JP2002504107A - Immediate release pH independent solid dosage form of (+)-or (-)-cisapride - Google Patents

Immediate release pH independent solid dosage form of (+)-or (-)-cisapride

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JP2002504107A JP50160499A JP50160499A JP2002504107A JP 2002504107 A JP2002504107 A JP 2002504107A JP 50160499 A JP50160499 A JP 50160499A JP 50160499 A JP50160499 A JP 50160499A JP 2002504107 A JP2002504107 A JP 2002504107A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は薬剤−食物相互作用を防ぎ、そして胃のｐＨを上げる薬剤を共投薬できる、（＋）−または（−）−シサプリドのある特定の塩類、より具体的には（＋）−もしくは（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩、（＋）−もしくは（−）−シサプリド−（Ｄ）−酸石酸塩、（＋）−もしくは（−）−シサプリド−硫酸塩または（＋）−もしくは（−）−シサプリド−クエン酸塩の経口投薬剤形に関する。本発明は特に迅速な溶解のために適当な固形経口投薬剤形に関する。また、本発明は直接圧縮により製造することができる錠剤にも関する。   (57) [Summary] The present invention provides certain salts of (+)-or (-)-cisapride, more specifically (+)-or ( -)-Cisapride- (L) -tartrate, (+)-or (-)-cisapride- (D) -acid tartrate, (+)-or (-)-cisapride-sulfate or (+)- Alternatively, it relates to an oral dosage form of (-)-cisapride-citrate. The invention particularly relates to solid oral dosage forms suitable for rapid dissolution. The invention also relates to tablets that can be manufactured by direct compression.

Description

【発明の詳細な説明】 （＋）−または（−）−シサプリドの即時放出性ｐＨ非依存的固形投薬剤形 本発明は薬剤−食物相互作用を防ぎ、そして胃のｐＨを上げる薬剤を共投薬で きる、（＋）−または（−）−シサプリドの特定の塩類、より具体的には（Ｌ） −酒石酸塩、（Ｄ）−酒石酸塩、硫酸塩またはクエン酸塩の固形剤形に関する。 さらに本発明は迅速な分解及び溶解のために適当な固形経口投薬剤形に関する。 また、本発明は直接圧縮により製造することができる錠剤にも関する。 概論 一般に、経口的に投薬される場合、あらゆる特定の治療薬の吸収及び生物学的 利用能は多数の因子により影響を受ける可能性があることが知られている。通例 、薬剤の胃滞留時間は断食状態におけるより食物の存在下において通常著しく長 いので、そのような因子は胃腸（ＧＩ）管中の食物の存在を含む。薬剤の生物学 的利用能がＧＩ管中の食物の存在によりある程度を越えて影響を受ける場合、そ の薬剤は「食物作用（ｆｏｏｄ ｅｆｆｅｃｔ」を示すまたは薬剤−食物相互作 用を示すと言われる。食物作用を示す薬剤を飲むことと関係する危険は、適切な 時点で薬剤を飲まないことにより血流中への吸収が不都合に影響を受ける可能性 があることに由来し、その結果、患者は薬剤が投与された疾患を治療するために 不十分な吸収の危険を冒す。 欧州特許第０，０７６，５３０号は胃運動性亢進薬（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉ ｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）シサプリド及びその組成物を開示している。シサプリ ドは以下の構造式： を有する。 シサプリドの体系的化学名はシス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３ −（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］ −２−メトキシベンズアミドである。シサプリドは２つの鏡像異性体のラセミ混 合物である。シサプリドは優れた胃腸運動性刺激特性を有し、そして抗ドーパミ ン作動性活性がないと報告されている。様々な胃腸疾患におけるその有用性がす でに詳細に報告されている。現在、それは胃食道逆流疾患、とりわけ食道炎、胃 不全麻痺、陰性上部消化不全感（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｕｐｐｅｒ ｄｉｇｅｓｔ ｉｖｅ ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ）及び腸偽閉塞症を処置するための医薬品として 販売されている。シサプリド１水和物は現在ＰＲＥＰＵＬＳＩＤTM（商標）、Ｐ ＲＯＰＵＬＳＩＤTM（商標）、ＰＲＯＰＵＬＳＩＮTM（商標）、ＡＣＥＮＡＬＩ ＮTM（商標）、ＡＬＩＭＩＸTM（商標）（このリストは包括的ではない）のよう な登録商標で錠剤、懸濁剤及び顆粒剤として市販されている。 １水和物形態のシサプリドはｐＨ依存的溶解度及び溶解特性を有する。従って 、シサプリドまたはシサプリド１水和物の生物学的利用能はｐＨ依存的である。 シサプリド１水和物は中性または塩基性環境中に存在する場合低い溶解度及び低 い溶解を有する。それ故、シサプリド１水和物の情報リーフレットには、食事の １５ないし３０分前に薬剤を飲むべきであると記述されている。その論理的根拠 は、シサプリド１水和物を含 んでなる固形剤形がほとんど空の胃に到達し、その場合、ｐＨが適当に低く、従 ってシサプリドが溶解できることである。続いて、固形経口剤形を投与した１５ ないし３０分後に患者が食事をとる場合、固形剤形は胃の酸性環境中にいくぶん より長くとどまる。いったんシサプリド１水和物が腸のほぼ中性の環境に入ると シサプリド１水和物の溶解度は急速に減少する。 従って、シサプリド１水和物は食物作用を示し、断食状態におけるＡＵＣに対 する食事状態におけるＡＵＣの比率としてそれを表すことができる。（ＡＵＣは 血液中に存在する有効成分の量を示すものである薬物血中濃度時間曲線下面積の 略語である）。断食状態におけるＡＵＣに対する食事状態におけるＡＵＣのシサ プリド１水和物の比率は約１．３５（ｐ＞０．０１）である。食物作用を示さな い薬剤は（理想的な場合）１の比率を有する。 従って、シサプリド１水和物の高い生物学的利用能の最適条件をもたらすため 、そしてその結果、飲んだ薬剤からの利益を最大にするために、シサプリド１水 和物を飲んでいる患者は上記の投薬計画に全く厳密に従わなければならない。患 者は最適な時点で薬剤を飲むために必要な訓練を必ずしも受けるとは限らない。 従って、生物学的利用能を食事（または実際あらゆる他の事象）に関係なくする 剤形は、シサプリド１水和物の先行類似技術の経口剤形に対する重要な改善を意 味し、そして患者間の吸収の多様性の程度を減らす。 従って、シサプリドのある形態の投与後１５ないし３０分に食事をとる必要な しに、胃食道逆流と関係するやがて起こる痛みを自覚する患者にすぐに該形態を 投与できる場合有用である。シサプリドの現在利用で きる剤形では、患者はシサプリド１水和物の最大吸収を得るために何か食べなけ ればならない。胃食道逆流はしばしば夜間に起こることを考慮し、そして食道が 痛みを引き起こしていることを考慮すると、患者が実際には何かを食べたいと思 わないことは明らかである。従って、食事と関係なく投与できるかまたは飲むこ とができるシサプリドの形態があることは有益である。 また、シサプリド１水和物の小児使用と関係する問題もある。シサプリド１水 和物は乳児（１歳までの子供）に処方される。ンサプリド１水和物を食事前３０ 分までに投与しなければならないことは、親が頻繁に子供を起こし、シサプリド １水和物を投与し、次に子供に食事を与えるために半時間待たなければならない ことを意味する。これは非常に非実用的であり、食事のすぐ前または食事後でさ えまたはさらにより好ましくは食事をいつとるかに全く関係なく乳児に投与する ために適当なシサプリドの形態を見いだすことが望ましい。 シサプリド１水和物の現在の経口剤形に関係するさらに別の問題は以下のこと である。上に記述したように、シサプリドは胃または食道の問題がある人々を処 置するために用いられる。しばしば、これらの患者は胃のｐＨを上げるために共 投薬を受ける。そのような共投薬の例はアルミニウム含有制酸薬、例えばＡｌ（ ＯＨ）3、カルシウム含有制酸薬、例えばＣａＣＯ3もしくはマグネシム含有制酸 薬、例えばＭｇ（ＯＨ）2のような制酸薬；Ｈ2−アンタゴニスト、例えばシメチ ジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジン（ｒｏｘａｔｉｄ ｉｎｅ）等；またはプロトンポンプインヒビター、例えばオメプラゾール、ラン ソプロゾール、ラベプラゾールである。現在のところ、好ましい共投薬 はプロトンポンプインヒビターを処方する。 先行類似技術 １９９４年１月２０日に公開されたＷＯ ９４／０１１１２及びＷＯ ９４／０ １１１１には、胃食道逆流疾患及び他の疾患の処置のためのそれぞれ（−）−シ サプリド、（＋）−シサプリド及びその治療的に許容しうる塩類の使用方法が非 常に一般的に開示されている。 １９９５年１２月２１日に公開されたＷＯ ９５／３４２８４には疎水性活性 物質、とりわけシサプリド及び発泡系を含む製剤が記述されている。 １９９５年９月６日に公開されたＥＰ ６７０１６０には発泡系及び活性のあ る製薬学的物質を含有する顆粒生成物または錠剤が開示されており、特にシサプ リド発泡錠剤が記述されている。 １９９５年１月１９日に公開されたＷＯ ９５／０１８０３にはＨ2アンタゴニ ストと胃腸運動性冗進薬、例えばシサプリドの組み合わせが開示されている。該 先行類似技術の組み合わせの不都合な点は、Ｈ2−アンタゴニスト、同様に制酸 薬、そして特にプロトンポンプインヒビターが胃のｐＨのかなりの上昇を引き起 こす傾向があることである。制酸薬では、通常１ないし１．５の間である胃のｐ Ｈが約４．５まで上がる可能性があり、プロトンポンプインヒビターでは胃のｐ Ｈは約６．５まで上がる可能性がある。そのような弱酸性の環境ではシサプリド １水和物は早く適切な緩和を与えるために十分に素早く溶解しない。 ＷＯ ９６／１４０７０にはシサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩が粘性のあるポリ マーの混合物中に包埋されるマトリックス製剤が開示されている。しかしながら 、これらの先行類似技術のマトリックス製剤は本発明 の固形経口剤形がかかるほど迅速に分解及び溶解しない。それに反して、これら のマトリックス製剤はかなり長い期間にわたるシサプリドの持続的放出を与える ように設計されている。 本発明 先行類似技術の製剤と関係する上記の問題及び／または不都合な点は、硫酸、 （Ｌ）−酒石酸、（Ｄ）−酒石酸またはクエン酸から選択される酸と（＋）−ま たは（−）−シサプリドの塩、好ましくは迅速な溶解のために適当な（＋）−ま たは（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩を含んでなる固形剤形により解決さ れる。それらの製剤は好ましくは迅速な分解及び溶解のために適している。好ま しい製剤は経口固形投薬剤形である。 「迅速な溶解のために適当な」という表現は、１から７までのｐＨ範囲で１時 間以内に６０％より多くの有効成分が本発明の固形剤形から溶解できることをさ す。欧州薬局方中に記述されるかまたはＵＳＰ−２溶解装置におけるＵＳＰ試験 ＜７１１＞に記述されるような標準法に従って該溶解を測定することができる。 この後者の試験は米国薬局方ＸＸΠ、ｐｐ１５７８−１５７９中に記述されてい る。 予期せず、（＋）−または（−）−シサプリドのある種の塩類が人工胃液にお いて他のものより優れた溶解を有することが見いだされ：それらの塩類は（Ｌ） −酒石酸塩、（Ｄ）−酒石酸塩、硫酸塩及びクエン酸塩である。さらに、（＋） −または（−）−シサプリドの該塩類は実質的にｐＨ非依存的である溶解特性を 示す。 「固形経口剤形」という用語は一般に錠剤（嚥下のみ及び咀嚼形態の両方）及 びカプセル剤をさす。従って、（＋）−または（−）−シサプ リドの塩形態の本組成物を錠剤、カプレット、ゲルカップまたはカプセル剤に調 合することができる。 本発明は本発明の（＋）−または（−）−シサプリドの塩を含んでなり、そし て胃の酸性度に影響を与えることができる物質をさらに含んでなる製剤を包含す る。該物質は胃のｐＨを上げる（すなわち：胃をより塩基性にする）あらゆる薬 剤であってもよい。胃をのｐＨを上げる適当な薬剤の例として制酸薬、Ｈ2−ア ンタゴニストまたはプロトンポンプインヒビターが挙げられるはずである。 また、本発明は胃腸疾患、特に胃食道逆流関連疾患の処置における同時、別個 または逐次使用のための組み合わされた製剤として本発明の（＋）−または（− ）−シサプリドの塩形態のいずれか、好ましくは（＋）−または（−）−シサプ リド−（Ｌ）−酒石酸塩と制酸薬またはＨ2−アンタゴニストまたは特にプロト ンポンプインヒビターを含有する製品にも関する。 本発明の製剤は場合によりシメチコン、α−Ｄ−ガラクトシダーゼ等のような 抗鼓腸薬を含んでもよい。 場合により抗鼓腸薬とさらに組み合わせて、一方で制酸薬、Ｈ2−アンタゴニ ストまたはプロトンポンプインヒビター、そしてもう一方で（＋）−または（− ）−シサプリド塩形態の組み合わせを含んでなる該製品は、ＷＯ ９５／０１８ ０３中に記述されたような胃腸疾患の処置に二重作用法をもたらし、すなわち、 胃腸運動性亢進薬としての（＋）−または（−）−シサプリドの塩は高められた 運動性を与え、一方、制酸薬、Ｈ2−アンタゴニストまたはプロトンポンプイン ヒビターは減少した酸生成の全身作用を与える。 従って、本発明は処置を必要とするヒトを初めとする哺乳類に： （ｉ）治療的に有効な量の制酸薬、Ｈ2−アンタゴニストまたはプロトンポンプ インヒビター及び （ii）治療的に有効な量の本発明の（＋）−または（−）−シサプリドの塩形態 及び場合により （iii）治療的に有効な量の抗鼓腸薬、特にシメチコンまたはα−Ｄ−ガラクト シダーゼ（ＡＤＧ） を投与することを含んでなる、そのような生物における胸やけ（ｈｅａｒｔｂｕ ｒｎ）、消化不良（ｉｎｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）、胸やけ（ｓｏｕｒ ｓｔｏｍａ ｃｈ）、過剰飲食、胃食道逆流、便秘、消化不良（ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）及び他 の胃腸疾患、並びに胃腸疾患、並びに場合により鼓腸の予防、処置及び緩和方法 をさらに提供する。 上記の組み合わせに用いられる制酸薬は市販されている。また、ファモチジン、 ラニチジン及びシメチジンのようなＨ2アンタゴニストも異なる商標で市販され ている。オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等のようなプロト ンポンプインヒビターは市販されているかまたは当該技術分野において知られて いるかのいずれかである。シメチコンはよく知られている市販の抗鼓腸薬である 。α−Ｄ−ガラクトシダーゼＡＤＧはマメまたはマメ製品において見いだされる 消化しにくい糖類を加水分解するために用いられる市販の酵素調製物である。従 って、（＋）−または（−）−シサプリドの塩以外の有効成分は容易に商業的に 入手できる。 有効成分の各々の投薬量は疾患の重さ並びに患者の特定の生化学及び必要性に より変わる可能性がある。また、有効成分の投薬量は、有効成 分を錠剤もしくは液体形態においてまたはなんらかの他の適当な送達方法により 投与するかによっても変わる可能性がある。医師または臨床家は適当な投薬量を 容易に決定することができる。 本発明の錠剤またはカプセル剤は（＋）−または（−）−シサプリドの塩形態 、好ましくは（＋）−または（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩を含んでな り、それらはある用途のためには好ましくは極微小または超微粉形態である。当 該技術分野で知られている超微粉砕技術により、例えば、適切な微粉砕機で微粉 砕し、そして適切なふるいを通してふるいにかけることにより（＋）−または（ −）−シサプリドの塩形態、特に（＋）−または（−）−シサプリド−（Ｌ）− 酒石酸塩の超微粉形態を調製することができる。 該超微粉物質の比表面積は少なくとも約１０ｘ１０3ｃｍ2／ｇ（１ｘ１０3ｍ2 ／ｋｇ）になるべきであり、好ましくは比表面積は１２ｘ１０3ｃｍ2／ｇ（１． ２ｘ１０3ｍ2／ｋｇ）より大きくなるべきであり、最も好ましくは比表面積は１ ４ｘ１０3ｃｍ2／ｇ（１．４ｘ１０3ｍ2／ｋｇ）より大きくなるべきである。 本発明では、異なるように表される（＋）−または（−）−シサプリドの超微 粉塩形態、好ましくは（＋）−または（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩の 特徴は以下のとおりである。粒子の多くても５０％が２４μｍ（すなわち、２４ ｘ１０-6ｍ）より大きい直径を有する可能性があり、従って、ｄｌ50は２４μｍ の最大値を有する（ｄｌはレーザー回析により測定される直径を表す）。 ある場合には、（＋）−または（−）−シサプリドの現在記述した塩類の（超 微粉または極微小物質）より粗い物質を用いることが有用であ る可能性がある。例えば、工業規模で本発明の塩類を含んでなる錠剤を直接圧縮 する場合である。有効成分が細かすぎる場合、工業用（高速）機械での直接圧縮 により錠剤を製造する時に問題を生じる可能性がある。物質が細かすぎる場合、 錠剤は低いアッセイ値を示し、それは例えば超微粉物質が容器の壁に他着するこ とによる可能性がある。 一方、物質が粗すぎる場合、重要なパラメーターである中身の均一性と関係す る問題を生じる可能性がある。特に、ＧＭＰ（適性製造慣例（Ｇｏｏｄ Ｍａｎ ｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ））の厳密な条件により管理される 製薬学的組成物の製造ではそうである。 ｄｌ50で表される粒度の望ましい範囲は約１０μｍから約１５０μｍまでであ る。より望ましい範囲は約２０μｍから１００μｍまでである。超微粉物質が用 いられる製剤では好ましいｄｌ50は約２４μｍである。より粗い物質が用いられ る製剤では好ましいｄｌ50は約５０μｍである。 単位服用量形態である場合、固形経口剤形は塩基形態で約０．１ｍｇないし１ ００ｍｇの（＋）−または（−）−シサプリドの等量を含んでなり、より具体的 にはその塩基形態で約５ｍｇ、約１０ｍｇ及び約２０ｍｇの（＋）−または（− ）−シサプリドの等量を含有する剤形が予見される。これは例えば約０．１３ｍ ｇから約１３０ｍｇまでの（＋）−または（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸 塩を意味する。より具体的には約６．５ｍｇ、約１３ｍｇ及び約２６ｍｇの（＋ ）−または（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩を含有する剤形が予見される 。 本経口剤形は有効成分の迅速な溶解を与えるように設計されることを考慮する と、有効成分を迅速に溶解させるように本発明の経口剤形の賦形剤を選択すべき である。 ２つの固形経口剤形、すなわち、錠剤及びカプセル剤が好ましい。 錠剤 特に錠剤では、賦形剤の選択は重要である。賦形剤は迅速な溶解を可能にすべ きであり、一方、賦形剤は適切な態様、適切な脆砕性及び十分な硬度を有する錠 剤の便宜的工業生産を可能にすべきである。 主として、該錠剤は高速での成形で工業規模で製造される必要があり、そして 該錠剤は全ての種類の容器中に充填されるかまたは満たされなければならないの で適切な硬度及び脆砕性を有するべきである。錠剤が不十分な硬度を有するかま たはむしろ砕けやすい場合、患者により飲まれる錠剤は砕けている可能性がある かまたは錠剤の一部が粉末に砕けている可能性がある。この不十分な硬度または 脆砕性の結果として患者はもはや適切な量を飲んでいることを確信できない。 錠剤の最低限必要とされる硬度は、欧州薬局方（第３版、１９９７）１３５頁 、「ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃｒｕｓｈｉｎｇ ｏｆ ｔａｂｌｅｔｓ」 中に記述されるような試験により測定した場合に約１．５ｄａＮ（デカニュート ン）からであるべきである。 錠剤の他の特性の中でも硬度は錠剤の形状により決まることを留意すべきであ る。 本発明では錠剤の異なる形状を用いることができる。錠剤は円形または偏球ま たは楕円形または当該技術分野で知られているあらゆる他の形状であってもよい 。錠剤に刻み目をつけてもよい。また、錠剤の形状は例えば分解速度に対しても 影響を有する可能性があることを留意すべきである。 錠剤の分解は欧州薬局方、第３版（１９９７）、１２７頁中に記述さ れるような製薬学的技術方法により測定される。本錠剤の分解時間は約３０分未 満、望ましくは２０分未満、より望ましくは約１５分未満であるべきである。さ らに、好ましい錠剤は約３分未満、さらに約１．５分未満の分解時間を有する。 本発明の錠剤は澱粉、前以て糊化した澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート（Ｅ ｘｐｌｏｔａｂR（商標））、架橋されたポビドン、架橋されたナトリウムカル ボキシメチルセルロース、粘土、（登録商標ＡｖｉｃｅｌR（商標）で入手でき る型の）微晶質セルロース、アルギン酸塩、ガム及び当該技術分野で知られてい る他のもののような錠剤崩壊剤を含んでなる。 本発明の錠剤は好ましくは崩壊剤として架橋されたカルメロースナトリウム（ Ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ） （カルメロースナトリウムはナトリウ ムカルボキシメチルセルロース、すなわち、セルロースのエーテルのナトリウム 塩の英国認可名である、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒ ｍａｃｏｐｅｉａ、第２９版、１４３３頁を参照）を含んでなる。該架橋された カルメロースナトリウムはクロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅ ｌｌｏｓｅ Ｓｏｄｉｕｍ）と呼ばれる（ＵＳＰ ＮＦ、１９９５年版、２２３ ８頁）。 崩壊剤は約２％（ｗ／ｗ）ないし約１５％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。崩 壊剤の望ましい範囲は約３％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）までである。 パーセンテージが用いられる場合、これらのパーセンテージは重量／重量（ｗ ／ｗ）であり、錠剤の（または被覆錠剤の場合には錠剤コアの）全重量に基づい た成分または賦形剤の（パーセント単位の）比率を表す。 「錠剤コア」は被覆なしの錠剤てある。粒状化工程がある方法を用いる場合、「 不連続相」中及び「連続相」中に崩壊剤を含むことが有益である可能性がある。 「不連続相」という用語は顆粒の組成物をさし、そして「連続相」という用語は 圧縮混合物の組成物をさす。不連続及び連続相中に崩壊剤を含む錠剤は、より優 れた分解及びより優れた溶解特性を示すことが認められた。 的確な製剤により、結合剤、香料、バッファー、希釈剤、着色剤、滑剤、甘味 料及び減摩剤（ｇｌｉｎｄａｎｔ）のような様々な通常の賦形剤を含むように錠 剤をさらに調合することができる。いくつかの賦形剤は複数の目的にかなうこと ができる。 場合により、フレーバーを組成物中に含んでもよく、それらを合成香味油及び 香味芳香性物質（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｒｏｍａｔｉｃｓ）及び／または天然 油、植物の葉、花、実からの抽出物等並びにそれらの組み合わせから選択するこ とができる。これらは肉桂油、ウィンターグリーンの油、はっか油、ベイ油、ア ニス油、ユーカリ、ジャコウソウ油を含むことができる。さらにフレーバーとし て有用なものはバニラ、レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルー ツを初めとする柑橘類油並びにリンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリ ー、サクランボ、プラム、パイナップル、アンズ等を初めとする果実エッセンス である。フレーバーの量は適切な官能作用を初めとする多数の因子により決まる 可能性がある。フレーバーが用いられる場合、通例、フレーバーは約０．５％（ ｗ／ｗ）から約３．０％（ｗ／ｗ）までの量で存在する。 充填剤または希釈剤として様々な物質を用いることができる。例は噴 霧乾燥または無水ラクトース、ショ糖、デキストロース、マンニトール、ソルビ トール、澱粉、セルロース（例えば、微晶質セルロース；Ａｖｉｃｅｌ）、二水 和物もしくは無水リン酸水素二カルシウム及び当該技術分野で知られている他の ものである。錠剤は１つの単一の充填剤もしくは希釈剤または充填剤もしくは希 釈剤の混合物を含んでなることができる。例えば、ラクトースと微晶質セルロー スの混合物を用いることができる。ラクトースを純粋な希釈剤として用い、一方 、微晶質セルロースは適切な硬度を有する錠剤をもたらす特性がある充填剤であ り、そしてセルロース繊維は水と接触して膨張するのでそれは崩壊剤特性を有す る。 ラクトースの好ましい形態はラクトース１水和物ＤＣであり、それはＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ１、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから市販されて いるＰｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ １１に相当し、該ラクトース１水和物ＤＣ は噴霧乾燥したラクトース１水和物である。 充填剤または希釈剤は錠剤または錠剤コアの全重量に基づいて約５０％（ｗ／ ｗ）から約９５％（ｗ／ｗ）までの範囲で存在してもよい。望ましくは、充填剤 または希釈剤の量は約６５％（ｗ／ｗ）から約９０％（ｗ／ｗ）までの範囲であ る。好ましくは、充填剤または希釈剤の量は約６６％（ｗ／ｗ）から約８６％（ ｗ／ｗ）までの範囲である。 望ましくは、重量で約７５％のラクトース１水和物及び重量で約２５％の微晶 質セルロースの比率のラクトース１水和物及び微晶質セルロースの噴霧乾燥混合 物を用いることができる。この混合物は登録商標ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣR（商標 ）で市販されている。ラクトース１水和物及び微晶質セルロースのこの噴霧乾燥 混合物は規則正しい混合を促進するという利点を有し、それは錠剤の中身の均一 性を向上する。実際に固形 経口剤形は多量の充填剤中に比較的少量の有効成分を含有する。そのような条件 において中身の均一性は問題を有する可能性があり、すなわち、同じバッチで製 造された錠剤が製造中の分離のために全てが同じ含有量の有効成分を含むとは限 らない可能性がある。管理当局（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅ ｓ）がしばしば固形経口剤形の中身の均一性に対してかなり厳しい規則を適用す ることを考慮すると、十分な中身の均一性がない錠剤を含むバッチは廃棄されな ければならない。ラクトース１水和物及び微晶質セルロースの噴霧乾燥混合物は 、有効成分の（＋）−または（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩を中に入れ ることができる多孔構造を有し、規則正しい混合及び結果として十分な中身の均 一性をもたらす。 該ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣRは錠剤またはフィルム被覆錠剤の場合には錠剤コア の全重量に基づいて約８０％（ｗ／ｗ）から９５％（ｗ／ｗ）までの範囲の量で 存在する。好ましくは、ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣRは約８７％（ｗ／ｗ）の量で存 在する。 また、ある種の剤形の製造において滑剤も用いることができ、通常、それは錠 剤を製造する場合に用いられる。滑剤の例はステアリン酸マグネシウム、ステア リン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、水素化植 物油及び当該技術分野で知られている他のものである。好ましい滑剤はステアリ ン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムである。 通例、滑剤は錠剤またはフィルム被覆錠剤の場合には錠剤コアの全重量に基づ いて約０．２％（ｗ／ｗ）から７．０％（ｗ／ｗ）までの範囲の量で存在する。 望ましくは、滑剤は約０．５％（ｗ／ｗ）から約３． ０％（ｗ／ｗ）までの範囲の量で存在する。好ましくは、滑剤は約０．９％（ｗ ／ｗ）から約１．２５％（ｗ／ｗ）までの範囲の量で存在する。 減摩剤は、通常、錠剤及びカプセル剤の製造において用いられる。望ましい減 摩剤はケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド無水シリカまたはタル クである。また、減摩剤の混合物を用いてもよい。本発明の錠剤コアまたはカプ セル剤のために好ましい減摩剤はコロイド無水シリカである。通常用いられる型 は商標ＡｅｒｏｓｉｌR（商標）で市販されている。通常、減摩剤は錠剤コア含 有物の全重量に基づいて約０．０５％（ｗ／ｗ）から約１％（ｗ／ｗ）までの範 囲の量で存在する。減摩剤の好ましい量は約０．３％である。 結合剤はアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース（ナトリウ ム）、セルロース（微晶質）、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グ ルコース（液体）、グアルゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、メチルセルロール、ポリエチレンオキシド、ポビドン 、澱粉（前以て糊化された）またはシロップであってもよい。望ましい結合剤は ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に低粘度のヒドロキシプロピルメチル セルロースである。好ましい結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース２９ １０であり、その２０℃で２％の水溶液は１５ｍｐａ．ｓの粘度を有する。 また、着色剤及び顔料のような他の賦形剤を本発明の錠剤に添加してもよい。 着色剤及び顔料は二酸化チタン並びに／または食品及び薬品における使用が認可 された染料を含む。着色剤は本発明の錠剤における任意の成分であるが、用いら れる場合、着色剤は全錠剤重量またはフィルム被覆錠剤の場合には錠剤コアに基 づいて３．５％（ｗ／ｗ）までの量 で存在する。 好ましくは、着色剤は錠剤の被覆中に存在し、その場合、同様に着色剤は被覆 の全重量に基づいて０．０１％（ｗ／ｗ）から約１０％（ｗ／ｗ）までの範囲の 量で存在してもよく、望ましい範囲は被覆の全重量に基づいて約０．２０％（ｗ ／ｗ）から始まり約７．５％（ｗ／ｗ）までである。 当該技術分野において知られているように、錠剤にする前に錠剤配合物を乾式 粒状化または湿式粒状化することができる。予期せず、（＋）−または（−）− シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩を用いる場合に直接圧縮技術を用いて錠剤を製造 することが可能であることが見いだされた。シサプリド１水和物を有効成分とし て用いる場合、シサプリド１水和物の必要な湿潤性を得るために配合物は界面活 性剤を必要とする。しかしながら、錠剤配合物に界面活性剤を添加するためには 湿式粒状化工程が必要とされる。従って、本発明のさらなる態様として、本発明 の錠剤を直接圧縮により製造できること、すなわち、「通常の」湿式粒状化工程 を省略できることが挙げられるはずである。これはこれらの錠剤の製造において かなりの原価低減をもたらす。 また、直接圧縮により製造される錠剤は湿式粒状化工程により製造される類似 した錠剤より優れた溶解特性を与えることも見いだされた。 嚥下の容易さ、味覚マスキング及び洗練された外観を与えるために本発明の錠 剤をフィルム被覆することができる。多数のポリマーフィルム被覆物質が当該技 術分野で知られている。既知のフィルム被覆剤はナトリウムカルボキシメチルセ ルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラ チン、薬剤光滑剤（ｐｈａｒｍａｃ ｅｕｔｉｃａｌ ｇｌａｚｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メ タクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニ ルアセテートフタレート、セラック、ショ糖、二酸化チタン、ロウ、ゼインであ る。好ましいフィルム被覆物質はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ Ｃ）である。ＨＰＭＣを商業的に入手することができる。 被覆剤は、通常、フィルム被覆の全重量に基づいて約５０％（ｗ／ｗ）から約 ９５％（ｗ／ｗ）までの範囲の量で存在する。望ましい範囲は約５０％（ｗ／ｗ ）から約６５％（ｗ／ｗ）までである。 フィルム形成及び乾燥中の付着作用を防ぐために、通常、付着防止剤がフィル ム被覆工程において用いられる。この目的のために好ましい付着防止剤はタルク である。付着防止剤、特にタルクは被覆の全重量に基づいて約５％（ｗ／ｗ）な いし１５％（ｗ／ｗ）の量でフィルム被覆中に存在する。 フィルム被覆の他の成分はヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン 酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピ レングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチルのような可塑剤であっても よい。また、可塑剤の混合物を利用してもよい。可塑剤の種類は被覆剤の種類に より決まる。本発明の好ましい可塑剤はプロピレングリコールである。通常、該 可塑剤はフィルム被覆の全重量に基づいて５％（ｗ／ｗ）から３０％（ｗ／ｗ） までの範囲の量で存在する。可塑剤の望ましい範囲はフィルム被覆の全重量に基 づいて約１２％（ｗ／ｗ）から約１６％（ｗ／ｗ）までである。本発明のプロピ レングリコールの好ましい量は約１４％（ｗ／ｗ）である。 また、二酸化チタンのような不透明剤も被覆の全重量に基づいて約１０％（ｗ ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）までの範囲の量で存在してもよい。 着色錠剤が所望される場合、通常、色は被覆中に施用される。従って、着色剤 及び顔料はフィルム被覆中に存在することができる。好ましい着色剤は酸化第二 鉄であり、それは赤色、黄色、黒色またはそれらのブレンドのいずれかであって もよい。 当該技術分野でよく知られている噴霧被覆装置を利用して該フィルム被覆工程 を実施することができる。典型的には、ＧｌａｔｔR（商標）（例えば、Ｇｌａ ｔｔ Ｃｏａｔｅｒ ７５０）、ＡｃｃｅｌａＣｏｔａR（商標）及びＨｉＣｏ ａｔｅｒR（商標）の商標で製造されたもののような孔あきパンで被覆を実施す ることができる。 錠剤にする工程それ自体は他の点では標準的であり、通常の錠剤成形機を用い て成分の適切な配合物または混合物から適切な形状に錠剤を形成することにより 容易に実施される。約０．５トン／ｃｍ2（約５０ＭＰａに相当する）から約２ ．０トン／ｃｍ2（約２００ＭＰａに相当する）まての範囲の圧力を用いる。下 限より下では、形成される錠剤は適切な硬度を示さず、そして上限より上では、 錠剤は硬すぎてそれ以上溶解しない可能性がある。好ましい範囲は約１．１トン ／ｃｍ2（約１１０ＭＰａに相当する）から約１．７トン／ｃｍ2（約１７０ＭＰ ａに相当する）までである。 カプセル剤 本発明のカプセル剤は有効成分に加えて充填剤、減摩剤、滑剤及び崩 壊剤を含んでなる。 錠剤に対して上に記述した同じ充填剤、減摩剤及び滑剤をカプセル剤において 用いることができる。好ましい充填剤はラクトースである。好ましい減摩剤はコ ロイド二酸化ケイ素及びタルクである。また、タルクは粉末を取り扱うために必 要とされる付着防止特性も与える。好ましい滑剤はステアリン酸マグネシウムで ある。トウモロコシ澱粉を崩壊剤として用いることができ、それはカプセル充填 装置がタンピングを用いる場合にカプセル含有物の必要な成分である。タンピン グを用いるカプセル充填装置では、カプセル含有物は数回の連続ストロークで一 緒に押し固められ、そして最後のストロークで固く圧縮されたカプセル含有物は カプセル中に送出される。 充填剤はカプセル剤含有物の全重量に基づいて約６０％（ｗ／ｗ）から約９０ ％（ｗ／ｗ）までの範囲の量で存在する。好ましくは、充填剤はカプセル剤含有 物の全重量に基づいて約７０％（ｗ／ｗ）から約８０％（ｗ／ｗ）までの範囲の 量で存在する。好ましくは、充填剤は約７５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。 減摩剤はカプセル剤の含有物の全重量に基づいて約４％（ｗ／ｗ）ないし７％ （ｗ／ｗ）の量で存在する。好ましくは、減摩剤カプセル剤の含有物の全重量に 基づいて約６％（ｗ／ｗ）の量で存在する。 滑剤または複数の滑剤は約０．５％（ｗ／ｗ）から約２．０％（ｗ／ｗ）まで の範囲の量で存在する。好ましくは、滑剤または複数の滑剤はカプセル剤の含有 物の全重量に基づいて約１．２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。 通常、カプセルはゼラチンから製造され、それらは軟質または硬質ゼ ラチンカプセルであってもよい。 カプセル剤を常法で製造する。充填剤、例えばラクトースを有効成分と一緒に 粉砕機にかけ、そしてふるいにかける。得られた混合物を賦形剤の残りの混合物 に添加し、均質な混合物が得られるまで遊星形ミキサー中で混合する。当該技術 分野で知られている（自動）カプセル充填装置を用いてこの粉末をカプセルに入 れる。 用途 本固形経口剤形の利点は、本発明の固形経口剤形が胃の酸性環境においてまだ 完全に溶解せず、そして環境がほぼ中性である、すなわち、あまり酸性ではない 腸に通過する場合でさえ、なお（＋）−または（−）−シサプリド酒石酸塩が素 早く溶解できることであり、シサプリド１水和物はそうではない。 本発明の主題の製薬学的剤形は、突発性または糖尿病性ニューロパシーと関係 するいずれかの胃不全麻痺、迷走神経切離または部分胃切除後の神経性食思不振 症（症状は主に早期満腹、食欲不振、悪心及び嘔吐からなる）のような胃腸疾患 ；早期満腹、食後の満腹、通常の量の食事を終えることができないこと、鼓腸、 過剰おくび、食欲不振、悪心、嘔吐または潰瘍様病訴（上胃部焼けもしくは痛み ）を特徴とするＸ線または内視鏡検査陰性上部消化不全感の症状、食道炎の治療 及び維持処置を初めとする胃食道逆流疾患；乳児において；位置及び食物処置（ ｍｅａｓｕｒｅｓ）が失敗した場合の慢性及び過剰逆流または嘔吐；不十分な推 進蠕動運動（ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｓｍ）並びに胃及び腸内容物の停止をもたら す運動性機能異常と関係する腸偽閉塞症；慢性便秘症の長期間の処置としての結 腸推進運動性の回復を処置するための薬剤として用い られる。従って、本発明は胃腸疾患、特に胃食道逆流疾患の処置方法をさらに提 供する。 本錠剤の特性により、経口剤形が食物の相互作用に関係しない、胃腸疾患の処 置のための薬剤の経口投薬量の製造のための（＋）−または（−）−シサプリド −（Ｌ）−酒石酸塩、（＋）−または（−）−シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、 （＋）−または（−）−シサプリド硫酸塩、（＋）−または（−）−シサプリド クエン酸塩の使用が開示される。また、一般に胃のｐＨを上げる薬剤を飲んでい る患者における胃腸疾患を処置するための薬剤の製造のためまたは特にプロトン ポンプインヒビター、Ｈ2−インヒビターもしくは制酸薬を飲んでいる胃腸患者 を処置するための薬剤の製造のための（＋）−または（−）−シサプリド−（Ｌ ）−酒石酸塩、（＋）−または（−）−シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、（＋） −または（−）−シサプリド硫酸塩、（＋）−または（−）−シサプリドクエン 酸塩の使用も請求される。 不都合な食物作用を示さずに、どれくらい最近にか、そして食物の種類及び量 にかかわらず、ヒトを初めとする哺乳類が食事をした場合にそのような処置を必 要とする哺乳類に上に開示及び記述された固形経口（＋）−または（−）−シサ プリド剤形を投与することができる。この目的のため、そして本発明のさらなる 特徴として、本発明は容器、その中に含まれる不都合な食物作用を示さない（＋ ）−または（−）−シサプリドの経口剤形及びパッケージに付随して、剤形を食 物と一緒にまたはそれなしに飲むことができるかどうかに関して限定しない文書 （すなわち、印刷物）を含んでなる商用販売のために適当な治療パッケージを提 供する。文書は医師、薬剤師または患者のための情報及び／または説明を含 む種類のものである。剤形を食物と一緒にまたはそれなしに飲むことができるか どうかに関していかなる記述も含まない、すなわち、記述が食物作用に関して言 及していないことにより、文書を「剤形を食物と一緒にまたはそれなしに飲むこ とができるかどうかに関して限定しない」ことができる。あるいはまた、患者が 食事をしたかまたはそうでなければ食物を吸収したかどうかにかかわらず該経口 剤形を患者が飲むことができるかまたは患者に投与できることを使用者（すなわ ち、患者、薬剤師または医師）に肯定的に知らせる（場合により、例えば、「食 物の種類または量に関係なく」のようなことも記述する）１つまたはそれ以上の 記述を含むことにより文書を限定しないことができる。文書は食物に関して限定 する言い回し、例えば、「食物と共にこの剤形を飲むことはできない」または「 患者が断食した後にのみこの剤形を与えてもよい」等を含まなくてもよい。 容器は当該技術分野において知られているようなあらゆる通常の形状または形 態であってもよく、それは製薬学的に許容しうる物質、例えば紙もしくはボール 箱、ガラスもしくはプラスチックのビンもしくはジャー、再密封できる袋、また は治療スケジュールに従ってパックから成形するための個々の投薬量を含むブリ スターパックで作られている。用いられる容器は含まれる正確な剤形により決ま る傾向がある。 （＋）−または（−）−シサプリドの本剤形を食事と関係なく患者が飲むこと ができるかまたは患者に投与できることを考慮すると、「必要に応じて」剤形を 投与することができる。これは剤形の投与を症状により決定できることを意味す る。すなわち、患者は患っている胃腸疾患と関係する症状のいずれかを自覚した 場合に本剤形を飲むことができる。 食事時に薬剤を飲むことを考えなければならない代わりに、患者は症状が現れた 場合に薬剤を飲むことができるので、これは患者のコンプライアンスを非常に向 上する。 実験部分実施例１：錠剤Ａ 以下の成分：（＋）−または（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩（１３． ２３ｍｇ、７．３５％（ｗ／ｗ））、ラクトース１水和物（７５％）及び微晶質 セルロース（２５％）の噴霧乾燥混合物（ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣR）（１５７． ２３ｍｇ、８７．３５％（ｗ／ｗ））、クロスカルメロースナトリウム（７．２ ｍｇ、（４．００％（ｗ／ｗ））、コロイド無水シリカ（０．５４ｍｇ、０．３ ％（ｗ／ｗ））、ステアリン酸マグネシウム（１．８ｍｇ、１．００％（ｗ／ｗ ））を遊星形ミキサー中でよく混合し、錠剤成形機（３６０００錠剤／時間の圧 縮速度で、ＫｏｒｓｃｈまたはＣｏｕｒｔｏｙ ＲＯ ２ＥＨＳ型）で圧縮し、 １８０ｍｇの錠剤を製造する。 上の実施例の錠剤は： （＋）−または（−）−シサ １３．２３ｍｇ ７．３５％（ｗ／ｗ） プリド−（Ｌ）−酒石酸塩 ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣR １５７．２３ｍｇ ８７．３５％（ｗ／ｗ） クロスカルメロースナトリウム ７．２ｍｇ ４．００％（ｗ／ｗ） コロイド無水シリカ ０．５４ｍｇ ０．３％（ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム １．８ｍｇ １．００％（ｗ／ｗ） を含んでなる。実施例２：錠剤Ｂ 以下の成分：（＋）−または（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩（１３． ２３ｍｇ、７．３５％（ｗ／ｗ））、ラクトースＤＣ（１１６．５７ｍｇ、６４ ．７６％（ｗ／ｗ））、微晶質セルロース（ＡｖｉｃｅＩR）（３８．８６ｍｇ 、２１．５９％（ｗ／ｗ））、クロスカルメロースナトリウム（７．２ｍｇ、４ ．００％（ｗ／ｗ））、コロイド無水シリカ（０．５４ｍｇ、０．３％（ｗ／ｗ ））、ステアリルフマル酸ナトリウム（３．６ｍｇ、２．００％（ｗ／ｗ））を 遊星形ミキサー中でよく混合し、錠剤成形機（３６０００錠剤／時間の圧縮速度 で、ＫｏｒｓｃｈまたはＣｏｕｒｔｏｙ ＲＯ ２ＥＨＳ型）で圧縮し、１８０ ｍｇの錠剤を製造する。 （＋）−または（−）−シサ １３．２３ｍｇ ７．３５％（ｗ／ｗ） プリド−（Ｌ）−酒石酸塩 ラクトースＤＣ １１６．５７ｍｇ ６４．７６％（ｗ／ｗ） 微晶質セルロース ３８．８６ｍｇ ２１．５９％（ｗ／ｗ） クロスカルメロースナトリウム ７．２ｍｇ ４．００％（ｗ／ｗ） コロイド無水シリカ ０．５４ｍｇ ０．３％ （ｗ／ｗ） ステアリルフマル酸ナトリウム ３．６ｍｇ ２．００％（ｗ／ｗ）実施例３：錠剤Ｃ 実施例１及び２において記述したように同様に、以下の組成を有する錠剤を製 造する。 （＋）−または（−）−シサ ６．６１ｍｇ ３．６８％（ｗ／ｗ） プリド−（Ｌ）−酒石酸塩 ラクトース １２３．１８ｍｇ ６８．４４％（ｗ／ｗ） 微晶質セルロース ３８．８６ｍｇ ２１．５９％（ｗ／ｗ） クロスカルメロースナトリウム ７．２ｍｇ ４．００％（ｗ／ｗ） コロイド無水シリカ ０．５４ｍｇ ０．３％（ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム １．８ｍｇ １．００％（ｗ／ｗ）実施例４：錠剤Ｄ 実施例１及び２において記述したように同様に、以下の組成を有する錠剤を製 造する。 （＋）−または（−）−シサ ２６．４４ｍｇ １４．７２％（ｗ／ｗ） プリド−（Ｌ）−酒石酸塩 ラクトース １０３．３４ｍｇ ５８．３９％（ｗ／ｗ） 微晶質セルロース ３８．８６ｍｇ ２１．５９％（ｗ／ｗ） クロスカルメロースナトリウム ７．２ｍｇ ４．００％（ｗ／ｗ） コロイド無水シリカ ０．５４ｍｇ ０．３％ （ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム １．８ｍｇ １．００％（ｗ／ｗ）実施例５：錠剤Ｅ 実施例１及び２において記述したように同様に、以下の組成を有する錠剤を製 造する。 （＋）−または（−）−シサ １３．２３ｍｇ ７．３５％（ｗ／ｗ） プリド−（Ｌ）−酒石酸塩 ファモチジン １０．００ｍｇ ５．５６％（ｗ／ｗ） ＭＩＣＲＯＣＥＬＡＣR １４７．２３ｍｇ ８７．３５％（ｗ／ｗ） クロスカルメロースナトリウム ７．２ｍｇ ４．００％（ｗ／ｗ） コロイド無水シリカ ０．５４ｍｇ ０．３％ （ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム １．８ｍｇ １．００％（ｗ／ｗ） 組み合わせ製剤において、抗鼓腸緩和を与えるために上記の製剤の各 々にシメチコンまたはα−Ｄ−ガラクトシダーゼを添加することができる。その 処置を必要とする患者に投与されるシメチコンの量は患者の必要により変わる可 能性があるが、例えば、鼓腸を処置するために典型的な既知の投薬量範囲であっ てもよく（錠剤当たり２０−４０ｍｇ）、または必要な場合それを増加してもよ い。通例、上記の製剤中に用いることができるＡＤＧの量は約６７５から約２２ ５０ＧａＩＵまでの範囲であり、または必要な場合それを増加することができる 。実施例６：錠剤コアの湿式粒状化工程を用いるフィルム被覆錠剤の製造：錠剤Ｆ ６ａ）結合剤溶液の調製 ５．２８０ｋｇの精製水を蒸気加熱ジャケット付き容器中に移し、約８０℃の 温度まで加熱する。水を２５１のステンレス鋼容器中に移し、プロペラミキサー で５分間混合しながら（１５０−５００ｒｐｍ）７９２ｇのＨＰＭＣ２９１０ １５ｍＰａ．ｓを溶かす。２分間混合しながら再び１２．３２ｋｇの水を添加す る。続いて、６０−１５０ｒｐｍの速度で１０分間混合することにより溶液を脱 気する。このようにして調製した結合剤溶液を最低８時間静置させる。 ６ｂ）粒状化 ２３．７００ｋｇのラクトース１水和物２００メッシュ、２．９１１ｋｇの（ ＋）−または（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石酸塩及び７．９２０ｋｇの未改 質トウモロコシ澱粉を流動層粗砕機型ＧＰＣＧ３０の製品容器中に移す。流動層 工程を開始し、排出空気温度が約２８℃に達するまで成分を混合する（工程パラ メーター：一般（ｇｅｎｅｒａｌ）空気圧：５ｂａｒ、空気流速：約３００から ６００ｍ3／時間まで、振 盪時間：７秒、振盪時間間隔：３５秒、流入空気の温度：約４５℃から約５５℃ まで、排出空気の温度：約２７℃から約２９℃まで）。 ６ａ）に記述したように調製した結合剤溶液を粉末混合物に噴霧する（工程パ ラメーター：空気流速：約４００から約１０００ｍ3／時間まで、振盪時間：約 ７秒、振盪時間間隔：約３５秒、ノズルの直径：１．８ｍｍ、ノズルの位置：最 上部、噴霧圧力：３ｂａｒ、噴霧速度：約２００から３００ｇ／分、流入空気の 温度：約４５℃から約６０℃まで、排出空気の温度：約２１℃から約２４℃まで ）。噴霧後均質に湿った顆粒が得られた。 乾燥工程は噴霧工程後すぐに始まる。排出空気温度が約３８℃に達するまで乾 燥工程を続ける（工程パラメーター：空気流速：約４００から約１０００ｍ3／ 時間まで、振盪時間：７秒、振盪時間間隔：３５秒、流入空気の温度：約７０℃ から約７５℃まで、排出空気の温度：約３７℃から約３９℃まで）。 ６ｃ）圧縮混合物の調製 ６ｂ）に記述したように調製した乾燥顆粒を２．７７２ｋｇの微晶質セルロー ス、１．１８８ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、１１８ｇのコロイド無水 シリカ及び１９８ｇのステアリン酸マグネシウムと一緒にＦｒｅｗｉｔｔ型の振 動ふるい装置（メッシュの開き：１ｍｍ、金網の太さ：０．６５ｍｍ）に通す。 ふるいにかけた粉末をＣｏｌｌｅｔｔｅ ＭＰ９０型の遊星形ミキサーのボウル 中に集め（混合の速度：混合アーム：４５ｒｐｍ及びプラトー：２０ｒｐｍ）、 均質な混合物が得られるまで５分間混合する。 ６ｄ）圧縮 ６ｃ）に記述したように調製した圧縮混合物をＫｉｌｌｉａｎ回転式錠剤成形 機を用いて錠剤に成形する。このようにして１８０ｍｇの呼称重量を有する両凸 の白色円形錠剤を製造する。これらの錠剤を上記の錠剤コアと呼ぶ。 ６ｅ）被覆懸濁液の調製 ６．３０７ｋｇの精製水を蒸気加熱ジャケット付き容器中で約７０℃から約７ ５℃までの範囲の温度まで温める。水を２５１のステンレス鋼容器中に移し、プ ロペラミキサーで混合しながら（混合の速度：約４００から約６００ｒｐｍまで ）８８０ｇのＨＰＭＣ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ及び２２０ｇのプロピレングリコ ールを添加する。この混合物を混合物Ａと呼ぶ。 ３．１５３ｋｇの精製水、１７６ｇのタルク、２６４ｇの二酸化チタン及び３ ３ｇの黄色酸化第二鉄を１０１のステンレス鋼容器中に移し、Ｓｉｌｖｅｒｓｏ ｎ ２ＬＲホモジナイザーを用いて１０ないし１５分間均質化した。この混合物 を混合物Ｂと呼ぶ。 プロペラミキサーで混合しながら（混合の速度：約２００から約４００ｒｐｍ まで）混合物Ａに混合物Ｂを添加する。被覆懸濁液をさらに脱気するために全混 合物を１２０分間混合する。 ６ｆ）錠剤の被覆 ６ｅ）に記述したように調製した１１．０３３ｋｇの被覆懸濁液を２５１のス テンレス鋼容器中に移す。６ａ）〜６ｄ）に記述したように調製した錠剤を被覆 装置ＧＣ７５０中に移し、錠剤を温める。（工程パラメーター：流入空気の温度 ：約８０℃から約９０℃まで、温めた後の排出空気の温度：約４７℃から約４９ ℃まで）。以下のパラメーター：パ ンの回転速度：８ないし１０ｒｐｍ、流入空気の温度：約８０℃から９０℃まで 、排出空気の温度：約４６℃から約４９℃まで、流入空気の体積：約７５０ｍ3 から約８５０ｍ3まで、作業室圧力＜１００ｍＰａ、噴霧空気圧：２．５から３ ．５ｂａｒまで、被覆懸濁液の温度は室温である、噴霧速度：９０から１００ｇ ／分までを用いて錠剤に被覆懸濁液を噴霧する。噴霧工程が終わった後、錠剤を 回転し続け、排出空気温度が３０℃に達するまで冷ます。 得れらたフィルム被覆錠剤は円形（直径＝８ｍｍ）で凹形であり、黄色フィル ム被覆されている。 錠剤をポリエチレンビンまたはＰｅｒｌｅｎTM（商標）トリスターブリスター 中に充填する。 上記の調製により以下の錠剤を製造する：錠剤Ｆの錠剤コア： 成分 量 ％（ｗ／ｗ） 錠剤コアに対して （＋）−または（−）−シサ １３．２３ｍｇ ７．３５％（ｗ／ｗ） プリド−（Ｌ）−酒石酸塩 ラクトース１水和物 １０７．７３ｍｇ ５９．８５％（ｗ／ｗ） ２００メッシュ（＊１） 非改質トウモロコシ澱粉 ３６．００ｍｇ ２０．００％（ｗ／ｗ） ＨＰＭＣ２９１０ ３．６０ｍｇ ２．００（ｗ／ｗ） １５ｍＰａ．ｓ（＊２） 微晶質セルロース １２．６０ｍｇ ７．００％（ｗ／ｗ） クロスカルメロースナトリウム ５．４０ｍｇ ３．００％（ｗ／ｗ） コロイド無水シリカ ０．５４ｍｇ ０．３０％（ｗ／ｗ） ステアリン酸マグネシウム ０．９０ｍｇ ０．５０％（ｗ／ｗ） 錠剤コアの全重量： １８０．００ｍｇ錠剤Ｆのフィルム被覆： 成分 量 ％（ｗ／ｗ） 被覆に対して ＨＰＭＣ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ ４．００ｍｇ ５５．９５％（ｗ／ｗ） プロピレングリコール １．００ｍｇ １３．９９％（ｗ／ｗ） 二酸化チタン（Ｅ１７１） １．２０ｍｇ １６．７８％（ｗ／ｗ） タルク ０．８０ｍｇ １１．１９（ｗ／ｗ） 黄色酸化第二鉄 ０．１５ｍｇ ２．１０％（ｗ／ｗ） （Ｅ１７２／Ｃ１７７４９２） 被覆の全重量： ７．１５ｍｇ （＊１）２００メッシュは用いられるラクトース１水和物の種類を示すものであ る。 （＊２）ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味し、数「２９１ ０」は用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースの型をさす。最初の２つ の数字「２９」はメトキシル基のおおよそのパーセンテージを表し、そして３番 目及び４番目の数字「１０」はヒドロキシプロピル基のおおよそのパーセンテー ジを表す。 さらに示されるものは２０℃で測定された２％水溶液の粘度（１５ｍＰａ．ｓ ）である。これは用いられるＨＰＭＣの分子量の目安である。実施例７：錠剤Ｇ 実施例６に記述した方法により以下の錠剤を製造した： （＋）−または（−）−シサプリド ２６．４６ｍｇ １２．０３％ −（Ｌ）−酒石酸塩 ラクトース１水和物２００メッシュ １１１．４８ｍｇ ５０．６７％ 非改質トウモロコシ澱粉 ４４．００ｍｇ ２０．００％ クロスカルメロースナトリウム（＊） ４．９５ｍｇ ２．２５％ ＨＰＭＣ２９１０ １５ｍＰａ．ｓ ２．７５ｍｇ １．２５％ 微晶質セルロース １１．００ｍｇ ５．００％ クロスカルメロースナトリウム（＊） １７．６０ｍｇ ８．００％ コロイド無水シリカ ０．６６ｍｇ ０．３０％ ステアリン酸マグネシウム １．１０ｍｇ ０．５０％ 錠剤の全重量： ２２０．００ｍｇ （＊）クロスカルメロースナトリウムが２回記述されていることは、クロスカル メロースナトリウムが粒状化混合物中及び圧縮混合物中に含まれることを示す。 従って、いわゆる不連続相（顆粒）中及びいわゆる連続相（圧縮混合物）中に存 在するクロスカルメロースナトリウムがある。「不連続」及び「連続」相中に存 在するクロスカルメロースナトリウムでこのように製造された錠剤の分解特性は 、クロスカルメロースナトリウムが「連続」相中にのみ存在する錠剤でより優れ ている。 実施例６に記述したように錠剤を被覆する。実施例８：錠剤Ｈ 実施例６に記述した方法により、以下の錠剤を製造する： （＋）−または（−）−シサプリド ２６．４６ｍｇ １２．０３％ −（Ｌ）−酒石酸塩 ラクトース１水和物２００メッシュ １１９．１８ｍｇ ５４．１７％ 非改質トウモロコシ澱粉 ４４．００ｍｇ ２０．００％ クロスカルメロースナトリウム（＊） ４．４０ｍｇ ２．００％ ＨＰＭＣ２９１０ １５ｍＰａ．ｓ ２．２０ｍｇ １．００％ 微晶質セルロース ４．４０ｍｇ ２．００％ クロスカルメロースナトリウム（＊） １７．６０ｍｇ ８．００％ コロイド無水シリカ ０．６６ｍｇ ０．３０％ ステアリン酸マグネシウム １．１０ｍｇ ０．５０％ 錠剤の全重量： ２２０．００ｍｇ （＊）実施例７に記述した連続及び不連続相中のクロスカルメロースの備考を参 照。 実施例６に記述したように錠剤を被覆する。実施例９：錠剤Ｉ：５ｍｇの（＋）−または（−）−シサプリド塩基の等量を含 んでなる錠剤 実施例６に記述した方法により以下の錠剤を製造する： （＋）−または（−）−シサプリド ６．６２ｍｇ ６．６２％ −（Ｌ）−酒石酸塩 ラクトース１水和物２００メッシ ６０．５９ｍｇ ６０．５９％ 非改質トウモロコシ澱粉 ２０．００ｍｇ ２０．００％ ＨＰＭＣ２９１０ １５ｍＰａ．ｓ ２．００ｍｇ ２．００％ 微晶質セルロース ７．００ｍｇ ７．００％ クロスカルメロースナトリウム ３．００ｍｇ ３．００％ コロイド無水シリカ ０．３０ｍｇ ０．３０％ ステアリン酸マグネシウム ０．５０ｍｇ ０．５０％ 錠剤コアの全重量： １００．００ｍｇ ＨＰＭＣ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ ３．００ｍｇ ５７．０３％ プロピレングリコール ０．７５ｍｇ １４．２６％ 二酸化チタン ０．９０ｍｇ １７．１１％ タルク ０．６０ｍｇ １１．４１％ 黄色酸化第二鉄 ０．０１ｍｇ ０．２３％ 被覆の全重量： ５．２６ｍｇ実施例１０：錠剤Ｊ：１０ｍｇの（＋）−または（−）−シサプリド塩基の等量 を含んでなる錠剤 実施例６に記述した方法により以下の錠剤を製造する： （＋）−または（−）−シサプリド １３．２３ｍｇ ７．３５％ −（Ｌ）−酒石酸塩 ラクトース１水和物２００メッシュ １０７．７３ｍｇ ５９．８５％ 非改質トウモロコシ澱粉 ３６．００ｍｇ ２０．００％ ＨＰＭＣ２９１０ １５ｍＰａ．ｓ ３．６０ｍｇ ２．００％ 微晶質セルロース １２．６０ｍｇ ７．００％ クロスカルメロースナトリウム ５．４０ｍｇ ３．００％ コロイド無水シリカ ０．５４ｍｇ ０．３０％ ステアリン酸マグネシウム ０．９０ｍｇ ０．５０％ 錠剤コアの全重量： １８０．００ｍｇ ＨＰＭＣ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ ４．００ｍｇ ５５．９４％ プロピレングリコール １．００ｍｇ １３．９９％ 二酸化チタン １．２０ｍｇ １６．７８％ タルク ０．８０ｍｇ １１．１９％ 黄色酸化第二鉄 ０．１５ｍｇ ２．１０％ 被覆の全重量： ７．１５ｍｇ実施例１１：錠剤Ｋ：２０ｍｇの（＋）−または（−）−シサプリド塩基の等量 を含んでなる錠剤 実施例６に記述した方法により以下の錠剤を製造する： （＋）−または（−）−シサプリド ２６．４６ｍｇ １２．０３％ −（Ｌ）−酒石酸塩 ラクトース１水和物２００メッシュ １２１．３８ｍｇ ５５．１７％ 非改質トウモロコシ澱粉 ４４．００ｍｇ ２０．００％ ＨＰＭＣ ２９１０ １５ｍＰａ．ｓ ４．４０ｍｇ ２．００％ 微晶質セルロース １５．４０ｍｇ ７．００％ クロスカルメロースナトリウム ６．６０ｍｇ ３．００％ コロイド無水シリカ ０．６６ｍｇ ０．３０％ ステアリン酸マグネシウム １．１０ｍｇ ０．５０％ 錠剤コアの全重量： ２２０．００ｍｇ ＨＰＭＣ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ ６．００ｍｇ ５２．８６％ プロピレングリコール １．５０ｍｇ １３．２１％ 二酸化チタン １．８０ｍｇ １５．８６％ タルク １．２０ｍｇ １０．５７％ 黄色酸化第二鉄 ０．８５ｍｇ ７．４９％ 被覆の全重量： １１．３５ｍｇ実施例１２：カプセル剤Ａ 成分 量 ％（ｗ／ｗ） 含有物の全重量 に基づいて （＋）−または（−）−シサプリド ６．６２ｍｇ ４．１４％ −（Ｌ）−酒石酸塩 ラクトース１２５メッシュ ６１．００ｍｇ ３８．１３％ ラクトース２００メッシュ ６０．９８ｍｇ ３８．１１％ トウモロコシ澱粉 ２０．００ｍｇ １２．５０％ タルク ９．００ｍｇ ５．６０％ ステアリン酸マグネシウム ２．００ｍｇ １．２５％ コロイド無水シリカ（ＡｅｒｏｓｉｌR） ０．４０ｍｇ ０．２５％ カプセルの含有物の全重量： １６０．００ｍｇ 粉末をカプセル型番号４中に充填する。実施例１３：カプセル剤Ｂ 成分 量 ％（ｗ／ｗ） 含有物の全重量 に基づいて （＋）−または（−）−シサプリド １３．２３ｍｇ ６．０１％ −（Ｌ）−酒石酸塩 ラクトース１２５メッシュ ８２．００ｍｇ ３７．２７％ ラクトース２００メッシュ ８１．５７ｍｇ ３７．０８％ トウモロコシ澱粉 ２７．５０ｍｇ １２．５０％ タルク １２．４０ｍｇ ５．６４％ ステアリン酸マグネシウム ２．７５ｍｇ １．２５％ コロイド無水シリカ（ＡｅｒｏｓｉｌR） ０．５５ｍｇ ０．２５％ カプセルの含有物の全重量： ２２０．００ｍｇ 粉末をカプセル型番号２中に充填する。 成分を遊星型ミキサー中で混合し、粉末を適切なカプセル中に充填することに より上記のようなカプセル剤を製造する。実施例１４：溶解実験 （＋）−または（−）−シサプリドの（Ｌ）−酒石酸塩、クエン酸塩、マレイ ン酸塩またはＨＣＩ塩形態を含んでなる錠剤の溶解を異なるｐＨ値で測定した。 これらの溶解データを表１〜８に要約する。 実験方法： ３７℃の温度で５００ｍｌの０．０１Ｎ ＨＣｌ、０．００１Ｎ ＨＣｌまたは 水溶液を含有するガラス容器中に錠剤を入れた。１５０ｒｐｍ（１分当たりの回 転）の回転速度で櫂により撹拌を実施した。溶液中の（＋）−または（−）−シ サプリドの濃度を３０９ｎｍでのそのＵＶ吸収を用いて測定した。 シサプリド塩基の溶解データを表９に要約する。表１ ：（＋）−シサプリド−Ｌ−酒石酸塩の溶解データ 表２：（＋）−シサプリド−クエン酸塩の溶解データ 表３：（＋）−シサプリド−マレイン酸塩の溶解データ 表４：（＋）−シサプリド−ＨＣｌの溶解データ 表５：（−）−シサプリド−Ｌ−酒石酸塩の溶解データ 表６：（−）−シサプリド−クエン酸塩の溶解データ 表７：（−）−シサプリド−マレイン酸塩の溶解データ 表８：（−）−シサプリド−ＨＣｌの溶解データ 表９：シサプリド塩基の溶解データ シサプリド塩基からの溶解データを（＋）−または（−）−シサプリドの（Ｌ ）−酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩またはＨＣｌ塩形態のものと比較する と、後者がはるかに優れた溶解を有することが明らかである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Immediate release pH independent solid dosage form of (+)-or (-)-cisapride   The present invention co-administers drugs that prevent drug-food interactions and increase gastric pH. Specific salts of (+)-or (-)-cisapride, more specifically (L) -Tartrate, (D)-relating to a solid dosage form of tartrate, sulfate or citrate. The invention further relates to a solid oral dosage form suitable for rapid degradation and dissolution. The invention also relates to tablets that can be manufactured by direct compression. Introduction   Generally, when taken orally, the absorption and biological It is known that availability can be affected by a number of factors. Customary The gastric residence time of the drug is usually significantly longer in the presence of food than in the fasted state. As such, such factors include the presence of food in the gastrointestinal (GI) tract. Drug biology If the availability is more than partially affected by the presence of food in the GI tract, Drugs exhibit a "food effect" or drug-food interaction It is said to indicate the use. The dangers associated with taking food-acting drugs are Absorption into the bloodstream may be adversely affected by not taking the drug at the time That patients have to treat the disease for which the drug was administered. At risk of poor absorption.   EP 0,076,530 discloses a gastrohyperactivity enhancer (gastroproki). cisapride and compositions thereof. Sisapuri De is the following structural formula: Having.   The systematic chemical name of cisapride isCis-4-amino-5-chloro-N-[1- [3 -(4-Fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide. Cisapride is a racemic mixture of two enantiomers It is a compound. Cisapride has excellent gastrointestinal motility stimulating properties and has anti-dopami It is reported to have no agonistic activity. Its usefulness in various gastrointestinal diseases Is reported in detail in Currently, it is a gastroesophageal reflux disease, especially esophagitis, stomach Paresis, negative upper dyspepsia (negative upper digest) as a medicament for the treatment of intestinal pseudo-obstruction Sold. Cisapride monohydrate is currently PREPULSIDTM(Trademark), P ROPULSIDTM(Trademark), PROPULSINTM(Trademark), ACENALI NTM(Trademark), ALIMIXTM(Trademark) (this list is not comprehensive) It is marketed as a tablet, suspension and granule under the registered trademark.   Cisapride in the monohydrate form has pH-dependent solubility and solubility characteristics. Therefore , Cisapride or cisapride monohydrate is pH-dependent. Cisapride monohydrate has low solubility and low solubility when present in neutral or basic environments. It has good dissolution. Therefore, the information leaflet for cisapride monohydrate contains It states that the drug should be taken 15 to 30 minutes before. The rationale Contains cisapride monohydrate The solid dosage form reaches the almost empty stomach, where the pH is appropriately low and Cisapride can be dissolved. Subsequently, the solid oral dosage form was administered. If the patient eats after 30 to 30 minutes, the solid dosage form may be somewhat in the acidic environment of the stomach. Stay longer. Once cisapride monohydrate enters the nearly neutral environment of the intestine The solubility of cisapride monohydrate decreases rapidly.   Thus, cisapride monohydrate exhibits food effects and has an effect on AUC in the fasted state. It can be expressed as the ratio of AUC in the eating state. (AUC is The area under the drug concentration time curve, which indicates the amount of the active ingredient present in the blood, Abbreviation). AUC in the fed state against AUC in the fasted state The ratio of pride monohydrate is about 1.35 (p> 0.01). Show no food effect New drugs have a ratio of 1 (in the ideal case).   Therefore, to provide optimal conditions for high bioavailability of cisapride monohydrate And, as a result, cisapride 1 water to maximize the benefit from the drug you take Patients taking the Japanese must follow the above regimen quite strictly. Suffering The person does not always receive the necessary training to take the drug at the optimal time. Therefore, make bioavailability independent of diet (or indeed any other event) The dosage form represents a significant improvement over prior art oral dosage forms of cisapride monohydrate. Taste and reduce the degree of absorption variability between patients.   Therefore, it is necessary to eat 15 to 30 minutes after administration of certain forms of cisapride. In addition, patients who are aware of the upcoming pain associated with gastroesophageal reflux may immediately adopt this form. It is useful if it can be administered. With current use of cisapride In a clean dosage form, the patient must eat something to obtain maximum absorption of cisapride monohydrate. I have to. Consider that gastroesophageal reflux often occurs at night, and Considering that it is causing pain, the patient actually wants to eat something. It is clear that we do not. Therefore, it can be administered or taken independently of meals. It is beneficial to have a form of cisapride that can be   There are also problems associated with pediatric use of cisapride monohydrate. Cisapride 1 water The Japanese is prescribed to infants (children up to one year old). Ensapride monohydrate 30 before meals It is important that the parent wakes up the child frequently and cisapride I have to give monohydrate and then wait half an hour to feed my child Means that. This is very impractical, just before or after a meal. Or even more preferably administered to infants irrespective of when they eat Therefore, it is desirable to find a suitable cisapride form.   Still other issues related to the current oral dosage form of cisapride monohydrate include: It is. As described above, cisapride treats people with stomach or esophageal problems. Used to place. Often, these patients cooperate to increase gastric pH. Take medication. Examples of such co-dosing are aluminum containing antacids such as Al ( OH)Three, Calcium-containing antacids such as CaCOThreeOr magnesium acid containing antacid Drugs, for example Mg (OH)TwoAntacids such as; HTwo-Antagonists, such as simethi Gin, ranitidine, famotidine, nizatidine, roxatidine or proton pump inhibitors such as omeprazole, orchid Soprosol and rabeprazole. Currently preferred co-medication Prescribe a proton pump inhibitor. Prior similar technology   WO 94/01112 and WO 94/0 published Jan. 20, 1994 1111 includes (-)-systems for the treatment of gastroesophageal reflux disease and other diseases, respectively. How to use supride, (+)-cisapride and its therapeutically acceptable salts Always publicly disclosed.   WO 95/34284 published December 21, 1995 has hydrophobic activity Formulations containing substances, especially cisapride and an effervescent system, have been described.   EP 670160, published on September 6, 1995, describes foaming and active Granular products or tablets containing pharmaceutical substances are disclosed, Lido effervescent tablets are described.   WO 95/01803 published on January 19, 1995 contains HTwoAntagoni Combinations of strike and gastrointestinal motility drugs such as cisapride are disclosed. The The disadvantage of the combination of the prior art is that HTwo-Antagonists, also antacids Drugs, and especially proton pump inhibitors, cause a significant increase in gastric pH It is a tendency to rub. For antacids, the stomach p is usually between 1 and 1.5. H may rise to about 4.5, and proton pump inhibitors show gastric p H can go up to about 6.5. Cisapride in such a weakly acidic environment Monohydrate does not dissolve quickly enough to provide adequate relaxation quickly.   WO 96/14070 discloses that cisapride- (L) -tartrate is a viscous poly A matrix formulation embedded in a mixture of mer is disclosed. However , These prior art similar matrix preparations Does not degrade and dissolve so rapidly. On the contrary, these Matrix Formulations Provide Sustained Release of Cisapride for a Longer Period It is designed to be. The present invention   The above problems and / or disadvantages associated with prior art preparations include sulfuric acid, (L) -tartaric acid, (D) -tartaric acid or citric acid and (+)- Or (−)-cisapride salts, preferably (+)-or Or a solid dosage form comprising (-)-cisapride- (L) -tartrate. It is. Those formulations are preferably suitable for rapid degradation and dissolution. Like A preferred formulation is an oral solid dosage form.   The expression "suitable for rapid dissolution" refers to a pH value between 1 and 7 Within 60% more than 60% of the active ingredient can be dissolved from the solid dosage form of the present invention. You. USP test as described in the European Pharmacopoeia or in USP-2 dissolution apparatus The dissolution can be measured according to a standard method as described in <711>. This latter test is described in United States Pharmacopeia XX #, pp 1578-1579. You.   Unexpectedly, certain salts of (+)-or (-)-cisapride were found in artificial gastric juice. And have better dissolution than others: their salts are (L) -Tartrate, (D) -tartrate, sulfate and citrate. In addition, (+) The salts of-or (-)-cisapride exhibit a solubility property that is substantially pH independent. Show.   The term "solid oral dosage form" generally refers to tablets (both swallow-only and chewable forms) And capsules. Therefore, (+)-or (-)- Formulation of the composition in the form of a salt of the lid into tablets, caplets, gelcups or capsules Can be combined.   The invention comprises a salt of (+)-or (-)-cisapride of the invention, wherein Formulations that further comprise a substance capable of affecting gastric acidity You. Any substance that raises the pH of the stomach (ie: makes the stomach more basic) It may be an agent. Examples of suitable drugs for raising the pH of the stomach are antacids, HTwo-A Antagonists or proton pump inhibitors should be mentioned.   The invention also relates to simultaneous, separate treatment of gastrointestinal disorders, in particular gastroesophageal reflux related disorders. Or (+)-or (-) of the invention as a combined preparation for sequential use. ) -Cisapride in any of the salt forms, preferably (+)-or (-)-cisap Lido- (L) -tartrate and antacid or HTwo-Antagonists or especially proto It also relates to products containing pump inhibitors.   The formulations of the present invention may optionally include simethicone, α-D-galactosidase and the like. Antiflatulents may be included.   Optionally further combined with antiflatulents, while antacids, HTwo−Antagoni Strike or proton pump inhibitor, and the other (+)-or (- ) -Cisapride salt form is described in WO 95/018 03 provides a dual-action approach to the treatment of gastrointestinal disorders as described in (+)-Or (-)-cisapride salt as a gastrointestinal motility enhancer was elevated Gives motility, while antacids, HTwo-Antagonist or proton pump-in Inhibitors provide a reduced acid production systemic effect. Thus, the present invention relates to mammals, including humans, in need of treatment: (I) a therapeutically effective amount of an antacid, HTwo-Antagonists or proton pumps Inhibitors and (Ii) A therapeutically effective amount of the (+)-or (-)-cisapride salt form of the invention And possibly (Iii) a therapeutically effective amount of an antiflatulent, especially simethicone or α-D-galacto Sidase (ADG) Heartburn in such organisms comprising administering rn), indigestion, heartburn (sour stoma) ch), overdose, gastroesophageal reflux, constipation, dyspepsia and others For preventing, treating and alleviating gastrointestinal diseases, and gastrointestinal diseases and, optionally, flatulence To provide further. Antacids used in the above combinations are commercially available. Also, famotidine, H such as ranitidine and cimetidineTwoAntagonists are also marketed under different trademarks ing. Prototypes such as omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, etc. Pump inhibitors are commercially available or known in the art. Or one of them. Simethicone is a well-known over-the-counter antiflatulent . α-D-galactosidase ADG is found in legumes or legume products It is a commercially available enzyme preparation used to hydrolyze hard-to-digest sugars. Obedience Thus, active ingredients other than (+)-or (-)-cisapride salts are readily commercially available. Available.   The dosage of each active ingredient will depend on the severity of the disease and the particular biochemistry and needs of the patient. May change more. The dosage of the active ingredient is In tablet or liquid form or by any other suitable delivery method It may also vary depending on whether it is administered. The physician or clinician should It can be easily determined.   The tablet or capsule of the present invention is a salt form of (+)-or (-)-cisapride. , Preferably (+)-or (-)-cisapride- (L) -tartrate. And they are preferably in micro or ultrafine form for certain applications. This By micronization technology known in the art, for example, fines can be milled in a suitable mill. By crushing and sieving through a suitable sieve (+)-or ( -)-Cisapride salt form, in particular (+)-or (-)-cisapride- (L)- An ultrafine form of the tartrate salt can be prepared.   The specific surface area of the ultrafine material is at least about 10 × 10ThreecmTwo/ G (1 × 10ThreemTwo / Kg) and preferably has a specific surface area of 12 × 10ThreecmTwo/ G (1. 2x10ThreemTwo/ Kg), and most preferably the specific surface area is 1 4x10ThreecmTwo/ G (1.4 × 10ThreemTwo/ Kg).   In the present invention, the ultrafine of (+)-or (-)-cisapride expressed differently Powdered salt form, preferably of (+)-or (-)-cisapride- (L) -tartrate The features are as follows. At most 50% of the particles are 24 μm (ie, 24 μm). x10-6m) may have a larger diameter and therefore dl50Is 24 μm (Dl represents the diameter measured by laser diffraction).   In some cases, (+)-or (-)-cisapride of the currently described salts of (super- It is useful to use a coarser substance May be For example, direct compression of tablets comprising the salts of the invention on an industrial scale This is the case. Direct compression on industrial (high-speed) machines if the active ingredient is too fine Can cause problems when manufacturing tablets. If the substance is too fine, Tablets show low assay values, e.g., when micronized material adheres to the container wall. There is a possibility.   On the other hand, if the substance is too coarse, it is related to the important parameter, the uniformity of the contents. May cause problems. In particular, GMP (Good Manufacturing Practices (Good Man practicing practices)) This is the case in the manufacture of pharmaceutical compositions.   dl50A desirable range of the particle size represented by is from about 10 μm to about 150 μm. You. A more desirable range is from about 20 μm to 100 μm. For ultra fine powder substances Preferred dl for the formulation50Is about 24 μm. Coarser materials are used Preferred dl for certain formulations50Is about 50 μm.   When in a unit dosage form, the solid oral dosage form may contain from about 0.1 mg to 1 mg in base form. More specifically, comprising an equal amount of 00 mg of (+)-or (-)-cisapride, Has about 5 mg, about 10 mg and about 20 mg of (+)-or (-) in its base form. ) -Dosage forms containing equal amounts of cisapride are foreseen. This is about 0.13m g to about 130 mg of (+)-or (-)-cisapride- (L) -tartaric acid Means salt. More specifically, about 6.5 mg, about 13 mg and about 26 mg of (+ Dosage forms containing)-or (-)-cisapride- (L) -tartrate are foreseen .   Consider that this oral dosage form is designed to give rapid dissolution of the active ingredient And the excipient of the oral dosage form of the present invention should be selected so as to dissolve the active ingredient quickly It is.   Two solid oral dosage forms are preferred: tablets and capsules. tablet   Especially for tablets, the choice of excipient is important. Excipients should allow for rapid dissolution While the excipient is a tablet having the appropriate mode, appropriate friability and sufficient hardness. It should allow for convenient industrial production of the agent.   Primarily, the tablets need to be manufactured on an industrial scale by molding at high speed, and Does the tablet have to be filled or filled in all kinds of containers And should have appropriate hardness and friability. Tablets with insufficient hardness Or, if friable, tablets taken by the patient may be broken Or some of the tablets may be broken into powder. This insufficient hardness or As a result of the friability, the patient is no longer convinced that he is taking the appropriate amount.   The minimum required hardness of tablets is described in European Pharmacopoeia (3rd edition, 1997), page 135 , "Resistance to crushing of tables" About 1.5 daN (decanuate) as measured by a test as described in From).   It should be noted that hardness, among other properties of the tablet, depends on the shape of the tablet. You.   Different shapes of tablets can be used in the present invention. Tablets should be round or oblate Or oval or any other shape known in the art. . The tablets may be scored. In addition, the shape of the tablet also depends on the decomposition rate, for example. It should be noted that it may have an effect.   Tablet disintegration is described in the European Pharmacopoeia, 3rd edition (1997), p. 127. It is measured by a pharmaceutical technology method as described above. The disintegration time of this tablet is less than 30 minutes It should be full, preferably less than 20 minutes, more preferably less than about 15 minutes. Sa In addition, preferred tablets have a disintegration time of less than about 3 minutes, and even less than about 1.5 minutes.   The tablets of the present invention are starch, pregelatinized starch, sodium starch glycolate (E xplotabR(Trademark)), cross-linked povidone, cross-linked sodium Boxymethylcellulose, clay, (registered trademark Avicel)R(Trademark) Microcrystalline cellulose, alginate, gums and other types known in the art. And disintegrants, such as others.   The tablets of the present invention are preferably carmellose sodium crosslinked as disintegrant ( Carmellose Sodium) (Carmellose sodium is sodium Carboxymethylcellulose, the sodium of the ether of cellulose Martindale, the Extra Phar, the British approved name for salt macopeia, 29th edition, p. 1433). The cross-linked Carmellose sodium is croscarmellose sodium llose Sodium) (USP NF, 1995, 223) 8). Disintegrants may be present in an amount from about 2% (w / w) to about 15% (w / w). Collapse A desirable range of disintegrant is from about 3% (w / w) to about 10% (w / w).   If percentages are used, these percentages are weight / weight (w / W), based on the total weight of the tablet (or tablet core in the case of coated tablets) Represents the ratio (in percent) of the components or excipients used. "Tablet core" is an uncoated tablet. When using a method with a granulation step, It may be beneficial to include a disintegrant in the "discontinuous phase" and in the "continuous phase". The term "discontinuous phase" refers to a composition of granules, and the term "continuous phase" Refers to the composition of the compressed mixture. Tablets containing disintegrants in the discontinuous and continuous phases are more advantageous. It has been found to exhibit improved degradation and better dissolution properties.   Binders, flavors, buffers, diluents, colorants, lubricants, sweeteners depending on the exact formulation Tablets to contain various conventional excipients such as fillers and glidants The agent can be further formulated. Some excipients serve multiple purposes Can be.   Optionally, flavors may be included in the composition, making them synthetic flavor oils and Flavoring aromatics and / or natural Select from oils, plant leaves, flowers, extracts from fruits, etc., and combinations thereof. Can be. These include cinnamon oil, wintergreen oil, peppermint oil, bay oil, and It can include varnish oil, eucalyptus, and gypsophila oil. More flavor Useful are vanilla, lemon, orange, grape, lime and grapefruit Citrus oil, including apples, bananas, pears, peaches, strawberries, raspberries -Fruit essences such as cherries, cherries, plums, pineapples and apricots It is. The amount of flavor depends on a number of factors, including appropriate sensory effects there is a possibility. If a flavor is used, the flavor is typically about 0.5% ( (w / w) to about 3.0% (w / w).   Various substances can be used as fillers or diluents. Examples are jets Spray dried or anhydrous lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sorbie Tall, starch, cellulose (eg, microcrystalline cellulose; Avicel), dihydrate Dihydrate or anhydrous dicalcium hydrogen phosphate and other known in the art Things. Tablets may contain one single filler or diluent or filler or diluent. It may comprise a mixture of excipients. For example, lactose and microcrystalline cellulose A mixture of steels can be used. Use lactose as pure diluent, while Microcrystalline cellulose is a filler that has the property of yielding tablets with appropriate hardness. And it has disintegrant properties as the cellulose fibers swell in contact with water You.   A preferred form of lactose is lactose monohydrate DC, which comprises DMV Internationala1, commercially available from The Netherlands Pharmatose DCL 11 and the lactose monohydrate DC Is spray dried lactose monohydrate.   Fillers or diluents are about 50% (w / w) based on the total weight of the tablet or tablet core. w) to about 95% (w / w). Desirably, filler Alternatively, the amount of diluent ranges from about 65% (w / w) to about 90% (w / w). You. Preferably, the amount of filler or diluent is from about 66% (w / w) to about 86% (w / w). w / w).   Desirably, about 75% by weight lactose monohydrate and about 25% by weight microcrystals Dry mixing of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose in the ratio of microcellulose Things can be used. This mixture is a registered trademark of MICROCELACR(Trademark ). This spray drying of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose The mixture has the advantage of promoting regular mixing, which means that the uniformity of the contents of the tablet Improve the performance. Actually solid Oral dosage forms contain relatively small amounts of the active ingredient in large amounts of filler. Such conditions Content uniformity can be problematic in Tablets manufactured may not all contain the same amount of active ingredient due to separation during manufacture. May not be possible. Regulatory Authority s) often applies rather strict rules for the uniformity of the contents of solid oral dosage forms Batches containing tablets without sufficient homogeneity of the contents should not be discarded. I have to. The spray-dried mixture of lactose monohydrate and microcrystalline cellulose is And the active ingredient (+)-or (-)-cisapride- (L) -tartrate It has a porous structure that allows for proper mixing and, as a result, Bring oneness.   The MICLOCELACRIs the tablet core in the case of tablets or film-coated tablets In an amount ranging from about 80% (w / w) to 95% (w / w) based on the total weight of Exists. Preferably, MICLOCELACRExists in an amount of about 87% (w / w) Exist.   Lubricants can also be used in the manufacture of certain dosage forms, usually which are tablets. It is used when manufacturing an agent. Examples of lubricants are magnesium stearate, stear Phosphoric acid, sodium stearyl fumarate, magnesium lauryl sulfate, hydrogenated plant Natural oils and others known in the art. The preferred lubricant is Steari Magnesium stearate and sodium stearyl fumarate.   Usually, the lubricant is based on the total weight of the tablet core in the case of tablets or film-coated tablets. And is present in amounts ranging from about 0.2% (w / w) to 7.0% (w / w). Desirably, the lubricant is from about 0.5% (w / w) to about 3. Present in amounts ranging up to 0% (w / w). Preferably, the lubricant is about 0.9% (w / W) to about 1.25% (w / w).   Lubricants are commonly used in the manufacture of tablets and capsules. Desirable reduction Lubricant is calcium silicate, magnesium silicate, colloidal anhydrous silica or tal It is. Also, a mixture of lubricants may be used. Tablet core or cap of the present invention A preferred lubricant for the celling agent is colloidal anhydrous silica. Commonly used types Is the trademark AerosilR(Trademark). Usually, lubricants include tablet cores Range from about 0.05% (w / w) to about 1% (w / w) based on the total weight of the property. Present in the amount of enclosure. The preferred amount of lubricant is about 0.3%.   The binder is gum arabic, alginic acid, carboxymethylcellulose ), Cellulose (microcrystalline), dextrin, ethylcellulose, gelatin, Lucose (liquid), guar gum, hydroxypropyl cellulose, hydroxyp Propyl methyl cellulose, methyl cellulose, polyethylene oxide, povidone , Starch (pre-gelatinized) or syrup. Desirable binders are Hydroxypropyl methylcellulose, especially low viscosity hydroxypropylmethyl Cellulose. A preferred binder is hydroxypropyl methylcellulose 29 10 and its 2% aqueous solution at 20 ° C. is 15 mpa. s.   Also, other excipients such as colorants and pigments may be added to the tablets of the present invention. Colorants and pigments approved for use in titanium dioxide and / or food and medicine Containing dyes. The coloring agent is an optional ingredient in the tablet of the present invention. If available, the colorant is based on the total tablet weight or, in the case of film-coated tablets, on the tablet core. Up to 3.5% (w / w) Exists in.   Preferably, the colorant is present in the coating of the tablet, in which case the colorant is likewise coated Ranging from 0.01% (w / w) to about 10% (w / w) based on the total weight of And the desired range is about 0.20% (w based on the total weight of the coating). / W) and up to about 7.5% (w / w).   As is known in the art, the tablet formulation is dried before tableting. It can be granulated or wet granulated. Unexpectedly, (+)-or (-)- Tablet production using direct compression technique when using cisapride- (L) -tartrate Has been found to be possible. Cisapride monohydrate as active ingredient When used in combination, the formulation should be surface-active to obtain the required wettability of cisapride monohydrate. Requires a sexual agent. However, to add a surfactant to the tablet formulation, A wet granulation step is required. Therefore, as a further aspect of the present invention, the present invention Tablets can be produced by direct compression, i.e. the "normal" wet granulation process Can be omitted. This is what makes these tablets This results in significant cost savings.   Tablets produced by direct compression are similar to those produced by the wet granulation process. It has also been found to give better dissolution properties than the prepared tablets.   Tablets of the invention to provide ease of swallowing, taste masking and refined appearance The agent can be film coated. Numerous polymer film coating materials have been Known in the art. A known film coating is sodium carboxymethyl Lulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, ethylcellulose, zera Chin, pharmaceutical light lubricant (pharmac optical glaze), hydroxypropylcellulose, hydroxyp Propyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, Tacrylic acid copolymer, methylcellulose, polyethylene glycol, polyvinyl Lua acetate phthalate, shellac, sucrose, titanium dioxide, wax, zein You. A preferred film coating material is hydroxypropyl methylcellulose (HPM C). HPMC is commercially available.   The coating is typically from about 50% (w / w) to about 50% (w / w) based on the total weight of the film coating. Present in amounts ranging up to 95% (w / w). A desirable range is about 50% (w / w ) To about 65% (w / w).   An anti-adhesion agent is usually used to fill the film to prevent adhesion during film formation and drying. Used in the system coating process. A preferred anti-adhesion agent for this purpose is talc It is. Anti-adherents, especially talc, may be about 5% (w / w) based on the total weight of the coating. It is present in the film coating in an amount of 15% (w / w).   Other components of the film coating are castor oil, diacetylated monoglyceride, sebacin Dibutyl acid, diethyl phthalate, glycerin, polyethylene glycol, propylene Even plasticizers such as lenglycol, triacetin, and triethyl citrate Good. Further, a mixture of plasticizers may be used. Plasticizer type depends on coating type Is determined by The preferred plasticizer of the present invention is propylene glycol. Usually, Plasticizer is 5% (w / w) to 30% (w / w) based on the total weight of the film coating Present in amounts ranging up to The preferred range of plasticizer is based on the total weight of the film coating. From about 12% (w / w) to about 16% (w / w). Prop of the present invention The preferred amount of len glycol is about 14% (w / w).   Opacifiers such as titanium dioxide may also be present at about 10% (w / W) to about 20% (w / w).   If colored tablets are desired, usually the color is applied during coating. Therefore, the colorant And pigments can be present in the film coating. Preferred colorants are secondary oxides Iron, which is either red, yellow, black or a blend thereof Is also good.   The film coating step is performed using a spray coating apparatus well known in the art. Can be implemented. Typically, GlattR(Trademark) (for example, Gla tt Coater 750), AccelaCotaR(Trademark) and HiCo aterRPerform coating with perforated pans, such as those manufactured under the trademark Can be   The tableting process itself is otherwise standard, using a normal tablet press. By forming tablets from the appropriate mixture or mixture of ingredients into the appropriate form It is easily implemented. About 0.5 ton / cmTwo(Equivalent to about 50 MPa) to about 2 . 0 ton / cmTwoA pressure in the range up to (corresponding to about 200 MPa) is used. under Below the limit, the tablets formed do not show adequate hardness, and above the upper limit, Tablets may be too hard to dissolve anymore. The preferred range is about 1.1 tons / CmTwo(Equivalent to about 110 MPa) to about 1.7 ton / cmTwo(About 170MP a). Capsule   The capsule of the present invention contains fillers, lubricants, lubricants and disintegrants in addition to the active ingredient. Comprising a disintegrant.   The same fillers, lubricants and lubricants described above for tablets are used in capsules. Can be used. The preferred filler is lactose. Preferred lubricants are Lloyd silicon dioxide and talc. Also, talc is necessary for handling powder. It also provides the required anti-adhesion properties. The preferred lubricant is magnesium stearate is there. Corn starch can be used as a disintegrant, which is This is a necessary component of the capsule contents when the device uses tamping. Tampin In a capsule filling device using a capsule, the capsule content is reduced in several continuous strokes. The capsule contents compacted in the beginning and then firmly compressed in the last stroke Sent out into the capsule.   Fillers range from about 60% (w / w) to about 90% based on the total weight of the capsule contents. % (W / w). Preferably, the filler contains capsules From about 70% (w / w) to about 80% (w / w) based on the total weight of the article. Present in quantity. Preferably, the filler is present in an amount of about 75% (w / w).   Lubricants range from about 4% (w / w) to 7% based on the total weight of the contents of the capsule (W / w). Preferably, based on the total weight of the contents of the lubricant capsule Present in an amount of about 6% (w / w) based on   From about 0.5% (w / w) to about 2.0% (w / w) of the lubricant or lubricants Present in amounts in the range Preferably, the lubricant or lubricants comprise capsules Present in an amount of about 1.25% (w / w) based on the total weight of the product.   Usually capsules are made of gelatin and they are soft or hard It may be a Latin capsule.   Capsules are manufactured in a conventional manner. Fillers, for example lactose, together with the active ingredient Mill and sieve. Mix the resulting mixture with the remaining mixture of excipients And mix in a planetary mixer until a homogeneous mixture is obtained. The technology The powder is filled into capsules using an (automatic) capsule filling machine known in the art. It is. Use   The advantage of the present solid oral dosage form is that the solid oral dosage form of the present invention is still useful in the acidic environment of the stomach. Does not dissolve completely and the environment is almost neutral, ie not very acidic Even when passing through the intestine, (+)-or (-)-cisapride tartrate is still It dissolves quickly, whereas cisapride monohydrate is not.   The pharmaceutical dosage form of the present subject matter is associated with idiopathic or diabetic neuropathy Dysphagia after any gastroparesis, vagal transection or partial gastrectomy Gastrointestinal disorders, such as sickness (symptoms mainly consist of early satiety, anorexia, nausea and vomiting) Early satiety, satiety after a meal, inability to finish a normal meal, flatulence, Excessive acne, anorexia, nausea, vomiting or ulcer-like complaints (burning or pain in the upper stomach) X-ray or endoscopy-negative symptoms of upper dyspepsia characterized by the treatment of esophagitis Gastroesophageal reflux disease, including and maintenance treatment; in infants; location and food treatment ( chronic and excessive reflux or vomiting in case of failure of measures); Leading to peristalsis and stomach and intestinal contents arrest Intestinal pseudoobstruction associated with motility dysfunction; long-term treatment of chronic constipation Used as a drug to treat intestinal propulsion motility recovery Can be Accordingly, the present invention further provides a method for treating gastrointestinal disorders, particularly gastroesophageal reflux disease. Offer.   Due to the characteristics of the tablet, oral dosage forms are not associated with food interactions, (+)-Or (-)-cisapride for the manufacture of an oral dosage of a medicament for placement -(L) -tartrate, (+)-or (-)-cisapride- (D) -tartrate, (+)-Or (-)-cisapride sulfate, (+)-or (-)-cisapride Disclosed is the use of citrate. In general, drugs that increase the pH of the stomach For the manufacture of a medicament for treating gastrointestinal disorders in patients with Pump inhibitor, HTwo-Gastrointestinal patients taking inhibitors or antacids (+)-Or (-)-cisapride- (L) for the manufacture of a medicament for treating ) -Tartrate, (+)-or (−)-cisapride- (D) -tartrate, (+) -Or (-)-cisapride sulfate, (+)-or (-)-cisapride citrate The use of acid salts is also claimed.   How recently and without any adverse food effects, and the type and amount of food Regardless, humans and other mammals need such treatment when they eat. Solid oral (+)-or (-)-perilla as disclosed and described above in a mammal of interest Pride dosage forms can be administered. For this purpose, and further according to the invention, Characteristically, the present invention does not exhibit the undesired food effects contained therein (+ )-Or (-)-cisapride associated with the oral dosage form and package. A document that does not limit whether you can drink with or without things (Ie printed matter) to provide a suitable treatment package for commercial sale. Offer. The document contains information and / or instructions for the physician, pharmacist or patient. It is of a kind. Can the dosage form be taken with or without food Does not include any statement as to whether Not to be able to drink the dosage form with or without food. There is no limitation as to whether or not it can be done. " Alternatively, if the patient Said oral, whether or not eaten or otherwise absorbed food The user must be able to drink or administer the dosage form (ie, To the patient, pharmacist or physician). Irrespective of the type or quantity of an object). Documents can be unrestricted by including descriptions. Documents limited on food To say, for example, "You cannot drink this dosage form with food" or " This dosage form may be given only after the patient has fasted. "   The container can be of any conventional shape or shape as known in the art. May be in the form of a pharmaceutically acceptable substance, such as paper or ball Boxes, glass or plastic bottles or jars, resealable bags, or Contains individual dosages for forming from packs according to the treatment schedule. Made with a star pack. The container used depends on the exact dosage form involved. Tend to   Patients taking this dosage form of (+)-or (-)-cisapride regardless of diet Because it can be administered or administered to patients, Can be administered. This means that administration of the dosage form can be determined by symptoms You. That is, the patient is aware of any of the symptoms associated with the gastrointestinal disorder This dosage form can be taken if needed. Instead of having to consider taking the drug at mealtime, the patient developed symptoms This greatly enhances patient compliance, as medication can be taken in some cases. Up. Experimental partExample 1: Tablet A   The following components: (+)-or (-)-cisapride- (L) -tartrate (13. 23 mg, 7.35% (w / w)), lactose monohydrate (75%) and microcrystalline Spray-dried mixture of cellulose (25%) (MICROCELACR) (157. 23 mg, 87.35% (w / w)), croscarmellose sodium (7.2 mg, (4.00% (w / w)), colloidal anhydrous silica (0.54 mg, 0.3 % (W / w)), magnesium stearate (1.8 mg, 1.00% (w / w) )) Is mixed well in a planetary mixer and the tablet press (36000 tablets / hour pressure) At compression speed, Korsch or Courtoy RO 2EHS type) Make a 180 mg tablet.   The tablets of the above example are: (+)-Or (-)-Sisa 13.23 mg 7.35% (w / w) Pride- (L) -tartrate MICLOCELACR     157.23 mg 87.35% (w / w) Croscarmellose sodium 7.2 mg 4.00% (w / w) Colloidal anhydrous silica 0.54mg 0.3% (w / w) Magnesium stearate 1.8 mg 1.00% (w / w) Comprising.Example 2: Tablet B   The following components: (+)-or (-)-cisapride- (L) -tartrate (13. 23 mg, 7.35% (w / w)), lactose DC (116.57 mg, 64 . 76% (w / w)), microcrystalline cellulose (Avice IR) (38.86 mg , 21.59% (w / w)), croscarmellose sodium (7.2 mg, 4 . 00% (w / w)), colloidal anhydrous silica (0.54 mg, 0.3% (w / w) )), Sodium stearyl fumarate (3.6 mg, 2.00% (w / w)) Mix well in a planetary mixer and use a tablet press (36000 tablets / hour compression speed). And compressed with Korsch or Courtoy RO 2EHS type), 180 Produce mg tablets. (+)-Or (-)-Sisa 13.23 mg 7.35% (w / w) Pride- (L) -tartrate Lactose DC 116.57 mg 64.76% (w / w) Microcrystalline cellulose 38.86 mg 21.59% (w / w) Croscarmellose sodium 7.2 mg 4.00% (w / w) Colloidal anhydrous silica 0.54mg 0.3% (w / w) Sodium stearyl fumarate 3.6 mg 2.00% (w / w)Example 3: Tablet C   Similarly as described in Examples 1 and 2, tablets having the following composition were prepared: Build. (+)-Or (-)-Chish 6.61 mg 3.68% (w / w) Pride- (L) -tartrate Lactose 123.18 mg 68.44% (w / w) Microcrystalline cellulose 38.86 mg 21.59% (w / w) Croscarmellose sodium 7.2 mg 4.00% (w / w) Colloidal anhydrous silica 0.54mg 0.3% (w / w) Magnesium stearate 1.8 mg 1.00% (w / w)Example 4: Tablet D   Similarly as described in Examples 1 and 2, tablets having the following composition were prepared: Build. (+)-Or (-)-Chisa 26.44 mg 14.72% (w / w) Pride- (L) -tartrate Lactose 103.34 mg 58.39% (w / w) Microcrystalline cellulose 38.86 mg 21.59% (w / w) Croscarmellose sodium 7.2 mg 4.00% (w / w) Colloidal anhydrous silica 0.54mg 0.3% (w / w) Magnesium stearate 1.8 mg 1.00% (w / w)Example 5: Tablet E   Similarly as described in Examples 1 and 2, tablets having the following composition were prepared: Build. (+)-Or (-)-Sisa 13.23 mg 7.35% (w / w) Pride- (L) -tartrate Famotidine 10.00mg 5.56% (w / w) MICLOCELACR     147.23 mg 87.35% (w / w) Croscarmellose sodium 7.2 mg 4.00% (w / w) Colloidal anhydrous silica 0.54mg 0.3% (w / w) Magnesium stearate 1.8 mg 1.00% (w / w)   In combination formulations, each of the above formulations to provide antiflatulence relief In each case simethicone or α-D-galactosidase can be added. That The amount of simethicone administered to a patient in need of treatment may vary depending on the needs of the patient. But within the known range of dosages typical for treating flatulence, for example. (20-40 mg per tablet) or increase it if necessary No. Typically, the amount of ADG that can be used in the above formulation is from about 675 to about 22 Range up to 50 GaIU, or can increase it if needed .Example 6: Preparation of a film-coated tablet using the tablet core wet granulation process: Tablet F 6a) Preparation of binder solution   5.280 kg of purified water were transferred into a vessel equipped with a steam heating jacket and heated to about 80 ° C. Heat to temperature. Transfer the water into a 251 stainless steel container and use a propeller mixer 792 g of HPMC 2910 while mixing (150-500 rpm) for 5 minutes with 15 mPa. Dissolve s. Add 12.32 kg of water again while mixing for 2 minutes You. Subsequently, the solution was removed by mixing at a speed of 60-150 rpm for 10 minutes. I care. The binder solution thus prepared is allowed to stand for a minimum of 8 hours. 6b) Granulation   23.700 kg of lactose monohydrate 200 mesh, 2.911 kg of ( +)-Or (-)-cisapride- (L) -tartrate and 7.920 kg unmodified The corn starch is transferred into a product container of a fluid bed crusher type GPCG30. Fluidized bed Start the process and mix the components until the exhaust air temperature reaches about 28 ° C (process parameters). Meter: general air pressure: 5 bar, air flow rate: from about 300 600mThree/ Time, shake Shaking time: 7 seconds, shaking time interval: 35 seconds, incoming air temperature: about 45 ° C to about 55 ° C Exhaust air temperature: from about 27 ° C to about 29 ° C).   The binder solution prepared as described in 6a) is sprayed onto the powder mixture (step Parameter: Air velocity: about 400 to about 1000mThree/ Time, shaking time: approx. 7 seconds, shaking time interval: about 35 seconds, nozzle diameter: 1.8 mm, nozzle position: maximum Top, spray pressure: 3 bar, spray speed: about 200 to 300 g / min, of incoming air Temperature: from about 45 ° C to about 60 ° C, temperature of exhaust air: from about 21 ° C to about 24 ° C ). After spraying, homogeneously wet granules were obtained.   The drying process starts immediately after the spraying process. Dry until the exhaust air temperature reaches about 38 ° C. Continue the drying process (process parameters: air flow rate: about 400 to about 1000 mThree/ By time, shaking time: 7 seconds, shaking time interval: 35 seconds, incoming air temperature: about 70 ° C To about 75 ° C, temperature of the exhaust air: about 37 ° C to about 39 ° C). 6c) Preparation of compressed mixture   Dry the granules prepared as described under 6b) in 2.772 kg of microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium, 118 g colloid anhydrous Frewitt-type shaker with silica and 198 g of magnesium stearate Pass through a moving sieve device (mesh opening: 1 mm, wire mesh thickness: 0.65 mm). Bowl of sieved powder from Collette MP90 planetary mixer Collected (mixing speed: mixing arm: 45 rpm and plateau: 20 rpm), Mix for 5 minutes until a homogeneous mixture is obtained. 6d) Compression   The compressed mixture prepared as described in 6c) is subjected to Killian rotary tableting Into tablets using a press. Thus, a biconvex with a nominal weight of 180 mg To produce white round tablets. These tablets are referred to above as the tablet core. 6e) Preparation of coating suspension   6.307 kg of purified water is heated from about 70 ° C. to about 7 Warm to a temperature in the range up to 5 ° C. Transfer the water into a 251 stainless steel container and While mixing with a propeller mixer (mixing speed: from about 400 to about 600 rpm) ) 880 g of HPMC2910 5 mPa. s and 220 g of propylene glyco Add the ingredients. This mixture is called mixture A.   3.153 kg purified water, 176 g talc, 264 g titanium dioxide and 3 Transfer 3 g of yellow ferric oxide into 101 stainless steel container and add Silverso Homogenized for 10-15 minutes using an n2LR homogenizer. This mixture Is referred to as mixture B.   While mixing with a propeller mixer (mixing speed: about 200 to about 400 rpm Add mixture B to mixture A). Mix thoroughly to further deaerate the coating suspension Mix the mixture for 120 minutes. 6f) Tablet coating   6e), 11.033 kg of the coating suspension prepared as described in Transfer into a stainless steel container. Coating tablets prepared as described in 6a) to 6d) Transfer into device GC750 and warm tablets. (Process parameter: Inflow air temperature : About 80 ° C to about 90 ° C, the temperature of the discharged air after warming: about 47 ° C to about 49 ° C. Up to ° C). The following parameters: Rotation speed: 8-10 rpm, inflow air temperature: from about 80 ° C to 90 ° C , Temperature of exhaust air: from about 46 ° C to about 49 ° C, volume of inflow air: about 750mThree About 850m fromThreeWork chamber pressure <100 mPa, spray air pressure: 2.5 to 3 . Up to 5 bar, the temperature of the coating suspension is room temperature, spray rate: 90 to 100 g Spray the coated suspension onto tablets using up to / min. After the spraying process is over, the tablets Continue rotating and cool until the exhaust air temperature reaches 30 ° C.   The resulting film-coated tablet is circular (diameter = 8 mm), concave, and yellow-filled. Is coated.   Tablets in polyethylene bottles or PerlenTM(Trademark) Tristar Blister Fill inside.   The following tablets are made by the above preparation:Tablet core of Tablet F:           Ingredient Amount% (w / w)                                                Against the tablet core (+)-Or (-)-Sisa 13.23 mg 7.35% (w / w) Pride- (L) -tartrate Lactose monohydrate 107.73 mg 59.85% (w / w) 200 mesh (* 1) Unmodified corn starch 36.00 mg 20.00% (w / w) HPMC2910 3.60 mg 2.00 (w / w) 15 mPa. s (* 2) Microcrystalline cellulose 12.60 mg 7.00% (w / w) Croscarmellose sodium 5.40 mg 3.00% (w / w) Colloidal anhydrous silica 0.54mg 0.30% (w / w) Magnesium stearate 0.90mg 0.50% (w / w) Total weight of tablet core: 180.00mgFilm coating of tablet F:           Ingredient Amount% (w / w)                                                    Against coating HPMC2910 5 mPa. s 4.00 mg 55.95% (w / w) Propylene glycol 1.00 mg 13.99% (w / w) Titanium dioxide (E171) 1.20 mg 16.78% (w / w) Talc 0.80 mg 11.19 (w / w) Yellow ferric oxide 0.15 mg 2.10% (w / w) (E172 / C177492) Total weight of coating: 7.15 mg (* 1) 200 mesh indicates the type of lactose monohydrate used. You. (* 2) HPMC means hydroxypropyl methylcellulose and the number “291” "0" refers to the type of hydroxypropyl methylcellulose used. First two The number "29" represents the approximate percentage of methoxyl groups and The fourth and fourth digits "10" are approximate percentages of hydroxypropyl groups. Represents   Also shown is the viscosity of a 2% aqueous solution measured at 20 ° C. (15 mPa · s ). This is a measure of the molecular weight of the HPMC used.Example 7: Tablet G   The following tablets were prepared by the method described in Example 6: (+)-Or (-)-cisapride 26.46 mg 12.03% -(L) -tartrate Lactose monohydrate 200 mesh 111.48 mg 50.67% Unmodified corn starch 44.00mg 20.00% Croscarmellose sodium (*) 4.95 mg 2.25% HPMC2910 15 mPa. s 2.75 mg 1.25% Microcrystalline cellulose 11.00mg 5.00% Croscarmellose sodium (*) 17.60 mg 8.00% Colloidal anhydrous silica 0.66mg 0.30% Magnesium stearate 1.10mg 0.50% Total weight of tablet: 220.00mg (*) The fact that croscarmellose sodium is described twice means that croscarmellose 2 shows that melose sodium is included in the granulated mixture and in the compressed mixture. Therefore, it is present in the so-called discontinuous phase (granules) and in the so-called continuous phase (compressed mixture). There is croscarmellose sodium present. Exists in "discontinuous" and "continuous" phases The degradation characteristics of tablets thus produced with existing croscarmellose sodium are Better with tablets where croscarmellose sodium is only present in the "continuous" phase ing.   The tablets are coated as described in Example 6.Example 8: Tablet H   The following tablets are prepared according to the method described in Example 6: (+)-Or (-)-cisapride 26.46 mg 12.03% -(L) -tartrate Lactose monohydrate 200 mesh 119.18 mg 54.17% Unmodified corn starch 44.00mg 20.00% Croscarmellose sodium (*) 4.40 mg 2.00% HPMC2910 15 mPa. s 2.20 mg 1.00% Microcrystalline cellulose 4.40mg 2.00% Croscarmellose sodium (*) 17.60 mg 8.00% Colloidal anhydrous silica 0.66mg 0.30% Magnesium stearate 1.10mg 0.50% Total weight of tablet: 220.00mg (*) See remarks on croscarmellose in continuous and discontinuous phases described in Example 7. Teru.   The tablets are coated as described in Example 6.Example 9: Tablet I: containing an equal amount of 5 mg of (+)-or (-)-cisapride base Pill   The following tablets are prepared by the method described in Example 6: (+)-Or (-)-cisapride 6.62 mg 6.62% -(L) -tartrate Lactose monohydrate 200 Messi 60.59 mg 60.59% Unmodified corn starch 20.00mg 20.00% HPMC2910 15 mPa. s 2.00mg 2.00% Microcrystalline cellulose 7.00 mg 7.00% Croscarmellose sodium 3.00 mg 3.00% Colloidal anhydrous silica 0.30mg 0.30% Magnesium stearate 0.50mg 0.50% Total weight of tablet core: 100.00mg HPMC2910 5 mPa. s 3.00 mg 57.03% Propylene glycol 0.75mg 14.26% Titanium dioxide 0.90mg 17.11% Talc 0.60mg 11.41% Yellow ferric oxide 0.01mg 0.23% Total weight of coating: 5.26 mgExample 10: Tablet J: Equivalent of 10 mg of (+)-or (-)-cisapride base Tablets comprising   The following tablets are prepared by the method described in Example 6: (+)-Or (-)-cisapride 13.23 mg 7.35% -(L) -tartrate Lactose monohydrate 200 mesh 107.73 mg 59.85% Unmodified corn starch 36.00 mg 20.00% HPMC2910 15 mPa. s 3.60 mg 2.00% Microcrystalline cellulose 12.60 mg 7.00% Croscarmellose sodium 5.40mg 3.00% Colloidal anhydrous silica 0.54mg 0.30% Magnesium stearate 0.90mg 0.50% Total weight of tablet core: 180.00mg HPMC2910 5 mPa. s 4.00 mg 55.94% Propylene glycol 1.00 mg 13.99% Titanium dioxide 1.20 mg 16.78% Talc 0.80mg 11.19% Yellow ferric oxide 0.15mg 2.10% Total weight of coating: 7.15 mgExample 11: Tablet K: equivalent of 20 mg of (+)-or (-)-cisapride base Tablets comprising   The following tablets are prepared by the method described in Example 6: (+)-Or (-)-cisapride 26.46 mg 12.03% -(L) -tartrate Lactose monohydrate 200 mesh 121.38 mg 55.17% Unmodified corn starch 44.00mg 20.00% HPMC 2910 15 mPa. s 4.40 mg 2.00% Microcrystalline cellulose 15.40mg 7.00% Croscarmellose sodium 6.60mg 3.00% Colloidal anhydrous silica 0.66mg 0.30% Magnesium stearate 1.10mg 0.50% Total weight of tablet core: 220.00mg HPMC2910 5 mPa. s 6.00 mg 52.86% Propylene glycol 1.50 mg 13.21% Titanium dioxide 1.80mg 15.86% Talc 1.20mg 10.57% Yellow ferric oxide 0.85mg 7.49% Total weight of coating: 11.35 mgExample 12: Capsule A           Ingredient Amount% (w / w)                                                 Total weight of ingredients                                                   On the basis of the (+)-Or (-)-cisapride 6.62 mg 4.14% -(L) -tartrate Lactose 125 mesh 61.00 mg 38.13% Lactose 200 mesh 60.98 mg 38.11% Corn starch 20.00mg 12.50% Talc 9.00mg 5.60% Magnesium stearate 2.00mg 1.25% Colloidal anhydrous silica (AerosilR) 0.40mg 0.25% Total weight of capsule contents: 160.00mg   The powder is filled into capsule mold number 4.Example 13: Capsule B           Ingredient Amount% (w / w)                                                 Total weight of ingredients                                                   On the basis of the (+)-Or (-)-cisapride 13.23 mg 6.01% -(L) -tartrate Lactose 125 mesh 82.00mg 37.27% Lactose 200 mesh 81.57mg 37.08% Corn starch 27.50 mg 12.50% Talc 12.40mg 5.64% Magnesium stearate 2.75mg 1.25% Colloidal anhydrous silica (AerosilR) 0.55mg 0.25% Total weight of capsule contents: 220.00mg   The powder is filled into capsule mold number 2.   Mix the ingredients in a planetary mixer and fill the powder into a suitable capsule. More capsules as described above are produced.Example 14: Dissolution experiment   (L) -tartrate, citrate, maleate of (+)-or (-)-cisapride The dissolution of tablets comprising the phosphate or HCI salt form was measured at different pH values. These dissolution data are summarized in Tables 1-8. experimental method:   500 ml of 0.01N HCl, 0.001N HCl or a temperature of 37 ° C. The tablets were placed in a glass container containing the aqueous solution. 150rpm (times per minute The stirring was carried out with a paddle at a rotation speed of (R). (+)-Or (-)- The concentration of the supride was measured using its UV absorption at 309 nm.   Table 9 summarizes the cisapride base dissolution data.Table 1 : Dissolution data of (+)-cisapride-L-tartrate Table 2: Dissolution data of (+)-cisapride-citrate Table 3: Dissolution data of (+)-cisapride-maleate Table 4: Dissolution data of (+)-cisapride-HCl Table 5: Dissolution data of (−)-cisapride-L-tartrate Table 6: Dissolution data of (-)-cisapride-citrate Table 7: Dissolution data of (-)-cisapride-maleate Table 8: Dissolution data of (-)-cisapride-HCl Table 9: Dissolution data of cisapride base   Dissolution data from cisapride base was calculated using (+)-or (-)-cisapride (L )-Compare with those in the tartrate, citrate, maleate or HCl salt form It is clear that the latter has much better dissolution.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ , CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, L S, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL , AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, E E, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU , ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, M D, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL , PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, U Z, VN, YU, ZW

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 製薬学的に許容しうる担体及び有効成分として（Ｌ）−酒石酸塩、（Ｄ ）−酒石酸塩、硫酸塩またはクエン酸塩から選択される（＋）−または（−）− シサプリドの塩形態を含んでなる固形投薬剤形であって、米国薬局方ＸＸII、ｐ ｐ１５７８−１５７９中に記述されるように、ＵＳＰ−２溶解装置においてＵＳ Ｐ試験＜７１１＞に記述されたように試験した場合に１から７．５までのｐＨ範 囲で１時間以内に該固形投薬剤形から６０％より多くの有効成分が溶解すること を特徴とする固形投薬剤形。 ２． 請求の範囲１において記述したように試験した場合に６．５のｐＨ（Ｕ ＳＰ−バッファー）で６０分後に７０％より多くの有効成分が溶解することを特 徴とする請求の範囲１に記載された固形投薬剤形。 ３． 塩形態が（＋）−シサプリド−（Ｌ）一酒石酸塩または（−）−シサプ リド−（Ｌ）−酒石酸塩である請求の範囲１または２に記載された固形投薬剤形 。 ４． 粉末有効成分の直径がレーザー回析により測定した場合に１０μｍから １５０μｍまでの範囲である、請求の範囲３に記載された固形投薬剤形。 ５． 粉末有効成分が１４ｘ１０3ｃｍ2／ｇ（１．４ｘ１０3ｍ2／ｋｇ）より 大きい比表面積を有する、請求の範囲４に記載された固形投薬剤形。 ６． 固形剤形が経口固形剤形である先の請求の範囲のいずれかに記載された 固形投薬剤形。 ７． 制酸薬、Ｈ2−アンタゴニストまたはプロトンポンプインヒビ ターをさらに含んでなる先の請求の範囲のいずれかに記載された固形投薬剤形。 ８． （食事時のＡＵＣ）／（断食時のＡＵＣ）の値が１．２５未満である先 の請求の範囲のいずれかに記載された固形投薬剤形。 ９． 充填剤としてラクトース１水和物及び微晶質セルロースを含んでなる先 の請求の範囲のいずれかに記載された錠剤。 １０． 充填剤の量が錠剤または錠剤コアの全重量に基づいて５０％（ｗ／ｗ ）から９５％（ｗ／ｗ）までの範囲である請求の範囲９に記載された錠剤。 １１． 充填剤の量が錠剤または錠剤コアの全重量に基づいて６６％（ｗ／ｗ ）から８６％（ｗ／ｗ）までの範囲である請求の範囲１０に記載された錠剤。 １２． 崩壊剤が架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロス カルメロースナトリウム）である請求の範囲１１に記載された錠剤。 １３． 錠剤がフィルム被覆錠剤である請求の範囲９ないし１２に記載された 錠剤。 １４． 有効成分を担体とよく混合し、そしてカプセル中に充填するかまたは さらに錠剤に調合するかのいずれかである、先の請求の範囲のいずれかに記載さ れた経口固形投薬剤形の製造方法。 １５． 胃腸疾患、特に胃食道逆流関連疾患の処置における同時、別個または 逐次使用のための組み合わされた製剤として、請求の範囲１ないし１３のいずれ かに記載された固形投薬剤形及び制酸薬、Ｈ2−アンタゴニストまたはプロトン ポンプインヒビターを含有する製品。 １６． 容器、不都合な食物作用を示さないシサプリドの経口投薬剤形及びパ ッケージに付随して、食物と一緒にまたはそれなしに剤形を飲むことができるか どうかに関して限定しない文書を含んでなる、商用販売のために適当な製薬学的 パッケージ。 １７． 経口剤形が食物の相互作用に関係しない、胃腸疾患の処置のための薬 剤の経口投薬量の製造のための（＋）−もしくは（−）−シサプリド−（Ｌ）− 酒石酸塩、（＋）−もしくは（−）−シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、（＋）− もしくは（−）−シサプリド−硫酸塩または（＋）−もしくは（−）−シサプリ ド−（Ｄ）−クエン酸塩の使用。 １８． プロトンポンプインヒビター、Ｈ2−アンタゴニストまたは制酸薬と 一緒に経口投薬剤形を投与することができる請求の範囲１７に記載された使用。 １９． 食事と関係なく経口投薬剤形を投与することができる請求の範囲１７ に記載された使用。 ２０． 食事中に経口投薬剤形を投与することができる請求の範囲１７に記載 された使用。 ２１． 必要に応じて経口投薬剤形を投与することができる請求の範囲１７に 記載された使用。 ２２． 胃のｐＨを上げる薬剤を飲んでいる患者における胃腸疾患を処置する ための薬剤の製造のための（＋）−もしくは（−）−シサプリド−（Ｌ）−酒石 酸塩、（＋）−もしくは（−）−シサプリド−（Ｄ）−酒石酸塩、（＋）−もし くは（−）−シサプリド−硫酸塩または（＋）−もしくは（−）−シサプリド− （Ｄ）−クエン酸塩の使用。 ２３． 胃のｐＨを上げる薬剤がプロトンポンプインヒビター、Ｈ2 −アンタゴニストまたは制酸薬である請求の範囲２２に記載された使用。[Claims]   1. (L) -tartrate as a pharmaceutically acceptable carrier and an active ingredient, (D )-(+)-Or (-)-selected from tartrate, sulfate or citrate A solid dosage form comprising a salt form of cisapride, comprising: USP XXII, p. As described in US Pat. PH test from 1 to 7.5 when tested as described in P test <711>. More than 60% of the active ingredient is dissolved from the solid dosage form within 1 hour A solid dosage form characterized by the following:   2. A pH of 6.5 (U) when tested as described in claim 1. (SP-buffer) dissolves more than 70% of the active ingredient after 60 minutes. A solid dosage form according to claim 1, characterized in that:   3. The salt form is (+)-cisapride- (L) monotartrate or (−)-cisap 3. A solid dosage form according to claim 1 or 2, which is Lido- (L) -tartrate. .   4. When the diameter of the powdered active ingredient is measured by laser diffraction from 10 μm 4. The solid dosage form according to claim 3, which ranges up to 150 [mu] m.   5. 14x10 powder active ingredientThreecmTwo/ G (1.4 × 10ThreemTwo/ Kg) The solid dosage form according to claim 4, having a large specific surface area.   6. A solid dosage form according to any of the preceding claims, wherein the solid dosage form is an oral solid dosage form Solid dosage form.   7. Antacids, HTwo-Antagonists or proton pump inhibitors A solid dosage form according to any of the preceding claims, further comprising a solid dosage form.   8. Where the value of (AUC at mealtime) / (AUC at fasting) is less than 1.25 A solid dosage form according to any of the preceding claims.   9. A composition comprising lactose monohydrate and microcrystalline cellulose as a filler The tablet according to any one of claims.   10. The amount of filler is 50% (w / w) based on the total weight of the tablet or tablet core 10. The tablet according to claim 9, which ranges from 95% (w / w) to 95%.   11. The amount of filler is 66% (w / w) based on the total weight of the tablet or tablet core The tablet according to claim 10, which ranges from)) to 86% (w / w).   12. Sodium carboxymethylcellulose (cross The tablet according to claim 11, which is carmellose sodium).   13. The tablet according to any one of claims 9 to 12, wherein the tablet is a film-coated tablet. tablet.   14． The active ingredient is mixed well with the carrier and filled into capsules or A tablet as claimed in any of the preceding claims, which is further either compounded. Of producing an improved oral solid dosage form.   15. Simultaneous, separate or in the treatment of gastrointestinal diseases, in particular gastroesophageal reflux related diseases Claims 1 to 13 as combined preparations for sequential use Solid dosage forms and antacids described inTwo-Antagonists or protons Products containing pump inhibitors.   16. Containers, oral dosage forms and packs of cisapride showing no adverse food effects Can the dosage form be taken with or without food, accompanying the package Pharmaceuticals suitable for commercial sale, including but not limited to package.   17． Drugs for the treatment of gastrointestinal disorders, where the oral dosage form does not involve food interactions (+)-Or (-)-cisapride- (L)-for the preparation of an oral dosage of an agent Tartrate, (+)-or (-)-cisapride- (D) -tartrate, (+)- Or (-)-cisapride-sulfate or (+)-or (-)-cisapuri Use of de- (D) -citrate.   18. Proton pump inhibitor, HTwo-With antagonists or antacids The use according to claim 17, wherein the oral dosage form can be administered together.   19. Claim 17 wherein the oral dosage form can be administered independently of the diet Use as described in.   20. 18. The method according to claim 17, wherein the oral dosage form can be administered during a meal. Made use.   21. Claim 17 wherein an oral dosage form can be administered as needed. Use as described.   22. Treating gastrointestinal disorders in patients taking drugs that increase gastric pH -Or (-)-cisapride- (L) -tartar for the manufacture of a medicament for Acid salt, (+)-or (-)-cisapride- (D) -tartrate, (+)-if Or (-)-cisapride-sulfate or (+)-or (-)-cisapride- (D)-Use of citrate.   23. Drugs that increase gastric pH are proton pump inhibitors, HTwo -Use according to claim 22, which is an antagonist or an antacid.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532677A (en) * 2004-04-16 2007-11-15 サンタラス インコーポレイティッド Combination of proton pump inhibitor, buffer, and exercise promoter

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002080887A2 (en) * 2001-04-10 2002-10-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Timed pulse release composition
WO2013049731A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Stomavite Llc A supplement for ostomy patients

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994001111A1 (en) * 1992-07-07 1994-01-20 Sepracor Inc. Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
EP0649307A4 (en) * 1992-07-07 1996-06-26 Sepracor Inc Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders.
JPH08512322A (en) * 1993-07-06 1996-12-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド H-Lower 2 Antagonist-Gastrointestinal motility drug combination
ES2136157T3 (en) * 1994-03-01 1999-11-16 Gerhard Gergely GRANULAR OR COMPRESSED PRODUCT CONTAINING AN EFFERVESCENT SYSTEM AND AN ACTIVE PHARMACEUTICAL SUBSTANCE, AS WELL AS A PROCEDURE FOR ITS PREPARATION.
CH686865A5 (en) * 1994-06-15 1996-07-31 Gergely Gerhard Pharmaceutical preparation containing a hydrophobic active ingredient and an effervescent system, and processes for producing the preparation.
ZA959221B (en) * 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
EP0803251B1 (en) * 1996-04-23 2002-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Immediate release pH-independent solid dosage form of cisapride

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532677A (en) * 2004-04-16 2007-11-15 サンタラス インコーポレイティッド Combination of proton pump inhibitor, buffer, and exercise promoter

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