JP2002503141A

JP2002503141A - 化合物を製造する装置および方法

Info

Publication number: JP2002503141A
Application number: JP53884198A
Authority: JP
Inventors: ツェリク，マルク; ロング，テリー; ワッソン，ジェームズ; ジェイ．オニール，マイケル; リー，フン; ウィリアムズ，ビル; ケイス，ゲイリー; キング，グレゴリー; ユーリッジ，ブライアン; ハッチンス，スティーブン
Original assignee: アーゴノートテクノロジーズ，インコーポレイティド; メルクアンドカンパニー．，インコーポレイティド
Priority date: 1997-03-07
Filing date: 1998-03-05
Publication date: 2002-01-29
Also published as: US6126904A; WO1998039099A1; EP0971791A1; AU6449798A; EP0971791A4; WO1998039099A8; WO1998039099A9

Abstract

(57)【要約】本発明は、組合わせの化合物ライブラリーを合成する装置および方法を提供する。この装置は、内表面、外表面、第１開口および第２開口を有する複数の反応器を含む。撹拌機が反応器の各々の内部に含有され、反応器内の液体の循環を刺激する。この装置は複数の気体出口をもつ共通のガスラインを有し、ここで複数の反応器の各々は反応器の中に入るように位置する少なくとも１つの気体出口を有する。この装置は、また、複数の気体出口をもつ共通の液体ラインを有し、ここで複数の反応器の各々は反応器の中に入るように位置する少なくとも１つの液体出口を有する。各反応器は、また、反応器上の第２開口に連結された少なくとも１つの弁を有する。

Description

【発明の詳細な説明】化合物を製造する装置および方法関係する出願に対する相互参照本発明は、１９９７年３月７日提出の米国特許出願第６０／０４０，０５０号（そのすべての開示は引用することによって本明細書の一部とされる）の一部継続出願である。発明の背景生物学的プロセスを有効に変調することができる新規な化合物を検索する標準的方法は、スクリーニングされる化合物の特定の性質を試験するように設計されたアッセイにおいて、前もって存在する化合物をスクリーニングすることを使用する。同様に、一般的化学的用途のために所望の物理化学的性質を有する化合物をデザインするとき、多数の化合物を個々に製造し、試験しなくてはならない。多数の化合物を製造し、生物学的性質および望ましい物理化学的性質についてスクリーニングするとき関係する時間および費用を減少するために、手がかりの化合物を発見するために化合物のライブラリーを提供する技術が開発された。多数の分子的に多様な化合物を発生させる現在の方法は、固相合成法の使用に集中している。固相合成法を使用することによって化合物の組合わせライブラリーを発生させることはこの分野においてよく知られている。例えば、Ｇｅｙｓｅｎ、ｅｔａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、３９９８（１９８４）は、多アミノ酸ペプチドのライブラリーの構築を記載している；Ｈｏｕｇｈｔｏｎ、ｅｔａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ、３５４、８４（１９９１）およびＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９２／０９３００号）は、基本的研究および薬物発見のための合成ペプチドの組合わせのライブラリーの発生および使用を記載している；Ｌａｍ、ｅｔａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ、３５４、８２８４（１９９１）およびＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９２／０００９１号）は、固体の支持体、例えば、ポリスチレンまたはポリアクリルアミド樹脂上の線状ペプチドの合成方法を記載している。薬物発見プロセスの欠くことのできない成分として組合わせの化学の重要性の増加は、この分野において広範な技術的および合成的進歩を高めた（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｌ．Ａ．；Ｅｌｌｍａｎ、Ｊ．Ａ．（１９９６）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６、５５５−６００）。Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄが案出したペプチド合成に基礎を置く固相化学は、小さい分子の組合わせライブラリーを構築する卓越した方法として出現した（例えば、下記の文献を参照のこと：Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｒ．Ｂ．（Ｉ９６３）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５、２１４９２１５４；（ａ）Ｔｅｒｒｅｔｔ、Ｎ．Ｋ．；Ｇａｒｄｎｅｒ、Ｍ．；Ｇｏｒｄｏｎ、Ｄ．Ｗ．；Ｋｏｂｙｌｅｃｋｉ、Ｒ．Ｊ．；Ｓｔｅｅｌｅ、Ｊ．（１９９５）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５１（３０）、８１３５−８１７３。（ｂ）Ｇｏｒｄｏｎ、Ｅ．Ｍ．；Ｂａｒｒｅｔ、Ｒ．Ｗ．；Ｄｏｗｅｒ、Ｗ．Ｊ．；Ｆｏｄｏｒ、Ｓ．Ｐ．Ａ．；Ｇａｌｌｏｐ、Ｍ．Ａ．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、１３８５−１４０１）。不都合なことには、組合わせの化合物ライブラリーのための化合物の発生は労力を必要とするプロセスである。多数の反応器を同時に使用する作業は非常に困難であり、時間を消費する。過去において、試験管に反応媒質を充填し、それは熱い油浴中で加熱し、反応媒質を回転磁気撹拌棒で撹拌することによって、多数の固相反応が実施された。試験管の内容物をフィルターを通して注ぐことによって、排出は達成された。合成はしばしば多数の工程を必要としたので、反応および排出手順の間の前後の操作は物理的にわずらわしく、反応混合物を空気の汚染に潜在的に暴露した。ある種の化学的合成装置はこの分野において知られているが、これらの装置は多数の化合物を効率よく発生させるために所望の量を提供することができない。加熱、冷却、混合、合成の間の固体試薬の添加、容易な排出、および／または不活性雰囲気中の複数の反応器の同時の充填を提供することができる装置が要求されている。発明の要約本発明は、多数の化合物の合成に関する。特に、本発明は、複数の反応器の中への化学物質の同時の導入を可能とすることによって、合成プロセスを促進する。これはプロセス時間および合成手順の間の実験室の技術者またはオペレーターの肉体的負担を減少させる。本発明は、また、合成の間の反応器の均一に分布された加熱または冷却を可能とする。好ましい態様において、本発明の装置は、反応器の汚染の有意の危険なしに、プロセシングの間の反応器の中への固体試薬の導入をさらに可能とする。装置は、典型的には、反応器の中で合成を実施することができる不活性雰囲気を提供する。第１の面において、本発明は組合わせの化合物ライブラリーを合成する装置を提供する。この装置は、内表面、外表面、第１開口および第２開口を有する複数の反応器からなる。撹拌機が反応器の各々の内部に含有され、反応器内の液体の循環を刺激する。この装置は複数の気体出口をもつ共通のガスラインを有し、ここで複数の反応器の各々は反応器の中に入るように位置する少なくとも１つの気体出口を有する。この装置は、また、複数の液体出口をもつ共通の液体ラインを有し、ここで複数の反応器の各々は反応器の中に入るように位置する少なくとも１つの液体出口を有する。各反応器は、また、反応器上の第２開口に連結された少なくとも１つの弁を有する。１つの態様において、本発明の装置は、支持構造物および支持構造物に連結されかつ共通のガスラインおよび共通の液体ラインを含有する共通のマニホールドをさらに含む。また、複数の弁を含有する弁マニホールドおよび熱交換器が支持構造物に連結されている。他の態様において、共通のマニホールドは複数のアクセス通路を有し、ここで通路の各々は前記反応器の少なくとも１つの中に入るように位置した出口を有する。さらに、共通のマニホールドはまた複数の反応器に動くことができるように連結されている。共通のマニホールドはそれに取付けられたスライド装置をさらに有し、このスライド装置は第１位置と第２位置との間でマニホールドを動かす。また、第１位置または第２位置の１つにおいて共通のマニホールドを固定するロッキング装置設けることができる。好ましくは、共通のマニホールドは前記反応器上の第１開口とかみ合い、気密シールを形成するボスを有する。好ましい態様において、本発明の弁マニホールドはマニホールド上のすべての弁を同時に作動する弁コントロール手段を有する。前記弁の各々は液体通路を有し、液体通路は好ましくは化学的に不活性な材料、例えば、テフロンでカバーされている。本発明の熱交換器は、典型的には、各反応器の外表面と接触し、そして加熱素子および冷却素子を含有することができる。好ましくは、熱交換器がカプトン（Ｋａｐｔｏｎ）ヒーターを有するか、あるいは約３℃の最大温度変動を有する加熱の均一に分布した区域を発生させることができる。本発明による反応器は、好ましくはテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ^R）、ガラス、プロピレン、ポリエチレン、セラミック、およびＴｅｆｌｏｎ^Rでコーティングされたステンレス鋼から成る群より選択される不活性材料から構成されている。本発明で使用する撹拌機は、磁石または鉄の材料から作られたプランジャー、撹拌棒、球、ビーズ、カラムまたはディスクからなることができる。撹拌機は好ましくは反応器に対して外部に位置する磁石により、反応器の内表面に沿って縦方向に作動される。なお他の態様において、装置は、コントローラー、共通の液体ラインに連結された複数の加圧された液体容器、および液体容器および共通の液体ラインに流体的に連結された複数の液体容器の弁を含むことができる。コントローラーは液体容器からの液体の流れをコントロールする複数の弁をコントロールする。また、コントローラーは、弁コントロール手段を作動させるために使用することができる。別の態様において、本発明の装置は、複数の反応器、および反応器の各々の内表面に沿って縦方向に作動される撹拌機を含む。この装置は、反応器の各々の上の開口に取付けられた共通のマニホールドを有し、ここで共通のマニホールドは下記の構成部分を含む：複数の気体出口を有する気体入口ラインに接続する気体入口、ここで各気体出口は反応器の各々の上の開口の中に入るように位置する；および複数の流体出口を有する流体入口ラインに接続する流体入口、ここで各流体出口は反応器の各々の上の開口の中に入るように位置する。この装置は、さらに、反応器の各々の外表面と接触する熱交換器、および反応器の各々下の出口に接続された真空システムを含む。他の面において、本発明は、組合わせの化合物ライブラリーを合成する方法を提供し、この方法は反応媒質を含有する複数の反応器を準備する工程からなる。この方法は、反応媒質を撹拌し、反応媒質を加熱し；弁を開いて化学物質源を複数の反応器と流体的に連結させ、そして反応器のすべてに化学物質を同時に充填することを含む。反応器を複数の収集容器に流体的に連結させる複数の排出弁を開き、そして化学物質を反応器のすべてから収集容器に同時に排出する。なおそれ以上の面において、本発明は、組合わせの化合物ライブラリーを合成する間に試薬を添加する方法を提供する。共通のマニホールドに連結された複数の反応器を準備し、ここでマニホールドは反応器の各々のための気体出口およびアクセス通路を有する。アクセス通路は入口および出口を有し、ここで各通路の出口は前記反応器の１つの中に入るように位置する。気体を前記気体出口から流して、反応器の中に正の気体圧を発生させる。アクセス通路の入口を開き、試薬を添加し、そして入口を閉じる。この明細書の残りの部分および図面を参照すると、本発明の特質および利点をさらに理解できるであろう。図面の簡単な説明第１Ａ図は、本発明の１つの態様の簡素化略線図である。第１Ｂ図は、本発明の好ましい態様に従う反応器の断面図を示す。第１Ｃ図は、本発明の撹拌機の種々の異なる態様を描写する。第２図は、本発明の装置の好ましい態様の斜視図である。第３図は、第２図の装置の流体の接続のダイアグラムである。第４図は、第２図における装置の共通のマニホールド、反応器、および弁マニホールドを示す分解図である。第５図は、第２図における装置の共通のマニホールドの断面図を示す。第６Ａ図は、第５図における線６Ａ−６Ａに沿って取った共通のマニホールドの断面図を描写する。第６Ｂ図は、第５図における共通のマニホールドの部分的斜視図である。第７Ａ図は、本発明の好ましい態様に従う共通のマニホールド、反応器、および弁マニホールドの垂直を示す。第７Ｂ図は、弁マニホールドの好ましい態様の構成部分の分解図である。第８Ａ図および第８Ｂ図は、本発明によるスライド装置の好ましい態様を示す。第９図は、本発明による弁の部分的断面図を示す。第１０図は、本発明の弁マニホールドの１つの態様の斜視図である。第１１図は、本発明によるピン案内板の斜視図である。第１２図は、本発明による熱交換器の分解図である。第１３Ａ図は、第１２図における熱交換器の分解図である。第１３Ｂ図は、本発明による熱交換器において使用する冷却器および加熱コイルの１つの態様を描写する。第１４図は、本発明の１つの態様に従うアクチュエーターアームおよび磁気配列の斜視図である。第１５図は、本発明の好ましい態様の斜視図である。第１６図は、本発明によるコントローラーの１つの略線図である。第１７図は、本発明の装置の別の態様の垂直断面図である。第１８図は、第１７図における装置の反応器、熱交換器、および弁の部分側面図である。第１９図は、第１７図における装置の共通のマニホールド、反応器、弁、および収集容器の部分側面図である。好ましい態様の説明Ｉ．序論本発明は、化合物、例えば、組合わせの化合物ライブラリーの発生のための化合物の合成に関する。詳しくは、本発明は、任意の種々の単一化合物または組合わせのライブラリーをつくることができる装置に関する。本発明の反応装置は、既知の器具類を越えた、多数の利点を提供する。多数の試料をプロセスするとき、本発明の装置は、試薬の共通の導入および反応器の配列の同時洗浄を可能とすることによって、合成を促進する。これは反応チャンバー上の不活性雰囲気下に実施することができる。本発明は、また、反応媒質を均一にかつおだやかに混合する撹拌機を提供することができる。合成の間に、一定した、均一に分布された加熱および冷却を提供することができる。オペレーターは容易さを促進するように本発明をマニュアル的にコントロールすることができるが、装置におけるある種の機能、例えば、反応混合物の概略的表示、反応器の加熱および冷却、不活性雰囲気の導入、試薬および溶媒の導入、反応混合物のすすぎおよび排出、およびその他をロボット的自動化またはコンピューターコントロールにより実施することができる。したがって、本発明のある種の態様は、ロボット的自動化により部分的または完全に実施されるか、あるいはコンピューターコントロール下に実施される装置の使用に関する。当業者にとって容易に明らかなように、本発明はペプチドを包含する有機化合物の固相合成に有用である。この装置は固相化学および液−液化学の双方に使用することができるが、固相化学が好ましい。好ましくは、本発明は溶液相中の有機化合物の合成に使用することができる。化合物の合成のために、適当な出発材料を支持体に取り付けることができる。好ましい支持材料は固体のポリマー材料、例えば、ポリアクリルアミド、ポリデキストラン、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、セルロース、セファデックス、樹脂、それらの組合わせ、およびその他を包含する。別の支持材料は、ガラス、アクリル樹脂、ラテックス、およびセラミックを包含する。合成反応は支持体結合出発物質上で実施して所望の化合物を生成し、次いで前記化合物を支持体から切り離すことができる。本発明は、本質的に任意のの合成反応において使用することができる。したがって、本発明は、ほとんどすべての合成反応において有用であり、これらの合成反応はこの分野において知られており、例えば、ペプチド合成、アシル化、アルキル化、縮合、環化、ハロゲン化、不均質触媒、加水分解、金属化、ニトロ化、求核置換、有機金属反応、酸化、還元、スルホン化、酸塩化物の形成、ディールス・アルダー反応、、フリーデル・クラフツ反応、フィッシャーのインドール合成、マイクル反応、およびその他を包含する（例えば、下記の文献を参照のこと：Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、”ＭｏｄｅｍＳｙｎｔｈｅｔｉｃＲａｃｔｉｏｎｓ ”、第２版（Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ、ＭｅｎｌｏＰａｒｋ１９７２）；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、”ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第３版、（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９８５）；ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ、”ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｙｔｈｅｓｉｓ”、Ｖｏｌｕｍｅｓｌｅｎｄ（ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ））。同様に、本発明は、溶液中でまたは固相支持体上で実施することができる、本質的に任意の合成反応における用途を有し、このような合成反応は下記の反応を包含する：アセタール生成、アルキル化、アルキニル化、キラルアルキル化、還元的アルキル化、カルボアニオン反応、グリニヤール反応、有機カドミウム／マンガン反応、有機リジイム（ｏｒｇａｎｏｌｉｄｉｉｍ）反応、有機亜鉛反応、カルベン挿入、縮合、クライゼン反応、アルドール反応、ディークマン環化、クネヘナーゲル縮合、マニッヒ反応、付加環化、環化（特に複素環式環を生成する）、フリーデル−クラフツ反応、ハロゲン化、臭素化、塩素化、求核付加、マイクル付加、芳香族求核置換、フィンケルステイン反応、ミツノブ反応、パラジウム（０）触媒反応、スチレカップリング、スズキカップリング、ヘック反応、カルバメート／尿素生成、第一級アルコールのアルデヒドへの酸化、シャープレス反応、第二級アルコールのケトンへの酸化、アルデヒドのカルボン酸への酸化、エポキシド化、第一級塩化物のアルデヒドへの酸化、酸化的フェノールカップリング、酸のアルコールへの還元、アルデヒドのアルコールへの還元、アルキンのアルケンへの還元、アミドのアミンへの還元、アリールニトロのアミンへの還元、アジドのアミンへの還元、エステルのアルコールへの還元、イミンのアミンへの還元、ヨウ化物のアルキルへの還元、ケトンのアルコールへの還元、ウィッティッヒ反応、ホーマー・エモンス縮合、およびその他（一般に下記の文献を参照のこと：”ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＳＰＯＣ）”、および”ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＩｎｏｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＳＰＩＣ）”、ＣｈｉｒｏｎＭｉｍｏｔｏｐｅｓ、ｐｐ．１−３１（Ａｕｇｕｓｔ１９９５）。用語「組合わせのライブラリー」は、本発明において使用するとき、収集物を構成する化合物が１または２以上のサブユニットまたはモノマー単位（すなわち、シントン）から構成されていることを意味する。サブユニットは、アミノ酸、ヌクレオチド、糖、脂質、炭水化物、ジエン、ジエノフィル、およびその他を包含する天然または非天然の成分から選択することができる。組合わせのライブラリーの化合物は、１または２以上の方法において、化合物を構成するサブユニットの型、数、順序または修飾に関して異なる。本発明の方法により発生する組合わせのライブラリーは、薬理学的または診断的に有用な化合物について、ならびに所望の物理的または化学的性質についてスクリーニングすることができる。当業者にとって明らかなように、このようなスクリーニングは多価の支持体から分離された化合物のライブラリーについて実施するか、あるいは多価の支持体になお結合されている化合物のライブラリーについて直接実施することができる。用語「ライン」は、共通の液体ラインおよび共通の気体ラインに関して、本発明において使用するとき、物質のブロックの中につくられるか、あるいは別々の、単独で立つ実体、例えば、パイプまたは管としてつくられた形態であることができる流体の導管を意味する。この用語は種々の異なる流体導管を記載することを意図する。Ａ．装置の外観まず第１Ａ図を参照すると、組合わせの化合物ライブラリーを合成する装置１０は簡素化略線図に描写されている。装置１０は、複数の収集容器４０の中に放出される複数の反応器３０に流体的に連結された液体源または気体源からなる。共通の液体ライン５０および／または共通の気体ライン６０は、、それぞれ、液体および／または気体を複数の反応器３０に供給する。共通の液体ライン５０、好ましくは共通の気体ライン６０が複数の反応器３０に流体的に連結されるかぎり、後述する種々の異なる装置を使用して、源２０を反応器３０に連結することができることを理解すべきである。典型的には、コントローラー７０を使用して、液体および／または気体源２０から反応器３０への材料の流れを調節する。また、コントローラー７０を使用するランプ時間、加熱サイクル、および熱交換器８０に関連する他の変数をコントロールして、反応器３０における反応を促進する。反応器３０の撹拌および反応器３０から収集容器４０への材料の放出を、また、コントローラー７０により調節することができる。有利には、本発明は共通の液体ライン５０および共通の気体ライン６０を有する、これらのラインは反応器３０の同時の充填およびフラッシュを促進する。多数の化合物を合成すべきとき、これは特に有効である。コントローラー７０は、起こる種々の加熱および流体の移送手順を自動化することによって、化学的合成をさらに促進することができる。ヒーターおよびコントローラー７０に連結する他の装置は、好ましくはコントローラー７０の自動化コントロール下に留まるが、化学的合成の過程の間に必要に応じて手動的に操作することができる。Ｂ．反応器ここで第１Ｂ図を参照すると、好ましい態様に従う反応器３０の断面側面線図が示されている。大きさおよび形状は変化可能であるが、反応器３０の一般的特徴は装置１０の種々の態様に対して共通である。典型的には、反応器３０は線状ボディ３１からなり、この線状ボディ３１はテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ^R）（以後、Ｔｅｆｌｏｎ^R）、ガラス、プロピレン、ポリエチレン、石英、セラミック、Ｔｅｆｌｏｎ^Rでコーティングされたステンレス鋼、または反応器３０が暴露される温度、圧力、および化学的環境に耐えることができる他の材料から作られている。反応器３０は第１開口４１および第２開口４２を有し、試薬の導入および取出しを可能とする。典型的な反応器３０の大きさは約１５ｍｌ〜４５ｍｌであることができる。もちろん、装置１０は他の大きさの反応器３０を収容するように調節することができる。好ましくは、反応器の組成は、透明または半透明であることによって、その内容物を可視とさせる。製作を容易としかつ化学反応の実施を促進するために、各線状反応器は円筒形であることが好ましい。しかしながら、他の形状、例えば、長方形、六角形またはプリズム形は反応器３０ある種の用途に有益であることがある。操作、例えば、樹脂の洗浄および溶媒または切り離された製品の取出しを促進するために、線状反応器は化学的合成装置の中に垂直または本質的に垂直の向きに位置することが好ましいが、本発明は、水平の向きまでおよびそれを含む、垂直ではない、線状反応器の他の向きを包含する。好ましい態様において、反応器はＴｅｆｌｏｎ^Rの管材料から構成される。Ｔｅｆｌｏｎ^Rの管材料は一般にコストが低く、そして異なる体積の流体を収容するように異なる長さに切断することができる。反応器の内容物の配置の観測を促進するために、Ｔｅｆｌｏｎ^Rの管材料は透明または半透明であることが好ましい。Ｔｅｆｌｏｎ^R管は、最小樹脂粘着があり、そして、容易に加熱装置／冷却装置に順応して、より良い熱転移をさせるという利点も有している。コストが低くかつ反応器３０に対して起こることがある変形のために、反応器は典型的には１回の使用後、廃棄される、消費できる品目である。別の態様において、反応器は固相カートリッジまたは注射器のバレルであることができる。反応器３０は一般に線状であり、そして反応器の下部にフリット３２を含有する。フリット３２は、また、装置１０において使用される突起またはボス４００の上に嵌合するように設計することができる。フリット３２は好ましくは排出操作の間にある量の合成支持体、例えば、固相樹脂（図示せず）を支持する。フリット３２は、不活性材料、例えば、Ｔｅｆｌｏｎ^R、焼結ガラス、焼結金属、グラスウールまたはセラミックから構成され、そして使用される固体の支持体の型に適当な多孔度を有する。例えば、最も好ましい態様において、フリット３２は２５ミクロンの孔大きさを有するＴｅｆｌｏｎ^Rのフリットである。操作において、反応器３０は反応媒質３３を含有し、好ましくは不活性気体の雰囲気下に作動する。ある種の化学的方法は分子状酸素、水蒸気、または空気の中に普通に見出される他の因子と反応性である化学的試薬を使用するので、不活性雰囲気は必要であることがある。第１Ｂ図に示すように、反応器３０の好ましい態様は撹拌機３５を含む。撹拌機３５の回りの反応媒質３３の流れは、流れライン３６の描写により図解されている。撹拌機３５の好ましい態様において、縦方向に作動する撹拌機３５は、磁性または鉄のプランジャー、撹拌棒、バン（ｂａｎ）、ビーズ、カラム、ディスク、およびその他であり、これらは反応器３０に対して外部に位置する磁石５００（第１４図）の力下に反応器３０の内表面に沿って縦方向に上下に動く。撹拌機３５は反応器３０の中にゆるく嵌合するので、撹拌機３５が反応器３０の内表面に沿って縦方向に（すなわち、矢印３７および３８で描写する方向に）動くとき、反応媒質３３は撹拌機３５の回りを流れて、おだやかな混合作用を引き起こす。好ましくは、撹拌機３５を不活性材料、例えば、Ｔｅｆｌｏｎ^R、ガラスまたはセラミックでコーティングして化学的抵抗をそれに付与する。必要に応じて、撹拌機３５は有孔であるか、あるいは表面の変更、例えば、みぞ、くぼみ、羽根、テキスチャーおよびその他を有して、混合効率を増加することができる（第１Ｃ図）。外部に位置する磁石は、例えば、電気モーター、または液圧または空気圧のピストンにより動かすことができる。好ましくは、外部に位置する磁石５００（第１４図）の動きの頻度を調節して、混合の頻度およびストローク（すなわち、直線移動距離）を適当にすることができる。なおより好ましい態様において、その内部に包封された永久磁石を有する、円筒形のＴｅｆｌｏｎ^Rのプランジャーからなる撹拌機３５を使用することによって、反応媒質の撹拌または混合を達成する。ＩＩ．装置の好ましい態様ここで第２図〜第１５図を参照して、組合わせの化合物ライブラリーを合成する装置１０の好ましい態様を説明する。第２図は回転可能なベース１０２に取り付けられた支持構造物１００を示す。オペレーターはベース１０２を、矢印１０４で示すように、その中心軸の回りに回転させて、支持構造物１００の両側の構成部分にアクセスできるようにする。この特徴は、空間が最小である、混雑した実験室または製造環境において特に望ましい。支持構造物１００は好ましくはアルミニウムまたはステンレス鋼のような材料から作って、装置１０の他の構成部分を取り付けることができる、安定な骨組みを提供する。第２図に示す装置１０の態様は、共通のマニホールド１１０に連結された複数の反応器３０、弁マニホールド１１４上の複数の弁１１２、および複数の収集容器４０（第１５図）を含有するコレクター１１６からなる。装置１０は、また、熱交換器８０および上のハウジング１３０を含む。液体および気体源２０は、ハウジング口１３２を通して上のハウジング１３０に流体的に連結されている。ハウジング口１３２を通して入る流体は、導管またはこの分野において知られている他の装置により、支持構造物１００に沿って共通のマニホールド１１０に輸送される。共通のマニホールド１１０は共通の液体ライン５０および共通の気体ライン６０を含有し、これらのラインは反応器３０に流体的に連結されている。第２図において理解できるように、２組の反応器３０（１０／組）、共通のマニホールド１１０、熱交換器８０、および弁マニホールド１１４は支持構造物１００上に存在し、１組が構造物の各側に存在する。第３図において理解できるように、反応器３０の各組およびそれらの対応する共通のマニホールド１１０は、互いに離れた液体および気体源２０に対する接続を有することが好ましい。この態様において、各共通のマニホールド１１０はそれ自体の弁１３２および１３４の組を有し、それらの弁は上のハウジング１３０上に位置し、液体および気体源２０からの流体の流れをコントロールすることができる。好都合には、液体および気体源２０に対する別々の接続を有するので、装置１０は２組の反応器において同一のまたは異なる合成プロセスを実施することができる。液体および気体源２０に対する別々の組の接続が存在するので、オペレーターは反応器の中への液体および液体の放出のタイミングを変化させることができる。Ａ．共通のマニホールドここで第４図を参照すると、共通のマニホールド１１０の好ましい態様が記載されている。典型的には、共通のマニホールド１１０は共通の液体ライン５０および共通の気体ライン６０を含有し、これらのラインは共通のマニホールド１１０に連結された複数の反応器３０に液体と気体を供給する。マニホールド１１０上の口１４０および１４２は、共通の液体ライン５０および共通の気体ライン６０へのアクセスを提供する。共通の液体ライン５０および共通の気体ライン６０は好ましくは共通のマニホールド１１０の中に統合されて、ある種の設計および製造の利益を提供するが、共通のライン５０および６０は、合成の間に複数の反応器に流体的に連結されているかぎり、マニホールドの中に統合されていないチューブまたは導管に沿って、別々に位置することができることを理解すべきである。第５図は共通のマニホールド１１０の断面図であり、共通のマニホールド１１０の縦方向長さをつなぐ共通の気体ライン６０を示す。共通の液体ライン５０はマニホールド１１０内で実質的に同様な構成を有する。共通のマニホールド１００は、マニホールドの縦方向長さに沿ってかかっている、複数のボス１４４を有する。好ましい態様において、ボス１４４は円筒形の構造物であり、テーパー端１４５、液体出口１４６、および気体出口１４８を有する。ボス１４４は反応器３０の内表面にかみ合って、反応器と共通のマニホールド１１０との間に気密シールを提供する設計されている。ボス１４４の外径は好ましくは反応器３０の内径より大きいので、２つの構成部分がかみ合うとき、ボス１４４は反応器３０と干渉する。ボス１４４とのかみ合いは、反応器３０の直径をフレアにしかつ広げて、より大きいボスを収容しかつ気密シールを保証する。液体出口１４６および気体出口１４８は、それぞれ、共通の液体ライン５０および共通の気体ライン６０に流体的に連結されている。出口１４６および１４８は、反応器３０がボス１４４とかみ合うとき、反応器３０の中に供給されるように、典型的には端１４５付近に位置する。第５図において理解できるように、マニホールド１１０は複数のボス１４４を有し、各反応器３０のための１つのボスがマニホールドに連結されている。プロセシングの間、出口１４６および１４８は反応器３０に絶えず連結されている。これにより、反応器を液体または気体源に流体的に連結するために必要なプロセス時間が短縮される。さらに、口に対する大きさの制限がわずかであるので、より大きい直径の口およびより高い流速を達成することができる。１つの態様において、口１４６および１４８は直径約０．３０５〜０．３３０cm（約０．１２０〜０．１３０インチ）の大きさの範囲であることができる。他の口（すなわち、通路１５０）から反応器３０の中へのアクセスが妨害されないかぎり、大きさを調節することができる。過去において、反応器はそれらの源の絶えず接続されていず、隔壁を使用し、これにより各浸透で隔壁の孔あけを防止するために、小さい直径の針を必要とした。共通のマニホールド１１０およびボス１４４は好ましくは下記のような不活性材料からなるが、これらに限定されない：Ｔｅｆｌｏｎ^R、ガラス、プロピレン、ポリエチレン、セラミック、またはＴｅｆｌｏｎ^Rでコーティングされたステンレス鋼。共通のマニホールド１１０において使用する材料は、マニホールドが暴露される温度、圧力、および化学的環境に耐えることができるべきである。一般に、共通の気体ライン６０を包含する装置１０のすべての液体でぬれる部分は化学的に不活性な材料、例えば、Ｔｅｆｌｏｎ^Rから形成するか、あるいはそれでカバーすることが好ましい。第６Ａ図を参照すると、共通のマニホールド１１０の典型的な態様は、アクセス入口１５２およびアクセス出口１５４を有するアクセス通路１５０を組込んでいる。アクセス通路１５０は、プロセシングの間の反応器３０の中への試薬の導入を促進する。アクセス入口１５２は典型的にはマニホールド１１０の上表面に位置するが、アクセス出口１５４は典型的にはボス１４４の端１４５に位置して、反応器３０の中に入る。通路１５０は好ましくはテーパー構成を有し、ここで通路１５０の断面積は出口１５４よりも入口１５２付近においてより大きい。アクセス入口１５２は典型的には約０．４３２〜０．６３５cm（約０．１７０〜約０．２５０インチ）、好ましくは約０．４４５〜０．４７０cm（約０．１７５〜０．１８５インチ）の直径を有する円形の開口である。反応器３０の中に液体または粉末状固体の試薬を送出するために使用されるパイプまたは他の計器の導入を促進するような大きさを、入口１５２は有する。第７Ａ図に示すように、通路１５０は典型的には密閉装置１６０、例えば、通路１５０の輪郭に適合する遠位先端１６２をもつプラグを有する。他の密閉装置、例えば、キャップまたは関節式フラップが通路１５０を適当にカバーおよび暴露するかぎり、それらを使用できることに注意すべきである。密閉装置１６０は、通路１５０の合致しかつ気密シールを提供することができる、種々の材料、例えば、Ｔｅｆｌｏｎ^Rから作ることができる。密閉装置１６０は約４．２２kg／c m²（６０ｐｓｉ）まで、好ましくは約４．９２kg／cm²（７０ｐｓｉ）またはそれ以上の圧力に耐えることができる。好ましい態様において、遠位先端１６２は化学的合成を汚染しない不活性材料から作るか、あるいはそれでコーティングする。試薬の添加の間に、密閉装置１６０を通路１５０から除去し、そして気体出口１４８を通して反応器の中に不活性パージ気体、例えば、アルゴンまたは窒素を導入する。反応器３０の中への不活性気体の流れによりつくられた正圧は、反応器の中への空気の侵入を防止すると同時に、密閉装置１６０を除去する。このようにして、化学的合成の間に反応器に特別の試薬を添加することができると同時に、反応器３０中の環境の汚染の危険を実質的に最小とすることができる。好都合には、共通の液体ライン５０および共通のマニホールド１１０は反応器３０の各々の共通の洗浄を同時に促進し、これによりオペレーターに対する肉体的負担を軽減する。第３図および第５図を参照すると、共通の液体ライン５０を使用して共通の洗浄流体を液体源２０から、共通のマニホールド１１０上のボス１４４に連結された１０個の反応器３０を充満させることができる。また、共通の液体ライン５０を使用して、試薬の溶液を反応器３０の各々に同時に添加することができる。さらに、液体ライン５０は典型的には合成の間に反応器３０に絶えず連結されている。この終始一貫した接続は、液体を反応器３０の中への導入し、また、汚染の危険を減少させる閉じた環境を維持するために必要な時間を短縮する。共通の気体ライン６０は、また、直接の低圧気体または計量された低圧気体を気体出口１４８を通して複数の反応器１３０の中に導入することを可能することによって、組合わせの化合物ライブラリーの合成を促進する。約０．５６２〜０．８４４kg／cm²（約８〜１２ｐｓｉ）の範囲の計量された低圧気体を反応器の中に導入して、アクセス通路１５０を通して追加の試薬が添加されるときの汚染を防止する。後述するように、化学的合成の種々のプロセス工程の間に必要であることがあるように、約０．５６２〜０．８４４kg／cm²（約８〜１２ｐｓｉ）の範囲の直接の低圧気体を使用して、反応器３０からの液体のフラッシングおよび排出を促進する。反応器の環境の中に導入される気体は好ましくは化学的不活性の気体、例えば、アルゴンまたは窒素である。複数の反応器３０の中へのこれらの気体の導入は、排出およびパージの手順を促進する。第２図および第４図を参照すると、共通のマニホールド１１０およびコレクター１１６は、それぞれ、支持構造物１００において形成されたレール１７０および１７２上に好ましくは滑動可能に取り付けられている。弁マニホールド１１４および熱交換器８０は典型的には支持構造物１００に固定されている。なぜなら、装置１０のこれらの構成部分は典型的にはいっそう重くかつ装置のいっそう技術的に複雑化した構成部分であるからである。それゆえ、それらは支持構造物１００上の固定した位置に留まっていることが望ましいであろう。矢印１７１で示すように、レール１７０は、マニホールドが反応器３０とかみ合う第１位置と、マニホールドが反応器から離れる方向に動く第２位置との間で、共通のマニホールド１１０をスライドさせる。上のマニホールド１１０は、それがレール１７０に沿って案内されるとき、スライド装置として作用するハンドル１８０を有する。また、ハンドル１８０はボタン１８２を有し、ボタン１８２を押して円形カットアウト１８６およびレール１７０とかみ合うロッキング装置１８４を解放する。カットアウト１８６は、第ｌ位置および第２位置の双方に存在することができる。この分野において知られている種々の他の装置を使用して、支持構造物１００に沿って共通のマニホールド１１０およびコレクター１１６を動かすことができる。ハンドル１８０は、第８Ａ図および第８Ｂ図に示すように、グリップまたは圧力表面１８８を有し、これによりハンドルおよびマニホールド１１０をレール１７０に沿って上下させることができる。グリップ１８８により上のマニホールド１１０に対する力を発揮して、上のマニホールド１１０およびそのボス１４４を反応器３０上に押し付けて、構成部分の間の気密シールを保証することができる。また、この力は反応器３０を弁マニホールドのボス２００上に押し付ける（第４図）。コレクター１６６に取付けられかつレール１７２に沿って移動するハンドル１９０は、設計がハンドル１８０に実質的に類似する。この分野において知られている他のロッキングおよびスライドメカニズムをハンドル１８０および１９０とともに使用して、装置１０のそれらの２つの構成部分の動きを促進することができることを理解すべきである。Ｂ．弁マニホールド次に第８図を参照して、弁マニホールドの好ましい態様を説明する。前述したように、弁マニホールド１１４は第２図に示すように典型的には支持構造物１００に固定される。合成プロセスの開始において、第４図に示す新規な反応器３０は熱交換器８０（第１２図参照）を通して配置され、そして矢印２０２により示す弁ボス２０。上に配置される。反応器３０が複数の弁ボス２００上に配置されると、共通のマニホールド１１０は矢印２０４により示すように反応器３０上に下降される。共通のマニホールドのボス１４４を反応器３０上の第１開口とかみ合う。共通のマニホールド１１０は反応器３０上に下方に押しやられ、最終的に反応器３０の第１および第２の開口はフレアし、それぞれ、ボス１４４および２００とかみ合って、反応器３０とボスとの間に気密シールを形成する。第７Ａ図は、共通のマニホールド１１０および弁１１４が反応器３０に連結されるとき、生ずる合成環境の垂直断面図を示す。試薬は共通のマニホールド１１０を通して反応器３０に添加される。第３図を参照すると、液体を反応器３０に添加するとき、弁１３２は典型的にはベント位置に配置されるので、口１４６を通す液体の導入により置換される反応器３０中の不活性気体は、口１４８を通りかつ弁１３２に連結されたベントを通って出ることができる。反応器３０から液体をフラッシュしようとするとき、第３図における弁１３４は直接の低圧気体源に連結され、次いで好ましくは不活性低圧気体は口１４８を通してｖ３０の中に導入される。これはフリット３２（第ＩＢ図）の上を通り、排出通路２２０の中に入る液体の動きを促進する。弁マニホールド１１４のこの好ましい態様において、排出通路２２０は弁ボス２００および弁マニホールドコア２３０の中に形成される。排出通路２２０を出る化学物質が反応器を汚染しないか、あるいは排出通路２２０を腐蝕しないことを保証するために、弁マニホールドコアは典型的には不活性材料、例えば、Ｔｅｆｌｏｎ^Rから完全に作られ、コアの中に排出通路を孔あけするか、あるいは他の方法で形成する。典型的にはＴｅｆｌｏｎ^Rから作られた薄い膜２４０をコア２３０と弁ピン案内２５０との間に挟む。膜２４０は約０．０２０３〜０．３０４８cm（約０．００８〜０．１２インチ）、好ましくは約０．０２２９〜０．０２７９cm（約０．００９〜０．０１１インチ）の厚さを有する。膜２４０は流れコントロール手段として作用し、排出通路２２０の出口２５２および下の排出通路２６０への入口２５４をカバーする。矢印２８２により示すように、ピン２７０がレバー２８０の回転により後退するとき、ピン２７０は出口２５２から離れる方向に後退する。この後退により、流体は出口２５２から入口２５４に流れることができる。弁マニホールド１１４の好ましい態様のアセンブリーは第７Ｂ図に示されており、ここでマニホールドの構成部分は典型的にはねじまたは他の方法で一緒に接合される。矢印２７２は種々の構成部分を接続する方法を示す。これおよび他の適当な弁のを詳細は、同時継続米国出願第０８／５６０，７２８号、１９９５年１１月２０日提出（その開示全体は引用することによって本明細書の一部とされる）の中に見出すことができる。第９図にいっそう明瞭に示すように、ピン２７０の後退は液体から圧力および出口２５２を出る高圧気体により膜２４０を撓ませる。液体の流れは典型的には反応器３０中の高圧気体により押し出されるので、起こる撓みは非常に小さく、約０．０５１〜０．０７６cm（約０．０２〜０．０３インチ）の範囲である。膜２４２は液体と高圧気体との混合物を下の排出通路２６０の入口２５４の中に案内し、これは材料を収集容器に向ける。弁マニホールドはアルミニウムまたはステンレス鋼のような材料から作られた強化板２９０を有して、典型的には柔軟な材料、例えば、Ｔｅｆｌｏｎ^Rから作られた弁マニホールドコア２３０に構造的支持を提供する。ピン案内２５０は反応器３０を去る材料と直接に接触せず、アルミニウムまたはステンレス鋼のような材料から作られている。第３図および第１０図を参照すると、反応器３０からの液体の排出は、典型的には弁マニホールド１１６の中に取り付けられている弁１１２の開き、および反応器３０の中への高圧気体の導入を必要とする。第３図において理解できるように、各反応器３０はそれ自体の弁１１２を有し、そして多数の反応器の排出は多数の反応器３０に関連する弁１１２のマニュアルの開閉を必要とする。反応器３０のバンクの同時の排出を促進するために、第１０図はクロスバー２９０に連結された弁１１２のレバー２８０を示し、これらのレバー２８０は弁マニホールド１１６の中に位置するすべての弁の同時の開閉を可能とする。クロスバーに接続されたレバーの数を変化させるか、あるいはクロスバー２９０の長さを変化させることによって、クロスバー２９０により活性化される弁の数を変化させることができることを理解すべきである。好ましい態様において、弁ピン案内板２５０は気体をチャンバー３０２の中に送るためのチャンネル３００を有する。チャンネル３００はチャンネルに接続されたすべての弁の自動化開閉を提供する。ピン２７０を膜２４０から離れる方向に押すと、加圧チャンバー３０２は膜２４０を口２５２および２５４に対して押し、反応器をコレクター１１６から密閉する。チャンネル３００に供給される気体は、典型的には、排出の間に反応器３０の中に導入される気体よりも高い圧力の気体源である。第３図に示すように、典型的には約２．１１〜３．２９kg／cm²（約３０〜４５ｐｓｉ）の圧力を有する高圧気体源２７２を弁に接続することができる。第９図に示すように、この気体からの圧力は、機械的ピン２７０を使用しないで、膜２４０上に密閉圧力を発生させるであろう。この気体源を除去すると、マニホールド１１４中の複数の弁１１２は開き、反応器３０を排出させる。これは反応器３０の自動化された同時の排出を可能とする。弁１１２の空気圧作動は典型的にはコントローラー７０により調節される。Ｃ．熱交換器次に第２図および第１２図を参照して、熱交換器８０の好ましい態様を説明する。第２図に示すように、熱交換器８０は典型的には外側の熱シールド４００でカバーされており、この熱シールド４００は化学的合成の間におけるオペレーターと熱交換器８０との間の偶発的接触を防止する。外側のシールド４００（第１２図）は、典型的にはポリカーボネートまたはガラスから作られており、熱シールドを所定位置にして（すなわち、加熱ブロック４２０に取付けて）反応器３０を弁マニホールド１１４の中に挿入するか、あるいはそれから取出すことができるように設計されている。共通のマニホールドを熱交換器８０から離れる方向に上昇させるとき、反応器３０の取出しまたは挿入は起こる。反応器３０の輪郭に合致する内表面を有する、複数の取付部品４１０を使用して、反応器３０を熱交換器８０に対して保持する。取付部品４１０は、第１３Ａ図に示すように、熱的ブロック４２０から離れる方向への取付部品４１０の引き出しを可能とする、１対のばね装填肩スクリュー４１２上に取り付けることができる。熱的ブロック４２０は、反応器３０の輪郭に合致する複数の湾曲みぞ４２２を有する。取付部品４１０を熱的ブロック４２０から離れる方向へ引き出して、熱交換器８０の中への反応器３０の挿入を可能とする。いったん反応器が所定位置に配置されると、取付部品４１０を解放して反応器３０の外表面に対してプレスする。これにより、反応器３０と熱的ブロック４２０との間のすぐれた熱的接触が保証される。熱的ブロック４２０の好ましい態様において、加熱素子４２４および冷却チャンネル４２６の双方を熱的ブロック４２０の中に埋め込む（第１３Ｂ図）。熱的ブロック４２０は約−４０℃〜１５０℃、好ましくは約−５０℃〜２００℃の範囲の加熱および冷却を提供することができる。しかしながら、加熱素子４２４および冷却チャンネル４２６を別の熱ブロックの中に収容することができることを理解すべきである。装置１０の典型的な態様において、熱的ブロック４２０は熱的ブロック４２０において曲がりくねった立体配置を取る加熱素子を含有する。熱的ブロック４２０上の任意の点における温度の変動が約±４℃、好ましくは± ２℃の範囲であるように、加熱素子は反応器３０に対して実質的に均一な熱エネルギー分布を与えることができるであろう。加熱素子４２４は、加熱素子における電力密度の調節を可能としかつ一般に化学的に抵抗性である、種々の材料、例えば、カプトン（Ｋａｐｔｏｎ）から作ることができる。曲がりくねったまたは他の立体配置の加熱素子４２４の間の間隔を調節して、熱的ブロック４２０からの熱的分布または加熱面積を変化させることができる。典型的には、冷却チャンネル４２６は流体の流れのチャンネルであり、これは冷媒、例えば、水および添加剤、例えば、「不凍液」を熱的ブロック４２０に約−２０℃〜−５０℃、好ましくは−３５ ℃〜−４５℃の温度において通過させる。冷媒は冷却器４２８（第３図）を通してチャンネル４２６の中に送られる。Ｄ．撹拌機アセンブリー前述したように、撹拌機３５、例えば、Ｔｅｆｌｏｎ^Rでコーティングされた磁石が反応器３０の中に存在する。これらの撹拌機３５は反応器３０の内表面に縦方向に沿って動いて、反応器内の液体の循環を発生させる。撹拌機３５は反応器３０に対して外部に位置する磁石５００の力により動かされる。典型的には、１列の磁石５００を使用して、複数の反応器３０の中で撹拌機３５を動かす。磁石５００は好ましくは共通のアクチュエーターアーム５０２上に取り付けられていて、反応器３０中の均一な運動および反応媒質との混合を提供する。磁石５００、アーム５０２および機械的アクチュエーター５０４は撹拌アセンブリー５０６を構成する。典型的には、各反応器３０に１つの、磁石５００の配列をアクチュエーター５０４、例えば、空気シリンダーの駆動または電気的駆動に対する機械的に連結を介して前後に動かす。押し／引き型の空気シリンダーをソレノイド弁を介して電子回路によりコントロールする。撹拌機３５が反応器３０の内側で動く距離を、アクチュエーター５０４上の機械的ストップによりコントロールすることができる。撹拌機が前後に動く速度は、適当な混合ストローク、例えば、１〜１０秒／ストロークを設定することができる電子回路またはコントローラー７０によりコントロールされる。この態様において、磁石５００の配列を含有するアクチュエーターアーム５０２は典型的にはアクチュエーター５０４、例えば、アクチュエーターアーム５０２に垂直に連結された空気圧ピストンにより動かされる。ピストンは、矢印５０８により示すように、往復運動で動いて、反応器３０中で液体または反応媒質の循環を刺激する。第１４図に示すように、アクチュエーターアーム５０２の好ましい態様において、支持構造物１００の各側に固定された２組の反応器の間にアームは位置する。反応器３０の組の間にアクチュエーターアーム５０２および磁石５００を位置させると、アクチュエーターアームを形成するために使用する材料の量は減少し、こうしてある種の製作およびコストの効率が提供される。アクチュエーターアーム５０２において使用する磁石は、好ましくは高いレベルの磁力および熱衝撃に対する抵抗を提供するネオジムまたはネオジム−鉄−ホウ素の磁石である。しかしながら、操作温度範囲にわたって所望の磁力を提供するかぎり、他の磁石装置を使用できることを理解すべきである。Ｅ．コレクター次に第２図、第７図および第１５図を参照して、コレクター１１６および収集容器４０を説明する。第１５図に示すように、コレクター１１６は典型的にはハウジング６０２からなる。ハウジング６０２は、下の排出通路２６０（第７図）を通して反応器３０を出る排出流体を受取る複数の収集容器４０を含有する。下の排出通路２６０は、典型的には、排出通路を出る液体を収集容器４０の中に向ける、ニップルまたは他の拡張部６１０（第７図）を有する。好ましい態様は各反応器３０について１つの収集容器４０を有するが、反応器３０から出る液体を含有するために、種々の異なる型および数の収集容器を使用することができることを理解すべきである。コレクター１１６のこの態様は、また、共通のマニホールド１１０上のハンドル１８０に類似するハンドル６０４を有するので、コレクター１１６を滑動可能に調節するか、あるいは弁マニホールド１１４から離れる方向に調節することができる。Ｆ．コントローラーおよび多数の液体源第１６図は、複数の液体源６２０を調節するコントローラー７０を示す。コントローラー７０は、液体源６２０からの液体の流れをコントロールする、複数の弁６２２を操作する。これにより、コントローラー７０は種々の異なる液体を連続的方法で、反応器３０に通じる共通のマニホールド１１０の中に導入することができる。コントローラー７０のこの態様はより大きいレベルの自動化を提供する。なぜなら、オペレーターはこれらの合成手順を達成するために、種々の液体源への接続をマニュアルで開閉する必要がないからである。ＩＩＩ．装置の別の態様第１７図は、別の態様において使用することができる、化学的合成装置の断面側面線図である。この断面図は化学的合成装置の１つの側を描写する。この特別の化学的合成装置は、１０個の反応器３０の２列で配列された、合計２０個の反応器３０を使用する。各反応器３０は、熱交換器７１６の中にクランプすることによって、化学的合成装置の中に取り付けられている。共通のマニホールド７１２は、各反応器３０の上の開口と接触する。共通のマニホールド７１２は気体入口（図示せず）および流体入口（図示せず）および各反応器より上のアクセスロ７１３を有して、試薬の導入を促進する。磁石または鉄の撹拌機は、反応器３０に対して外部に位置する磁石７１４の力下に、各反応器３０の内表面に沿って縦方向に上下に動く。各磁石７１４は共通のマニホールド７１５上に取り付けられており、反応媒質の均一な動きおよび混合を提供する。熱交換器７１６は反応器の下部の各反応器の内表面と接触し、そして冷却ブロック７１７は反応器の上部の各反応器の外表面と接触する。各反応器は反応器の下の出口に取付けられた弁７２１を有する。各弁７２１の出口は共通の真空システム７２４の中に挿入されたニップル７２２を有し、その任意の支持体から切り離された生成物の洗浄、排出および取出しを促進する。Ａ．熱交換器次に第１８図を参照すると、第１Ｂ図の反応器３０の断面側面線図が示されており、反応器の下部において各反応器の外表面と接触する熱交換器７１６を含み、また、反応器の上部において各反応器の外表面と接触する冷却ブロック７１７を含む。好ましい態様において、熱交換器７１６は金属熱交換器、例えば、アルミニウム、銅または鋼の熱交換器から構成されている。熱交換器は、また、熱を伝導しかつ適当な規格に圧延することができる他の材料から構成することができる。１０個の反応器の２配列が２つの部分の熱交換器の中に嵌合している。前面のカバー部分（図示せず）は反応器を所定位置に固定し、そして各反応器の回りに約３６０°の金属の包装を提供し、これにより反応器の各々とのすぐれた熱的接触を保証する。前面カバーは観測ウィンドウを有し、反応器の側壁を通す反応媒質の視的監視を可能とする。反応器を加熱するために、熱交換器の中に埋め込れているか、あるいはそれに添付された電気ヒーター（図示せず）、例えば、４０。ワットの電気ロッドヒーターを活性化する。熱交換器を加熱する別の方法、例えば、熱水、熱空気、または水蒸気がまた考えられる。アルミニウムの熱交換器の中に埋め込まれているか、あるいはそれに添付された熱電対７４１（図式的に描写されている）を使用して、熱交換器の温度を感知する。プロセス温度コントローラー（図示せず）は、電気ヒーターに電流を流し、内部フィードバックメカニズムを介して熱電対の測定をベースとして熱交換器の温度をコントロールする。熱交換器は、また、それを通過する管７４２、例えば、銅またはアルミニウムの管を有する。同様に、冷却された液体、気体または冷媒を銅管に通過させてアルミニウムの熱交換器および反応塔を冷却し、これにより周囲温度より低い温度における反応を提供することができる。溶媒の蒸発を減少させるために、冷却ブロック７１７は反応器の上部において各反応器の外表面と接触することが好ましい。この冷却ブロック７１７を好ましくは金属、例えば、アルミニウムまたは銅から構成し、そして熱交換器７１６より上において絶縁空間７４３、例えば、空気ギャップまたは適当な絶縁材料をその間に配置して取り付ける。冷却ブロック１７は管７４４、例えば、銅またはアルミニウムの管を有し、この中に冷却した液体または気体（例えば、冷たい水、ブライン、ドライアイスで冷却したアルコール、液体窒素、冷媒、およびその他）を通過させ、これにより各反応器３０の上部を冷却する。したがって、下の熱交換器７１６は反応器３０中の液体を加熱することができるが、上の冷却ブロック７１７は蒸発した流体蒸気を冷却し、再凝縮させることができる。反応器の下部を加熱しかつ反応器の上部を冷却することによって、反応混合物中の溶媒の還流を達成することができる。熱交換器７１６および冷却ブロック７１７は、また、各反応器３０の上部を共通のマニホールド７１２に対してクランプしかつ密閉する働きをする。Ｂ．共通のマニホールド次に第１９図を参照すると、第２図の反応器３０の断面側面線図が示されており、流体入口ライン７５３を有する共通のマニホールド７１２を含む。流体入口（図示せず）は流体入口ライン７５３と接触し、流体入口ライン７５３は共通のマニホールド７１２の長さを走行し下る。必要に応じて、流体入口は弁をさらに含むことができる。特定の好ましい態様において、共通のマニホールドは不活性材料、例えば、Ｔｅｆｌｏｎ^R固体片から作られ、共通のマニホールドの内側に沿って直線的走行する流体入口ライン７５３および流体入口ライン７５３に対してほぼ垂直である複数の流体出口７６３を有し、ここで各流体出口７６３は各反応器３０の上の開口の中に入るように位置する。共通のマニホールド７１２における流体入口ライン７５３は、各反応器３０の共通の洗浄を同時に促進する。共通の洗浄流体を共通のマニホールド（矢印によりフローダイヤグラム的に描写されている）の中に供給して、１０本のカラムを同時に充満させることができる。また、流体入口ライン７５３を使用して、各反応器３０に試薬の溶液を同時に添加することができる。再び第１９図を参照すると、共通のマニホールド７１２は各反応器より上にアクセス口７１３を含んで試薬の導入を促進することができる。各反応器より上のアクセス口７１３を使用して、特別の試薬を各反応器３０に添加することができる。各アクセス口７１３は各反応器３０の上部の中に入る。試薬は、例えば、注射針を使用して、アクセス口７１３を通して反応器３０の中に計量分配することができる。試薬の添加の間に、不活性気体はアクセス口７１３から流出し、これにより空気が反応器３０の中に入るのが防止される。試薬を反応器３０の中に添加した後、アクセス口７１３をプラグ５２、例えば、ステンレス鋼またはＴｅｆｌｏｎ^Rの雄型ルエル（Ｌｕｅｒ）プラグで密閉する。Ｃ．コントローラーエレクトロニクスコントローラー（図示せず）は、熱交換器７１６の温度をコントロールするプロセスコントローラーからなる。プロセスコントローラーは、温度の調節およびランプ、ソーク、および冷却のプログラミングを可能とする。エレクトロニクスコントローラーは、空気シリンダー駆動ミキサーに連結された共通のアクチュエーターアーム７１５を介して反応器の中の混合速度をコントロールする回路をさらに含む。エレクトロニクスコントローラーは混合速度の容易な調節を可能とする。エレクトロニクスコントローラーは、反応器に入る不活性気体のサイクリングを可能とするタイミング回路をさらに含むことができる。Ｔｅｆｌｏｎ^Rでコーティングされたケーブルは、エレクトロニクスコントローラーから化学的合成装置に走行する。ある種の特定の態様を参照して本発明を説明しかつ例示したが、当業者は理解するように、本発明の精神および範囲から逸脱しないで手順およびプロトコールの種々の適合、変化、修飾、置換、削除、または追加が可能である。例えば、上に示した本発明の化合物を製造する試薬および方法の変更の結果として、前述の特定の装置以外の装置を適用することができる。結果における期待される変動および差は、本発明の目的および実施に従い考えられる。したがって、本発明は下記の請求の範囲の範囲により定義されること、およびこのような請求の範囲は合理的に広く解釈されることを意図する。

【手続補正書】【提出日】平成１１年９月２８日（１９９９．９．２８）【補正内容】請求の範囲１．複数の反応器、ここで前記反応器の各々は内部を区画形成する内表面、外表面、内部に流体的に連結された第１開口および内部に流体的に連結された第２開口を有する；前記反応器の各々の内部に含有され、液体の循環をもたらす撹拌機；前記反応器の各々の内部に直接に流体的に連結された、気体出口を有する共通のガスライン、；前記各々の反応器の内部に直接に流体的に連結された、液体出口を有する共通の液体ライン、；および前記反応器の第２開口に流体的に連結された弁を有する；を含む、組合わせの化合物ライブラリーを合成する装置。２．支持構造物；前記支持構造物に連結されかつ前記共通のガスラインおよび共通の液体ラインを含有する共通のマニホールド；前記支持構造物に連結されかつ前記弁を含有する弁マニホールド；および前記支持構造物に連結され、前記反応器と熱転移関係にある熱交換器；をさらに含む、請求項１に記載の装置。３．共通のマニホールドがそこを通過する複数のアクセス通路を有し、前記通路の各々が入口およびアクセス通路出口を有し、ここで前記各アクセス通路出口は前記反応器の１つの内部に流体的に連結され、マニホールドの外側表面上の各アクセス通路入口開口に材料を反応器に添加させる、請求項２に記載の装置。４．少なくとも１つの前記通路上のアクセス通路入口を閉じる密閉装置をさらに含む、請求項３に記載の装置。５．前記各通路がアクセス通路出口の断面積よりもアクセス通路入口において大きい断面積を有する、請求項３に記載の装置。６．共通のマニホールドが前記複数の反応器に除去可能に連結されており、さらに共通のマニホールドに取付けられ、第１位置と第２位置との間でマニホールドを動かすスライド装置；および前記第１位置または第２位置の１つにおいて共通のマニホールドを固定するロッキング装置；を含む、請求項２に記載の装置。７．共通のマニホールドに取付けられ、前記マニホールドに手で力を及ぼすことができる手のグリップをさらに含む、請求項６に記載の装置。８．共通のマニホールドが各前記反応器上の第１開口とかみ合い、気密シールを形成する流体−密閉ボスを有し；各前記ボスが各前記反応器について気体出口、液体出口、およびアクセス通路の出口を有する、請求項３に記載の装置。９．前記弁マニホールドが前記複数の弁のすべてを同時に作動する弁コントロール手段を有する、請求項２に記載の装置。１０．さらに、前記弁のコントロール手段を作動するためのコントローラーを含む、請求項９に記載の装置。１１．前記熱交換器が反応器の各々の外表面と接触し、前記熱交換器が反応器を前記熱交換器に解放可能に連結する複数の取付部品を有する、請求項２に記載の装置。１２．撹拌素子が磁性材料で作られ、反応器に対して外部に位置する磁石により、撹拌素子が反応器の内表面に沿って縦方向に作動される、請求項１に記載の装置。１３．第１開口が上の入口を含み、第２開口が下の出口を含み、さらに真空系が前記下の出口の各々に接続している請求項１に記載の装置。１４．組み合わせの化合物ライブラリーを合成する装置であって、支持構造物；前記構造物に固定された第１マニホールド及び第２マニホールド；複数の反応器、ここで前記反応器の各々は内表面、外表面、前記第１マニホールドと連結する第１開口及び前記第２マニホールドと連結する第２開口を有し、前記第１マニホールドは流体源から前記反応器の各々への流体通路を区画形成する；前記反応器の内部で移動可能な、液体の循環を刺激する撹拌機；ここで前記第１マニホールドは前記マニホールドにおける複数のアクセス通路の１つの出口の近くに固定された気体出口を含み、前記ガス出口は正の気圧を供給して、アクセス通路が開いた時に前記反応器の内部を外気の汚染から防ぐ；を含む、前記装置。１５．複数の取付部品を有する反応器ヒーターを含み、ここで各取付部品はプロセスの間、関連する反応器を可視とさせる穴を区画形成し；そこで、隣接する反応器の間の通路に沿って動く往復運動する磁石装置は反応器内の前記撹拌機の移動をもたらし；前記反応器の各々のための前記第１マニホールドにおける前記複数のアクセス通路は、プロセスの間反応器への材料の挿入を可能とさせ；前記反応器の各々は前記往復運動する磁石装置が反応器の間で動けるように一定の間隔をあける；をさらに含む、請求項１４に記載の装置。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ツェリク，マルクアメリカ合衆国，カリフォルニア 94002, ベルモント，テラスドライブ 1718 (72)発明者ロング，テリーアメリカ合衆国，アリゾナ 85730，タクソン，サウスカーソンアベニュ 3762 (72)発明者ワッソン，ジェームズアメリカ合衆国，カリフォルニア 94022, ロスアルトス，オレンジアベニュ 718 (72)発明者オニール，マイケルジェイ. アメリカ合衆国，カリフォルニア 94044, パシフィカ，クレスピドライブ 1451 (72)発明者リー，フンアメリカ合衆国，カリフォルニア 94404, フォスターシティ，フォスターシティブールバード 888 ＃アール―３ (72)発明者ウィリアムズ，ビルアメリカ合衆国，カリフォルニア 94121, サンフランシスコ，クレメントストリート 1600 ＃105 (72)発明者ケイス，ゲイリーアメリカ合衆国，ニュージャージー 07065，ラーウェイ，ピー．オー．ボックス 2000 (72)発明者キング，グレゴリーアメリカ合衆国，ニュージャージー 07065，ラーウェイ，ピー．オー．ボックス 2000 (72)発明者ユーリッジ，ブライアンアメリカ合衆国，ニュージャージー 07065，ラーウェイ，ピー．オー．ボックス 2000 (72)発明者ハッチンス，スティーブンアメリカ合衆国，ニュージャージー 07065，ラーウェイ，ピー．オー．ボックス 2000

Claims

【特許請求の範囲】１．複数の反応器、ここで前記反応器は内表面、外表面、第１開口および第２開口を有する；前記反応器の各々の内部に含有され、液体の循環を刺激する撹拌機；複数の気体出口を有する共通のガスライン、ここで前記複数の反応器の各々は前記反応器の中に入るように位置する少なくとも１つの気体出口を有する；複数の液体出口を有する共通の液体ライン、ここで前記複数の反応器の各々は前記反応器の中に入るように位置する少なくとも１つの液体出口を有する；および複数の弁、ここで前記複数の反応器の各々は前記反応器上の第２開口に連結された少なくとも１つの前記弁を有する；を含む、組合わせの化合物ライブラリーを合成する装置。２．支持構造物；前記支持構造物に連結されかつ前記共通のガスラインおよび共通の液体ラインを含有する共通のマニホールド；前記支持構造物に連結されかつ前記複数の弁を含有する弁マニホールド；および前記支持構造物に連結され、前記反応器を加熱するための熱交換器；をさらに含む、請求項１に記載の装置。３．共通のマニホールドが複数のアクセス通路を有し、前記通路の各々が入口および出口を有し、ここで前記出口は前記反応器の１つの中に入るように位置する、請求項２に記載の装置。４．前記通路上の入口を閉じる密閉装置をさらに含む、請求項３に記載の装置。５．前記通路が出口付近の断面積よりも入口の近傍付近において大きい断面積を有する、請求項３に記載の装置。６．共通のマニホールドが前記複数の反応器に除去可能に連結されており、さらに共通のマニホールドに取付けられ、第１位置と第２位置との間でマニホールドを動かすスライド装置；および前記第１位置または第２位置の１つにおいて共通のマニホールドを固定するロッキング装置；を含む、請求項２に記載の装置。７．共通のマニホールドに取付けられ、前記マニホールドに力を及ぼすことができるグリップをさらに含む、請求項６に記載の装置。８．共通のマニホールドが前記反応器上の第１開口とかみ合い、気密シールを形成するボスを有し；前記ボスが気体出口、液体出口、およびアクセス通路の出口を有する、請求項２に記載の装置。９．前記弁マニホールドが前記複数の弁のすべてを同時に作動する弁コントロール手段を有する、請求項２に記載の装置。１０．前記弁の各々が液体通路を有し、そして前記通路が化学的に不活性な材料でカバーされている、請求項１に記載の装置。１１．前記化学的に不活性な材料がテフロンである、請求項１０に記載の装置。１２．前記弁の各々が化学的に不活性な材料から作られた流れコントロール部材を含む、請求項１に記載の装置。１３．前記熱交換器が反応器の各々の外表面と接触する、請求項２に記載の装置。１４．前記熱交換器が加熱素子および冷却素子を含有する、請求項１３に記載の装置。１５．前記熱交換器がカプトン（Ｋａｐｔｏｎ）ヒーターからなる、請求項１３に記載の装置。１６．前記熱交換器が約４℃の最大温度変動を有する加熱の均一に分布した区域を発生させる、請求項１３に記載の装置。１７．前記熱交換器が反応器を前記熱交換器に解放可能に連結する複数の取付部品を有する、請求項１３に記載の装置。１８．前記共通のガスラインに連結された気体源および前記共通の液体ラインに連結された液体源をさらに含む、請求項１に記載の装置。１９．反応器がＴｅｆｌｏｎ^R、ガラス、プロピレン、ポリエチレン、セラミック、およびＴｅｆｌｏｎ^Rでコーティングされたステンレス鋼から成る群より選択される不活性材料から構成されている、請求項１に記載の装置。２０．反応器がその下部においてフリットと嵌合している、請求項１に記載の装置。２１．撹拌機がプランジャー、撹拌棒、球、カラムまたはディスクから成る群より選択される形状を有する、請求項１に記載の装置。２２．撹拌機が不活性材料でコーティングされている、請求項２１に記載の装置。２３．反応器に対して外部に位置する磁石により、撹拌機が反応器の内表面に沿って縦方向に作動される、請求項１に記載の装置。２４．磁石がネオジムから作られている、請求項２３に記載の装置。２５．コントローラー；前記共通の液体ラインに連結された複数の加圧された液体容器；液体容器および共通の液体ラインに流体的に連結された複数の液体容器の弁；をさらに含み、前記コントローラーは前記液体容器からの液体の流れをコントロールするこれらの複数の弁をコントロールする、請求項２に記載の装置。２６．前記弁コントロール手段をコントロールするコントローラーをさらに含む、請求項９に記載の装置。２７．複数の反応器、ここで各反応器は下記の構成部分からなる：内表面、外表面、第１開口および第２開口を有する線状ボディ；および反応器の各々の内表面に沿って縦方向に作動される撹拌機；反応器の各々の上の開口に取付けられた共通のマニホールド、ここで共通のマニホールドは下記の構成部分からなる：複数の気体出口を有する気体入口ラインに接続する気体入口、ここで各気体出口は反応器の各々の上の開口の中に入るように位置する；および複数の流体出口を有する流体入口ラインに接続する流体入口、ここで各流体出口は反応器の各々の上の開口の中に入るように位置する；反応器の各々の外表面と接触する熱交換器；および反応器の各々下の出口に接続された真空システム；を含む化合物を合成する装置。２８．熱交換器が反応器の下部において各反応器の外表面と接触する、請求項２７に記載の装置。２９．反応器の上部において各反応器の外表面と接触する冷却ブロックをさらに含む、請求項２８に記載の装置。３０．工程：反応媒質を含有する複数の反応器を準備し；前記反応媒質を撹拌し；前記反応媒質を加熱し；弁を開いて化学物質源を前記複数の反応器と流体的に連結させ；反応器のすべてに前記化学物質を同時に充填し；前記反応器を複数の収集容器に流体的に連結させる複数の排出弁を開き；そして化学物質を反応器のすべてから収集容器に同時に排出する；を含む、組合わせの化合物ライブラリーを合成する方法。３１．工程：共通のマニホールドに連結された複数の反応器を準備し；前記共通のマニホールドは前記反応器の各々のための気体出口およびアクセス通路を有し、前記アクセス通路は入口および出口を有し、前記各通路の出口は前記反応器の１つの中に入るように位置する；気体を前記気体出口から流して、反応器の中に正の気体圧を発生させ；アクセス通路の前記入口を開き；試薬を添加し；そして前記入口を閉じる；を含む、組合わせの化合物ライブラリーを合成する間に試薬を添加する方法。