JP2002503643A - 新規なβ−ラクタマーゼおよびＤＤペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents
新規なβ−ラクタマーゼおよびＤＤペプチダーゼ阻害剤Info
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- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
Abstract
(57)【要約】
本発明は、天然物、および現在利用可能な半合成β−ラクタマーゼ阻害剤とは構造的に無関係であり、β−ラクタム薬物構造を有しない、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。これらの新しい阻害剤は完全に合成によっており、種々様々の、構造的に関連した類似体へ容易に到達することができる。これらの新しい阻害剤のある実施形態はまた、細菌のＤＤ−ペプチダーゼに結合し、それにより可能性としてβ−ラクタマーゼ阻害剤および抗生物質として作用する。
Description
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、細菌の抗生物質耐性に関係する。さらに詳しくは、本発明は、細菌
の抗生物質耐性を克服する組成物および方法に関する。
の抗生物質耐性を克服する組成物および方法に関する。
【０００２】 （関連技術の説明） 細菌の抗生物質耐性は、現代の健康管理に対する最も重大な脅威の１つである
。Ｃｏｈｅｎは、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７：１０５１〜１０５５（１９９２）で
、耐性菌によって発生した感染が、しばしば、長期の病院滞在、高い死亡率、お
よび治療費用の増大をもたらすと述べている。Ｎｅｕは、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５
７：１０６４〜１０７３（１９９２）で、細菌は、新しい薬剤に対して耐性を獲
得し、それらを迅速に無効性にさせ得る顕著な能力を有するので、新しい抗生物
質に対するニーズが拡大し続けると述べている。
。Ｃｏｈｅｎは、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７：１０５１〜１０５５（１９９２）で
、耐性菌によって発生した感染が、しばしば、長期の病院滞在、高い死亡率、お
よび治療費用の増大をもたらすと述べている。Ｎｅｕは、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５
７：１０６４〜１０７３（１９９２）で、細菌は、新しい薬剤に対して耐性を獲
得し、それらを迅速に無効性にさせ得る顕著な能力を有するので、新しい抗生物
質に対するニーズが拡大し続けると述べている。
【０００３】 この危機的状況によって、細菌の耐性の原因となる機構を解明するための様々
な努力がすすめられてきた。Ｃｏｕｌｔｏｎらは、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１：２９７〜３４９（１９９４）で
、ペニシリンおよびセファロスポリンが広く普及し使用された結果、現在使用さ
れている抗生物質に共通のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する細菌酵素の１つ
のファミリーであるβ−ラクタマーゼが出現したことを教示している。さらに最
近では、Ｄｕｄｌｅｙは、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ １５：９Ｓ〜１４
Ｓ（１９９５）で、β−ラクタマーゼにより媒介された耐性が、細菌の抗生物質
耐性の発揮の核心において重要な側面となっていることを明らかにしている。
な努力がすすめられてきた。Ｃｏｕｌｔｏｎらは、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１：２９７〜３４９（１９９４）で
、ペニシリンおよびセファロスポリンが広く普及し使用された結果、現在使用さ
れている抗生物質に共通のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する細菌酵素の１つ
のファミリーであるβ−ラクタマーゼが出現したことを教示している。さらに最
近では、Ｄｕｄｌｅｙは、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ １５：９Ｓ〜１４
Ｓ（１９９５）で、β−ラクタマーゼにより媒介された耐性が、細菌の抗生物質
耐性の発揮の核心において重要な側面となっていることを明らかにしている。
【０００４】 β−ラクタマーゼ阻害剤の開発によって、この問題に対処する試みは、不十分
ではあるが成果が得られている。Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄは、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １２：２２７〜２３２（１９９１）で、Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓの代謝物質である、最初の臨床的に有
用なβ−ラクタマーゼ阻害剤、クラブラン酸の開発を議論している。Ｃｏｕｌｔ
ｏｎら（前掲）は、現在利用可能な別の２種のそのような半合成阻害剤、サルバ
クタム（ｓｕｌｂａｃｔａｍ）およびタゾバクタム（ｔａｚｏｂａｃｔａｍ）ヲ
開示している。さらに、Ｃｏｕｌｔｏｎら（前掲）は、β−ラクタマーゼ感受性
抗生物質との併用で、β−ラクタマーゼ阻害剤がβ−ラクタマーゼ酵素による抗
生物質不活性化を防止し、それによって細菌が産生するβ−ラクタマーゼに対し
て相乗効果が得られることを教示している。
ではあるが成果が得られている。Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄは、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １２：２２７〜２３２（１９９１）で、Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓの代謝物質である、最初の臨床的に有
用なβ−ラクタマーゼ阻害剤、クラブラン酸の開発を議論している。Ｃｏｕｌｔ
ｏｎら（前掲）は、現在利用可能な別の２種のそのような半合成阻害剤、サルバ
クタム（ｓｕｌｂａｃｔａｍ）およびタゾバクタム（ｔａｚｏｂａｃｔａｍ）ヲ
開示している。さらに、Ｃｏｕｌｔｏｎら（前掲）は、β−ラクタマーゼ感受性
抗生物質との併用で、β−ラクタマーゼ阻害剤がβ−ラクタマーゼ酵素による抗
生物質不活性化を防止し、それによって細菌が産生するβ−ラクタマーゼに対し
て相乗効果が得られることを教示している。
【０００５】 しかしながら、ほんの少数の化合物の利用可能性はβ−ラクタマーゼの絶えず
増加する多様性に対抗するのには不十分であり、それに対する種々の新規で異な
る阻害剤が必要になっている。したがって、新しいβ−ラクタマーゼ阻害剤を同
定するための能力が求められている。合成阻害剤の開発は、完全にこの要求に対
処することを大いに促進するであろう。観念的には、そのような阻害剤のある実
施形態がさらに細菌のＤＤ−ペプチダーゼを結合し、その結果、β−ラクタマー
ゼ阻害剤として、および抗生物質として作用することが可能であろう。
増加する多様性に対抗するのには不十分であり、それに対する種々の新規で異な
る阻害剤が必要になっている。したがって、新しいβ−ラクタマーゼ阻害剤を同
定するための能力が求められている。合成阻害剤の開発は、完全にこの要求に対
処することを大いに促進するであろう。観念的には、そのような阻害剤のある実
施形態がさらに細菌のＤＤ−ペプチダーゼを結合し、その結果、β−ラクタマー
ゼ阻害剤として、および抗生物質として作用することが可能であろう。
【０００６】 （発明の簡単な概要） 本発明は、天然物、および現在利用可能な半合成β−ラクタマーゼ阻害剤とは
構造的に無関係であり、β−ラクタム薬物構造（pharmacophore）を有しない、 新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。これらの新しい阻害剤は完全に合成
によることが好ましく、種々様々の構造的に関連した類似体へ容易に到達するこ
とができる。また、これらの新しい阻害剤のある実施形態は、細菌のＤＤ−ペプ
チダーゼに結合し、それによりβ−ラクタマーゼ阻害剤および抗生物質として作
用し得る。
構造的に無関係であり、β−ラクタム薬物構造（pharmacophore）を有しない、 新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。これらの新しい阻害剤は完全に合成
によることが好ましく、種々様々の構造的に関連した類似体へ容易に到達するこ
とができる。また、これらの新しい阻害剤のある実施形態は、細菌のＤＤ−ペプ
チダーゼに結合し、それによりβ−ラクタマーゼ阻害剤および抗生物質として作
用し得る。
【０００７】 第１の側面では、本発明は、新規なアシルホスフェートβ−ラクタマーゼ阻害
剤およびアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。好ましくは、
そのような阻害剤は、式Ｉまたはその塩の一般的な混合無水物構造を有している
。
剤およびアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。好ましくは、
そのような阻害剤は、式Ｉまたはその塩の一般的な混合無水物構造を有している
。
【０００８】
【化１７】
【０００９】 上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキル、または複素環基であり、ＹはＺ
またはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、複素環基、
ホスホニルまたはＸであるが、ＹがＺである場合には、Ｚはホスホニルではない
という条件が付き、さらにＹがＯＺであり、Ｚがフェニルである場合には、Ｘは
メチルまたはフェニルではなく、ＹがＯＺであり、Ｚがアルキルまたはアデノシ
ルである場合には、Ｘはアミノ酸ではなく、ＹがＯＺであり、Ｚがベンゾイルで
ある場合には、Ｘはフェニルではないという条件が付く。
またはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、複素環基、
ホスホニルまたはＸであるが、ＹがＺである場合には、Ｚはホスホニルではない
という条件が付き、さらにＹがＯＺであり、Ｚがフェニルである場合には、Ｘは
メチルまたはフェニルではなく、ＹがＯＺであり、Ｚがアルキルまたはアデノシ
ルである場合には、Ｘはアミノ酸ではなく、ＹがＯＺであり、Ｚがベンゾイルで
ある場合には、Ｘはフェニルではないという条件が付く。
【００１０】 ある好ましい実施形態では、その混合無水物がアシルホスフェートであり、し
たがって、ＹはＯＺである。また、他のある好ましい実施形態では、その混合無
水物がアシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
たがって、ＹはＯＺである。また、他のある好ましい実施形態では、その混合無
水物がアシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
【００１１】 ある好ましい実施形態では、ＹとＸが鎖の残りの原子で互いにつながり式ＩＩ
の環状構造を形成する。
の環状構造を形成する。
【００１２】
【化１８】
【００１３】 上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン、
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は、Ｘがフ
ェニルエテンでない場合には任意に置換されていてもよい。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は、Ｘがフ
ェニルエテンでない場合には任意に置換されていてもよい。
【００１４】 第２の側面として、本発明は、アシルホスフェートβ−ラクタマーゼ阻害剤ま
たはアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤、および薬剤として許容される
担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、そのよう
な阻害剤は一般的な混合無水物構造（Ｉ）またはその塩の構造を有している。
たはアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤、および薬剤として許容される
担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、そのよう
な阻害剤は一般的な混合無水物構造（Ｉ）またはその塩の構造を有している。
【００１５】
【化１９】
【００１６】 上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Ｙは、
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニルまたはＸであるが、ＹがＺである場合には、Ｚはホスホニルでは
ないという条件が付く。
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニルまたはＸであるが、ＹがＺである場合には、Ｚはホスホニルでは
ないという条件が付く。
【００１７】 ある好ましい実施形態では、混合無水物がアシルホスフェートであり、したが
って、ＹはＯＺである。ある他の好ましい実施形態では、混合無水物がアシルホ
スホネートであり、したがって、ＹはＺである。
って、ＹはＯＺである。ある他の好ましい実施形態では、混合無水物がアシルホ
スホネートであり、したがって、ＹはＺである。
【００１８】 ある好ましい実施形態では、ＹとＸが鎖の残りの原子と互いにつながり式ＩＩ
の環状構造を形成する。
の環状構造を形成する。
【００１９】
【化２０】
【００２０】 上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン、
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は任意に置
換されていてもよい。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は任意に置
換されていてもよい。
【００２１】 第３の側面では、本発明は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおける
β−ラクタマーゼ活性の阻害方法を提供するものであって、そのような方法は、
アシルホスフェートまたはアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与す
ることを含む。好ましくは、そのような阻害剤は式（Ｉ）またはその塩の一般的
な混合無水物構造を有している。
β−ラクタマーゼ活性の阻害方法を提供するものであって、そのような方法は、
アシルホスフェートまたはアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与す
ることを含む。好ましくは、そのような阻害剤は式（Ｉ）またはその塩の一般的
な混合無水物構造を有している。
【００２２】
【化２１】
【００２３】 上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Ｙは、
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニルまたはＸであるが、ＹがＺである場合には、Ｚはホスノニルでは
ないという条件が付く。
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニルまたはＸであるが、ＹがＺである場合には、Ｚはホスノニルでは
ないという条件が付く。
【００２４】 ある好ましい実施形態では、その混合無水物がアシルホスフェートであり、し
たがって、ＹはＯＺである。ある他の好ましい実施形態では、その混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
たがって、ＹはＯＺである。ある他の好ましい実施形態では、その混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
【００２５】 ある好ましい実施形態では、ＸとＹがその鎖の残りの原子と互いにつながり式
ＩＩの環状構造を形成する。
ＩＩの環状構造を形成する。
【００２６】
【化２２】
【００２７】 上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン、
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は任意に置
換されていてもよい。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は任意に置
換されていてもよい。
【００２８】 第４の側面では、本発明は、細菌成長の抑制方法を提供するものであって、そ
の方法は、アシルホスフェートβ−ラクタマーゼ阻害剤またはアシルホスホネー
トβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含む。好ましくは、そのような阻害
剤は式（Ｉ）またはその塩の一般的な混合無水物構造を有する。
の方法は、アシルホスフェートβ−ラクタマーゼ阻害剤またはアシルホスホネー
トβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含む。好ましくは、そのような阻害
剤は式（Ｉ）またはその塩の一般的な混合無水物構造を有する。
【００２９】
【化２３】
【００３０】 上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Ｙは、
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニルまたはＸであるが、ＹがＺである場合には、Ｚはホスホニルでは
ないという条件がつく。
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニルまたはＸであるが、ＹがＺである場合には、Ｚはホスホニルでは
ないという条件がつく。
【００３１】 ある好ましい実施形態では、その混合無水物がアシルホスフェートであり、し
たがって、ＹはＯＺである。他のある好ましい実施形態では、その混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
たがって、ＹはＯＺである。他のある好ましい実施形態では、その混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
【００３２】 ある好ましい実施形態では、ＸとＹがその鎖の残りの原子と互いにつながり式
ＩＩの環状構造を形成する。
ＩＩの環状構造を形成する。
【００３３】
【化２４】
【００３４】 上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン、
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は任意に置
換されていてもよい。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、アルキレン、シク
ロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は任意に置
換されていてもよい。
【００３５】 そのような方法の一実施形態では、本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害剤を抗
生物質と共同投与する。別の実施形態では、本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害
剤は抗生物質活性を有しており、したがって、単独で投与することができ、ある
いは、別の抗生物質と共同投与することもできる。
生物質と共同投与する。別の実施形態では、本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害
剤は抗生物質活性を有しており、したがって、単独で投与することができ、ある
いは、別の抗生物質と共同投与することもできる。
【００３６】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 本発明は細菌の抗生物質耐性に関する。さらに詳しくは、本発明は、細菌の抗
生物質耐性を克服するための組成物および方法に関する。この明細書中で特定し
た特許および刊行物は、当業者の知識範囲内のものであり、引用により全文を本
明細書に取り込む。
生物質耐性を克服するための組成物および方法に関する。この明細書中で特定し
た特許および刊行物は、当業者の知識範囲内のものであり、引用により全文を本
明細書に取り込む。
【００３７】 本発明は、天然物、および現在利用可能な半合成β−ラクタマーゼ阻害剤とは
構造的に無関係であり、β−ラクタム薬物構造を有してない、新規なβ−ラクタ
マーゼ阻害剤を提供する。好ましくは、これらの新しい阻害剤は完全に合成によ
るものであり、種々様々の構造的に関連した類似体へ容易に到達することができ
る。また、これらの新しい阻害剤のある実施形態は、細菌性ＤＤ−ペプチダーゼ
に結合し、それによってβ−ラクタマーゼ阻害剤として、また抗生物質として作
用し得る。
構造的に無関係であり、β−ラクタム薬物構造を有してない、新規なβ−ラクタ
マーゼ阻害剤を提供する。好ましくは、これらの新しい阻害剤は完全に合成によ
るものであり、種々様々の構造的に関連した類似体へ容易に到達することができ
る。また、これらの新しい阻害剤のある実施形態は、細菌性ＤＤ−ペプチダーゼ
に結合し、それによってβ−ラクタマーゼ阻害剤として、また抗生物質として作
用し得る。
【００３８】 本発明の目的のために、以下の定義を用いる。
【００３９】 本明細書では、「β−ラクタマーゼ」という用語は、β−ラクタム抗生物質を
不活性化し得るタンパク質を意味する。好ましい一実施形態では、β−ラクタマ
ーゼは、β−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であ
る。ある好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは微生物である。ある好まし
い実施形態では、β−ラクタマーゼは、セリンβ−ラクタマーゼである。他のあ
る好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは、亜鉛β−ラクタマーゼである。
「Ａ類（class A）」、「Ｂ類（class B）」「Ｃ類（class C）」および「Ｄ類 （class D）」β−ラクタマーゼという用語は、当業者に理解されるものであり 、また、Ｗａｌｅｙ，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ β−Ｌａｃｔａｍａ
ｓｅ，Ｐａｇｅ Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１
９９２）１９８〜２２８に記述されているのを見出すことができる。特に好まし
い実施形態では、β−ラクタマーゼはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａ
ｅ Ｐ９９（以下、Ｐ９９ β−ラクタマーゼと記載）のＣ類β−ラクタマーゼ
、またはＴＥＭ−２プラスミド（以下、ＴＥＭ β−ラクタマーゼと記載）のＡ
類β−ラクタマーゼである。
不活性化し得るタンパク質を意味する。好ましい一実施形態では、β−ラクタマ
ーゼは、β−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であ
る。ある好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは微生物である。ある好まし
い実施形態では、β−ラクタマーゼは、セリンβ−ラクタマーゼである。他のあ
る好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは、亜鉛β−ラクタマーゼである。
「Ａ類（class A）」、「Ｂ類（class B）」「Ｃ類（class C）」および「Ｄ類 （class D）」β−ラクタマーゼという用語は、当業者に理解されるものであり 、また、Ｗａｌｅｙ，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ β−Ｌａｃｔａｍａ
ｓｅ，Ｐａｇｅ Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ ＆ Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１
９９２）１９８〜２２８に記述されているのを見出すことができる。特に好まし
い実施形態では、β−ラクタマーゼはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａ
ｅ Ｐ９９（以下、Ｐ９９ β−ラクタマーゼと記載）のＣ類β−ラクタマーゼ
、またはＴＥＭ−２プラスミド（以下、ＴＥＭ β−ラクタマーゼと記載）のＡ
類β−ラクタマーゼである。
【００４０】 本明細書では、「β−ラクタマーゼ阻害剤」という用語は、β−ラクタマーゼ
活性を阻害し得る、本明細書で定義した構造を有する化合物を識別するために用
いる。β−ラクタマーゼ活性を阻害するということは、Ａ類、Ｂ類、Ｃ類または
Ｄ類のβ−ラクタマーゼ活性を阻害することを意味する。好ましくは、そのよう
な阻害は、５０％阻害濃度において１００マイクログラム／ｍｌ未満であるべき
であり、さらに好ましくは３０マイクログラム／ｍｌ未満、最も好ましくは１０
マイクログラム／ｍｌ未満である。
活性を阻害し得る、本明細書で定義した構造を有する化合物を識別するために用
いる。β−ラクタマーゼ活性を阻害するということは、Ａ類、Ｂ類、Ｃ類または
Ｄ類のβ−ラクタマーゼ活性を阻害することを意味する。好ましくは、そのよう
な阻害は、５０％阻害濃度において１００マイクログラム／ｍｌ未満であるべき
であり、さらに好ましくは３０マイクログラム／ｍｌ未満、最も好ましくは１０
マイクログラム／ｍｌ未満である。
【００４１】 本発明の一部の実施形態では、さらに、β−ラクタマーゼ阻害剤は、例えば細
菌細胞壁交差結合酵素を阻害することによって、抗生物質として作用し得る。し
たがって、β−ラクタマーゼ阻害剤という用語は、そのような二重性作用阻害剤
を包含することを意味する。ある好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害
剤は、Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン−カルボキシペプチダーゼ／トランスペプチ
ダーゼ（以下、ＤＤ−ペプチダーゼと記載）を阻害し得る。「ＤＤ−ペプチダー
ゼ」という用語は、細菌細胞壁生合成に関係するペニシリン結合タンパク質を意
味するように、その通常の意味の範囲内で用いる（例えば、Ｇｈｙｓｅｎ，Ｐｒ
ｏｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２８：６７〜９５（１９８７））。あ
る特に好ましい実施形態では、阻害されるＤ−アラニル−Ｄ−アラニン−カルボ
キシペプチダーゼ／トランスペプチダーゼは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｒ６
１ ＤＤ−ペプチダーゼである。
菌細胞壁交差結合酵素を阻害することによって、抗生物質として作用し得る。し
たがって、β−ラクタマーゼ阻害剤という用語は、そのような二重性作用阻害剤
を包含することを意味する。ある好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害
剤は、Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン−カルボキシペプチダーゼ／トランスペプチ
ダーゼ（以下、ＤＤ−ペプチダーゼと記載）を阻害し得る。「ＤＤ−ペプチダー
ゼ」という用語は、細菌細胞壁生合成に関係するペニシリン結合タンパク質を意
味するように、その通常の意味の範囲内で用いる（例えば、Ｇｈｙｓｅｎ，Ｐｒ
ｏｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２８：６７〜９５（１９８７））。あ
る特に好ましい実施形態では、阻害されるＤ−アラニル−Ｄ−アラニン−カルボ
キシペプチダーゼ／トランスペプチダーゼは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｒ６
１ ＤＤ−ペプチダーゼである。
【００４２】 本明細書で用いる「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子、好ま
しくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の脂肪族基を意味し、それ
は、１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい。別段の定めがな
い限り、アルキル基は、飽和、不飽和、または部分的不飽和であってよい。本明
細書では、したがって、特に「アルキル」という用語は、アルケニルおよびアル
キニル基、並びに飽和アルキル基を含むことを意味する。好ましいアルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、イソブテニル、エチニルおよ
びプロピニルが含まれるが、これに限定されるものではない。
しくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の脂肪族基を意味し、それ
は、１、２または３個の置換基で任意に置換されていてもよい。別段の定めがな
い限り、アルキル基は、飽和、不飽和、または部分的不飽和であってよい。本明
細書では、したがって、特に「アルキル」という用語は、アルケニルおよびアル
キニル基、並びに飽和アルキル基を含むことを意味する。好ましいアルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、イソブテニル、エチニルおよ
びプロピニルが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００４３】 本明細書で用いる「アルキレン」という用語は、２個の異なった置換基の間に
位置され、かつこれらに接続する、１から８個の炭素原子、好ましくは１〜６個
の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子、最も好ましくは１〜２個の
炭素原子を有する、飽和、不飽和および部分的不飽和の基を意味する。好ましい
アルキレン基としては、メチレン、エチレンおよびエテンがあげられるが、これ
に限定されるものではない。本発明の目的のために、好ましくは、アルキレン基
は環状構造の部分を意味する。
位置され、かつこれらに接続する、１から８個の炭素原子、好ましくは１〜６個
の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子、最も好ましくは１〜２個の
炭素原子を有する、飽和、不飽和および部分的不飽和の基を意味する。好ましい
アルキレン基としては、メチレン、エチレンおよびエテンがあげられるが、これ
に限定されるものではない。本発明の目的のために、好ましくは、アルキレン基
は環状構造の部分を意味する。
【００４４】 本明細書では、「置換」アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環
基は、１個から約４個の間の、好ましくは、１個から約３個の間の、より好まし
くは１個または２個の、水素以外の置換基である。好適な置換基としては、ハロ
、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリル、アリール、アラ
ルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシ
アミド、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアル
キル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、ア
レーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、シア
ノおよびアルキルアミノカルボニル基が含まれるが、これに限定されるものでは
ない。
基は、１個から約４個の間の、好ましくは、１個から約３個の間の、より好まし
くは１個または２個の、水素以外の置換基である。好適な置換基としては、ハロ
、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリル、アリール、アラ
ルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシ
アミド、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアル
キル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、ア
レーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、シア
ノおよびアルキルアミノカルボニル基が含まれるが、これに限定されるものでは
ない。
【００４５】 本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語には、３から１２個、好ま
しくは３から８個、より好ましくは３から６個の炭素を有する飽和および部分的
不飽和の環状炭化水素基が含まれ、これらの基において、１個または２個の環位
置がオキソ基で置換されていてもよく、さらに、シクロアルキル基が任意に置換
されていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセ
ニル、シクロヘキサノン、シクロヘプチル、およびシクロオクチルがあげられる
が、これに限定されるものではない。「シクロアルキレン」基は、２つの異なる
置換基の間に位置し、かつこれらと接続するシクロアルキル基である。好ましい
シクロアルキレン基としては、シクロヘキシレン、シクロペンチレンおよびシク
ロブチレンが含まれるが、これに限定されるものではない。
しくは３から８個、より好ましくは３から６個の炭素を有する飽和および部分的
不飽和の環状炭化水素基が含まれ、これらの基において、１個または２個の環位
置がオキソ基で置換されていてもよく、さらに、シクロアルキル基が任意に置換
されていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセ
ニル、シクロヘキサノン、シクロヘプチル、およびシクロオクチルがあげられる
が、これに限定されるものではない。「シクロアルキレン」基は、２つの異なる
置換基の間に位置し、かつこれらと接続するシクロアルキル基である。好ましい
シクロアルキレン基としては、シクロヘキシレン、シクロペンチレンおよびシク
ロブチレンが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００４６】 「アリール」基は１から３個の芳香族環からなるＣ6〜Ｃ14の芳香族化合物部 分であり、それは任意に置換されていてもよい。好ましくは、アリール基はＣ6 〜Ｃ10アリール基である。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、
アントラセニル、およびフルオレニルが含まれるが、これに限定されるものでは
い。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基へ共有結合で
結合されるアリール基を含み、それらのいずれも独立して、任意に置換されてい
てもく、または無置換である。好ましくは、アラルキル基は、ベンジル、フェネ
チルおよびナフチルメチルを含む（これに限定されない。）Ｃ1 〜 6アルク（Ｃ6 〜 10 ）アリールである。「アルカリール」または「アルキルアリール」基は１個
または複数個のアルキル置換基を有するアリール基である。アルカリール基の例
としては、トリル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、およびメチルナフチ
ルが含まれるが、これに限定されるものではない。
アントラセニル、およびフルオレニルが含まれるが、これに限定されるものでは
い。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基へ共有結合で
結合されるアリール基を含み、それらのいずれも独立して、任意に置換されてい
てもく、または無置換である。好ましくは、アラルキル基は、ベンジル、フェネ
チルおよびナフチルメチルを含む（これに限定されない。）Ｃ1 〜 6アルク（Ｃ6 〜 10 ）アリールである。「アルカリール」または「アルキルアリール」基は１個
または複数個のアルキル置換基を有するアリール基である。アルカリール基の例
としては、トリル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、およびメチルナフチ
ルが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００４７】 「アリーレン」基は、２つの異なる置換基間に位置し、かつこれらに接続する
Ｃ6 〜 10アリール基である。アリーレン基は、任意に置換されていてもよい。ア リーレン基の例としてはフェニレン基があるが、これに限定されない。本発明の
目的のために、好ましくは、アリーレン基は、縮合二環式構造または三環式環系
の１つの環を構成する。
Ｃ6 〜 10アリール基である。アリーレン基は、任意に置換されていてもよい。ア リーレン基の例としてはフェニレン基があるが、これに限定されない。本発明の
目的のために、好ましくは、アリーレン基は、縮合二環式構造または三環式環系
の１つの環を構成する。
【００４８】 「ヘテロ環」基（group or radical）は、約３個から約８個の原子を有する環
状構造であって、１個または複数個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択
されるものである。ヘテロ環基は、オキソまたは上記に列挙した置換基のうちの
１つで炭素が任意に置換されていてもよい。さらに、ヘテロ環基は、独立して、
窒素上がアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスル
ホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、ア
ラルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、あるいは硫黄上がオキソま
たは低級アルキルにより置換されていてもよい。好ましいヘテロ環基としては、
エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、お
よびモルフォリノが含まれるが、これに限定されるものではない。
状構造であって、１個または複数個の原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択
されるものである。ヘテロ環基は、オキソまたは上記に列挙した置換基のうちの
１つで炭素が任意に置換されていてもよい。さらに、ヘテロ環基は、独立して、
窒素上がアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスル
ホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、ア
ラルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、あるいは硫黄上がオキソま
たは低級アルキルにより置換されていてもよい。好ましいヘテロ環基としては、
エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、お
よびモルフォリノが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００４９】 ある好ましい実施形態では、ヘテロ環基がヘテロアリール基である。本明細書
では、「ヘテロアリール」という用語は、５から１４個の環原子、好ましくは５
、６、９、または１０個の環原子を有し、環配列中で共有される６、１０または
１４π電子を有し、さらに、炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から
選択される１個から約３個のヘテロ原子を有する基を意味する。好ましいヘテロ
アリール基としては、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミニジル、イン
ドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、およびイソオキサゾリルがあるが、これに限定されるものでは
ない。他のある好ましい実施形態では、ヘテロ環基は、アリール基またはヘテロ
アリール基に縮合する。そのような縮合ヘテロ環の例としては、テトラヒドロキ
ノリンおよびジヒドロベンゾフランが含まれるが、これに限定されるものではな
い。
では、「ヘテロアリール」という用語は、５から１４個の環原子、好ましくは５
、６、９、または１０個の環原子を有し、環配列中で共有される６、１０または
１４π電子を有し、さらに、炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から
選択される１個から約３個のヘテロ原子を有する基を意味する。好ましいヘテロ
アリール基としては、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミニジル、イン
ドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、およびイソオキサゾリルがあるが、これに限定されるものでは
ない。他のある好ましい実施形態では、ヘテロ環基は、アリール基またはヘテロ
アリール基に縮合する。そのような縮合ヘテロ環の例としては、テトラヒドロキ
ノリンおよびジヒドロベンゾフランが含まれるが、これに限定されるものではな
い。
【００５０】 「ヘテロアリーレン」基は、２つの異なる置換基間に位置し、かつこれらに接
続するヘテロアリール基である。ヘテロアリーレン基は、任意に置換されていて
もよい。本発明の目的のために、好ましくは、ヘテロアリーレン基は、縮合二環
式または三環式環系の１つの環を構成する。
続するヘテロアリール基である。ヘテロアリーレン基は、任意に置換されていて
もよい。本発明の目的のために、好ましくは、ヘテロアリーレン基は、縮合二環
式または三環式環系の１つの環を構成する。
【００５１】 本明細書で用いる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フ
ッ素またはヨウ素を意味する。
ッ素またはヨウ素を意味する。
【００５２】 本明細書で使用される、「アシル」という用語は、アルキルカルボニル置換基
またはアリールカルボニル置換基を意味するが、ただし、アルキルまたはアリー
ル部分は任意に置換されていてもよい。
またはアリールカルボニル置換基を意味するが、ただし、アルキルまたはアリー
ル部分は任意に置換されていてもよい。
【００５３】 本明細書で用いる「アミド」という用語は、ホルミルアミノ、アルキルカルボ
ニルアミノ、またはアリールカルボニルアミノ基を意味する。「アミノ」という
用語には、ＮＨ2、アルキルアミノ、アリールアミノおよび環状アミノ基が含ま れることを意味する。
ニルアミノ、またはアリールカルボニルアミノ基を意味する。「アミノ」という
用語には、ＮＨ2、アルキルアミノ、アリールアミノおよび環状アミノ基が含ま れることを意味する。
【００５４】 「ホスフェート」という用語は、リン原子のまわりに４個の酸素原子が存在し
ている基を意味する。「ホスホネート」という用語は、リン原子のまわりに３個
の酸素原子が存在している基を意味する。「ホスホニル」という用語は、リン原
子のまわりに３個の酸素原子が存在している基を意味する。ホスホニル基は、炭
素に結合してホスホネート基を形成するか、または酸素に結合してホスフェート
基を形成することができる。
ている基を意味する。「ホスホネート」という用語は、リン原子のまわりに３個
の酸素原子が存在している基を意味する。「ホスホニル」という用語は、リン原
子のまわりに３個の酸素原子が存在している基を意味する。ホスホニル基は、炭
素に結合してホスホネート基を形成するか、または酸素に結合してホスフェート
基を形成することができる。
【００５５】 第１の態様では、本発明は、新規なアシルホスフェートβ−ラクタマーゼ阻害
剤およびアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。好ましくは、
そのような阻害剤は式（Ｉ）またはその塩の一般的な混合無水物構造を有してい
る。
剤およびアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。好ましくは、
そのような阻害剤は式（Ｉ）またはその塩の一般的な混合無水物構造を有してい
る。
【００５６】
【化２５】
【００５７】 上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Ｙは、
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルでは
ないという条件が付き、さらに、ＹがＯＺで、Ｚがフェニルであるときは、Ｘは
メチルまたはフェニルではなく、ＹがＯＺで、Ｚがアルキルまたはアデノシルで
あるときは、Ｘはアミノ酸ではなく、また、ＹがＯＺで、Ｚがベンゾイルである
ときは、Ｘはフェニルではない。Ｘに対する特に好ましい値は、Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）
Ｐｈ、およびＭｅである。Ｚに対する特に好ましい値は、Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、
Ｍｅ、およびＰＯ3Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルでは
ないという条件が付き、さらに、ＹがＯＺで、Ｚがフェニルであるときは、Ｘは
メチルまたはフェニルではなく、ＹがＯＺで、Ｚがアルキルまたはアデノシルで
あるときは、Ｘはアミノ酸ではなく、また、ＹがＯＺで、Ｚがベンゾイルである
ときは、Ｘはフェニルではない。Ｘに対する特に好ましい値は、Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）
Ｐｈ、およびＭｅである。Ｚに対する特に好ましい値は、Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、
Ｍｅ、およびＰＯ3Ｃ（Ｏ）Ｐｈである。
【００５８】 ある好ましい実施形態では、混合無水物がアシルホスフェートであり、したが
って、ＹはＯＺである。これらの実施形態では、Ｚは好ましくはフェニルまたは
Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり、Ｘは好ましくはＰｈである。
って、ＹはＯＺである。これらの実施形態では、Ｚは好ましくはフェニルまたは
Ｃ（Ｏ）Ｐｈであり、Ｘは好ましくはＰｈである。
【００５９】 他のある好ましい実施形態では、混合無水物がアシルホスホネートであり、し
たがって、ＹはＺである。好ましくは、これらの実施形態では、ＸおよびＺは各
々Ｐｈである。
たがって、ＹはＺである。好ましくは、これらの実施形態では、ＸおよびＺは各
々Ｐｈである。
【００６０】 ある好ましい実施形態では、ＹとＸがその鎖の残りの原子と互いにつながり式
ＩＩの環状構造を形成する。
ＩＩの環状構造を形成する。
【００６１】
【化２６】
【００６２】 上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン、
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、これらの内でアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は任意に置換されていてもよいが、Ｘがフェニルエテンではないという条件が
付く。ある好ましい実施形態では、Ｘは、縮合炭素環、ヘテロ環、芳香族、また
はヘテロ芳香族環である。そのような好ましい一実施形態では、Ｘは式ＩＩＩの
構造を与えるフェニレン基である。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、これらの内でアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は任意に置換されていてもよいが、Ｘがフェニルエテンではないという条件が
付く。ある好ましい実施形態では、Ｘは、縮合炭素環、ヘテロ環、芳香族、また
はヘテロ芳香族環である。そのような好ましい一実施形態では、Ｘは式ＩＩＩの
構造を与えるフェニレン基である。
【００６３】
【化２７】
【００６４】 上式で、Ｙは、Ｏまたはアルキレンである。
【００６５】 本発明のこの側面による化合物は、β−ラクタマーゼ阻害剤として有用である
。ある好ましい実施形態では、本発明の化合物はまた、抗生物質としての有用性
を有している。さらにまた、本発明の阻害剤は、細菌の抗生物質耐性の要因であ
るメカニズムを解明し、識別するためのプローブとして、および抗生物質治療と
同時にそのような耐性を克服するための薬剤を投与することの効果を評価するプ
ローブとして有用である。
。ある好ましい実施形態では、本発明の化合物はまた、抗生物質としての有用性
を有している。さらにまた、本発明の阻害剤は、細菌の抗生物質耐性の要因であ
るメカニズムを解明し、識別するためのプローブとして、および抗生物質治療と
同時にそのような耐性を克服するための薬剤を投与することの効果を評価するプ
ローブとして有用である。
【００６６】 本発明によるある好ましい実施形態の非限定的な例を表１に示した。これらの
例は塩として示している。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、共役酸、共役塩基、または
塩の形態で存在し得ることは、当業者には明らかであろう。本明細書に含まれる
化合物、組成物および方法の開示は、各事例において、明白にそのような形態の
すべてを含むことを意味する。
例は塩として示している。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、共役酸、共役塩基、または
塩の形態で存在し得ることは、当業者には明らかであろう。本明細書に含まれる
化合物、組成物および方法の開示は、各事例において、明白にそのような形態の
すべてを含むことを意味する。
【００６７】
【表１−１】
【００６８】
【表１−２】
【００６９】 第２の側面では、本発明は、アシルホスフェートβ−ラクタマーゼ阻害剤また
はアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤、および薬学的に許容し得る担体
、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、そのような阻
害剤は式（Ｉ）またはその塩の一般的な混合無水物構造を有する。
はアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤、および薬学的に許容し得る担体
、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、そのような阻
害剤は式（Ｉ）またはその塩の一般的な混合無水物構造を有する。
【００７０】
【化２８】
【００７１】 上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Ｙは、
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺであるときは、Ｚはホスホニルでは
ないという条件が付く。
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺであるときは、Ｚはホスホニルでは
ないという条件が付く。
【００７２】 ある好ましい実施形態では、この混合無水物がアシルホスフェートであり、し
たがって、ＹはＯＺである。他のある好ましい実施形態では、この混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
たがって、ＹはＯＺである。他のある好ましい実施形態では、この混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
【００７３】 ある好ましい実施形態では、ＹとＸがその鎖の残りの原子と互いにつながり式
ＩＩの環状構造を形成する。
ＩＩの環状構造を形成する。
【００７４】
【化２９】
【００７５】 上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン、
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、これらの内でアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は任意に置換されていてもよい。ある好ましい実施形態では、Ｘは、縮合炭素
環、ヘテロ環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環である。そのような好ましい一
実施形態では、Ｘは式ＩＩＩの構造を与えるフェニレン基である。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、これらの内でアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は任意に置換されていてもよい。ある好ましい実施形態では、Ｘは、縮合炭素
環、ヘテロ環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環である。そのような好ましい一
実施形態では、Ｘは式ＩＩＩの構造を与えるフェニレン基である。
【００７６】
【化３０】
【００７７】 上式で、Ｙは、Ｏまはアルキレンである。
【００７８】 担体、賦形剤または希釈剤の特性は、投与経路に依存する。本明細書では、「
薬学的に許容し得る」という用語は、活性成分の生物活性の有効性を妨げること
のない非毒性物質を意味する。「生理学上許容し得る」という用語は、細胞、細
胞培養物、組織、または生体のような生物系と適合し得る、非毒性物質を意味す
る。好ましくは、生物系は生体であり、さらに好ましくは哺乳動物であり、最も
好ましくはヒトである。したがって、本発明による組成物および方法は、阻害剤
に加えて、希釈剤、増量剤、塩、緩衝剤、安定剤、溶解補助剤および当技術分野
で周知の他の物質を含んでいてもよい。
薬学的に許容し得る」という用語は、活性成分の生物活性の有効性を妨げること
のない非毒性物質を意味する。「生理学上許容し得る」という用語は、細胞、細
胞培養物、組織、または生体のような生物系と適合し得る、非毒性物質を意味す
る。好ましくは、生物系は生体であり、さらに好ましくは哺乳動物であり、最も
好ましくはヒトである。したがって、本発明による組成物および方法は、阻害剤
に加えて、希釈剤、増量剤、塩、緩衝剤、安定剤、溶解補助剤および当技術分野
で周知の他の物質を含んでいてもよい。
【００７９】 ある好ましい実施形態では、本発明のこの側面による医薬組成物は、さらに抗
生物質を含む。特に好ましい実施形態では、その抗生物質はβ−ラクタム抗生物
質である。また、本発明の医薬組成物は、他の活性因子、および／または、β−
ラクタマーゼおよび／またはＤＤ−ペプチダーゼの阻害を増強する薬剤を含んで
いてもよい。
生物質を含む。特に好ましい実施形態では、その抗生物質はβ−ラクタム抗生物
質である。また、本発明の医薬組成物は、他の活性因子、および／または、β−
ラクタマーゼおよび／またはＤＤ−ペプチダーゼの阻害を増強する薬剤を含んで
いてもよい。
【００８０】 「抗生物質」という用語は、微生物の生存能力を低減させるか、微生物の成長
または増殖を阻害する組成物を記述するために本明細書で使用する。この開示で
使用される抗生物質には、抗菌物質、静菌剤、または殺菌剤が含まれることを意
図している。本発明のこの側面による有用な抗生物質の非限定的な例としては、
ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド、マクロラ
イド、テトラサイクリン、リンコシド、キノロン、クロラムフェニコール、バン
コマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、イソニアジド、スペクチノマイ
シン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール等が含まれる。「β−ラクタム
抗生物質」という用語は、β−ラクタム官能基を含んでいる、抗生物質の特性を
有する化合物を称するために用いる。本発明のこの側面による有用なβ−ラクタ
ム抗生物質の非限定的な例としては、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、
カルバペネム、およびモノバクタムがある。
または増殖を阻害する組成物を記述するために本明細書で使用する。この開示で
使用される抗生物質には、抗菌物質、静菌剤、または殺菌剤が含まれることを意
図している。本発明のこの側面による有用な抗生物質の非限定的な例としては、
ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド、マクロラ
イド、テトラサイクリン、リンコシド、キノロン、クロラムフェニコール、バン
コマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、イソニアジド、スペクチノマイ
シン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール等が含まれる。「β−ラクタム
抗生物質」という用語は、β−ラクタム官能基を含んでいる、抗生物質の特性を
有する化合物を称するために用いる。本発明のこの側面による有用なβ−ラクタ
ム抗生物質の非限定的な例としては、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、
カルバペネム、およびモノバクタムがある。
【００８１】 ある好ましい実施形態では、本発明の第２の側面は、本発明の方法で使用する
医薬組成物を提供する。
医薬組成物を提供する。
【００８２】 第３の側面では、本発明は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏのβ−ラ
クタマーゼ活性を阻害する方法を提供し、そのような方法は、アシルホスフェー
トβ−ラクタマーゼ阻害剤またはアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を
投与することを含む。好ましくは、そのような阻害剤は式Ｉまたはその塩の一般
的な混合無水物構造を有している。
クタマーゼ活性を阻害する方法を提供し、そのような方法は、アシルホスフェー
トβ−ラクタマーゼ阻害剤またはアシルホスホネートβ−ラクタマーゼ阻害剤を
投与することを含む。好ましくは、そのような阻害剤は式Ｉまたはその塩の一般
的な混合無水物構造を有している。
【００８３】
【化３１】
【００８４】 上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Ｙは、
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルでは
ないという条件が付く。
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルでは
ないという条件が付く。
【００８５】 ある好ましい実施形態では、この混合無水物がアシルホスフェートであり、し
たがって、ＹはＯＺである。他のある好ましい実施形態では、この混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
たがって、ＹはＯＺである。他のある好ましい実施形態では、この混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
【００８６】 ある好ましい実施形態では、ＸとＹがその鎖の残りの原子と互いにつながり式
ＩＩの環状構造を形成する。
ＩＩの環状構造を形成する。
【００８７】
【化３２】
【００８８】 上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン、
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、これらの内でアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は任意に置換されていてもよい。ある好ましい実施形態では、Ｘは、縮合炭素
環、ヘテロ環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環である。そのような好ましい一
実施形態では、Ｘは式ＩＩＩの構造を与えるフェニレン基である。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、これらの内でアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は任意に置換されていてもよい。ある好ましい実施形態では、Ｘは、縮合炭素
環、ヘテロ環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環である。そのような好ましい一
実施形態では、Ｘは式ＩＩＩの構造を与えるフェニレン基である。
【００８９】
【化３３】
【００９０】 上式で、Ｙは、Ｏまたはアルキレンである。
【００９１】 本発明のこの側面により使用される特に好ましい阻害剤の非限定的な例を表２
に示す。
に示す。
【００９２】
【表２−１】
【００９３】
【表２−２】
【００９４】 第４の側面では、本発明は、細菌の成長を阻害する方法を提供し、その方法は
、アシルホスフェートβ−ラクタマーゼ阻害剤またはアシルホスホネートβ−ラ
クタマーゼ阻害剤を投与することを含んでいる。好ましくは、そのような阻害剤
は式Ｉまたはその塩の一般的な混合無水物構造を有している。
、アシルホスフェートβ−ラクタマーゼ阻害剤またはアシルホスホネートβ−ラ
クタマーゼ阻害剤を投与することを含んでいる。好ましくは、そのような阻害剤
は式Ｉまたはその塩の一般的な混合無水物構造を有している。
【００９５】
【化３４】
【００９６】 上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Ｙは、
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルでは
ないという条件が付く。
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルでは
ないという条件が付く。
【００９７】 ある好ましい実施形態では、この混合無水物がアシルホスフェートであり、し
たがって、ＹはＯＺである。他のある好ましい実施形態では、この混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
たがって、ＹはＯＺである。他のある好ましい実施形態では、この混合無水物が
アシルホスホネートであり、したがって、ＹはＺである。
【００９８】 ある好ましい実施形態では、ＸとＹがその鎖の残りの原子と互いにつながり式
ＩＩの環状構造を形成する。
ＩＩの環状構造を形成する。
【００９９】
【化３５】
【０１００】 上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン、
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであるが、このうちでアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は、任意に置換されていてもよい。ある好ましい実施形態では、Ｘは、縮合炭
素環、ヘテロ環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環である。そのような好ましい
一実施形態では、Ｘは式ＩＩＩの構造を与えるフェニレン基である。
縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであるが、このうちでアル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は、任意に置換されていてもよい。ある好ましい実施形態では、Ｘは、縮合炭
素環、ヘテロ環、芳香族環、またはヘテロ芳香族環である。そのような好ましい
一実施形態では、Ｘは式ＩＩＩの構造を与えるフェニレン基である。
【０１０１】
【化３６】
【０１０２】 上式で、Ｙは、Ｏまたはアルキレンである。
【０１０３】 本発明のこの態様による方法は、様々な状況における細菌の成長を阻害するの
に有用である。例えば、実験の細胞培養におけるβ−ラクタム耐性菌の成長を阻
害するためにそのような方法を使用することができる。また、獣医学の関連にお
けるβ−ラクタム耐性菌の成長を阻害するためにそのような方法を使用すること
ができる。さらに、ヒトの患者におけるβ−ラクタム耐性菌の成長を阻害するた
めにそのような方法を使用することができる。
に有用である。例えば、実験の細胞培養におけるβ−ラクタム耐性菌の成長を阻
害するためにそのような方法を使用することができる。また、獣医学の関連にお
けるβ−ラクタム耐性菌の成長を阻害するためにそのような方法を使用すること
ができる。さらに、ヒトの患者におけるβ−ラクタム耐性菌の成長を阻害するた
めにそのような方法を使用することができる。
【０１０４】 したがって、この側面の好ましい実施形態では、本発明は、治療上有効な量の
本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害剤を治療上有効な期間、動物に対して投与す
るステップを含む、ヒトを含む動物内の細菌の成長を阻害する方法を提供する。
本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害剤を治療上有効な期間、動物に対して投与す
るステップを含む、ヒトを含む動物内の細菌の成長を阻害する方法を提供する。
【０１０５】 「治療上有効な量」および「治療上有効な期間」という用語は、投与量での公
知の治療、および、患者にとっての意味のある利益、すなわち、細菌感染および
／または細菌の薬剤耐性に関連した病態の治癒を示す有効な期間についての公知
の治療を示すために用いる。本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、非経口的、経
口的、舌下的、経皮的、局所的、鼻腔内的、気管内的、または直腸内的な経路を
含む任意の経路によって動物に投与することができる。全身的に投与する場合、
阻害剤の血中レベルが約０．１μｇ／ｍＬから約１ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましく
は、約０．１μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬ、最も好ましくは約０．１μｇ
／ｍＬから約１０μ／ｍＬに到達するように、その治療用組成物を十分な投与量
で投与するのが好ましい。局所投与については、これよりはるかに低い濃度で有
効であるが、また、これよりはるかに高い濃度も許容され得る。好ましい実施形
態では、阻害剤を経口的に投与する。
知の治療、および、患者にとっての意味のある利益、すなわち、細菌感染および
／または細菌の薬剤耐性に関連した病態の治癒を示す有効な期間についての公知
の治療を示すために用いる。本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、非経口的、経
口的、舌下的、経皮的、局所的、鼻腔内的、気管内的、または直腸内的な経路を
含む任意の経路によって動物に投与することができる。全身的に投与する場合、
阻害剤の血中レベルが約０．１μｇ／ｍＬから約１ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましく
は、約０．１μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬ、最も好ましくは約０．１μｇ
／ｍＬから約１０μ／ｍＬに到達するように、その治療用組成物を十分な投与量
で投与するのが好ましい。局所投与については、これよりはるかに低い濃度で有
効であるが、また、これよりはるかに高い濃度も許容され得る。好ましい実施形
態では、阻害剤を経口的に投与する。
【０１０６】 本発明のこの側面による方法のある好ましい実施形態では、本発明によるβ−
ラクタマーゼ阻害剤を抗生物質と共に投与する。本発明の特に好ましい実施形態
では、共同投与される抗生物質はβ−ラクタム抗生物質である。本発明の目的の
ために、「共同投与される」という用語は、連続投与、または同時投与を意味す
るために用いる。ある他の好ましい実施形態では、本発明によるβ−ラクタマー
ゼ阻害剤は抗生物質活性を有しており、したがって、単独で投与することも可能
であるが、β−ラクタム抗生物質または他の種類の抗生物質と共同投与すること
もできる。ある実施形態では、１以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤を連続的に、ま
たは同時に投与することができる。
ラクタマーゼ阻害剤を抗生物質と共に投与する。本発明の特に好ましい実施形態
では、共同投与される抗生物質はβ−ラクタム抗生物質である。本発明の目的の
ために、「共同投与される」という用語は、連続投与、または同時投与を意味す
るために用いる。ある他の好ましい実施形態では、本発明によるβ−ラクタマー
ゼ阻害剤は抗生物質活性を有しており、したがって、単独で投与することも可能
であるが、β−ラクタム抗生物質または他の種類の抗生物質と共同投与すること
もできる。ある実施形態では、１以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤を連続的に、ま
たは同時に投与することができる。
【０１０７】 以下の実施例は、本発明のある好ましい実施形態をさらに詳しく説明するため
のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０８】 （実施例１） β−ラクタマーゼ阻害剤の化学合成 本発明による構造ＩＶおよびＶＩＩ〜ＸＶを有する代表的アシルホスフェート
阻害剤およびアシルホスホネート阻害剤を標準プロトコルによって合成した。次
の段落では、当技術分野で知られている方法にもとづいた利用可能な合成手法を
説明する。
阻害剤およびアシルホスホネート阻害剤を標準プロトコルによって合成した。次
の段落では、当技術分野で知られている方法にもとづいた利用可能な合成手法を
説明する。
【０１０９】 構造ＸＩＩＩ（ナトリウムベンゾイルフェニルホスフェート）の阻害剤を、ア
セチルフェニルホスフェートの合成のための標準方法（例えば、Ｊｅｎｃｋｓら
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３４：１２７２〜１２７９（１９５９））によっ
て使用された方法の変更による）により調製した。したがって、氷浴中で冷却し
た、フェニルリン酸二ナトリウム（Ａｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）
２．０ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の水１５ｍｌ溶液に、ピリジン１０ｍｌに溶解した
無水安息香酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）３．５ｇ（１５．８ｍｍｏｌｅ
）を撹拌しながら滴下しながら滴下した。２５分後、その反応混合物をジエチル
エーテルで３回抽出し、その後、その水相を凍結乾燥した。固形残渣を水から２
回再結晶させ、ＮＭＲスペクトルによって特性を決定した。
セチルフェニルホスフェートの合成のための標準方法（例えば、Ｊｅｎｃｋｓら
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３４：１２７２〜１２７９（１９５９））によっ
て使用された方法の変更による）により調製した。したがって、氷浴中で冷却し
た、フェニルリン酸二ナトリウム（Ａｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）
２．０ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の水１５ｍｌ溶液に、ピリジン１０ｍｌに溶解した
無水安息香酸（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）３．５ｇ（１５．８ｍｍｏｌｅ
）を撹拌しながら滴下しながら滴下した。２５分後、その反応混合物をジエチル
エーテルで３回抽出し、その後、その水相を凍結乾燥した。固形残渣を水から２
回再結晶させ、ＮＭＲスペクトルによって特性を決定した。
【０１１０】 ＬａｉｒｄらのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ＩＩ，１４３４〜１４
３６（１９７３）の方法を使用して、構造ＩＶ（ナトリウムベンゾイルフェニル
ホスホネート）を有する阻害剤を合成し、ジエステル、ジベンゾイルフェニルホ
スホネート、ｍ．ｐ．１０４〜１０６℃（アセトニトリルから再結晶した）が得
られ、それを１：１のアセトン／水中に溶解し、重炭酸ナトリウムを用いて、３
０分間にわたり、安定したｐＨ７．０終点まで滴定した。その後、ロータリーエ
バポレーションによってアセトンを除去し、残留水溶液を凍結乾燥した。水を用
いてバイオラッド（Ｂｉｏｒａｄ）のＰ−２カラムから溶出することによって必
要とする生成物を精製した。
３６（１９７３）の方法を使用して、構造ＩＶ（ナトリウムベンゾイルフェニル
ホスホネート）を有する阻害剤を合成し、ジエステル、ジベンゾイルフェニルホ
スホネート、ｍ．ｐ．１０４〜１０６℃（アセトニトリルから再結晶した）が得
られ、それを１：１のアセトン／水中に溶解し、重炭酸ナトリウムを用いて、３
０分間にわたり、安定したｐＨ７．０終点まで滴定した。その後、ロータリーエ
バポレーションによってアセトンを除去し、残留水溶液を凍結乾燥した。水を用
いてバイオラッド（Ｂｉｏｒａｄ）のＰ−２カラムから溶出することによって必
要とする生成物を精製した。
【０１１１】 １：２のモル比のリン酸水素二ナトリウムおよび無水安息香酸から開始して、
構造ＸＩＶ（ナトリウムジベンゾイルホスフェート）を有する阻害剤を、構造Ｘ
ＩＩＩを有する阻害剤と類似の方法で調製した。その生成物を水から２回再結晶
化した。最終融点は１９５℃〜１９７℃を有していた。
構造ＸＩＶ（ナトリウムジベンゾイルホスフェート）を有する阻害剤を、構造Ｘ
ＩＩＩを有する阻害剤と類似の方法で調製した。その生成物を水から２回再結晶
化した。最終融点は１９５℃〜１９７℃を有していた。
【０１１２】 また、構造Ｘ、ＸＩ、およびＸＩＩを有する阻害剤を、構造ＸＩＩＩを有する
阻害剤と類似の方法で調製し、以下のように特性を決定した。
阻害剤と類似の方法で調製し、以下のように特性を決定した。
【０１１３】 化合物Ｘ：1Ｈ ＮＭＲ（2Ｈ2Ｏ）：δ３．８３（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３〜
７．５（ｍ，７Ｈ）；31Ｐ（2Ｈ2Ｏ）：δ−１５．２。
７．５（ｍ，７Ｈ）；31Ｐ（2Ｈ2Ｏ）：δ−１５．２。
【０１１４】 化合物ＸＩ：1Ｈ ＮＭＲ（2Ｈ2Ｏ）：δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２ Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ，２Ｈ）；31Ｐ（2Ｈ2Ｏ）：δ−１５．６。
，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ，２Ｈ）；31Ｐ（2Ｈ2Ｏ）：δ−１５．６。
【０１１５】 化合物ＸＩＩ：1Ｈ ＮＭＲ（2Ｈ2Ｏ）：δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）。
，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ）。
【０１１６】 本発明による構造Ｖ、ＶＩ、およびＸＶＩを有する代表的な環状アシルホスフ
ェートおよび環状アシルホスホネート阻害剤を標準プロトコルによって合成した
。次の段落では、当技術分野で知られている方法により、可能な合成手法を説明
する。
ェートおよび環状アシルホスホネート阻害剤を標準プロトコルによって合成した
。次の段落では、当技術分野で知られている方法により、可能な合成手法を説明
する。
【０１１７】 標準方法（例えば、ＢｒｕｉｃｅらのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：
１２０６４〜１２０６９（１９９５））にもとづいて、アシルホスフェート１−
ヒドロキシ−４，５−ベンズ−２，６−ジオキサホスホリナノン−（３）−１−
オキシドを１−クロロ−４，５−ベンズ−２，６−ジオキサフォスフォリナノン
−（３）−１−オキシドの加水分解によって合成した。サリチル酸（６９．０ｇ
）およびオキシ塩化リン（７６．７ｇ）を１５０℃で２時間、徐々に加熱した。
粘性の生成物を蒸留し、その画分ｂ．ｐ．１１６〜１２５℃／０．０２ｍｍを回
収し、標準方法（例えば、ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙらのＪ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ４
６０３〜４６０６（１９５６））にもとづいて、四塩化炭素から結晶化した。
１２０６４〜１２０６９（１９９５））にもとづいて、アシルホスフェート１−
ヒドロキシ−４，５−ベンズ−２，６−ジオキサホスホリナノン−（３）−１−
オキシドを１−クロロ−４，５−ベンズ−２，６−ジオキサフォスフォリナノン
−（３）−１−オキシドの加水分解によって合成した。サリチル酸（６９．０ｇ
）およびオキシ塩化リン（７６．７ｇ）を１５０℃で２時間、徐々に加熱した。
粘性の生成物を蒸留し、その画分ｂ．ｐ．１１６〜１２５℃／０．０２ｍｍを回
収し、標準方法（例えば、ＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙらのＪ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ４
６０３〜４６０６（１９５６））にもとづいて、四塩化炭素から結晶化した。
【０１１８】 分取スケールの加水分解後に、構造Ｖの阻害剤を単離し、安定なジシクロヘキ
シルアミン塩として特徴づけた。無水アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｕｒ
ｅ／Ｓｅａｌ）６０ｍＬ中に環状塩化ホスホリル（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ
）を懸濁し、さらに水（４１μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を磁気的撹拌を行いながら
添加した。その後、出発物質の結晶が消失するまで（約５分）その混合物を穏や
かに加熱した。その後、再蒸留したジシクロヘキシルアミン（９１３μＬ）の２
モル当量を添加した。直ちに沈殿した固体（シクロヘキシルアミン塩酸塩）を真
空濾過によって除去し、残った溶媒をロータリーエバポレーションによって除去
した。残存した無色固体はアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶化し、
必要とする生成物３１０ｍｇ（３５％）を得た。（特性：ｍｐ １６０〜１６３
℃；1Ｈ ＮＭＲ（2Ｈ2Ｏ）：δ（芳香族）７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） ，７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８
．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；31Ｐ（2Ｈ2Ｏ）δ−１２．５５；ＵＶ（２０
ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液、ｐＨ７．５）λmax２３９ｎｍ（ε＝１．０１×１０4ｃ
ｍ-1Ｍ-1），２９５ｎｍ（ε＝２．５２×１０3ｃｍ-1Ｍ-1）；ＩＲ（ＫＢｒ） １７３７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ），１６１３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ），１２８６ｃｍ-1（Ｐ＝
Ｏ）；元素分析、Ｃ19Ｈ28ＮＯ5Ｐに対する分析計算値：Ｃ，５９．８０；Ｈ， ７．４０；Ｎ，３．６７；Ｐ，８．１２．、実測値：Ｃ，６０．１１；Ｈ，７．
４４；Ｎ，３．７０；Ｐ，７．９１）。その環状リン酸エステルは中性ｐＨで緩
衝液中にてゆっくりと加水分解した。加水分解速度、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ
７．５、２５℃におけるｋobs＝１．７×１０-5ｓ-1、は文献値と一致する。反 応速度は、分光測光法で２４０ｎｍにて測定し、また、サリチレートへのサリチ
ルホスフェートの加水分解に関する等吸収点を観測した。
シルアミン塩として特徴づけた。無水アセトニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｕｒ
ｅ／Ｓｅａｌ）６０ｍＬ中に環状塩化ホスホリル（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ
）を懸濁し、さらに水（４１μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を磁気的撹拌を行いながら
添加した。その後、出発物質の結晶が消失するまで（約５分）その混合物を穏や
かに加熱した。その後、再蒸留したジシクロヘキシルアミン（９１３μＬ）の２
モル当量を添加した。直ちに沈殿した固体（シクロヘキシルアミン塩酸塩）を真
空濾過によって除去し、残った溶媒をロータリーエバポレーションによって除去
した。残存した無色固体はアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶化し、
必要とする生成物３１０ｍｇ（３５％）を得た。（特性：ｍｐ １６０〜１６３
℃；1Ｈ ＮＭＲ（2Ｈ2Ｏ）：δ（芳香族）７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） ，７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８
．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；31Ｐ（2Ｈ2Ｏ）δ−１２．５５；ＵＶ（２０
ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液、ｐＨ７．５）λmax２３９ｎｍ（ε＝１．０１×１０4ｃ
ｍ-1Ｍ-1），２９５ｎｍ（ε＝２．５２×１０3ｃｍ-1Ｍ-1）；ＩＲ（ＫＢｒ） １７３７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ），１６１３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ），１２８６ｃｍ-1（Ｐ＝
Ｏ）；元素分析、Ｃ19Ｈ28ＮＯ5Ｐに対する分析計算値：Ｃ，５９．８０；Ｈ， ７．４０；Ｎ，３．６７；Ｐ，８．１２．、実測値：Ｃ，６０．１１；Ｈ，７．
４４；Ｎ，３．７０；Ｐ，７．９１）。その環状リン酸エステルは中性ｐＨで緩
衝液中にてゆっくりと加水分解した。加水分解速度、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ
７．５、２５℃におけるｋobs＝１．７×１０-5ｓ-1、は文献値と一致する。反 応速度は、分光測光法で２４０ｎｍにて測定し、また、サリチレートへのサリチ
ルホスフェートの加水分解に関する等吸収点を観測した。
【０１１９】 公表されている方法（ＭａｒｅｃｅｋおよびＧｒｉｆｆｉｔｈ、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２：９１７（１９７０））にもとづいて、構造ＸＶＩを有す
る環状アシルホスフェート阻害剤を合成した。
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２：９１７（１９７０））にもとづいて、構造ＸＶＩを有す
る環状アシルホスフェート阻害剤を合成した。
【０１２０】 構造ＶＩを有する代表的な環状アシルホネート阻害剤を、１５０℃まで加熱す
ることにより対応する非環式二価酸の熱的水和によって合成した。
ることにより対応する非環式二価酸の熱的水和によって合成した。
【０１２１】 （実施例２） β−ラクタマーゼおよびＤＤ−ペプチダーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害 本発明の阻害剤および方法を評価するために、分析酵素として、Ａ類（ＴＥＭ
−２プラスミドＴＥＭ）β−ラクタマーゼ、およびＣ類（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔ
ｅｒ ｃｌｏａｃａｅ Ｐ９９ β−ラクタマーゼ）β−ラクタマーゼ（Ｐｏｒ
ｔｏｎ Ｄｏｗｎ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、並びに、代表的ＤＤ−ペ
プチダーゼ／カルボキシダーゼ（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｒ６１
ＤＤ−ペプチダーゼ）を使用して、代表的阻害剤製剤を試験した。
−２プラスミドＴＥＭ）β−ラクタマーゼ、およびＣ類（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔ
ｅｒ ｃｌｏａｃａｅ Ｐ９９ β−ラクタマーゼ）β−ラクタマーゼ（Ｐｏｒ
ｔｏｎ Ｄｏｗｎ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、並びに、代表的ＤＤ−ペ
プチダーゼ／カルボキシダーゼ（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ Ｒ６１
ＤＤ−ペプチダーゼ）を使用して、代表的阻害剤製剤を試験した。
【０１２２】 定常状態反応速度論パラメーターは、標準方法（例えば、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ
，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．８０：３２４〜３３２（１９８９））により、代表的阻
害剤に対して、Ｐ９９ β−ラクタマーゼを用いて、ＴＥＭ β−ラクタマーゼ
を用いて分光測光法の初速度測定から直接得た。さらに、ハイプリル（ｈｙｐｐ
ｕｒｙｌ）−ＤＬ−フェニル−ラクテート（公知のＤＤペプチダーゼ基質）を使
用して標準方法（例えば、ＧｏｖａｒｄｈａｎおよびＰｒａｔｔ、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ２６：３３８５〜３３９５（１９８７））にもとづき、分析酵素
としてのＤＤ−ペプチダーゼに対する反応速度論パラメーターを得た。原料酵素
溶液の濃度は分光測光法で測定した（例えば、Ｘｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ３５：３５９５〜３３６０３（１９９６））。
，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．８０：３２４〜３３２（１９８９））により、代表的阻
害剤に対して、Ｐ９９ β−ラクタマーゼを用いて、ＴＥＭ β−ラクタマーゼ
を用いて分光測光法の初速度測定から直接得た。さらに、ハイプリル（ｈｙｐｐ
ｕｒｙｌ）−ＤＬ−フェニル−ラクテート（公知のＤＤペプチダーゼ基質）を使
用して標準方法（例えば、ＧｏｖａｒｄｈａｎおよびＰｒａｔｔ、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ２６：３３８５〜３３９５（１９８７））にもとづき、分析酵素
としてのＤＤ−ペプチダーゼに対する反応速度論パラメーターを得た。原料酵素
溶液の濃度は分光測光法で測定した（例えば、Ｘｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ３５：３５９５〜３３６０３（１９９６））。
【０１２３】 代表的なＣ類およびＡ類のβ−ラクタマーゼは、以下の関係により記述される
ような時間依存型で、式Ｉおよび式ＩＩの代表阻害剤によって阻害される。
ような時間依存型で、式Ｉおよび式ＩＩの代表阻害剤によって阻害される。
【０１２４】
【数１】
【０１２５】 上式で、ｋi（ｓ-1Ｍ-1）は、本発明による阻害剤を用いた処理で分析された酵 素の阻害についての二次反応速度定数を表わす。
【０１２６】 式Ｉを有する本発明の代表阻害剤は、β−ラクタマーゼと阻害剤の間の共有結
合の形成により作用し得る（すなわち、不可逆的阻害）。したがって、このタイ
プの阻害は時間依存性である。逆反応が非常に遅いということに関する限り、可
逆的阻害と区別される。動力学的には、不可逆的阻害は、その阻害剤が実験の時
間枠内で酵素と著しく解離しない阻害である。したがって、不可逆的阻害は事象
がどれくらい速く起こるか（速度定数ｋi）によって測定される。したがって、 阻害効力はｋi値の大きな値によって表される。
合の形成により作用し得る（すなわち、不可逆的阻害）。したがって、このタイ
プの阻害は時間依存性である。逆反応が非常に遅いということに関する限り、可
逆的阻害と区別される。動力学的には、不可逆的阻害は、その阻害剤が実験の時
間枠内で酵素と著しく解離しない阻害である。したがって、不可逆的阻害は事象
がどれくらい速く起こるか（速度定数ｋi）によって測定される。したがって、 阻害効力はｋi値の大きな値によって表される。
【０１２７】 式Ｉの代表的阻害剤は、過渡的なアシル−酵素中間体の形成によっても作用し
得る。阻害は、中間体の緩慢なターンオーバー（脱アシル化）によってもたらさ
れる。したがって、阻害は、アシル−酵素中間体の形成に対する２次反応速度定
数による（すなわち、ｋcat／Ｋm）。特に、本発明による阻害剤は、例えば、構
造ＶＩＩを有する阻害剤によって説明されるような両メカニズムにもとづいて阻
害し得る。このため、ｋcat／Ｋm値およびｋi値を報告する。
得る。阻害は、中間体の緩慢なターンオーバー（脱アシル化）によってもたらさ
れる。したがって、阻害は、アシル−酵素中間体の形成に対する２次反応速度定
数による（すなわち、ｋcat／Ｋm）。特に、本発明による阻害剤は、例えば、構
造ＶＩＩを有する阻害剤によって説明されるような両メカニズムにもとづいて阻
害し得る。このため、ｋcat／Ｋm値およびｋi値を報告する。
【０１２８】 本発明の阻害剤に関する代表的β−ラクタマーゼの阻害試験結果を表３に示し
た。表３では、ｋcat／ｋm値は装飾なしの文字で示し、代表的阻害剤に対するｋ i 値は丸括弧中に表した。表３のデータはまた、本発明のいくつかの阻害剤（例 えば、構造ＶおよびＶＩＩを有する阻害剤）が、それらのＤＤ−ペプチダーゼの
阻害により明らかであるように、抗生物質特性を有し得ることを示す。
た。表３では、ｋcat／ｋm値は装飾なしの文字で示し、代表的阻害剤に対するｋ i 値は丸括弧中に表した。表３のデータはまた、本発明のいくつかの阻害剤（例 えば、構造ＶおよびＶＩＩを有する阻害剤）が、それらのＤＤ−ペプチダーゼの
阻害により明らかであるように、抗生物質特性を有し得ることを示す。
【０１２９】
【表３】
【０１３０】 （実施例３） Ｐ９９ β−ラクタマーゼの阻害 酵素（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ Ｐ９９ β−ラクタマー
ゼ）を２０ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液中に１ｍｇ／ｍＬの濃度までｐＨ７．５０で溶
解し、その後、０．１％ＢＳＡを含む同じ緩衝液中に２００倍まで希釈した。商
業的に利用可能な基質ニトロセフィンを２０ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液中に１００μ
Ｍ原液として添加し、阻害剤もＭＯＰＳ緩衝液中の溶液として添加した。一般的
アッセイでは、次の量を使用した。３００μＬのニトロセフィン、１０μＬのＰ
９９ β−ラクタマーゼ、×μＬの阻害剤、および、１１０×μＬのＭＯＰＳ緩
衝液。酵素活性は２５℃で測定し、その反応を４８２ｎｍで分光測光法にてモニ
ターした。ＩＣ50値は、初期の反応速度対阻害剤濃度の用量−応答プロットから
決定した。結果を表４に示す。
ゼ）を２０ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液中に１ｍｇ／ｍＬの濃度までｐＨ７．５０で溶
解し、その後、０．１％ＢＳＡを含む同じ緩衝液中に２００倍まで希釈した。商
業的に利用可能な基質ニトロセフィンを２０ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液中に１００μ
Ｍ原液として添加し、阻害剤もＭＯＰＳ緩衝液中の溶液として添加した。一般的
アッセイでは、次の量を使用した。３００μＬのニトロセフィン、１０μＬのＰ
９９ β−ラクタマーゼ、×μＬの阻害剤、および、１１０×μＬのＭＯＰＳ緩
衝液。酵素活性は２５℃で測定し、その反応を４８２ｎｍで分光測光法にてモニ
ターした。ＩＣ50値は、初期の反応速度対阻害剤濃度の用量−応答プロットから
決定した。結果を表４に示す。
【０１３１】
【表４】
【０１３２】 （実施例４） 微生物学試験 本発明の阻害剤を試験するため、本発明による化合物を、抗生物質およびβ−
ラクタマーゼ阻害剤の双方として評価するために広範な生物を使用した。抗生物
質活性の最初のスクリーニングには、ペニシンリン感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ［Ａ
ＴＴＣ＃ ２５９２３］、アンピシリン感受性Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ［ＡＴ
ＣＣ＃１０２１１］、および臨床検査室単離株のアンピシリン感受性Ｅ．ｆａｅ
ｃａｌｉｓおよびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、並びに非耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎ
ｏｓａを使用した。最初の研究では、マイクロタイターウェル中に、１０マイク
ロリットルの希釈原液中の１マイクログラムの化合物、１０マイクロリットルの
ブロス溶液および８０マイクロリットルのＣＡＭＨＢ中の細菌４１，１００ＣＰ
Ｕを使用した。計数検証ウェルには、試験化合物の代わりに１０マイクロリット
ルのＣＡＭＨＢが含まれていた。β−ラクタマーゼ阻害についての試験には、１
：１および１：１０ｗｔ／ｗｔの比率のβ−ラクタム／β−ラクタマーゼ阻害剤
（１０マイクログラム／ｍｌのβ−ラクタム）を使用し、また、ペニシリナーゼ
産生Ｓ．ａｕｒｅｕｓ［ＡＴＴＣ＃２９２１３］をピペラシリンとともに、拡張
抗菌スペクトル（extended-spectrum）ラクタマーゼ産生Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ［ＡＴＣＣ＃５１９８３］をピペラシリンまたはチカルシリン
とともに、セファロスポリナーゼ産生Ｅ．ｃｌｏａｃｅ［ＡＣＣ＃２３３５５］
をセフォキシチンまたはセフトリアキソンとともに、広域抗菌スペクトル（broa
d-spectrum）ラクタマーゼ産生Ｅ．ｃｏｌｉ［ＡＴＣＣ＃３５２１８］をアモキ
シリン、ピペラシリンまたはチカルシリンとともに、広域抗菌スペクトルラクタ
マーゼ産生Ｎ．ｇｏｎｎｏｒｈｅａ［ＡＴＴＣ＃４９２２６］をアモキシリンと
ともに、ラクタマーゼ産生Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ［ＡＴＴＣ＃４３１６３］
をトリカルシリンとともに、および、ラクタマーゼ産生Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ［
ＡＴＴＣ＃４９７５７］をアモキシリンとともに、最初に使用した。微生物学的
かつ酵素的試験を陰性の対照プレートとともに２個のプレートで実施した。
ラクタマーゼ阻害剤の双方として評価するために広範な生物を使用した。抗生物
質活性の最初のスクリーニングには、ペニシンリン感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ［Ａ
ＴＴＣ＃ ２５９２３］、アンピシリン感受性Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ［ＡＴ
ＣＣ＃１０２１１］、および臨床検査室単離株のアンピシリン感受性Ｅ．ｆａｅ
ｃａｌｉｓおよびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、並びに非耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎ
ｏｓａを使用した。最初の研究では、マイクロタイターウェル中に、１０マイク
ロリットルの希釈原液中の１マイクログラムの化合物、１０マイクロリットルの
ブロス溶液および８０マイクロリットルのＣＡＭＨＢ中の細菌４１，１００ＣＰ
Ｕを使用した。計数検証ウェルには、試験化合物の代わりに１０マイクロリット
ルのＣＡＭＨＢが含まれていた。β−ラクタマーゼ阻害についての試験には、１
：１および１：１０ｗｔ／ｗｔの比率のβ−ラクタム／β−ラクタマーゼ阻害剤
（１０マイクログラム／ｍｌのβ−ラクタム）を使用し、また、ペニシリナーゼ
産生Ｓ．ａｕｒｅｕｓ［ＡＴＴＣ＃２９２１３］をピペラシリンとともに、拡張
抗菌スペクトル（extended-spectrum）ラクタマーゼ産生Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ［ＡＴＣＣ＃５１９８３］をピペラシリンまたはチカルシリン
とともに、セファロスポリナーゼ産生Ｅ．ｃｌｏａｃｅ［ＡＣＣ＃２３３５５］
をセフォキシチンまたはセフトリアキソンとともに、広域抗菌スペクトル（broa
d-spectrum）ラクタマーゼ産生Ｅ．ｃｏｌｉ［ＡＴＣＣ＃３５２１８］をアモキ
シリン、ピペラシリンまたはチカルシリンとともに、広域抗菌スペクトルラクタ
マーゼ産生Ｎ．ｇｏｎｎｏｒｈｅａ［ＡＴＴＣ＃４９２２６］をアモキシリンと
ともに、ラクタマーゼ産生Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ［ＡＴＴＣ＃４３１６３］
をトリカルシリンとともに、および、ラクタマーゼ産生Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ［
ＡＴＴＣ＃４９７５７］をアモキシリンとともに、最初に使用した。微生物学的
かつ酵素的試験を陰性の対照プレートとともに２個のプレートで実施した。
【０１３３】 また、細菌感受性については、勾配プレート（すなわち、ｔｈｅ Ｋｉｒｂｙ
−Ｂａｕｅｒ）方法によって分析した。（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｉｎｃｌ
ｕｄｉｎｇ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔ
ｉｃｓ（３ｒｄ ｅｄ．）（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．（１９８０）Ｊ
．Ｐ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）。簡
単に言えば、この方法により、１００μｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌおよび１０μ
ｇ／ｍｌから１００μｇ／ｍｌの範囲の、固定量の阻害剤組成物、および固定量
の阻害剤並びに抗生物質をしみ込ませた標準濾紙ディスクを乾燥する。阻害剤濃
度が存在する寒天ＬＢプレート（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ
２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）を参照）の表面上に、細菌の「ローン（
lawn）」を標準液体培養物で湿らせた綿棒を用いて接種し、数種の異なる阻害剤
組成物を染み込ませたディスクをその寒天表面に置いた。その後、プレートを一
晩培養し、成長を示さない帯域の直径を測定した。阻害のこの帯域の直径は、監
視下の生物の感受性についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）値を決定するために使用
することができる。この値は、試験された薬剤に対して、高い非感受性、中間の
非感受性、または不十分な非感受性を有する。これらの分析法は、本発明の阻害
剤は感染微生物を感受性にするのに有効であり、したがって、本発明の組成物お
よび方法は細菌の抗生物質耐性を克服するのに役立つことを示していると推測さ
れる。
−Ｂａｕｅｒ）方法によって分析した。（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｉｎｃｌ
ｕｄｉｎｇ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔ
ｉｃｓ（３ｒｄ ｅｄ．）（Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．（１９８０）Ｊ
．Ｐ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）。簡
単に言えば、この方法により、１００μｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌおよび１０μ
ｇ／ｍｌから１００μｇ／ｍｌの範囲の、固定量の阻害剤組成物、および固定量
の阻害剤並びに抗生物質をしみ込ませた標準濾紙ディスクを乾燥する。阻害剤濃
度が存在する寒天ＬＢプレート（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ
２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８９）を参照）の表面上に、細菌の「ローン（
lawn）」を標準液体培養物で湿らせた綿棒を用いて接種し、数種の異なる阻害剤
組成物を染み込ませたディスクをその寒天表面に置いた。その後、プレートを一
晩培養し、成長を示さない帯域の直径を測定した。阻害のこの帯域の直径は、監
視下の生物の感受性についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）値を決定するために使用
することができる。この値は、試験された薬剤に対して、高い非感受性、中間の
非感受性、または不十分な非感受性を有する。これらの分析法は、本発明の阻害
剤は感染微生物を感受性にするのに有効であり、したがって、本発明の組成物お
よび方法は細菌の抗生物質耐性を克服するのに役立つことを示していると推測さ
れる。
【０１３４】 ブロス希釈法または寒天希釈法はまた、本発明の阻害剤に対する細菌単離株の
感受性に関するＭＩＣ値を決定するのに使用される。間単に説明すると、試験管
には１ｍｌ当たり１０4から１０8の微生物が含まれるように接種し、ＬＢプレー
ト（前掲）には１０3から１０4の微生物を接種する。種々の濃度の阻害剤組成物
（および陽性対照としてのクラブラン酸）を数個のプレートまたは試験管に添加
した（陰性対照プレートまたは試験管には阻害剤は添加しない）。これらの分析
法は、クラブラン酸に対して観察されたものに匹敵するＭＩＣ範囲を画定すると
推測される。（例えば、Ｂａｔｅｓｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｌｅｔｔｓ．４：１６６７〜１６７２（１９９４）を参照）。
感受性に関するＭＩＣ値を決定するのに使用される。間単に説明すると、試験管
には１ｍｌ当たり１０4から１０8の微生物が含まれるように接種し、ＬＢプレー
ト（前掲）には１０3から１０4の微生物を接種する。種々の濃度の阻害剤組成物
（および陽性対照としてのクラブラン酸）を数個のプレートまたは試験管に添加
した（陰性対照プレートまたは試験管には阻害剤は添加しない）。これらの分析
法は、クラブラン酸に対して観察されたものに匹敵するＭＩＣ範囲を画定すると
推測される。（例えば、Ｂａｔｅｓｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｌｅｔｔｓ．４：１６６７〜１６７２（１９９４）を参照）。
【０１３５】 本発明の化合物についての微生物学試験の結果を表５に示した。化合物は１０
０μｇ／ｍＬの濃度で試験した。表中に示していない化合物は、これらの分析に
おいてネガティブな結果を与えた。
０μｇ／ｍＬの濃度で試験した。表中に示していない化合物は、これらの分析に
おいてネガティブな結果を与えた。
【０１３６】 表５中、試験された微生物はイタリック体で示しており、使用した抗生物質は
修飾してない字体で示している。記号（＋）は、本発明の阻害剤が生物活性を示
したことを表わしており、これは、抗生物質の抗生物質活性が増大することによ
り決定された。検出の際、本発明の阻害剤が存在する状態で測定された場合には
、丸括弧中の数字は抗生物質のＭＩＣのフォールドリダクション（ｆｏｌｄ ｒ
ｅｄｕｃｔｉｏｎ）を示す。記号（−）は、本発明の阻害剤が生物活性を示さな
かったことを示しす。すなわち、抗生物質の抗菌効果が阻害剤の存在下で変化し
なかった。
修飾してない字体で示している。記号（＋）は、本発明の阻害剤が生物活性を示
したことを表わしており、これは、抗生物質の抗生物質活性が増大することによ
り決定された。検出の際、本発明の阻害剤が存在する状態で測定された場合には
、丸括弧中の数字は抗生物質のＭＩＣのフォールドリダクション（ｆｏｌｄ ｒ
ｅｄｕｃｔｉｏｎ）を示す。記号（−）は、本発明の阻害剤が生物活性を示さな
かったことを示しす。すなわち、抗生物質の抗菌効果が阻害剤の存在下で変化し
なかった。
【０１３７】
【表５】
【０１３８】 これらのアッセイで得られた細菌のβ−ラクタマーゼ活性の阻害についての好
結果から、動物およびヒトにおける好結果が得られると予測されると期待できる
。
結果から、動物およびヒトにおける好結果が得られると予測されると期待できる
。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月２１日（２０００．２．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［上式で、Ｘはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ま
たはヘテロ環基であり、Ｙは、ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、またはヘテロ環基、ホスホニル
、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルではないという条件
が付き、さらに、ＹがＯＺで、Ｚがフェニルである場合は、Ｘはメチルまたはフ
ェニルではなく、ＹがＯＺで、Ｚがアルキルまたはアデノシルである場合は、Ｘ
はアミノ酸ではなく、ＹがＺで、Ｚがメチルである場合は、Ｘはメチルではなく
、ＹがＯＺで、Ｚがアセチルホスホニルの場合は、Ｘはメチルではなく、ＹがＯ
Ｚで、Ｚがベンゾイルである場合は、Ｘはフェニルではないという条件が付く。
］
たはヘテロ環基であり、Ｙは、ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、またはヘテロ環基、ホスホニル
、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルではないという条件
が付き、さらに、ＹがＯＺで、Ｚがフェニルである場合は、Ｘはメチルまたはフ
ェニルではなく、ＹがＯＺで、Ｚがアルキルまたはアデノシルである場合は、Ｘ
はアミノ酸ではなく、ＹがＺで、Ｚがメチルである場合は、Ｘはメチルではなく
、ＹがＯＺで、Ｚがアセチルホスホニルの場合は、Ｘはメチルではなく、ＹがＯ
Ｚで、Ｚがベンゾイルである場合は、Ｘはフェニルではないという条件が付く。
］
【化２】
【化３】 ［上式で、Ｘはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ま
たはヘテロ環基であり、Ｙは、ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環基、ホスホニル、また
はＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルではないという条件が付き
、さらに、ＹがＺで、Ｚがメチルである場合は、Ｘはメチルではないという条件
が付く。］
たはヘテロ環基であり、Ｙは、ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環基、ホスホニル、また
はＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルではないという条件が付き
、さらに、ＹがＺで、Ｚがメチルである場合は、Ｘはメチルではないという条件
が付く。］
【化４】 ［上式で、ＹはＯ、アルキレン、またはアルケニレンであり、Ｘはアルキレン、
アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、縮合ヘテロ環、ヘテロ
アリーレン、またはアリーレンである。］
アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、縮合ヘテロ環、ヘテロ
アリーレン、またはアリーレンである。］
【化５】
【化６】
【化７】 ［上式で、Ｘはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ま
たはヘテロ環基であり、ＹはＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環基、ホスホニル、または
Ｘであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルではないという条件が付き、
さらに、ＹがＺで、Ｚがメチルであるときは、Ｘはメチルではないという条件が
付く。］
たはヘテロ環基であり、ＹはＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環基、ホスホニル、または
Ｘであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルではないという条件が付き、
さらに、ＹがＺで、Ｚがメチルであるときは、Ｘはメチルではないという条件が
付く。］
【化８】 ［上式で、ＹはＯ、アルキレン、またはアルケニレンであり、Ｘはアルキレン、
アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルキニレン、縮合ヘテロ環、ヘテロ
アリーレン、またはアリーレンである。］
アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルキニレン、縮合ヘテロ環、ヘテロ
アリーレン、またはアリーレンである。］
【化９】
【化１０】
【化１１】 ［上式で、Ｘはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ま
たはヘテロ環基であり、ＹはＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環基、ホスホニル、または
Ｘであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルではないという条件が付き、
さらに、ＹがＺで、Ｚがメチルであるときは、Ｘはメチルではないという条件が
付く。］
たはヘテロ環基であり、ＹはＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環基、ホスホニル、または
Ｘであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルではないという条件が付き、
さらに、ＹがＺで、Ｚがメチルであるときは、Ｘはメチルではないという条件が
付く。］
【化１２】 ［上式で、ＹはＯ、アルキレン、またはアルケニレンであり、Ｘはアルキレン、
アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルキニレン、縮合ヘテロ環、ヘテロ
アリーレン、またはアリーレンである。］
アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルキニレン、縮合ヘテロ環、ヘテロ
アリーレン、またはアリーレンである。］
【化１３】
【化１４】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】 β−ラクタマーゼ阻害剤の開発によって、この問題に対処する試みは、不十分
ではあるが成果が得られている。Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄは、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １２：２２７〜２３２（１９９１）で、Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓの代謝物質である、最初の臨床的に有
用なβ−ラクタマーゼ阻害剤、クラブラン酸の開発を議論している。Ｃｏｕｌｔ
ｏｎら（前掲）は、現在利用可能な別の２種のそのような半合成阻害剤、サルバ
クタム（ｓｕｌｂａｃｔａｍ）およびタゾバクタム（ｔａｚｏｂａｃｔａｍ）ヲ
開示している。さらに、Ｃｏｕｌｔｏｎら（前掲）は、β−ラクタマーゼ感受性
抗生物質との併用で、β−ラクタマーゼ阻害剤がβ−ラクタマーゼ酵素による抗
生物質不活性化を防止し、それによって細菌が産生するβ−ラクタマーゼに対し
て相乗効果が得られることを教示している。 ＲａｈｉｌおよびＰｒａｔｔは、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２７５：７９３〜７９
５（１９９１）で、そして、Ｌｉらは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：
１７８３〜１７８８（１９９７）で、β−ラクタマーゼ酵素がホスホネートモノ
エステルによって阻害されることを教示している。ＳｏｎｇおよびＬｕｇｅｒは
、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４，１２２５〜１２２８（１
９９４）で、Ｅ．ｃｏｌｉ ＲＴＥＭのβ−ラクタマーゼがベンジルペニシリン
メチルホスフェートによって阻害されることを教示している。 ＬａｉｒｄおよびＳｐｅｎｃｅは、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．
ＩＩ １４３４（１９７３）で、ＫａｚｌａｕｓｋａｓおよびＷｈｉｔｅｓｉｄ
ｅｓは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，１０６９〜１０７６（１９８５）で、Ｃ
ｈａｎｔｒｅｎｎｅは、Ｃｏｍｐｔｅ．Ｒｅｎｄ．Ｔｒａｖ．Ｌａｂ．Ｃａｒｌ
ｓｂｅｒｇ Ｓｅｒ．Ｃｈｉｍ．２６：２９７（１９４８）で、そして、Ｍａｒ
ｅｃｅｋおよびＧｒｉｆｆｉｔｈは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２：９１
７〜９２１（１９７０）で、アシルホスフェートおよびアシルホスホネート化合
物の合成および加溶媒分解の研究について報告している。
ではあるが成果が得られている。Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄは、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １２：２２７〜２３２（１９９１）で、Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓの代謝物質である、最初の臨床的に有
用なβ−ラクタマーゼ阻害剤、クラブラン酸の開発を議論している。Ｃｏｕｌｔ
ｏｎら（前掲）は、現在利用可能な別の２種のそのような半合成阻害剤、サルバ
クタム（ｓｕｌｂａｃｔａｍ）およびタゾバクタム（ｔａｚｏｂａｃｔａｍ）ヲ
開示している。さらに、Ｃｏｕｌｔｏｎら（前掲）は、β−ラクタマーゼ感受性
抗生物質との併用で、β−ラクタマーゼ阻害剤がβ−ラクタマーゼ酵素による抗
生物質不活性化を防止し、それによって細菌が産生するβ−ラクタマーゼに対し
て相乗効果が得られることを教示している。 ＲａｈｉｌおよびＰｒａｔｔは、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２７５：７９３〜７９
５（１９９１）で、そして、Ｌｉらは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：
１７８３〜１７８８（１９９７）で、β−ラクタマーゼ酵素がホスホネートモノ
エステルによって阻害されることを教示している。ＳｏｎｇおよびＬｕｇｅｒは
、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４，１２２５〜１２２８（１
９９４）で、Ｅ．ｃｏｌｉ ＲＴＥＭのβ−ラクタマーゼがベンジルペニシリン
メチルホスフェートによって阻害されることを教示している。 ＬａｉｒｄおよびＳｐｅｎｃｅは、Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．
ＩＩ １４３４（１９７３）で、ＫａｚｌａｕｓｋａｓおよびＷｈｉｔｅｓｉｄ
ｅｓは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，１０６９〜１０７６（１９８５）で、Ｃ
ｈａｎｔｒｅｎｎｅは、Ｃｏｍｐｔｅ．Ｒｅｎｄ．Ｔｒａｖ．Ｌａｂ．Ｃａｒｌ
ｓｂｅｒｇ Ｓｅｒ．Ｃｈｉｍ．２６：２９７（１９４８）で、そして、Ｍａｒ
ｅｃｅｋおよびＧｒｉｆｆｉｔｈは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２：９１
７〜９２１（１９７０）で、アシルホスフェートおよびアシルホスホネート化合
物の合成および加溶媒分解の研究について報告している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】 しかしながら、ほんの少数のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物の利用可能性はβ
−ラクタマーゼの絶えず増加する多様性に対抗するのには不十分であり、それに
対する種々の新規で異なる阻害剤が必要になっている。したがって、新しいβ−
ラクタマーゼ阻害剤を同定するための能力が求められている。合成阻害剤の開発
は、完全にこの要求に対処することを大いに促進するであろう。観念的には、そ
のような阻害剤のある実施形態がさらに細菌のＤＤ−ペプチダーゼを結合し、そ
の結果、β−ラクタマーゼ阻害剤として、および抗生物質として作用することが
可能であろう。
−ラクタマーゼの絶えず増加する多様性に対抗するのには不十分であり、それに
対する種々の新規で異なる阻害剤が必要になっている。したがって、新しいβ−
ラクタマーゼ阻害剤を同定するための能力が求められている。合成阻害剤の開発
は、完全にこの要求に対処することを大いに促進するであろう。観念的には、そ
のような阻害剤のある実施形態がさらに細菌のＤＤ−ペプチダーゼを結合し、そ
の結果、β−ラクタマーゼ阻害剤として、および抗生物質として作用することが
可能であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 9/6574 Ｃ０７Ｆ 9/6574 Ａ Ｚ Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 (Ａ６１Ｋ 31/662 (Ａ６１Ｋ 31/662 31:43） 31:43） (Ａ６１Ｋ 31/662 (Ａ６１Ｋ 31/662 31:431） 31:431） (Ａ６１Ｋ 31/662 (Ａ６１Ｋ 31/662 31:545） 31:545） (Ａ６１Ｋ 31/662 (Ａ６１Ｋ 31/662 31:546） 31:546） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ラヒル ジュブレイル カナダ エイチ96 ２エム３ ケベック ドラール デ オルモー バイキング ス トリート 19 (72)発明者 プラット レックス アメリカ合衆国 06480 コネチカット州 ポートランド ブルックス レーン 16 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 DA35 MA01 MA04 NA14 ZB35 ZC75 4H050 AA03 AB03 AB20
Claims (37)
- 【請求項１】 式Ｉのβ−ラクタマーゼ阻害剤またはその塩。 【化１】 ［上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Ｙは
、ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ
環基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルで
はなく、ＹがＯＺで、Ｚがフェニルである場合は、Ｘはメチルまたはフェニルで
はなく、ＹがＯＺで、Ｚがアルキルまたはアデノシルである場合は、Ｘはアミノ
酸ではなく、ＹがＯＺで、Ｚがベンゾイルである場合は、Ｘはフェニルではない
という条件が付く。］ - 【請求項２】 ＸがＰｈ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、またはＭｅであり、また、ＺがＰ
ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｍｅ、またはＰＯ3Ｃ（Ｏ）Ｐｈであることを特徴とする請 求項１に記載の阻害剤。 - 【請求項３】 式ＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤。 【化２】 ［上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン
、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、ここでアルキレ
ン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は
、任意に置換されていてもよいが、但しＸがフェニルエテンではないという条件
が付く。］ - 【請求項４】 Ｘが縮合炭素環、ヘテロ環、芳香族環またはヘテロ芳香族環
であることを特徴とする請求項３に記載の阻害剤。 - 【請求項５】 Ｘがフェニレンであることを特徴とする請求項４に記載の阻
害剤。 - 【請求項６】 次式からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に
記載の阻害剤。 【化３】 - 【請求項７】 次式からなる群から選択されることを特徴とする請求項３に
記載の阻害剤。 【化４】 - 【請求項８】 式Ｉまたはその塩のβ−ラクタマーゼ阻害剤、および薬学的
に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。 【化５】 ［上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Ｙは
、ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ
環基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルで
はないという条件が付く。］ - 【請求項９】 ＸがＰｈ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、またはＭｅであり、ＺがＰｈ、Ｃ
（Ｏ）Ｐｈ、Ｍｅ、またはＰＯ3Ｃ（Ｏ）Ｐｈであることを特徴とする請求項８ に記載の組成物。 - 【請求項１０】 式ＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む医薬組成物。 【化６】 ［上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン
、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、ここでアルキレ
ン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は
、任意に置換されていてもよい。］ - 【請求項１１】 Ｘが縮合炭素環、ヘテロ環、芳香族環またはヘテロ芳香族
環であることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。 - 【請求項１２】 Ｘがフェニレンであることを特徴とする請求項１１に記載
の組成物。 - 【請求項１３】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項８に記載の組成物。 【化７】 - 【請求項１４】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項１０に記載の組成物。 【化８】 - 【請求項１５】 さらに抗生物質を含むことを特徴とする請求項８または１
０に記載の組成物。 - 【請求項１６】 抗生物質がβ−ラクタム抗生物質であることを特徴とする
請求項１５に記載の組成物。 - 【請求項１７】 式Ｉまたはその塩のβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与するこ
とを含むβ−ラクタマーゼ活性の阻害方法。 【化９】 ［上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Ｙは
、ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ
環基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルで
はないという条件が付く。］ - 【請求項１８】 ＸがＰｈ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、またはＭｅであり、また、Ｚが
Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｍｅ、またはＰＯ3Ｃ（Ｏ）Ｐｈであることを特徴とする 請求項１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 式ＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含むβ
−ラクタマーゼ活性の阻害方法。 【化１０】 ［上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン
、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであるが、ただし、アル
キレン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン
基は、任意に置換されていてもよい。］ - 【請求項２０】 Ｘが縮合炭素環、ヘテロ環、芳香族環またはヘテロ芳香族
環であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 Ｘがフェニレンであることを特徴とする請求項２０に記載
の方法。 - 【請求項２２】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。 【化１１】 - 【請求項２３】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項１９に記載の方法。 【化１２】 - 【請求項２４】 さらに、抗生物質を投与することを含むことを特徴とする
請求項１７または１９に記載の方法。 - 【請求項２５】 抗生物質がβ−ラクタム抗生物質であることを特徴とする
請求項２４に記載の方法。 - 【請求項２６】 式Ｉまたはその塩のβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与するこ
とを含む細菌成長の阻害方法。 【化１３】 ［上式で、Ｘはアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロ環基であり、Ｙは
ＺまたはＯＺであり、Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、アシル、ヘテロ環
基、ホスホニル、またはＸであるが、ＹがＺである場合は、Ｚはホスホニルでは
ないという条件が付く。］ - 【請求項２７】 ＸがＰｈ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、またはＭｅであり、また、Ｚが
Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｍｅ、またはＰＯ3Ｃ（Ｏ）Ｐｈであることを特徴とする 請求項２６に記載の方法。 - 【請求項２８】 式ＩＩのβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含む細
菌成長の阻害方法。 【化１４】 ［上式で、ＹはＯまたはアルキレンであり、Ｘはアルキレン、シクロアルキレン
、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレン、またはアリーレンであり、ここでアルキレ
ン、シクロアルキレン、縮合ヘテロ環、ヘテロアリーレンおよびアリーレン基は
、任意に置換されていてもよい。］ - 【請求項２９】 Ｘが縮合炭素環、ヘテロ環、芳香族環またはヘテロ芳香環
であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。 - 【請求項３０】 Ｘがフェニレンであることを特徴とする請求項２９に記載
の方法。 - 【請求項３１】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。 【化１５】 - 【請求項３２】 β−ラクタマーゼ阻害剤が次式からなる群から選択される
ことを特徴とする請求項２８に記載の方法。 【化１６】 - 【請求項３３】 阻害される細菌成長が生物系内のものであることを特徴と
する請求項２６または２８に記載の方法。 - 【請求項３４】 生物系が動物であることを特徴とする請求項３３に記載の
方法。 - 【請求項３５】 動物がヒトであることを特徴とする請求項３４に記載の方
法。 - 【請求項３６】 さらに、抗生物質を投与することを含むことを特徴とする
請求項２６または２８に記載の方法。 - 【請求項３７】 抗生物質がβ−ラクタム抗生物質であることを特徴とする
請求項３６に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6883797P | 1997-12-24 | 1997-12-24 | |
| US60/068,837 | 1997-12-24 | ||
| PCT/US1998/027518 WO1999033850A1 (en) | 1997-12-24 | 1998-12-23 | NOVEL β-LACTAMASE AND DD-PEPTIDASE INHIBITORS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002503643A true JP2002503643A (ja) | 2002-02-05 |
Family
ID=22085029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000526526A Pending JP2002503643A (ja) | 1997-12-24 | 1998-12-23 | 新規なβ−ラクタマーゼおよびＤＤペプチダーゼ阻害剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6608046B1 (ja) |
| EP (1) | EP1042334B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002503643A (ja) |
| KR (1) | KR100591572B1 (ja) |
| AT (1) | ATE217875T1 (ja) |
| AU (1) | AU755799B2 (ja) |
| CA (1) | CA2315821A1 (ja) |
| DE (1) | DE69805548T2 (ja) |
| ES (1) | ES2178302T3 (ja) |
| WO (1) | WO1999033850A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009538302A (ja) * | 2006-05-22 | 2009-11-05 | メチルジーン・インコーポレイテッド | 新規なベータ−ラクタマーゼのスルホンアミドメチルホスホネート阻害剤 |
| JP2009538303A (ja) * | 2006-05-22 | 2009-11-05 | メチルジーン・インコーポレイテッド | ベータ−ラクタマーゼの新規阻害剤 |
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|---|---|---|---|---|
| US6599889B2 (en) * | 1997-12-24 | 2003-07-29 | Methylgere, Inc. | Acyl phosphonate inhibitors of β-lactamases |
| US6921756B2 (en) | 1999-07-06 | 2005-07-26 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of β-lactamase |
| US6884791B2 (en) | 1999-07-06 | 2005-04-26 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of β-lactamase |
| EP1194436B1 (en) * | 1999-07-06 | 2005-11-30 | Methylgene, Inc. | Sulfonamidomethyl phosphonate inhibitors of beta-lactamase |
| US20110046101A1 (en) * | 2008-03-17 | 2011-02-24 | Dmitrienko Gary I | Bate-lactamase inhibitors |
| WO2013053953A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Université de Liège | Method for measuring beta-lactam antibiotics |
| BR112014016804A8 (pt) | 2012-01-06 | 2017-07-04 | Univ California | composições, métodos de uso e métodos de tratamento |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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