JP4386485B2 - 一般的化合物の複数、同時合成の装置および方法 - Google Patents

Description

【０００１】
産業上の利用分野
本発明は概して一般的有機または無機化合物、オリゴマーまたはポリマーの複数、同時合成に用いられる装置および方法に関するもので、特に農薬、医薬、殺虫剤、その他関連する材料の複数、同時合成に関する。
【０００２】
発明の背景
「１つ」の有効な化合物を生成するためには、化合物のライブラリーを作成するために何百もの化合物を反応させる科学者を必要とし、該ライブラリーは次に、例えば、殺虫剤のような、特定の用途に適する最も有効な「１つ」の化合物を発見するため広範囲に試験される。１つのアプローチはコンビナトリアルケミストリーの使用を通じてそのような一般的な合成を行うことである。コンビナトリアルケミストリーの技術はエンマッセで、伝統的に行われてきたように１つずつ化合物を合成することに代えて、最も将来有望な「リード」化合物と鑑定される化合物の大きな「ライブラリー」を同時に形成することを許容する。そのような化合物のライブラリーは、次に、ハイスループットスクリーニングにより特定の用途に最も有効な化合物を明らかにするためスクリーニングされる。かくして、コンビナトリアル有機合成（ＣＯＳ）はランダムではなく、分子の実体の様々なセットを形成するための化学的「ビルディングブロック」セットの系統的かつ繰り返しの使用である。コンビナトリアルケミストリーは、ことわざの「干し草の中の針」を見つける技術的に進んだ方法である。アプローチは当てずっぽうを排除することであり、そしてかわりに実行可能な活性リードを手に入れるために論理的かつ系統的に多くの化合物または混合物をできるだけ創造し、試験することである。そのようなコンビナトリアルケミストリー技術は、分子量１０００以下、この範囲の分子量で医薬が一般的に認められる、の小さな有機分子を生成するのに非常に役立っている。ＣＯＳへの共通したアプローチのいくつかは、分離され「別々の」分子を形成する、個々の反応ウエルまたは部位に配列され、空間的にアドレスで呼び出せるビルディングブロックの系統的な反応を含む。活性化合物はグリッド上の位置によって同定される。エンコード混合物合成として知られる他の技術はヌクレオチド、ペプチドまたは他のタイプのより不活性な、各化合物を同定するための化学的タグを使用する。他のアプローチでは、デコンボリューションの間、いくつかの特定の構造的特徴を固定する各時間、一連の化合物の混合物がコンビナトリアルに合成される。各混合物は混合物としてアッセイされ、それから最も活性のある組み合わせが分析される。さらなる合成のラウンドは、扱いやすい数の別々の構造が合成されスクリーニングされるまで、系統的に他の構造的特徴を固定する。ペプチドに従事する科学者は、例えば、無数の可能性から最も活性のあるペプチド配列を最適化または突きとめるために、デコンボリューションを使用できる。
【０００３】
しかしながら、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドの同時、連続合成に適した装置または方法のいずれも、一般的化合物の合成には役立たない。ペプチドまたはオリゴヌクレオチド合成とは対照的に、一般的化合物の合成に認められる多くの特別な問題は、一般的な化合物の合成に必要とされる広範囲の系統的な操作に適応する装置の提供の問題である。現在入手可能な装置は、例えば、以下の点から深刻な制限を有している。反応途中で個体を添加する際の様な融通性の欠如、複数の隣接する反応容器の不活性雰囲気、撹拌、または、加熱／冷却を妨げることなしに、反応器内容物に容易にアクセスすることの困難性。コンパクトさの欠如、それによって相当な実験室スペースを必要とする。従来の装置は、加熱／冷却、混合、または、試薬添加の様な手段が欠けているための、測定可能性の欠落。構造の開放性の欠落、それは、オーバーヘッドスターラー、分光プローブ、蛍光ランプおよびソニケーターなどの付属装置の使用の可能性を妨げる。
【０００４】
さらに、希釈、エバポレーション、また、一定の場合には結晶化のような、一般的化合物の合成に付属する手順は、現在の装置ではすることができないか、または大変困難である。その結果、これら現在の装置は、一様な条件下で行われるパラレルまたはコンビナトリアル合成に限定される。
【０００５】
Ｃｏｄｙら（以下、Ｃｏｄｙ）は米国特許第５．３２４，４８３において、一般的化合物の同時、複数合成を可能にする一組の装置の提供を試みる。Ｃｏｄｙの装置はリザーバーブロックから成り、該リザーバーブロックは複数のウエル、末端にフィルターを持つ複数の反応チューブ、複数の開口部を持つホルダーブロック、および、制御された環境の導入／維持のためのポートを有しうるマニホルドを有する。
しかしながら、一般的化合物の同時合成は多様な非単一条件下でしばしばおこり、該条件は隣接する反応容器で進行中の反応を妨げることなく、複数の反応容器への容易なアクセスを必要とする。Ｃｏｄｙのものをはじめとする従来の装置では、ユーザーは上述の容易なアクセスをなし得ない。本発明の装置および方法は上述のアクセスを可能にする手段を提供することにより、アクセスの問題を解決する。
さらに、一般的化合物の同時合成に一般的に要求される多様な非単一反応条件は、各反応容器位置での反応条件の独立した個々の制御により、リアルタイムでモニターされる。Ｃｏｄｙのものをはじめとする従来装置は、一般的合成に必要とされるこれら特別の条件下での使用に適さない。本発明の装置および方法は、リアルタイムに各反応容器ロケーションでの多様な条件を複数、独立および個々に制御することにより、ユーザーに一般的化合物の複数、同時合成を導く手段を提供し、これにより各反応ロケーションでのリアルタイムモニタリングおよび反応条件の独立した制御の欠落の問題を解決する。
【０００６】
本発明は複数の化合物の同時合成装置に関する。該装置は、タンクの内部に配置された反応容器マウンティングプレートによって支持される複数の反応容器が内部に設置されたタンク；
隣接して配置された反応容器の列を選択的に固定し、または、はずす、タンクの頂部に分離可能にマウントされた複数の蓋ブロック；さらに
蓋ブロックリフター手段が隣接して配置された反応容器の列からはずされる時、隣接して配置された反応容器の列がさらされるように該各蓋ブロックを降下させ、または、上昇させる、隣接して配置された反応容器の列を別々に密封可能に固定し、またははずすための蓋ブロックリフター手段
を有する。
【０００７】
本発明はさらに複数の化合物の同時合成方法に関する。該方法は、タンクの中に設置された複数の反応容器に１又はそれ以上の反応物を供給し
各反応容器から空気を除去するために反応容器に不活性ガスをスイープし、
１又はそれ以上の試薬の所望量を各反応容器に輸送し
複数の反応容器を所望の反応温度に加熱し
各反応容器の反応器内容物を所望の撹拌速度で所望の時間撹拌し、複数の反応容器に反応生成物を生成し、および
反応生成物を複数の反応容器から回収すること
を含む。
【０００８】
本発明の装置の利点の１つは、最も近接する反応容器に起こる反応を妨げることなく、ユーザーによって個々の反応容器が容易にアクセスされることである。
本発明の他の利点は、各反応容器にマウントされたストッパーに提供された複数ポートを通じて、ユーザーが各反応容器に様々な制御および移送手段を結合できることである。ストッパーの独特のジオメトリーおよび形は、ストッパーの全体サイズを反応容器の開口部と実質的同一に保ちつつ、複数ポートの配置を可能にした。その結果、反応容器の大きな配列が省スペースに適応され得た。
本発明の装置の他の利点は、反応過程で使用される反応体および溶媒に対し、化学的に不活性または耐性がある材質から構成されることである。
本発明の装置の他の利点は、ユーザーが各反応容器での撹拌速度を独立して制御できることである。
本発明の他の利点は、安全作業圧力の様な、安全作業条件を維持するために各反応容器に提供される安全手段である。
本発明の装置の他の利点は、一般的化合物のライブラリを同時合成するのに適していることである。そのような一般的化合物は、オリゴマーまたは、ポリマーおよび、特に農薬、医薬、殺虫剤および他の関連材料、並びにペプチドまたはオリゴヌクレオチドの様な、無機化合物または有機化合物を含む。
【０００９】
図１、２、３は、装置の部分的三次元図の断面線ＡＡに沿った、ＢＢ方向からの本発明の装置の部分的断面正面図である。
図１は、蓋マウントブロックがタンクの上方に開放位置に引き上げられ、それによりタンク下部に配置される反応容器の列がさらされている、装置の分離可能な蓋マウントブロックの１つを示す。
図２は、蓋ブロックと反応容器がタンクの中で密封可能に固定される前の、閉じた位置にある蓋ブロックを示す。
図３は、閉じた密封位置の蓋ブロックと反応容器を示す。
図４は、３×３反応容器の配列を示す、本発明の装置の部分的３次元図である。
図５は、装置の部分的三次元図の断面線ＡＡに沿った、ＢＢ方向からの部分的断面図である。図５は、蓋ブロックリフター手段および揮発性留出物濃縮手段の詳細を示す。
図６は、複数ポートを有するストッパーの３次元図である。
図７Ａは、図６のストッパーの平面図である。
図７Ｂは、図７の断面線ＡＡに沿った、ストッパーの断面図である。
図７Ｃは、図７の断面線ＢＢに沿った、ストッパーの断面図である。
図８は、リアルタイムに各反応容器の反応条件を独立に制御する手段、および、各反応容器へ１またはそれ以上の物質を独立に運ぶ手段を示す装置の概略図である。
図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄおよび９Ｅは反応容器の様々な実施態様の断面図である。
図１０は、装置の部分的三次元図の断面線AAに沿った、ＢＢ方向からの部分的断面図である。図１０は、反応容器へ複数の溶媒および／または試薬を貯蔵および供給する、本発明の改良された装置の使用を示す。
図１１は、化合物の巨大ライブラリーを同時合成するため相互に連結された、複数の本発明の装置の実施態様の１つの概略図である。
図１２は、化合物の巨大ライブラリーを同時合成するため相互に連結された、複数の本発明の装置の実施態様の他の概略図である。
【００１０】
数字１で示される本発明の装置の主要な構成物は、図１、２、３および４により示される。装置１はタンク２を有し、タンク２の中には複数の反応容器４が配置されている。反応容器４は、タンク２の内部に配置された反応容器マウンティングプレート６により支持される。
複数の蓋ブロック８は分離可能にタンク２の頂部にマウントされ、それによって各蓋ブロック８は隣接して配置された反応容器４の列を選択的に固定し、または、はずす。
隣接して配置された反応容器４の列をそれぞれ固定し、または、はずすために、各蓋ブロック８を低下または上昇させるべく、蓋ブロックリフター手段１０はタンク２の上にスライド可能にマウントされる。蓋ブロックリフター手段１０がそのような反応容器４の列からはずされると、隣接して配置された反応容器４の列は暴露され、ユーザーが蓋ブロック８の下部の容器４に容易にアクセスできる。
装置１はさらに、リアルタイムに各反応容器４の反応条件を独立に制御するための手段１２および、各反応容器４へ１またはそれ以上の物質を独立に運ぶ手段１４を含む。
【００１１】
図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、９Ｄおよび９Ｅに見られるようなさらに詳細な記述では、反応容器４は、試薬、溶媒、樹脂基質および典型的な化学反応で使用される他の化合物のような、反応器内容物を含むことができる容器である。反応容器４は一方の端が開口部であり他方の端が閉口部である、細長い形が好ましい。反応容器４は丸型または平型、または図９Ａで示されるような大きくされた型の４Ａでさえも提供されうる。反応容器４の材質は反応器内容物の化学的攻撃を受け付けないものである。好ましくは反応容器４は、ユーザーに容器４に含まれている反応器内容物を観察可能にする透明なガラスの容器である。反応容器４は一般的に１ｍｌから５０００ｍｌの範囲の内容量で提供され、好ましくは２０ｍｌから５０ｍｌの範囲であり、さらに、２０ｍｍから５００ｍｍの範囲の長さで提供され、好ましくは１００ｍｍから２００ｍｍの範囲である。反応容器の内径は好ましくは７ｍｍから２００ｍｍの範囲で変化し、好ましくは２５ｍｍから５０ｍｍの範囲である。容器マウント３４のスクリューマウンティングを可能にするため、好ましくは反応容器４の開口部はねじを切られている。好ましくは、反応容器４は標準化されたねじ切りで提供される。図９Ａ、９Ｂおよび９Ｃは内部にねじ切りがある反応容器４を示し、これに対して、図９Ｅの部分的な図は外部にねじ切りのある反応容器４を示す。当業者が思いつく反応容器４上に容器マウント３４をマウントおよび脱マウントする代わりの方法を利用できることに留意すべきである。そのような手段の一つとして、フリクションフィッティド（ｆｒｉｃｔｉｏｎ−ｆｉｔｔｅｄ）容器マウントを使用できる。
【００１２】
図９Ｃに他の実施態様の一つが示される。反応容器４に公知のスクリーン４Ｂを設けることができ、該スクリーン４Ｂは好ましくはポリマービーズのような固形基質４Ｃを保持し、該ポリマービーズは活性化された表面を持ち典型的には逐次的なカップリング反応に利用され、該カップリング反応は一般的にオリゴヌクレオチドおよびペプチドの様な化合物の調製に使用される。スクリーン４Ｂは固形基質４Ｃを保持しつつも溶媒および試薬の自由な流れを許容するために、十分な多孔性を提供される。スクリーン４Ｂはポリマー材質およびガラスのような不活性多孔物質により造ることができる。焼結ガラスからなるスクリーン４Ｂが好ましい。異なる態様として、図９Ｄで示されるように、スクリーン４Ｃは上部４Ｄおよび下部４Ｅを持つ分割反応容器の中のショルダー上に保持され、上部４Ｄと下部４Ｅを密封可能に固定するため、該上部４Ｄおよび該下部４Ｅは好ましくはねじ切り部分を提供される。他の異なる態様のスクリーンは図９Ｃに示され、その中のスクリーン４ＢＢは、好ましくは焼結ガラスであり、アウトレットチューブの開口部と付着されうる。
【００１３】
反応容器マウンティングプレート６はタンク２の実質的に中央部に配置される。反応容器マウンティングプレート６は好ましくは実質的に高密度ポリエチレンまたはゼネラルエレクトリックカンパニー、Ｐｉｔｔｓｆｉｅｌｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、によって供給される、レキサン（Ｌｅｘａｎ）（登録商標）ポリカーボネートの如きポリカーボネートのような遮断材料からなる平面プレートである。プレート６は、反応容器マウンティングプレート６上に配置された反応容器４の数に典型的に合致した、穴７の列を提供される。各反応容器４は、反応容器マウンティングプレート上の穴７の位置に通して固定され、そして、各反応容器はタンク２のフロア上に置かれる。所望であれば、反応容器４の列がマウントされた反応容器マウンティングプレート６をタンク２の外に除去できる。
【００１４】
一例として、実質的に同じ形および容量の反応容器４の３×３の列を有する反応容器マウンティングプレート６を有する装置１を図面に図示し、説明する。ここで用いられる３×３の配列は、３つの列で、各列が３つの反応容器４を有することを意味する。たった一つの前述の反応容器４を有する反応容器マウンティングプレート６、または、異なる容量または形の反応容器４を有する反応容器マウンティングプレート６も本発明の範囲内である。さらに、タンク２は実質的に方形の形を有するとして図面に記載されている。正方形または円形のような、他の形を有するタンクもまた本発明の範囲内である。さらに、所望なら、装置１で提供されるよりも少ない数の反応容器４の使用を選択しうる。
【００１５】
反応容器４の中の反応器内容物の視覚での観察および点検を可能にするため、タンク２は好ましくは１またはそれ以上の観察窓３を提供される。窓３は視覚的に透明であり、タンク２の内部に存在する流体圧に耐えるのに十分な強度を有し、タンク２内部の流体による化学的攻撃に耐えることのできる材料で作られる。適切な材料の例としては、板状の強化ガラスまたはゼネラルエレクトリックカンパニーによって供給される、レキサン（登録商標）ポリカーボネートのようなポリカーボネートがあげられる。前述の透明な板を含む窓３は、保持ベゼル３Ａのような公知の保持手段によってタンク２の壁に密封可能に固着される。
【００１６】
装置１で利用される蓋ブロック８の全体数は、反応容器マウンティングプレート６上に配置される反応容器４の列の数に依存する。従って、実施例のために、そして図４に示されたような反応容器４の３×３の列は、隣接して配置される反応容器４の列を選択的に固定し、または、はずすために、３つの蓋ブロック８を必要とする。ここで使用される「選択的に固定し、または、はずす」の語は、他の隣接した蓋ブロック８の固定または分離に影響を与えず、隣接した反応容器４で起こっている反応を妨げることなく、ユーザーが各蓋ブロック８を隣接して配置された反応容器４の列に固定しまたははずすことができることを意味する。
【００１７】
図１から５に示すように、各蓋ブロック８はストッパープレート２０の上面１８に配置される複数のストッパー１６、およびストッパープレート２０の下面２４に配置される複数の蓋マウント２２を含む。各蓋マウント２２は該蓋マウントに隣接して配置されたストッパー１６と密封可能に接触する。コネクタープレート２８は、マウンティングロッドのような公知手段によってスライド可能にストッパープレート２０上にマウントされ、かつ該ストッパープレートに沿って一直線に並べられる。コネクタープレート２８は複数の蓋マウント開口部３０を有し、該蓋マウント開口部３０を通じてスライド可能に蓋マウント２２を通過させる。各蓋マウント２２は、該蓋マウント２２と隣接した各ストッパー１６との密封可能な接触、および、該蓋マウント２２と反応容器４上の容器マウント３４との接触を維持するため、一直線に並べられる。各蓋ブロック８上の、ストッパー１６および蓋マウント２２の数は、蓋ブロック８を固定する反応容器４の列における該反応容器４の数に対応し、かつ依存する。実施例では、３つの反応容器４を含む列を３つのストッパー１６および３つの蓋マウント２２を有する蓋ブロック８で固定する。
【００１８】
蓋ブロック８はさらに、各反応容器４上の容器マウント３４と対応する関係で配置される各蓋マウント２２を有し、該反応容器４上に脱マウント可能にマウントされた、容器マウント３４を密封可能に固定し、または、はずすための、ストッパープレート２０上に配置されるコネクタープレート２８を往復運動させるための手段３２を提供される。コネクタープレート２８を往復運動させる手段３２は公知のもので、好ましくは、コネクタープレート２８を前後に動かして容器マウント３４を個々にはずし、または、固定するために、ストッパープレート２０の両端に配置される２つの公知の空気シリンダーである。従って、コネクタープレート２８を動かすために、信号により、公知の空気シリンダーの一端に圧縮空気が供給される。図２は容器マウント３４からはずされた位置にあるコネクタープレート２８を示し、そして図３は容器マウント３４に固定された位置にあるコネクタープレート２８を示す。
【００１９】
反応容器４の内容を密封するための密封手段３３は容器マウント３４、蓋マウント開口部３０およびストッパー１６に提供される。好ましくは、密封手段３３は圧縮できる「Ｏ」リングを含む、該リングはシリコーンゴムのような、典型的には化学的に不活性な樹脂材料から造られる。Ｏ−リングはシーリングスペシャリティーズ社（Ｓｅａｌｉｎｇ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ Ｉｎｃ．）、Ｓｏｕｄｅｒｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、により供給されるポリフッ素化エチレンプロピレンで被覆されたシリコーンゴムが好ましい。
【００２０】
ストッパープレート２０、コネクタープレート２８、ストッパー１６、蓋マウント２２および容器マウント３４は化学的に不活性な材料、高密度ポリエチレンまたはデュポン社により供給されるテフロン（登録商標）ポリテトラフルオロエチレンのような材料から造られる。スクリューまたはねじ切りカップリングのような公知の保持手段がストッパープレート２０上のストッパー１６および蓋マウント２２を保持するために提供される。
【００２１】
図６、７Ａ、７Ｂおよび７Ｃで示されるストッパー１６のヘッド１５は、試薬、溶媒、不活性ガスの供給および反応器内容物の回収だけでなく、反応容器４内部の反応条件の制御にも使用される複数のポートを提供される。ヘッド１５は好ましくは第１ポート３６、第２ポート３８、第３ポート４０、第４ポート４２、第５ポート４４および第６ポート４６を有する。図６、７Ａ、７Ｂおよび７Ｃに見られるように、ストッパー１６全体の大きさを有意に増加させることなしにストッパー１６のヘッド１５に上述の様々なポートの配置を可能にするような新たな幾何学的形状を出願人は予期せず発見した。ヘッド１５は、実質的に直線の排出パッセージに結合されたポート流入パッセージであって、多様な角度でストッパー１６の内部にある該ポート流入パッセージを提供され、結果として複数のポートを持つコンパクトな大きさのストッパー１６を提供する。ストッパー１６のヘッド１５は好ましくは複数のポートが配置された、複数の実質的な平面に形作られる。平面の大きさは反応器４に複数の手段を結合させるために用いられるカップリングのサイズに依存する。かくして、カップリングポートのサイズが大きくなるにつれて、ポートが配置される面も大きくなる。ポリマー樹脂カップリングのようなねじ切りされたカップリングが好ましい。例えば、第１ポート３６と第２ポート３８は試薬および溶媒の供給、および反応容器４から反応器内容物の回収に使用されることが好ましい。さらに、４２Ａのように、カップリングをねじ切りし、または、固定された実質的な平面を斜めにし、または面取りすることによって、ストッパー１６の大きさを実質的に減少させうる。斜めにした平らな表面にポートを配置することによって、典型的にはねじ切りされているコネクターカップリングは平面の底部に到達し、効果的な密封を提供する。かくして、第１ポート３６がある斜めの面３６Ａ、反対側にあり第２ポート３８のための同様な斜めの面３８Ａ、および、他のポート４０のために使用される面３６Ａと面３８Ａの間にある平面４０Ａが提供されたストッパー１６のヘッド１５は、それらの上に密封可能にカップリングをマウントすることを許容するだけでなく、そのようなジオメトリーは結果としてストッパー１６の全体のサイズをコンパクトにする。
【００２２】
ポート４０は好ましくは、反応容器４からの反応器内容物排出のための安全バルブまたはランスのような構成部分に結合される。ポート４０は撹拌装置の配置のために使用することもできる。ポート４０はエリオットマニュファクチュアリング社（Ｅｌｌｉｏｔ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏ．）、Ｂｉｎｇｈａｍｔｏｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、により供給されるような外部モーター駆動の撹拌装置が使用されるときには、中心に配置されることが好ましい。
【００２３】
ポート４２、４４および４６は、好ましくはポート３６、３８および４０より小さく、反応容器４内部の反応条件をモニターする手段のような種々の構成部分を結合するために、斜めの面４２Ａ、４４Ａおよび４６Ａにそれぞれ配置される。面４２Ａ、４４Ａおよび４６Ａは好ましくはストッパー１６のヘッド１５上、ポート４０の位置の反対側の位置に配置され、それによって、ストッパー１６内部に提供される実質的に垂直な排出パッセージに結合するポート４２、４４および４６の角度のある流入パッセージに十分なスペースを提供する。前述のジオメトリーは好ましくはインジェクションモールディングストッパー１６によって、要求される形および様々な内部パッセージに製造される。ストッパー１６は、ストッパープレート２０上にねじ止めするためのねじを供給されうる。しかしながら、ストッパープレート２０上にストッパープレート１６をベゼルリングで保持することもできる。さらに、ストッパー１６は上述されたものよりも、より少ないまたはより多いポートを提供され得る。ユーザーはまた、もし必要でなければポートのいくつかを使用しない、もしくは、上述した以外の異なる目的にポートを使用することもできる。ストッパー１６はまた、ここで記述された装置１以外の他の化学的反応器または装置での使用にも適している。ここで記載されるような分離した構成部分の代わりに、ストッパープレート２０の一部分としてストッパー１６を有することを、本発明はさらに意図する。
【００２４】
図５でより詳細に示されるように、各蓋ブロックリフター手段１０は蓋ブロック８のストッパープレート２０のアーム端５０と結合された第１アーム４８および、蓋ブロック８を選択的に上昇または低下させるために、タンク２上のスロット５４にスライド可能に配置された第２アーム５２を含む。第１アーム４８および第２アーム５２の間に配置されたスイベル手段５６は、ユーザーが蓋ブロック８の下面に位置する反応容器４の列を実質的に開放するために反応容器４の列から蓋ブロック８を上方位置に回転して離させることを可能にする。その結果、ユーザーは下方の開放された反応容器４の列に容易にアクセスできる。図１は上昇位置の蓋ブロック８を示し、図２、３および４は降下位置での蓋ブロック８を示す。
【００２５】
図５に示すように、ユーザーが蓋ブロック８の下方に位置する反応容器４に容易にアクセスできるように蓋ブロック８を上昇した開放位置に固定するために、または、蓋ブロック８を降下したロック位置に固定するために、ロッキング手段５８が提供される。ロッキング手段５８はタンク２に固定されたロックブラケット６０を含む。第１移動止め６２は、ロックブラケット６０を固定するために、蓋ブロックリフター手段１０の第２アーム５２上に提供され、それ故に蓋ブロック８は上昇開口位置に保たれ、かつロックされる。第２移動止め６３はロックブラケット６０を固定するために、蓋ブロックリフター手段１０の第２アーム５２上に提供され、それ故に蓋ブロック８は下方の反応容器４の列を密封可能に固定する降下ロック位置に保たれ、かつロックされる。ロックブラケット６０は容易に第１移動止め６２および第２移動止め６３を固定し、または、はずすことができるように、好ましくはヒンジ６７を提供される。
【００２６】
隣接する反応容器４の列と蓋ブロック８を密封可能に固定するために、図２および３に示すように、蓋ブロック８の一方の端はタンク２上に配置されたロッカーアーム６４によってロックされ、他方の端は第２アーム５２上の第２移動止め６３を固定するため、ロックブラケット６０の回転によってロックされる。図３に示すように、ロッカーアーム６４に固定されたノブ７１を押すことにより、蓋ブロック８をロックするために該ロッカーアーム６４は溝の中に滑り入れられ、図２で示すように、蓋ブロック８が持ち上げられうる前に蓋ブロック８をはずすためにロッカーアーム６４は滑り出される。クランプ、クリップのような蓋ブロック８をロックするための他のロッキング手段、または、空気式に稼働されるまたはソレノイド駆動で、ロッキング移動止めまたは蓋ブロック８上に提供される穴に押し込まれ得るボルトのような自動化されたロッキング手段、を使用することを当業者が企図できるものと理解されるべきである。
第１アーム４８、第２アーム５２、ロックブラケット６０およびロッカーアーム６４は好ましくは実質的に平坦な堅い部材であって、例えば、ステンレススチールのような化学的に不活性な材料から作られる。
【００２７】
図８に示すように、リアルタイムに、換言すれば、反応が各反応容器４で起こっている時に、独立して反応条件を制御するための装置１の手段１２はユーザーが各反応容器４の反応条件を独立して個々に制御およびモニターすることを可能にした。手段１２は反応温度を感知するための手段６６、好ましくは熱電対を含み、該熱電対は各ストッパー１６の第５ポート４４のようなポートを経由した熱電対からのリードを伴って、各反応容器４の内部に配置される。手段６６からのリードは、複数の反応容器４での内容物の反応温度を制御するための集中制御手段６８に結合される。そのような適切な手段の一つは、コールパーマーインスツルメントカンパニー（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｏａｋ Ｐａｒｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、により供給される、ジギ−センス（Ｄｉｇｉ−Ｓｅｎｓｅ）（登録商標）１２チャンネルスキャニング温度計（ＲＳ−２３２アウトプットを有する）を含む。
【００２８】
手段１２は、熱移動媒体７３を効果的温度まで加熱または冷却するために、さらに手段７２を、また、熱移動媒体７３を手段６６からのフィードバックおよびユーザーによりセットされる効果的温度に基づく効果的温度に維持するための手段７６を、また、複数の反応容器４の下部８２を加熱または冷却するために、タンク２の反応容器マウンティングプレート６の下部８０に効果的温度の熱移動媒体７３を供給するための手段７８をさらに含む。
【００２９】
手段７２は公知のものであり、例えば、ＮＥＳＬＡＢインスツルメンツ社、Ｐｏｒｔｓｍｏｕｔｈ、Ｎｅｗ Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ、により供給される、定温バス／サーキュレーターおよびリサーキュレーティングチラー（マイクロプロセッサおよびＲＳ−２３２ポートを有する）のようなものである。
手段７６は公知のものであり、例えば、手段６８のＲＳ−２３２ポートからのフィードバックを受けるプロセッサに基づくＰＣが該当する。フィードバック信号は公知のプログラムによりもたらされ、該プログラムは、例えば、ビジュアルベーシック、Ｃ、または、ＴＡＬテクノロジー、２０２７Ｗａｌｌａｃｅ Ｓｔｒｅｅｔ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ１９１３０、により供給される、ウインウエッジ（Ｗｉｎｗｅｄｇｅ）（登録商標）シリアルインターフェースソフトウエアのようなインスツルメントインターフェースソフトウエアなどで作成される。このプログラムは熱電対から得られたアナログ信号をデジタル信号に変換するために用いられ、さらに該プログラムは、加熱または冷却速度を調節することによりサーキュレーティングバスの効果的温度（この温度はＰＣにプログラムされている）を制御するために用いられる。
手段７８は公知のものであり、例えば、ステンレススチール、銅、ポリフッ素化エチレンプロピレン、または、パーフルオロアルコキシポリマーチューブがあり、該チューブはマックマスター−カーサプライカンパニー（ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ Ｓｕｐｐｌｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、により供給される。
【００３０】
所望ならば、タンク２の部分８０は区画に細分でき、それにより、各反応容器４の列を断熱性の垂直のしきりによって隣接した列と分離し、反応容器４の下部８２の各列を異なる加熱または冷却温度で加熱または冷却し、それにより反応容器４の反応器内容物に関してより優れた制御を提供する。
熱移動媒体７３は典型的に、水、シリコーンオイルおよび液体パラフィンのような公知の媒体を含む。ダウケミカル社、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、により供給されるＳｙｌｔｈｅｒｍ（商標）ＸＬＴシリコーンヒーティングオイルのようなシリコーンオイルが好ましい。熱移動媒体７３の選択は反応容器４の下部８２を所望の温度まで加熱または冷却するのに必要な温度の範囲に依存し、そのような典型的な範囲は−７０℃〜２００℃であり、好ましくは−２０℃〜１４０℃である。
【００３１】
図８に示すように、穴７に配置される容器密封手段５、およびガスケットのような容器マウンティングプレート密封手段は、好ましくはタンク２の内部スペースを密封可能に部分８０および反応容器マウンティングプレート６の上の部分８４に分ける。容器密封手段５は好ましくは典型的にはシリコーンゴムのような化学的に不活性な樹脂材料で造られた圧縮可能なＯ−リングを含む。Ｏ−リングは、シーリングスペシャリティーズ社によって供給されるポリフッ素化エチレンプロピレンで被覆されたシリコーンゴムで作られるのが好ましい。
【００３２】
所望ならば、独立してリアルタイムに反応条件を制御するための手段１２は、効果的冷却温度に冷却媒体８８を冷却するための手段８６を含み、ユーザーによって設定された効果的冷却温度に冷却媒体８８を維持するための手段９０を含み、および、複数の反応容器４の上部９４を冷却するためのタンク２の部分８４に効果的冷却温度で冷却媒体８８を供給するための手段９２を含む。
【００３３】
手段８６は公知のもので、例えば、ＮＥＳＬＡＢインスツルメンツ社によって供給されるマイクロプロセッサおよびＲＳ−２３２ポートを有する冷却バス／サーキュレーターなどがある。手段９０は公知のもので、例えば、ＮＥＳＬＡＢインスツルメンツ社によって供給されるＲＳ−２３２コンピュータポートを有するリモート温度センサなどがある。手段９２は公知のもので、例えば、マックマスター−カーサプライカンパニー（ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ Ｓｕｐｐｌｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）により供給される、ステンレススチール、銅、ポリフッ素化エチレンプロピレン、または、パーフルオロアルコキシポリマーチューブなどがある。
【００３４】
冷却媒体８８は水；反応容器４の上部９４の温度を−２０℃に、好ましくは５℃に下げ得る冷媒；または水と冷媒の混合物のような公知の冷却剤を典型的に含む。適切な冷媒のいくつかはエチレングリコールおよびシリコーンオイルを含む。水は好ましい。
追加の加熱または冷却区域をつくるために、１またはそれ以上の追加の反応容器マウンティングプレート６を提供することによりタンク２をさらに細分することができ、それによって、反応容器４の異なる部分が異なる加熱または冷却温度にさらされることができる。
【００３５】
手段１２はさらに各反応容器４の反応器内容物を撹拌するための手段７０を含む。手段７０はユーザーが各反応容器４について独立して、個々に、撹拌の開始、停止および撹拌速度の制御を行うことを可能にした。手段７０は各反応容器４内に配置された攪拌機９６、および、各反応容器４内の撹拌の開始、停止、および撹拌速度の制御をするために各反応容器４内に配置された攪拌機９６を選択的に回転する手段９８、例えば、Ｖａｒｉｏｍａｇ（登録商標）−ＵＳＡ、Ｓｏｕｔｈ Ｄａｙｔｏｎａ、Ｆｌｏｒｉｄａ、により供給されるマグネチックスターラプレートを含む。
【００３６】
攪拌機９６は好ましくはＶａｒｉｏｍａｇ（登録商標）により供給されるようなポリテトラフルオロエチレンで被覆されたマグネチックスターラである。攪拌機９６の大きさおよび形は反応容器４に望まれる反応のタイプおよび反応容器４の大きさにより決定される。各反応容器４に配置される攪拌機９６を選択的に回転する手段９８は、典型的に磁力によって攪拌機９６に動きを与えるようなインダクションコイルを含む。手段９８は好ましくはタンク２の下部に配置される。手段９８中の撹拌装置はタンク２に配置される反応容器４の数に依存することに注意すべきである。例えば、反応容器４の３×３の配列は、各反応容器４内の攪拌機９６を所望の回転数で独立して、個々に動かし、好ましくは回転させるための撹拌装置の３×３の配列を有している。各反応容器４内に配置される攪拌機９６を選択的に回転させる手段９８は、各反応容器４で所望の化学反応を達成するためのプリセットしたパターンまたは他の調整できるパターンで、開始およびその後プリセットした時間後に停止したり、間欠的に攪拌機９６を回転したりするようにセットされうる。
【００３７】
所望なら、リアルタイムに独立して各反応容器４の反応条件を制御するための手段１２は、反応容器４から公知のマススペクトロメータに結合された液体またはガスクロマトグラフのような公知の化学的分析装置１０２へ反応器内容物の部分を輸送する手段１００を含み得る。適切な液体またはガスクロマトグラフはヒューレッドパッカード（登録商標）ケミカルアナリシスグループ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ、によって供給されるものを含む。手段１００は各反応容器４のストッパー１６上のポート４６のようなポートの１つを介して結合される。かくして、ユーザーは反応容器４から反応生成物の一部を回収し、さらに回収された該反応生成物を分析装置１０２により分析することによって、所望の反応結果物に到達するのに必要な、反応の開始、停止または進行速度、または各種試薬または溶媒の添加を制御し得る。好ましくは、手段１２は、複数の反応容器４から１つの化学的分析装置１０２へ一部分を逐次的に輸送するための公知のシークエンサー１０４を含み、該装置としては、例えば、バルコインスツルメンツカンパニーオブヒューストン（Ｖａｌｃｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｈｏｕｓｔｏｎ）、Ｔｅｘａｓ、によって供給されるものが使用できる。また、複数の化学的分析装置を複数の反応容器４から反応器内容物を同時に分析するために使用することもできる。輸送手段１００は、アップチャーチサイエンティフィック、Ｏａｋ Ｈａｒｂｏｒ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、により供給される外径３．１７５ｍｍのポリフッ素化エチレンプロピレンフレキシブルチューブのような公知のものである。
【００３８】
所望ならば、独立してリアルタイムに各反応容器４の反応条件を制御する手段１２はまた、例えば、マックマスター−カーサプライカンパニー（ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ Ｓｕｐｐｌｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって供給されるラプチャーディスクおよびスクリュースタイルホルダー圧力安全バルブのような、各反応容器４の内圧を安全作業圧力以下に維持するための手段１０６を含む。手段１０６はストッパー１６上の第４ポート４０のようなポートの一つに結合される。かくして、反応容器４内部の反応圧力が安全作業圧力を越えたなら、手段１０６は自動的に過剰圧を大気中に放出し、それによりユーザーを傷つけまたは装置１または実験室に損傷を与えることを防ぐ。
【００３９】
各反応容器４へ、および、各反応容器４から１またはそれ以上の物質を独立に運ぶ装置１の手段１４は、ユーザーが独立して複数の試薬および／または溶媒を制御および供給すること、および、各反応容器４から反応生成物を回収することを可能にした。
【００４０】
図１、２、５、および８に示すように、装置１の手段１４は、１またはそれ以上の試薬供給手段１１０Ａ、および１またはそれ以上の溶媒供給手段１１０Ｂ、および複数の試薬輸送導管１１２と結合した移送マニホルド１０８を含み、該導管は各反応容器４へ１またはそれ以上の試薬、溶媒、または試薬と溶媒の混合物を選択的に運ぶために、複数の反応容器４と移送マニホルド１０８を結合する。導管１１２は、例えば、アップチャーチサイエンティフィックにより供給される、外径３．１７５ｍｍのポリフッ素化エチレンプロピレンフレキシブルチューブであり、好ましくは各反応容器４のストッパー１６の第２ポート３８を介して通される。好ましくは、図８で示すように、試薬供給手段１１０Ａからの試薬および溶媒供給手段１１０Ｂからの溶媒は、１またはそれ以上の試薬および／または溶媒を試薬供給手段１１０Ａから移送マニホルド１０８へ移送するための手段１１４に結合される。好ましくは、圧縮された窒素、アルゴンまたは空気のようなガスの気圧が、試薬供給手段１１０Ａから試薬を、および溶媒供給手段１１０Ｂから溶媒を反応容器４へ移送する手段１１４から供給される。窒素が好ましい。エアープロダクツアンドケミカルズ社（スペシアリティガス）、Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、により供給される調整バルブのような、気圧調整手段１１１が、好ましくは手段１１４と試薬供給手段１１０Ａからの試薬および溶媒供給手段１１０Ｂからの溶媒の間に挿入される。公知のペリスタルティックポンプのような他の輸送手段も使用できる。そのようなポンプは空気またはガスにさらされて変質する試薬の運搬により適している。試薬供給手段１１０Ａおよび溶媒供給手段１１０Ｂは、重力を利用して供給手段１１０Ａから試薬をおよび供給手段１１０Ｂから溶媒を反応容器４へ供給するために上方に配置されうる。ストッパー１６上の第２ポート３８のようなポートに結合されたシリンジから溶媒または試薬を注入することもできる。
【００４１】
タンク２内の反応容器４を試薬および／または溶媒を含むボトルであって、タンク２に配置され反応物を含んでいる反応容器４とストッパー１６を介して結合されるボトルと置き換えることにより、溶媒および試薬を蓄積および分配することがでる。図１０に示すように、ストッパー１６は標準化されたねじおよびサイズで提供される。タンク２’の全体の寸法は、産業上典型的に販売および供給される標準化されたサイズの試薬および／または溶媒のボトルに適用するよう調節される。溶媒または試薬を反応容器４移送前にタンク２’内で予備加熱または冷却することにより、ユーザーは所望の温度で溶媒または試薬を運ぶことができる。かくして、ユーザーは工業的に供給されるボトルから溶媒および試薬を取り出すことなしに装置１への溶媒および試薬の移送を自動化できるだけでなく、ユーザーは工業的に供給されるボトルのラベルから溶媒または試薬の同定を容易に行えるため、偶然に誤った溶媒または試薬を使用する可能性を最小にできる。
【００４２】
手段１１４はまた各反応容器４へ圧縮ガスを供給するために使用され、ガス供給のための導管は好ましくは反応容器４上のストッパー１６の第４ポート４２を通過する。各反応容器４への圧縮ガスの圧力調整および供給は、手動または自動のニードルバルブである公知のガス調整手段１１６によって調整される。エアープロダクツアンドケミカルズ社（スペシアリティガス）により供給される調整バルブが好ましい。所望ならば、ガスを所望の反応容器４へ選択的に供給するために、シークエンサーまたはマニホルド１１５が使用されうる。必要であれば、各反応容器４へ不活性ガスを供給するために、他のガス供給手段が使用されうる。適切な不活性ガスには窒素、またはアルゴンまたはヘリウムのような希ガスを含む。窒素が好ましい。
【００４３】
装置１の手段１４はさらに典型的には、圧縮ガスストリームに同伴される各反応容器からの揮発性留出物を濃縮する手段１１７を含む。図１、２、３および５に示されるように、手段１１７はクーラントジャケッテッドブロック１１７Ａが好ましく、該ブロック中に廃棄タンク１２６に移す傾斜した主ドレイン１１７Ｂに移す複数の好ましくは垂直のドレイン１１７Ｃを有する。各反応容器は好ましくは１つのドレイン１１７Ｂに結合される。各反応容器４から生じる留出物を濃縮するため、ブロック１１７Ａは該ブロックを通過する冷媒によって冷却される。ブロック１１７Ａは、アルミニウム、ハイネスインダストリーズ、Ｋｏｋｏｍａ、Ｉｎｄｉａｎａ、により供給されるＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）ステンレス鋼または、適切な樹脂材料のような、留出物を濃縮できる適切な伝導性不活性材料から造られる。
【００４４】
装置１の手段１４は移送マニホルド１０８から複数の反応容器４への１またはそれ以上の試薬の供給を選択的に制御するために、試薬供給手段１１０Ａおよび移送マニホルド１０８の間に挿入された制御手段１１８をさらに含む。これらすべてが移送導管１１２に結合されている。制御手段１１８は公知のもので、かつ試薬を必要とする反応容器４に試薬を選択的に供給するために、典型的に複数の手動または自動バルブおよびシークエンサーを含む。そのような公知の制御手段１１８は、バルコインスツルメンツカンパニーオブヒューストンから入手できるマルチ−ポジションストリーム選択バルブ（手動または、デジタルシークエンスプログラマまたはコンピュータと結合したＲＳ−２３２ポートを有するシリアルバルブインターフェースによってプログラムされうる気体または電気作動器を伴った）を含む。装置１の手段１４は、溶媒を必要とする反応容器４に選択的に溶媒を供給するために、さらに溶媒供給手段１１０Ｂおよび移送マニホルド１０８の間に移送導管１１２を経由して挿入される制御手段１２０を含む。スイッチングバルブ１２１は好ましくは、ストッパー１６上のポート３６を経由して反応容器４に入る移送導管１１２および制御手段１１８および制御手段１２０の間に挿入され、ユーザーが所望の速度で所望の時間、反応容器４へ溶媒、試薬またはそのいずれもの流れをスイッチできるようにする。前述のスイッチングは、複数の反応容器４へ試薬、溶媒またはこれらの組み合わせの供給のシークエンシングを自動化するための公知のコンピュータソフトウエアプログラムによって自動化されうることを企図している。
【００４５】
好ましくは、反応の完了時には、各反応容器４からの反応器内容物は手動で回収される。しかしながら、所望であれば前述のステップは、反応器内容物を流すための手段１２４を有する手段１４によって自動化されうる。手段１２４は、ブロック１１７Ａに結合された廃棄タンク１２６へ留出物を含む反応器内容物を流すか、または、反応器内容物が所望の反応生成物を含んでいるとユーザーまたは分析装置１０２が決定するとき、生成物コンテナ１２８に反応器内容物を流すよう、プログラムされまたは配列される。手段１２４の流出動作は手動で行われ、または一定時間後におこるようにプログラムされ、または所望なら、化学的分析装置から化学反応が完了し所望の化合物が生成したとの信号を受けた時に起こるようにプログラムされうる。公知のスイッチングバルブは手段１２４として適し、例えば、バルコインスツルメンツカンパニーオブヒューストンから入手できるマルチ−ポジションストリーム選択バルブ（手動または、デジタルシークエンスプログラマまたはコンピュータと結合したＲＳ−２３２ポートを有するシリアルバルブインターフェースによってプログラムされうる気体または電気作動器を伴った）のようなバルブが適する。バルブ１１６およびシークエンサ１１５を経由して選択的に加圧ガスを運ぶ供給手段１１４からの加圧ガスによって、反応容器４は選択的に加圧される。反応容器４からの反応器内容物は、公知のトラップを有する真空ポンプからコンテナ１２８または廃棄タンク１２６へ真空により、手段１２４を経由してコンテナ１２８へサイホンで吸い出され、または、廃棄タンク１２６へ輸送される。
【００４６】
ある状況下では、非混合性の液相から１つの液相を含んでいる液体内容物を分離回収することが望まれる。そのような条件下では、図８に示すように、反応容器４内の液／液相分離レベル１３０で所望の反応生成物を含んでいる液体内容物を回収することが望まれる。反応容器４は、それ故に、相分離レベル１３０で反応器内容物を回収する複数の手段１３２を含みうる。手段１３２の入口端１３４は、反応容器４内の分離レベル１３０の上方の液体内容物をサイホンで吸い出すため、反応容器４内の分離レベル１３０に配置され、または、所望ならば、反応容器４内の分離レベル１３０の下方の液体内容物をサイホンで吸い出すために、入口端１３４は反応容器４の底部方向に配置されうる。典型的には、手段１３２は、入口端１３４が手動で各反応容器４内の液／液相分離レベル１３０に配置された、ストッパー１６のポートの１つを通過するガラスチューブのような細長い中空の管を含む。公知の真空手段または気体手段（図示せず）は液相を反応容器４の外へ排出するために使用されうる。
【００４７】
本発明の装置１は複数化合物の同時合成に使用される。一般的に、１またはそれ以上の反応物、生物学的活性化合物または有機体の所望量が複数の反応容器に供給される。反応物が供給された容器４はその後タンク２内部に配置された反応容器マウンティングプレート６にマウントされる。タンク２内部の各反応容器４の配置の詳細なプロットは、各反応容器４の位置で如何なる試薬、溶媒、および反応条件が使用されるかの詳細な方法と共に記録される。前述の情報は、所望ならば、マイクロソフトコーポレイション、Ｒｅｄｍｏｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、により供給されるプロセッシングソフトウエア、マイクロソフトワードまたはエクセルのような公知のコンピュータプログラムによって、公知のコンピュータメモリ上に記録できる。複数の蓋ブロック８はその後、隣接して配置される反応容器４の列に固定するため蓋ブロックリフター手段１０によって反応容器４上に降下される。前述の固定は次の方法で行われる。第１に、上位置に保持された蓋ブロック８をアンロックするために、ロッキング手段５８のロックブラケット６０は蓋ブロックリフター手段１０の第２アーム５２上の第１移動止め６２から回転してはずされる。次に、第２アーム５２はスロット５４にスライド降下され、蓋ブロックリフター手段１０は蓋ブロック８を反応物が供給された容器４上に置くために回転しておろされる。その後、ロックブラケット６０は第２アーム５２上の第２移動止め６３を固定するために回転される。蓋ブロック８の他方の端は、ノブ７１を押して溝にロッカーアーム６４をスライドさせることによりロックされる。コネクタープレート２８を往復運動する手段３２は、各反応容器４上に容器マウント３４を密封可能に固定するため、その後作動される。その結果、蓋ブロック８と反応容器４を密封可能に固定するため、コネクタープレート２８上の蓋マウント開口部３０は反応容器４の容器マウント３４上をスライドする。
【００４８】
図１、２、３、５および８に示すように、手段１４は１またはそれ以上の物質を各反応容器４へまたは各反応容器４からリアルタイムに運ぶために使用される。反応容器４内部で起こる望まない副反応を最小にするために、各反応容器４内部に存在する空気から大部分の酸素を除去するための手段１１４から供給される不活性ガス、好ましくは窒素、で各反応容器４をスイープすることが好ましい。
【００４９】
所望の量の１またはそれ以上の試薬は手段１４の試薬供給手段１１０Ａから反応容器４へ移送される。試薬供給手段１１０Ａから反応容器４へ移送される試薬の速度、量およびタイミングは、複数の反応容器４に結合された移送マニホルド１０８と試薬供給手段１１０Ａの間に挿入される試薬制御手段１１８によって選択的に制御される。必要ならば、溶媒供給手段１１０Ｂからの溶媒はまた、溶媒制御手段１２０を経由して供給されうる。
【００５０】
手段６８の手段７６はユーザーによって、熱移動媒体７４を効果的温度に維持するためにセットされる。熱移動媒体７４を効果的温度に加熱または冷却するため、手段７６からのアウトプットに基づいて、信号が手段７２に送付される。効果的温度に加熱されまたは冷却された熱移動媒体７４は、タンク２の反応容器マウンティングプレート６の下部８０に熱移動媒体７４を循環するための輸送手段７８を通じて供給される。その結果、複数の反応容器４の下部８２は効果的温度に加熱または冷却される。熱移動媒体７４のための手段７２の加熱または冷却アウトプットは、各反応容器４からの検出手段６６によってフィードバックされた反応温度に基づいて調整される。
複数の反応容器４の底部８２が加熱される時、反応容器マウンティングプレート６上のタンク２の部分８４内に冷媒８８を循環させることによって、反応中に生成されうる如何なる揮発物を還流することを可能にするため、複数の反応容器４の上部９４は好ましくは効果的冷却温度に冷却される。手段９０は、ユーザーによって設定された効果的冷却温度に冷媒８８を維持することにより、反応容器４内の内容物の還流温度を制御するために使用される。冷却手段９２は効果的冷却温度の冷媒８８をタンク２の部分８４に供給する。
【００５１】
反応中、各反応容器４内の反応器内容物は各反応容器４内の反応器内容物を撹拌するために、独立して、個々に手段７０により撹拌される。各反応容器４内部の撹拌速度は、各反応容器内部に配置された攪拌機９６を選択的に回転するための手段９８によって所望の期間独立して制御される。各反応容器４内の攪拌機９６の回転速度は反応速度、反応容器のサイズ、反応容器４内に存在する反応器内容物の量、使用される反応物のタイプおよび反応器内容物の粘度に依存する。所望ならば、ユーザーは反応の進行と共に、撹拌速度を連続的または不連続的なステップで減少させるために、手段９８をプログラムできる。一般に、攪拌機９６は１００から７００回転／分の範囲で、好ましくは１５０から３００回転／分の範囲で回転される。
【００５２】
反応容器４内の合成の完了時には、様々な試薬の供給が止められ、必要であれば、反応温度は室温に下げられ、必要であれば、熱移動媒体７４はタンク２の部分８０から排出され、また、必要であれば、溶液として反応生成物を移送するために溶媒が反応容器４に供給され、該溶液は所望の反応生成物を提供するために沈殿または乾燥されることができる。
【００５３】
反応容器４からの蓋マウント８の開放過程は、典型的には以下の方法で行う。往復運動するコネクタープレート２８のための手段３２は反応容器４からコネクタープレート２８をはずすために作動させられ、ノブ７１はロッカーアーム６４を滑り出すため押され、および、ロッカーブラケット６０は第２アーム５２の第２移動止め６３から回転してはずされる。蓋ブロックリフター手段１０は次に上方に回転してはずされ、ロッキング手段５８のロックブラケット６０はつぎに蓋ブロックリフター手段１０の第２アームの第２移動止め６２にロックするため回転して入れられ、蓋ブロック８を上位置で支持する。開放された反応容器４は次にタンク２内部に配置される反応容器マウンティングプレート６から動かされ、その後、好ましくは反応容器４から容器マウント３４を分離し、反応生成物は手動で回収される。反応生成物に関する反応条件および情報はプロットに記録され、また反応生成物およびプロット上の位置の同定のためコンピュータレコードとして貯蔵される。
【００５４】
所望ならば、反応器内容物の一部を各反応容器４から公知の化学分析装置１０２へ移送することによって、反応生成物はリアルタイムに分析されうる。かくして、ユーザーは反応温度、反応器内容物、撹拌および各反応容器に供給される試薬、溶媒またはこれら双方の量および種類を、１度または分析装置１０２により分析される各反応容器４で生成される反応生成物が生成されるにつれて調節できる。反応器内容物の一部移送手段１０４は反応容器４から分析装置１０２へ逐次的に該部分を移送するために使用されうる。
【００５５】
本発明の装置１は、様々な反応生成物を処理するのに適しており、さらに、１またはそれ以上の同一または異なる反応物を各反応容器４に供給することにより、反応生成物のライブラリを容易に生成できる。これらの反応物を１またはそれ以上の試薬と反応させることによって、容易に、素早く、効果的に反応生成物の巨大なライブラリを生成できる。
所望なら、装置１は、該装置１の利用による反応生成物のライブラリの自動調製のためのプログラム可能なコンピュータと結合されうる。
所望なら、図１１および１２で示すように、複数の装置１がより幅広く複雑な化合物のライブラリを造るために結合される。
【００５６】
図１１は装置１の容器４−１−１の反応生成物出口と装置１Ａの反応容器４−Ａ−１の入口が結合され、装置１Ａの容器４−Ａ−１の反応生成物出口と装置１ＡＡの反応容器４−ＡＡ−１の入口とが結合され、最後に装置１ＡＡの容器４−ＡＡ−１の反応生成物出口と装置１ＡＡＡの反応容器４−ＡＡＡ−１の入口が結合されている。装置１の他の反応容器は同様に、装置１Ｂ、１Ｃ、１ＢＢ、１ＣＣ、１ＢＢＢおよび１ＣＣＣと結合される。
例えば、図１２に示される結合のような、いくつかの他の組み合わせがまた企図される。ここでは、装置１’の容器４−１−１’の反応生成物出口は装置１Ａ’の反応容器４−Ａ−１’、装置１Ｂ’の反応容器４−Ｂ−１’および装置１Ｃ’の反応容器４−Ｃ−１’の入口と結合される。装置１Ａ’の反応容器４−Ａ−１’の出口は装置１ＡＡ’の反応容器４−ＡＡ−１’、装置１ＢＢ’の反応容器４−ＢＢ−１’および装置１ＣＣ’の反応容器４−ＣＣ−１’の入口と結合される。最後に、装置１ＡＡ’の反応容器４−ＡＡ−１’の出口は装置１ＡＡＡ’の反応容器４−ＡＡＡ−１’、装置１ＢＢＢ’の反応容器４−ＢＢＢ−１’および装置１ＣＣＣ’の反応容器４−ＣＣＣ−１’の入口と結合される。装置１Ａ’の他の反応容器は同様に、装置１ＢＢ’、１ＣＣ’、１ＢＢＢ’および１ＣＣＣ’と結合する。かくして、上述の様式に結合され、コンパクトな実験スペースに入った複数の本発明の装置の利用により、化合物の巨大なライブラリが同時に合成されうる。
【００５７】
装置１はまた、平行して、オリゴヌクレオチドおよびペプチドのような化合物の調製のための逐次的カップリング反応を利用する固相合成技術に使用される。次の方法は、前述の化合物が合成されるいくつかの方法を示す。
反応容器４には公知の官能性ポリマー基質が供給され、該基質は例えば、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノまたはハロメチル基のようなアクセス可能な（ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ）反応基を含む不溶性材料である。アクセス可能な反応基は続いて導入されるビルディングブロック（ｉｎｃｏｍｉｎｇ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）と共有結合するために使用される。好適なポリマー基質としては、架橋されたジビニルベンゼン−スチレンポリマー（ポリスチレン）、コントロールされたポアガラス、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、シリカゲル、セルロースおよびアクリル酸がグラフトされたポリプロピレンから造られるものがあげられる。図９Ｃで示された基質４Ｃはポリスチレンビーズの形が好ましい。反応容器４に適切な基質４Ｃを供給した後に、反応中の基質４Ｃの損失を防止するためスクリーン４Ｂが該基質４Ｃ上に取り付けられ、さらに反応容器４が反応容器マウンティングプレート６に配置される。
【００５８】
合成するために必要な一般化された工程は公知であり、以下のものを含む。１）利用される固相合成に適した合成ルートの開発、２）いくつかの代表的な実験を使用する樹脂ベース合成の最適化、および、３）配列フォーマット内での複数同時合成の実行。
【００５９】
配列中の各反応容器４の位置で最後のまたは最後から二番目の化合物が構成されるまで、基質結合中間体を合成するため、方法はビルディングブロックの逐次的カップリングを含む。このステージでは、ビルディングブロックはまだ基質４Ｃに結合されている。ビルディングブロックを直接カップリングするだけでなく、必要なら、基質４Ｃおよびビルディングブロック間の、またはビルディングブロック間の共有結合形成に化学的に関与するためのカップリング剤または試薬を添加できる。カップリング試薬は触媒および化学的試薬を含む。逐次的カップリング試薬は次のアプローチの１つを使用して行われうる。
【００６０】
アプローチ１
保護基によって保護された反応部分を有するビルディングブロックに結合した基質４Ｃおよび溶媒の反応容器４への供給、脱保護試薬による反応部分からの保護基の除去、脱保護試薬の除去、化合物合成のために溶媒中の追加のビルディングブロックの逐次的添加、所望の化合物生成のための反応容器４内での基質４Ｃからの化合物の切断。
アプローチ２
１またはそれ以上の保護基によって保護された１またはそれ以上の反応部分を有するビルディングブロックに結合した基質４Cおよび溶媒の反応容器４への供給、脱保護試薬による反応部分からの保護基の除去、脱保護試薬の除去、溶媒中へカップリング試薬の添加、化合物合成のための反応性であり、保護された官能基を有する追加のビルディングブロック、および任意に化合物合成のための溶媒中のカップリング試薬の逐次的添加、所望の化合物生成のための反応容器４内での基質４Ｃからの化合物の切断。
アプローチ３
ビルディングブロックに結合した基質４Cおよび溶媒の反応容器４への供給、反応部分の酸化状態を変化させるための試薬の添加、化合物合成のための溶媒中の追加の反応ビルディングブロックの逐次的添加、所望の化合物生成のための反応容器４内での基質４Ｃからの化合物の切断。
アプローチ４
ビルディングブロックに結合した基質４Ｃおよび溶媒の反応容器４への供給、反応部分の酸化状態を変化させるための試薬の添加、溶媒中のカップリング試薬の添加、化合物合成のための追加の反応ビルディングブロック、および溶媒中の任意のカップリング試薬の逐次的添加、所望の化合物生成のための反応容器４内での基質４Ｃからの化合物の切断。
成長する化合物基質４Ｃを合成するための他の方法も可能であり、さらに該他の方法は本発明の範囲内に含まれる。
【００６１】
本発明の装置の使用の利点および柔軟性はユーザーが実際の生成条件と非常に近いまたは模擬的な反応条件を利用することを可能にする。その結果、本発明の装置および方法は一般的な有機または無機化合物のスケールアップに効果的に利用されうる。
【００６２】
本発明の装置１は、放射性、毒性または生物学的活性な構成成分または危険物の取り扱いで遭遇するような、生物学的にホスタイルまたは危険な環境での使用に適している。チャンバーの壁に設置された公知の密封してシールされたフレキシブルグローブであって、装置１の組成物に到達し操作するためにユーザーが手および腕を挿入する該グローブを通じて装置１に容易にアクセスできる、密封してシールされたチャンバー内に、装置１を設置することを企図している。適する生物学的活性組成物にはバクテリア、菌、ウイルスを含む。
本発明の装置１はまた、プロセススケールアップ、および、結晶化、昇華、蒸留のような化学的精製、および、発酵、細胞培養、ウイルスおよび遺伝子の調査、バイオマス製造のような他の化学的反応、および食品、飲料の製造における使用に適している
【００６３】
実施例
次の表１は生成される複数化合物の配置のプロットを示す。
【００６４】
【表１】

【００６５】
次に示すようなフィッシャーのエステル化が複数プロット配置での化合物の製造に利用された。該化合物は表２に示す。
【００６６】
【化１】

【００６７】
１５種の異なるカルボン酸のそれぞれ１グラムを各反応容器４に入れ、３０ｍｌのメタノールが各反応容器４に添加された。次に、４ｍｌのメタノール中５％硫酸がシリンジによって各容器４に添加された。反応器内容物は攪拌機９６によって３００回転／分で磁気的に撹拌され、反応容器４の部分８２は全体で１６時間の間、６５℃の効果的温度に加熱された。
カルボン酸溶解のために、プロット配置１、１１、および１４の反応容器４に追加のメタノールが添加された。各反応容器４に逐次的に窒素を流している間６５℃の効果的温度に加熱することによって、溶液は５ｍｌより少ない容量に濃縮された。留出凝縮物はクーラントジャケッテッドブロック１１７Ａに集められ、そして次に、廃棄タンク１２６に排出された。各反応容器４に２０ｍｌの粉砕された氷が添加され、続いて、２０％炭酸カリウムを５ｍｌ、または反応器内容物が塩基性に変わるまで添加された。プロット配置１、３、７、１１および１２の反応生成物は固体であり、ブフナー漏斗で集められ、水で洗浄され、空気乾燥された。残りの各容器４には２０ｍｌのＴＨＦおよび３０〜５０ｍｌのエチルエーテルが添加された。混合物は磁気的に３００回転／分で１５分間撹拌された。
この時、反応容器４へのアクセスを可能にするために、残りの容器４と蓋ブロック８はタンク２から引き上げられた。各反応容器４の内容物は逐次的に分離漏斗へ移された。水相は除去され、有機相は水で洗浄されそして硫酸ナトリウムで乾燥された。溶媒は真空除去され、そして反応生成物は３００ＭＨｚの^１Ｈ ＮＭＲおよび薄層クロマトグラフィーによって分析された。プロット配置４の反応生成物は結晶化され、空気乾燥された。
【００６８】
【表２】

【００６９】
【表３】

【００７０】
【表４】

【００７１】
【表５】

【００７２】
【表６】

【００７３】
【表７】

【００７４】
【表８】

【００７５】
【表９】

【００７６】
前述の実施例から、本発明の装置１および方法は一般的化合物の同時合成によく適すると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、蓋マウントブロックがタンクの上方に開放位置に引き上げられた、装置の部分的三次元図の断面線ＡＡに沿った、ＢＢ方向からの本発明の装置の部分的断面正面図である。
【図２】図２は、蓋ブロックと反応容器がタンクの中で密封可能に固定される前の、装置の部分的三次元図の断面線ＡＡに沿った、ＢＢ方向からの本発明の装置の部分的断面正面図である。
【図３】図３は、蓋マウントブロックが閉じた密封位置にある、装置の部分的三次元図の断面線ＡＡに沿った、ＢＢ方向からの本発明の装置の部分的断面正面図である。
【図４】図４は、３×３反応容器の配列を示す、本発明の装置の部分的３次元図である。
【図５】図５は、装置の部分的三次元図の断面線ＡＡに沿った、ＢＢ方向からの部分的交差断面図である。
【図６】図６は、複数ポートを有するストッパーの３次元図である。
【図７】図７Ａは、図６のストッパーの平面図である。
図７Ｂは、図７の断面線ＡＡに沿った、ストッパーの断面図である。
図７Ｃは、図７の断面線ＢＢに沿った、ストッパーの断面図である。
【図８】図８は、各反応容器の反応条件を独立に制御し、各反応容器へ１またはそれ以上の物質を独立に運ぶ手段を示す、装置の概略図である。
【図９】図９Ａは、反応容器の３次元図である。
図９Ｂは、反応容器の断面図である。
図９Ｃは、内部にスクリーンを有する反応容器の断面図である。
図９Ｄは、ねじ切り部分により分割できる反応容器の部分の断面図である。
図９Ｅは、外部にねじ切りのある反応容器の部分の断面図である。
【図１０】図１０は、装置の部分的三次元図の断面線AAに沿った、ＢＢ方向からの部分的断面図である。
【図１１】図１１は、化合物の巨大ライブラリーを同時合成するため相互に連結された、複数の本発明の装置の実施態様の１つの概略図である。
【図１２】図１２は、化合物の巨大ライブラリーを同時合成するため相互に連結された、複数の本発明の装置の実施態様の他の概略図である。

Claims (14)

1. タンク（２）の内部に配置された反応容器マウンティングプレート（６）によって支持される複数の反応容器（４）が内部に設置されたタンク（２）；
   隣接して配置された前記反応容器の列を選択的に固定し、または、はずす、前記タンクの頂部に分離可能にマウントされた複数の蓋ブロック（８）であって、
   各前記蓋ブロックが、
   ストッパープレート（２０）の上面（１８）に配置された複数のストッパー（１６）であって、前記ストッパープレートの下面（２４）には複数の蓋マウント（２２）が配置され、前記蓋マウントのそれぞれは隣接するそれぞれの前記ストッパーと密封可能に接触しており、前記ストッパーのそれぞれには複数のポート（３６，３８，４０，４２，４４，４６）が設けられているストッパーを有し、
   前記ストッパープレートにスライド可能にマウントされ、かつ、一直線となっているコネクタープレート（２８）であって、その中にそれらを通じて蓋マウントを通過させる複数の蓋マウント開口部（３０）を有するコネクタープレートを有し、さらに、
   前記ストッパープレート上の各前記蓋マウントと対応した関係で配置される容器マウント（３４）であって、脱マウント可能に各前記反応容器にマウントされる各容器マウントを、密封可能に固定し、または、はずすための前記コネクタープレートを往復運動させる手段（３２）を有する、
   蓋ブロック（８）；
   前記隣接して配置された前記反応容器の列から蓋ブロックリフター手段（１０）がはずされる時、前記隣接して配置された前記反応容器の列がさらされるように、各前記蓋ブロックを降下させ、または、上昇させて、前記隣接して配置された前記反応容器の列を別々に密封可能に固定し、またははずすための蓋ブロックリフター手段（１０）；および
   各前記反応容器の反応条件をリアルタイムに独立して制御する手段（１２）
   を有する化合物の複数同時合成装置（１）。
2. 各前記反応容器の反応条件をリアルタイムに独立して制御するための前記手段が、
   各前記反応容器の反応温度検出手段、
   複数の各前記反応容器の内容物の反応温度制御手段、および、
   各前記反応容器の反応器内容物の撹拌手段、
   を含む請求項１記載の装置。
3. 前記複数反応容器における内容物の前記反応温度制御手段が、
   熱移動媒体を効果的温度に加熱または冷却するための手段、
   前記熱移動媒体を該効果的温度に維持するための手段、および、
   前記複数反応容器の下部を加熱または冷却するために該効果的温度で前記熱移動媒体を反応容器マウンティングプレートの下の前記タンクの部分に供給するための手段、
   を含む請求項２記載の装置。
4. 前記複数反応容器中の内容物の前記反応温度制御手段が、
   加熱媒体を効果的温度に加熱する手段、
   前記加熱媒体を該効果的温度に維持するための手段、
   前記複数反応容器の下部を加熱するために該効果的温度の前記加熱媒体を前記反応容器マウンティングプレートの下の前記タンクの部分に供給するための手段、
   冷却媒体を効果的冷却温度に冷却するための手段、
   前記冷却媒体を該効果的冷却温度に維持するための手段、および、
   前記複数反応容器の上部を冷却するために該効果的冷却温度の前記冷却媒体を前記反応容器マウンティングプレートの上の前記タンクの部分に供給するための手段、
   を含む、請求項２記載の装置。
5. 反応器内容物の前記撹拌手段が、
   各前記反応容器に配置された撹拌機、および、
   各前記反応容器中で撹拌速度を調節するために各前記反応容器に配置された前記撹拌機を選択的に回転するための手段、
   を含む請求項２記載の装置。
6. 各前記反応容器中に配置される前記撹拌機を選択的に回転するための前記手段が前記タンク下部に位置する請求項５記載の装置。
7. 各前記反応容器中の反応条件をリアルタイムに独立して調節するための前記手段が、
   各前記反応容器から反応器内容物の部分を化学的分析装置に運ぶための手段、および、
   各前記反応容器内部の圧力を安全作業圧力以下に維持するための手段、
   をさらに含む請求項２記載の装置。
8. 各前記反応容器へ、および、各前記反応容器から１又はそれ以上の物質をリアルタイムに独立に運ぶ手段をさらに含む請求項１または７記載の装置。
9. １又はそれ以上の物質を各前記反応容器へ、および各前記反応容器から運ぶための前記手段が、
   １又はそれ以上の試薬供給手段および、前記１又はそれ以上の試薬を各前記反応容器へ選択的に運ぶために前記複数反応容器と連結する複数試薬輸送導管と接続された移送マニホルド、
   各前記反応容器に不活性ガスを供給する手段、および、
   前記不活性ガスに同伴させて運ばれる各前記反応容器の揮発性留出物の濃縮手段、
   を含む請求項８記載の装置。
10. 前記１又はそれ以上の物質を各前記反応容器に運ぶための前記手段が、前記移送マニホルドと各前記試薬輸送導管との間に挿入された調節手段であって、前記複数反応容器に結合した前記移送マニホルドからの前記１又はそれ以上の試薬の供給を選択的に調節する手段をさらに含む請求項９記載の装置。
11. 反応器内容物がエフラックスを含んでいるときに前記反応器内容物を排出タンクへ流し、および前記反応器内容物が反応生成物を含むとき生成物コンテナに前記反応器内容物を流すための手段を含む、各前記反応容器から反応器内容物を回収する手段をさらに含み、および各前記反応容器から反応器内容物を回収する前記手段が、各前記反応容器内の液／液相分離レベルで反応器内容物を回収するために、前記手段の入口端部を配置する手段をさらに含む
    請求項１０記載の装置。
12. 前記ストッパーの上部に第１ポート、第２ポート、第３ポート、第４ポート、第５ポートおよび第６ポートが提供される請求項１記載の装置。
13. 各前記蓋ブロックリフター手段が、
    各前記蓋ブロックの各前記ストッパープレートのアーム端に結合されている第１アームおよび前記タンク上の溝に沿ってスライド可能に固定される第２アームを有し、各前記蓋ブロックリフター手段は選択的に各前記蓋ブロックを上昇または降下させるために、前記第１および第２アームの間に位置するスイベル手段をさらに有し、
    前記蓋ブロックの下方に位置する前記反応容器にアクセスできるように前記蓋ブロックを上昇した開口位置で動かないようにするため、前記タンクに固定されるロックブラケットを固定するための、前記蓋ブロックリフター手段の前記第２アーム上に設けられた第１移動止め、および、より低い位置で前記蓋ブロックを動かないようにするため前記ロックブラケットを固定するための、前記第２アーム上に配置される第２移動止めを含むロッキング手段を有し、さらに、
    前記蓋ブロックが前記隣接した反応容器の列に密封可能に固定される時、前記蓋ブロックを固定するために前記タンク上に配置されるロッカーアーム、
    を有する請求項１記載の装置。
14. 複数の前記反応容器マウンティングプレートをさらに含む請求項１記載の装置。

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