KR20010033621A - 신규의 β-락타마아제 및 ＤＤ-펩티다아제 저해제 - Google Patents

신규의 β-락타마아제 및 ＤＤ-펩티다아제 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 현재 입수 가능한 천연 및 반합성 β-락타마아제 저해제와 구조적으로 연관되어 있지 않고, β-락탐 약물 작용 발생단을 갖지 않는 신규의 β-락타마아제 저해제를 제공한다. 이들 신규의 저해제는 구조적으로 연관된 광범위한 동족체에 쉽게 접근할 수 있도록 완전 합성이다. 또한, 이들 신규 저해제의 특정 양태는 박테리아성 DD-펩티다아제에 결합하므로, β-락타마아제 저해제로서, 그리고 항생제로서 작용할 수 있다.

Description

신규의 β-락타마아제 및 ＤＤ-펩티다아제 저해제{NOVEL β-LACTAMASE AND DD-PEPTIDASE INHIBITORS}
박테리아 항생제 내성은 현대인의 건강 관리에 있어서 가장 중요한 위협 요인 중 하나가 되어왔다. Cohen의 문헌[Science 257:1051-1055(1992)]에는 내성을 지닌 세균에 의한 감염증이 종종 장기 입원, 높은 치사성 및 치료비의 증가를 초래하는 것을 개시하고 있다. Neu의 문헌[Science 257:1064-1073(1992)]에는 박테리아는 새로운 시약에 대한 내성을 전개시켜서 신속히 시약의 효능을 없애는 데 뛰어난 성질이 있으므로 새로운 항생제를 계속적으로 강화해야 한다는 사실이 개시되어 있다.
현재의 국면은 박테리아 내성의 원인이 되는 메카니즘을 밝히고자 하는 다양한 노력을 가속화시켰다. Coulton 등의 문헌[Progress in Medicinal Chemistry 31:297-349(1994)]에는 페니실린 및 세팔로스포린의 광범위한 사용이 현재 사용되는 항생제에 공통적인 β-락탐 고리의 가수분해반응을 촉매화하는 박테리아 효소 계열인 β-락타마아제를 출현시켰음을 개시하고 있다. 더욱 최근에는, Dudley의 문헌[Pharmacotherapy 15:9S-14S(1995)]에는 β-락타마아제에 의해 매개된 내성이 박테리아 항생제 내성 전개에 핵심이 되는 중요한 특징임을 밝히고 있다.
β-락타마아제 저해제의 개발을 통해 이러한 문제를 해소하려는 시도는 제한적인 성공만을 얻었다. Sutherland의 문헌[Trends Pharmacol Sci 12:227-232(1991)]에서는 임상학적으로 유용한 최초의 β-락타마아제 저해제이며 스트렙토마이시즈 클라불리거루스(Streptomyces clavuligerus)의 대사산물인 클라불란산의 개발이 논의되었다. Coulton 등의 문헌에는 현재 사용 가능한 두개의 다른 상기 반합성 저해제, 설박탐(sulbactam) 및 타조박탐(tazobactam)을 개시하고 있다. 또한, Coulton 등의 문헌에는 β-락타마아제 감수성 항생제와 배합된 β-락타마아제 저해제가 β-락타마아제 효소에 의한 항생제 불활성화를 막음으로써, β-락타마아제 생성 박테리아에 대향하는 상승 효과를 낳는다는 것을 교수하고 있다.
그러나, 이러한 단지 소수 화합물을 이용하는 것만으로는 계속 증가하는 β-락타마아제의 다양성을 대적하기에 불충분하므로 이를 위해 다양한 새롭고도 확실한 저해제가 필요하게 되었다. 그러므로, 신규한 β-락타마아제 저해제를 개발할 필요성이 존재한다. 완전 합성 저해제의 개발은 이같은 필요성을 크게 충족시킨다. 또한, 이상적으로, 이러한 저해제의 특정 양태는 박테리아 DD-펩티다아제에 결합하여 β-락타마아제 저해제로서, 그리고 항생제로서 작용할 수 있다.
본 발명은 박테리아 항생제 내성에 관한 것이다. 구체적으로 말하자면, 본 발명은 박테리아 항생제 내성을 극복하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 현재 입수 가능한 천연 생성물 및 반합성 β-락타마아제 저해제와구조적 연관성이 없으며, β-락탐 약물 작용 발생단(pharmacophore)을 갖지 않는 신규의 β-락타마아제 저해제를 제공한다. 이들 신규의 저해제는 구조적으로 연관된 광범위한 동족체에 쉽게 접근할 수 있도록 완전 합성인 것이 바람직하다. 또한, 이들 신규 저해제의 특정 양태는 박테리아 DD-펩티다아제에 결합하므로, β-락타마아제 저해제로서, 그리고 항생제로서 작용할 수 있다.
첫번째 특징에 있어서, 본 발명은 신규의 아실포스페이트 및 아실포스포네이트 β-락타마아제 저해제를 제공한다. 이러한 저해제는 하기 화학식 I의 일반적인 혼합 산무수물 구조 또는 이것의 염 구조를 갖는 것이 바람직하다:
상기 식 중,
X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
단, Y가 Z인 경우 Z은 포스포닐이 아니며; 또한 Y가 OZ이고 Z이 페닐인 경우 X는 메틸 또는 페닐이 아니고; Y가 OZ이고 Z이 알킬 또는 아데노실인 경우 X는 아미노산이 아니며; Y가 OZ이고 Z이 벤조일인 경우 X는 페닐이 아니다.
특정의 바람직한 양태에서, 혼합 산무수물이 아실포스페이트면, Y는 OZ이다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, 혼합 산무수물이 아실포스포네이트이면, Y는 Z이다.
특정의 바람직한 양태에서, Y 및 X는 그 사슬의 나머지 원자들과 결합하여 하기 화학식 II의 고리 구조를 형성한다:
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의로 치환 가능하고, 단 X는 페닐에텐이 아니다.
두번째 특징에 있어서, 본 발명은 아실포스페이트 또는 아실포스포네이트 β-락타마아제 저해제 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 저해제는 하기 화학식 I의 일반적인 혼합 산무수물 구조 또는 이것의 염 구조를 갖는 것이 바람직하다:
화학식 I
상기 식 중,
X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
단, Y가 Z인 경우 Z은 포스포닐이 아니다.
특정의 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스페이트이면, Y는 OZ이다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스포네이트이면, Y는 Z이다.
특정의 바람직한 양태에서, Y 및 X는 그 사슬의 나머지 원자들과 결합하여 하기 화학식 II의 고리 구조를 형성한다:
화학식 II
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의로 치환 가능하다.
세번째 특징으로서, 본 발명은 아실포스페이트 또는 아실포스포네이트 β-락타마아제 저해제를 투여하는 것을 포함하는 시험관내 또는 생체내 β-락타마아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 이러한 저해제는 하기 화학식 I의 일반적인 혼합 산무수물 구조 또는 이것의 염 구조를 갖는 것이 바람직하다:
화학식 I
상기 식 중,
X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
단, Y가 Z인 경우 Z은 포스포닐이 아니다.
특정의 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스페이트이면, Y는 OZ이다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스포네이트이면, Y는 Z이다.
특정의 바람직한 양태에서, Y 및 X는 그 사슬의 나머지 원자들과 결합하여 하기 화학식 II의 고리 구조를 형성한다:
화학식 II
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의로 치환 가능하다.
네번째 특징으로서, 본 발명은 아실포스페이트 또는 아실포스포네이트 β-락타마아제 저해제를 투여하는 것을 포함하는 박테리아 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 이러한 저해제는 하기 화학식 I의 일반적인 혼합 산무수물 구조 또는 이것의 염 구조를 갖는 것이 바람직하다:
화학식 I
상기 식 중,
X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
단, Y가 Z인 경우 Z은 포스포닐이 아니다.
특정의 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스페이트이면, Y는 OZ이다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스포네이트이면, Y는 Z이다.
특정의 바람직한 양태에서, Y 및 X는 그 사슬의 나머지 원자들과 결합하여 하기 화학식 II의 고리 구조를 형성한다:
화학식 II
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의로 치환 가능하다.
상기 방법의 한 양태에서는, 본 발명의 β-락타마아제 저해제를 항생제와 함께 투여한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 β-락타마아제 저해제는 항생제 활성을 가지므로, 단독으로 투여되거나 또는 다른 항생제와 함께 투여된다.
바람직한 양태의 상세한 설명
본 발명은 박테리아 항생제 내성에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 박테리아 항생제 내성 극복용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기술된 특허 및 간행물은 이 분야의 당업자의 지식 수준을 기술한 것으로, 그 전문은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
본 발명은 현재 입수 가능한 천연 및 반합성 β-락타마아제 저해제와구조적으로 연관되어 있지 않고, β-락탐 약물 작용 발생단을 갖지 않는 신규의 β-락타마아제 저해제를 제공한다. 이들 신규의 저해제는 구조적으로 연관된 광범위한 동족체에 쉽게 접근할 수 있도록 완전 합성인 것이 바람직하다. 또한, 이들 신규 저해제의 특정 양태는 박테리아성 DD-펩티다아제에 결합하므로, β-락타마아제 저해제로서, 그리고 항생제로서 작용할 수 있다.
본 발명에서는 다음과 같은 정의를 사용한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "β-락타마아제"란 β-락탐 항생제를 불활성화시킬 수 있는 단백질을 의미한다. 한 바람직한 양태에서, β-락타마아제는 β-락탐 항생제의 β-락탐 고리의 가수분해반응을 촉매화하는 효소이다. 특정의 바람직한 양태에서, β-락타마아제는 미생물이다. 특정의 바람직한 양태에서, β-락타마아제는 세린 β-락타마아제이다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, β-락타마아제는 아연 β-락타마아제이다. 상기 용어 "계열 A", "계열 B", "계열 C" 및 "계열 D" β-락타마아제는 당업자에게는 인식되어 있는 것으로, Waley의 문헌[The Chemistry of β-Lactamase, Page Ed., Champman ＆ Hall, London,(1992) 198-228]에 기재되어 있음을 볼 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, β-락타마아제는 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae) P99(이하, P99 β-락타마아제로 일컬음)의 계열 C β-락타마아제 또는 TEM-2 플라스미드의 계열 A β-락타마아제(이하, TEM β-락타마아제로 일컬음)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "β-락타마아제 저해제"란 본 명세서에 정의된 구조를 갖는 화합물을 나타내는 데 사용되는 것으로, β-락타마아제 활성을 저해할 수 있다. β-락타마아제 활성의 저해란 계열 A, B, C 또는 D β-락타마아제의 활성을 저해하는 것을 의미한다. 저해는 50% 저해를 말하는 것으로, 그 농도는 100 ㎍/㎖ 이하가 바람직하며, 30 ㎍/㎖ 이하가 보다 바람직하고, 10 ㎍/㎖ 이하가 가장 바람직하다.
또한, 본 발명의 일부 양태에서, β-락타마아제 저해제는, 예컨대 박테리아 세포벽 가교 효소를 저해함으로써 항생제로서 작용할 수도 있다. 따라서, 상기 용어 β-락타마아제 저해제란 이러한 이중 작용 저해제를 포괄하는 것이다. 특정의 바람직한 양태에서, β-락타마아제 저해제는 D-알라닐-D-알라닌-카르복시-펩티다아제/트란스펩티다아제(이하, DD-펩티다아제로 일컬음)을 저해할 수 있다. 상기 용어 "DD-펩티다아제"란 박테리아 세포벽 생합성과 연관한 페니실린 결합용 단백질을 표시하는 통상의 의미로 사용된다(예, Ghysen, Prospect. Biotechnol. 128:67-95(1987)). 특히 바람직한 한 양태에서, 저해된 D-알라닐-D-알라닌-카르복시-펩티다아제/트란스펩티다아제는 스트렙토마이시즈(Streptomyces) R61 DD-펩티다아제이다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"이란 탄소 원자수가 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 8이고, 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의 치환될 수 있는 직쇄 및 분지쇄 지방족 기를 말한다. 특별한 언급이 없는한, 알킬기는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 것이다. 그러므로, 본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 구체적으로 알케닐 및 알키닐 기뿐 아니라 포화된 알킬기도 포함하는 것이다. 바람직한 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 비닐, 알릴, 이소부테닐, 에티닐 및 프로피닐을 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬렌"이란 탄소 원자수가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4, 가장 바람직하게는 1 내지 2이고, 두개의 다른 치환체들 사이에 위치하여 이 치환체들을 연결하는 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화된 기를 말한다. 바람직한 알킬렌기로는 메틸렌, 에틸렌 및 에텐을 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다. 본 발명에서, 알킬렌 기는 바람직하게는 고리 구조의 일부를 일컫는 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치환된" 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로고리 기란 수소 이외의 치환체수가 1 내지 약 4, 바람직하게는 1 내지 약 3, 보다 바람직하게는 1 또는 2인 것이다. 치환체로 적당한 것은 할로, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 알킬, 알크아릴, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아미노, 알킬카르복스아미도, 아릴카르복스아미도, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸설포닐, 아르엔설포닐, 알칸설폰아미도, 아르엔설폰아미도, 아르알킬설폰아미도, 알킬카르보닐, 시아노 및 알킬아미노카르보닐 기를 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 "시클로알킬"이란 탄소 원자수가 3 내지 12, 바람직하게는 3 내지 8, 보다 바람직하게는 3 내지 6인 포화 및 부분적으로 불포화된 고리 탄화수소기를 말하는 것으로, 하나 또는 두개의 고리 위치가 옥소기로 치환될 수 있고, 상기 시클로알킬 기는 임의로 더 치환 될 수 있다. 바람직한 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사논, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다. "시클로알킬렌"기는 두개의 다른 치환체들 사이에 위치하여 이들을 연결하는 시클로알킬기이다. 바람직한 시클로알킬렌 기는 시클로헥실렌, 시클로펜틸렌 및 시클로부틸렌을 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
"아릴"기는 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6∼C14방향족 부위로서, 이들은 임의 치환 가능하다. 이 아릴기는 C6∼C10아릴기인 것이 바람직하다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다. "아르알킬" 또는 "아릴알킬" 기란 알킬기에 공유 결합된 아릴기를 포함하는 것으로, 이들 중 어느 것도 독립적으로 임의 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수도 있다. 아르알킬기는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸(이것으로 한정하는 것은 아님)을 비롯한 C1∼6알크(C6∼10)아릴인 것이 바람직하다. "알크아릴" 또는 "알킬아릴" 기는 하나 이상의 알킬 치환체를 갖는 아릴기이다. 알크아릴 기의 예로는 톨릴, 크실릴, 메시틸, 에틸페닐 및 메틸나프틸을 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
"아릴렌"기는 두개의 다른 치환체들 사이에 위치하여 이들을 연결하는 C6∼10아릴기이다. 아릴렌기는 임의로 치환 가능하다. 아릴렌기의 예로는 페닐렌이 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다. 본 발명에서, 아릴렌기는 융합된 2고리 또는 3고리의 고리계에서 하나의 고리를 구성하는 것이 바람직하다.
"헤테로고리" 기 또는 라디칼은 탄소 원자수가 약 3 내지 약 8인 고리 구조물로서, 하나 이상의 원자가 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 이 헤테로고리기는 임의로 옥소 또는 전술한 치환체들 중 하나에 의해 탄소 상에 치환될 수 있다. 또한, 헤테로고리기는 독립적으로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴카르보닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐에 의해 질소 상에 치환될 수 있거나 또는 옥소 또는 저급 알킬기에 의해 황 원자 상에 치환될 수 있다. 헤테로고리기로는 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐 및 모르폴리노가 바람직하나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
특정의 바람직한 양태에서, 상기 헤테로고리기는 헤테로아릴기이다. 본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"이란 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 가지며, 고리 배열에 분포한 π 전자수가 6, 10 또는 14개이고, 탄소 원자 외에 N, O 및 S로 이루어지는 군 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 약 3개 함유하는 기를 말한다. 헤테로아릴기로는 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 이속사졸릴이 바람직하나, 이것으로 한정하는 것은 아니다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, 헤테로고리 기는 아릴기 또는 헤테로아릴기에 융합한다. 이러한 융합 헤테로고리의 예로는 테트라히드로퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
"헤테로아릴렌"기란 두개의 다른 기들 사이에 위치하여 이 기들을 연결하는 헤테로아릴기이다. 헤테로아릴렌기는 임의 치환 가능하다. 본 발명에서, 헤테로아릴렌기는 융합 2고리 또는 3고리 고리계의 한 고리를 형성하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"란 염소, 불소 또는 요오드를 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아실"이란 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐 치환체를 말하는 것으로, 상기 알킬 또는 아릴 부위는 임의 치환 가능하다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미도"란 포르밀아미노, 알킬카르보닐아미노 또는 아릴카르보닐아미노 기를 말한다. 상기 용어 "아미노"란 NH2, 알킬아미노, 아릴아미노 및 고리 아미노 기를 의미한다.
상기 용어 "포스페이트"란 인 원자 둘레에 4개의 산소 원자가 존재하는 기를 말한다. 상기 용어 "포스포네이트"란 인 원자 둘레에 3개의 산소 원자가 존재하는 기를 말한다. 상기 용어 "포스포닐"이란 인 원자 둘레에 3개의 산소 원자가 존재하는 라디칼을 말한다. 포스포닐 라디칼은 탄소에 결합하여 포스포네이트 기를 형성하거나 또는 산소에 결합하여 포스페이트 기를 형성할 수 있다.
본 발명의 첫번째 특징에 있어서, 본 발명은 신규의 아실포스페이트 및 아실포스포네이트 β-락타마아제 저해제를 제공한다. 이러한 저해제는 하기 화학식 I의 일반적인 혼합 산무수물 구조 또는 이것의 염 구조를 갖는 것이 바람직하다:
화학식 I
상기 식 중,
X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
단, Y가 Z인 경우, Z은 포스포닐이 아니며; 또한 Y가 OZ이고 Z이 페닐인 경우, X는 메틸 또는 페닐이 아니고; Y가 OZ이고 Z이 알킬 또는 아데노실인 경우, X는 아미노산이 아니며; Y가 OZ이고 Z이 벤조일인 경우, X는 페닐이 아니다. X로는 Ph, C(O)Ph 및 Me가 특히 바람직하다. Z로는 Ph, C(O)Ph, Me 및 PO3C(O)Ph가 특히 바람직하다.
특정의 바람직한 양태에서, 혼합 산무수물이 아실포스페이트면, Y는 OZ이다. 이 양태에서, Z은 페닐 또는 C(O)Ph인 것이 바람직하고 X는 Ph인 것이 바람직하다.
특정의 바람직한 양태에서, 혼합 산무수물이 아실포스포네이트이면, Y는 Z이다. 이 양태에서, X 및 Z은 각각 Ph인 것이 바람직하다.
특정의 바람직한 양태에서, Y 및 X는 그 사슬의 나머지 원자들과 결합하여 하기 화학식 II의 시클릭 구조를 형성한다:
화학식 II
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의로 치환 가능하며, 단 X는 페닐에텐이 아니다. 특정의 바람직한 양태에서, X는 융합 탄소고리, 헤테로고리, 방향족 또는 헤테로방향족 고리이다. 이러한 한 바람직한 양태에서, X가 페닐렌이면 하기 화학식 III의 구조를 이룬다:
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이다.
본 발명의 화합물은 β-락타마아제 저해제로서 유용하다. 특정의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 항생제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 저해제는 박테리아 항생제 내성의 원인이 되는 메카니즘을 설명하고 규명하기 위한 탐침으로서, 그리고 항생제 치료와 동시에 상기 내성의 극복을 위한 투여 시약의 효과를 평가하는 탐침으로서 유용하다.
본 발명에 따른 특정의 바람직한 양태의 예들은 하기 표 1에 수록하였으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다. 이들 예는 염 형태로 표시하였다. 당업자라면 화학식 I 내지 III의 화합물이 짝산, 짝염기 또는 염 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 본 명세서에 개시된 화합물, 조성물, 방법의 각 예는 이러한 모든 형태를 포괄하는 것이다.
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
XI
XII
본 발명의 두번째 특징에 있어서, 본 발명은 아실포스페이트 또는 아실포스포네이트 β-락타마아제 저해제 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 저해제는 하기 화학식 I의 일반적인 혼합 산무수물 구조 또는 이것의 염 구조를 갖는 것이 바람직하다:
화학식 I
상기 식 중,
X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
단, Y가 Z인 경우 Z은 포스포닐이 아니다.
특정의 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스페이트이면, Y는 OZ이다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스포네이트이면, Y는 Z이다.
특정의 바람직한 양태에서, Y 및 X는 그 사슬의 나머지 원자들과 결합하여 하기 화학식 II의 고리 구조를 형성한다:
화학식 II
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의로 치환 가능하다. 특정의 바람직한 양태에서, X는 융합 탄소고리, 헤테로고리, 방향족 또는 헤테로방향족 고리이다. 이같은 한 바람직한 양태에서, X가 페닐렌이면 하기 화학식 III의 구조를 이룬다:
화학식 III
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이다.
상기 담체, 부형제 또는 희석제의 특징은 투여 경로에 좌우된다. 본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"이란 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 상기 용어 "생리학적으로 허용 가능한"이란 세포, 세포 구조물, 조직 또는 유기체와 같은 생체계와 양립 가능한 비독성 물질을 말한다. 상기 생체계란 바람직하게는 살아 있는 유기체, 더욱 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 말한다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 상기 저해제외에, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 당해 분야에 공지된 기타 물질을 포함할 수 있다.
특정의 바람직한 양태에서, 본 발명의 이러한 특징에 따른 약학 조성물은 항생제를 더 포함한다. 특히 바람직한 양태에서, 이 항생제는 β-락탐 항생제이다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 β-락타마아제 및/또는 DD-펩티다아제의 저해를 강화하는 기타의 활성 요소들 및/또는 시약을 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "항생제"란 미생물 생존력을 감소시키거나 미생물의 성장 또는 증식을 저해하는 조성물을 말한다. 본 명세서에 개시되어 있는 바와 같이, 항생제는 또한 항미생물제, 세균발육저지제, 또는 살균제를 포괄하는 것이다. 본 발명의 이러한 특징에 따른 유용한 항생제의 예로는 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코사이드, 설폰아미드, 마크롤리드, 테트라시클린, 린코시드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 반코마이신, 메트로니다졸, 리팜핀, 이소니아지드, 스펙티노마이신, 트리메토프림, 설팜에톡사졸 등을 들 수 있으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다. 상기 용어 "β-락탐 항생제"란 특정의 β-락탐 관능가를 갖는 항생제 성질을 지닌 화합물을 나타내는 데 사용된다. 이같은 본 발명 특징에 따라 유용한 β-락탐 항생제의 예로는 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 카르바페넴 및 모노박탐을 들 수 있으나 이것으로 한정하는 것은 아니다.
특정의 바람직한 양태에서, 본 발명의 두번째 특징은 본 발명의 방법에 유용한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 세번째 특징에서, 본 발명은 아실포스페이트 또는 아실포스포네이트 β-락타마아제 저해제를 투여하는 것을 포함하여 시험관내 또는 생체내 β-락타마아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 이러한 저해제는 하기 화학식 I의 일반적인 혼합 산무수물 구조 또는 이것의 염 구조를 갖는 것이 바람직하다:
화학식 I
상기 식 중,
X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
단, Y가 Z인 경우, Z은 포스포닐이 아니다.
특정의 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스페이트이면, Y는 OZ이다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스포네이트이면, Y는 Z이다.
특정의 바람직한 양태에서, Y 및 X는 그 사슬의 나머지 원자들과 결합하여 하기 화학식 II의 고리 구조를 형성한다:
화학식 II
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의로 치환 가능하다.
특정의 바람직한 양태에서, X가 페닐렌이면, 하기 화학식 III의 구조를 이룬다:
화학식 III
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이다.
이같은 본 발명의 특징에 따라 사용되는 특히 바람직한 저해제의 예들은 하기 표 2에 수록하였으나, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XIII
XIV
XV
XVI
본 발명의 네번째 특징에 있어서, 본 발명은 아실포스페이트 또는 아실포스포네이트 β-락타마아제 저해제를 투여하는 것을 포함하는 세균 성장 저해 방법을 제공한다. 이러한 저해제는 하기 화학식 I의 일반적인 혼합 산무수물 구조 또는 이것의 염 구조를 갖는 것이 바람직하다.
화학식 I
상기 식 중,
X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
단, Y가 Z인 경우, Z은 포스포닐이 아니다.
특정의 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스페이트이면, Y는 OZ이다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, 상기 혼합산 무수물이 아실포스포네이트이면, Y는 Z이다.
특정의 바람직한 양태에서, Y 및 X는 그 사슬의 나머지 원자들과 결합하여 하기 화학식 II의 고리 구조를 형성한다:
화학식 II
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의 치환 가능하다. 특정의 바람직한 양태에서, X는 융합 탄소고리, 헤테로고리, 방향족 또는 헤테로방향족 고리이다. 이같은 한 바람직한 양태에서, X가 페닐렌이면, 하기 화학식 III의 구조를 이룬다:
화학식 III
상기 식 중,
Y는 O 또는 알킬렌이다.
본 발명의 이러한 특징에 따른 방법은 다양한 상황에서 박테리아 성장을 저해하는 데 유용하다. 예컨대, 이러한 방법은 실험 세포 배양물 내에서 β-락탐 내성이 있는 박테리아의 성장을 막는 데 사용될 수 있다. 또한, 이 방법은 수의학적 상황에서 β-락탐 내성이 있는 박테리아의 성장을 막는 데도 사용될 수 있다. 또한, 이 방법은 환자에 있어서 β-락탐 내성이 있는 박테리아의 성장을 막는 데 사용될 수 있다.
따라서, 이러한 특징의 바람직한 양태에서, 본 발명은 동물에게 치료 유효 기간동안 본 발명의 β-락타마아제를 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 인간을 비롯한 동물의 세균 성장을 저해하는 방법을 제공한다.
상기 용어 "치료 유효량" 및 "치료 유효 기간"이란 환자가 뚜렷한 호전을 보이는, 즉 박테리아 감염증 및/또는 박테리아 약물 내성 관련 증상의 치유에 유효한 투여량 및 기간으로 알려진 치료를 나타내는 것이다. 본 발명의 β-락타마아제 저해제는 임의의 경로, 예컨대 비경구, 경구, 설하내, 경피내, 국소, 비강내, 기관내 또는 직장내로 투여될 수 있다. 이 치료용 조성물이 전신 투여되는 경우, 저해제의 혈액내 농도가 약 0.1 ㎍/㎖ 내지 약 1 mg/㎖, 더욱 바람직하게는 약 0.1 ㎍/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖, 가장 바람직하게는 약 0.1 ㎍/㎖ 내지 약 10 ㎍/㎖에 도달하기에 충분한 투여량으로 투여되는 것이 바람직하다. 국소 투여인 경우, 이 보다 훨씬 높은 농도가 효과적일 수 있으며, 이 보다 훨씬 더 높은 농도도 허용될 수 있다. 바람직한 양태에서, 저해제는 경구 투여된다.
본 발명의 이러한 특징에 따른 방법의 바람직한 특정 양태에서, 본 발명의 β-락타마아제 저해제는 항생제와 공동 투여된다. 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 상기 공동 투여된 항생제는 β-락탐 항생제이다. 본 발명에 있어서, 상기 용어 "공동 투여된"이란 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 나타낸다. 특정의 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 β-락타마아제 저해제는 항생 활성을 지니므로, 단독으로 투여되거나 또는 β-락타마아제 항생제 또는 기타 유형의 항생제와 공동 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 1종 이상의 β-락타마아제 저해제는 순차적으로 또는 동시 투여될 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명의 특정 바람직한 양태를 더 상세히 설명하나 이들에 의해 부당하게 제한되지 않는다.
실시예 1
β-락타마아제 저해제의 화학적 합성
본 발명의 화학식 IV 및 VII 내지 XV로 표시되는 대표적인 아실포스페이트 및 아실포스포네이트 저해제를 표준 프로토콜에 따라 합성하였다. 이하, 당해 분야에 공지된 방법에 따른 유용한 합성법을 기술하였다.
화학식 VIII(나트륨 벤조일 페닐 포스페이트)의 저해제를 아세틸 페닐 포스페이트 합성의 표준 방법(예, Jencks 등의 J. Biol. Chem. 234:1272-1279(1959)에 사용된 방법의 변형)에 따라 제조하였다. 이어서, 물 15 ㎖에 이나트륨 페닐 포스페이트(Aldrich Chemical Co.) 2.0 g(7.8 mmol)을 용해시킨, 빙욕 냉각 용액에, 피리딘 10 ㎖에 용해시킨 벤조산무수물(Across Organics) 3.5 g(15.8 mmole)을 교반하면서 적가하였다. 25 분 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 3회 추출한 후, 그 수성상을 동결 건조시켰다. 고형 잔류물을 물로 2회 재결정하고, NMR 스펙트럼법으로 분석하였다.
화학식 IV(나트륨 벤조일 페닐포스포네이트)의 저해제를 라이르드 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin II, 1434-1436(1973)]에 기재된 과정에 따라 합성함으로써 m.p. 104-106℃의 디에스테르, 디벤조일 페닐포스포네이트(아세토니트릴로 재결정함)를 얻었다. 이것을 1:1 아세톤/물 중에 용해하여, 중탄산나트륨으로 30분간 인정한 pH 7.0 종말점에 도달할 때까지 적정하였다. 그 후, 회전 증발법으로 아세톤을 제거하고 잔류한 수용액을 동결 건조시켰다. 목적 생성물을 Biorad P-2 컬럼에서 물로 용출시켜 정제하였다.
화학식 XIV(나트륨 디벤질 포스페이트)의 저해제는 먼저 이나트륨 수소 포스페이트 및 벤조산 무수물을 1:2의 몰비로 사용하여, 화학식 XIII의 저해제와 유사한 유형으로 제조된다. 생성물을 물로 2회 재결정하였으며 최종 융점은 195 내지 197℃였다.
또한, 화학식 X, XI 및 XII의 저해제는 화학식 XIII의 저해제와 유사한 유형으로 제조되 있는 바, 이들은 다음과 같이 확인되었다:
화합물 X:1H NMR(2H2O): δ3.83(s,2H), 6.99(d,J=8.3Hz,2H), 7.20(t,J=7.4Hz,1H), 7.3-7.5(m,7H),31P(2H2O): δ-15.2
화합물 XI:1H NMR(2H2O): δ7.43(d,J=8.7Hz,2H), 7.56(t,J=7.9Hz,2H), 7.74(t,J=7.4Hz,1H), 8.07(d,J=7.6Hz,2H), 8.29(d,J=8.9Hz,2H);31P(2H2O): δ-15.6.
화합물 XII:1H NMR(2H2O): δ7.41(d,J=8Hz,1H), 7.51(m,4H), 7.67(m,2H), 7.83(d,J=8Hz,1H), 7.91(d,J=8Hz,2H), 8.02(d,J=8Hz,2H).
본 발명의 화학식 V, VI 및 XVI을 갖는 대표적인 시클릭 아실포스페이트 및 시클릭 아실포스포네이트 저해제를 표준 프로토콜에 따라 합성하였다. 이하, 당해 분야에 공지된 방법에 따른 유용한 합성법을 기술하였다.
표준 방법(예, Bruice 등의 J. Am. Chem. Soc. 117:12064-12069(1995))에 따라 1-클로로-4,5-벤즈-2,6-디옥사포스포리나논-(3)-1-옥사이드를 가수분해하여 아실포스페이트 1-히드록시-4,5-벤즈-2,6-디옥사포스포리나논-(3)-1-옥사이드를 합성하였다. 살리실산(69.0 g) 및 옥시염화인(76.7 g)을 150℃까지 2시간동안 서서히 가열하였다. 점성 생성물을 증류시켜서, 분획 b.p. 116∼125℃ 분획/0.02 ㎜를 수거한 뒤, 표준 방법(예, Montgomery 등의 J Chem Soc 4603-4606(1956))에 따라 사염화탄소로 결정화하였다.
예비 규모의 가수분해 후, 화학식 V의 저해제를 분리하여 안정한 디시클로헥실아민 염의 특성을 확인하였다. 시클릭 포스포닐 클로라이드(500 ㎎; 2.3 mmol)를 무수아세토니트릴(Aldrich, Sure/Seal) 60 ㎖에 현탁시키고 자기 교반하면서 물(41 ㎕, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 출발 물질의 결정이 사라질 때까지(약 5 분) 상기 혼합물을 서서히 가온시켰다. 그 후, 재증류시킨 디시클로헥실아민 2 몰 당량(913 ㎕)을 첨가하였다. 즉시 침전하는 고형물(시클로헥실아민 염산염)을 진공 여과법으로 분리하여 잔류 용매를 회전 증발시켰다. 잔류한 무색 고형물을 아세토니트릴/디에틸 에테르로 재결정하여 목적 생성물 310 ㎎(35%)을 얻었다. (성질: m.p. 160 내지 163℃;1H NMR(2H2O): δ(방향족) 7.27(d,1H,J=8Hz), 7.35(t,1H,J=8Hz), 7.78(t,1H,J=8Hz), 8.05(d,1H,J=8Hz);31P(2H2O) δ-12.55; UV(20 mM MOPS 완충액, pH7.5) λmzx239 nm(ε=1.01×104cm-1M-1), 295 nm(ε=2.52 ×103cm-1M-1); IR(KBr) 1737 cm-1(C=O), 1613 cm-1(C=C), 1286 cm-1(P=O);
C19H28NO5P 계산치: C, 59.80; H, 7.40; N, 3.67; P, 8.12; 실측치 : C, 60.11; H, 7.44; N, 3.70; P, 7.91.
상기 시클릭 포스페이트는 중성의 pH 완충액 중에서 서서히 가수분해되었다. 가수분해율 - pH 7.5, 25℃, 20 mM MOPS에서의 kobs= 1.7 x 10-5s-1- 은 문헌 값과 일치하였다. 반응속도는 분광측정법으로 240 ㎚에서 측정하였으며, 살리실 포스페이트가 살리실레이트로 가수분해되는 등흡광점을 관찰하였다.
화학식 XVI의 시클릭 아실 포스페이트 저해제는 문헌[Marecek 및 Griffith, J. Am. Chem. Soc. 92:917(1970)]에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
화학식 VI의 대표적인 시클릭 아실 포스포네이트 저해제는 대응하는 아시클릭 2산을 150℃로 가열하는 열 수화법으로 합성하였다.
실시예 2
β-락타마아제 및 DD-펩티다아제의 시험관내 저해
본 발명의 저해제 및 저해 방법을 평가하기 위해, 분석 효소로서 계열 A(TEM-2 플라스미드 TEM) β락타마아제 및 계열 C(엔테로박터 클로아케 P99 β-락타마아제) β-락타마아제(Porton Down, Wiltshire, U.K.) 뿐아니라 대표적인 DD-펩티다아제/카르복시다아제(예, 스트렙토마이시즈 R61 DD-펩티다아제)를 사용하여 대표적인 저해제 제제를 시험하였다.
분광 측정계의 초기 속도 측정값으로부터 표준 방법(예, Wilkinson, Biochem J. 80:324-332(1989))에 의해 P99 β-락타마아제 및 TEM β-락타마아제로 대표적인 저해제에 대한 정상 상태 반응속도 파라미터를 직접 얻었다. 또한 하이푸릴(hyppuryl)-DL-페닐-락테이트(공지의 DD-펩티다아제 기질)(예, Govardhan 및 Pratt, Biochemistry 26:3385-3395(1987))를 사용하여 표준 방법에 따라 분석 효소인 DD-펩티다아제에 대한 반응속도 파라미터를 얻었다. 효소 모액의 농도는 분광학적 방법으로 측정하였다(예, Xu 등, Biochemistry 35:3595-33603(1996)).
대표적인 계열 C 및 계열 A β-락타마아제는 하기 관계식으로 표기된 시간 종속 유형으로 화학식 I 및 I의 대표적인 저해제에 의해 저해된다:
상기 식 중, ki(s-1M-1)는 본 발명의 저해제로 치료하는 경우 분석 효소의 저해반응에 대한 2차 속도 상수를 나타낸다.
화학식 I로 표시되는 대표적인 본 발명의 저해제는 β-락타마아제 및 그 저해제(즉, 비가역적 저해반응) 간에 공유결합을 형성함으로써 기능할 수 있다. 그러므로, 이 저해 반응의 유형은 시간 종속적이다. 역 반응이 매우 느리다는 점에서 이제까지의 가역적인 저해반응과 구별된다. 반응속도론적으로, 비가역적인 저해반응은 저해제가 일정한 실험시간 내에 효소로부터 현저히 해리되지 않는 저해반응이다. 따라서, 비가역적인 저해는 상기 반응이 얼마나 빠르게 일어나는가(속도 상수 ki)에 의해 측정된다. 따라서, 저해 효율은 높은 ki값으로 표시된다.
또한, 화학식 I의 대표적인 저해제는 일시적인 아실 효소 중간체를 형성하는 것에 의해 기능할 수 있다. 저해는 이 중간체의 느린 반전(탈아실화반응)의 결과이다. 그러므로, 저해는 아실 효소 중간체의 형성에 대한 2차 속도 상수(즉, kcat/km)에 의한다. 확실히, 본 발명의 저해제는, 예컨대 화학식 VII로 표시되는 저해제에 의해 예시되는 바와 같이 kcat/km과 ki값이 보고된 양 메카니즘에 의해 저해될 수 있다.
본 발명의 저해제에 대한 대표적인 β-락타마아 저해 시험 결과를 표 3에 수록하였다. 표 3에서, kcat/km값을 표시하였으며, 대표적인 저해제에 대한 ki값은 괄호안에 기입하였다. 또한, 표 3의 데이터는 DD-펩티다아제의 저해반응에서 입증된 바와 같이 본 발명의 일부 저해제(예, 화학식 V 및 VII로 표시되는 저해제)가 항생제 성질을 지닐 수 있음을 보여준다.
ki(s-1M-1) 및 kcat/km(s-1M-1)
번호 저해제 구조 엔테로박터 클로아케P99 β-락타마아제 TEM-2플라스미드(TEM) DD-펩티다아제
VII 66.7(6.0) (0.2)
XIII 6070(-) 10(0.2)
IV 6900(70) 1.9(1.6)
XIV 3950(-) 1200(14.3)
V 5.6 ×103 13.8 0.46
양성 대조군 클라불란산 4 4.8 ×104
실시예 3
P99 β-락타마아제의 저해
효소(Enterobacter cloacae P99 β-락타마아제)를 pH 7.50, 20 mM MOPS에 1 ㎎/㎖의 농도로 용해시키고, 0.1% BSA를 함유하는 동일한 완충액에 200 배로 희석시켰다. 시판 기질인 니트로세핀을 20 mM MOPS 완충액 중의 100 μM 모액으로서 첨가하고, 또한 저해제를 MOPS 완충액 중의 용액으로서 첨가하였다. 전형적인 분석법으로, 니트로세핀 300 ㎕, P99 β-락타마아제 10 ㎕, 저해제 x ㎕ 및 MOPS 완충액 110 x ㎕을 사용하였다. 25℃에서 효소 활성을 측정하고 반응을 분광측정법으로 482 ㎚에서 모니터하였다. 초기 반응 속도 대 저해제 농도의 투여 응답 곡선으로부터 IC50값을 측정하였다. 결과를 표 4에 수록하였다.
번호 저해제 구조 IC50(μM)P99 β-락타마아제
X 30
XI 39
XII 8
실시예 4
미생물학적 시험
본 발명의 저해제를 시험하기 위해, 각종 유기체를 사용하여 항생제로서, 그리고 β-락타마아제 저해제로서의 본 발명 화합물을 평가하였다. 항생 활성에 대한 초기 선별과정에서는 페니실린 감응성 S. 아우레우스(S. aureus)[ATTC# 25923], 암피실린 감응성 H. 인플루엔자(H. influenzae)[ATTC#10211] 및 암피실린 감응성 E. 파에칼리스(E. faecalis) 및 H. 인플루엔자(H. influenzae) 및 비내성 P. 아에루기노사(P. aeruginosa)의 임상 실험 분리물을 이용하였다. 초기 연구에서는 미량역가 웰에, 희석된 모액 10 ㎕ 중의 1 ㎍ 화합물, 브로오쓰 용액 10 ㎕ 중의 41,100 CFU의 박테리아 및 80 ㎕의 CAMHB를 이용하였다. 그 계수 검증 웰은 시험 화합물 대신 10 ㎕의 CAMHB를 함유한다. β-락타마아제 저해 시험은 β-락탐/β-락타마아제 저해제(10 ㎍/㎖(β-락탐)의 1:1 및 1:10 wt/wt비를 사용하였으며, 초기에는 피페라실린과 함께 페니실리나아제 생성 S. 아우레우스(S. aureus)[ATTC#29213], 피페라실린 또는 티카르실린과 함께 연장 스펙트럼 락타마아제 생성 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxgytoca)[ATCC#51983], 세폭시틴 또는 세프트리악손과 함께 세팔로스포리나아제 생성 E. 클로아케(E. cloace)[ACC#23355], 아목시실린, 피페라실린 또는 티카르실린과 함께 광역 스펙트럼 락타마아제 생성 E. 콜리(E. coli)[ATCC#35218], 아목시실린과 함께 광역 스펙트럼 락타마아제 생성 N. 고노르헤아(N. gonnorhea)[ATCC#49226], 트리카르실린과 함께 락타마아제 생성 H. 인플루엔자(H. imfluenzae)[ATTC#43163] 및 아목시실린과 함께 E. 파에칼리스(E. faecalis)[ATCC#49757]을 이용하였다. 미생물학적 시험 및 효소적 시험은 음성 대조군 플레이트를 구비한 이중 플레이트 위에서 수행하였다.
또한, 박테리아 감응성은 구배 플레이트(즉, Kirby-Bauer) 방법에 의해 분석할 수 있다[Microbiology: Including Immunolgy and Molecular Genetics(3판)(Davis 등, eds (1980) J.P. Lippincott Co., Philadelphia, PA]. 간략히, 이 방법에 따르면, 항생제뿐아니라 일정량, 즉 100 ㎍/㎖ 내지 1 ㎎/㎖ 범위 및 10 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖ 범위의 저해제 조성물, 및 일정량의 저해제로 함침시킨 표준 여과지를 건조시켰다. 박테리아의 "묘(lawn)"를 표준 액상 배양물로 적신 면봉으로 저해제 농축물 존재하에 한천 LB 플레이트[참고문헌; Molecular Cloning 2판, Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)]의 표면에 파종하고, 몇가지 상이한 저해제 조성물 함침 디스크를 상기 한천 표면에 배치했다. 그 후, 그 플레이트를 하룻밤 항온 처리하고, 성장을 보이지 않는 구간의 직경을 측정하였다. 이 저해 구간의 직경에 의하면, 면밀한 조사하의 유기체 감수성에 대한 최소 저해 농도(MIC) 값이 시험된 약물에 대해 높은, 중간 또는 부적당한 불감성을 갖는가를 결정할 수 있다. 이 분석은 본 발명의 저해제가 미생물의 감염을 용이하게 하는 데 효과적이므로 본 발명의 조성물 및 방법이 박테리아 항생제 내성을 극복하는 데 유용하다는 것을 입증할 수 있다.
또한, 브로쓰 또는 한천 희석법을 사용하여 본 발명의 저해제에 대한 박테리아 분리물 감수성의 MIC 값을 측정하였다. 간략히 말하면, 1 ㎖당 104내지 108개의 유기체를 함유하도록 관을 접종하거나, 또는 전술한 LB 플레이트를 103내지 104개의 유기체로 접종하였다. 다양한 농도의 저해제 조성물(및 양성 대조군으로서 클라불란산)을 수개의 각 플레이트 또는 관에 첨가하였다(어떠한 저해제도 음성 대조군 플레이트 또는 관에 첨가되지 않음). 이들 분석은 클라불란산에 대한 관 MIC에 비견할만한 MIC 범위를 나타낼 것으로 예상된다(참고예, Bateson 등의 Bioorg. ＆ Med. Chem. Letts. 4:1667-1672(1994)).
본 발명 화합물의 미생물학적 시험 결과는 표 5에 제시하였다. 화합물들은 100 ㎍/㎖의 농도로 시험하였다. 표에 나타내지 않는 화합물은 이 분석에서 음성적인 결과를 보여준다.
표 5에서는, 대조 시험된 미생물을 이탤릭체로 나타낸반면, 사용된 항생제는 통상적으로 나타내었다. 부호(+)는 본 발명의 저해제가, 항생제의 항생 활성 증가로 측정되는 바와 같이, 생물학적 활성을 나타내는 것을 의미한다. 측정된 괄호안의 숫자는 본 발명 저해제 존재하에 측정되는 경우 항생제의 MIC의 감소 배율을 나타낸다. 부호(-)는 본 발명 저해제가 어떠한 생물학적 활성도 보여주지 않음을 의미한다. 즉, 항생제의 항생 효능은 저해제의 존재하에서 변화되지 않았다.
화합물 엔테로박터클로아케(Enterobacter cloacae)세프리악손 세폭시틴 스트렙토마이시즈 아우레아우스(Staph. aureaus)피페라실린 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)티카르실린
IV +(2) +(2) - -
V - - +(2) -
VII +(2) +(2) - +
VIII +(2) +(2) - +
XVI - - +(2) -
이 분석에서 박테리아 β-락타마아제 활성의 성공적인 저해는 동물과 인간에서 모두 성공적인 것으로 예상된다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I 또는 이것의 염인 β-락타마아제 저해제:
    화학식 I
    상기 식 중,
    X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
    단, Y가 Z인 경우 Z은 포스포닐이 아니며; Y가 OZ이고 Z이 페닐인 경우 X는 메틸 또는 페닐이 아니고; Y가 OZ이고 Z이 알킬 또는 아데노실인 경우 X는 아미노산이 아니며; Y가 OZ이고 Z이 벤조일인 경우 X는 페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 Ph, C(O)Ph 또는 Me이고, Z는 Ph, C(O)Ph, Me 또는 PO3C(O)Ph인 것이 특징인 저해제.
  3. 하기 화학식 II의 β-락타마아제 저해제:
    화학식 II
    상기 식 중,
    Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의 치환 가능하고, 단 X는 페닐에텐이 아니다.
  4. 제3항에 있어서,
    X는 융합 탄소고리, 헤테로고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리인 것이 특징인 저해제.
  5. 제4항에 있어서,
    X는 페닐렌인 것인 것이 특징인 저해제.
  6. 제1항에 있어서,
    로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 저해제.
  7. 제3항에 있어서,
    로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 저해제.
  8. 하기 화학식 I 또는 이것의 염인 β-락타마아제 저해제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물:
    화학식 I
    상기 식 중,
    X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
    단, Y가 Z인 경우 Z은 포스포닐이 아니다.
  9. 제8항에 있어서,
    X는 Ph, C(O)Ph 또는 Me이고, Z는 Ph, C(O)Ph, Me 또는 PO3C(O)Ph인 것이 특징인 약학 조성물.
  10. 하기 화학식 II의 β-락타마아제 저해제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물:
    화학식 II
    상기 식 중,
    Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의 치환 가능하다.
  11. 제10항에 있어서,
    X는 융합 탄소고리, 헤테로고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리인 것이 특징인 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    X는 페닐렌인 것인 것이 특징인 약학 조성물.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 β-락타마아제 저해제는
    로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 약학 조성물.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 β-락타마아제 저해제는
    로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 약학 조성물.
  15. 제8항 또는 제10항에 있어서,
    항생제를 더 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 항생제는 β-락탐 항생제인 것이 특징인 약학 조성물.
  17. 하기 화학식 I 또는 이것의 염인 β-락타마아제 저해제를 투여하는 것이 특징인 β-락타마아제 활성의 저해 방법:
    화학식 I
    상기 식 중,
    X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
    단, Y가 Z인 경우 Z은 포스포닐이 아니다.
  18. 제17항에 있어서,
    X는 Ph, C(O)Ph 또는 Me이고, Z는 Ph, C(O)Ph, Me 또는 PO3C(O)Ph인 것이 특징인 저해 방법.
  19. 하기 화학식 II의 β-락타마아제 저해제를 투여하는 것이 특징인 β-락타마아제 활성의 저해 방법:
    화학식 II
    상기 식 중,
    Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의 치환 가능하다.
  20. 제19항에 있어서,
    X는 융합 탄소고리, 헤테로고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리인 것이 특징인 저해 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    X는 페닐렌인 것인 것이 특징인 저해 방법.
  22. 제17항에 있어서,
    상기 β-락타마아제 저해제는
    로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 저해 방법.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 β-락타마아제 저해제는
    로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 저해 방법.
  24. 제17항 또는 제19항에 있어서,
    항생제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것이 특징인 저해 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 항생제는 β-락탐 항생제인 것이 특징인 저해 방법.
  26. 하기 화학식 I 또는 이것의 염인 β-락타마아제 저해제를 투여하는 것이 특징인 박테리아 성장의 저해 방법:
    화학식 I
    상기 식 중,
    X는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로고리 라디칼이며, Y는 Z 또는 OZ이고, Z는 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 헤테로고리 라디칼, 포스포닐 또는 X이며,
    단, Y가 Z인 경우 Z은 포스포닐이 아니다.
  27. 제26항에 있어서,
    X는 Ph, C(O)Ph 또는 Me이고, Z는 Ph, C(O)Ph, Me 또는 PO3C(O)Ph인 것이 특징인 저해 방법.
  28. 하기 화학식 II의 β-락타마아제 저해제를 투여하는 것이 특징인 박테리아 성장의 저해 방법:
    화학식 II
    상기 식 중,
    Y는 O 또는 알킬렌이고, X는 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 또는 아릴렌이며, 상기 알킬렌, 시클로알킬렌, 융합 헤테로고리, 헤테로아릴렌 및 아릴렌 기는 임의 치환 가능하다.
  29. 제28항에 있어서,
    X는 융합 탄소고리, 헤테로고리, 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리인 것이 특징인 저해 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    X는 페닐렌인 것인 것이 특징인 저해 방법.
  31. 제26항에 있어서,
    상기 β-락타마아제 저해제는
    로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 저해 방법.
  32. 제28항에 있어서,
    상기 β-락타마아제 저해제는
    로 이루어지는 군 중에서 선택된 것이 특징인 저해 방법.
  33. 제26항 또는 제28항에 있어서,
    저해하고자 하는 박테리아 성장이 생체계 내에서 일어나는 것이 특징인 저해 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 생체계는 동물인 것이 특징인 저해 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 동물은 인간인 것이 특징인 저해 방법.
  36. 제26항 또는 제28항에 있어서,
    항생제 투여 단계를 더 포함하는 것이 특징인 저해 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 항생제는 β-락탐 항생제인 것이 특징인 저해 방법.
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