JP2001512491A - 1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1-phenylmethyl) piperazine; a dopamine receptor subtype-specific ligand - Google Patents

1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1-phenylmethyl) piperazine; a dopamine receptor subtype-specific ligand

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JP2001512491A JP53866498A JP53866498A JP2001512491A JP 2001512491 A JP2001512491 A JP 2001512491A JP 53866498 A JP53866498 A JP 53866498A JP 53866498 A JP53866498 A JP 53866498A JP 2001512491 A JP2001512491 A JP 2001512491A
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Abstract

(57)【要約】 精神分裂病のような精神病性の疾患及び他の中枢神経系疾患の治療において有用な化合物が開示され、この化合物は一般式（Ｉ）を有し、ここでＡｒはアリール又はヘテロアリール基を表し；Ｒ1及びＲ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し；及びＲ5は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを表す。 (57) Abstract: Disclosed are compounds useful in the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia and other central nervous system disorders, which compounds have the general formula (I) wherein Ar is an aryl Or a heteroaryl group; R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, hydroxy, amino, mono or di (C 1 -C 6) alkyl amino, cyano or trifluoromethyl; and R 5 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.

Description

【発明の詳細な説明】 １−（イソキノリン−１−イル） −４−（１−フェニメチル）ピペラジン； ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド 発明の背景 発明の分野 本発明は１−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−フェニルメチル）ピペ ラジン及び医薬組成物及びそのような化合物を含む調製品に関する。また、精神 分裂病及び他の中枢神経系疾患のような精神障害の治療又は予防におけるそのよ うな化合物の使用にも関する。関連技術の説明 神経遮断薬として知られる従来の抗精神病薬の治療効果は、一般に、ドーパミ ン受容体の遮断によって発揮されるものと信じられている。しかしながら、神経 遮断薬はしばしば望ましくない錐体外路副作用（ＥＰＳ）及び遅発性ジスキネジ アの原因となり、これらは脳の線条体領域におけるＤ2受容体の遮断に起因する ものである。近年、ドーパミンＤ4受容体サブタイプが同定されている（Ｓｏｋ ｏｌｏｆｆ，Ｐ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４７，１４６）。辺縁系脳領 域におけるその独特の局在化及び様々な抗精神薬のその差別的な認識は、Ｄ4受 容体が精神分裂病の病因で主要な役割を果たし得ることを示唆する。選択的Ｄ4 アンタゴニストは、従来の神経遮断 薬が示す神経学的副作用のない有効な抗精神病であるものと考えられる。 欧州特許出願ＥＰ５１２７５５Ａ２号は、５−ＨＴ1aアンタゴニストであるもの と言われるピペラジン誘導体を開示する。 発明の概要 本発明は、ドーパミン受容体サブタイプと相互作用する式Ｉの新規化合物を提 供する。本発明の広範な側面は下記式Ｉの化合物に向けられる。（ここで、 Ａｒは任意に置換されているヘテロアリール基又は任意に置換されているアリ ール基を表し； Ｒ1及びＲ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し； 及び Ｒ5は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを表す。） この局面において、Ａｒがフェニルである場合、それ は非置換フェニル基ではない。換言すると、Ａｒがフェニルである場合、そのフ ェニルは少なくとも１つの非水素基で置換されている。 さらに別の局面において、本発明は式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する 。 ドーパミンＤ4受容体は認知及び情動を制御する辺縁系に集中する（Ｔａｕｂ ｅｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５：１０３４，１９９４）ため、これらの受容体と 相互作用する化合物は認知障害の治療において有用である。このような障害には 、精神分裂病の負の症状（社会的な引きこもり及び不応症）の重要な構成成分で ある認知欠乏が含まれる。加えて、記憶障害及び注意欠陥障害に関連する障害を 本発明の化合物で治療することができる。これらの化合物はドーパミンＤ4受容 体サブタイプと特異的に相互作用する。 本発明の化合物はＤ4受容体サブタイプへの結合において高い親和性及び選択 性を示す。神経心理学的障害の治療方法における本発明の化合物の使用が、ドー パミン受容体サブタイプ、Ｄ4受容体に選択的に結合するこれらの化合物の能力 に基づいて予測される。したがって、本発明の化合物は精神分裂病、精神病性の 鬱病及び躁病の治療で用いることができる。他のドーパミン介在疾患、例えば、 パーキンソン症及び遅発性ジスキネジアも、Ｄ4受容体の調節により直接又は間 接的に治療することができる。 したがって、別の局面において、本発明は、例えば精神分裂病、躁病、痴呆、 鬱病、不安、強迫性挙動、物質乱用、記憶障害、認識欠乏、神経遮断薬の使用に 関連するパーキンソン様運動（ｍｏｔｏｒ）障害及び運動（ｍｏｔｉｏｎ）障害 を含む神経心理学的障害の治療及び／又は予防方法を提供する。また、情動障害 、例えばアルツハイマー病、及び運動障害、例えばパーキンソン症及びジストニ ア、の治療方法も提供する。 本発明は、さらに、従来の神経遮断薬の使用に関連する錐体外路副作用の治療 方法を提供する。また、本発明の化合物は、ドーパミン遮断に応答する他の疾患 、例えば、物質乱用及び妄想強迫性障害の治療にも有用である。 発明の詳細な説明 式Ｉの化合物に加えて、本発明は下記式ＩＡの化合物を提供する。 （ここで、 Ａｒはアリール又はヘテロアリールを表し、それらの各々はＡｒが非置換フェ ニルでないのであればＲ3及び／又はＲ4で任意に置換されており； Ｒ1及びＲ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し； 及び Ｒ5は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを表す。） 好ましい式ＩＡの化合物は、Ｒ3及びＲ4が独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ 、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＳＯ2Ｎ Ｈ2を表し、ただしＲ3及びＲ4の両者が同時に水素であることはないもの；又は 、Ｒ3及びＲ4が、それらが結合する原子と共に５−７環原子を有する環を形成す るアルキレン、アルケニレン、アルキレンオキシ、又はアルキレンジオキシ鎖を 一緒に表すものである。 式ＩＡにおいて、Ｒ3は、好ましくは、そのアリールもしくはヘテロアリール 基のメチレン基への結合点に対してパラ位に位置する。 したがって、本発明の化合物においてＡｒは非置換フェニルではなく、これは そのフェニル基上の置換基がＤ4受容体での活性に必要であるためである。すな わち、フェニルは少なくとも１つの非水素置換基を有していなければならない。 適切な非水素置換基は上に定義される非水素Ｒ3及びＲ4置換基である。 式Ｉ及びＩＡの好ましいＡｒ基は以下のようなものである。 上記式Ｉの化合物に加えて、本発明は下記式ＩＩの化合物を提供する。 （ここで、 Ｒ1及びＲ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し； Ｒ3及びＲ4は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフ ルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＳＯ2ＮＨ2を表し、ただしＲ3及びＲ4 の両者が同時に水素であることはなく；及び Ｒ5は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを表す。） 好ましい式ＩＩの化合物においては、少なくとも１つのＲ3及びＲ4がＣ1−Ｃ6 アルキル又は水素である。より好ましい式ＩＩの化合物においては、Ｒ5は水素 であり、かつＲ3及びＲ4は独立に水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであ る。さらに別のより好ましい式ＩＩの化合物においては、Ｒ5は水素であり、か つＲ3及びＲ4はそれぞれ水素及びハロゲンであり、又は両者がハロゲンである。 さらに別の好ましい式ＩＩの化合物においては、フェニル基（Ａｒ）がメチル で置換され、又はハロゲンで一もしくは二置換され、かつＲ5が水素である。 最も好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ1及びＲ2が両者とも水素であるものである 。 特に好ましい式ＩＩの化合物は、Ｒ1及びＲ2が水素であり、かつフェニル基（ Ａｒ）がその４位でメチルもしくはクロロで一置換されており（４−メチルフェ ニルもしくは４−クロロフェニル）、又はフェニル基が３及び４位の両者におい てフルオロで二置換されている（３，４−ジフルオロフェニル）ものである。 また、本発明は下記式ＩＩＩの化合物も提供する。 （ここで、 Ｒ1及びＲ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し； Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ又はＳＯ2ＮＨ2を表し；及び Ｒ5は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを表す。） 好ましい式ＩＩＩの化合物において、Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はハ ロゲンである。より好ましい式ＩＶの化合物において、Ｒ5は水素であり、かつ Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はハロゲンである。さらに別の好ましい式Ｉ ＩＩの化合物においては、Ｒ1及びＲ2はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はヒド ロキシであり、Ｒ5は水素であり、かつＲ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はハロ ゲンである。 最も好ましい式ＩＩＩの化合物は、Ｒ1及びＲ2が両者とも水素であり、かつＲ5 及びＲ6が水素であるものである。 また、本発明は下記式ＩＶの化合物も提供する。 （ここで、 Ｒ1及びＲ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキル アミノ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し； Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル 、トリフルオロメトキシ又はＳＯ2ＮＨ2を表し；及び Ｒ5は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを表す。） 好ましい式ＩＶの化合物において、Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲン である。より好ましい式ＩＶの化合物においては、Ｒ5は水素であり、かつＲ6は 水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はハロゲンである。さらに別の好ましい式ＩＶの化 合物においては、Ｒ1及びＲ2はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はヒドロキシで あり、Ｒ5は水素であり、かつＲ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はハロゲンであ る。 最も好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒ1及びＲ2が両者とも水素であり、かつＲ5 及びＲ6が水素であるものである。 特定の状況において、式Ｉの化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含むことがで き、それにより異なる立体異性形態で存在することができる。これらの化合物は 、例えば、ラセミ化合物又は光学的に活性の形態であり得る。例えば、式Ｉにお けるＲ5がメチル基である場合、生じる化合物は（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体と して存在し得る。これらの状況において、単一の鏡像異性体、すなわち、光学的 に活性の形態を不斉合成又はラセミ化合物の分割により得ることができる。ラセ ミ化合物の分割は、例えば、通常の方法、例えば、分離剤の存在下における結晶 化、又は、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーによりなす ことができる。 式Ｉに包含される本発明の代表的な化合物には表Ｉの化合物及びそれらの薬学 的に許容し得る塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の化 合物が酸付加塩として得られる場合、その酸塩の溶液を塩基性化することにより 遊離塩基を得ることができる。反対に生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特 には薬学的に許容し得る付加塩を、塩基化合物から酸付加塩を調製するための通 常の手順に従って、その遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解してその溶液を酸で処 理することにより生成させることができる。 非毒性の薬学的に許容し得る塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スル フィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、ク エン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸、例えば酢酸、ｎが０ −４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ、例えば酒石酸（ｎ＝０）のような 酸の塩が含まれる。当業者は、広く種々の種類の非毒性の薬学的に許容し得る付 加塩を認識するであろう。 また、本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグをも包含する。当業者 は、式Ｉに包含される化合物の、非毒性の薬学的に許容し得る付加塩及びアシル 化プロドラッグを調製するのに用いることができる様々な合成方法を認識するで あろう。 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び低級アルキルという用語が意味するものは、１−６ 個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基に加えて、環状アルキル基、例 えば、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロヘキシルである。そのような アルキル基の具体的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ チル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ネオペンチル及びｎ− ペンチルである。好ましいＣ1−Ｃ6アルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブ チル又はシクロプロピルメチルである。 （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び低級アルコキシという用語が意味するものは、１ −６個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルコキシ基である。 ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルが意味するものは、末端ヒドロキシ部分を担持す るＣ1−Ｃ6アルキル基である。 ここで用いられるピペロニルという用語が意味するものは下記式の基である。 ハロゲン、ハロ、又はハライドが意味するものは、フッ素、塩素、臭素及びヨ ウ素置換基である。 アリール又は“Ａｒ”が意味するものは、単一の環（例えば、フェニル）、複 数の環（例えば、ビフェニル）、 又は少なくとも１つが芳香族である複数の縮合した環（例えば、１，２，３，４ −テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、又はフェンアントリル）を有 する芳香族炭素環基であり、これは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級ア ルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリー ル、ヘテロアリール、及びヒドロキシで任意に一、二、もしくは三置換されてい る。 また、アリール又は“Ａｒ”が意味するものはヘテロアリールでもあり得、こ こでヘテロアリールは、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される少なく とも１つのヘテロ原子を有する５、６、もしくは７員芳香族環系として定義され る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル 、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、キノリニル、イソキノ リニル、チアゾリル、及びチエニルであり、これらは、例えば、ハロゲン、低級 アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシ ルオキシ、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシで任意に置換されていて もよい。 上に述べられるように、Ｒ3及びＲ4は一緒に結合して、親のアリール又はヘテ ロアリール基上でそれらが結合する原子と共に別の環を形成することができる。 したがって、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する原子と共に５−７個の原子を有す る環を形成するアルキレン、アルケニレ ン、アルキレンオキシ、又はアルキレンジオキシ鎖を表すことができる。例えば 、Ａｒは任意に置換されたナフチル又は下記式の二環式酸素含有基 であり得、ここで、この複素環酸素含有基は合計で５ないし７個の環構成要素を 有し、この複素環は飽和であるか、もしくは不飽和であり、かつ任意に置換され ている。Ｒ6は式ＩＩＩについて上に定義されるとおりである。 二環式酸素含有基の好ましい例は以下のようなものである。 本発明によるイソキノリニルピペラジンの代表的な例を下記表１に示す。 表１における各構造の下の数字はその化合物の番号である。 上述のように、本発明は、様々な神経心理学的障害の治療における一般式Ｉの 化合物の使用にも関する。 一般式Ｉの化合物は、経口で、局所的に、非経口的に、吸入もしくは噴霧によ り、又は直腸から、通常の非毒性の薬学的に許容し得る担体、補助剤及びビヒク ルを含む投与単位処方で投与することができる。ここで用いられる非経口という 用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術が含まれる。加 えて、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬処方が 提供される。１種類以上の一般式Ｉの化合物が、１種類以上の非毒性の薬学的に 許容し得る担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤、及び所望であれば、他の活 性成分と共に存在し得る。一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は経口用途に適す る形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性 粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、又はシロップもしく はエリキシルの形態であり得る。 経口用途を目的とする組成物は医薬組成物を調製するための当該技術分野にお いて公知のあらゆる方法に従って調製することができ、このような組成物は甘味 料、香料、着色料及び保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤を薬学 的に洗練された口当たりのよい調製品を提供するために含むことができる。錠剤 は活性成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と共に含 む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸 ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊 剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼ ラチン又はアカシアゴム、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア リン酸又はタルクであり得る。これらの錠剤はコートされてなくてもよく、又は 胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長期間にわたって持続作 用をもたらす公知の技術でコートされていてもよい。例えば、時間遅延物 質、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを用い ることができる。 また、経口用途の処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシ ウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル として、又は活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフ ィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示するこ ともできる。 水性懸濁液は活性成分を、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と共に含む。この ような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ ルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ ビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり；分散もしくは湿 潤剤は天然のホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸 との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシ ドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセ タノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分 エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビトー ル、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分 エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンモノオレイン酸ソルビタンであり 得る。また、水性懸濁液は１種類以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキ シ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上の香 料、及び１種類以上の甘味料、例えばショ糖もしくはサッカリンを含むこともで きる。 油状懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油 もしくはヤシ油、又は鉱油、例えば液体パラフィン、に懸濁させることにより処 方することができる。油状懸濁液は、濃厚剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン又はセ チルアルコールを含むことができる。上に示されるもののような甘味料、及び香 料を添加して口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成 物はアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより保存することがで きる。 水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末及び顆粒 は、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の保存剤と混合された活性成分 を提供する。適切な分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤は既に上述されているものに よって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香料及び着色料が存在し ていてもよい。 本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は植 物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば液体パラフィ ン、又はこれらの混合液であり得る。適切な乳化剤は天然のゴム、例えばアカシ アゴムもしくはトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えば大豆、レシチン 、並びに脂肪酸及びヘキシトール、無水物から誘導されるエステルも しくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びにこれらの部分エ ステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンモノオレ イン酸ソルビタンであり得る。また、これらのエマルジョンは甘味料及び香料を 含んでいてもよい。 シロップ及びエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコ ール、ソルビトール又はショ糖と共に処方することができる。このような処方は 粘滑薬、保存剤並びに香料及び着色料を含むこともできる。これらの医薬組成物 は無菌の注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、 公知の技術に従い、上述の適切な分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて処方す ることができる。無菌の注射可能な調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希 釈剤もしくは溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタ ンジオール中の溶液であり得る。用いることができる許容し得るビヒクル又は溶 媒のうちにあるものは、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。加 えて、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的で は、合成モノもしくはジグリセリドを含む、あらゆる穏やかな不揮発性油を用い ることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸の用途が注射溶液の調製に おいて見出される。 一般式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するための座剤の形態で投与することも できる。これらの組成物は、薬 物を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で 溶融してその薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製す ることができる。このような物質はカカオバター及びポリエチレングリコールで ある。 一般式Ｉの化合物は無菌の媒体に含めて非経口的に投与することができる。薬 物は、用いられるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁又は溶解すること ができる。有利に、補助剤、例えば、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤をビヒクル に溶解することができる。 １日当たりに体重キログラム当たり約０．１ｍｇないし約１４０ｍｇのオーダ ーの投与量レベルが上に示される状態の治療において有用である（１日当たりに 患者当たり約０．５ｍｇないし約７ｇ）。担体物質と組み合わせて１回投与形態 を生成することができる活性成分の量は治療する宿主及び特定の投与様式に応じ て変化する。投与単位形態は、一般に、約１ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分 を含む。 しかしながら、特定の患者に特有の投与量レベルが、用いられる特定の化合物 の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排 出速度、薬物の組み合わせ、及び治療を施している特定の疾患の重篤度を含む様 々な因子に依存することは理解されるであろう。 本発明の化合物を調製するのに適する方法の代表的な 説明がスキームＩ及びＩＩに示されている。当業者は、出発物質を変更し、追加 工程を用いて本発明に包含される化合物を生成することができることを認めるで あろう。 スキームＩ （ここで、Ａｒ、Ｒ1及びＲ2は式Ｉについて上に定義される通りである。） スキームＩに示されるように、式Ｖの適切に置換された１−クロロイソキノリ ンをピペラジンと縮合させて式ＶＩの１−イソキノリン−１−イルピペラジンを 得る。式ＶＩの化合物を、典型的には、還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナト リウムを用いて、式ＶＩＩのアリールアルデヒドで還元的にアルキル化し、所望 の式Ｉの１−（１−イソキノリン−１−イル）−４−（１−フェニルメチル）ピ ペラジンを得る。特定の状況においては、窒素及びヒドロキシ基のような反応性 部分の保護が、その反応性部分に悪影響を及ぼすことなく変換を達成するた めに必要となる。当業者は、適切な保護基及びそれらの保護基の除去を促進する 方法を認識するであろう。これらの保護基は文献で教示される方法又は類似の方 法を用いて付加及び除去することができる。 その代わりに、式Ｉの化合物はスキームＩＩに従って調製することができる。 スキームＩＩ （ここで、Ａｒ、Ｒ1及びＲ2は式Ｉについて上に定義される通りである。） スキームＩＩに示されるように、式ＶＩの１−イソキノリン−１−イルピペラ ジン（上記スキームＩで示される通りに調製）を式ＶＩＩＩのアリールメチルハ ライド化合物を用いてアルキル化し、所望の式Ｉの１−（１−イソキノリン−１ −イル）−４−（１−アリールメチル）ピペラジンを得ることができる。ここで もやはり、必要であれば、反応性基を文献の方法又は改変した文献の方法に従っ て保護することができる。 本明細書における、特許を含む全ての論文及び参考文献の開示は、参照により ここに組み込まれる。 当業者は、出発物質を変更し、追加工程を用いて、本発明に包含される化合物 を生成することができることを認めるであろう。 本発明を以下の例によってさらに説明するが、これらは、本発明をその範囲又 は精神においてそれらに記載される特定の手順及び化合物に限定するものと解釈 されるべきではない。 実施例１ 1 . １−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン トルエン２０ｍＬ中の２−クロロイソキノリン（５ｇ）の溶液をトルエン１５ ０ｍＬ中のピペラジン（２０ｇ）の還流溶液に滴下により添加する。この溶液を さらに４８時間加熱する。０℃に０．５時間冷却した後、この溶液を濾過する。 次に、その濾液を１０％酢酸で抽出する。水性抽出物をエーテルで洗浄し、塩基 性化した後、ジクロロメタンで抽出する。最後に、そのジクロロメタン層を水で 洗浄し、乾燥させて濃縮する。この物質を減圧下に一晩置き、表題の化合物を得 る（６．８ｇ、ｍ．ｐ．５４−５６℃）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．１４（ ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７ ４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７ ．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ） 、３．３９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、 ３．１６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）。2. １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［ピペロニル］メチル）ピペ ラジン塩酸塩 メタノール（１０ｍＬ）中の１−（イソキノリン−１−イル）ピペラジン（２ １５ｍｇ、１．０ミリモル）及びピペロナール（１６０ｍｇ）の溶液を調製し、 酢酸を用いてｐＨ４に調整する。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム（５００ ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留 油状物質をジクロロメタン及び５％アンモニア水に分配する。次いで、有機層を 分離用ＴＬＣ（１０：２ ヘキサン：酢酸エチル）にかけ、それにより表題の化 合物の遊離塩基を無色の油状物質として得る（３００ｍｇ）。その後、酢酸エチ ル溶液から塩酸で処理した後に塩酸塩を得る（ｍ．ｐ．２５０−２５１℃）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）８．１５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６ ５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７ ．２３（ｄ、Ｊ ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５ ５（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓｂｒ、４Ｈ）、２．７１（ｓ ｂｒ、４Ｈ）。 実施例２ １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［４−クロロフェニル］メチル） ピペラジンシュウ酸塩 炭酸カリウム（５００ｍｇ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−（イ ソキノリン−１−イル）ピペラジン（２１５ｍｇ、１．０ミリモル）及び塩化４ −クロロベンジル（１８０ｍｇ）の溶液を攪拌し、６０℃で４時間加熱する。冷 却後、この反応混合物をエーテル及び水に分配する。有機層を１Ｎ ＨＣｌで抽 出した。その後、酸性抽出物を塩基性化し、クロロホルムで抽出する。生じた有 機層を乾燥させて濃縮し、表題の化合物の遊離塩基を白色固体として得る（３０ ０ｍｇ、８８％）。 シュウ酸塩をイソプロパノールから調製する（ｍ．ｐ．２０７−２０８℃）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８．０９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．６９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ ）、７．４６（ｓ ｂｒ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３ ．９３（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、３．４０（ｓ ｂｒ、４Ｈ）、２．９５（ｓ ｂｒ 、４Ｈ）。 実施例３ 以下の化合物を、本質的に上で実施例１及び２において説明される手順に従っ て調製する。 １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［３，４−ジフルオロフェニル ］メチル）ピペラジンシュウ酸塩（ｍ．ｐ．２１２−２１３℃）。 １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［３，５−ジフルオロフェニル ］メチル）ピペラジンシュウ酸塩（ｍ．ｐ．２２３−２２４℃）。 １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［２−ナフチル］メチル）ピペ ラジン塩酸塩（ｍ．ｐ．２６５−２６８℃）。 １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［４−メチルフェニル］メチル ）ピペラジンシュウ酸塩（ｍ．ｐ．１９２−１９４℃）。 １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［３−クロロフェニル］メチル ）ピペラジン。 実施例４ 本発明の化合物の薬学的有用性を、以下のドーパミン受容体サブタイプ親和性 についての検定により示す。 １．Ｄ2及びＤ4受容体結合活性の検定 ミドリザルに由来する、組換えにより産生されたＤ2又はＤ4受容体を含むＣＯ Ｓ細胞のペレットをこれらの検定に用いる。試料を１００容積（ｗ／ｖｏｌ）の ０．０５ＭトリスＨＣｌバッファ中、４℃及びｐＨ７．４でホモジナイズする。 その後、その試料を３０，０００×ｇで遠心し、再懸濁させて再ホモジナイズす る。試料を再度上述の通りに遠心し、その最終組織試料を使用時まで凍結する。 その組織を、１００ｍＭ ＮａＣｌを含む０．０５ＭトリスＨＣｌバッファに１ ：２０（ｗｔ／ｖｏｌ）で再懸濁させる。 ４８℃でインキュベーションを行い、０．４ｍｌの組織試料、０．５ｎＭ 3 Ｈ−ＹＭ０９１５１−２及び関心のある化合物を合計１．０ｍｌのインキュベー ションに含める。非特異的な結合を１ｍＭスピペロンの存在下において見出され る結合と定義する；さらなる添加なしでは、非特異的な結合は全結合の２０％未 満である。Ｄ2及びＤ4受容体サブタイプに対する本発明の代表的な例の結合の特 徴を、ラット線条体ホモジネートについて、下記表２に示す。Ｄ4受容体に対す る、ｎＭで表される式Ｉの化合物の結合の特徴は、一般には、約０．５ナノモル 濃度（ｎＭ）ないし約２５ナノモル濃度（ｎＭ）の範囲である。これらの化合物 は、典型的には、Ｄ2受容体に対し て、約２００ｎＭから１０００ｎＭを上回る結合定数を有する。したがって、本 発明の化合物は、一般に、Ｄ4受容体に対してＤ2受容体よりも少なくとも約１０ 倍選択性がある。より好ましくは、これらの化合物はＤ4受容体に対してＤ2受容 体よりも少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも２５−５０倍選択性があ る。 表２Ｄ4及びＤ2受容体に対する１−（イソキノリン−１−ル）−４−（１−フェニル メチル）ピペラジンの結合の特徴 化合物番号1 Ｄ4Ｋｉ（ｎＭ） Ｄ2Ｋｉ（ｎＭ） １ ５ ５５６ ２ １３ １００３ ４ １９ ＮＤ ６ ９ ２２０ 1化合物番号は表１に示される化合物に関連する。 本発明並びにそれを製造及び使用する様式及び方法を、それが関与する当業者 がそれを製造及び使用できるような詳細、明瞭、簡潔かつ正確な用語で記載した 。前述のものが本発明の好ましい態様を記載するものであり、請求の範囲に記載 される本発明の精神又は範囲から逸脱することなく変更をなし得ることは理解さ れるであろう。本発明に関連する主題を特に指摘し、かつ明瞭に請求す るため、以下の請求の範囲で本明細書を完結させる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                      1- (isoquinolin-1-yl)                  -4- (1-phenylmethyl) piperazine;                 Dopamine receptor subtype-specific ligand                                Background of the Invention Field of the invention   The present invention relates to 1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1-phenylmethyl) pipe Razine and pharmaceutical compositions and preparations containing such compounds. Also the spirit It is particularly useful in the treatment or prevention of mental disorders such as schizophrenia and other central nervous system disorders. It also relates to the use of such compounds.Description of related technology   The therapeutic effect of conventional antipsychotics, known as neuroleptics, is generally Is believed to be exerted by the blockade of a receptor. However, nervous Blockers are often undesirable for extrapyramidal side effects (EPS) and tardive dyskinesia And D in the striatum region of the brainTwoDue to receptor blockade Things. Recently, dopamine DFourReceptor subtypes have been identified (Sok oloff, P .; Et al., Nature, 1990, 347, 146). Limbic system Its unique localization in the region and its discriminatory recognition of various antipsychoticsFourReceiving Suggests that condition can play a major role in the pathogenesis of schizophrenia. Selective DFour Antagonists are traditional neuroleptic It is considered to be an effective antipsychotic without the neurological side effects of the drug. European Patent Application EP512755A2 discloses 5-HT1aWhat is an antagonist Disclosed are piperazine derivatives.                                Summary of the Invention   The present invention provides novel compounds of Formula I that interact with dopamine receptor subtypes. Offer. A broad aspect of the present invention is directed to compounds of Formula I below.(here,   Ar is an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted Represents a hydroxyl group;   R1And RTwoIs independently hydrogen, halogen, C1-C6Alkyl, C1-CFourAlkoxy , C1-CFourAlkylthio, hydroxy, amino, mono or di (C1-C6A) Represents alkylamino, cyano or trifluoromethyl;   as well as   RFiveIs hydrogen or C1-C6Represents alkyl. )   In this aspect, when Ar is phenyl, Is not an unsubstituted phenyl group. In other words, when Ar is phenyl, that phenyl The phenyl is substituted with at least one non-hydrogen group.   In yet another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I .   Dopamine DFourReceptors focus on the limbic system that controls cognition and emotion (Taub) es, Science265: 1034, 1994). Interacting compounds are useful in treating cognitive disorders. Such obstacles An important component of the negative symptoms of schizophrenia (social withdrawal and refractory) Includes certain cognitive deficits. In addition, disorders related to memory disorders and attention deficit disorders It can be treated with a compound of the present invention. These compounds are dopamine DFourAcceptance Interacts specifically with body subtypes.   The compound of the present invention has DFourHigh affinity and selection for binding to receptor subtypes Shows sex. The use of the compounds of the invention in a method of treating neuropsychological disorders Pamine receptor subtype, DFourThe ability of these compounds to selectively bind to receptors Is predicted based on Therefore, the compounds of the present invention are schizophrenic, psychotic It can be used in the treatment of depression and mania. Other dopamine-mediated diseases, for example, Parkinsonism and tardive dyskinesia alsoFourDirect or intermittent by receptor modulation Can be treated indirectly.   Thus, in another aspect, the invention relates to, for example, schizophrenia, mania, dementia, For depression, anxiety, obsessive-compulsive behavior, substance abuse, memory impairment, cognitive deficits, use of neuroleptics Associated Parkinson-like motor and motor disorders And / or a method for treating and / or preventing a neuropsychological disorder. Also affective disorders Such as Alzheimer's disease, and movement disorders such as Parkinson's disease and dystonia A.   The invention further provides for the treatment of extrapyramidal side effects associated with the use of conventional neuroleptics. Provide a way. The compounds of the present invention may also be used in other diseases responsive to dopamine blockade. For example, it is also useful in the treatment of substance abuse and paranoid obsessive-compulsive disorder.                             Detailed description of the invention   In addition to compounds of formula I, the invention provides compounds of formula IA: (here,   Ar represents aryl or heteroaryl, each of which is an unsubstituted aryl. R if not nilThreeAnd / or RFourOptionally substituted with;   R1And RTwoIs independently hydrogen, halogen, C1-C6Alkyl, C1-CFourAlkoxy , C1-CFourAlkylthio, hydroxy, amino, mono or di (C1-C6A) Represents alkylamino, cyano or trifluoromethyl;   as well as   RFiveIs hydrogen or C1-C6Represents alkyl. )   Preferred compounds of formula IA areThreeAnd RFourAre independently hydrogen, halogen, hydroxy , C1-C6Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or SOTwoN HTwoWhere RThreeAnd RFourAre not both hydrogen at the same time; or , RThreeAnd RFourForm together with the atoms to which they are attached a ring having 5-7 ring atoms Alkylene, alkenylene, alkyleneoxy, or alkylenedioxy chains It is expressed together.   In formula IA, RThreeIs preferably its aryl or heteroaryl It is located para to the point of attachment of the group to the methylene group.   Thus, in the compounds of the invention, Ar is not unsubstituted phenyl, which is The substituent on the phenyl group is DFourIt is necessary for activity at the receptor. sand That is, the phenyl must have at least one non-hydrogen substituent. Suitable non-hydrogen substituents are non-hydrogen R as defined above.ThreeAnd RFourIs a substituent.   Preferred Ar groups of formulas I and IA are as follows:   In addition to the compounds of formula I above, the present invention provides compounds of formula II: (here,   R1And RTwoIs independently hydrogen, halogen, C1-C6Alkyl, C1-CFourAlkoxy , C1-CFourAlkylthio, hydroxy, amino, mono or di (C1-C6A) Represents alkylamino, cyano or trifluoromethyl;   RThreeAnd RFourIs independently hydrogen, halogen, hydroxy, C1-C6Alkyl, Triff Fluoromethyl, trifluoromethoxy or SOTwoNHTwoWhere RThreeAnd RFour Are not simultaneously hydrogen; and   RFiveIs hydrogen or C1-C6Represents alkyl. )   In preferred compounds of formula II, at least one RThreeAnd RFourIs C1-C6 Alkyl or hydrogen. In more preferred compounds of formula II,FiveIs hydrogen And RThreeAnd RFourIs independently hydrogen or C1-C6Alkyl You. In yet another more preferred compound of formula II, RFiveIs hydrogen, or One RThreeAnd RFourIs hydrogen and halogen, or both are halogen.   In yet another preferred compound of formula II, the phenyl group (Ar) is methyl Or mono- or di-substituted by halogen, and RFiveIs hydrogen.   Most preferred compounds of formula II are1And RTwoAre both hydrogen .   Particularly preferred compounds of formula II are1And RTwoIs hydrogen and a phenyl group ( Ar) is mono-substituted at the 4-position with methyl or chloro; Phenyl or 4-chlorophenyl), or the phenyl group is in both the 3- and 4-positions (3,4-difluorophenyl) disubstituted with fluoro.   The present invention also provides compounds of Formula III: (here,   R1And RTwoIs independently hydrogen, halogen, C1-C6Alkyl, C1-CFourAlkoxy , C1-CFourAlkylthio, hydroxy, amino, mono or di (C1-C6A) Represents alkylamino, cyano or trifluoromethyl; R6Is hydrogen, halogen, hydroxy, C1-C6Alkyl, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy or SOTwoNHTwoRepresents; and   RFiveIs hydrogen or C1-C6Represents alkyl. )   In preferred compounds of formula III, R6Is hydrogen, C1-C6Alkyl or ha Rogen. In a more preferred compound of formula IV,FiveIs hydrogen, and R6Is hydrogen, C1-C6Alkyl or halogen. Yet another preferred formula I In the compound of II, R1And RTwoIs halogen, C1-C6Alkyl or hydrid Roxy and RFiveIs hydrogen and R6Is hydrogen, C1-C6Alkyl or halo Gen.   The most preferred compound of formula III is R1And RTwoAre both hydrogen and RFive And R6Is hydrogen.   The present invention also provides compounds of Formula IV: (here,   R1And RTwoIs independently hydrogen, halogen, C1-C6Alkyl, C1-CFourAlkoxy , C1-CFourAlkylthio, hydroxy, amino, mono or di (C1-C6A) Lequil Represents amino, cyano or trifluoromethyl;   R6Is hydrogen, halogen, hydroxy, C1-C6Alkyl, trifluoromethyl , Trifluoromethoxy or SOTwoNHTwoRepresents; and   RFiveIs hydrogen or C1-C6Represents alkyl. ) In preferred compounds of formula IV,6Is hydrogen, C1-C6Alkyl or halogen It is. In more preferred compounds of formula IV, RFiveIs hydrogen and R6Is Hydrogen, C1-C6Alkyl or halogen. Yet another preferred formula IV In the compound, R1And RTwoIs halogen, C1-C6With alkyl or hydroxy Yes, RFiveIs hydrogen and R6Is hydrogen, C1-C6Alkyl or halogen You.   Most preferred compounds of formula IV are1And RTwoAre both hydrogen and RFive And R6Is hydrogen.   In certain circumstances, the compounds of formula I may contain one or more asymmetric carbon atoms. And thereby can exist in different stereoisomeric forms. These compounds For example, it can be in racemic or optically active form. For example, in Formula I RFiveIs a methyl group, the resulting compound has (R) and (S) stereoisomers May exist. In these situations, a single enantiomer, namely the optical The most active forms can be obtained by asymmetric synthesis or resolution of racemic compounds. Race The resolution of the compound can be performed, for example, by a conventional method, for example, by crystallization in the presence of a separating agent. Or by chromatography, for example using a chiral HPLC column. be able to.   Representative compounds of the present invention encompassed by Formula I include the compounds of Table I and their pharmaceuticals. Including, but not limited to, commercially acceptable salts. Embodiment of the present invention When the compound is obtained as an acid addition salt, by basifying the solution of the acid salt, Free base can be obtained. Conversely, if the product is a free base, Pharmaceutically acceptable addition salts are commonly used to prepare acid addition salts from base compounds. Dissolve the free base in a suitable organic solvent and treat the solution with acid according to standard procedures. Can be generated by processing.   Non-toxic pharmaceutically acceptable salts include hydrochloric, phosphoric, hydrobromic, sulfuric, Finic acid, formic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, benzoic acid, Enic acid, tartaric acid, maleic acid, hydroiodic acid, alkanoic acid such as acetic acid, where n is 0 HOOC- (CH which is -4Two)n-COOH, such as tartaric acid (n = 0) Includes acid salts. One of skill in the art will recognize a wide variety of non-toxic pharmaceutically acceptable additives. Will recognize salting.   The present invention also encompasses acylated prodrugs of the compounds of formula I. Skilled person Is a non-toxic pharmaceutically acceptable addition salt and acyl of a compound encompassed by Formula I Recognize the various synthetic methods that can be used to prepare the There will be.   (C1-C6) The terms alkyl and lower alkyl mean 1-6 Cyclic alkyl groups, in addition to straight-chain and branched-chain alkyl groups having three carbon atoms, e.g. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclohexyl. like that Specific examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl. Butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, neopentyl and n- Pentyl. Preferred C1-C6Alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, Tyl or cyclopropylmethyl.   (C1-C6) The terms alkoxy and lower alkoxy mean 1 -Straight and branched chain alkoxy groups having 6 carbon atoms.   Hydroxy C1-C6What alkyl means carries a terminal hydroxy moiety C1-C6It is an alkyl group.   What is meant by the term piperonyl as used herein is a group of the formula:   Halogen, halo or halide means fluorine, chlorine, bromine and iodine. It is a urine substituent.   Aryl or “Ar” means a single ring (eg, phenyl), multiple rings. Rings of numbers (eg, biphenyl), Or a plurality of fused rings wherein at least one is aromatic (eg, 1,2,3,4 -Tetrahydronaphthyl, naphthyl, anthryl, or fenanthryl) Which are, for example, halogen, lower alkyl, lower Lucoxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, lower acyloxy, aryl , Heteroaryl, and hydroxy optionally mono-, di-, or tri-substituted You.   Also, what is meant by aryl or "Ar" can be heteroaryl, Here, the heteroaryl is at least one member selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Are also defined as 5, 6 or 7 membered aromatic ring systems having one heteroatom You. Examples of heteroaryl groups are pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl , Pyrazinyl, pyridazinyl, oxazolyl, furanyl, quinolinyl, isoquino Linyl, thiazolyl, and thienyl, for example, halogen, lower Alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, trifluoromethyl, lower acyl Optionally substituted with ruoxy, aryl, heteroaryl, and hydroxy Is also good.   As mentioned above, RThreeAnd RFourAre linked together to form the parent aryl or Another ring can be formed on the loaryl group with the atoms to which they are attached. Therefore, RThreeAnd RFourHas 5-7 atoms with the atoms to which they are attached Alkylene and alkenyl to form a ring Or an alkyleneoxy or alkylenedioxy chain. For example , Ar is an optionally substituted naphthyl or a bicyclic oxygen-containing group of the formula Wherein the heterocyclic oxygen-containing group has a total of 5 to 7 ring members. The heterocycle is saturated or unsaturated, and is optionally substituted ing. R6Is as defined above for Formula III.   Preferred examples of the bicyclic oxygen-containing group are as follows.   Representative examples of isoquinolinyl piperazine according to the present invention are shown in Table 1 below.  The number under each structure in Table 1 is the number of the compound.   As mentioned above, the present invention provides a method for treating various neuropsychological disorders of the general formula I It also relates to the use of the compounds.   Compounds of general formula I can be administered orally, topically, parenterally, by inhalation or spray. Or from the rectum, the usual non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles. Can be administered in dosage unit formulations containing the drug. Parenteral as used here The term includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques. Addition Thus, a pharmaceutical formulation comprising a compound of general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier is provided. Provided. One or more compounds of general formula I may comprise one or more non-toxic pharmaceutically Acceptable carriers and / or diluents and / or auxiliaries and, if desired, other activities. May be present with the sexual component. Pharmaceutical compositions comprising compounds of general formula I are suitable for oral use Forms, such as tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible Powder or granules, emulsion, hard or soft capsule, or syrup May be in the form of an elixir.   Compositions intended for oral use are known in the art for preparing pharmaceutical compositions. And can be prepared according to any method known in the art. Pharmaceutical formulation of one or more drugs selected from the group consisting of fragrances, flavors, colorings and preservatives It can be included to provide a sophisticated and palatable preparation. tablet Contains the active ingredient together with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of tablets. No. These excipients include, for example, inert diluents such as calcium carbonate, carbonate Sodium, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating agents and disintegration Agents, such as corn starch, or alginic acid; binders, such as starch, Latin or gum acacia, lubricants such as magnesium stearate, stear It can be phosphoric acid or talc. These tablets may be uncoated, or Slows disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby leading to longer lasting It may be coated with a known technique that provides a utility. For example, a time delay Quality, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate Can be   Formulations for oral use also include those in which the active ingredient is an inert solid diluent, such as calcium carbonate. Hard gelatin capsules mixed with calcium, calcium phosphate or kaolin As an active ingredient or a water or oil medium such as peanut oil, liquid paraffin Be presented as soft gelatin capsules mixed with olive oil or olive oil. Can also be.   Aqueous suspensions contain the active ingredients together with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. this Such excipients may be suspending agents, for example, sodium carboxymethylcellulose, methyl Cellulose, hydropropyl methylcellulose, sodium alginate, poly Vinylpyrrolidone, tragacanth gum and acacia gum; dispersed or moist The lubricant is a natural phosphatide such as lecithin, or an alkylene oxide and a fatty acid. Condensation products, such as polyoxyethylene stearate, or ethyleneoxy Condensation products of alcohols with long-chain aliphatic alcohols such as heptadecaethyleneoxy Tanol or moieties derived from ethylene oxide and fatty acids and hexitol Condensation products with esters, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate Or moieties derived from ethylene oxide and fatty acids and hexitol anhydride Condensation products with esters, such as polyethylene sorbitan monooleate obtain. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, such as p-hydroxy. Ethyl or n-propyl benzoate, one or more coloring agents, one or more scents And one or more sweeteners, such as sucrose or saccharin. Wear.   Oily suspensions may contain the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil Or by suspending in palm or mineral oil, for example liquid paraffin. Can be The oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cellulose. Chill alcohol can be included. Sweeteners and fragrances such as those shown above Additives may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions Can be preserved by adding an antioxidant such as ascorbic acid. Wear.   Dispersible powders and granules suitable for preparing an aqueous suspension by adding water Is an active ingredient mixed with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives I will provide a. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are those already mentioned above. Therefore, it is exemplified. Additional excipients are present, for example, sweetening, flavoring and coloring agents. It may be.   The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of an oil-in-water emulsion. Oil phase is planted Natural oils, such as olive oil or peanut oil, or mineral oils, such as liquid paraffin Or a mixture thereof. Suitable emulsifiers are natural gums, e.g. red oak Agum or tragacanth, natural phosphatides such as soybean, lecithin And also esters derived from fatty acids and hexitols, anhydrides Or partial esters such as sorbitan monooleate and their partial esters. Condensation products of stel and ethylene oxide, such as polyoxyethylene monooleate It can be sorbitan formate. These emulsions also contain sweeteners and flavors. May be included.   Syrups and elixirs are sweeteners, for example glycerol, propylene glycol , Sorbitol or sucrose. Such a prescription Demulcents, preservatives and flavoring and coloring agents can also be included. These pharmaceutical compositions May be in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension is Formulation according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above. Can be Sterile injectable preparations are non-toxic parenterally acceptable diluents. Sterile injectable solution or suspension in a diluent or solvent, for example, as a 1,3-pig Can be a solution in diol. Acceptable vehicles or solvents that can be used Among the media are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. Addition Alternatively, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose Uses any mild non-volatile oil, including synthetic mono- or diglycerides. Can be In addition, the use of fatty acids such as oleic acid in preparing injectable solutions Is found in   The compounds of general formula I may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. it can. These compositions are An object is solid at normal temperature but liquid at rectal temperature and therefore in the rectum Prepared by mixing with a suitable nonirritating excipient that will melt and release the drug Can be Such substances are cocoa butter and polyethylene glycol. is there.   The compounds of general formula I can be administered parenterally in a sterile medium. medicine Substance must be suspended or dissolved in the vehicle, depending on the vehicle and concentration used. Can be. Advantageously, adjuvants such as a local anaesthetic, preservative and buffering agents are added to the vehicle. Can be dissolved.   About 0.1 mg to about 140 mg per kilogram of body weight per day Is useful in the treatment of the conditions indicated above (per day). About 0.5 mg to about 7 g per patient). Single dose form in combination with carrier substance The amount of active ingredient that can produce a drug depends on the host treated and the particular mode of administration. Change. Dosage unit forms will generally contain about 1 mg to about 500 mg of an active ingredient. including.   However, dose levels specific to a particular patient may vary depending on the particular compound used. Activity, age, weight, general health, gender, diet, time of administration, route of administration, and elimination Includes speed of delivery, drug combinations, and the severity of the particular disease being treated It will be appreciated that it depends on various factors.   Representative of methods suitable for preparing compounds of the invention An illustration is shown in Schemes I and II. Persons skilled in the art can modify and add starting materials It will be appreciated that the process can be used to produce compounds encompassed by the present invention. There will be.                                Scheme I (Where Ar, R1And RTwoIs as defined above for formula I. )   As shown in Scheme I, an appropriately substituted 1-chloroisoquinolyl of Formula V Is condensed with piperazine to give 1-isoquinolin-1-ylpiperazine of formula VI obtain. The compound of formula VI is typically treated with a reducing agent such as cyanoborohydride Reductive alkylation with an aryl aldehyde of formula VII using lium 1- (1-Isoquinolin-1-yl) -4- (1-phenylmethyl) pi of the formula I Get Perazine. In certain situations, such as reactive nitrogen and hydroxy groups The protection of a moiety can be used to achieve conversion without adversely affecting the reactive moiety. It is necessary for Those skilled in the art will facilitate the removal of appropriate protecting groups and those protecting groups. Will recognize the way. These protecting groups may be prepared by methods taught in the literature or by similar methods. Can be added and removed using methods.   Alternatively, compounds of Formula I can be prepared according to Scheme II.                               Scheme II (Where Ar, R1And RTwoIs as defined above for formula I. )   As shown in Scheme II, 1-isoquinolin-1-ylpipera of formula VI Gin (prepared as shown in Scheme I above) was prepared by treating an arylmethyl halide of formula VIII Alkylation with a compound of formula I to give the desired 1- (1-isoquinoline-1 of formula I -Yl) -4- (1-arylmethyl) piperazine can be obtained. here Again, if necessary, follow literature procedures with reactive groups modified or modified. Can be protected.   The disclosures of all articles and references, including patents, herein are incorporated by reference. Incorporated here.   One of skill in the art would be able to modify starting materials and use additional steps to incorporate compounds encompassed by the present invention. It can be appreciated that   The invention is further described by the following examples, which illustrate the invention in its scope or Is interpreted in the spirit to be limited to the specific procedures and compounds described therein. Should not be done.                                 Example 1 1 .1- (isoquinolin-1-yl) piperazine   A solution of 2-chloroisoquinoline (5 g) in 20 mL of toluene was added to toluene 15 Add dropwise to a refluxing solution of piperazine (20 g) in 0 mL. This solution Heat for an additional 48 hours. After cooling to 0 ° C. for 0.5 hour, the solution is filtered. Next, the filtrate is extracted with 10% acetic acid. Wash the aqueous extract with ether and add base After sensitization, it is extracted with dichloromethane. Finally, the dichloromethane layer is washed with water Wash, dry and concentrate. This material was placed under reduced pressure overnight to give the title compound. (6.8 g, mp 54-56 ° C).1H NMR (CDClThree) 8.14 ( d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.7 4 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7 . 50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 3.39 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.16 (t, J = 5.0 Hz, 4H).2. 1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [piperonyl] methyl) pipe Razine hydrochloride   1- (isoquinolin-1-yl) piperazine (2 in methanol (10 mL) A solution of 15 mg, 1.0 mmol) and piperonal (160 mg) was prepared. Adjust to pH 4 with acetic acid. Next, sodium cyanoborohydride (500 mg) is added and the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. Evaporate the solvent and leave Partition the oil between dichloromethane and 5% aqueous ammonia. Then, the organic layer Apply to preparative TLC (10: 2 hexane: ethyl acetate), thereby giving the title compound The combined free base is obtained as a colorless oil (300 mg). Then, ethyl acetate The hydrochloride is obtained from the solution after treatment with hydrochloric acid (mp 250-251 ° C.).1 H NMR (CDClThree) 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 ( d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.6 5 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7 . 23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 3.5 5 (s, 2H), 3.43 (sbr, 4H), 2.71 (sbr, 4H).                                 Example 2 1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [4-chlorophenyl] methyl) Piperazine oxalate   1- (a) in acetonitrile (10 mL) containing potassium carbonate (500 mg) Soquinolin-1-yl) piperazine (215 mg, 1.0 mmol) and chloride 4 Stir the solution of -chlorobenzyl (180 mg) and heat at 60 ° C for 4 hours. cold After cooling, the reaction mixture is partitioned between ether and water. Extract the organic layer with 1N HCl Issued. Thereafter, the acidic extract is basified and extracted with chloroform. Arising The organic layer is dried and concentrated to give the free base of the title compound as a white solid (30 0 mg, 88%).   The oxalate is prepared from isopropanol (mp 207-208 ° C).1 1 H NMR (DMSO) 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 ( d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H) ), 7.46 (s br, 4H), 7.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3 . 93 (sbr, 2H), 3.40 (sbr, 4H), 2.95 (sbr , 4H).                                 Example 3   The following compounds were prepared essentially according to the procedure described in Examples 1 and 2 above. To be prepared.   1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [3,4-difluorophenyl ] Methyl) piperazine oxalate (mp 212-213 ° C).   1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [3,5-difluorophenyl Methyl) piperazine oxalate (mp 223-224 ° C).   1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [2-naphthyl] methyl) pipe Razine hydrochloride (mp 265-268 ° C).   1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [4-methylphenyl] methyl ) Piperazine oxalate (mp 192-194 ° C).   1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [3-chlorophenyl] methyl ) Piperazine.                                 Example 4   The pharmaceutical usefulness of the compounds of the present invention is determined by the following dopamine receptor subtype affinity: Is shown by the test for 1. DTwoAnd DFourAssay for receptor binding activity   Recombinantly produced D from green monkeysTwoOr DFourCO containing receptor S cell pellets are used for these assays. Samples were collected in 100 volumes (w / vol) Homogenize in 0.05 M Tris HCl buffer at 4 ° C. and pH 7.4. Thereafter, the sample is centrifuged at 30,000 × g, resuspended and rehomogenized. You. The sample is centrifuged again as described above, and the final tissue sample is frozen until use. The tissue was placed in 0.05M Tris HCl buffer containing 100 mM NaCl for 1 hour. : Resuspend at 20 (wt / vol).   Incubate at 48 ° C., 0.4 ml tissue sample, 0.5 nMThree H-YM09151-2 and the compound of interest are incubated in a total of 1.0 ml. Included in the application. Non-specific binding was found in the presence of 1 mM spiperone. Non-specific binding is less than 20% of the total binding without further addition. Is full. DTwoAnd DFourBinding Characteristics of Representative Examples of the Invention to Receptor Subtypes The characteristics are shown in Table 2 below for rat striatal homogenate. DFourAgainst the receptor The binding characteristic of the compound of formula I in nM is generally about 0.5 nanomolar. Concentration (nM) to about 25 nanomolar (nM). These compounds Is typically DTwoFor the receptor And has a binding constant of about 200 nM to over 1000 nM. Therefore, the book The compounds of the invention generally have DFourD for receptorTwoAt least about 10 more than the receptor There is double selectivity. More preferably, these compounds are DFourD for receptorTwoAcceptance At least 20-fold, more preferably at least 25-50-fold selective over the body You.                                   Table 21 for D 4 and D 2 receptors (isoquinolin-1-yl) -4- (1-phenyl Characteristics of the binding of methyl) piperazine Compound No. 1 D 4 Ki (nM) D 2 Ki (nM)       1 556       2 13 1003       419 ND       6 9 220   1The compound numbers relate to the compounds shown in Table 1.   The invention and the manner and methods of making and using it will be described by those skilled in the art to which it pertains. Are described in clear, concise and accurate terms so that they can be manufactured and used . What has been described above describes preferred embodiments of the present invention and is set forth in the following claims. It is understood that changes can be made without departing from the spirit or scope of the invention as defined. Will be. Particularly point out and distinctly claim the subject matter related to this invention. Therefore, the following claims conclude this specification.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, M W, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM , AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, E S, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID , IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, M G, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT , RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, V N, YU, ZW

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 下記式の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る付加塩。 （ここで、 Ａｒはアリール又はヘテロアリールを表し、それらの各々はＡｒが非置換フェ ニルでないのであればＲ3及び／又はＲ4で任意に置換されており； Ｒ1及びＲ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し； Ｒ3及びＲ4は同じであるかもしくは異なり、Ｒ3及びＲ4の両者が水素であるこ とがないのであれば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフ ルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＳＯ2ＮＨ2を表し；又は Ｒ3及びＲ4はそれらが結合する原子と共に５−７個の原子を有する環を表し； 及び Ｒ5は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを表す。） ２． ＡｒがＣ1−Ｃ6アルキルで一置換され、又はハロ ゲンで一もしくは二置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ａｒがメチルで置換され、又はフルオライドもしくはクロライドで一も しくは二置換されているフェニルである、請求項２に記載の化合物。 ４． Ｒ3及びＲ4 の少なくとも１つが、Ａｒがメチルピペラジンに結合する点 に対してパラ位にある、請求項１に記載の化合物。 ５． Ｒ3及びＲ4が、それらが結合する炭素原子と共に５−７個の原子を有す る環を形成するアルキレン、アルケニレン、アルキレンオキシ、又はアルキレン ジオキシ基を形成する、請求項１に記載の化合物。 ６． 下記式の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る付加塩。（ここで、 Ｒ1及びＲ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し； Ｒ3及びＲ4は同じであるかもしくは異なり、Ｒ3及びＲ4 の両者が水素であることがないのであれば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＳＯ2ＮＨ2を 表し；又は Ｒ3及びＲ4はそれらが結合する炭素原子と共に５−７個の原子を有する環を形 成し；及び Ｒ5は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを表す。） ７． Ｒ5が水素である請求項６に記載の化合物。 ８． Ｒ1及びＲ2が水素である請求項６に記載の化合物。 ９． Ａｒが、 である、請求項１に記載の化合物。 １０． 下記式の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る付加塩。 （ここで、 Ｒ1及びＲ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒド ロキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、シアノ又はトリ フルオロメチルを表し； Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル 、トリフルオロメトキシ又はＳＯ2ＮＨ2を表し；及び Ｒ5は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを表す。） １１． 下記式の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る付加塩。 （ここで、 Ｒ1及びＲ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ 、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ6）ア ルキルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し； Ｒ6、は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチ ル、トリフルオロメトキシ又はＳＯ2ＮＨ2を表し；及び Ｒ5は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルを表す。） １２． １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［４−クロロフェニル ］メチル）ピペラジンである請求項１に記載の化合物。 １３． １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［３，５−ジフルオロ フェニル］メチル）ピペラジンである請求項１に記載の化合物。 １４． １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［３，４−ジフルオロ フェニル］メチル）ピペラジンである請求項１に記載の化合物。 １５． １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［２−ナフチル］メチ ル）ピペラジンである請求項１に記載の化合物。 １６． １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［３−クロロフェニル ］メチル）ピペラジンである請求項１に記載の化合物。 １７． １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−［４−メチルフェニル ］メチル）ピペラジンである請求項１に記載の化合物。 １８． １−（イソキノリン−１−イル）−４−（ピペロニルメチル）ピペラ ジンである請求項１に記載の化合物。[Claims] 1. A compound of the following formula: or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof. (here,   Ar represents aryl or heteroaryl, each of which is an unsubstituted aryl. R if not nilThreeAnd / or RFourOptionally substituted with;   R1And RTwoIs independently hydrogen, halogen, C1-C6Alkyl, C1-CFourAlkoxy , C1-CFourAlkylthio, hydroxy, amino, mono or di (C1-C6A) Represents alkylamino, cyano or trifluoromethyl;   RThreeAnd RFourAre the same or different, and RThreeAnd RFourThat both are hydrogen , Hydrogen, halogen, hydroxy, C1-C6Alkyl, Triff Fluoromethyl, trifluoromethoxy or SOTwoNHTwoRepresents; or   RThreeAnd RFourRepresents a ring having 5-7 atoms with the atoms to which they are attached; as well as   RFiveIs hydrogen or C1-C6Represents alkyl. ) 2. Ar is C1-C6Mono-substituted with alkyl, or halo The compound of claim 1, which is phenyl mono- or di-substituted with gen. 3. Ar is substituted with methyl, or at least one of fluoride or chloride 3. The compound according to claim 2, wherein the compound is phenyl. 4. RThreeAnd RFour ofAt least one of the points at which Ar binds to methylpiperazine; 2. The compound of claim 1, wherein the compound is in the para position with respect to 5. RThreeAnd RFourHas 5-7 atoms with the carbon atoms to which they are attached Alkylene, alkenylene, alkyleneoxy, or alkylene The compound according to claim 1, which forms a dioxy group. 6. A compound of the following formula: or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof.(here,   R1And RTwoIs independently hydrogen, halogen, C1-C6Alkyl, C1-CFourAlkoxy , C1-CFourAlkylthio, hydroxy, amino, mono or di (C1-C6A) Represents alkylamino, cyano or trifluoromethyl;   RThreeAnd RFourAre the same or different, and RThreeAnd RFour Are not hydrogen, hydrogen, halogen, hydroxy, C1 -C6Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or SOTwoNHTwoTo Represent; or   RThreeAnd RFourForm a ring having 5-7 atoms with the carbon atoms to which they are attached. And;   RFiveIs hydrogen or C1-C6Represents alkyl. ) 7. RFiveThe compound according to claim 6, wherein is hydrogen. 8. R1And RTwoThe compound according to claim 6, wherein is hydrogen. 9. Ar is The compound of claim 1, wherein 10. A compound of the following formula: or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof. (here,   R1And RTwoIs independently hydrogen, halogen, C1-C6Alkyl, C1-CFourAlkoxy , C1-CFourAlkylthio, hide Roxy, amino, mono or di (C1-C6) Alkylamino, cyano or tri Represents fluoromethyl;   R6Is hydrogen, halogen, hydroxy, C1-C6Alkyl, trifluoromethyl , Trifluoromethoxy or SOTwoNHTwoRepresents; and   RFiveIs hydrogen or C1-C6Represents alkyl. ) 11. A compound of the following formula: or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof. (here,   R1And RTwoIs independently hydrogen, halogen, C1-C6Alkyl, C1-CFourAlkoxy , C1-CFourAlkylthio, hydroxy, amino, mono or di (C1-C6A) Represents alkylamino, cyano or trifluoromethyl;   R6Is hydrogen, halogen, hydroxy, C1-C6Alkyl, trifluoromethyl , Trifluoromethoxy or SOTwoNHTwoRepresents; and   RFiveIs hydrogen or C1-C6Represents alkyl. ) 12. 1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [4-chlorophenyl ] The compound according to claim 1, which is methyl) piperazine. 13. 1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [3,5-difluoro The compound according to claim 1, which is [phenyl] methyl) piperazine. 14． 1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [3,4-difluoro The compound according to claim 1, which is [phenyl] methyl) piperazine. 15. 1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [2-naphthyl] methyl 2) The compound according to claim 1, which is piperazine. 16. 1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [3-chlorophenyl ] The compound according to claim 1, which is methyl) piperazine. 17． 1- (isoquinolin-1-yl) -4- (1- [4-methylphenyl ] The compound according to claim 1, which is methyl) piperazine. 18. 1- (isoquinolin-1-yl) -4- (piperonylmethyl) pipera The compound of claim 1 which is a gin.
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