【発明の詳細な説明】
Ｈ2拮抗剤−胃腸運動性の薬剤組合せ物発明の背景
本発明は、ファモチジンおよびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体
もしくは多形体から選択されるＨ2拮抗剤と、胃腸運動性薬剤（ｍｏｔｉｌｉｔ
ｙ ａｇｅｎｔ）と、必要に応じ鼓脹防止剤との組合せ物に関するものである。
さらに本発明は、胃腸障害を処置すべく使用される医薬上有効な組成物、並びに
これら障害の処置および予防方法に関するものである。
Ｈ2拮抗剤は胃、十二指腸または食道の壁部における潰瘍を処置および予防す
べく一般に処方される。さらにＨ2拮抗剤は非潰瘍性症状を処置するにも使用さ
れる。これら組織を包囲する粘膜が損傷すると、胃酸が下部組織に浸蝕してこれ
らを破壊するよう作用しうる。潰瘍を処置するための一般的に知られたＨ2拮抗
剤は、シメチジン、ラニチジン、ニザチジン、ロキサチジンおよびファモチジン
を包含する。
５−ＨＴ3リセプタ拮抗剤と或る種のＨ2拮抗剤との組合せ物が開示されている
（ＥＰ ２６９ ４５２−Ａ号；ＥＰ ２７５ ６６９−Ａ号参照）。シサプリ
ド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）
は分子式：
を有する。
この化合物は蠕動刺激剤として使用される［Ａ．Ｒｅｙｎｔｊｅｎｓら、Ｄｒ
ｕｇ Ｄｉｖ． Ｒｅｓ．、８：２５１（１９８６）およびＣｕｒｒ．Ｔｈｅｒ
．Ｒｅｓ．、３６：１０２９−１０７０（１９８４）参照］。この化合物は、た
とえばＡＣＥＮＡＬＩＮ（登録商標）、ＰＲＥＰＳＵＬＩＤ（登録商標）、ＲＩ
ＳＡＭＯＬ（登録商標）、ＰＵＬＳＡＲ（登録商標）およびＰＲＯＰＵＬＳＩＮ
（登録商標）などの商品名で国際的に市販されている（ＥＰ出願７６，５３０号
参照）。シサプリドは胃腸運動性を刺激すると共に、子供における慢性便秘、慢
性消化不良、術後の胃不全麻痺および逆流食道炎の処置につき有利な反応が報告
されている［Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ′ｓ Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｐｏｅｉａ、ｐ．１０８６（１９８６）およびそこに引用された文献参照］。
入手しうる最も強力なＨ2拮抗剤（ファモチジン）と胃腸運動性薬剤（たとえ
ばシサプリド）および必要に応じ鼓脹防止剤との組合せ物で、胃腸不快感の全体
的徴候を効果的に処置しうる利点を有する組合せ物に対する要請がある。本発明
の組合せ物は、たとえばシサプリドのような胃腸運動性薬剤が運動性向上を与え
ると共に、ファモチジンが酸生成を減少させる全身的作用を与える点で、胃腸障
害の処置に対し二重の作用をもたらす。本発明による組合せ物は、それぞれ胃お
よび食道における過度の胃酸分泌もしくは発生に伴う徴候を同時的に処置、軽減
および／または予防すると共に、たとえばシサプリドのような有効な運動性薬剤
により食道の酸除去を促進する。運動性薬剤は、一般に下部食道括約筋の圧力を
上昇させることにより食道からの逆流酸の清浄を促進する。胃を空にすることに
より軽減される症状もしくは徴候は、限定はしないが胃鬱血、鼓脹、消化不良、
消化性潰瘍および逆流食道炎を包含する。
したがって本発明は、ファモチジンと胃腸運動性薬剤（たとえばシサプリド）
と必要に応じシメチコンもしくはＡＤＧとの組合せ物を用いる、胃腸障害の有効
な二重処置を与える。本発明の組合せ物は胃腸不快感を処置するのに特に有用で
ある。本
発明で用いうる他のＨ2拮抗剤はラニチジン、シメチジン、ニザチジンおよびロ
キサチジンを包含する。発明の詳細な説明
本発明は、胸焼け、消化障害（ｉｎｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）、胃酸過多、飲食過
多、胃食道逆流（ＧＥＲ）、便秘、消化不良（ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）および場合
により鼓脹を含む軽度〜中度の胃腸不快感および障害を、予防、処置および軽減
する際に使用するための医薬組成物に関する。この組成物は：
（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式：
の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体か
ら選択されるＨ2拮抗剤と、
（ii）運動性の促進および胃腸運動性に関する調節メカニズムの機能不全の処
置、並びにたとえば吐気、嘔吐、拒食症、嚥下障害、腹部膨満、便秘もしくは下
痢などの徴候の処置に有効な量のベタネコール、アシラトニウム（コリン発生性
薬物）、
ネオスチグミン（コリンエステラーゼ抑制剤）、メトクロプラミド、クレボプリ
ド、ドムペリドン（ドーパミン拮抗剤）、トリメブチンおよびアセチルコリン放
出性薬剤（シサプリドを包含する）または実質的に他の不活性もしくは低活性の
立体異性体を含まない治療上活性な立体異性体、またはその医薬上許容しうる塩
、水和物もしくは多形体と、必要に応じ
（iii）鼓脹の軽減に有効な量のシメチコンもしくはα−Ｄ−ガラクトシダー
ゼ（ＡＤＧ）と
からなっいる。
さらに本発明は、胸焼け、消化障害、胃酸過多、飲食過多、胃食道逆流、便秘
、消化不良および他の胃腸障害、並びに場合により鼓脹を、処置を必要とする人
間を含む哺乳動物にて予防、処置および軽減する方法にも向けられ、この方法は
哺乳類生物に対し：
（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式：
の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体か
ら選択されるＨ2拮抗剤と、
（ii）運動性の促進および胃腸運動性に関する調節メカニズムの機能不全の処
置、並びにたとえば吐気、嘔吐、拒食症、嚥下障害、腹部放漫、便秘もしくは下
痢などの徴候の処置に有効な量のベタネコール、アシラトニウム（コリン発生性
薬物）、ネオスチグミン（コリンエステラーゼ抑制剤）、メトクロプラミド、ク
レボプリド、ドムペリドン（ドーパミン拮抗剤）、トリメブチンおよびアセチル
コリン放出性薬剤（シサプリドを包含する）または実質的に他の不活性もしくは
低活性の立体異性体を含まない治療上活性な立体異性体、またはその医薬上許容
しうる塩、水和物もしくは多形体と、必要に応じ
（iii）鼓脹の軽減に有効な量のシメチコンもしくはα−Ｄ−ガセクトシダー
ゼと
を投与することを特徴とする。
「哺乳動物」もしくは「哺乳類生物」または「患者」という用語はここでは互
換的に使用され、限定はしないがヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを包含する
。好適患者はヒトである。
「処置」という用語は、生物に影響を及ぼす徴候もしくは病
気の減少、緩和および軽減を含む医薬投与に伴うあらゆる範囲の治療上プラスと
なる作用を包含する。
ファモチジンは現在市販され、大量に入手することができ、シサプリドまたは
その立体異性体、塩もしくは水和物から選択される運動性薬剤と共に本発明によ
る組合せ物の錠剤、カプセル、起泡剤、チューイング性錠剤または液体処方物に
適する典型的手法で調剤される。処方薬剤製品としてのファモチジンはＰＥＰＣ
ＩＤ（登録商標）として米国で販売されている。ヤンセン社がシサプリドの１つ
の製造業者である（１９８３年４月１３日付け公開のヨーロッパ特許出願第０７
６５３０号参照）。シメチコンまたはα−Ｄ−ガラクトシダーゼ（ＡＤＧ）鼓脹
防止剤を上記組合せ物に添加して、胃腸障害の最大および広範囲の軽減を与える
ことができる。シメチコンは周知かつ市販の鼓脹防止剤である。ＡＤＧは豆類も
しくは豆製品に見られる不消化性糖類を加水分解すべく使用される、市販の酵素
製剤である。本発明による組合せ物の活性成分はしたがって容易に入手しうる。
胃腸運動性薬剤の単一の立体異性体のみが治療上活性な立体異性体として活性
である場合、本発明の組成物に胃腸運動性薬
剤の不活性立体異性体を存在させなければ、非生理活性立体異性体の摂取および
代謝に伴う望ましくない副作用が防止される。これらはあらゆる毒性発現を含み
、さらに胃腸運動性薬剤の立体異性体を１種のみ本発明の組合せ物に使用するこ
とにより、代謝エネルギーが節減される。たとえば胃腸運動性薬剤または胃腸運
動性薬剤の活性立体異性体にファモチジンのような強力なＨ2拮抗剤を組合せる
と、Ｈ2拮抗剤および胃腸運動性薬剤を適する投与剤型とするに要する量が減る
ので調剤上極めて有利であり、且つより実用的な寸法の錠剤もしくはカプセルが
可能となる。
本発明の医薬組成物は、消化障害、胃酸過多、飲食過多、胸焼け、胃食道逆流
、便秘、消化不良、他の胃腸障害および場合により鼓脹を包含する各種の軽度〜
中度の胃腸障害を、予防、処置および軽減するのに有用である。特に、シサプリ
ドまたはその治療上活性な立体異性体もしくは医薬上許容しうる塩、水和物もし
くは多形体から選択される胃腸運動性薬剤を、ファモチジン、すなわち式：
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体と
組合せると、たとえば消化障害、胃酸過多、胸焼け、飲食過多、胃食道逆流、便
秘、消化不良および他の胃腸障害など各種の胃腸障害の予防および処置に有用で
ある。シメチコンまたはα−Ｄ−ガラクトシダーゼをこの好適な組合せ物に添加
して、鼓脹防止治癒機能を与えることもできる。現在公知のファモチジンの生理
活性立体異性体および／または塩、水和物もしくは多形体と、シサプリドまたは
その薬理活性立体異性体、塩、水和物もしくは多形体との組合せ使用は、軽度〜
中度の胃腸障害を予防、軽減および処置するのに有利に用いられる。特に本発明
の組合せ物は、胃酸分泌に伴う徴候を予防、軽減および処置すると同時に胃腸不
快感および場合により鼓脹の徴候を処置すべく使用される。したがって、処置を
必要とする動物、患者もしくは生物は本発明による医薬組成物の利点を享受する
。
Ｈ2拮抗剤は潰瘍および他の胃腸障害の処置につき周知されており、本発明に
よればたとえばシサプリドのような胃腸運動性薬剤および必要に応じシメチコン
もしくはＡＤＧと組合せて使用することができる。潰瘍治療につき使用されるＨ2
拮抗剤は４種の主たる構造に分類される：すなわちイミダゾール誘導体；置換
フラン；アミノアルキルフェノキシ誘導体およびグアニジノチアゾール化合物。
ファモチジン（Ｎ′−（アミノスルホニル）−３−［［［２−［（ジアミノメチ
レン）アミノ］−４−チアゾリル］メチル］チオ］プロパンイミダミド）、すな
わち最後に挙げた種類の１員はヒスタミンＨ2−リセプタの競合抑制剤であり、
その主たる薬理活性は胃酸分泌の抑制である。ファモチジンは酸濃度および胃酸
分泌量の両者を抑制する。ファモチジンは充分許容され、副作用が少なく、した
がってシサプリドおよび必要に応じシメチコンもしくはＡＤＧと組合せて本発明
に有利に使用することができる。さらにファモチジンは最も強力かつ選択性のＨ2
拮抗剤である。
シサプリド（ｃｉｓ−４−アミノ−５−クロル−Ｎ−（１−［３−（４−フル
オロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル）−２−メトキ
シベンズアミド）は胃腸運
動性を刺激することが知られ、抗ドーパミン活性のないことが明らかとなってい
る。シサプリドはさらに慢性便秘、慢性消化不良、嚢胞性腺維症を有する患者の
便通特性の改善、新生児短胃の疑似閉塞、重度の術後胃不全麻痺、小児における
通気症候群および逆流食道炎の予防を含め、多数の胃腸障害に有利な作用を示す
ことも知られている［Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ′ｓ Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ｐ．１０８６（１９８９）参照］。胃腸管の運動性に関
する調節機構の機能不全または平滑筋の異常に伴う徴候は、吐気、嘔吐、拒食症
、嚥下不全症、腹部膨満、便秘および下痢を包含する。上記徴候を軽減すべく平
滑筋に影響を及ぼすことが知られた薬物は、ベタネコール、アシラトニウム（コ
リン発生性薬物）；ネオスチグミン（コリンエステラーゼ抑制剤）；メトクロプ
ラミド、クレボプリド、ドムペリドン（ドーパミン拮抗剤）；トリメブチンおよ
びアセチルコリン放出性薬剤（シサプリドを含む）を包含する。さらに本発明は
ファモチジンと上記した任意公知の運動性薬物との組合せ物にも向けられ、この
組合せ物は上記徴候を広範に軽減、処置および予防するのに有用である。
本発明には、胃腸運動性薬剤の任意のジアステレオマーおよ
び／またはエナンチオマーの使用も包含される。特に実質的に他の不活性もしく
は低活性の立体異性体を含まない胃腸運動性薬剤の治療上活性な立体異性体、た
とえばシサプリドを本発明に使用することができる。ここで用いる「実質的に他
の不活性もしくは低活性の立体異性体を含まない治療上活性な立体異性体」とい
う表現は、活性立体異性体と不活性もしくは低活性の立体異性体との比が少なく
とも９０：１０であることを意味する。特定の治療上活性な立体異性体が市販入
手しえない場合、これは当業界で知られた標準的な分割化学もしくは精製技術に
したがって容易に作成することができる。たとえば高性能液体クロマトグラフィ
ー（「ＨＰＬＣ」）または他の適するクロマトグラフもしくは分離手段を用いて
、活性立体異性体（エナンチオマーもしくはジアステレオマー）をその容易に入
手しうるラセミ混合物から精製または単離することができる。
ファモチジンもしくはその医薬上有効な塩、水和物、立体異性体もしくは多形
体とシサプリドとの本発明による組合せ物は、胃、食道もしくは十二指腸に対す
る過剰の胃酸生成からの不快感および障害を同時的かつ選択的に予防し、処置し
かつ軽減する効果的な組合せ物を与える。さらにシサプリドおよび必要に
応じシメチコンもしくはＡＤＧとの組合せにおけるファモチジンは、アルコール
と相互反応せず、アルコールを含有する食事もしくは飲料の摂取前または摂取中
に投与することができ、したがって胃腸不快感の急速な処置を必要とする患者は
、薬剤組合せ物をアルコールを消費する食事中としうる任意の適する時点で摂取
することができる。シサプリドとファモチジンとの組合せ物は胃食道逆流の軽減
を与えると共に、胃酸分泌に伴う胃腸障害の長期作用性軽減および処置をも与え
る。シメチコンもしくはＡＤＧの適宜の添加により、本発明の組合せ物はさらに
鼓脹防止治癒をも与える。
極めて強力なＨ2拮抗剤であるファモチジンとシサプリドおよび必要に応じシ
メチコンもしくはＡＤＧとの組合せ物は、あらゆる医薬供給剤型もしくは組合せ
処方物においてその寸法および重量を減少させ、したがって患者の快感もしくは
許容性を向上させる。かかる組合せ物の錠剤もしくはカプセル型は、処置を必要
とする患者により一層容易に嚥下することができる。
ファモチジンまたはその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多
形体は、シサプリドおよび必要に応じシメチコンもしくはＡＤＧと組合せて本発
明に有利に使用される。人
間にて本発明で使用するファモチジンの量は２．５〜８０ｍｇ／投与の範囲とす
ることができる。有利には５〜４０ｍｇ／投与を５〜４０ｍｇ／シサプリド投与
と組合せて投与する。たとえば５ｍｇのファモチジンを含有する錠剤は、同じく
この錠剤に含有されるシサプリドおよび適する不活性成分の有効量と共に毎日４
回投与することができる。
使用する場合、投与当りのシメチコンの量は所望する鼓脹防止強度に応じて変
化し、２０〜８０ｍｇの範囲とすることができる。毎日４回で錠剤型にて投与さ
れる最大強度の鼓脹防止剤は、１２５ｍｇのシメチコンを１錠当りに含有するこ
とができる。現在市販入手しうる制酸／抗ガス処方物は、たとえば２０〜４０ｍ
ｇ／チューイング性錠剤または茶匙１杯のシメチコンの液体懸濁物と２００ｍｇ
の水酸化アルミニウムおよび２００ｍｇの水酸化マグネシウムとを含有する。１
日当り、食間または就寝時に２〜４錠を、または食間および就寝時に上記量を含
有する２〜４匙を投与する。ＡＤＧは、しばしば豆類もしくは豆製品に見られる
不消化な糖類の加水分解を促進することが知られた酵素である。本発明で用いら
れるＡＤＧの量は、活性酵素の濃度および豆類もしくは他の不消化な糖類源の量
に依存す
る。一般に、用いうるＡＤＧの量は約６７５〜３１，０００ＧａｌＵ（「α−ガ
ラクトシダーゼ単位」）、好ましくは約６７５〜２２５０ ＧａｌＵの範囲であ
る（ＷＯ ９０／１４１０１号もしくはＰＣＴ／ＵＳ９０／０２６４３号参照）
。
各活性成分の量は、特定生化学および症状の程度および処置を必要とする患者
もしくは他の生物の要求に依存して変化することができる。さらに活性成分の量
は、活性成分が錠剤もしくは液体型のいずれで投与されるか或いは他の適する供
給法によるかどうかに依存して、変更することができる。当業界の医者もしくは
臨床医または獣医は、本発明による組成物を含有する任意の処方医薬投与の適量
を容易に決定することができる。本発明による組合せ物は有利には経口投与され
る。しかしながら分泌過剰症、治癒困難な潰瘍を有する患者または経口医薬投与
しえない患者の場合、本発明の組合せ物は経口処置につき記載した範囲内の適す
る投与量で静脈内投与することもできる。
本発明の組成物は、錠剤、カプレット、ゲルキャップ、カプセル、エリキシル
、シロップ、チューイング性錠剤、ロゼンジ、急速溶解性ウェファー、起泡性処
方物もしくは懸濁物または他の公知かつ有効な供給方式で投与することができる
。経口投与
の場合、活性成分はたとえば乳糖、蔗糖、セルロース、燐酸二カルシウム、硫酸
カルシウム、マニトールのような医薬上許容しうる希釈剤と混合することができ
、液体組成物ではエチルアルコールと混合することができる。たとえばＰＶＰ、
ゼラチン、天然糖類、コーン甘味料、天然および合成ガム、たとえばアカシヤガ
ム、ナトリウム・シサプリド、グアガム、寒天、ベントナイト、カルボキシメチ
ルセルロース ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびワックスのような許
容しうる乳化剤もしくは懸濁剤も活性成分と混合することができる。必要ならば
、たとえばマグネシウムステアリン酸タルクもしくはステアリン酸マグネシウム
のような滑剤、並びにたとえば澱粉、ナトリウム澱粉グリコラートもしくは架橋
ＰＶＰのような崩壊剤もしくは超崩壊剤も含ませることができる。たとえば燐酸
二カルシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムのよ
うな電解質も使用することができる。
さらに、活性成分は持続放出性もしくは起泡性処方物として処方することもで
きる。持続放出性であるか或いは起泡性であるかどうかに応じ、これら処方物は
経口、皮下もしくは肛門内もしくは腟内投与として使用することができる。さら
に持続放
出性処方物は別々の放出比を与える層状組成物をも包含し、したがって短期間お
よび長期間の軽減を与えるのに一層効果的である。
以下の実施例は容易に作成しうる本発明の組成物を例示するが、これらは決し
て本発明を限定するものでない。実施例１ シサプリド／ファモチジンの錠剤
シサプリド ４０ｍｇ
ファモチジン ４０ｍｇ
ＰＶＰ １５ｍｇ
アビセルｐＨ１０１ ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ実施例２ シサプリド／ファモチジンの錠剤
シサプリド ２０ｍｇ
ファモチジン ２０ｍｇ
ＰＶＰ １５ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ実施例３ シサプリド／ファモチジンの錠剤
シサプリド １５ｍｇ
ファモチジン １５ｍｇ
ＰＶＰ １５ｍｇ
アビセルｐＨ１０１ ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ実施例４ シサプリド／ファモチジンの錠剤
シサプリド １０ｍｇ
ファモチジン １０ｍｇ
ＰＶＰ １５ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ実施例５ シサプリド／ファモチジンの錠剤
シサプリド ５ｍｇ
ファモチジン ５ｍｇ
ＰＶＰ １５ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ実施例６ シサプリド／ファモチジンの持続性放出剤
シサプリド ４０ｇ
ファモチジン ４０ｇ
ＰＶＰ ３０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ８０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ８ｍｇ
メトセルＥ１０ＭＣＲ ６６ｍｇ
メトセルＫ１００ＭＬＶ ２００ｍｇ実施例７ シサプリド／ファモチジンの持続性放出剤
シサプリド ２０ｍｇ
ファモチジン ２０ｍｇ
ＰＶＰ ３０ｍｇ
アビセルＰＨ１０１ ８０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ８ｍｇ
メトセルＥ１０ＭＣＲ ６６ｍｇ
メトセルＫ１００ＭＬＶ ２００ｍｇ実施例８ シサプリド／ファモチジンの溶液
シサプリド １０ｍｇ
ファモチジン １０ｍｇ
ｇ．ｓ．シロップ ５ｍＬ実施例９ シサプリド／ファモチジンの溶液
シサプリド ２０ｍｇ
ファモチジン ２０ｍｇ
ｇ．ｓ．シロップ ５ｍＬ
シメチコンまたはα−Ｄ−ガラクトシダーゼは、上記各組成物もしくは実施例
に添加して鼓脹防止治癒機能を与えることがができる。処置を必要とする患者に
投与されるシメチコンの量は患者の必要性に応じて変化するが、たとえば典型的
に知られた投与量は鼓脹を処置する範囲（１錠当りまたは５ｍＬの液体投与剤型
当り２０〜４０ｍｇ）とすることができ、或いは必要に応じ増量することもでき
る。一般に、上記処方物で用いうるＡＤＧの量は約６７５〜２２５０ ＧａｌＵ
の範囲であり、必要に応じ増量することもできる。錠剤型における不活性成分は
、さらにデキストレート、マニトール、ステアリン酸マグネシウム、イエロー１
０、コロイド状二酸化珪素およびブル−１もしくはレッド２７を包含する一方、
液体型はさらにたとえばブチルパラベン、カルボキシメチルセルロース ナトリ
ウム、着香料、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶性セルロース、プロ
ピルパラベンおよび精製水のような不活性物質をも含むことができる。上記実施
例は決して限定を意味するものでなく、
他の投与量および投与剤型もしくは投与経路を、胃腸障害の一次的（胃腸もしく
は食道障害もしくは損傷をもたらす酸過剰）または二次的（感染）徴候につき処
置される個々の患者に応じて変更することができる。さらに、公知の医薬上許容
しうる賦形薬もしくは薬剤を、本発明による活性組合せ物に不活性成分として錠
剤、カプセルまたは経時放出性薬物を包含する各種の形態で添加することもでき
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION H 2 Antagonists-Gastrointestinal Motility Agent Combinations BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention is selected from famotidine and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, stereoisomers or polymorphs thereof. It relates to a combination of an H 2 antagonist, a gastrointestinal motility agent and optionally an anti-bloating agent. The present invention further relates to pharmaceutically effective compositions used to treat gastrointestinal disorders and methods of treating and preventing these disorders. H 2 antagonists are commonly prescribed to treat and prevent ulcers in the stomach, duodenum or esophageal wall. Further H 2 antagonists are used to treat non-ulcer symptoms. When the mucous membranes surrounding these tissues are damaged, gastric acid can act to erode the underlying tissues and destroy them. Commonly known H 2 antagonists for treating ulcers include cimetidine, ranitidine, nizatidine, roxatidine and famotidine. Combination with 5-HT 3 receptors antagonists and certain H 2 antagonist has been disclosed (EP 269 452-A No.; EP 275 669-A No. reference). Cisapride has the molecular formula: Have. This compound is used as a peristaltic stimulant [A. Reyntjens et al., Dr ug Div. Res. 8: 251 (1986) and Curr. Ther. Res. , 36: 1029-1070 (1984)]. This compound is commercially available internationally under the trade names such as ACENALIN (registered trademark), PREPSULID (registered trademark), RI SAMOL (registered trademark), PULSAR (registered trademark) and PROPULSIN (registered trademark) (EP application 76,530). Cisapride stimulates gastrointestinal motility and has been reported to have an advantageous response in the treatment of chronic constipation, chronic dyspepsia, postoperative gastroparesis and reflux esophagitis in children [Martindale's The Extra Pharmacopoeia, p. ． 1086 (1986) and references cited therein]. The combination of the most potent H 2 antagonist (famotidine) available with a gastrointestinal motility drug (eg cisapride) and optionally an anti-bloating agent to effectively treat the general signs of gastrointestinal discomfort There is a request for a combination having The combination of the invention has a dual effect on the treatment of gastrointestinal disorders in that gastrointestinal motility agents such as cisapride provide motility enhancement and famotidine has a systemic effect in reducing acid production. Bring The combination according to the invention simultaneously treats, reduces and / or prevents the symptoms associated with excessive gastric acid secretion or development in the stomach and esophagus, respectively, and at the same time removes esophageal acid by means of active motile agents such as cisapride. Promote. Motility agents generally promote clearing of reflux acid from the esophagus by increasing the pressure in the lower esophageal sphincter. Symptoms or signs alleviated by emptying the stomach include, but are not limited to, gastric congestion, bloating, dyspepsia, peptic ulcer and reflux esophagitis. Thus, the present invention provides an effective dual treatment of gastrointestinal disorders using a combination of famotidine and a gastrointestinal motility agent (eg cisapride) and optionally simethicone or ADG. The combinations of the present invention are particularly useful in treating gastrointestinal discomfort. Other H 2 antagonists that may be used in the present invention include ranitidine, cimetidine, nizatidine and roxatidine. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is directed to mild to moderate gastrointestinal disorders including heartburn, indigestion, gastric hyperacidity, overeating, gastroesophageal reflux (GER), constipation, dyspepsia and optionally bloating. It relates to a pharmaceutical composition for use in preventing, treating and alleviating pleasure and disorders. The composition comprises: (i) an amount of formula effective to reduce gastrointestinal or esophageal disorders: H 2 antagonists selected from the compounds of Claim 1 and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, stereoisomers or polymorphs, and (ii) the treatment of dysfunction of regulatory mechanisms relating to motility promotion and gastrointestinal motility. , And, for example, bethanechol, an acylatonium (a cholinergic drug), neostigmine (a cholinesterase inhibitor), metoclopramide, clevoprid, in an amount effective to treat symptoms such as nausea, vomiting, anorexia, dysphagia, bloating, constipation or diarrhea. Therapeutically active stereoisomers free of domperidone (dopamine antagonist), trimebutine and acetylcholine releasing agents (including cisapride) or substantially other inactive or less active stereoisomers, or pharmaceutically acceptable thereof. Possible salts, hydrates or polymorphs, and if necessary (iii) effective in reducing bloating It consists of different amounts of simethicone or α-D-galactosidase (ADG). Furthermore, the present invention prevents heartburn, digestive disorders, gastric hyperacidity, overeating, gastroesophageal reflux, constipation, dyspepsia and other gastrointestinal disorders, and optionally bloating, in mammals including humans in need of treatment, A method of treatment and alleviation is also directed to a mammalian organism, which method comprises: (i) an amount of a formula effective to reduce gastrointestinal or esophageal disorders: H 2 antagonists selected from the compounds of Claim 1 and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, stereoisomers or polymorphs, and (ii) the treatment of dysfunction of regulatory mechanisms relating to motility promotion and gastrointestinal motility. , As well as, for example, nausea, vomiting, anorexia, dysphagia, abdominal drowsiness, constipation or diarrhea in an effective amount of bethanechol, asilatonium (a cholinergic drug), neostigmine (a cholinesterase inhibitor), metoclopramide, clevoprid, Therapeutically active stereoisomers free of domperidone (dopamine antagonist), trimebutine and acetylcholine releasing agents (including cisapride) or substantially other inactive or less active stereoisomers, or pharmaceutically acceptable thereof. Possible salts, hydrates or polymorphs, and if necessary (iii) effective in reducing bloating Which comprises administering an amount of simethicone or alpha-D-Gasekutoshidaze. The terms "mammal" or "mammalian organism" or "patient" are used interchangeably herein and include, but are not limited to, humans, dogs, cats, horses and cows. The preferred patient is a human. The term "treatment" encompasses the full range of therapeutically positive effects associated with pharmaceutical administration, including the reduction, alleviation and alleviation of signs or illnesses affecting an organism. Famotidine is currently commercially available and is available in large quantities, with tablets, capsules, effervescent agents, chewing agents of the combination according to the invention together with a motile agent selected from cisapride or its stereoisomer, salt or hydrate. It is formulated in a typical manner suitable for tablets or liquid formulations. Famotidine as a prescription drug product is sold in the United States under the PEPC ID®. Janssen is one manufacturer of cisapride (see European Patent Application No. 07 6530, published April 13, 1983). Simethicone or α-D-galactosidase (ADG) anti-bloating agents can be added to the combination to provide maximum and widespread reduction of gastrointestinal disorders. Simethicone is a well known and commercially available anti-bloating agent. ADG is a commercially available enzyme preparation used to hydrolyze indigestible sugars found in beans and bean products. The active ingredients of the combination according to the invention are therefore readily available. When only a single stereoisomer of a gastrointestinal motility agent is active as the therapeutically active stereoisomer, the composition of the invention must be present in the presence of an inactive stereoisomer of the gastrointestinal motility agent to produce a non-physiological effect. Undesirable side effects associated with ingestion and metabolism of the active stereoisomer are prevented. These include all toxicity manifestations, and the use of only one stereoisomer of the gastrointestinal motility agent in the combination of the present invention saves metabolic energy. For example, the combination of a gastrointestinal motility drug or an active stereoisomer of a gastrointestinal motility drug with a potent H 2 antagonist such as famotidine is the amount required to bring the H 2 antagonist and the gastrointestinal motility drug into suitable dosage forms. It is possible to prepare a tablet or capsule having a more practical size, which is extremely advantageous in the formulation because the amount is reduced. The pharmaceutical composition of the present invention, various mild to moderate gastrointestinal disorders including digestive disorders, gastric acid excess, food and drink, heartburn, gastroesophageal reflux, constipation, dyspepsia, other gastrointestinal disorders and possibly bloating, Useful for prevention, treatment and alleviation. In particular, a gastrointestinal motility agent selected from cisapride or its therapeutically active stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or polymorph is a famotidine, ie of the formula: In combination with pharmaceutically acceptable salts, hydrates, stereoisomers or polymorphs thereof, such as dyspepsia, hyperacidity, heartburn, hyperdigestion, gastroesophageal reflux, constipation, dyspepsia and other gastrointestinal tracts. It is useful for the prevention and treatment of various gastrointestinal disorders such as disorders. Simethicone or α-D-galactosidase can also be added to this suitable combination to provide anti-bloating healing function. The currently known physiologically active stereoisomers and / or salts, hydrates or polymorphs of famotidine in combination with cisapride or its pharmacologically active stereoisomers, salts, hydrates or polymorphs are mild to moderate. It is advantageously used to prevent, reduce and treat gastrointestinal disorders. In particular, the combinations according to the invention are used to prevent, reduce and treat the symptoms associated with gastric acid secretion while at the same time treating the symptoms of gastrointestinal discomfort and optionally bloating. Thus, any animal, patient or organism in need of treatment will benefit from the pharmaceutical composition according to the present invention. H 2 antagonists are well known for the treatment of ulcers and other gastrointestinal disorders and according to the invention they can be used in combination with gastrointestinal motility agents such as cisapride and optionally with simethicone or ADG. The H 2 antagonists used for ulcer treatment are classified into four main structures: imidazole derivatives; substituted furans; aminoalkylphenoxy derivatives and guanidinothiazole compounds. Famotidine (N ′-(aminosulfonyl) -3-[[[2-[(diaminomethylene) amino] -4-thiazolyl] methyl] thio] propanimidazole), ie one member of the last-mentioned class is histamine H. It is a competitive inhibitor of 2 -receptor, and its main pharmacological activity is inhibition of gastric acid secretion. Famotidine suppresses both acid concentration and gastric acid secretion. Famotidine is well tolerated and has few side effects and therefore can be advantageously used in the present invention in combination with cisapride and optionally simethicone or ADG. Furthermore, famotidine is the most potent and selective H 2 antagonist. Cisapride (cis-4-amino-5-chloro-N- (1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl) -2-methoxybenzamide) stimulates gastrointestinal motility It has been known that there is no antidopaminergic activity. Cisapride also includes prevention of bowel characteristics in patients with chronic constipation, chronic dyspepsia, cystic fibrosis, neonatal short-gastric pseudo-obstruction, severe postoperative gastroparesis, ventilation syndrome and reflux esophagitis in children. It is also known to have a beneficial effect on numerous gastrointestinal disorders [Martindale's The Extra Pharmacopoea, p. 1086 (1989)]. Signs associated with dysfunction of the regulatory mechanisms for gastrointestinal motility or abnormal smooth muscle include nausea, vomiting, anorexia nervosa, dysphagia, bloating, constipation and diarrhea. Drugs known to affect smooth muscle to alleviate the above symptoms are bethanechol, asilatonium (cholinergic drug); neostigmine (cholinesterase inhibitor); metoclopramide, clevoprid, domperidone (dopamine antagonist); trimebutine and Includes acetylcholine releasing drugs (including cisapride). The present invention is further directed to a combination of famotidine with any of the known motile drugs described above, which combination is useful in the widespread alleviation, treatment and prevention of the above symptoms. The present invention also encompasses the use of any diastereomers and / or enantiomers of gastrointestinal motility agents. In particular, therapeutically active stereoisomers of gastrointestinal motility agents, eg, cisapride, which are substantially free of other inactive or less active stereoisomers, can be used in the present invention. As used herein, the expression "therapeutically active stereoisomer substantially free of other inactive or less active stereoisomers" refers to the ratio of active stereoisomer to inactive or less active stereoisomer. Is at least 90:10. If the particular therapeutically active stereoisomer is not commercially available, it can be readily made according to standard resolution chemistry or purification techniques known in the art. The active stereoisomer (enantiomer or diastereomer) is purified or isolated from its readily available racemic mixture, eg, using high performance liquid chromatography (“HPLC”) or other suitable chromatographic or separation means. be able to. The combination according to the invention of famotidine or a pharmaceutically effective salt, hydrate, stereoisomer or polymorph thereof with cisapride simultaneously and simultaneously causes discomfort and disorders from excessive gastric acid production to the stomach, esophagus or duodenum. An effective combination of selectively preventing, treating and alleviating is provided. Furthermore, famotidine in combination with cisapride and optionally simethicone or ADG does not interact with alcohol and can be administered before or during the ingestion of alcohol-containing meals or beverages, thus leading to rapid gastrointestinal discomfort. Patients in need of treatment can take the drug combination at any suitable time, which may be during their alcohol-consuming diet. The combination of cisapride and famotidine provides relief of gastroesophageal reflux as well as long-term relief and treatment of gastrointestinal disorders associated with gastric acid secretion. With the appropriate addition of simethicone or ADG, the combinations of the invention also provide anti-bloating healing. The combination of famotidine, a very potent H 2 antagonist and cisapride and optionally simethicone or ADG, reduces its size and weight in any drug delivery type or combination formulation, thus improving patient comfort or tolerability. Improve. The tablet or capsule form of such a combination can be more easily swallowed by a patient in need of treatment. Famotidine or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, stereoisomer or polymorph thereof is advantageously used in the present invention in combination with cisapride and optionally simethicone or ADG. The amount of famotidine used in the present invention in humans can range from 2.5 to 80 mg / dose. Advantageously, 5-40 mg / dose is administered in combination with 5-40 mg / cisapride dose. For example, a tablet containing 5 mg famotidine can be administered four times daily with an effective amount of cisapride and a suitable inactive ingredient also contained in the tablet. When used, the amount of simethicone per dose will vary depending on the desired anti-bloating strength and can range from 20 to 80 mg. The full-strength anti-bloating agent, administered in tablet form four times daily, may contain 125 mg of simethicone per tablet. Currently commercially available antacid / anti-gas formulations contain, for example, 20-40 mg / chewing tablet or teaspoon of a liquid suspension of simethicone, 200 mg aluminum hydroxide and 200 mg magnesium hydroxide. . Administer 2 to 4 tablets per day between meals or at bedtime, or 2 to 4 spoons containing the above amount between meals and at bedtime. ADG is an enzyme known to promote the hydrolysis of indigestible sugars often found in legumes or bean products. The amount of ADG used in the present invention depends on the concentration of active enzyme and the amount of pulse or other indigestible sugar source. In general, the amount of ADG that can be used is in the range of about 675-31,000 GalU ("α-galactosidase units"), preferably about 675-2250 GalU (see WO 90/14101 or PCT / US90 / 02643). The amount of each active ingredient can vary depending on the particular biochemistry and the extent of the condition and the needs of the patient or other organism in need of treatment. In addition, the amount of active ingredient may be varied depending upon whether the active ingredient is administered in tablet or liquid form, or by other suitable delivery methods. A physician or clinician or veterinarian of ordinary skill in the art can easily determine the suitable dose for any prescription pharmaceutical administration containing the composition according to the present invention. The combination according to the invention is advantageously administered orally. However, in the case of patients with hypersecretion disorders, ulcers that are difficult to heal or who are unable to administer oral medications, the combinations of the invention may also be administered intravenously at a suitable dose within the ranges stated for oral treatment. The compositions of the present invention may be used in tablets, caplets, gelcaps, capsules, elixirs, syrups, chewable tablets, lozenges, fast dissolving wafers, foaming formulations or suspensions or other known and effective delivery systems. It can be administered. For oral administration, the active ingredient may be mixed with a pharmaceutically acceptable diluent such as lactose, sucrose, cellulose, dicalcium phosphate, calcium sulphate, mannitol and in liquid compositions with ethyl alcohol. You can Acceptable emulsifying agents or suspending agents such as PVP, gelatin, natural sugars, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia gum, sodium cisapride, guar gum, agar, bentonite, sodium carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol and waxes. It can be mixed with active ingredients. If desired, lubricants such as talc magnesium stearate or magnesium stearate as well as disintegrants or superdisintegrants such as starch, sodium starch glycolate or cross-linked PVP can be included. Electrolytes such as dicalcium phosphate, sodium benzoate, sodium acetate and sodium chloride can also be used. In addition, the active ingredient may be formulated as a sustained or foamable formulation. Depending on whether sustained-release or effervescent, these formulations may be used for oral, subcutaneous or intraanal or intravaginal administration. In addition, sustained release formulations also include layered compositions that provide discrete release ratios and are thus more effective at providing short and long term relief. The following examples illustrate the compositions of the present invention that can be readily made, but these are not limiting in any way. Example 1 Tablets of cisapride / famotidine Cisapride 40 mg Famotidine 40 mg PVP 15 mg Avicel pH 101 40 mg Magnesium stearate 4 mg Example 2 Tablets of cisapride / famotidine Cisaprid 20 mg Famotidine 20 mg PVP 15 mg Avicel PH 3 saprid magnesium Example 4 40 mg stearic acid Magnesium stearate 4 mg Cisapride 15 mg Famotidine 15 mg PVP 15 mg Avicel pH 101 40 mg Magnesium stearate 4 mg Example 4 Cisapride / famotidine tablets Cisapride 10 mg Famotidine 10 mg PVP 15 mg Avicel PH101 40 mg Magnesium stearate 4 mg Example 5 Cisapride / Famotidine 5 tablets Famotidine 5 mg PVP 15 mg Avicel PH101 40 mg Magnesium stearate 4mg Example 6 cisapride / famotidine sustained release agent cisapride 40g famotidine 40g PVP 30 mg Avicel PH101 80 mg magnesium stearate 8mg Methocel E10MCR 66 mg Methocel K100MLV 200 mg Example 7 cisapride / famotidine sustainability Releasing Agent Cisapride 20 mg Famotidine 20 mg PVP 30 mg Avicel PH101 80 mg Magnesium Stearate 8 mg Methocel E10 MCR 66 mg Methocel K100 MLV 200 mg Example 8 Cisapride / Famotidine Solution Cisapride 10 mg Famotidine 10 mg g. s. Syrup 5 mL Example 9 Solution of cisapride / famotidine Cisapride 20 mg Famotidine 20 mg g. s. Syrup 5 mL simethicone or α-D-galactosidase can be added to each of the above compositions or Examples to provide an anti-bloating healing function. The amount of simethicone administered to a patient in need of treatment will vary according to the needs of the patient, for example, typically known doses are in the range for treating bloating (liquid dose of 5 mL per tablet or 5 mL). 20 to 40 mg per mold) or can be increased if necessary. Generally, the amount of ADG that can be used in the formulation is in the range of about 675 to 2250 GalU, and can be increased if desired. Inactive ingredients in tablet form further include dextrate, mannitol, magnesium stearate, yellow 10, colloidal silicon dioxide and bull-1 or red 27, while liquid forms further include, for example, butylparaben, sodium carboxymethylcellulose, Inert substances such as flavoring agents, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, propylparaben and purified water can also be included. The above examples are not meant to be limiting in any way, as other dosages and dosage forms or routes of administration may be used, either primary (gastrointestinal or esophageal disorders or acid excess leading to damage) or secondary (infection). The indications can vary depending on the individual patient treated. In addition, known pharmaceutically acceptable excipients or agents can be added to the active combinations according to the invention as inactive ingredients in various forms including tablets, capsules or time-released drugs.
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/445 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/445
38/46 9455−4Ｃ 37/54
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ
Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ
，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，
ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ
(72)発明者 シムズ，ロバート・テイ
アメリカ合衆国、ペンシルバニア・18928、
ホリコング、アンダーソン・ロード・5080
(72)発明者 スリブカ，ウイリアム
アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19118、
フイラデルフイア、メドウブルツク・レイ
ン・9425─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI A61K 31/445 9454-4C A61K 31/445 38/46 9455-4C 37/54 (81) Designated country EP (AT) , BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN) , ML, MR, NE, SN, TD, TG), AU, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, FI, GE, HU, JP, KE, KG, KR, KZ, LK, LT , LV, MD, MG, MN, MW, NO, NZ, PL, RO, RU, SD, SI, SK, TJ, TT, UA, US, UZ (72) Inventor Sims, Robert Tyr United States of America, Pennsylvania 18928, Holicong, Anderson Road 5080 (72) Inventor Sliveka, William United States of America, Pennsylvania 19118, Fira del Fuia, Meadowbruck Rain 9425