JP2002504125A - Dopamine D (2) 2-aminoalkylaminoquinoline as ligand - Google Patents

Dopamine D (2) 2-aminoalkylaminoquinoline as ligand

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JP2002504125A JP50334399A JP50334399A JP2002504125A JP 2002504125 A JP2002504125 A JP 2002504125A JP 50334399 A JP50334399 A JP 50334399A JP 50334399 A JP50334399 A JP 50334399A JP 2002504125 A JP2002504125 A JP 2002504125A
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Abstract

(57)【要約】 式（ＩＡ）の化合物又は製薬的に許容しうるこれらの酸付加塩。式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、同一であるか又は異なっており、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表わし；Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｗは、窒素、ＣＯＨ、又はＣＨであり；Ｙ及びＺは、独立して窒素又はＣＨを表わし；かつ、Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１又はそれ以上のアルキル基で任意に置換された、２〜５個の炭素原子のアルキレン基を表わす。本発明の化合物は、Ｄ4受’容体サブタイプへの結合において、高い親和性及び選択性を示す。 (57) Abstract: A compound of the formula (IA) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 R 4 represents hydrogen; C 4 alkylthio, hydroxy, amino, mono (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6 ) alkylamino, cyano, nitro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy; Or C 1 -C 6 alkyl; W is nitrogen, COH, or CH; Y and Z independently represent nitrogen or CH; and A has 1-4 carbon atoms Represents an alkylene group of 2 to 5 carbon atoms, optionally substituted with one or more alkyl groups. The compounds of the present invention, in binding to D 4 receive 'receptor subtypes, a high affinity and selectivity.

Description

【発明の詳細な説明】 ドーパミンＤ4リガンドとしての２−アミノアルキルアミノキノリン 発明の背景 発明の分野 この発明は、大脳ドーパミン受容体サブタイプに選択的に結合するアミノキノ リン誘導体に関する。さらには、２−キノリル（アザシクロアルキルアルキル） アミン及び製薬組成物及びこのような化合物を含む調合品（ｐｒｅｐａｒａｔｉ ｏｎ）に関する。これはまた、精神心理障害、例えば精神分裂病及びその他の中 枢神経系疾患の治療又は予防におけるこのような化合物の使用に関する。関連技術の説明 神経弛緩薬として知られている通常の抗精神病剤の治療効果は、ドーパミン受 容体の遮断を通じて及ぼされると一般に考えられている。しかしながら、神経弛 緩薬は、望ましくない錐体外路の副作用（ＥＰＳ）及び遅発性ジスキネジーの原 因になることが多い。これは、大脳の線条体部位におけるＤ2受容体の遮断が原 因とされる。ドーパミンＤ4受容体サブタイプは最近同定された。“Ｎａｔｕｒ ｅ”３５０：６１０（Ｖａｎ Ｔｏｌら、１９９１年）及び“Ｎａｔｕｒｅ”３ ４７ ：１４６（Ｓｏｋ ｏｌｏｆｆら、１９９０年）参照。縁大脳区域におけるこれの独特の局在性及び 様々な抗精神病剤の差別的認識は、Ｄ4受容体が精神分裂病の病因においてある 役割を果たしていることを示唆している。従って、選択的Ｄ4拮抗薬は、通常の 神経弛緩薬によって示される神経的な副作用を含まない効果的な抗精神病剤と考 えられる。 米国特許第５，０９３，３３３号は、Ｍ1受容体作動薬であると言われている Ｎ−置換−２−アミンキノリンについて記載している。 発明の概要 この発明は、ドーパミン受容体サブタイプと相互作用を行なう式Ｉの新規化合 物を提供する。本発明の広い側面としては、式Ｉの化合物に関する。 式中： Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜 Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフル オロメチル、又はトリフルオロメトキ シを表わし； Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｑは、式： の置換アザシクロアルキルアルキル基を表わし 式中、 Ｗは、窒素、ＣＨ、又はＣＯＨであり； Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１又はそれ以上のアルキル基で任意に置換 された、２〜５個の炭素原子のアルキレン基を表し；かつ、 Ｔは、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、及びトリフル オロメトキシから選ばれた２個までの基で任意に置換された、アリール又はヘテ ロアリール部分である。 さらにもう１つの側面において、本発明は、式Ｉの化合物を含む製薬組成物を 提供する。 ドーパミンＤ4受容体は、認識及び感情を制御する縁系に集中している（Ｔａ ｕｂｅｓ、“Ｓｃｉｅｎｃｅ”２６５：１０３４、１９９４年）ので、これらの 受容体と相互作用する化合物は、認識障害の治療に有用である。 このような障害には、精神分裂病の負の症状（社会的引きこもり；ｓｏｃｉａｌ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ及び不応答性；ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）の 有意な要素である認識欠如が含まれる。さらには、記憶障害又は注意力欠如障害 に関わる障害も、この発明の化合物で治療することができる。これらの化合物は 、ドーパミンＤ4受容体サブタイプと特異的に相互作用する。 本発明の化合物は、Ｄ4受容体サブタイプへの結合において高い親和性及び選 択性を示す。精神心理障害の治療方法におけるこの発明の化合物の使用は、ドー パミン受容体サブタイプ、すなわちＤ4受容体にこれらの化合物が結合する能力 に基づいている。従って、本発明の化合物は、精神分裂病、心理的抑鬱、及び躁 病の治療に用いることができる。その他のドーパミン媒介病、例えばパーキンソ ン症候群及び遅発性ジスキネジーも、Ｄ4受容体のモジュレーション（ｍｏｄｕ ｌａｔｉｏｎ）によって直接又は間接的に治療することができる。 従って、もう１つの側面において、本発明は、例えば次のものを含む精神心理 障害の治療及び／又は予防のための方法を提供する。すなわち、精神分裂病、躁 病、痴呆、鬱病、不安、強迫的行動、物質濫用、記憶障害、認識欠如、パーキン ソン様運動障害、及び神経弛緩薬の使用に関連した運動障害である。これはまた 、アルツハイマー病のような感情障害及びあるいくつかの運動障害、例えばパー キンソン症候群及びジストニーの治療方法を も提供する。 本発明はさらに、通常の神経弛緩薬の使用に関連した錐体外路の副作用の治療 方法をも提供する。本発明の化合物はまた、ドーパミン作用性遮断、例えば物質 濫用及び強迫観念強迫障害に対応するその他の障害の治療にも有用である。 発明の詳細な説明 前記式Ｉの化合物に加えて、本発明は式ＩＡの化合物をも包含する 式中： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、同一であるか又は異なっており、水素、ハ ロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ヒド ロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア ミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表わ し； Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｗは、窒素、ＣＯＨ、又はＣＨであり； Ｙ及びＺは、独立して窒素又はＣＨを表わし；かつ Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１又はそれ以上のアルキル基で任意に置換 された、２〜５個の炭素原子のアルキレン基を表わす。 式ＩＡにおいて、破線で示されたセグメントは、３，４−ジヒドロキノリンを 結果として生じる単結合か；あるいはキノリンを結果として生じる二重結合を表 わす。 本発明の化合物において、“Ｗ”は、好ましくは窒素又はＣＯＨを表わす。式 エにおける好ましい“Ｔ”基は、０、１、又は２個の窒素原子を有する６員炭素 環式芳香族環系である。特に好ましい“Ｔ”基は、フェニル、２−ピリジニル、 及び２−ピリミジニルである。特に好ましい“Ｔ”基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モ ノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ、ニト ロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシで任意に一置換又は二置換 されている。 式ＩＡの好ましい化合物は、Ｒ6が水素、メチル、又はエチルのものである。 式Ｉの好ましい“Ｔ”基は、次のものである。 本発明はまた、式ＩＩの化合物をも提供する。 式中： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、同一であるか又は異なっており、水素、ハ ロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ヒド ロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア ミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表わ し； Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｗは、窒素、ＣＯＨ、又はＣＨであり； Ｙ及びＺは、独立して窒素又はＣＨを表わし；かつ Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１又はそれ以上のアルキル基で任意に置換 された、２〜５個の炭素原子のアルキレン基を表わす。 式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ6が水素、メチル、又はエチルのものである。 式ＩＩの特に好ましい化合物は、次のものである。 さらに、本発明は式ＩＩＩの化合物を包含する。 式中： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、同一であるか又は異なっており、水素、ハ ロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ヒド ロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア ミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表わ し； Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｗは、窒素、ＣＯＨ、又はＣＨであり； Ｙ及びＺは、独立して窒素又はＣＨを表わし；かつ Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１又はそれ以上のアルキル基で任意に置換 された、２〜５個の炭素原子のアルキレン基を表わす。 式ＩＩＩの好ましい化合物において、Ｒ6は水素、メチル、又はエチルである 。 あるいくつかの状況において、式Ｉの化合物は、１又はそれ以上の非対称炭素 原子を含んでいてもよい。従って、これらの化合物は、様々な立体異性体形態で 存在してもよい。これらの化合物は、例えばラセミ体であって も、又は光学活性体であってもよい。例えば、式ＩのＲ6がメチル基である場合 、結果として生じる化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体として存在しうる。 これらの状況において、単一鏡像異性体、すなわち光学活性体は、非対称合成又 はラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、通常 の方法、例えば分割剤の存在下での結晶化、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを 用いたクロマトグラフィーによって実施することができる。 式Ｉに包まれる本発明の代表的化合物には、表Ｉに示された化合物及び製薬的 に許容しうるこれらの塩が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明 の化合物が酸付加塩として得られるならば、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化 することによって得ることができる。逆に、この物質が遊離塩基である場合、付 加塩、特に製薬的に許容しうる付加塩は、適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、 塩基性化合物から酸付加塩を調製するための通常の手順に従って、この溶液を酸 で処理して生成することができる。 製薬的に許容しうる非毒性塩には、酸、例えば塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫 酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息 香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカノン（ａｌｋａｎ ｏｉｃ）酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ここにおいてｎは ０〜４である、 例えばシュウ酸；ｎ＝０）等の塩が含まれる。当業者ならば、非常に多様な製薬 的に許容しうる非毒性付加塩を認識しうるであろう。 本発明はまた、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグをも包含する。当業者は 、製薬的に許容しうる非毒性付加塩及び式Ｉによって包含される化合物のアシル 化プロドラッグを調製するために用いうる様々な合成方法を認識するであろう。 （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び低級アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を 有する直鎖及び枝分れ鎖アルキル基、並びに環式アルキル基、例えばシクロプロ ピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルを意味する。このようなアルキル基の 具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ィソプロピル、ｎ−ブチル、イソ ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ネオペンチル、及びｎ−ペンチルが挙げら れる。好ましいＣ1〜Ｃ6アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又 はシクロプロピルメチルである。 （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ及び低級アルコキシという用語は、１〜６個の炭素原 子を有する直鎖及び枝分れ鎖アルコキシ基を意味する。 ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキルとは、末端ヒドロキシ部分を有するＣ1〜Ｃ6アル キル基を意味する。 ハロゲン、ハロ、又はハロゲン化物とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素置 換基を意味する。 ｎＭで表わされたＤ4受容体に対する式Ｉの化合物の結合特性は、一般に約０ ．５ナノモル（ｎＭ）〜約５０ナノモル（ｎＭ）の範囲にある。これらの化合物 は、一般に、Ｄ2受容体に対しては、少なくとも約１００ｎＭ〜３０００ｎＭよ り大きい結合定数を有する。従って、本発明の化合物は一般に、Ｄ2受容体より もＤ4受容体に対して、少なくとも約３倍、好ましくは少なくとも約５倍、及び 最も好ましくは少なくとも約１０倍もより選択的である。さらにより好ましくは これらの化合物は、Ｄ2受容体よりもＤ4受容体に対して、少なくとも２０倍、よ り好ましくは少なくとも２５〜５０倍も、より選択的である。 前記のように、本発明はまた、精神心理障害の治療における一般式Ｉの化合物 の使用に関する。 一般式Ｉの化合物は、経口、局所的、腸管外、吸入又は噴霧により、あるいは 直服に、通常の製薬的に許容しうる非毒性キャリヤー、佐剤、及び賦形剤を含む 投薬単位製剤として投与することができる。ここで用いられている腸管外という 用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術が含まれる。さら には、一般式Ｉの化合物を含む製薬処方剤、及び製薬的に許容しうるキャリヤー が提供される。一般式Ｉの１又はそれ以上の化合物は、１又はそれ以上の製薬的 に許容しうる非毒性キャリヤー及び／又は希釈剤、及び／又は佐薬と組合わされ て、所望であればその他の活性成分と組合わされて いてもよい。一般式Ｉの化合物を含む製薬組成物は、経口使用に適した形態、例 えばタブレット、トローチ、飴錠剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又はグラ ニュール、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリキ シルとすることができる。 経口使用のための組成物は、製薬組成物の製造についてこの技術で知られてい るあらゆる方法に従って調製することができ、このような組成物は、製薬的に優 れた、口あたりがよい製品を提供するために、甘味料、香味料、着色料、及び保 存料から成る群から選ばれる１又はそれ以上の成分を含んでいてもよい。タブレ ットは、タブレットの製造に適した製薬的に許容しうる非毒性賦形剤と混合され た活性成分を含んでいる。これらの賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例 えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリ ン酸ナトリウム；グラニュール化剤及び分解剤、例えばコーンスターチ、又はア ルギニン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン、又はアカシア；及び潤滑剤、 例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク、を用いることが できる。これらのタブレットはコーティングされていなくてもよいし、あるいは 、胃腸管における分解及び吸収を遅らせ、それにより長時間にわたって持続作用 を与えるために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、 モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の遅延物質 を用いてもよい。 経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カ ルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されているハードゼラチンカ プセルとして、あるいは、活性成分が水又はオイル媒質、例えばピーナッツ油、 液体パラフィン、又はオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとし て提供することができる。 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含ん でいる。このような賦形剤は、懸濁剤であり、例えばナトリウムカルボキシメチ ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン 酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムで あり；分散剤又は湿潤剤としては、天然に存在するホスファチド、例えばレシチ ン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキ シエチレン、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば ヘプタデカエチレンオキシセタノール、あるいは酸化エチレンと、脂肪酸及びヘ キシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレン ソルビトールモノオレエート、あるいは酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトー ル無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタ ンモノオレエート等を用いることができる。水性懸濁液はまた、１ 又はそれ以上の保存料、例えばエチル又はｎ−プロピル・ｐ−ヒドロキシベンゾ エート、１又はそれ以上の着色料、１又はそれ以上の香味料、及び１又はそれ以 上の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含んでいてもよい。 油性懸濁液は、活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ 油等の植物油中に、あるいは、例えば液体パラフィン等の鉱油中に懸濁して、調 製することができる。これらの油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、又 はセチルアルコール等の、とろみ付け用の濃厚剤を含んでいてもよい。甘味料、 例えば前記のもの、及び香味料を添加して、口あたりのよい経口製品を提供して もよい。これらの組成物は、例えばアスコルビン酸等の酸化防止剤を添加して保 つようにすることもできる。 水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及びグラニュールは 、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１又はそれ以上の保存料と混合された活性成 分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤の例は、上記で示されてい るものである。追加の賦形剤、例えば甘味料、香味料、及び着色料を含んでいて もよい。 本発明の製薬組成物はまた、水中油型のエマルジョン形態であってもよい。油 相としては、例えばオリーブ油又は落花生油等の植物油、あるいは、例えば液体 パラフィン等の鉱油、又はこれらの混合物を用いることができ る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム（植物ゴム質）、例えばアカシ アゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシ チン、及びエステル、又は脂肪酸及びヘキシトール、無水物に由来する部分エス テル、例えばソルビタンモノオレエート、及びこの部分エステルと酸化エチレン との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを用いる ことができる。これらのエマルジョンはまた、甘味料及び香味料を含んでいても よい。 シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコ ール、ソルビトール、又はスクロースを配合して調製することができる。このよ うな製剤はまた、粘滑剤、保存料、及び香味料、及び着色料を含んでいてもよい 。これらの製薬組成物は、水性又は油性の注射可能な滅菌懸濁液の形態とするこ とができる。この懸濁液は、前記のような適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤 を用いて、既知の技術に従って調製することができる。この注射可能な滅菌製品 はまた、腸管外にて許容可能な非毒性希釈剤中、又は、例えば１，３−ブタンジ オール等の溶媒中の、注射可能な滅菌溶液又は懸濁液としてもよい。使用可能な 許容しうる賦形剤及び溶媒は、水、リンゲル溶液、及び等張食塩水である。さら には、滅菌固定油が、通常、溶媒又は懸濁媒質として用いられている。この目的 のためには、合成モノ又はジグリセリドを含むあらゆる無刺激性の固定油（ｆｉ ｘｅｄ ｏｉｌｓ）を用いることができる。さらには、脂肪酸、例えばオレイン酸を、注 射可能物質の調製に使用することができる。 一般式Ｉの化合物はまた、この薬品を直腸投与するために、座薬形態で投与さ れてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、 従って直腸で融解して薬品を放出するような適切な非刺激性賦形剤と薬品とを混 合して、調製することができる。このような物質は、カカオバター及びポリエチ レングリコールである。 一般式Ｉの化合物は、滅菌媒質中で腸管外投与されてもよい。この薬品は、用 いられる賦形剤及び濃度によって、賦形剤中に懸濁されていてもよいし溶解され ていてもよい。有利には、佐薬例えば局所麻酔剤、保存料、及び緩衝剤を、賦形 剤中に溶解することができる。 １日につき、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの程度の投薬レベ ルが、上記条件の治療に有用である（１日、患者１人あたり約０．５ｍｇ〜約７ ｇ）。単回投薬形態とするためにキャリヤー物質と組合わせうる有効成分の量は 、治療を受けるホスト及び特別な投与方法によって様々であろう。投薬単位形態 は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含むものである。 しかしながら、特定の患者についての特定の用量レベルは、用いられる特定の 化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食餌、投与時間、投与経路 、及び 排出率、薬品の組合わせ、及び治療を受けている特別な病気の重症度等の多様な 要因によると理解される。２−アミノアルキルアミノキノリンの調製 式Ｉの化合物、及び製薬的に許容しうるこれらの酸付加塩は、スキームＩ及び ＩＩにおいて以下に示されている反応に従って、調製することができる。 スキームＩ 式中、Ｒ1〜Ｒ6、Ｗ、Ｙ、及びＺは、式Ｉについて前記したものと同じである 。 スキームＩに示されているように、２位において適切な脱離基（Ｘ）、例えば ハロゲン又はＳ−メチル基を有する一般構造式ＩＶのキノリンは、所望の生成物 として式Ｉの化合物を得るために、塩基存在下で、一般構造式ｖの第一又は第二 アミンと反応させることができる。こ の反応は、溶媒を用いて又は用いずに、高温で行ってもよい。さらには、反応混 合物はまた、酸性スカベンジャー、例えばジイソプロピルアミン又は塩化アンモ ニウム等の無機塩を含んでいてもよい。 これらが商品として入手しうるものでない場合、一般構造式ＩＶの化合物は、 文献の手順又は文献に記載されている手順に類似の手順によって調製することが できる。一般構造式Ｖの化合物は、公知であるか、あるいは、この技術分野で公 知の方法によって調製可能である。当業者であれば、本発明によって包含される 化合物を得るためには、出発物質は別のものでもよいし、追加の工程を用いても よいことを認識するであろう。 あるいはまた、本発明の化合物は、スキームＩＩに示されている反応に従って 調製することもできる。従って化合物は、容易に入手しうる置換又は非置換の４ −ハロキノリン化合物と、ウイッティヒ試薬、例えばアルキルトリフェニルホス ホニウムハロゲン化物から生じたアルキルトリフェニルホスホネート＋塩基（例 えばテトラヒドロフラン等の有機溶媒中のｎ−ブチルリチウム）、とを反応させ て調製することができる。得られた４−アルキルキノリンは、適切な溶媒、例え ばクロロホルム中で、酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処 理することにより４−アルキル−２−ハロキノリンに転換され、対応する４−ア ルキルキノリンＮ−酸化物を生じ、次いでハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リン との 反応によって、式ＩＶａの４−アルキル−２−ハロキノリンを生じる。前記のよ うに、２−ハロキノリンＩＶａと式Ｖのアミンとの反応は、この発明の化合物を 与える。 スキームＩＩ 式中、Ｒ1〜Ｒ6は前記したものと同じであり、Ｒ1は炭素原子数１〜４のアル キルであり、Ｘはハロゲンである。 この出願における、特許を含むすべての論文及び参考文献の開示は、参照する ことによりここに組込まれる。 当業者であれば、本発明によって包含される化合物を生成するためには、出発 物質が様々であってもよく、追加工程を用いてもよいことが分るであろう。この 発明はさらに、下記の実施例によって例証される。これらの実施例は、本発明を 、範囲又は精神において、これらに記載されている特定の手順及び化合物に限定 するものと考えられるべきではない。 実施例１ １−（ピリミジン−２−イル）−４−（２−アミノエチル）ピペラジンの調製 ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイ ミド（５０．８ｇ、０．２モル）、１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン（ ３２．８ｇ、０．２モル）及び炭酸カリウム（５５．２ｇ、０．４モル）の混合 物を、８０℃で１６時間、窒素雰囲気下で加熱する。冷却後、反応混合物を水（ １Ｌ）及びエーテル（１Ｌ）中に注ぎ込む。次いで、不均一混合物を濾過して固 体を除去し、層を分離する。さらに、水層をエーテルで抽出する（２×３００ｍ Ｌ）。有機層を併せて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮すると、無色結晶が生じる（６ ５ｇ、９６％、融点１３２〜１３３℃）。 結晶の一部（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、窒素下、ヒドラジン水和物（５０ｍＬ ）中で７時間還流させる。冷却 後、溶液を３０％炭酸カルシウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、塩化メチレン で抽出する。有機抽出物を乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮すると、薄黄色の油が生 じる（３．２７ｇ）。このオイルをメタノール（５ｍＬ）中に溶解してフマル酸 （３．６６ｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）と合わせる。次いで、イソプロパ ノールを添加し（５０ｍＬ）、得られた混合物を、２０ｍＬの容積になるまでホ ットプレート上で濃縮する。冷却すると、フマル酸塩の結晶が回収される（４． ７７ｇ、９９％、融点２６０℃ｄｅｃ）。 実施例２ （２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）エチル）−２−キノリルア ミン（化合物１）の調製 キシレン（２００ｍＬ）中の１−（ピリミジン−２−イル）−４−（２−アミ ノエチル）ピペラジン（１ｇ）溶液を、２−クロロキノリン（１．５ｇ）及び炭 酸カリウム（２ｇ）で処理する。次いでこの混合物を、Ｎ2下で一晩還流させる 。冷却後、この溶液をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機層を１０％酢酸水溶液で抽出する。 続いて、水性抽出物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、５０％ＮａＯＨ溶液で塩 基性化し、エーテルで抽出する。エーテル層を乾燥して（Ｋ2ＣＯ3）蒸発させる と、油となった生成物が生じる（０．４７ｇ）。油をエタノール（２０ｍＬ）中 に溶解し、酸性になるまで４８％ＨＢｒで処理し、約５ｍＬの容積に濃縮する。 冷却後、濾過して、オフホワイトの結晶性ハイドロブロマイド塩を回収する（０ ．４５ｇ、融点１７４〜１７６℃）。 実施例３ ２−３，４−ジヒドロキノリル（２−（４−（２−ピリジル）ピペラジニル）エ チル）アミン（化合物２）の調製 乾燥ペンテン安定化クロロホルム５０ｍＬ中の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ） −キノリノン（５１５ｍｇ）及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレー ト（５９０ｍｇ）の溶液を、室温で一晩攪拌する。次いでこの混合物に、１−（ ピリジン−２−イル）−４−（２−アミノエチル）ピペラジン（８００ｍｇ）及 びトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加する。得られた溶液を、窒素下で一晩還流 させる。冷却後、溶液を濃縮して、水と酢酸エチルとの間で分配する。有機層を 乾燥して濃縮すると、 褐色油が生じる。調製用シリカ薄層クロマトグラフィーを用い、１０％ＣＨ3Ｏ Ｈ、８９％ＣＨＣｌ3、１％ＮＨ4ＯＨで溶離して精製すると、無色油としての生 成物が得られる（６１Ｏｍｇ、Ｒf＝０．５１）。この物質をメタノール５ｍＬ 中、フマル酸４２０ｍｇと合わせる。イソプロパノール（２０ｍＬ）を添加し、 ホットプレート上で溶液の容積を約５ｍＬまで減少させる。冷却後、濾過して生 成物（７００ｍｇ、融点２００〜２０２℃）を回収する。 実施例４ ２−３，４−ジヒドロキノリル（２−（４−（５−フルオロピリミジン−２− イル）ピペラジニル）エチル）アミン（化合物３）の調製 乾燥ペンテン安定化クロロホルム５０ｍＬ中の３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ） −キノリノン（５１５ｍｇ）及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレー ト（５９０ｍｇ）の溶液を、室温で一晩攪拌する。次いでこの混合物に、１−（ ５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（２−アミノエチル）ピペラジン（ ６５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加する。得られた 溶液を、窒素下で一晩還流させる。冷却後、この溶液を濃縮し、水と酢酸エチル との間で分配する。有機層を乾燥して濃縮する。調製用シリカ薄層クロマトグラ フィーを用い、１０％ＣＨ3ＯＨ、８９％ＣＨＣｌ3、１％ＮＨ4ＯＨで溶離して 精製すると、黄色い油状の生成物が得られる（４１０ｍｇ、Ｒf＝０．４６）。 この物質を、メタノール５ｍＬ中、フマル酸２７０ｍｇと合わせる。イソプロパ ノール（２０ｍＬ）を添加し、ホットプレート上でこの溶液の容積を約５ｍＬま で減少させる。冷却後、濾過して、生成物（３４９ｍｇ、融点１７０〜１７１℃ ）を回収する。 実施例５ 次の化合物を、基本的に実施例１及び２に記載された手順に従って調製する。 （ａ）（２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）エチル）−２−キノ リルアミンハイドロブロマイド（化合物４、融点１７４〜１７６℃） （ｂ）（３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）プロピル）−２−キ ノリルアミンハイドロブロマイド（化合物５、融点１２７〜１２８℃） （ｃ）（４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）ブチル）−２−キノ リルアミンハイドロブロマイド（化合物６、融点２７４〜２７６℃） （ｄ）（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）プロピル）−２ −キノリルアミンフマレート（化合物７、融点１５９〜１６０℃） （ｅ）（３−（４−（２−ピリジル）ピペラジニル）プロピル）−２−キノリ ルアミンハイドロブロマイド（化合物８、融点１３７〜１３９℃） （ｆ）（３−（４−フェニルピペラジニル）プロピル）−２−キノリルアミン ハイドロブロマイド（化合物９、融点２２８〜２２９℃） （ｇ）（３−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル）プロピル） −２−キノリルアミンフマレート（化合物１０、融点１８６〜１８７℃） （ｈ）（４−メチル（２−キノリル））（２−（４−ピリミジン−２−イルピ ペラジニル）エチル）アミンハイドロブロマイド（化合物１１、融点＞２７０℃ ） （ｉ）（４−メチル（２−キノリル））（３−（４−ピリミジン−２−イルピ ペラジニル）プロピル）アミンハイドロブロマイド（化合物１２、融点２５５〜 ２６０℃） （ｊ）（４−メチル（２−キノリル））（４−（４−ピリミジン−２−イルピ ペラジニル）ブチル）アミンハイドロブロマイド（化合物１３、融点＞２６０℃ ） （ｋ）（４−メチル（２−キノリル））（３−（４−（２−メトキシフェニル ）ピペラジニル）プロピル）アミンフマレート（化合物１４、融点１７７〜１７ ９℃） （ｌ）（４−メチル（２−キノリル））（３−（４−（２−ピリジル）ピペラ ジニル）プロピル）アミンハイドロブロマイド（化合物１５） （ｍ）（４−メチル（２−キノリル））（３−（４−フェニルピペラジニル） プロピル）アミンフマレート（化合物１６、融点２０８〜２０９℃） （ｎ）（４−メチル（２−キノリル））（３−（４−（２，３−ジメチルフェ ニル）ピペラジニル）プロピル）アミンフマレート（化合物１７、融点１５９〜 １６０℃） （ｏ）（２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジニル）エチ ル）−２−キノリルアミンハイドロブロマイド（化合物１８、融点１５０〜１５ １℃） （ｐ）（４−メチル（２−キノリル））（２−（４−（５−フルオロピリミジ ン−２−イル）ピペラジニル）エチル）アミンハイドロブロマイド（化合物１９ 、融点２５０〜２５３℃） （ｑ）（４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）ブチル）−２−キノ リルアミン（化合物２０） （ｒ）（３−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル）プロピル） −２−キノリルアミン（化合物２１） （ｓ）（４−メチル（２−キノリル））（３−（４−（ピリミジン−２−イル ）ピペラジニル）プロピル）アミン（化合物２２）実施例６ 下記化合物を、基本的に実施例３及び４において上記されている手順に従って 調製する。 （ａ）２−３，４−ジヒドロキノリル（２−（４−（ピリミジン−２−イル） ピペラジニル）エチル）アミンフマレート（化合物２０、融点２１７〜２１８℃ ） （ｂ）２−３，４−ジヒドロキノリル（３−（４−（ピリミジン−２−イル） ピペラジニル）プロピル）アミンフマレート（化合物２１、融点１９４〜１９５ ℃） （ｃ）２−３，４−ジヒドロキノリル（４−（４−（５−フルオロピリミジン −２−イル）ピペラジニル）ブチル）アミンハイドロブロマイド（化合物２２、 融点２７９〜２８０℃、ｄｅｃ） （ｄ）２−３，４−ジヒドロキノリル（２−（４−（５−フルオロピリミジン −２−イル）ピペラジニル）エチル）アミンフマレート（化合物２3、融点２０ ０〜２０１℃） （ｅ）２−３，４−ジヒドロキノリル（３−（４−（５−フルオロピリミジン −２−イル）ピペラジニル）プロピル）アミンフマレート（化合物２４、融点１ ７３〜１７６℃） （ｆ）２−３，４−ジヒドロキノリル（４−（４−（５−フルオロピリミジン −２−イル）ピペラジニル）ブチル）アミンフマレート（化合物２５、融点１８ ２〜 １８３℃） （ｇ）２−３，４−ジヒドロキノリル（４−（４−（５−メチルピリミジン− ２−イル）ピペラジニル）ブチル）アミンフマレート（化合物２６、融点２５３ 〜２５４℃） （ｈ）２−３，４−ジヒドロキノリル（２−（４−（２−ピリジル）ピペラジ ニル）エチル）アミンフマレート（化合物２７） （ｉ）２−３，４−ジヒドロキノリル（３−（４−（２−ピリジル）ピペラジ ニル）プロピル）アミンフマレート（化合物２８、融点１９０〜１９１℃） （ｊ）２−３，４−ジヒドロキノリル（４−（４−（２−ピリジル）ピペラジ ニル）ブチル）アミンフマレート（化合物２９、融点１５４〜１５５℃） （ｋ）１−（３−（２−３，４−ジヒドロキノリルアミノ）プロピル）−４− フェニルピペリジン−４−オールハイドロブロマイド（化合物３０、融点２４７ ℃） （ｌ）４−（４−クロロフェニル）−１−（３−（２−３，４−ジヒドロキノ リルアミノ）プロピル）ピペリジン−４−オールハイドロブロマイド（化合物３ １、融点＞２６０℃） 実施例７ この発明の化合物の製薬上の有用性は、下記ドーパミン受容体サブタイプへの 親和性についての評価分析によって示される。 本発明による２−アミノアルキルアミノキノリンの代表的な実施例及び対応す る代用的な生物学的活性を、下記表１に示す。各化合物の下の番号はその化合物 番号である。これらの化合物の各々は、スキームＩに示された上記反応に従って 調製することができる。 表１の化合物１〜４は、下記一般式Ａを有する。 式中、Ｒ3及びＲ7は表中で定義されている。 表１の化合物５〜６は、下記一般式Ｂを有する。 式中、Ｒ3及びＲ7は表中で定義されている。Ｄ2及びＤ4受容体結合活性についてのアッセイ アフリカミドリザル（Ａｆｒｉｃａｎ Ｇｒｅｅｎ ｍｏｎｋｅｙ）から得ら れた、組換え生成Ｄ2又はＤ4受容体を含むＣＯＳ細胞のペレットを、これらのア ッセイに用いた。サンプルを４℃、ｐＨ７．４で、０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝 液１００容（ｗ／ｖｏｌ）中でホモジナイズする。次いで、サンプルを３０，０ ００×ｇで遠心分離し、再懸濁、再均質化する。次いで、このサンプルを上記の ように遠心分離し、最終的に得られた組織サンプルを使用時まで冷凍する。この 組織を１００ｍＭのＮａＣｌを含む０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液中、１：２０ （ｗｔ／ｖｏｌ）で再懸濁する。 インキュベーションを４８℃で行い、１．０ｍｌの総インキュベーション中、 組織サンプル０．４ｍｌ、０．５ｎＭ3Ｈ−ＹＭ０９１５１−２、及び当該化合 物を含む。非特異的結合は、１ｍＭのスピペロンの存在下に見られる結合として 定義される。さらなる追加を行なわない場合、非特異的結合は、総結合の２０％ 未満である。 Ｄ2及びＤ4受容体サブタイプに対する様々な本発明の化合物の結合特徴を、ラッ トの線条体ホモジネートについて、表１に示す。 本発明の様々な化合物はまた、基本的に米国特許第５，０９３，３３３号に記 載されている、Ｍ1及びＭ2ムスカ リンサブタイプアッセイにおいても評価された。これらの化合物の活性を表１に 示す。 米国特許第５，０９３，３３３号（Ｓａａｂ）に開示されている様々な化合物 を、前記Ｄ4、Ｍ1、及びＭ2受容体アッセイにおいて評価した。これらの化合物 の活性を表２に示す。 本発明ならびにその製造と使用の方法及びプロセスは、当業者であればだれで もこれを製造及び使用することができるように、十分に、明確、簡潔、かつ正確 な用語でここに記載されている。上記のものは、本発明の好ましい実施態様を記 載しており、請求の範囲に記載されている本発明の精神又は範囲から逸脱するこ となく、様々な修正がここになされてもよいと理解すべきである。発明とみなさ れる主題を特に指摘し、明確にクレームするために、下記特許請求の範囲がこの 明細書を結論付ける。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Dopamine DFour2-aminoalkylaminoquinoline as ligand                                Background of the Invention Field of the invention   The present invention relates to aminoquinolines that selectively bind to cerebral dopamine receptor subtypes. It relates to a phosphorus derivative. Furthermore, 2-quinolyl (azacycloalkylalkyl) Amine and pharmaceutical compositions and preparations containing such compounds (preparati) on). This is also true for psychiatric disorders such as schizophrenia and others. It relates to the use of such compounds in the treatment or prevention of diseases of the nervous system.Description of related technology   The therapeutic effect of the usual antipsychotics, known as neuroleptics, is It is generally thought to be effected through blockade of the body. However, nerve relaxation Laxatives may cause unwanted extrapyramidal side effects (EPS) and tardive dyskinesia Often causes. This is the D in the striatum of the cerebrumTwoReceptor blockade Cause. Dopamine DFourReceptor subtypes have recently been identified. “Natur e "350: 610 (Van Tol et al., 1991) and "Nature".3 47 146 (Sok Oloff et al., 1990). Its unique localization in the limbic cerebral segment and The discriminatory perception of various antipsychotics isFourReceptors are in the pathogenesis of schizophrenia Suggests playing a role. Therefore, selective DFourAntagonists are usually Considered an effective antipsychotic without the neurological side effects exhibited by neuroleptics available.   U.S. Pat. No. 5,093,333 describes M1It is said to be a receptor agonist Describes N-substituted-2-amine quinolines.                                Summary of the Invention   The present invention provides a novel compound of formula I that interacts with the dopamine receptor subtype. Offer things. A broad aspect of the invention relates to compounds of formula I.  Where:   R1, RTwo, And RThreeIs independently hydrogen, halogen, C1~ C6Alkyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, hydroxy, amino, mono (C1~ C6 ) Alkylamino, di (C1~ C6) Alkylamino, cyano, nitro, trifluoro Oromethyl or trifluoromethoxy Represents si;   R6Is hydrogen or C1~ C6Alkyl;   Q is the formula: Represents a substituted azacycloalkylalkyl group of   Where:   W is nitrogen, CH, or COH;   A is optionally substituted with one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms Represents an alkylene group of 2 to 5 carbon atoms;   T is hydrogen, halogen, C1~ C6Alkyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourA Ruquilthio, hydroxy, amino, mono (C1~ C6) Alkylamino, di (C1 ~ C6) Alkylamino, cyano, nitro, trifluoromethyl, and trifluoro Aryl or hetero, optionally substituted with up to two groups selected from olomethoxy A loaryl moiety.   In yet another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I provide.   Dopamine DFourReceptors are concentrated in the limbic system that controls cognition and emotion (Ta ubes, “Science”265: 1034, 1994). Compounds that interact with the receptor are useful for treating cognitive disorders. Such disorders include the negative symptoms of schizophrenia (social withdrawal; social   withdrawal and unresponsiveness (unresponsibleness) Includes a significant factor, lack of recognition. Furthermore, memory impairment or attention deficit disorder Disorders associated with can also be treated with the compounds of this invention. These compounds , Dopamine DFourInteracts specifically with receptor subtypes.   The compounds of the present inventionFourHigh affinity and selectivity in binding to receptor subtypes Shows selectivity. The use of the compounds of this invention in methods of treating psychopsychiatric disorders Pamine receptor subtype, ie, DFourAbility of these compounds to bind to receptors Based on Thus, the compounds of the present invention are useful in treating schizophrenia, psychological depression, and manic It can be used to treat diseases. Other dopamine-mediated diseases, such as Parkinso Syndrome and tardive dyskinesia alsoFourModulation of the receptor (modu ) can be treated directly or indirectly.   Thus, in another aspect, the present invention provides a psycho-psychological system comprising, for example, Methods for the treatment and / or prevention of disorders are provided. Ie schizophrenia, manic Disease, dementia, depression, anxiety, compulsive behavior, substance abuse, memory impairment, lack of cognition, Parkin Son-like movement disorders and movement disorders associated with the use of neuroleptics. This is also , Emotional disorders such as Alzheimer's disease and some motor disorders, How to treat Kinson's syndrome and dystonia Also provide.   The invention further provides for the treatment of extrapyramidal side effects associated with the use of conventional neuroleptics. A method is also provided. The compounds of the invention may also inhibit dopaminergic blockade, e.g. It is also useful for treating abuse and other disorders that correspond to obsessive-compulsive obsessive-compulsive disorder.                             Detailed description of the invention   In addition to the compounds of formula I above, the present invention also includes compounds of formula IA  Where:   R1, RTwo, RThree, RFour, And RFiveAre the same or different and represent hydrogen, ha Rogen, C1~ C6Alkyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, hide Roxy, amino, mono (C1~ C6) Alkylamino, di (C1~ C6) Alkyria Represents mino, cyano, nitro, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy And;   R6Is hydrogen or C1~ C6Alkyl;   W is nitrogen, COH, or CH;   Y and Z independently represent nitrogen or CH; and   A is optionally substituted with one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms Represents an alkylene group of 2 to 5 carbon atoms.   In Formula IA, the segment indicated by the dashed line is 3,4-dihydroquinoline. The resulting single bond; or the quinoline resulting double bond. I forgot.   In the compounds of the present invention, "W" preferably represents nitrogen or COH. formula Preferred "T" groups in d are 6-membered carbons having 0, 1, or 2 nitrogen atoms. It is a cyclic aromatic ring system. Particularly preferred "T" groups are phenyl, 2-pyridinyl, And 2-pyrimidinyl. Particularly preferred "T" groups are halogen, C1~ C6A Luquil, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, hydroxy, amino, mo No (C1~ C6) Alkylamino, di (C1~ C6) Alkylamino, cyano, nit Optionally mono- or disubstituted with b, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy Have been.   Preferred compounds of formula IA are6Is hydrogen, methyl, or ethyl.   Preferred "T" groups of formula I are:   The present invention also provides a compound of formula II.   Where:   R1, RTwo, RThree, RFour, And RFiveAre the same or different and represent hydrogen, ha Rogen, C1~ C6Alkyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, hide Roxy, amino, mono (C1~ C6) Alkylamino, di (C1~ C6) Alkyria Represents mino, cyano, nitro, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy And;   R6Is hydrogen or C1~ C6Alkyl;   W is nitrogen, COH, or CH;   Y and Z independently represent nitrogen or CH; and   A is optionally substituted with one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms Represents an alkylene group of 2 to 5 carbon atoms.   Preferred compounds of formula II are R6Is hydrogen, methyl, or ethyl. Particularly preferred compounds of formula II are:   In addition, the present invention includes compounds of formula III.  Where:   R1, RTwo, RThree, RFour, And RFiveAre the same or different and represent hydrogen, ha Rogen, C1~ C6Alkyl, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkylthio, hide Roxy, amino, mono (C1~ C6) Alkylamino, di (C1~ C6) Alkyria Represents mino, cyano, nitro, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy And;   R6Is hydrogen or C1~ C6Alkyl;   W is nitrogen, COH, or CH;   Y and Z independently represent nitrogen or CH; and   A is optionally substituted with one or more alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms Represents an alkylene group of 2 to 5 carbon atoms.   In preferred compounds of formula III,6Is hydrogen, methyl, or ethyl .   In certain situations, the compound of Formula I has one or more asymmetric carbon atoms. It may contain atoms. Thus, these compounds are available in various stereoisomeric forms May be present. These compounds are, for example, racemic Or an optically active substance. For example, R of formula I6Is a methyl group The resulting compounds may exist as (R) and (S) stereoisomers. In these situations, the single enantiomer, ie, the optically active, is an asymmetrically synthesized or Can be obtained by resolution of the racemate. Racemic resolution, for example, is usually E.g., crystallization in the presence of a resolving agent, or e.g. It can be performed by the chromatography used.   Representative compounds of the present invention encompassed by Formula I include the compounds set forth in Table I and pharmaceutical compounds Including, but not limited to, their acceptable salts. The present invention If the compound of the formula is obtained as an acid addition salt, the free base basifies the solution of the acid salt. Can be obtained. Conversely, if this substance is a free base, Salts, especially pharmaceutically acceptable addition salts, dissolve the free base in a suitable organic solvent, The solution is acidified according to the usual procedures for preparing acid addition salts from basic compounds. And can be generated.   Pharmaceutically acceptable non-toxic salts include acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid. Acid, sulfinic acid, formic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, benzoic acid Perfumed, citric, tartaric, maleic, hydroiodic, alkanone (alkan) ic) acid, such as acetic acid, HOOC- (CHTwo)n-COOH (where n is 0-4 For example, salts such as oxalic acid (n = 0) are included. If you are skilled in the art, A non-toxic addition salt that would be acceptable would be recognizable.   The present invention also encompasses acylated prodrugs of the compounds of formula I. Those skilled in the art Pharmaceutically acceptable non-toxic addition salts and acyls of compounds encompassed by Formula I Will recognize various synthetic methods that can be used to prepare the functionalized prodrug.   (C1~ C6) The terms alkyl and lower alkyl refer to 1-6 carbon atoms. Having straight-chain and branched-chain alkyl groups, and cyclic alkyl groups such as cyclopropyl Pill, cyclobutyl, or cyclohexyl. Such an alkyl group Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso- Butyl, tert-butyl, sec-butyl, neopentyl, and n-pentyl, and the like. It is. Preferred C1~ C6Alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, butyl, or Is cyclopropylmethyl.   (C1~ C6) The terms alkoxy and lower alkoxy refer to 1 to 6 carbon atoms. Means straight-chain and branched-chain alkoxy groups having a substituent.   Hydroxy C1~ C6Alkyl refers to C having a terminal hydroxy moiety1~ C6Al Means a kill group.   Halogen, halo, or halide means fluorine, chlorine, bromine, and iodine Means a substituent.   D expressed in nMFourThe binding properties of the compounds of formula I to the receptor are generally about 0 . It ranges from 5 nanomolar (nM) to about 50 nanomolar (nM). These compounds Is generally DTwoAt least about 100 nM to 3000 nM for the receptor It has a larger coupling constant. Accordingly, the compounds of the present invention generally have a DTwoThan the receptor Also DFourAt least about 3-fold, preferably at least about 5-fold, and Most preferably, it is at least about 10 times more selective. Even more preferably These compounds areTwoD than receptorFourAt least 20 times the receptor More preferably, it is at least 25 to 50 times more selective.   As mentioned above, the present invention also provides compounds of general formula I in the treatment of psychosomatic disorders Regarding the use of   Compounds of general formula I may be orally, topically, parenterally, by inhalation or spray, or Direct dressing, containing normal pharmaceutically acceptable non-toxic carrier, adjuvants, and excipients It can be administered as a dosage unit formulation. The extraintestinal tract used here The term includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques. Further Include a pharmaceutical formulation comprising a compound of general formula I, and a pharmaceutically acceptable carrier. Is provided. One or more compounds of general formula I may comprise one or more pharmaceutical Combined with a non-toxic carrier and / or diluent and / or adjuvant And, if desired, combined with other active ingredients It may be. Pharmaceutical compositions comprising a compound of general formula I may be in a form suitable for oral use, e.g. Tablets, troches, candy tablets, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules. Neurs, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs Can be sill.   Compositions for oral use are known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions. The compositions can be prepared according to any method that is pharmaceutically acceptable. Sweeteners, flavors, coloring and preservation to provide It may contain one or more components selected from the group consisting of additives. Tablé The tablets are mixed with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients that are suitable for the manufacture of tablets. Contains active ingredients. These excipients include, for example, inert diluents, e.g. For example, calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate, or Sodium nitrate; granulating and disintegrating agents such as corn starch, or Luginic acid; a binder such as starch, gelatin, or acacia; and a lubricant; For example, using magnesium stearate, stearic acid, or talc it can. These tablets may be uncoated, or Delays degradation and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a long lasting effect May be coated by known techniques. For example, Delaying substances such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate May be used.   Formulations for oral use may also include solid diluents in which the active ingredient is inert, for example, carbonated carbonates. Hard gelatin moss mixed with lucium, calcium phosphate, or kaolin As a capsule, or the active ingredient is a water or oil medium, such as peanut oil, Soft gelatin capsules mixed with liquid paraffin or olive oil Can be provided.   Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. In. Such excipients are suspending agents, for example, sodium carboxymethyi. Rucellulose, methylcellulose, hydropropylmethylcellulose, algin Sodium acid, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and acacia gum Yes; as dispersing or wetting agents, naturally occurring phosphatides such as lecithin Or a condensation product of an alkylene oxide and a fatty acid, for example, polyoxystearate. Condensation products of ethylene or ethylene oxide with a long-chain aliphatic alcohol, for example, Heptadecaethyleneoxycetanol or ethylene oxide, Condensation products with partial esters derived from xitol, such as polyoxyethylene Sorbitol monooleate or ethylene oxide, fatty acid and hexitol Condensation products with partial esters derived from toluene anhydride, for example, polyethylene sorbita Monomonooleate can be used. Aqueous suspensions also include Or more preservatives, such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzo Eats, one or more colorants, one or more flavorings, and one or more It may contain a sweetener such as sucrose or saccharin.   Oily suspensions may contain the active ingredient, for example, arachis oil, olive oil, sesame oil, or coconut oil. Oils or other vegetable oils or suspended in mineral oils such as liquid paraffin Can be manufactured. These oily suspensions are, for example, beeswax, hard paraffin, May contain a thickening agent such as cetyl alcohol. sweetener, For example, adding the above, and flavors to provide a palatable oral product Is also good. These compositions may be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid. It can also be done.   Dispersible powders and granules suitable for preparing an aqueous suspension by adding water are Active ingredients mixed with a dispersing or wetting agent, suspending agent, and one or more preservatives. Offer a minute. Examples of suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are given above. Things. Contains additional excipients, such as sweeteners, flavors, and colorants Is also good.   The pharmaceutical compositions of the present invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. oil As the phase, for example, vegetable oils such as olive oil or peanut oil, or, for example, liquid Mineral oil such as paraffin, or a mixture thereof can be used. You. Suitable emulsifiers include naturally occurring gums (vegetable gums), Gum a gum or gum tragacanth, naturally occurring phosphatides such as soybean, Chin, and esters, or fatty acids and hexitol, partial es derived from anhydrides Ter, for example sorbitan monooleate, and its partial esters and ethylene oxide Using condensation products with e.g. polyoxyethylene sorbitan monooleate be able to. These emulsions may also contain sweetening and flavoring agents. Good.   Syrups and elixirs are sweeteners, for example glycerol, propylene glycol Sorbitol, or sucrose. This Such formulations may also include a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents. . These pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleagenous suspension. Can be. The suspension may contain a suitable dispersing or wetting agent as described above and a suspending agent. Can be prepared according to known techniques. This sterile injectable product May also be in a parenterally acceptable non-toxic diluent or, for example, in 1,3-butanedi It may be a sterile injectable solution or suspension in a solvent such as an oar. usable Acceptable excipients and solvents are water, Ringer's solution, and isotonic saline. Further For this purpose, sterile, fixed oils are usually employed as a solvent or suspending medium. This purpose For this purpose, any bland fixed oil containing synthetic mono- or diglycerides (fi xed oils) can be used. In addition, fatty acids such as oleic acid It can be used in the preparation of an injectable.   The compounds of general formula I may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. It may be. These compositions are solid at room temperature but liquid at rectal temperature, Therefore, mix the drug with an appropriate nonirritating excipient that will melt and release the drug in the rectum. Together, they can be prepared. Such materials include cocoa butter and polyethylene. It is len glycol.   Compounds of general formula I may be administered parenterally in a sterile medium. This medicine is for Depending on the vehicle and concentration used, it may be suspended or dissolved in the vehicle. May be. Advantageously, adjuvants such as a local anaesthetic, preservatives and buffering agents are added to the vehicle. It can be dissolved in the agent.   A dosage level of about 0.1 mg to about 140 mg per kg of body weight per day. Is useful in treating the above conditions (from about 0.5 mg to about 7 mg per patient per day). g). The amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form. , The host to be treated and the particular mode of administration. Dosage unit form Will generally contain from about 1 mg to about 500 mg of the active ingredient.   However, the particular dose level for a particular patient will depend on the particular Compound activity, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration ,as well as Emission rates, drug combinations, and the severity of the particular illness being treated It is understood that it depends on factors.Preparation of 2-aminoalkylaminoquinoline   Compounds of Formula I, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, are prepared according to Scheme I and It can be prepared according to the reaction shown below in II.                                Scheme I   Where R1~ R6, W, Y, and Z are the same as described above for Formula I .   As shown in Scheme I, a suitable leaving group (X) at the 2-position, such as Quinolines of general formula IV having a halogen or S-methyl group are In the presence of a base, to obtain a compound of formula I as It can be reacted with an amine. This May be carried out at an elevated temperature with or without a solvent. Furthermore, the reaction mixture The compound may also be an acidic scavenger, such as diisopropylamine or ammonium chloride. It may contain an inorganic salt such asium.   Where these are not commercially available, compounds of general structural formula IV Can be prepared by literature procedures or procedures similar to those described in the literature. it can. Compounds of general structural formula V are known or are publicly known in the art. It can be prepared by known methods. Those skilled in the art are encompassed by the present invention. To obtain the compound, the starting material may be different or additional steps may be used. You will recognize the good.   Alternatively, the compounds of the present invention can be prepared according to the reaction shown in Scheme II. It can also be prepared. Thus, the compounds are readily available substituted or unsubstituted 4 A haloquinoline compound and a Wittig reagent such as alkyltriphenylphos Alkyltriphenylphosphonate derived from honium halide + base (eg For example, n-butyllithium in an organic solvent such as tetrahydrofuran). Can be prepared. The resulting 4-alkylquinoline is converted to a suitable solvent, for example, For example, treatment with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid (MCPBA) in chloroform. To give a 4-alkyl-2-haloquinoline, To form a ruquinquinoline N-oxide, followed by a halogenating agent such as phosphorus oxychloride. With The reaction yields a 4-alkyl-2-haloquinoline of formula IVa. Said above Thus, the reaction of a 2-haloquinoline IVa with an amine of formula V provides a compound of this invention. give.                               Scheme II  Where R1~ R6Is the same as described above, and R1Is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms And X is halogen.   The disclosures of all articles and references in this application, including patents, are referenced. It is incorporated here.   Those skilled in the art will appreciate that starting compounds to form compounds encompassed by the present invention It will be appreciated that the materials may vary and additional steps may be used. this The invention is further illustrated by the following examples. These examples illustrate the invention. , In scope or spirit, to the specific procedures and compounds described therein Should not be considered to be                                 Example 1 Preparation of 1- (pyrimidin-2-yl) -4- (2-aminoethyl) piperazine   N- (2-bromoethyl) phthalyi in dimethylformamide (400 mL) Mid (50.8 g, 0.2 mol), 1- (pyrimidin-2-yl) piperazine ( Mixing of 32.8 g (0.2 mol) and potassium carbonate (55.2 g, 0.4 mol) The material is heated at 80 ° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction mixture was washed with water ( 1L) and ether (1L). The heterogeneous mixture is then filtered and solidified. The body is removed and the layers are separated. Further, the aqueous layer is extracted with ether (2 × 300 m L). The combined organic layers are dried (NaTwoSOFour) Concentration gives colorless crystals (6 5g, 96%, mp 132-133 ° C).   A portion of the crystals (5 g, 15 mmol) was treated with hydrazine hydrate (50 mL) under nitrogen. Under reflux for 7 hours. cooling Thereafter, the solution was poured into a 30% calcium carbonate solution (50 mL) and methylene chloride was added. Extract with The organic extract is dried (NaTwoSOFourConcentrates to a pale yellow oil (3.27 g). Dissolve this oil in methanol (5 mL) and add fumaric acid (3.66 g) in methanol (10 mL). Then isopropa And add the resulting mixture to a volume of 20 mL. Concentrate on plate. Upon cooling, the fumarate crystals are recovered (4. 77g, 99%, mp 260 ° C dec).                                 Example 2 (2- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) ethyl) -2-quinolylurea Preparation of Min (Compound 1)   1- (Pyrimidin-2-yl) -4- (2-amino) in xylene (200 mL) Noethyl) piperazine (1 g) solution was added to 2-chloroquinoline (1.5 g) and charcoal. Treat with potassium acid (2 g). This mixture is thenTwoReflux overnight under . After cooling, the solution was diluted with diethyl ether (200 mL) and water (3 × 50) mL). Next, the organic layer is extracted with a 10% aqueous acetic acid solution. Subsequently, the aqueous extract is washed with ether (50 mL) and salted with 50% NaOH solution. Basify and extract with ether. Dry the ether layer (KTwoCOThree) Evaporate Yields an oily product (0.47 g). Oil in ethanol (20 mL) And treated with 48% HBr until acidic and concentrated to a volume of about 5 mL. After cooling, the mixture is filtered to recover the off-white crystalline hydrobromide salt (0 . 45 g, mp 174-176 ° C).                                 Example 3 2-3,4-dihydroquinolyl (2- (4- (2-pyridyl) piperazinyl) Preparation of tyl) amine (compound 2)   3,4-dihydro-2 (1H) in 50 mL of dry pentene stabilized chloroform Quinolinone (515 mg) and trimethyloxonium tetrafluorovolley (590 mg) is stirred at room temperature overnight. The mixture was then added to 1- ( Pyridin-2-yl) -4- (2-aminoethyl) piperazine (800 mg) and And triethylamine (5 mL) is added. Reflux the resulting solution under nitrogen overnight Let it. After cooling, the solution is concentrated and partitioned between water and ethyl acetate. Organic layer After drying and concentrating, A brown oil forms. 10% CH using preparative silica thin layer chromatographyThreeO H, 89% CHClThree, 1% NHFourPurification, eluting with OH, gave the crude product as a colorless oil. The product is obtained (61 mg, Rf= 0.51). 5 mL of this substance in methanol Medium, combine with 420 mg of fumaric acid. Add isopropanol (20 mL), Reduce the volume of the solution on a hot plate to about 5 mL. After cooling, filter The product (700 mg, mp 200-202 ° C.) is recovered.                                 Example 4 2-3,4-dihydroquinolyl (2- (4- (5-fluoropyrimidine-2- Preparation of yl) piperazinyl) ethyl) amine (compound 3)   3,4-dihydro-2 (1H) in 50 mL of dry pentene stabilized chloroform Quinolinone (515 mg) and trimethyloxonium tetrafluorovolley (590 mg) is stirred at room temperature overnight. The mixture was then added to 1- ( 5-fluoropyrimidin-2-yl) -4- (2-aminoethyl) piperazine ( 650 mg) and triethylamine (5 mL) are added. Got The solution is refluxed overnight under nitrogen. After cooling, the solution is concentrated, water and ethyl acetate Distribute between and. Dry and concentrate the organic layer. Preparative silica thin layer chromatography 10% CH using feeThreeOH, 89% CHClThree, 1% NHFourEluting with OH Purification gives the product as a yellow oil (410 mg, Rf= 0.46). This material is combined with 270 mg of fumaric acid in 5 mL of methanol. Isopropa And add a volume of approximately 5 mL of this solution on a hot plate. To decrease. After cooling, it was filtered and the product (349 mg, mp 170-171 ° C.) ) Is collected.                                 Example 5   The following compounds are prepared essentially according to the procedures described in Examples 1 and 2.   (A) (2- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) ethyl) -2-quino Lilamine hydrobromide (compound 4, melting point: 174 to 176 ° C)   (B) (3- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) propyl) -2-ki Norylamine hydrobromide (compound 5, melting point 127-128 ° C)   (C) (4- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) butyl) -2-quino Lylamine hydrobromide (compound 6, melting point 274-276 ° C)   (D) (3- (4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl) propyl) -2 -Quinolylamine fumarate (compound 7, melting point 159-160 ° C)   (E) (3- (4- (2-pyridyl) piperazinyl) propyl) -2-quinolyl Luamine hydrobromide (compound 8, melting point 137-139 ° C)   (F) (3- (4-phenylpiperazinyl) propyl) -2-quinolylamine Hydrobromide (compound 9, melting point 228-229 ° C)   (G) (3- (4- (2,3-dimethylphenyl) piperazinyl) propyl) -2-quinolylamine fumarate (compound 10, melting point 186-187 ° C)   (H) (4-methyl (2-quinolyl)) (2- (4-pyrimidin-2-ylpi) Perazinyl) ethyl) amine hydrobromide (compound 11, melting point> 270 ° C. )   (I) (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4-pyrimidin-2-ylpi) Perazinyl) propyl) amine hydrobromide (Compound 12, melting point 255- 260 ° C)   (J) (4-methyl (2-quinolyl)) (4- (4-pyrimidin-2-ylpi) Perazinyl) butyl) amine hydrobromide (compound 13, melting point> 260 ° C. )   (K) (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4- (2-methoxyphenyl) ) Piperazinyl) propyl) amine fumarate (compound 14, melting point 177-17) 9 ℃)   (L) (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4- (2-pyridyl) pipera) Dinyl) propyl) amine hydrobromide (compound 15)   (M) (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4-phenylpiperazinyl) Propyl) amine fumarate (compound 16, melting point 208-209 ° C)   (N) (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4- (2,3-dimethylphen) Nil) piperazinyl) propyl) amine fumarate (compound 17, melting point 159- 160 ° C) (O) (2- (4- (5-fluoropyrimidin-2-yl) piperazinyl) ethyl ) -2-quinolylamine hydrobromide (compound 18, melting point 150-15) 1 ℃)   (P) (4-methyl (2-quinolyl)) (2- (4- (5-fluoropyrimidi) N-2-yl) piperazinyl) ethyl) amine hydrobromide (Compound 19) , Melting point 250-253 ° C)   (Q) (4- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) butyl) -2-quino Lylamine (compound 20)   (R) (3- (4- (2,3-dimethylphenyl) piperazinyl) propyl) -2-quinolylamine (compound 21)   (S) (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4- (pyrimidin-2-yl) ) Piperazinyl) propyl) amine (Compound 22)Example 6   The following compounds were prepared essentially according to the procedure described above in Examples 3 and 4. Prepare.   (A) 2-3,4-dihydroquinolyl (2- (4- (pyrimidin-2-yl) Piperazinyl) ethyl) amine fumarate (compound 20, melting point 217-218 ° C) )   (B) 2-3,4-dihydroquinolyl (3- (4- (pyrimidin-2-yl) Piperazinyl) propyl) amine fumarate (compound 21, melting point 194-195) ℃)   (C) 2-3,4-dihydroquinolyl (4- (4- (5-fluoropyrimidine -2-yl) piperazinyl) butyl) amine hydrobromide (compound 22, Melting point 279-280 ° C, dec)   (D) 2-3,4-dihydroquinolyl (2- (4- (5-fluoropyrimidine -2-yl) piperazinyl) ethyl) amine fumarate (compound 23, melting point 20) 0-201 ° C)   (E) 2-3,4-dihydroquinolyl (3- (4- (5-fluoropyrimidine -2-yl) piperazinyl) propyl) amine fumarate (Compound 24, melting point 1 73-176 ° C)   (F) 2-3,4-dihydroquinolyl (4- (4- (5-fluoropyrimidine -2-yl) piperazinyl) butyl) amine fumarate (compound 25, melting point 18) Two 183 ° C)   (G) 2-3,4-dihydroquinolyl (4- (4- (5-methylpyrimidine- 2-yl) piperazinyl) butyl) amine fumarate (compound 26, melting point 253) ~ 254 ° C)   (H) 2-3,4-dihydroquinolyl (2- (4- (2-pyridyl) piperazine Nyl) ethyl) amine fumarate (compound 27)   (I) 2-3,4-dihydroquinolyl (3- (4- (2-pyridyl) piperazine Nyl) propyl) amine fumarate (compound 28, melting point 190-191 ° C)   (J) 2-3,4-dihydroquinolyl (4- (4- (2-pyridyl) piperazine Nyl) butyl) amine fumarate (compound 29, melting point 154-155 ° C)   (K) 1- (3- (2-3,4-dihydroquinolylamino) propyl) -4- Phenylpiperidin-4-ol hydrobromide (compound 30, melting point 247) ℃)   (L) 4- (4-chlorophenyl) -1- (3- (2-3,4-dihydroquino) Rylamino) propyl) piperidin-4-ol hydrobromide (compound 3 1, melting point> 260 ° C) Example 7   The pharmaceutical utility of the compounds of this invention is directed to the following dopamine receptor subtypes: Indicated by evaluation analysis for affinity.   Representative examples of 2-aminoalkylaminoquinolines according to the invention and the corresponding Alternative biological activities are shown in Table 1 below. The number under each compound is the compound Number. Each of these compounds is prepared according to the above reaction shown in Scheme I. Can be prepared.   Compounds 1-4 in Table 1 have the following general formula A:   Where RThreeAnd R7Is defined in the table.   Compounds 5 to 6 in Table 1 have the following general formula B:   Where RThreeAnd R7Is defined in the table.Assays for D 2 and D 4 receptor binding activity   African Green Monkey (African Green monkey) Recombinant DTwoOr DFourA pellet of COS cells containing the receptor is Used for essays. Samples at 4 ° C., pH 7.4, 0.05 M Tris HCl buffer Homogenize in 100 volumes (w / vol) of liquid. The sample was then Centrifuge at 00 × g, resuspend and rehomogenize. This sample is then And finally freeze the tissue sample until use. this Tissues were incubated at 1:20 in 0.05M Tris HCl buffer containing 100 mM NaCl. (Wt / vol).   Incubation was performed at 48 ° C and during a total incubation of 1.0 ml, Tissue sample 0.4 ml, 0.5 nMThreeH-YM09151-2 and the compound Including things. Non-specific binding is defined as binding seen in the presence of 1 mM spiperone. Defined. Without further addition, non-specific binding is 20% of the total binding Is less than. DTwoAnd DFourThe binding characteristics of various compounds of the present invention to receptor subtypes Table 1 shows the striatum homogenate.   The various compounds of the present invention are also described essentially in US Pat. No. 5,093,333. It is listed, M1And MTwoMuska It was also evaluated in a phosphorus subtype assay. Table 1 shows the activities of these compounds. Show.   Various compounds disclosed in US Pat. No. 5,093,333 (Saab) With the above DFour, M1, And MTwoEvaluated in the receptor assay. These compounds Is shown in Table 2.  The invention and its methods of manufacture and use will be apparent to those skilled in the art. Enough, clear, concise and accurate so that they can be manufactured and used It is described here in various terms. The above describes preferred embodiments of the present invention. Departures from the spirit or scope of the invention as set forth in the appended claims. Instead, it should be understood that various modifications may be made herein. Regarded as invention In order to particularly point out and distinctly claim the subject matter claimed, Conclude the specification.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 215/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 25/18 A61P 25/18 43/00 111 43/00 111 C07D 215/38 C07D 215/38 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ) , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, C , DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT , UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 下記式で示される化合物又は製薬的に許容しうるその酸付加塩。 式中： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、同一であるか又は異なっており、水素、ハ ロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ヒド ロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア ミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表わ し； Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｗは、窒素、ＣＯＨ、又はＣＨであり； Ｙ及びＺは、独立して窒素又はＣＨを表わし；かつ Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１又はそれ以上のアルキル基で任意に置換 された、２〜５個の炭素原子のアルキレン基を表わす。 ２． Ｒ6が、水素、メチル、又はエチルである、請求項１に記載の化合物。 ３． 下記式で示される化合物又は製薬的に許容しうるその酸付加塩。 式中： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、同一であるか又は異なっており、水素、ハ ロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ヒド ロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア ミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表わ し； Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｗは、窒素、ＣＯＨ、又はＣＨであり； Ｙ及びＺは、独立して窒素又はＣＨを表わし；かつ Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１又はそれ以上のアルキル基で任意に置換 された、２〜５個の炭素原子のアルキレン基を表わす。 ４． Ｒ6が、水素、メチル、又はエチルである、請求項３に記載の化合物。 ５． 下記式で示される化合物又は製薬的に許容しうるその酸付加塩。 式中： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、同一であるか又は異なっており、水素、ハ ロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、ヒド ロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア ミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表わ し； Ｒ6は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり； Ｗは、窒素、ＣＯＨ、又はＣＨであり； Ｙ及びＺは、独立して窒素又はＣＨを表わし；かつ Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１又はそれ以上のアルキル基で任意に置換 された、２〜５個の炭素原子のアルキレン基を表わす。 ６． Ｒ6が、水素、メチル、又はエチルである、請求項３に記載の化合物。 ７． （２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）エチル）−２−キノリ ルアミンである、請求項１に記載の化合物。 ８． ２−３，４−ジヒドロキノリル（２−（４−（２ −ピリジル）ピペラジニル）エチル）アミンである、請求項１に記載の化合物。 ９． ２−３，４−ジヒドロキノリル（２−（４−（５−フルオロピリミジン− ２−イル）ピペラジニル）エチル）アミンである、請求項１に記載の化合物。 １０． （２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）エチル）−２−キノ リルアミンハイドロブロマイドである、請求項１に記載の化合物。 １１． （３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）プロピル）−２−キ ノリルアミンハイドロブロマイドである、請求項１に記載の化合物。 １２． （４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）ブチル）−２−キノ リルアミンハイドロブロマイドである、請求項１に記載の化合物。 １３． （３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル）プロピル）−２ −キノリルアミンフマレートである、請求項１に記載の化合物。 １４． （３−（４−（２−ピリジル）ピペラジニル）プロピル）−２−キノリ ルアミンハイドロブロマイドである、請求項１に記載の化合物。 １５． （３−（４−フェニルピペラジニル）プロピル）−２−キノリルアミン ハイドロブロマイドである、請求項１に記載の化合物。 １６． （３−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル）プロピル） −２−キノリルアミンフマレー トである、請求項１に記載の化合物。 １７． （４−メチル（２−キノリル））（２−（４−ピリミジン−２−イルピ ペラジニル）エチル）アミンハイドロブロマイドである、請求項１に記載の化合 物。 １８． （４−メチル（２−キノリル））（３−（４−ピリミジン−２−イルピ ペラジニル）プロピル）アミンハイドロブロマイドである、請求項１に記載の化 合物。 １９． （４−メチル（２−キノリル））（４−（４−ピリミジン−２−イルピ ペラジニル）ブチル）アミンハイドロブロマイドである、請求項１に記載の化合 物。 ２０． （４−メチル（２−キノリル））（３−（４−（２−メトキシフェニル ）ピペラジニル）プロピル）アミンフマレートである、請求項１に記載の化合物 。 ２１． （４−メチル（２−キノリル））（３−（４−（２−ピリジル）ピペラ ジニル）プロピル）アミンハイドロブロマイドである、請求項１に記載の化合物 。 ２２． （４−メチル（２−キノリル））（３−（４−フェニルピペラジニル） プロピル）アミンフマレートである、請求項１に記載の化合物。 ２３． （４−メチル（２−キノリル））（３−（４−（２，３−ジメチルフェ ニル）ピペラジニル）プロピル）アミンフマレートである、請求項１に記載の化 合物。 ２４． （２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジニル）エ チル）−２−キノリルアミンハイドロブロマイドである、請求項１に記載の化合 物。 ２５． （４−メチル（２−キノリル））（２−（４−（５−フルオロピリミジ ン−２−イル）ピペラジニル）エチル）アミンハイドロブロマイドである、請求 項１に記載の化合物。 ２６． （４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジニル）ブチル）−２−キノ リルアミンである、請求項１に記載の化合物。 ２７． （３−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニル）プロピル） −２−キノリルアミンである、請求項１に記載の化合物。 ２８． （４−メチル（２−キノリル））（３−（４−（ピリミジン−２−イル ）ピペラジニル）プロピル）アミンである、請求項１に記載の化合物。 ２９． ２−３，４−ジヒドロキノリル（２−（４−（ピリミジン−２−イル） ピペラジニル）エチル）アミンフマレートである、請求項１に記載の化合物。 ３０． ２−３，４−ジヒドロキノリル（３−（４−（ピリミジン−２−イル） ピペラジニル）プロピル）アミンフマレートである、請求項１に記載の化合物。 ３１． ２−３，４−ジヒドロキノリル（４−（４−（５−フルオロピリミジン −２−イル）ピペラジニル）ブチル）アミンハイドロブロマイドである、請求項 １に記載の化合物。 ３２． ２−３，４−ジヒドロキノリル（２−（４−（５−フルオロピリミジン −２−イル）ピペラジニル） エチル）アミンフマレートである、請求項１に記載の化合物。 ３３． ２−３，４−ジヒドロキノリル（３−（４−（５−フルオロピリミジン −２−イル）ピペラジニル）プロピル）アミンフマレートである、請求項１に記 載の化合物。 ３４． ２−３，４−ジヒドロキノリル（４−（４−（５−フルオロピリミジン −２−イル）ピペラジニル）ブチル）アミンフマレートである、請求項１に記載 の化合物。 ３５． ２−３，４−ジヒドロキノリル（４−（４−（５−メチルピリミジン− ２−イル）ピペラジニル）ブチル）アミンフマレートである、請求項１に記載の 化合物。 ３６． ２−３，４−ジヒドロキノリル（２−（４−（２−ピリジル）ピペラジ ニル）エチル）アミンフマレートである、請求項１に記載の化合物。 ３７． ２−３，４−ジヒドロキノリル（３−（４−（２−（ピリジル）ピペラ ジニル）プロピル）アミンフマレートである、請求項１に記載の化合物。 ３８． ２−３，４−ジヒドロキノリル（４−（４−（２−（ピリジル）ピペラ ジニル）ブチル）アミンフマレートである、請求項１に記載の化合物。 ３９． １−（３−（２−３，４−ジヒドロキノリルアミノ）プロピル）−４− フェニルピペリジン−４−オー ルハイドロブロマイドである、請求項１に記載の化合物。 ４０． ４−（４−クロロフェニル）−１−（３−（２−３，４−ジヒドロキノ リルアミノ）プロピル）ピペリジン−４−オールハイドロブロマイドである、請 求項１に記載の化合物。[Claims] 1. A compound represented by the following formula: or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 R 6 represents hydrogen; C 4 alkylthio, hydroxy, amino, mono (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6 ) alkylamino, cyano, nitro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy; or be a C 1 -C 6 alkyl; W is nitrogen, COH, or there CH; Y and Z are independently represents nitrogen or CH and; and a is 1 with 1-4 carbon atoms Or an alkylene group of 2 to 5 carbon atoms optionally substituted with an alkyl group or higher. 2. The compound according to claim 1, wherein R 6 is hydrogen, methyl, or ethyl. 3. A compound represented by the following formula: or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 R 6 represents hydrogen; C 4 alkylthio, hydroxy, amino, mono (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6 ) alkylamino, cyano, nitro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy; or be a C 1 -C 6 alkyl; W is nitrogen, COH, or there CH; Y and Z are independently represents nitrogen or CH and; and a is 1 with 1-4 carbon atoms Or an alkylene group of 2 to 5 carbon atoms optionally substituted with an alkyl group or higher. 4. R 6 is hydrogen, methyl, or ethyl A compound according to claim 3. 5. A compound represented by the following formula: or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 R 6 represents hydrogen; C 4 alkylthio, hydroxy, amino, mono (C 1 -C 6 ) alkylamino, di (C 1 -C 6 ) alkylamino, cyano, nitro, trifluoromethyl or trifluoromethoxy; or be a C 1 -C 6 alkyl; W is nitrogen, COH, or there CH; Y and Z are independently represents nitrogen or CH and; and a is 1 with 1-4 carbon atoms Or an alkylene group of 2 to 5 carbon atoms optionally substituted with an alkyl group or higher. 6. R 6 is hydrogen, methyl, or ethyl A compound according to claim 3. 7. The compound according to claim 1, which is (2- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) ethyl) -2-quinolylamine. 8. The compound according to claim 1, which is 2-3,4-dihydroquinolyl (2- (4- (2-pyridyl) piperazinyl) ethyl) amine. 9. The compound according to claim 1, which is 2-3,4-dihydroquinolyl (2- (4- (5-fluoropyrimidin-2-yl) piperazinyl) ethyl) amine. 10. The compound according to claim 1, which is (2- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) ethyl) -2-quinolylamine hydrobromide. 11. The compound according to claim 1, which is (3- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) propyl) -2-quinolylamine hydrobromide. 12. The compound according to claim 1, which is (4- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) butyl) -2-quinolylamine hydrobromide. 13. The compound according to claim 1, which is (3- (4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl) propyl) -2-quinolylamine fumarate. 14． The compound according to claim 1, which is (3- (4- (2-pyridyl) piperazinyl) propyl) -2-quinolylamine hydrobromide. 15. The compound according to claim 1, which is (3- (4-phenylpiperazinyl) propyl) -2-quinolylamine hydrobromide. 16. The compound according to claim 1, which is (3- (4- (2,3-dimethylphenyl) piperazinyl) propyl) -2-quinolylamine fumarate. 17． The compound according to claim 1, which is (4-methyl (2-quinolyl)) (2- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) ethyl) amine hydrobromide. 18. The compound according to claim 1, which is (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) propyl) amine hydrobromide. 19. The compound according to claim 1, which is (4-methyl (2-quinolyl)) (4- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) butyl) amine hydrobromide. 20. The compound according to claim 1, which is (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl) propyl) amine fumarate. 21. The compound according to claim 1, which is (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4- (2-pyridyl) piperazinyl) propyl) amine hydrobromide. 22. The compound according to claim 1, which is (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4-phenylpiperazinyl) propyl) amine fumarate. 23. The compound according to claim 1, which is (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4- (2,3-dimethylphenyl) piperazinyl) propyl) amine fumarate. 24. The compound according to claim 1, which is (2- (4- (5-fluoropyrimidin-2-yl) piperazinyl) ethyl) -2-quinolylamine hydrobromide. 25. The compound according to claim 1, which is (4-methyl (2-quinolyl)) (2- (4- (5-fluoropyrimidin-2-yl) piperazinyl) ethyl) amine hydrobromide. 26. The compound according to claim 1, which is (4- (4-pyrimidin-2-ylpiperazinyl) butyl) -2-quinolylamine. 27. The compound according to claim 1, which is (3- (4- (2,3-dimethylphenyl) piperazinyl) propyl) -2-quinolylamine. 28. The compound of claim 1, which is (4-methyl (2-quinolyl)) (3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazinyl) propyl) amine. 29. The compound according to claim 1, which is 2-3,4-dihydroquinolyl (2- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazinyl) ethyl) amine fumarate. 30. The compound according to claim 1, which is 2-3,4-dihydroquinolyl (3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazinyl) propyl) amine fumarate. 31. The compound according to claim 1, which is 2-3,4-dihydroquinolyl (4- (4- (5-fluoropyrimidin-2-yl) piperazinyl) butyl) amine hydrobromide. 32. The compound according to claim 1, which is 2-3,4-dihydroquinolyl (2- (4- (5-fluoropyrimidin-2-yl) piperazinyl) ethyl) amine fumarate. 33. The compound according to claim 1, which is 2-3,4-dihydroquinolyl (3- (4- (5-fluoropyrimidin-2-yl) piperazinyl) propyl) amine fumarate. 34. The compound according to claim 1, which is 2-3,4-dihydroquinolyl (4- (4- (5-fluoropyrimidin-2-yl) piperazinyl) butyl) amine fumarate. 35. The compound according to claim 1, which is 2-3,4-dihydroquinolyl (4- (4- (5-methylpyrimidin-2-yl) piperazinyl) butyl) amine fumarate. 36. The compound according to claim 1, which is 2-3,4-dihydroquinolyl (2- (4- (2-pyridyl) piperazinyl) ethyl) amine fumarate. 37. 2. The compound according to claim 1, which is 2-3,4-dihydroquinolyl (3- (4- (2- (pyridyl) piperazinyl) propyl) amine fumarate. 2. A compound according to claim 1 which is (4- (4- (2- (pyridyl) piperazinyl) butyl) amine fumarate 39. 1- (3- (2-3,4-dihydroquinolylamino) propyl 2) The compound according to claim 1, which is 4-phenylpiperidin-4-ol hydrobromide 40. 4- (4-Chlorophenyl) -1- (3- (2-3,4-dihydroquinolylamino) The compound according to claim 1, which is (propyl) piperidin-4-ol hydrobromide.
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