JP5138856B2 - Tablet manufacturing method - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、錠剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人口の高齢化・生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができ、また水なしで手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内崩壊型固形製剤の開発が要望されている。
一方、生理活性物質が苦味を呈する物質である場合は、服薬遵守性の観点から、これを被覆して苦味をマスキングすることが好ましい。また、生理活性物質が酸によって分解されやすい物質である場合は、これを被覆して、胃酸による分解を防止し、十分に腸に到達させる必要がある。このような課題に対しては通常コーティング錠剤やカプセル剤等が用いられている。
両者は相反する性質を有するものであるが、これらの要求を同時に満たすものとして、従来から被覆された細粒を含有する錠剤が開発されてきている。例えば、特表平６−５０２１９４号公報（ＵＳＰ５，４６４，６３２）には有効物質が被覆された微粒子等の形状で存在することを特徴とする急速崩壊性多粒子状錠剤が開示されている。また、特開２０００−２８１５６４号公報には被覆された細粒を錠中に含有する口腔内崩壊錠が開示されている。
しかし、被覆された粒体を含有する錠剤の製造においては、打錠時に粒体の被覆膜の一部が破壊されることがあり、これにより上記の苦味のマスキングの効果が低減したり、耐酸性が低下するといった問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は、被覆された粒体を含有する錠剤の製造において、打錠時に粒体の被覆膜の一部が破壊されることを防止することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、室温を超える温度の被覆粒体を打錠することにより、粒体の被覆膜の打錠時の破壊を低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）生理活性物質を含有する室温を超える温度の被覆粒体を打錠することを特徴とする錠剤の製造方法、
（２）生理活性物質が、酸に不安定な生理活性物質である上記（１）記載の製造方法、
（３）酸に不安定な生理活性物質がプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）である上記（２）記載の製造方法、
（４）ＰＰＩがベンズイミダゾール系化合物またはその塩である上記（１）記載の製造方法、
（５）ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールまたはその光学活性体である上記（３）記載の製造方法、
（６）被覆粒体が腸溶性被覆された粒体である上記（１）記載の製造方法、
（７）腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を含有する上記（５）記載の製造方法、
（８）水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合体である上記（６）記載の製造方法、
（９）室温を超える温度が約２５℃以上である上記（１）記載の製造方法、
（１０）室温を超える温度が約２５℃〜約５０℃の温度である上記（１）記載の製造方法、
（１１）室温を超える温度が約２５℃〜約４０℃の温度である上記（１）記載の製造方法、
（１２）錠剤が口腔内崩壊錠である上記（１）記載の製造方法、
（１３）酸に不安定な生理活性物質を含有し、約２５℃〜約５０℃に加温した腸溶性被覆粒体を打錠することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法、
（１４）打錠機を加温する上記（１３）記載の製造方法、
（１５）打錠機がロータリー式打錠機であり、そのロータリーターンテーブルを加温後に打錠する上記（１４）記載の製造方法、
（１６）生理活性物質を含有する被覆粒体を、室温を超える温度に加温して打錠することを特徴とする当該被覆粒体の被覆膜の破壊を減じる方法、
（１７）生理活性物質を含有する被覆粒体を、室温を超える温度に加温して打錠することを特徴とする当該被覆粒体を含有する錠剤の耐酸率を低下させる方法、
（１８）生理活性物質を含有する被覆粒体を、室温を超える温度に加温して打錠することを特徴とする錠剤の硬度を向上させる方法、
（１９）生理活性物質を含有する組成物を被覆層で被覆し、得られた被覆粒体に添加剤を添加し、被覆粒体と添加剤との混合物を、室温を超える温度に加温し、打錠して得られる錠剤、
（２０）生理活性物質が、酸に不安定な生理活性物質である上記（１９）記載の錠剤、
（２１）酸に不安定な生理活性物質がベンズイミダゾール系化合物またはその塩のＰＰＩである上記（２０）記載の錠剤、
（２２）ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールまたはその光学活性体である上記（２１）記載の錠剤、
（２３）上記（１）記載の方法で得られる錠剤、
（２４）加温打錠により耐酸率が改善された錠剤、
（２５）加温打錠により硬度が高められた錠剤、
（２６）加温打錠により含有する被覆粒体の被覆膜の破壊が減じられた錠剤、
（２７）耐酸率が約１０％以下であり、硬度が高められ、被覆粒体の被覆膜の破壊が減じられている、被覆粒体を含有する錠剤、
（２８）ランソプラゾールまたはその光学活性体を含有する腸溶性被覆された、室温を超える温度に加温された粒体、
（２９）腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を含有する上記（２８）記載の粒体、
（３０）水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合体である上記（２８）記載の粒体、
（３１）室温を超える温度が約２５℃以上である上記（２８）記載の粒体、
（３２）室温を超える温度が約２５℃〜約５０℃の温度である上記（２８）記載の粒体、
（３３）室温を超える温度が約２５℃〜約４０℃の温度である上記（３０）記載の粒体、
（３４）酸に不安定な生理活性物質を含有する腸溶性被覆された、室温を超える温度に加温された粒体の耐酸性が改善された錠剤製造のための使用、等を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明において用いられる「被覆粒体」とは、被覆の対象となる粒体を被覆剤で被覆したものを意味する。ここで、「被覆」とは、被覆される対象（粒体）が完全に被覆されている場合に限らず、その一部が露出している場合も包含する。
該「粒体」が含有する「生理活性物質」は、例えば味・臭気のマスキング、腸溶化あるいは徐放化等の目的で被覆することが好ましいものであれば、特に限定されるものではない。被覆することが好ましいものとしては、例えば、苦味を呈する生理活性物質や、酸に不安定な生理活性物質等が挙げられる。
【０００７】
該「生理活性物質」としては、固形状、粉状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよく、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬などから選ばれた１種または２種以上の医薬成分が用いられる。これらの生理活性物質は、いずれもフリー体であっても塩であってもよい。また、ラセミ体であっても光学活性体であってもよい。またはプロドラッグであってもよい。
滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ2（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ12（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。
【０００８】
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール系化合物またはその塩（それぞれの光学活性体を含む）等のＰＰＩ、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬などが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
抗アレルギー薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ＨＣＴＺなどのチアシド剤などが挙げられる。
【０００９】
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタン シレキセチル、メチルドパ、ロサルタン、バルサルタン、エポサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムなどが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。
抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル、塩酸セフォチアム、塩酸セファゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシリン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系およびカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾール、塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。
糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスフファミン、スルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
アルツハイマー病治療薬としては、例えばイデベノン、ビンポセチンなどが挙げられる。
【００１０】
上記した医薬成分の中でも、滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、中枢神経作用薬、胃腸薬、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、抗高脂血症剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、骨格筋弛緩薬、鎮うん剤などが好適に用いられる。
本発明において、特に好適に用いられる医薬成分は、ランソプラゾールなどの抗潰瘍剤；ボグリボース、塩酸ピオグリタゾンなどの糖尿病用剤；塩酸マニジピン、カンデサルタン シレキセチルなどの血圧降下剤である。
また、これらの医薬成分は、本発明の速崩壊性固形製剤中に２種類以上配合されていてもよい。
医薬成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また医薬成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。
上記した医薬成分は、例えば固形製剤１００重量部に対して０．０１〜９０重量部、好ましくは０．０２〜５０重量部、さらに好ましくは０．０５〜３０重量部用いられる。
【００１１】
上記「酸に不安定な生理活性物質」としては、酸性領域で不安定および／または酸により不活性となる化合物（特に医薬成分）が挙げられ、具体的には例えば、ＰＰＩが挙げられる。ＰＰＩとしては、特に、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物またはその塩（ラセミ化合物および光学活性体を含む）（例、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ペルプラゾール、レミノプラゾール、ＴＵ−１９９など）などが挙げられる。中でも好ましくはランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等、特に好ましくはランソプラゾールおよびその光学活性体である。ランプラゾールの光学活性体としては、Ｒ体が特に好ましい。ＰＰＩとしては、この他にテナトプラゾールが挙げられる。
【００１２】
上記「粒体」は、生理活性物質の他に、下記の一般製剤の製造に用いられる結合剤、滑沢剤、賦形剤などを含有していてもよい。添加量は一般製剤の製造に用いられる量である。生理活性物質が「酸に不安定な生理活性物質」である場合、該生理活性物質を製剤中で安定化するために、塩基性無機塩を粒体中に配合することが好ましい。該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなど）が挙げられる。
【００１３】
上記「粒体」は、粒状の形態であれば特に限定されるものではなく、核を有さないものであっても、核を有するものでもあってもよい。また、粒体が核を有するものである場合、核が生理活性物質を含有していてもよく、含有していなくてもよい。粒体の粒径は所望する被覆粒体の粒径に応じて決定すればよい。粒径該粒体はその形態に応じて、自体公知の方法またはその類似の方法により製造すればよい。
粒体が核を有さない場合、自体公知の造粒法により製造できる。
「造粒法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えば「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トッププレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
【００１４】
一方、核を有する粒体は、自体公知の方法により核を生理活性物質などでコーティングすることにより製造できる。
例えば特開平５−０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方法）に従い、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、酸に不安定な生理活性物質と、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子など（以下、被覆層と略記することもある）とを被覆すること等により製造できる。
【００１５】
該「核」の平均粒子径は、約４０〜３５０μｍ、好ましくは約５０〜２５０μｍ、より好ましくは約１００〜２５０μｍ、特に好ましくは約１００〜２００μｍである。このような平均粒子径を有する核としては、５０号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２８２号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは４ｍｌ／ｇ、より好ましくは３ｍｌ／ｇ以下である。
該「核」としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）結晶セルロースの１５０〜２５０μｍの球形造粒品（旭化成（株）製、アビセルＳＰ）、（３）乳糖（９部）とαデンプン（１部）による５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
【００１６】
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（i）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ii）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（iii）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）など〕、（iv）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品〔例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製）などが挙げられる。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を約５０重量％以上含有するものものが挙げられる。結晶セルロースを約２０〜５０重量％、好ましくは約４０〜５０重量％および乳糖を約５０〜８０重量％、好ましくは約５０〜６０重量％含有するものが好ましい。
本発明に用いられる核としては、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品である。
該「核」は、上記の医薬成分などの生理活性物質を含んでいてもよいが、該生理活性物質を含む被覆層により、その生理活性物質の放出性をコントロールできるので、核は生理活性物質を含んでいなくてもよい。
該「核」は、細粒状であってもよく、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
【００１７】
かくして得られた粒体を自体公知の方法により被覆剤で被覆することにより、「被覆粒体」が得られる。該被覆剤としては、例えば、腸溶性ポリマー（例、セルロースアセテートフタレート、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸（以下、メタアクリル酸と称する）コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギット（Eudragit）L30D-55（商品名：レーム社製）、メタアクリル酸コポリマーＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名：三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラック、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油等）、胃溶性ポリマー（例、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー等）、水溶性ポリマー（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、難溶性ポリマー（例、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体等）、ワックス等が挙げられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。
腸溶性被覆用の被覆剤としては、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、ＨＰ−５５と記載する)、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ、ポリキッドＰＡ３０など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤を含有するものが好ましい。該水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタアクリル酸共重合体である。
【００１８】
被覆層は複数の層から形成されていてもよい。例えば、粒体に、メタアクリル酸共重合体、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、メタアクリル酸共重合体、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、メタアクリル酸共重合体、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。また、例えば、錠剤の強度を向上させる目的で腸溶性被覆層をマンニトール等の水溶性糖アルコールでオーバーコートしてもよい。
【００１９】
腸溶性被覆層としては、該生理活性物質を含む組成物の表面全体を、１０〜１００μｍ、好ましくは２０〜７０μｍ、より好ましくは３０〜５０μｍの厚みで覆う層であることが好ましい。従って、被覆粒体の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が被覆粒体全体に占める重量％が大きくなる。通常、腸溶性被覆層は被覆粒体全体の２０〜９０重量％、好ましくは３０〜７０重量％、より好ましくは５０〜７０重量％である。
【００２０】
被覆粒体の粒径は特に限定されないが、細粒または顆粒が好ましく、口腔内速崩壊錠の場合、口中でのザラツキ感や違和感を感じさせないためには、その平均粒径は約４００μｍ以下である。好ましい平均粒径は２００〜４００μｍ、さらに好ましくは３００〜４００μｍである。
【００２１】
該「被覆粒体」としては、特開２０００−２８１５６４号公報および特開２０００−１０３７３１号公報に記載の細粒が、特に好ましい。
【００２２】
本発明の錠剤の製造方法においては、被覆粒体を単独で打錠してもよいが、好ましくは被覆粒体と添加剤とを混合して打錠する。この時添加剤を予め造粒して混合してもよい。該添加剤としては、一般製剤の製造に用いられるものであればよく、その添加量は一般製剤の製造に用いられる量である。
該「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
該「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。
該「水溶性糖アルコール」としては、例えばソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該「水溶性糖アルコール」は、好ましくはマンニトール、キシリトール、エリスリトール、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトール、特に好ましくはマンニトールが挙げられる。エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）等〕として入手することができる。
該「水溶性糖アルコール」は、口腔内崩壊剤の場合、十分な製剤強度および十分な口腔内崩壊性を得るために、添加剤の合計１００重量部に対して通常、約５〜９７重量部、好ましくは約１０〜９０重量部、より好ましくは約２０〜８０重量部用いられる。
マンニトールまたはエリスリトールの場合、添加剤の合計１００重量部に対して通常、約５〜９０重量部、好ましくは約１０〜８０重量部、さらに好ましくは約２０〜８０重量部、最も好ましくは、約５０〜８０重量部程度含有させるとよい。
【００２３】
該「結晶セルロース」としては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。該結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ ８０１、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。好ましくは高成形アビセルと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１が挙げられる。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、二種以上併用することもできる。これら結晶セルロースは市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。
該結晶セルロースは、添加剤の合計１００重量部に対して約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、最も好ましくは、約５〜２０重量部程度配合すればよい。
【００２４】
該「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」とは、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量（以下、ＨＰＣ基含量と略記することもある）が約５.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、なかでも、約５.０〜７.０重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび約７.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を意味する。
ＨＰＣ基含量が約７.０〜９.９％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−２２、ＬＨ−３２およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品〔信越化学（株）〕として入手できる。また、自体公知の方法、例えば以下に述べる特公昭５７−５３１００号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することもできる。
ＨＰＣ基含量が約５.０〜７.０％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば後述の参考例に記載のＬＨ−２３、ＬＨ−３３およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは自体公知の方法、例えば特公昭５７−５３１００号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
該「ヒドロキシプロポキシル基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の粒子径は、例えば平均粒子径として、約５〜６０μｍ、好ましくは約７〜５０μｍ、より好ましくは約１０〜４０μｍである。
このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約２６〜４０μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造することができる。一方、粒子径の比較的小さいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約１０〜２５μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することができる。従って、Ｌ−ＨＰＣの粒子径は、目的とする製剤の特性に応じて適宜選択することができる。
ＨＰＣ基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＣ基含量が７.０〜９.９％の該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、口腔内崩壊錠の場合、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、添加剤の合計１００重量部に対して通常、約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、さらに好ましくは５〜２０重量部用いられる。
【００２５】
該「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。該結合剤として結晶セルロースを用いる場合、優れた口腔内崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに大きい固形製剤を得ることができる。
該「酸味剤」としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
該「発泡剤」としては、例えば重曹などが挙げられる。
該「人口甘味料」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
該「安定化剤」としては、前述の塩基性無機塩などが挙げられる。
該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
【００２６】
該「崩壊剤」としては、製剤分野で慣用される崩壊剤を用いることができ、例えば、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。特に好ましい崩壊剤としては、例えばクロスポビドンである。
該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）などである。通常分子量は１，０００，０００を超えている。
これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。
このような崩壊剤は、口腔内崩壊錠の添加剤の合計１００重量部に対して、通常約１〜１５重量部、好ましくは約１〜１０重量部程度含有させて、より好ましくは約３〜７重量部程度となるよう含有させる。
【００２７】
本発明の錠剤の製造方法は、室温を超える温度の被覆粒体を打錠することに特徴を有する。本明細書中、このように室温を超える温度に加熱した原料粉体や粒体を打錠することを単に「加温打錠」と称することがある。本明細書中、「室温」とは、通常の錠剤の製造において打錠を行う室内の温度をいい、その温度は通常約２０℃〜約２３℃をいう。すなわち、「室温を超える温度」とは、この温度を超える温度をいい、好ましくは下限が約２５℃であればよい。該温度は使用する被覆剤、原料粉体や粒体等によって異なるが、通常、好ましくは約２５℃〜約５０℃、さらに好ましくは約２５℃〜約４０℃である。該温度は、所望する錠剤の品質に応じて変更することができる。例えば、本発明の製造方法で得られた錠剤の耐酸率が目的の数値を上回る場合は、被覆粒体の温度をより高くすればよい。
【００２８】
被覆粒体の温度を、室温を超える温度にする方法は、特に限定されない。例えば、非接触式の赤外線ヒータや温風、或いは接触式の抵抗ヒータ等により、被覆粒体を直接的に加温してもよく、あるいは、打錠機全体ないし被覆粒体が接触する打錠機の部分（例、ロータリー式打錠機のターンテーブル（回転盤））を加温する、打錠機を小室に設置して小室を加温する、あるいは打錠用臼杵および粒体供給部を部分的に覆う小室を加温する等の方法で被覆粒体を間接的に加温してもよい。小室の加温は、例えば、温かい空気を送風して行うことができる。また、被覆粒体と打錠機またはその部分、あるいは被覆粒体と設置した小室の両方を加温してもよい。打錠に付す被覆粒体あるいは打錠機の一部または全体をを加温する場合、被覆粒体が直接接する部分（例えば、回転盤、杵）は非接触的に加温するのが一般に好ましいが、直接接しない部分については、接触式の抵抗ヒータなどによる加温も効果的である。直接接しない部分とは、回転盤裏面、上杵ホルダーあるいは下杵ホルダー等を意味する。また、予め打錠機を空運転することによって、打錠機を加温してもよい。さらに、打錠機を連続運転することにより、打錠機の温度が上がるとともに外部温度の影響を受けるのであれば、打錠機あるいはそれらを設置する小室に適宜センサーを設け、上記温度に調整することが好ましい。
このような錠剤の製造装置としては、打錠時における被覆粒体の温度を所定の温度に維持する温度制御部を備えた錠剤の製造装置はいずれも用いられるが、例えば下記のような装置が好適である。
添付図面を参照して本発明の好適な実施形態を説明する。図１は本発明に係る錠剤打錠装置の一実施形態であるロータリ式打錠機１を概略構成を示す。ただし、本発明の錠剤打錠装置は、このロータリ式打錠機に限定されるものでない。打錠機１は、透明板材を組み合わせて構成された打錠室（ハウジング）２を有する。打錠室２には、モータ３に駆動連結された垂直回転軸４が配置されている。回転軸４は、ターンテーブル５を支持しており、モータ３の駆動に基づいて回転軸４とターンテーブル５が一定速度で所定の方向に回転するようにしてある。
【００２９】
ターンテーブル５には、回転軸４を中心とする所定半径の円周上に一定の間隔をあけて、ターンテーブル５を貫通し且つ回転軸４と平行に伸びる複数の打錠セル（臼）６が形成されている。各打錠セル６の下方には、この打錠セル６の内径とほぼ同一の外径の上端部分を有する下部打錠ロッド（杵）７が配置されている。各下部打錠ロッド７は回転軸４の回転と共に回転する昇降機構（図示せず）に支持されており、ターンテーブル５が一回転する間、回転位置に応じて、またモータ３の駆動に基づいて、最も下降した位置（ロッド上端部分が打錠セル内で最も下降している位置）と最も上昇した位置（ロッド上端部分が打錠セルの上方に突出した位置）との間を移動するようにしてある。
【００３０】
各打錠セル６の上方には、上部打錠ロッド（杵）８が配置されている。各上部打錠ロッド８は、回転軸４の回転と共に回転する昇降機構（図示せず）に支持されており、ターンテーブル５が一回転する間、回転位置に応じて、またモータ３の駆動に基づいて、最も下降した位置（ロッド下端部分が打錠セル内で最も下降している位置）と最も上昇した位置（ロッド下端部分が打錠セルの上方に退避した位置）との間を移動するようにしてある。また、各上部打錠ロッド８の下端部分は打錠セル６の内径とほぼ同一の外径を有し、打錠セル６の中で、下部打錠ロッド７の上端部分と協働して打錠用粉末を上下から加圧して錠剤を成形できるようにしてある。
【００３１】
打錠機１はさらに、各打錠セル６に打錠用粉末を供給し充填するために、粉末供給装置９を備えている。この粉末供給装置９は、例えば、ターンテーブル５上に粉末を落下供給する粉末供給用ホッパ１０と、このホッパ１０からターンテーブル５に供給された打錠用粉末を各打錠セル６に案内するフィーダ１１を備えている。
【００３２】
以上の構成を供えた打錠機１によれば、打錠用粉末は、ホッパ１１からターンテーブル５上に落下供給される。ターンテーブル５上の粉末は、このターンテーブル５の回転に基づき、フィーダ１１によって各打錠セル６に導かれる。打錠セル６に粉末が充填される間、下部打錠ロッド７は最も下降した位置にあり、これにより所定量の粉末が各打錠セル６に充填される。次に、所定量の粉末が充填された打錠セル６に対し、その上方から上部打錠ロッド８の下端部分が挿入される。同時に、下部打錠ロッド７が上昇する。その結果、打錠セル６内の粉末は、下部打錠ロッド７と上部打錠ロッド８との間で圧縮されて錠剤に成形される。錠剤成形後、上部打錠ロッド８は打錠セル６からその上方に退避する。そして、成形された錠剤は、下部打錠ロッド７の上昇によって打錠セル６から押し出され、ターンテーブル５の外周に設けたトレイ（図示せず）に回収される。
【００３３】
つぎに、打錠機１の加温装置について説明する。加温装置１２は、打錠機１による錠剤の製造前または製造中、打錠用粉末（主薬細粒と賦形剤粉末の混合末）を所定温度または所定温度範囲に保つものである。そのために、本実施の形態において、加温装置１２は、温風加熱器１３と、放射加熱器（接触式および非接触式の加熱器）１４とを備えている。温風加熱器１３は、温風発生源１５と、この温風発生源１５で生成された温風を打錠室２に案内する断熱給気ダクト１６と、打錠室２の空気を外部に導くための排気ダクト１７を備えている。一方、放射加熱器１４は、打錠室２の内部、特にターンテーブル５の近傍に該ターンテーブルと非接触に配置された一つまたは複数の非接触式ヒータ（例えば、赤外線ヒータ１８ａ）と、ターンテーブル５の下面または外周面に接触して設けた接触式ヒータ（例えば、抵抗ヒータ１８ｂ）を有する。これら非接触式ヒータ１８ａおよび接触式ヒータ１８ｂは着脱可能とし、不要時には打錠室２から取り出すことができるようにするのが好ましい。
【００３４】
加温装置１２を制御するために、打錠室２には複数の温度検出器１９（１９ａ〜１９ｅ）が配置されている。温度検出器１９の配置位置としては、例えば、ターンテーブル５、ホッパ１０、給気ダクト１６、排気ダクト１７の表面またはそれらの近傍の一ヵ所以上が好ましい。しかし、打錠用粉末の温度またはターンテーブル５の温度を直接的または間接的に検出し得る限り、温度検出器の配置場所は特定の場所に限定されるものでない。
【００３５】
図２に示すように、加温装置１２を制御する加温制御部２０は、上記した温風発生源１５、非接触式赤外線ヒータ１８ａまたは接触式抵抗ヒータ１８ｂなどの加温装置１２、複数の温度検出器１９、打錠機駆動モータ制御部２１、電源スイッチ２２と電気的に接続されている。
【００３６】
このように構成された加温制御部２０は、図３に示すプログラムに基づいて動作する。なお、このプログラムは、打錠機１の全体を管理するメインプログラムのサブルーチンであって、メインプログラムでタイマ設定される一定時間ごとに繰返し実行される。具体的に、加温制御部２０は、まず電源スイッチ２２がオンされているか否かを判断する（ＳＴ１）。電源スイッチ２２がオフされている場合、プログラムは待機する。電源スイッチ２２がオンされると、温度検出器１９の検出温度ｔが所定の基準温度αを超えているか否か判断する（ＳＴ２）。
【００３７】
基準温度αは温度検出器１９の検出部位（対象）に応じて異なり、各センサに応じて設定することができる。例えば、温度検出器１９が打錠室２の雰囲気温度（室温）を検出する場合、基準温度αは例えば２５℃に設定される。しかし、基準温度はその値に限定されるものでなく、例えば約２５℃〜約５０℃の範囲の適当な値に設定することができる。一方、温度検出器１９がターンテーブル５の表面温度または打錠用粉末が接触する部位の温度を検出する場合、基準温度は約３０℃〜約４０℃の任意の値に設定する。
【００３８】
検出温度ｔが基準温度以下の場合、加温装置１２をオンし（ＳＴ３）、打錠機駆動モータ制御部２１を介してモータ３の駆動を禁止する（ＳＴ４）。その結果、打錠前の打錠用粉末の温度が基準温度以上になるまで、打錠装置は待機することになる。一方、加温装置１２によって打錠粉末が十分に加温されて検出温度ｔが基準温度を越えると、加温装置１２はオフし（ＳＴ５）、打錠機駆動モータ制御部２１を介してモータ３の駆動を許可する（ＳＴ６）。
なお、打錠中もセンサの出力をもとに温度制御してもよいが、打錠中は装置内で発生する熱によって打錠用粉末の温度が所定の基準温度以上に維持できる場合、打錠開始後の下限温度制御は不要である。
【００３９】
室温を超える温度の被覆粒体を打錠する事を除けば、本発明の錠剤は、製剤分野における慣用の方法により製造される。例えば、被覆粒体、所望により添加剤および水と混合し、打錠し、さらに所望により乾燥する方法が挙げられる。
「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ（パウレック社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの装置を用いて行われる。
【００４０】
「打錠」は、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、１〜８０ｋＮ／ｃｍ２、５〜５０ｋＮ／ｃｍ２、好ましくは１５〜４０ｋＮ／ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。また、ロータリー式打錠機の場合、通常の回転数、例えば、３〜１２０ｍｉｎ−１、好ましくは３〜８０ｍｉｎ−１、より好ましくは５〜６０ｍｉｎ−１で打錠すればよい。
「乾燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
【００４１】
かくして得られる本発明の錠剤は、被覆粒体の被覆膜の破壊が減じられている。例えば、酸に不安定な生理活性物質を被覆粒体に含む錠剤の場合、ロータリー式打錠機を用いて通常の圧力および回転数で製造された錠剤であっても、酸性溶液中での溶出率、すなわち耐酸率が低減される。用いる被覆剤にもよるが、通常約１０％以下に、さらには約７％以下に低減できる。用いる成分にもよるが、さらに好適な耐酸率は約５％以下、より好ましくは約３％以下である。最も好ましくは、約１％以下にすることも可能である。ここで、耐酸率とは、日局溶出試験法第２法により０．１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍＬ（７５ｒｐｍ）で、１時間溶出試験し、溶出液を採取し、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した後、吸光度を測定し、０．１Ｎ ＨＣｌへの薬物の溶出率を算出することにより求められる。また、本発明の加温打錠した錠剤は、室温の粉体や粒体を打錠した錠剤と比べて硬度が向上している。このような錠剤としては、被覆粒体を原料として用いる場合のみならず、通常の粉体や粒体を用いた場合も、向上した硬度の錠剤が得られる。ここで、錠剤の硬度とは、錠剤の硬さを示す度合であるが、通常、錠剤の直径方向に圧縮して破壊するときの圧縮力をいう。硬度は、錠剤の大きさや打錠圧にもよるが、本発明によれば通常の打錠圧であっても約１０〜３００Ｎの硬度が達成できる。上記した被覆粒体を加温打錠に付した場合、耐酸率と硬度が共に改善された錠剤が得られる。例えば、通常約１０〜２００Ｎ、好ましくは約１５〜８０Ｎの硬度が達成できる。例えば、最も低硬度の錠剤に属する直径９ｍｍの腸溶性被覆粒体を含有する口腔内崩壊錠の場合、本発明によれば、通常の打錠圧で約１０〜５０Ｎ、好ましくは約１５〜４０Ｎ、より好ましくは２０〜３５Ｎの硬度が得られる。したがって、所望の耐酸率、被覆膜の強度および硬度を維持するために、圧力を上げたり回転数を下げたりする必要がなく、生産効率を下げることなく所望の特性の錠剤を製造することができる。
【００４２】
本発明の製造方法で得られる錠剤は、通常の錠剤と同様に服用することが出来る。例えば、口腔内崩壊錠の場合、水なしで咀嚼等して嚥下する事などにより服用すればよい。
また、該錠剤の投与量は、医薬成分、投与対象、疾患の種類等により異なるが、医薬成分としての投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。例えば医薬成分がランソプラゾールである場合、本発明の速崩壊性固形製剤は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (symptomatic GERD)）等の治療および予防；Ｈ．ピロリ除菌；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制；侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防；麻酔前投与等に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、ランソプラゾールとして０．５〜１５００mg／日、好ましくは５〜５００mg／日、より好ましくは５〜１５０mg／日である。なお、ランソプラゾールは他の薬剤（抗腫瘍剤、抗菌剤等）と併用してもよい。とりわけ、エリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）とペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）と併用することによりＨ．ピロリ除菌にすぐれた効果が達成できる。
【００４３】
医薬成分がボグリボースである場合、本発明の錠剤は、肥満症、脂肪過多症、過脂肪血症、糖尿病等の治療および予防に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、ボグリボースとして０．０１〜３０mg／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／日、より好ましくは０．１〜３mg／日である。該錠剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【００４４】
【実施例】
以下に、実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例で得られた錠剤の物性は、下記試験法によって測定した。
［硬度試験］
錠剤硬度計（富山産業（株）製）を用いて測定した。試験は１０回行い、その平均値を示す。
［耐酸率：０．１Ｎ ＨＣｌでの溶出率］
日局溶出試験法第２法により０．１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍＬ（７５ｒｐｍ）で、１時間溶出試験し、溶出液を採取し、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した後、吸光度を測定し、０．１Ｎ ＨＣｌへの薬物の溶出率を算出した。
【００４５】
実施例１
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）４１.５８ｋｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−４００型〕に入れ、定常状態の排気温度が約３１℃になるよう送風温度をコントロールし、タンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.４ｋｇ／分となるように、予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量２５７.６ｋｇのバルク液を噴霧した時点で、引き続き（２）の下掛けフィルム有核散剤の製造に移行した。
［バルク液］
ランソプラゾール ３９.６ｋｇ
炭酸マグネシウム １３.２ｋｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ ６.６ｋｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＬ） １３.２ｋｇ
精製水 １８５Ｌ
【００４６】
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
上記（１）の有核散剤の製造に引き続き、定常状態の排気温度が約４１℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.２ｋｇ／分となるように噴霧した。規定量１３２.０ｋｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を約１１分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤１３２ｋｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９.２４ｋｇ
（タイプ２９１０、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ２） ３.９６ｋｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 ３.９６ｋｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ ６.６ｋｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
マンニトール ９.２４ｋｇ
精製水 ９９．０Ｌ
【００４７】
（３）腸溶性有核散剤の製造
上記（２）の下掛フィルム有核散剤４４.０ｋｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−４００型〕に入れ、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.０５ｋｇ／分となるように、規定量５４.６ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ３２.０５ｋｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ３.５７０ｋｇ
ポリエチレングリコール６０００ １.０７１ｋｇ
モノステアリン酸グリセリン ０.６２９ｋｇ
ポリソルベート８０ ０.１８９ｋｇ
三二酸化鉄 ０.００６ｋｇ
黄色三二酸化鉄 ０.００６ｋｇ
無水クエン酸 ０.０１３ｋｇ
精製水 ４４．３Ｌ
引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.００ｋｇ／分となるように、規定量２０１.６ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １１７.６ｋｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ １３.０６ｋｇ
クエン酸トリエチル ７.８５４ｋｇ
モノステアリン酸グリセリン ２.５２１ｋｇ
ポリソルベート８０ ０.７５６ｋｇ
三二酸化鉄 ０.０２５ｋｇ
黄色三二酸化鉄 ０.０２５ｋｇ
無水クエン酸 ０.０２１ｋｇ
精製水 ５９．７Ｌ
引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.０５ｋｇ／分となるように、規定量２７.３ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
【００４８】
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
上記（３）に引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度０.６４ｋｇ／分となるように噴霧した。規定量２９.４ｋｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を続け排気温度が６５℃に達した後、冷却した。これを、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、１０６ｋｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３４０μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール ４.２ｋｇ
精製水 ２５.２Ｌ
【００４９】
（５）添加剤造粒末の製造
流動層造粒乾燥機〔パウレック社製、ＦＤ−ＷＳＧ−１５型〕に粉砕マンニトール９．４５ｋｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ―３３）１．５ｋｇ、結晶セルロース１．５ｋｇ、クロスポビドン０．７５ｋｇ、アスパルテーム０．４５ｋｇをいれ、給気温度６７℃、給気量４ｍ３／分で流動させ、マンニトール０．７５ｋｇ、無水クエン酸０．１５ｋｇを精製水５．１ｋｇに溶解させた液を供給速度８７ｇ／分で全量噴霧し、噴霧終了後に排気温度が４５℃になるまで乾燥を行い乾燥末を得た。得られた乾燥末をスクリーンサイズ１．５ｍｍφのパワーミル〔昭和化学機械工作所製〕で整粒し添加剤造粒末を得た。
【００５０】
（６）混合末の製造
上記（４）のオーバーコート腸溶性有核散剤５．２９４ｋｇと上記（５）の添加剤造粒末５．９２６ｋｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））０．０６ｋｇをタンブラー混合機〔昭和化学機械工作所製、ＴＭ−６０Ｓ型〕に入れ、回転数２０ｍｉｎ−１で５分間混合を行い、ステアリン酸マグネシウム０．１２ｋｇを加え更に回転数２０ｍｉｎ−１で１分間混合を行い混合末を得た。
【００５１】
（７）口腔内崩壊錠の製造
上記の混合末１ｋｇをロータリー式打錠機〔菊水製作所製、Correct 19K型〕を用いて、１錠２８５ｍｇ、９ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧が約１９ｋＮ／杵になるように打錠した。このとき、混合末は室温（２１℃）の混合末と恒温機で５０℃に加温した混合末の２水準を用い、打錠機は室温（２１℃）の場合（通常の場合）と粉末供給部および臼杵が設置され安全カバーで囲われた空間（以降の実施例で打錠チャンバーと称する）を温風により４０℃から５０℃に加温した場合の２水準とした。加温した混合末の温度が下がらないよう速やかに打錠するとともに、打錠中も温風による打錠チャンバーの加温を継続した。以降の実施例において、室温の混合末を室温の打錠機で打錠した場合を従来条件、混合末と打錠機の両方またはそのいずれかを加温して打錠する方法を加温打錠と称する。
【００５２】
（８）加温打錠による効果
得られた錠剤の硬度と酸性溶液中の溶出率（以降の実施例で耐酸率と称する。耐酸率が低いほど耐酸性が優れている。）は表１の通りであった。
【００５３】
【表１】

Figure 0005138856
【００５４】
表１に示したように、混合末、打錠機の両者を加温することで、耐酸率は０．８％つまり従来条件での９．２％の約１／１０まで耐酸性を改善できたが、この加温混合末を再び室温に冷却して従来条件で打錠すると耐酸率は５．８％になった。
言い換えれば、前処理として一旦混合末を加温してから従来条件で打錠することで耐酸率は９．２％から５．８％に改善できたが、打錠中に加温状態を維持することでさらに耐酸性が改善され耐酸率は０．８％となった。
また、同程度の打錠圧であっても、打錠機を加温することで硬度が上がった。
【００５５】
実施例２
以下の（１）〜（５）については実施例１に同じ。
（１）有核散剤の製造
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
（３）腸溶性有核散剤の製造
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
（５）添加剤造粒末の製造
（６）混合末の製造
（７）口腔内崩壊錠の製造
上記（６）の混合末１ｋｇをロータリー式打錠機〔菊水製作所製、Correct 19K型〕を用いて、大きさ、重量の異なる２種類の錠剤（以降で錠剤Ａ、錠剤Ｂと略す）を打錠した。錠剤Ａは１錠２８５ｍｇで９ｍｍφ隅角平面の杵で硬度が２５Ｎ付近になるように打錠し、錠剤Ｂは１錠５７０ｍｇで１２ｍｍφ隅角平面の杵で硬度が３６Ｎ付近になるように打錠した。
このとき、混合末は恒温機で加温し混合末の温度が下がらないよう速やかに打錠するとともに、打錠機は打錠前および打錠中に打錠チャンバーを温風で加温することにより、混合末と打錠機の平均的な温度が室温〜４０℃の加温水準となるようした。
【００５６】
（８）加温打錠による効果
錠剤Ａについて得られた錠剤の硬度と耐酸率は表２の通りであった。なお、表２中の※印は、実施例１で示した従来条件および混合末と打錠機の両者を加温した条件である。
【００５７】
【表２】
Figure 0005138856
表２に示したように、混合末と打錠機の加温水準が高い温度であるほど、耐酸率は低くなった。また、同程度の硬度でも加温水準が高い温度であるほど低い打錠圧にすることができた、すなわち同程度の打錠圧で硬度を高めることができた。
錠剤Ｂについて得られた錠剤の硬度と耐酸率は表３の通りであった。なお、表３中の※印が室温の混合末を室温の打錠機で打錠した場合である。
【００５８】
【表３】
Figure 0005138856
表３に示したように、混合末と打錠機の加温水準が高い温度であるほど、耐酸率は低くなった。また、同程度の硬度でも加温水準が高い温度であるほど低い打錠圧にすることができた、すなわち同程度の打錠圧で硬度を高めることができた。
また、錠剤Ａ、錠剤Ｂについて加温水準が同程度であれば耐酸率は同程度であった。
【００５９】
実施例３
（１）有核散剤の製造
ノンパレル１０５（商品名）（粒子径１００〜２００μｍ）４１.５８ｋｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−４００型〕に入れ、定常状態の排気温度が約３１℃になるよう送風温度をコントロールし、タンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.４ｋｇ／分となるように、予め調製した下記組成のバルク液を噴霧コーティングした。規定量２５７.６ｋｇのバルク液を噴霧した時点で、引き続き（２）の下掛けフィルム有核散剤の製造に移行した。
［バルク液］
ランソプラゾール ３９.６ｋｇ
炭酸マグネシウム １３.２ｋｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ＬＨ−３２ ６.６ｋｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＬ） １３.２ｋｇ
精製水 １８５Ｌ
【００６０】
（２）下掛フィルム有核散剤の製造
上記（１）の有核散剤の製造に引き続き、定常状態の排気温度が約４１℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の下掛フィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.２ｋｇ／分となるように噴霧した。規定量１３２.０ｋｇのフィルム液を噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を約１０分間行った後、４２号の丸篩（３５０μｍ）と１００号の丸篩（１５０μｍ）で篩過し、下掛フィルム有核散剤１３２ｋｇを得た。
［下掛フィルム液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９.２４ｋｇ
（タイプ２９１０、粘度３センチストークス）
酸化チタン（ＴｉＯ２） ３.９６ｋｇ
滅菌タルク〔松村産業（株）製〕 ３.９６ｋｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ−３２ ６.６ｋｇ
（ヒドロキシプロポキシル基含量：8.8重量％）
マンニトール ９.２４ｋｇ
精製水 ９９.０Ｌ
【００６１】
（３）腸溶性有核散剤の製造
上記（２）の下掛フィルム有核散剤４４.０ｋｇを転動流動型コーティング造粒機〔パウレック社製、ＭＰ−４００型〕に入れ、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.０５ｋｇ／分となるように、規定量５４.６ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ａ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ ３２.０５ｋｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ ３.５７０ｋｇ
ポリエチレングリコール６０００ １.０７１ｋｇ
モノステアリン酸グリセリン ０.６２９ｋｇ
ポリソルベート８０ ０.１８９ｋｇ
三二酸化鉄 ０.００６ｋｇ
黄色三二酸化鉄 ０.００６ｋｇ
無水クエン酸 ０.０１３ｋｇ
精製水 ４４．３Ｌ
引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成の腸溶性フィルム液（Ｂ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.００ｋｇ／分となるように、規定量２０１.６ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
［腸溶性フィルム液（Ｂ）］
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ １１７.６ｋｇ
オイドラギットＮＥ３０Ｄ １３.０６ｋｇ
クエン酸トリエチル ７.８５４ｋｇ
モノステアリン酸グリセリン ２.５２１ｋｇ
ポリソルベート８０ ０.７５６ｋｇ
三二酸化鉄 ０.０２５ｋｇ
黄色三二酸化鉄 ０.０２５ｋｇ
無水クエン酸 ０.０２１ｋｇ
精製水 ５９．７Ｌ
引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した上記組成の腸溶性フィルム液（Ａ）をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度１.０５ｋｇ／分となるように、規定量２７.３ｋｇの腸溶性フィルム液を噴霧した。
【００６２】
（４）マンニトールのオーバーコート腸溶性有核散剤の製造
上記（３）に引き続き、定常状態の排気温度が約４２℃になるよう送風温度をコントロールし、予め調製した下記組成のフィルム液をタンジェンシャルスプレー方式で、供給速度０.９０ｋｇ／分となるように噴霧した。規定量２９.４ｋｇを噴霧した時点で噴霧をとめ、そのまま乾燥を続け排気温度が６５℃に達した後、冷却した。これを、３５号の丸篩（４２０μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）を用いて篩過し、１０６ｋｇのオーバーコート腸溶性有核散剤を得た。
得られたオーバーコート腸溶性有核散剤の平均粒径は、３５７μｍであった。
［フィルム液］
マンニトール ４.２ｋｇ
精製水 ２５.２Ｌ
【００６３】
（５）添加剤造粒末の製造
流動層造粒乾燥機〔Glatt社製、ＷＳＧ１２０〕に粉砕マンニトール７５．６ｋｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ―３３）１２ｋｇ、結晶セルロース１２ｋｇ、クロスポビドン６ｋｇ、アスパルテーム３．６ｋｇをいれ、給気温度９０℃、給気量１７００ｍ３／ｈｒで流動させ、マンニトール７．３８ｋｇ、無水クエン酸１．４７６ｋｇを精製水５０．２Ｌに溶解させた液を噴霧した。液の供給速度は１２００ｇ／ｍｉｎから開始し途中で７５０ｇ／ｍｉｎから６５０ｇ／ｍｉｎに調節し、規定量４８ｋｇの液を噴霧した時点で噴霧をとめた。噴霧終了後、給気量を１７００ｍ３/hrから１６００ｍ３/hrに調節し、排気温度が５８℃になるまで乾燥をおこない乾燥末を得た。得られた乾燥末をスクリーンサイズ１．５ｍｍφのComil〔Quadro社製〕で整粒し添加剤造粒末を得た。
【００６４】
（６）混合末の製造
上記（４）のオーバーコート腸溶性有核散剤１０８．８８ｋｇと上記（５）の添加剤造粒末１１５．５５ｋｇおよびフレーバー（STRAWBERRY DURAROME、日本フィルメニッヒ（株））１．２ｋｇをＶ型混合機〔Pharmatech社製、800L〕に入れ、回転数１０ｍｉｎ−１で１０分間混合を行い、ステアリン酸マグネシウム２．４ｋｇを加え更に回転数５ｍｉｎ−１で１分間混合を行い混合末を得た。
【００６５】
（７）口腔内崩壊錠の製造
上記（６）の混合末７．４ｋｇをロータリー式打錠機〔Fette社製、2090型〕を用いて、１錠２８５ｍｇ、９ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧が約１７ｋＮ／杵になるように打錠した。打錠機回転数は３９ｍｉｎ−１（１０万錠／ｈｒ）と５０ｍｉｎ−１（１２．９万錠／ｈｒ）の２水準とした。
このとき、混合末は恒温機で加温し、打錠機は打錠前にロータリーターンテーブルを主体に打錠チャンバーを温風で加温することにより、混合末と打錠機の平均的な温度が室温（２０℃）〜４０℃の加温水準となるようした。
【００６６】
（８）加温打錠による効果
それぞれの打錠機回転数で得られた錠剤の耐酸率は表４、表５の通りであった。
【００６７】
【表４】
Figure 0005138856
【００６８】
【表５】
Figure 0005138856
【００６９】
表４、表５に示したように、混合末と打錠機の加温水準が高い温度であるほど、耐酸率は低くなった。
また、従来条件（混合末と打錠機の温度はいずれも室温）では打錠機回転数を遅くして打錠中の圧縮速度を遅くすると耐酸性を向上できることがわかっており、例えば耐酸率を３〜５％に改善するには打錠機回転数を１０ｍｉｎ−１程度に遅くする必要があった。加温打錠により打錠機回転数を遅くせずに耐酸率を改善することができた。
【００７０】
また、それぞれの打錠機回転数で得られた錠剤の硬度は表６，表７の通りであった。
【００７１】
【表６】
Figure 0005138856
【００７２】
【表７】
Figure 0005138856
【００７３】
表６、表７に示したように、錠剤硬度は加温打錠により従来条件に比べて高くなった。
【００７４】
実施例４
工業的生産用ロータリ式打錠機（菊水社製、杵数４５本）のターンテーブル（直径 ５２０ｍｍφ）を、ターンテーブルにとりつけた接触式抵抗ヒータにより加温し、ターンテーブル温度が目的温度まで上昇することを確認した。接触式抵抗ヒータには、シート状のシリコンラバーヒータ（２６２．５Ｗ／４５０ｃｍ２）を用い、電圧を調整することによりヒータ温度を４５、５０、５５、６０℃とし、検討を行った。
結果を表８に示した。接触式抵抗ヒータにより、ロータリ式打錠機ターンテーブルが目的とする温度（３０−４０℃）に加温されることを確認した。
【表８】
Figure 0005138856
【００７５】
実施例５
（１）打錠機の予熱加温
工業的生産用ロータリー式打錠機（Fette社製、２０９０型）のターンテーブル（直径５３５ｍｍφ）、上杵フォルダーおよび下杵フォルダーを接触式抵抗ヒータにより加温し、ターンテーブル温度を４５℃まで昇温させた。ッ接触式抵抗ヒータには、シート状のシリコンラバーヒータ（合計：９７５Ｗ）を用いた。
（２）口腔内崩壊錠の製造
実施例３の（６）項と同様の製法にて調製した混合末５５ｋｇ（室温）を用い、（１）にて予熱実施済みのローターリー式打錠機（Fette社製、２０９０型）にて、１錠５７０ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で硬度が３７Ｎ付近になるように打錠した。打錠機回転数は３９ｍｉｎ―１（１０万錠／ｈｒ）と５０ｍｍ−１（１２．５万錠／ｈｒ）とし、ターンテーブル温度が２８〜３６℃の時点でサンプリングを行なった。
対照としてターンテーブル温度が室温（混合末も室温）のものを作製し、ターンテーブルを予熱したものと耐酸率を比較した。
（３）加温打錠による効果
それぞれの打錠機回転数で得られた錠剤の耐酸率を表９にまとめた。その結果、工業的生産用ローターリー式打錠機を接触式抵抗ヒーターにより加温打錠した場合、室温で打錠した場合に比べ、耐酸率が低くなり、耐酸性がより改善されることが示された。
【表９】
Figure 0005138856
【００７６】
【発明の効果】
以上から明らかなように、本発明の製造方法で得られる錠剤は、被覆粒体の被覆膜の破壊が減じられている。したがって、酸に不安定な生理活性物質を含有する腸溶性被覆粒体を含む錠剤にあっては、胃中のような酸の存在下での溶出が改善される。また、錠剤の硬度の向上が図れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は本発明に係る錠剤打錠装置の一実施形態であるロータリ式打錠機の概略構成を示す図である。
【図２】 図２は図１の装置の加温装置制御の概略構成を示す図である。
【図３】 図３は図２の加温装置を動作させるプログラムを示す図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a tablet.
[0002]
[Prior art]
With the aging of the population and changes in the living environment, it is easy to take while maintaining the convenience of handling that is a feature of tablets, and it can be taken easily at any time and anywhere without water. There is a demand for the development of an orally disintegrating solid preparation.
On the other hand, when the physiologically active substance is a substance exhibiting a bitter taste, it is preferable to mask the bitter taste by coating it from the viewpoint of compliance. In addition, when the physiologically active substance is a substance that is easily decomposed by acid, it is necessary to coat it to prevent decomposition by stomach acid and to reach the intestine sufficiently. Usually, coated tablets and capsules are used for such problems.
Although both have contradictory properties, tablets containing fine granules coated conventionally have been developed as satisfying these requirements simultaneously. For example, Japanese Unexamined Patent Publication No. 6-502194 (USP 5,464,632) discloses a rapidly disintegrating multiparticulate tablet characterized by existing in the form of fine particles coated with an active substance. Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-281564 discloses an orally disintegrating tablet containing coated fine granules in a tablet.
However, in the production of tablets containing coated granules, a part of the coating film of the granules may be destroyed during tableting, thereby reducing the above-mentioned bitterness masking effect, There exists a problem that acid resistance falls.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to prevent a part of a coating film of a granule from being broken during tableting in the production of a tablet containing a coated granule.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have found that, by tableting a coated granule having a temperature exceeding room temperature, the breakage during tableting of the coating film of the granule can be reduced, and the present invention has been completed.
[0005]
That is, the present invention
(1) A method for producing a tablet, wherein the coated granules having a temperature exceeding room temperature containing a physiologically active substance are compressed.
(2) The production method according to the above (1), wherein the physiologically active substance is an acid labile physiologically active substance,
(3) The production method according to the above (2), wherein the acid-labile physiologically active substance is a proton pump inhibitor (PPI),
(4) The production method according to the above (1), wherein the PPI is a benzimidazole compound or a salt thereof,
(5) The production method according to the above (3), wherein the benzimidazole compound is lansoprazole or an optically active substance thereof,
(6) The production method according to the above (1), wherein the coated granules are enteric coated granules,
(7) The production method according to the above (5), wherein the enteric coating layer contains an aqueous enteric polymer base,
(8) The production method according to the above (6), wherein the aqueous enteric polymer base is a methacrylic acid copolymer,
(9) The production method according to the above (1), wherein the temperature exceeding room temperature is about 25 ° C. or higher,
(10) The production method according to the above (1), wherein the temperature exceeding room temperature is a temperature of about 25 ° C. to about 50 ° C.,
(11) The production method according to the above (1), wherein the temperature exceeding room temperature is a temperature of about 25 ° C. to about 40 ° C.
(12) The production method according to the above (1), wherein the tablet is an orally disintegrating tablet,
(13) A method for producing an orally disintegrating tablet, comprising compressing an enteric coated granule containing an acid-labile physiologically active substance and heated to about 25 ° C. to about 50 ° C.,
(14) The production method according to (13), wherein the tableting machine is heated.
(15) The production method according to (14), wherein the tableting machine is a rotary tableting machine, and the rotary turntable is tableted after heating,
(16) A method of reducing the destruction of the coating film of the coated granule, wherein the coated granule containing a physiologically active substance is heated to a temperature exceeding room temperature and compressed.
(17) A method for reducing the acid resistance of a tablet containing the coated granule, wherein the coated granule containing a physiologically active substance is heated to a temperature exceeding room temperature and compressed.
(18) A method for improving the hardness of a tablet, wherein the coated granule containing a physiologically active substance is heated to a temperature exceeding room temperature and compressed.
(19) A composition containing a physiologically active substance is coated with a coating layer, an additive is added to the resulting coated granule, and the mixture of the coated granule and additive is heated to a temperature exceeding room temperature. , Tablets obtained by tableting,
(20) The tablet according to (19) above, wherein the physiologically active substance is an acid labile physiologically active substance,
(21) The tablet according to the above (20), wherein the acid-labile physiologically active substance is a PPI of a benzimidazole compound or a salt thereof,
(22) The tablet according to the above (21), wherein the benzimidazole compound is lansoprazole or an optically active substance thereof,
(23) A tablet obtained by the method described in (1) above,
(24) Tablets whose acid resistance has been improved by warm compression,
(25) Tablets whose hardness is increased by hot tableting,
(26) Tablets with reduced destruction of the coating film of the coated granules contained by hot tableting,
(27) A tablet containing coated granules, wherein the acid resistance is about 10% or less, the hardness is increased, and the destruction of the coating film of the coated granules is reduced;
(28) An enteric-coated granule containing lansoprazole or an optically active substance thereof and heated to a temperature exceeding room temperature,
(29) The granule according to (28), wherein the enteric coating layer contains an aqueous enteric polymer base,
(30) Granule according to (28) above, wherein the aqueous enteric polymer base is a methacrylic acid copolymer,
(31) The granule according to (28), wherein the temperature exceeding room temperature is about 25 ° C. or higher,
(32) The granule according to the above (28), wherein the temperature exceeding room temperature is a temperature of about 25 ° C. to about 50 ° C.,
(33) The granule according to (30), wherein the temperature exceeding room temperature is a temperature of about 25 ° C to about 40 ° C,
(34) Use of an enteric-coated, acid-labile bioactive substance, for use in tablet production with improved acid resistance of granules heated to a temperature exceeding room temperature, etc. It is.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The “coated granules” used in the present invention mean those obtained by coating granules to be coated with a coating agent. Here, “covering” includes not only the case where the object to be coated (particles) is completely covered, but also the case where a part thereof is exposed.
The “physiologically active substance” contained in the “particle” is not particularly limited as long as it is preferably coated for the purpose of, for example, masking of taste / odor, enteric dissolution or sustained release. Preferred examples of the coating include a physiologically active substance having a bitter taste and a physiologically active substance unstable to an acid.
[0007]
The “physiologically active substance” may be any of solid, powder, crystal, oily, solution and the like, for example, nourishing tonic, antipyretic analgesic, psychotropic, anxiolytic, antidepressant Drugs, hypnotic sedatives, antispasmodics, central nervous system drugs, cerebral metabolism improving agents, cerebral circulation improving agents, antiepileptic agents, sympathomimetic agents, gastrointestinal agents, antacids, antiulcer agents, antitussive expectorants, antiemetics , Respiratory accelerator, bronchodilator, antiallergic agent, dental and oral agent, antihistamine, cardiotonic agent, arrhythmia agent, diuretic, antihypertensive agent, vasoconstrictor, coronary vasodilator, peripheral vasodilator, hyperlipidemia Symptomatic agent, biliary agent, antibiotic, chemotherapeutic agent, diabetes agent, osteoporosis agent, antirheumatic drug, skeletal muscle relaxant, antispasmodic agent, hormone agent, alkaloid narcotic, sulfa drug, gout treatment , Anticoagulant, anti-neoplastic agent, Alzheimer's disease treatment One or more pharmaceutical ingredients selected from like are used. Any of these physiologically active substances may be a free form or a salt. Further, it may be a racemate or an optically active substance. Alternatively, it may be a prodrug.
For example, vitamin A, vitamin D, vitamin E (eg d-α-tocopherol acetate), vitamin B 1 (Dibenzoyl thiamine, fursultiamine hydrochloride, etc.), vitamin B 2 (Such as riboflavin butyrate), vitamin B 6 (Such as pyridoxine hydrochloride), vitamin C (such as ascorbic acid, sodium L-ascorbate), vitamin B 12 Examples include vitamins such as hydroxocobalamin acetate and cyanocobalamin, minerals such as calcium, magnesium and iron, proteins, amino acids, oligosaccharides and herbal medicines.
Antipyretic analgesics and anti-inflammatory agents include, for example, aspirin, acetaminophen, etenzamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, dihydrocodeine phosphate, noscapine, methylephedrine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, caffeine, anhydrous caffeine , Serrapeptase, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenac sodium, flufenamic acid, salicylamide, aminopyrine, ketoprofen, indomethacin, bucolome, pentazocine and the like.
Examples of psychotropic drugs include chlorpromazine, reserpine and the like.
Examples of the anxiolytic drug include alprazolam, chlordiazepoxide, diazepam and the like.
Examples of the antidepressant include imipramine, maprotiline hydrochloride, amphetamine and the like.
Examples of the hypnotic sedative include estazolam, nitrazepam, diazepam, perlapine, phenobarbital sodium and the like.
Antispasmodics include, for example, scopolamine hydrobromide, diphenhydramine hydrochloride, papaverine hydrochloride, and the like.
[0008]
Examples of central nervous system drugs include citicoline.
Examples of the brain metabolism improving agent include meclofenixate hydrochloride.
Examples of the cerebral circulation improving agent include vinpocetine.
Examples of the antiepileptic agent include phenytoin and carbamazepine.
Examples of the sympathomimetic agent include isoproterenol hydrochloride.
Examples of gastrointestinal drugs include gastrointestinal agents such as diastase, sugar-containing pepsin, funnel extract, cellulase AP3, lipase AP, and cinnamon oil, and cerebellar agents such as berberine chloride, resistant lactic acid bacteria, and bifidobacteria.
Examples of the antacid include magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium oxide and the like.
Examples of the anti-ulcer agent include PPI such as benzimidazole compounds such as lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole or salts thereof (including respective optically active substances), histamine H such as famotidine, cimetidine, ranitidine hydrochloride and the like. 2 And receptor antagonists.
Examples of the antitussive expectorant include cloperastine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, theophylline, potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, and codeine phosphate.
Examples of the antiemetic include diphenidol hydrochloride and metoclopramide.
Examples of the respiratory accelerator include levallorphan tartrate.
Examples of bronchodilators include theophylline and salbutamol sulfate.
Examples of antiallergic agents include amlexanox and seratrodast.
Examples of the dental and oral medicine include oxytetracycline, triamcinolone acetonide, chlorhexidine hydrochloride, lidocaine and the like.
Examples of the antihistamine include diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isothipentyl hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, and the like.
Examples of the cardiotonic agent include caffeine and digoxin.
Examples of the arrhythmic agent include procainamide hydrochloride, propranolol hydrochloride, pindolol and the like.
Examples of diuretics include thiaside agents such as isosorbide, furosemide, and HCTZ.
[0009]
Examples of the hypotensive agent include delapril hydrochloride, captopril, hexamethonium bromide, hydralazine hydrochloride, labetalol hydrochloride, manidipine hydrochloride, candesartan cilexetil, methyldopa, losartan, valsartan, eposartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan, and the like.
Examples of the vasoconstrictor include phenylephrine hydrochloride.
Examples of the coronary vasodilator include carbochromene hydrochloride, molsidomine, and perapamil hydrochloride.
Examples of peripheral vasodilators include cinnarizine.
Examples of the hyperlipidemia agent include cerivastatin sodium, simvastatin, pravastatin sodium and the like.
Examples of the bile agent include dehydrocholic acid and trepeptone.
Antibiotics include, for example, cephalexin, cefaclor, amoxicillin, pibmesilinum hydrochloride, cefotiam hexetyl hydrochloride, cefadroxyl, cefixime, cefditoren pivoxil, cefteram pivoxil, cefpodoximiproxetil hydrochloride, cefozoplan hydrochloride hydrochloride, cefomeplan hydrochloride hydrochloride, Examples include cephem series such as sodium sulosin, synthetic antibacterial agents such as ampicillin, cyclacillin, sodium sulbenicillin, nalidixic acid, enoxacin, monobactam series such as carmonam sodium, penem series and carbapenem series antibiotics.
Examples of the chemotherapeutic agent include sulfamethizole, sulfamethizole hydrochloride, thiazosulfone, and the like.
Examples of the antidiabetic agent include tolbutamide, voglibose, pioglitazone hydrochloride, glibenclamide, troglidazone, rosiglitazone maleate, acarbose, miglitol, emiglitate and the like.
Examples of the osteoporosis agent include ipriflavone.
Examples of skeletal muscle relaxants include metocarbamol.
Examples of antispasmodic agents include meclizine hydrochloride and dimenhydrinate.
Antirheumatic drugs include methotrexate, bucillamine and the like.
Examples of hormone agents include liothyronine sodium, dexamethasone sodium phosphate, prednisolone, oxendron, leuprorelin acetate, and the like.
Alkaloid narcotics include opium, morphine hydrochloride, tocone, oxycodone hydrochloride, opium alkaloid hydrochloride, cocaine hydrochloride, and the like.
Examples of the sulfa drugs include suffamin, sulfisomidine, sulfamethizole and the like.
Examples of anti-gout drugs include allopurinol and colchicine.
Examples of the blood coagulation inhibitor include dicumarol.
Examples of the antineoplastic agent include 5-fluorouracil, uracil, mitomycin and the like.
Examples of therapeutic agents for Alzheimer's disease include idebenone and vinpocetine.
[0010]
Among the above-mentioned pharmaceutical ingredients, nourishing tonic, antipyretic analgesic, antihypnotic, sedative, central nervous system, gastrointestinal, anti-ulcer, antitussive expectorant, antiallergic, antiarrhythmic, diuretic, hypotensive Agents, vasoconstrictors, coronary vasodilators, antihyperlipidemic agents, antidiabetic agents, osteoporosis agents, skeletal muscle relaxants, antidepressants and the like are preferably used.
In the present invention, particularly preferably used pharmaceutical ingredients are antiulcer agents such as lansoprazole; antidiabetic agents such as voglibose and pioglitazone hydrochloride; antihypertensive agents such as manidipine hydrochloride and candesartan cilexetil.
Two or more kinds of these pharmaceutical ingredients may be blended in the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention.
The medicinal component may be diluted with a diluent or the like generally used in the medical or food fields. Moreover, you may use what was processed for the purpose of masking the bitterness of a pharmaceutical ingredient.
The above-mentioned pharmaceutical ingredient is used, for example, in an amount of 0.01 to 90 parts by weight, preferably 0.02 to 50 parts by weight, and more preferably 0.05 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
[0011]
Examples of the “acid-labile physiologically active substance” include compounds (particularly pharmaceutical ingredients) that are unstable in the acidic region and / or inactive by acid, and specifically include PPI. As the PPI, in particular, a benzimidazole compound having an antiulcer action or a salt thereof (including a racemic compound and an optically active substance) (eg, lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole, perprazole, leminoprazole, TU-199) Etc.). Of these, lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole and the like are preferable, and lansoprazole and optically active forms thereof are particularly preferable. As the optically active substance of lamprazole, the R form is particularly preferred. Another example of PPI is tenatoprazole.
[0012]
In addition to the physiologically active substance, the “granule” may contain a binder, a lubricant, an excipient and the like used in the production of the following general preparation. The amount added is an amount used for production of general preparations. When the physiologically active substance is a “acid-labile physiologically active substance”, in order to stabilize the physiologically active substance in the preparation, it is preferable to add a basic inorganic salt to the granules. Examples of the “basic inorganic salt” include basic inorganic salts of sodium, potassium, magnesium and / or calcium (eg, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate). , Magnesium oxide, magnesium hydroxide, and the like.
[0013]
The “granule” is not particularly limited as long as it is in a granular form, and may be one having no nucleus or one having a nucleus. Moreover, when a granule has a nucleus, the nucleus may contain the physiologically active substance and does not need to contain it. The particle size of the granules may be determined according to the desired particle size of the coated granules. The particle size may be produced by a method known per se or a similar method depending on the form.
When the granule does not have a nucleus, it can be produced by a granulation method known per se.
“Granulation methods” include rolling granulation methods (eg, centrifugal rolling granulation methods), fluidized granulation methods (eg, rolling fluidized bed granulation, fluidized granulation, etc.), stirring granulation methods, etc. Can be mentioned. Of these, fluid granulation is preferred. Particularly preferred is a rolling fluidized bed granulation method.
Specific examples of the rolling granulation method include a method using a “CF apparatus” manufactured by Freund Corporation. Specific examples of the rolling fluidized bed granulation method include, for example, a method using “Spiraflow”, “Multiplex” manufactured by Paulek, and “New Malmö” manufactured by Fuji Paudal. The method for spraying the mixed liquid can be appropriately selected according to the type of granulator, and may be any one of a top play method, a bottom spray method, a tangential spray method, and the like. Of these, the tangential spray method is preferable.
[0014]
On the other hand, a granule having a nucleus can be produced by coating the nucleus with a physiologically active substance or the like by a method known per se.
For example, according to the production method (coating method) described in JP-A-5-092918, a core containing crystalline cellulose and lactose, an acid-labile physiologically active substance, and a basic inorganic salt and a binder as necessary , Lubricants, excipients, water-soluble polymers, etc. (hereinafter sometimes abbreviated as coating layer).
[0015]
The average particle size of the “nuclei” is about 40 to 350 μm, preferably about 50 to 250 μm, more preferably about 100 to 250 μm, and particularly preferably about 100 to 200 μm. As the core having such an average particle size, the entire size of the No. 50 (300 μm) sieve is passed through, and the particles remaining on the No. 60 (250 μm) sieve are about 5 w / w% or less of the whole, and No. 282 ( 53 μm) is included such that the particles are about 10 w / w% or less of the total. The specific volume of the “core” is 5 ml / g or less, preferably 4 ml / g, more preferably 3 ml / g or less.
Examples of the “nuclei” include (1) spherical granulated product of crystalline cellulose and lactose, (2) 150-250 μm spherical granulated product of crystalline cellulose (Avicel SP manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd.), (3) 50-250 μm stirred granulated product of lactose (9 parts) and α starch (1 part), (4) fine particles of 250 μm or less obtained by classifying the microcrystalline cellulose spherical granules described in JP-A No. 61-213201, 5) Processed products such as waxes formed spherically by spray chilling or melt granulation, (6) Processed products such as gelatin beads of oil components, (7) Calcium silicate, (8) Starch, (9) Porous particles such as chitin, cellulose and chitosan, (10) granulated sugar, crystalline lactose, bulk products such as crystalline cellulose or sodium chloride, and processed products thereof. That. Further, these nuclei may be produced by a known pulverization method or granulation method, and sieved to prepare particles having a desired particle size.
[0016]
Examples of the “spherical granulated product of crystalline cellulose and lactose” include, for example, (i) a spherical granulated product having a size of 100 to 200 μm (eg, non-parrel 105 (70-70) made of crystalline cellulose (3 parts) and lactose (7 parts). 140) (particle diameter 100-200 μm, manufactured by Freund Corporation), (ii) 150-250 μm spherical granulated product (eg, non-parrel NP-7: 3) by crystalline cellulose (3 parts) and lactose (7 parts) (Iii) Freund Corporation), (iii) 100-200 μm spherical granulated product (eg, non-parrel 105T (70-140) (particle size 100-200 μm) with crystalline cellulose (4.5 parts) and lactose (5.5 parts) Etc.), (iv) 150-250 μm spherical granulated product (eg, non-parel NP-5: 5, manufactured by Freund) manufactured by crystalline cellulose (5 parts) and lactose (5 parts) Raising It is.
In order to produce a preparation excellent in solubility while maintaining an appropriate strength, the “core” is preferably a spherical granulated product of crystalline cellulose and lactose, more preferably a spherical granulated product of crystalline cellulose and lactose. And those containing about 50% by weight or more of lactose. Preferred are those containing about 20-50% by weight of crystalline cellulose, preferably about 40-50% by weight and about 50-80% by weight of lactose, preferably about 50-60% by weight.
The core used in the present invention is preferably a spherical granulated product of crystalline cellulose and lactose, and more preferably 100 to 200 μm spherical granulated with crystalline cellulose (4.5 parts) and lactose (5.5 parts). It is a product.
The “nucleus” may contain a physiologically active substance such as the above-mentioned pharmaceutical component, but since the release of the physiologically active substance can be controlled by the coating layer containing the physiologically active substance, the nucleus is a physiologically active substance. May not be included.
The “nuclei” may be fine particles, and preferably have a uniform spherical shape as much as possible in order to reduce the variation in coating.
[0017]
The thus-obtained granules are coated with a coating agent by a method known per se to obtain “coated granules”. Examples of the coating agent include enteric polymers (eg, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid (hereinafter referred to as methacrylic acid) copolymer L, methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L30D-55). (Trade name: manufactured by Laem Co.), methacrylic acid copolymer S, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, Kollicoat MAE30DP (trade name; manufactured by BASF), Polykid PA30 (Trade name: manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd.)], carboxymethyl ethyl cellulose, shellac, methacrylic acid copolymer [for example, Eudragit NE30D (trade name) , Eudragit RL30D (trade name), Eudragit RS30D (trade name), etc.], triethyl citrate, polyethylene glycol, acetylated monoglyceride, triacetin, castor oil, etc.), gastric polymers (eg, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate) Copolymer), water-soluble polymer (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), poorly soluble polymer (eg, ethylcellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, etc.), wax These may be used alone or in combination of two or more.
Examples of the coating agent for enteric coating include cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (hereinafter referred to as HP-55), hydroxymethylcellulose acetate succinate, methacrylic acid copolymer [for example, Eudragit L30D- 55, Kollicoat MAE30DP, Polykid PA30, etc.], those containing an aqueous enteric polymer base such as carboxymethylethylcellulose, shellac, etc. are preferred. The aqueous enteric polymer base is preferably a methacrylic acid copolymer.
[0018]
The coating layer may be formed from a plurality of layers. For example, the granules are coated with an enteric coating layer containing a methacrylic acid copolymer and polyethylene glycol, and an enteric coating layer containing a methacrylic acid copolymer and triethyl citrate is coated. Examples thereof include a method of coating an enteric coating layer containing an acrylic acid copolymer and polyethylene glycol. For example, the enteric coating layer may be overcoated with a water-soluble sugar alcohol such as mannitol for the purpose of improving the strength of the tablet.
[0019]
The enteric coating layer is preferably a layer that covers the entire surface of the composition containing the physiologically active substance with a thickness of 10 to 100 μm, preferably 20 to 70 μm, more preferably 30 to 50 μm. Therefore, the smaller the particle diameter of the coated granules, the greater the weight percent that the enteric coating layer occupies in the entire coated granules. Usually, the enteric coating layer is 20 to 90% by weight, preferably 30 to 70% by weight, more preferably 50 to 70% by weight, based on the entire coated granule.
[0020]
The particle diameter of the coated granules is not particularly limited, but fine granules or granules are preferable. In the case of an orally rapidly disintegrating tablet, the average particle diameter is about 400 μm or less in order not to feel a rough feeling or a strange feeling in the mouth. is there. A preferable average particle diameter is 200 to 400 μm, and more preferably 300 to 400 μm.
[0021]
As the “coated particles”, fine particles described in JP-A Nos. 2000-281564 and 2000-103731 are particularly preferable.
[0022]
In the tablet production method of the present invention, the coated granules may be compressed alone, but preferably the coated granules and additives are mixed and tableted. At this time, additives may be granulated and mixed in advance. Any additive may be used as long as it is used in the production of general preparations, and the amount added is the amount used in the production of general preparations.
Examples of the “additives” include water-soluble sugar alcohols, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the like, and further binders, acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, fragrances, lubricants, colorants. Stabilizers, excipients, disintegrants and the like are also used.
The “water-soluble sugar alcohol” is a sugar in which the amount of water required is less than 30 ml when 1 g of sugar alcohol is added to water and shaken strongly every 5 minutes at 20 ° C. for 30 seconds to dissolve within about 30 minutes. Means alcohol.
Examples of the “water-soluble sugar alcohol” include sorbitol, mannitol, maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol, etc., and these are used by mixing two or more thereof in an appropriate ratio. May be.
The “water-soluble sugar alcohol” is preferably mannitol, xylitol, erythritol, more preferably mannitol, erythritol, particularly preferably mannitol. As erythritol, those usually produced by fermentation with yeast or the like using glucose as a raw material and having a particle size of 50 mesh or less are used. The erythritol can be obtained as a commercial product [Nikken Chemical Co., Ltd.].
In the case of an orally disintegrating agent, the “water-soluble sugar alcohol” is usually about 5 to 97 parts by weight with respect to a total of 100 parts by weight of additives in order to obtain sufficient formulation strength and sufficient orally disintegrating properties. , Preferably about 10 to 90 parts by weight, more preferably about 20 to 80 parts by weight.
In the case of mannitol or erythritol, it is usually about 5 to 90 parts by weight, preferably about 10 to 80 parts by weight, more preferably about 20 to 80 parts by weight, most preferably about 50 parts by weight based on 100 parts by weight of the additive. It is good to contain about ~ 80 parts by weight.
[0023]
The “crystalline cellulose” may be any one obtained by partially depolymerizing and purifying α-cellulose. Moreover, what is called microcrystalline cellulose is also included. Specific examples of the crystalline cellulose include Theola KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (crystalline cellulose / carmellose sodium), and the like. Preferred is Theolas KG 801, which is called highly molded Avicel. These crystalline celluloses may be used alone or in combination of two or more. These crystalline celluloses can be obtained as commercially available products (manufactured by Asahi Kasei Corporation).
The crystalline cellulose may be blended in an amount of about 3 to 50 parts by weight, preferably about 5 to 40 parts by weight, and most preferably about 5 to 20 parts by weight with respect to a total of 100 parts by weight of additives.
[0024]
The “low-substituted hydroxypropyl cellulose” is a low-substituted degree in which the hydroxypropoxyl group content in hydroxypropyl cellulose (hereinafter sometimes abbreviated as HPC group content) is about 5.0 to 9.9% by weight. It means hydroxypropyl cellulose, especially low substituted hydroxypropyl cellulose of about 5.0 to 7.0% by weight, low substituted hydroxypropyl cellulose of about 7.0 to 9.9% by weight, and the like.
Examples of the low-substituted hydroxypropylcellulose having an HPC group content of about 7.0 to 9.9% include LH-22, LH-32 and mixtures thereof, and these are commercially available products [Shin-Etsu Chemical ( Stock)]. It can also be produced by a method known per se, for example, the method described in JP-B-57-53100 described below or a method analogous thereto.
Examples of the low-substituted hydroxypropylcellulose having an HPC group content of about 5.0 to 7.0% include LH-23, LH-33, and mixtures thereof described in Reference Examples described below. Can be produced by a method known per se, for example, the method described in JP-B-57-53100 or a method analogous thereto.
The particle size of the “low-substituted hydroxypropyl cellulose having a hydroxypropoxyl group content of 5.0 to 7.0% by weight” is, for example, about 5 to 60 μm, preferably about 7 to 50 μm, more preferably as an average particle size. Is about 10-40 μm.
In such a range, if L-HPC having a relatively large particle size (for example, L-HPC having an average particle size of about 26 to 40 μm) is used, a preparation with excellent disintegration can be produced. On the other hand, if L-HPC having a relatively small particle diameter (for example, L-HPC having an average particle diameter of about 10 to 25 μm) is used, a preparation having excellent preparation strength can be produced. Therefore, the particle size of L-HPC can be appropriately selected according to the properties of the target preparation.
In the case of an orally disintegrating tablet, the low-substituted hydroxypropyl cellulose having an HPC group content of 5.0 to 7.0% by weight and the low-substituted hydroxypropyl cellulose having an HPC group content of 7.0 to 9.9% are: In order to obtain sufficient oral disintegration and sufficient formulation strength, it is usually about 3 to 50 parts by weight, preferably about 5 to 40 parts by weight, more preferably 5 to 20 parts per 100 parts by weight of the total amount of additives. Part by weight is used.
[0025]
Examples of the “binder” include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, α-starch, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like. When crystalline cellulose is used as the binder, a solid preparation having a higher preparation strength can be obtained while maintaining excellent disintegration in the oral cavity.
Examples of the “acidulant” include citric acid (anhydrous citric acid), tartaric acid, malic acid and the like.
Examples of the “foaming agent” include sodium bicarbonate.
Examples of the “synthetic sweetener” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
The “fragrance” may be a synthetic product or a natural product, and examples thereof include lemon, lime, orange, menthol, and strawberry.
Examples of the “lubricant” include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
Examples of the “coloring agent” include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2 and edible blue No. 2; edible lake pigments and red peppers.
Examples of the “stabilizer” include the aforementioned basic inorganic salts.
Examples of the “excipient” include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, titanium oxide and the like.
[0026]
As the “disintegrant”, disintegrants commonly used in the pharmaceutical field can be used. For example, (1) crospovidone, (2) croscarmellose sodium (FMC-Asahi Kasei), carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) (3) Sodium carboxymethyl starch (eg, Matsutani Chemical Co., Ltd.), (4) Low-substituted hydroxypropylcellulose (eg, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), ( 5) A corn starch etc. are mentioned. A particularly preferred disintegrant is, for example, crospovidone.
The “crospovidone” is crosslinked with a chemical name of 1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer, including polyvinyl polypyrrolidone (PVPP) and 1-vinyl-2-pyrrolidinone homopolymer. Specific examples include Kollidon CL (manufactured by BASF), Polyplaston XL (manufactured by ISP), Polyplaston XL-10 (manufactured by ISP), and Polyplastidone. For example, INF-10 (manufactured by ISP). Usually the molecular weight is over 1,000,000.
These disintegrants can be used alone or in combination of two or more. For example, crospovidone alone or a combination of crospovidone and another disintegrant may be mentioned.
Such a disintegrant is usually contained in an amount of about 1 to 15 parts by weight, preferably about 1 to 10 parts by weight, and more preferably about 3 to 10 parts by weight, with respect to 100 parts by weight of the additive for the orally disintegrating tablet. It is contained so as to be about 7 parts by weight.
[0027]
The tablet production method of the present invention is characterized in that the coated granules having a temperature exceeding room temperature are compressed. In the present specification, tableting raw material powders and granules heated to a temperature exceeding room temperature in this way may be simply referred to as “warming tableting”. In the present specification, “room temperature” refers to a room temperature at which tableting is carried out in normal tablet production, and the temperature is usually about 20 ° C. to about 23 ° C. That is, “temperature exceeding room temperature” refers to a temperature exceeding this temperature, and preferably the lower limit is about 25 ° C. The temperature varies depending on the coating agent used, raw material powder, granules and the like, but is usually preferably about 25 ° C to about 50 ° C, more preferably about 25 ° C to about 40 ° C. The temperature can be varied depending on the desired tablet quality. For example, when the acid resistance of the tablet obtained by the production method of the present invention exceeds the target numerical value, the temperature of the coated granules may be increased.
[0028]
The method for setting the temperature of the coated granules to a temperature exceeding room temperature is not particularly limited. For example, the coated granules may be directly heated by a non-contact type infrared heater, hot air, contact type resistance heater, or the like, or the whole tableting machine or the tablet in which the coated granules are in contact Warm machine parts (eg, turntables of rotary tablet presses), install a tableting machine in a small chamber to heat the chamber, or use a tableting mortar and granule supply unit The coated granules may be indirectly heated by a method such as heating a partially covered chamber. The heating of the small chamber can be performed by blowing warm air, for example. Moreover, you may heat both a coated granule and a tableting machine or its part, or both the coated granule and the installed small chamber. When heating a part or the whole of a coated granule or a tableting machine to be used for tableting, it is generally preferable to heat a part (for example, a rotating disk or a punch) directly in contact with the coated granule in a non-contact manner. However, for a portion that is not in direct contact, heating with a contact resistance heater or the like is also effective. The part that is not in direct contact means the rear surface of the rotating disk, the upper heel holder, the lower heel holder or the like. Moreover, you may heat a tableting machine beforehand by carrying out idle driving | operation of a tableting machine. Furthermore, if the tableting machine is continuously operated and the temperature of the tableting machine rises and is affected by the external temperature, an appropriate sensor is provided in the tableting machine or a small chamber in which they are installed, and the temperature is adjusted to the above temperature. It is preferable.
As such a tablet manufacturing apparatus, any tablet manufacturing apparatus including a temperature control unit that maintains the temperature of the coated granules at the time of tableting at a predetermined temperature can be used. Is preferred.
Preferred embodiments of the present invention will be described with reference to the accompanying drawings. FIG. 1 shows a schematic configuration of a rotary tableting machine 1 which is an embodiment of a tableting device according to the present invention. However, the tablet tableting device of the present invention is not limited to this rotary tableting machine. The tableting machine 1 has a tableting chamber (housing) 2 configured by combining transparent plates. In the tableting chamber 2, a vertical rotating shaft 4 that is drivingly connected to a motor 3 is disposed. The rotating shaft 4 supports the turntable 5, and the rotating shaft 4 and the turntable 5 are rotated in a predetermined direction at a constant speed based on driving of the motor 3.
[0029]
The turntable 5 includes a plurality of tablet cells 6 that penetrate the turntable 5 and extend parallel to the rotation shaft 4 at a predetermined interval on a circumference of a predetermined radius centered on the rotation shaft 4. Is formed. Below each tableting cell 6, a lower tableting rod (ロ ッ ド) 7 having an upper end portion having an outer diameter substantially the same as the inner diameter of the tableting cell 6 is arranged. Each lower tableting rod 7 is supported by an elevating mechanism (not shown) that rotates with the rotation of the rotating shaft 4, and depends on the rotational position and the driving of the motor 3 while the turntable 5 rotates once. And move between the most lowered position (position where the upper end of the rod is most lowered in the tableting cell) and the most elevated position (position where the upper end of the rod protrudes above the tableting cell). It is.
[0030]
An upper tableting rod (上部) 8 is disposed above each tableting cell 6. Each upper tableting rod 8 is supported by an elevating mechanism (not shown) that rotates along with the rotation of the rotating shaft 4, and the motor 3 is driven according to the rotation position while the turntable 5 rotates once. Based on this, it moves between the most lowered position (position where the lower end of the rod is most lowered in the tableting cell) and the most elevated position (position where the lower end of the rod is retracted above the tableting cell). It is like that. Further, the lower end portion of each upper tableting rod 8 has an outer diameter that is substantially the same as the inner diameter of the tableting cell 6, and the tableting cell 6 is operated in cooperation with the upper end portion of the lower tableting rod 7. The tablet powder can be pressed from above and below to form a tablet.
[0031]
The tableting machine 1 further includes a powder supply device 9 for supplying and filling tableting powder into each tableting cell 6. The powder supply device 9 guides, for example, the powder supply hopper 10 that drops the powder onto the turntable 5 and the tableting powder supplied from the hopper 10 to the turntable 5 to each tablet cell 6. A feeder 11 is provided.
[0032]
According to the tableting machine 1 provided with the above configuration, the tableting powder is dropped and supplied from the hopper 11 onto the turntable 5. The powder on the turntable 5 is guided to each tableting cell 6 by the feeder 11 based on the rotation of the turntable 5. While the tableting cells 6 are filled with the powder, the lower tableting rod 7 is in the lowest position, whereby a predetermined amount of powder is filled in each tableting cell 6. Next, the lower end portion of the upper tableting rod 8 is inserted into the tableting cell 6 filled with a predetermined amount of powder from above. At the same time, the lower tableting rod 7 is raised. As a result, the powder in the tableting cell 6 is compressed between the lower tableting rod 7 and the upper tableting rod 8 to be formed into a tablet. After tablet formation, the upper tableting rod 8 retreats upward from the tableting cell 6. Then, the formed tablet is pushed out of the tableting cell 6 by raising the lower tableting rod 7 and collected in a tray (not shown) provided on the outer periphery of the turntable 5.
[0033]
Next, the heating device of the tableting machine 1 will be described. The warming device 12 keeps the powder for tableting (mixed powder of main drug fine particles and excipient powder) at a predetermined temperature or a predetermined temperature range before or during manufacture of the tablet by the tableting machine 1. Therefore, in this Embodiment, the heating apparatus 12 is provided with the warm air heater 13 and the radiation heater (contact-type and non-contact-type heater) 14. FIG. The hot air heater 13 includes a hot air generation source 15, a heat insulating air supply duct 16 that guides the hot air generated by the hot air generation source 15 to the tableting chamber 2, and air in the tableting chamber 2 to the outside. An exhaust duct 17 for guiding is provided. On the other hand, the radiant heater 14 includes one or a plurality of non-contact heaters (for example, an infrared heater 18 a) disposed in the tableting chamber 2, particularly in the vicinity of the turn table 5, in a non-contact manner with the turn table, A contact heater (for example, a resistance heater 18b) provided in contact with the lower surface or outer peripheral surface of the turntable 5 is provided. These non-contact heater 18a and contact heater 18b are preferably detachable, and can be removed from the tableting chamber 2 when not needed.
[0034]
In order to control the heating device 12, a plurality of temperature detectors 19 (19a to 19e) are arranged in the tableting chamber 2. For example, the position of the temperature detector 19 is preferably one or more on the surface of the turntable 5, the hopper 10, the air supply duct 16, the exhaust duct 17, or the vicinity thereof. However, as long as the temperature of the tableting powder or the temperature of the turntable 5 can be detected directly or indirectly, the location of the temperature detector is not limited to a specific location.
[0035]
As shown in FIG. 2, the warming control unit 20 that controls the warming device 12 includes the warm air generating source 15, the warming device 12 such as the non-contact infrared heater 18a or the contact resistance heater 18b, The temperature detector 19, the tableting machine drive motor controller 21, and the power switch 22 are electrically connected.
[0036]
The heating control unit 20 configured in this manner operates based on the program shown in FIG. This program is a subroutine of a main program for managing the entire tableting machine 1, and is repeatedly executed at regular intervals set by a timer in the main program. Specifically, the heating control unit 20 first determines whether or not the power switch 22 is turned on (ST1). If the power switch 22 is off, the program waits. When the power switch 22 is turned on, it is determined whether or not the detected temperature t of the temperature detector 19 exceeds a predetermined reference temperature α (ST2).
[0037]
The reference temperature α varies depending on the detection part (target) of the temperature detector 19 and can be set according to each sensor. For example, when the temperature detector 19 detects the atmospheric temperature (room temperature) of the tableting chamber 2, the reference temperature α is set to 25 ° C., for example. However, the reference temperature is not limited to this value, and can be set to an appropriate value in the range of about 25 ° C. to about 50 ° C., for example. On the other hand, when the temperature detector 19 detects the surface temperature of the turntable 5 or the temperature of the part where the tableting powder contacts, the reference temperature is set to an arbitrary value of about 30 ° C. to about 40 ° C.
[0038]
When the detected temperature t is equal to or lower than the reference temperature, the heating device 12 is turned on (ST3), and the driving of the motor 3 is prohibited via the tableting machine drive motor control unit 21 (ST4). As a result, the tableting device waits until the temperature of the tableting powder before tableting becomes equal to or higher than the reference temperature. On the other hand, when the tableting powder is sufficiently heated by the heating device 12 and the detected temperature t exceeds the reference temperature, the heating device 12 is turned off (ST5), and the motor is controlled via the tableting machine drive motor controller 21. 3 is permitted (ST6).
The temperature may be controlled based on the output of the sensor during tableting, but during tableting, if the temperature of the tableting powder can be maintained at a predetermined reference temperature or higher by the heat generated in the device, There is no need for lower temperature control after the start of the lock.
[0039]
Except for compressing coated granules having a temperature exceeding room temperature, the tablet of the present invention is produced by a conventional method in the pharmaceutical field. Examples thereof include a method of mixing with coated granules, optionally additives and water, tableting, and further drying if desired.
“Mixing” is performed by a generally used mixing method, for example, mixing, kneading, granulation or the like. The “mixing” includes, for example, a vertical granulator VG10 (manufactured by Paulek), a universal kneader (manufactured by Hata Iron Works), a fluidized bed granulator LAB-1, FD-3S (manufactured by Paulek), and a V-type mixer. , Using a device such as a tumbler mixer.
[0040]
"Tablet" uses a single tablet machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), etc., and 1-80 kN / cm 2 5-50 kN / cm 2 , Preferably 15-40 kN / cm 2 It is performed by tableting with the pressure of. Moreover, in the case of a rotary type tableting machine, normal rotation speed, for example, 3 to 120 min -1 , Preferably 3-80 min -1 , More preferably 5-60 min -1 You can tablet with.
“Drying” may be any method used for general drying of pharmaceutical preparations such as vacuum drying and fluidized bed drying.
[0041]
The tablet of the present invention thus obtained has reduced destruction of the coating film of the coated granules. For example, in the case of tablets containing acid-labile physiologically active substances in coated granules, even tablets manufactured at a normal pressure and number of rotations using a rotary tableting machine can be dissolved in an acidic solution. Rate, ie acid resistance, is reduced. Although it depends on the coating agent used, it can usually be reduced to about 10% or less, and further to about 7% or less. Depending on the components used, a more preferred acid resistance is about 5% or less, more preferably about 3% or less. Most preferably, it can be about 1% or less. Here, the acid resistance is the elution test for 1 hour with 500 mL (75 rpm) of 0.1N HCl according to the second method of JP elution test method, and the eluate is collected and filtered through a 0.45 μm membrane filter. It is obtained by measuring the absorbance and calculating the dissolution rate of the drug in 0.1N HCl. Further, the warm-compressed tablet of the present invention has improved hardness as compared with a tablet obtained by compressing powder or granules at room temperature. As such a tablet, a tablet with improved hardness can be obtained not only when coated granules are used as a raw material but also when ordinary powders and granules are used. Here, although the hardness of a tablet is a degree which shows the hardness of a tablet, it normally refers to the compression force when compressing and destroying in the diameter direction of a tablet. The hardness depends on the size of the tablet and the tableting pressure, but according to the present invention, a hardness of about 10 to 300 N can be achieved even with a normal tableting pressure. When the above-mentioned coated granules are subjected to warming tableting, tablets with improved acid resistance and hardness can be obtained. For example, a hardness of usually about 10 to 200N, preferably about 15 to 80N can be achieved. For example, in the case of an orally disintegrating tablet containing an enteric-coated granule having a diameter of 9 mm belonging to the lowest hardness tablet, according to the present invention, the tableting pressure is about 10 to 50 N, preferably about 15 to 40 N, with a normal tableting pressure. More preferably, a hardness of 20 to 35 N is obtained. Therefore, in order to maintain the desired acid resistance, the strength and hardness of the coating film, it is not necessary to increase the pressure or the rotational speed, and it is possible to produce tablets with desired characteristics without reducing the production efficiency. it can.
[0042]
The tablet obtained by the production method of the present invention can be taken in the same manner as a normal tablet. For example, in the case of an orally disintegrating tablet, it may be taken by chewing or the like and swallowing without water.
The dosage of the tablet varies depending on the pharmaceutical ingredient, administration subject, type of disease, etc., but may be selected from the range in which the dosage as the pharmaceutical ingredient is an effective amount. For example, when the pharmaceutical ingredient is lansoprazole, the rapidly disintegrating solid preparation of the present invention can be used for peptic ulcer (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, etc.), gastritis, reflux Treatment and prevention of esophagitis, gastroesophageal reflux disease without esophagitis (symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (symptomatic GERD)), etc .; Helicobacter pylori eradication; Suppression of upper gastrointestinal bleeding due to peptic ulcer, acute stress ulcer and hemorrhagic gastritis; invasive stress (cerebral vascular disorders requiring intensive management and intensive treatment after surgery, head injury) Upper gastrointestinal hemorrhage due to stress caused by multiple organ failure and extensive burns; treatment and prevention of ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory agents; treatment and prevention of gastric hyperacidity and ulcers due to postoperative stress; The dosage is 0.5 to 1500 mg / day, preferably 5 to 500 mg / day, more preferably 5 to 150 mg / day as lansoprazole per adult (60 kg body weight). Lansoprazole may be used in combination with other drugs (antitumor agents, antibacterial agents, etc.). In particular, the combination of erythromycin antibiotics (eg, clarithromycin, etc.) and penicillin antibiotics (eg, amoxicillin, etc.) in combination with H. pylori. Excellent effect on H. pylori eradication can be achieved.
[0043]
When the pharmaceutical ingredient is voglibose, the tablet of the present invention is useful for the treatment and prevention of obesity, adiposity, hyperlipidemia, diabetes, etc., and its dosage is per adult (60 kg body weight). Voglibose is 0.01 to 30 mg / day, preferably 0.01 to 10 mg / day, more preferably 0.1 to 3 mg / day. The tablet may be administered once a day or divided into 2-3 times.
[0044]
【Example】
The present invention will be described in more detail below with reference to examples and reference examples, but these examples do not limit the present invention.
The physical properties of the tablets obtained in the examples were measured by the following test methods.
[Hardness test]
It measured using the tablet hardness meter (made by Toyama Sangyo Co., Ltd.). The test is performed 10 times and the average value is shown.
[Acid resistance: Elution rate with 0.1N HCl]
The elution test was conducted for 1 hour with 500 mL (75 rpm) of 0.1N HCl according to JP 2 elution test method, the eluate was collected, filtered through a 0.45 μm membrane filter, the absorbance was measured, and 0.1N The drug dissolution rate in HCl was calculated.
[0045]
Example 1
(1) Manufacture of nucleated powder
41.58 kg of non-parrel 105 (trade name) (particle size: 100 to 200 μm) is put into a rolling fluid type coating granulator (manufactured by Paulek, MP-400) so that the exhaust temperature in a steady state is about 31 ° C. The bulk liquid having the following composition prepared in advance was spray-coated by a tangential spray method so that the supply speed was 1.4 kg / min. When the bulk liquid with the prescribed amount of 257.6 kg was sprayed, the production of the undercoat film nucleated powder was continued (2).
[Bulk liquid]
Lansoprazole 39.6kg
Magnesium carbonate 13.2kg
Low substituted hydroxypropylcellulose LH-32 6.6kg
(Hydroxypropoxyl group content: 8.8% by weight)
Hydroxypropylcellulose (type SL) 13.2kg
185L of purified water
[0046]
(2) Manufacture of undercoated film nucleated powder
Subsequent to the production of the nucleated powder of (1) above, the blast temperature is controlled so that the steady-state exhaust temperature is about 41 ° C., and the undercoat film solution having the following composition prepared in advance is supplied by the tangential spray method. It sprayed so that it might become 1.2 kg / min. When the prescribed amount of 132.0 kg of film liquid has been sprayed, spraying is stopped and drying is carried out for about 11 minutes, followed by sieving with No. 42 round sieve (350 μm) and No. 100 round sieve (150 μm). 132 kg of hanging film nucleated powder was obtained.
[Under film liquid]
Hydroxypropyl methylcellulose 9.24kg
(Type 2910, viscosity 3 centistokes)
Titanium oxide (TiO 2 3.96kg
Sterile talc (Matsumura Sangyo Co., Ltd.) 3.96kg
Low substituted hydroxypropylcellulose LH-32 6.6kg
(Hydroxypropoxyl group content: 8.8% by weight)
Mannitol 9.24kg
Purified water 99.0L
[0047]
(3) Manufacture of enteric nucleated powder
Put 44.0kg of the above-coated undercoat nucleated powder (2) into a tumbling flow type coating granulator (MP-400, manufactured by POWREC Co., Ltd.), and the blowing temperature so that the exhaust temperature in a steady state is about 42 ° C. The prescribed amount 54.6 kg of enteric film solution (A) having the following composition prepared in advance was sprayed by a tangential spray method so that the supply rate was 1.05 kg / min.
[Enteric film solution (A)]
Eudragit L30D-55 32.05kg
Eudragit NE30D 3.570kg
Polyethylene glycol 6000 1.071kg
Glycerol monostearate 0.629kg
Polysorbate 80 0.189kg
Iron sesquioxide 0.006kg
Yellow iron sesquioxide 0.006kg
0.013 kg of anhydrous citric acid
Purified water 44.3L
Subsequently, the blast temperature is controlled so that the exhaust temperature in the steady state is about 42 ° C., and the enteric film liquid (B) having the following composition prepared in advance is tangential sprayed so that the supply rate is 1.00 kg / min. A prescribed amount of 201.6 kg of enteric film solution was sprayed.
[Enteric film solution (B)]
Eudragit L30D-55 117.6kg
Eudragit NE30D 13.06 kg
Triethyl citrate 7.854 kg
Glyceryl monostearate 2.521kg
Polysorbate 80 0.756kg
Iron trioxide 0.025kg
Yellow ferric oxide 0.025kg
Anhydrous citric acid 0.021kg
Purified water 59.7L
Subsequently, the blast temperature is controlled so that the exhaust temperature in a steady state is about 42 ° C., and the enteric film liquid (A) having the above composition prepared in advance is supplied at a supply rate of 1.05 kg / min by the tangential spray method. A prescribed amount of 27.3 kg of enteric film solution was sprayed.
[0048]
(4) Mannitol overcoat enteric nucleated powder
Subsequent to the above (3), the air temperature is controlled so that the exhaust temperature in the steady state is about 42 ° C., and the film liquid having the following composition prepared in advance is tangential sprayed so that the supply rate is 0.64 kg / min. Sprayed on. When the specified amount of 29.4 kg was sprayed, spraying was stopped, and drying was continued as it was, and after the exhaust gas temperature reached 65 ° C., it was cooled. This was sieved using a No. 35 round sieve (420 μm) and a No. 60 round sieve (250 μm) to obtain 106 kg of an overcoat enteric nucleated powder.
The average particle size of the obtained overcoat enteric-coated nucleated powder was 340 μm.
[Film fluid]
Mannitol 4.2kg
Purified water 25.2L
[0049]
(5) Manufacture of additive granulated powder
In a fluidized bed granulator / dryer [manufactured by Paulec, FD-WSG-15 type], pulverized mannitol 9.45 kg, low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-33) 1.5 kg, crystalline cellulose 1.5 kg, crospovidone 0.7. 75kg, aspartame 0.45kg, air supply temperature 67 ° C, air supply 4m 3 At a feed rate of 87 g / min until the exhaust temperature reaches 45 ° C. after spraying. Drying was performed to obtain a dry powder. The obtained dried powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) having a screen size of 1.5 mmφ to obtain an additive granulated powder.
[0050]
(6) Production of mixed powder
The above-described (4) overcoat enteric-coated nucleated powder 5.294 kg, the additive granulated powder 5.926 kg (5) above and 0.06 kg of flavor (STRAWBERRY DURAROME, Nippon Filmmenich Co., Ltd.) Chemical machine workshop, TM-60S type] -1 For 5 minutes, add 0.12 kg of magnesium stearate and further rotate for 20 minutes -1 And mixed for 1 minute to obtain a mixed powder.
[0051]
(7) Manufacture of orally disintegrating tablets
1 kg of the above mixed powder was tableted with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho, Correct 19K type) with 1 tablet 285 mg, 9 mmφ corner plane punch so that the tableting pressure was about 19 kN / 杵. . At this time, the mixed powder uses two levels, a mixed powder at room temperature (21 ° C.) and a mixed powder heated to 50 ° C. with a thermostat, and the tableting machine is at room temperature (21 ° C.) (normal case) and powder. The space (referred to as a tableting chamber in the following examples) where the supply unit and the mortar were installed and surrounded by a safety cover was set to two levels when heated from 40 ° C. to 50 ° C. with warm air. Tableting was performed quickly so that the temperature of the heated mixed powder did not drop, and warming of the tableting chamber with warm air was continued during tableting. In the following examples, when the mixed powder at room temperature is tableted with a tableting machine at room temperature, the conventional condition is applied, and the method of tableting by heating both the mixed powder and / or the tableting machine is used. This is called a lock.
[0052]
(8) Effects of warm tableting
Table 1 shows the hardness of the obtained tablets and the dissolution rate in acidic solutions (referred to as acid resistance in the following examples. The lower the acid resistance, the better the acid resistance).
[0053]
[Table 1]
Figure 0005138856
[0054]
As shown in Table 1, by heating both the mixed powder and the tableting machine, the acid resistance can be improved to 0.8%, that is, about 1/10 of 9.2% under conventional conditions. However, when this heated and mixed powder was cooled again to room temperature and tableted under the conventional conditions, the acid resistance was 5.8%.
In other words, the acid resistance was improved from 9.2% to 5.8% by warming the mixed powder once as a pretreatment and then tableting under the conventional conditions, but the warmed state was maintained during tableting. As a result, the acid resistance was further improved and the acid resistance ratio was 0.8%.
Moreover, even if the tableting pressure was comparable, the hardness increased by heating the tableting machine.
[0055]
Example 2
The following (1) to (5) are the same as those in Example 1.
(1) Manufacture of nucleated powder
(2) Manufacture of undercoated film nucleated powder
(3) Manufacture of enteric nucleated powder
(4) Mannitol overcoat enteric nucleated powder
(5) Manufacture of additive granulated powder
(6) Production of mixed powder
(7) Manufacture of orally disintegrating tablets
Using 1 kg of the above mixed powder (6), a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho, Correct 19K type) is used to punch two types of tablets of different sizes and weights (hereinafter abbreviated as tablet A and tablet B). Locked. Tablet A is 1 tablet 285mg, tableted with 9mmφ corner plane scissors with a hardness of around 25N, tablet B 1 tablet 570mg with 12mmφ corner plane scissors, with a hardness of around 36N did.
At this time, the mixed powder is heated by a constant temperature machine and tableted quickly so that the temperature of the mixed powder does not drop, and the tableting machine heats the tableting chamber with warm air before and during tableting. The average temperature of the mixed powder and the tableting machine was set to a heating level of room temperature to 40 ° C.
[0056]
(8) Effects of warm tableting
Table 2 shows the hardness and acid resistance of the tablets obtained for tablet A. In addition, * mark in Table 2 is the conditions which heated both the conventional conditions shown in Example 1, and a mixing powder and a tableting machine.
[0057]
[Table 2]
Figure 0005138856
As shown in Table 2, the higher the heating level of the mixed powder and the tablet press, the lower the acid resistance. Further, even with the same degree of hardness, the higher the heating level, the lower the tableting pressure, that is, the higher the hardness with the same degree of tableting pressure.
Table 3 shows the hardness and acid resistance of the tablet obtained for tablet B. In addition, * mark in Table 3 is a case where the mixed powder at room temperature is tableted with a tableting machine at room temperature.
[0058]
[Table 3]
Figure 0005138856
As shown in Table 3, the higher the heating level of the mixed powder and the tableting machine, the lower the acid resistance. Further, even with the same degree of hardness, the higher the heating level, the lower the tableting pressure, that is, the higher the hardness with the same degree of tableting pressure.
Moreover, if the heating level was the same about the tablet A and the tablet B, the acid resistance rate was the same.
[0059]
Example 3
(1) Manufacture of nucleated powder
41.58 kg of non-parrel 105 (trade name) (particle size: 100 to 200 μm) is put into a rolling fluid type coating granulator (manufactured by Paulek, MP-400) so that the exhaust temperature in a steady state is about 31 ° C. The bulk liquid having the following composition prepared in advance was spray-coated by a tangential spray method so that the supply speed was 1.4 kg / min. When the bulk liquid with the prescribed amount of 257.6 kg was sprayed, the production of the undercoat film nucleated powder was continued (2).
[Bulk liquid]
Lansoprazole 39.6kg
Magnesium carbonate 13.2kg
Low substituted hydroxypropylcellulose LH-32 6.6kg
(Hydroxypropoxyl group content: 8.8% by weight)
Hydroxypropylcellulose (type SL) 13.2kg
185L of purified water
[0060]
(2) Manufacture of undercoated film nucleated powder
Subsequent to the production of the nucleated powder of (1) above, the blast temperature is controlled so that the steady-state exhaust temperature is about 41 ° C., and the undercoat film solution having the following composition prepared in advance is supplied by the tangential spray method. It sprayed so that it might become 1.2 kg / min. When the prescribed amount of 132.0 kg of the film liquid has been sprayed, spraying is stopped, and drying is carried out for about 10 minutes. 132 kg of hanging film nucleated powder was obtained.
[Under film liquid]
Hydroxypropyl methylcellulose 9.24kg
(Type 2910, viscosity 3 centistokes)
Titanium oxide (TiO 2 3.96kg
Sterile talc (Matsumura Sangyo Co., Ltd.) 3.96kg
Low substituted hydroxypropylcellulose LH-32 6.6kg
(Hydroxypropoxyl group content: 8.8% by weight)
Mannitol 9.24kg
Purified water 99.0L
[0061]
(3) Manufacture of enteric nucleated powder
Put 44.0kg of the above-coated undercoat nucleated powder (2) into a tumbling flow type coating granulator (MP-400, manufactured by POWREC Co., Ltd.). The prescribed amount 54.6 kg of enteric film solution (A) having the following composition prepared in advance was sprayed by a tangential spray method so that the supply rate was 1.05 kg / min.
[Enteric film solution (A)]
Eudragit L30D-55 32.05kg
Eudragit NE30D 3.570kg
Polyethylene glycol 6000 1.071kg
Glycerol monostearate 0.629kg
Polysorbate 80 0.189kg
Iron sesquioxide 0.006kg
Yellow iron sesquioxide 0.006kg
0.013 kg of anhydrous citric acid
Purified water 44.3L
Subsequently, the blast temperature is controlled so that the exhaust temperature in the steady state is about 42 ° C., and the enteric film liquid (B) having the following composition prepared in advance is tangential sprayed so that the supply rate is 1.00 kg / min. A prescribed amount of 201.6 kg of enteric film solution was sprayed.
[Enteric film solution (B)]
Eudragit L30D-55 117.6kg
Eudragit NE30D 13.06 kg
Triethyl citrate 7.854 kg
Glyceryl monostearate 2.521kg
Polysorbate 80 0.756kg
Iron trioxide 0.025kg
Yellow ferric oxide 0.025kg
Anhydrous citric acid 0.021kg
Purified water 59.7L
Subsequently, the blast temperature is controlled so that the exhaust temperature in a steady state is about 42 ° C., and the enteric film liquid (A) having the above composition prepared in advance is supplied at a supply rate of 1.05 kg / min by the tangential spray method. A prescribed amount of 27.3 kg of enteric film solution was sprayed.
[0062]
(4) Mannitol overcoat enteric nucleated powder
Subsequent to the above (3), the blast temperature is controlled so that the steady-state exhaust temperature is about 42 ° C., and the film liquid having the following composition prepared in advance is tangential sprayed so that the supply rate becomes 0.90 kg / min. Sprayed on. When the specified amount of 29.4 kg was sprayed, spraying was stopped, and drying was continued as it was, and after the exhaust gas temperature reached 65 ° C., it was cooled. This was sieved using a No. 35 round sieve (420 μm) and a No. 60 round sieve (250 μm) to obtain 106 kg of an overcoat enteric nucleated powder.
The average particle size of the obtained overcoat enteric-coated nucleated powder was 357 μm.
[Film fluid]
Mannitol 4.2kg
Purified water 25.2L
[0063]
(5) Manufacture of additive granulated powder
Add 75.6 kg of pulverized mannitol, 12 kg of low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-33), 12 kg of crystalline cellulose, 6 kg of crospovidone, 3.6 kg of aspartame into a fluidized bed granulator / dryer (Glatt, WSG120). Temperature 90 ° C, air supply 1700m 3 The mixture was sprayed with a solution obtained by dissolving 7.38 kg of mannitol and 1.476 kg of anhydrous citric acid in 50.2 L of purified water. The liquid supply rate was started from 1200 g / min and was adjusted from 750 g / min to 650 g / min in the middle, and spraying was stopped when a prescribed amount of 48 kg of liquid was sprayed. After spraying, air supply is 1700m 3 1600m from / hr 3 / h and dried until the exhaust temperature reached 58 ° C. to obtain a dry powder. The resulting dried powder was sized with Comil (manufactured by Quadro) having a screen size of 1.5 mmφ to obtain an additive granulated powder.
[0064]
(6) Production of mixed powder
108.88 kg of the overcoat enteric-coated nucleated powder of (4) above, 115.55 kg of the additive granulated powder of (5) above and 1.2 kg of flavor (STRAWBERRY DURAROME, Nippon Filmmenich Co., Ltd.) Pharmatech, 800L], rotation speed 10min -1 And mixing for 10 minutes, adding 2.4 kg of magnesium stearate and further rotating for 5 minutes -1 And mixed for 1 minute to obtain a mixed powder.
[0065]
(7) Manufacture of orally disintegrating tablets
Using a rotary tableting machine (Fette, Model 2090), 7.4 kg of the mixed powder (6) above is compressed with a tablet of 285 mg, 9 mmφ corner plane so that the tableting pressure is about 17 kN / kg. Tableted. Tableting machine rotation speed is 39min -1 (100,000 tablets / hr) and 50 min -1 Two levels of (1290,000 tablets / hr) were set.
At this time, the mixed powder is heated by a constant temperature machine, and the tableting machine heats the tableting chamber mainly with a rotary turntable prior to tableting with warm air, so that the average temperature of the mixed powder and the tableting machine is increased. Of room temperature (20 ° C) to 40 ° C.
[0066]
(8) Effects of warm tableting
Tables 4 and 5 show the acid resistance of the tablets obtained at the respective rotation speeds of the tableting machine.
[0067]
[Table 4]
Figure 0005138856
[0068]
[Table 5]
Figure 0005138856
[0069]
As shown in Tables 4 and 5, the higher the temperature of the mixed powder and the tablet press, the lower the acid resistance.
In addition, it has been known that acid resistance can be improved by slowing down the compression speed during tableting by slowing the rotation speed of the tableting machine under the conventional conditions (both the mixing powder and the temperature of the tableting machine are both room temperature). To improve 3 to 5% of the tableting machine rotation speed 10min -1 It was necessary to slow down to the extent. The acid resistance could be improved without slowing the tableting machine rotation by warming tableting.
[0070]
Moreover, the hardness of the tablet obtained by each tableting machine rotation speed was as Table 6, Table 7.
[0071]
[Table 6]
Figure 0005138856
[0072]
[Table 7]
Figure 0005138856
[0073]
As shown in Tables 6 and 7, the tablet hardness was higher than that of the conventional condition by the hot tableting.
[0074]
Example 4
A rotary tabletting machine for industrial production (manufactured by Kikusui Co., Ltd., 45 bottles) is heated by a contact resistance heater attached to the turntable, and the turntable temperature rises to the target temperature. Confirmed to do. The contact type resistance heater includes a sheet-like silicon rubber heater (262.5 W / 450 cm). 2 The temperature of the heater was adjusted to 45, 50, 55, and 60 ° C. by adjusting the voltage.
The results are shown in Table 8. It was confirmed that the rotary tablet press turntable was heated to the target temperature (30-40 ° C.) by the contact resistance heater.
[Table 8]
Figure 0005138856
[0075]
Example 5
(1) Preheating and heating of tablet press
The rotary tabletting machine for industrial production (Fette, Model 2090), the turntable (diameter 535mmφ), the upper punch folder and the lower punch folder are heated with a contact resistance heater, and the turntable temperature is increased to 45 ° C. Allowed to warm. As the contact type resistance heater, a sheet-like silicon rubber heater (total: 975 W) was used.
(2) Manufacture of orally disintegrating tablets
Using a mixed powder 55 kg (room temperature) prepared by the same production method as in item (6) of Example 3, using a rotary tableting machine (Fette, Model 2090) preheated in (1). One tablet was 570 mg, and it was tableted with a scissors of 12 mmφ corner plane so that the hardness was around 37N. Tableting machine rotation speed is 39min ―1 Sampling was performed when the turntable temperature was 28 to 36 ° C. (100,000 tablets / hr) and 50 mm −1 (125,000 tablets / hr).
As a control, a turntable temperature of room temperature (mixed powder was also room temperature) was prepared, and the acid resistance was compared with that of a preheated turntable.
(3) Effects of warm tableting
Table 9 summarizes the acid resistance of the tablets obtained at each tableting machine rotation speed. As a result, when the rotary tableting machine for industrial production is heated and compressed with a contact resistance heater, the acid resistance rate is lower and the acid resistance is more improved than when tableting at room temperature. Indicated.
[Table 9]
Figure 0005138856
[0076]
【Effect of the invention】
As is apparent from the above, the tablets obtained by the production method of the present invention have reduced destruction of the coating film of the coated granules. Therefore, in a tablet containing an enteric coated granule containing an acid labile physiologically active substance, dissolution in the presence of an acid as in the stomach is improved. In addition, the tablet hardness can be improved.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing a schematic configuration of a rotary tableting machine which is an embodiment of a tableting device according to the present invention.
FIG. 2 is a diagram showing a schematic configuration of heating device control of the device of FIG. 1;
FIG. 3 is a diagram showing a program for operating the heating device of FIG. 2;

Claims (13)

生理活性物質を含有する腸溶性被覆粒体と添加剤とを混合した後、２５℃以上の室温を超える温度に加温し、次いで２５℃以上の室温を超える温度で打錠することを特徴とする錠剤の製造方法。After mixing an enteric coated granule containing a physiologically active substance and an additive, the mixture is heated to a temperature exceeding 25 ° C. and then tableted at a temperature exceeding 25 ° C. A method for producing tablets. 生理活性物質が、酸に不安定な生理活性物質である請求項１記載の製造方法。The production method according to claim 1, wherein the physiologically active substance is an acid labile physiologically active substance. 酸に不安定な生理活性物質がプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）である請求項２記載の製造方法。The method according to claim 2, wherein the acid-labile physiologically active substance is a proton pump inhibitor (PPI). ＰＰＩがベンズイミダゾール系化合物またはその塩である請求項３記載の製造方法。The method according to claim 3, wherein the PPI is a benzimidazole compound or a salt thereof. ベンズイミダゾール系化合物がランソプラゾールまたはその光学活性体である請求項４記載の製造方法。The process according to claim 4, wherein the benzimidazole compound is lansoprazole or an optically active form thereof. 腸溶性被覆層が水系腸溶性高分子基剤を含有する請求項１記載の製造方法。The production method according to claim 1, wherein the enteric coating layer contains an aqueous enteric polymer base. 水系腸溶性高分子基剤がメタアクリル酸共重合体である請求項６記載の製造方法。The method according to claim 6, wherein the aqueous enteric polymer base is a methacrylic acid copolymer. 室温を超える温度が２５℃〜５０℃の温度である請求項１記載の製造方法。The manufacturing method according to claim 1, wherein the temperature exceeding room temperature is a temperature of 25C to 50C. 室温を超える温度が２５℃〜４０℃の温度である請求項１記載の製造方法。The manufacturing method according to claim 1, wherein the temperature exceeding room temperature is a temperature of 25C to 40C. 錠剤が口腔内崩壊錠である請求項１記載の製造方法。The method according to claim 1, wherein the tablet is an orally disintegrating tablet. 酸に不安定な生理活性物質を含有する腸溶性被覆粒体と添加剤とを混合した後、２５℃〜５０℃に加温し、次いで２５℃〜５０℃で打錠することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。An enteric coated granule containing an acid-labile physiologically active substance and an additive are mixed, heated to 25 ° C. to 50 ° C., and then tableted at 25 ° C. to 50 ° C. A method for producing an orally disintegrating tablet. 打錠機を加温する請求項１１記載の製造方法。The manufacturing method of Claim 11 which heats a tableting machine. 打錠機がロータリー式打錠機であり、そのロータリーターンテーブルを加温後に打錠する請求項１２記載の製造方法。The manufacturing method according to claim 12 , wherein the tableting machine is a rotary tableting machine, and the rotary turntable is tableted after heating.
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