JP2002502395A

JP2002502395A - ポリマー成分として有用な新規イタコン酸誘導体

Info

Publication number: JP2002502395A
Application number: JP50123199A
Authority: JP
Inventors: 福綿李
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-06-05
Filing date: 1998-06-05
Publication date: 2002-01-22
Also published as: US6268511B1; CN1201788A; EP0987247A1; EP0987247A4; CN1089754C; WO1998055444A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記一般式［１］若しくは［２］で表されるイタコン酸誘導体、またはその塩類を提供するものである。。［式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環は低級アルキル基で置換されていてもよい。Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］

Description

【発明の詳細な説明】ポリマー成分として有用な新規イタコン酸誘導体本発明は、ポリマーの構成成分として有用な新規イタコン酸誘導体を提供すると共に、その新規イタコン酸誘導体を構成成分とする共重合体、およびその共重合体で成形される眼用レンズ、特に折り曲げて眼内に挿入することができるフオールダブル（foldable）眼内レンズ（以下「foldable IOL」と略記する）を提供するものである。ポリマーの構成成分としてアクリル酸系モノマーは古くから数多く研究されているが、カルボン酸基を２個有するイタコン酸誘導体をモノマーとして利用する研究についてはそれほど多くはなされていない。本発明の一般式［１］または［２］で表され、ポリマー成分として有用なイタコン酸誘導体は、ピロリドングループを有することがその構造的特徴であるが、その様な特徴をもったイタコン酸誘導体はモノマーとして文献未知の化合物である。無論そのモノマーを構成成分として含むポリマーも文献未知である。本発明の主たる目的は、前記イタコン酸誘導体を構成成分とするポリマーを創製し、それを眼用レンズ、特にfoldable IOLに応用するための素材を開発することにある。眼内レンズ（ＩＯＬ）は白内障手術の際、除去した水晶体に代えて挿入するものであるが、１９４９年に初めて移植に用いられて以来、その素材について種々の研究がなされてきた。ところが手術方法も大きな変革を遂げ、手術方法の進歩と共にＩＯＬに求められる特性も変化してきた。最近では、超音波乳化吸引術等の普及もあって、混濁した水晶体の除去等のための切開創は小さくてすむようになり、それに従って挿入するＩＯＬに求められる特性も変わりつつある。例えば、小さな切開創よりの挿入を可能にするため、折り畳んだ形で挿入し、嚢内で開かせることができる、いわゆるfoldable IOLとしての特性である。そこでＩＯＬの素材についても種々の研究がなされてきた。ＩＯＬの素材として以前よりポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、シリコーン、アクリル樹脂等が広く使用されているが、foldable IOLの素材してはシリコーンやアクリル樹脂が用いられており、最近ではヒドロキシエチルメタクリレートとメチルメタクリレート等との共重合体等も用いられている。また、これらの素材の研究に加えて、網膜に対する紫外線の影響を防ぐためヒドロキシベンゾフェノンやヒドロキシフェニルベンゾトリアゾール等の紫外線吸収剤を含有させること、さらには生体適合性の向上、細胞等の沈着防止を目的としてＩＯＬの表面をヘパリン等のポリサッカライド類でコーティングすることも実際に応用されている。本発明のイタコン酸誘導体はピロリドングループを有するところに特徴があり、それからなるポリマーについての報告はないが、参考までに、ピロリドングループを含むモノマーを構成成分として有するポリマー、特に眼用レンズへの応用を目的としたポリマーに着目して従来技術を以下に示す。それらはピロリドングループを有するアクリル酸系モノマーを構成成分の一部として含むポリマーに関するものである。例えば、メタクリロイルオキシエチル−２−ピロリドンとアクリル酸等との共重合体（日本公開特許公報平４−２８７０５／１９９２）、アクリル酸とピロリドンがアミド結合したモノマーからなる重合体（日本公開特許公報平２−４３２０８／１９９０）、ポリオキシアルキレン骨格にピロリドングループを有した重合体（日本公開特許公報平２−８２１８／１９９０）等がある。特に３成分系共重合体を開示したものとしては、ビニルピロリドンとヒドロキシエチルメタクリル酸およびメチルメタクリレートの共重合体（日本公開特許公報昭５３−１０５２５０／１９７８）、メタクリロイルオキシエチル−２−ピロリドンとアルキルメタクリレートおよびフルオロアルキルメタクリレートの共重合体（日本公開特許公報平５ −１５０１９７／１９９３）等がある。なお、これらの研究はソフトコンタクトレンズに応用することが主たる目的であり、ＩＯＬへの応用を目的としたものではなく、特に本発明の主目的用途であるfoldable IOLへの応用可能性については全く示唆すらされていない。本発明は眼用レンズ、より詳しくいえばfoldable IOLの素材の開発を主たる目的としたものであるが、foldable IOLの素材を研究する際、屈折率、引っ張り強度、復元速度等を考慮する必要がある。例えば、１）屈折率が低すぎるとＩＯＬの厚みが増大しすぎ、高すぎると周辺部の収差が大きくなりすぎるため、適切な屈折率が必要となる。具体的にいえば、１．４〜１．６の範囲となることが好ましい。２） foldable IOLは、鑞子を用いて挿入操作をするため、その操作に耐える表面引っ張り強度が必要となる。また、錫子で操作した後ＩＯＬ表面に傷痕が残らないことも重要なfactorとなる。３） foldable IOLは、挿入後嚢内で元の形状に復元しなければならない。復元速度は術者の好み、能力によっても異なってくるが、一般的に言うと、復元速度が速くなるにつれ周辺組織への機械的な侵襲を与える可能性がでてくる。一方、復元速度が遅くなるにつれ、手術時間が長くなると共に、周辺組織に悪影響を与える可能性が大きくなる。そこでfoldable IOLには適切な復元速度が求められる。さらに、成形の容易さも考慮する必要がある。これらの観点を考慮し種々のfoldable IOLが実際に用いられているが、より好ましい素材の開発が望まれている。本発明者は上記課題を考慮に入れfoldable IOLにより好適に応用できる素材を研究した。まず、２個のカルボン酸基を有し、種々の誘導体の合成が可能なイタコン酸に着目し研究した。その結果、ピロリドングループを有する一連の新規イタコン酸誘導体の創製に成功した。このイタコン酸は上記のように２個のカルボン酸基を有するため、目的に応じて様々な誘導体に導くことができる極めて有用な化合物である。次いで、このイタコン酸誘導体をモノマーの一つとして使用し、種々のポリマーの創製研究を行った結果、イタコン酸誘導体がモノマーとして好適に用いることができることを見出すと共に、得られたポリマー、特にアクリル酸ヒドロキシアルキルエステル誘導体、アクリル酸アルキルエステル誘導体との共重合体が特に優れたfo ldable IOLの素材となり得ることを見出した。本発明は、以下の４つの構成からなるものである。１）ポリマー成分として有用な下記一般式［１］若しくは［２］で表される新規イタコン酸誘導体、またはその塩類：［式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環は低級アルキル基で置換されていてもよい。Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。以下同じ。］２）一般式［１］または［２］で表される新規イタコン酸誘導体のポリマー構成成分としての用途：３）下記［３］と、［４］または［５］と、［６］とで表される構成単位からなる共重合体；［式中、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁴は低級アルキレン基を示し、該アルキレン基はヒドロキシ基で置換されていてもよく、またアルキレン鎖の中に酸素原子を有していてもよい。］［式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環は低級アルキル基で置換されていてもよい。Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。以下同じ。］［式中、Ｒ⁵は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁶は低級アルキル基を示す。以下同じ。］４）上記共重合体で成形された眼用レンズ、特にfoldable IOL。本発明において、低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、低級アルキレンとは、−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂−、− （ＣＨ₂）₃−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₆−等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。以下、構成別に詳細に説明する。１）一般式［１］または［２］で表される新規イタコン酸誘導体の代表的合成方法を下記ａ）〜ｄ）に示す。この方法は、イタコン酸無水物［９］とピロリドン誘導体［１０］とを反応させ、モノエステル［１１］を得る方法である。次いで必要に応じて、モノエステルにジメチル硫酸等の汎用されるエステル化剤を作用させることにより、これをジエステル体とすることもできる。この方法は、イタコン酸無水物にアルコール体［１２］を反応させ、モノエステル体［１３］を得、次いで塩化チオニル等により酸クロリド［１４］とした後、これをピロリドン誘導体［１０］と反応させ、ジエステル体を得る方法である。このジエステル体は必要に応じて、常法により部分加水分解し、所望のモノエステル体に導くこともできる。この方法は、イタコン酸［１５］にアルコール体［１２］を反応させ、モノエステル体［１３］を得、次いでｂ）の方法と同様にして、ジエステル体を得る方法である。この方法は、まずジエステル体［１６］を合成し、そのジエステル体を例えば、ギ酸中、パラトルエンスルホン酸の存在下に加熱してモノエステル［１８］とし、次いでｂ）の方法と同様にして、ジエステル体を得る方法である。上記にて定義した各基の好ましい例を挙げると、Ｒ¹としては、メチル基、プロピル基、ブチル基、フェニルメチル基またはフェニルエチル基が好ましく、Ｒ² としては水素原子が好ましく、Ａとしては−（ＣＨ₂）₂−が好ましい。また、各基の組み合わせとしても前記の組み合わせが好ましい。特に好ましい化合物として以下の化合物が挙げられる。２）上記新規イタコン酸誘導体は、下記３）および４）項に示すようにポリマーの構成成分として好適に用いられ、特にアクリル酸系モノマーとの共重合体は foldable IOLの素材として好適なものである。３）一般式［３］と、［４］または［５］と、［６］とで表される構成単位からなる共重合体の各々の重量構成比は、［３］が６０〜８０、［４］または［５］が１０〜３０、［６］が５〜２０で、より好ましくは［３］が６５〜７５、［４］または［５］が１５〜２５、［６］が５〜１５で、特に好ましくは、［３］が７０、［４］または［５］が２０、［６］が１０である。共重合体を繰り返し単位で示すと下記の様になる。上記で規定した各基の好ましい例を挙げると、Ｒ³が水素原子またはメチル基で、Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）₂−で、Ｒ¹が水素原子、メチル基、プロピル基、ブチル基、フェニルメチル基またはフェニルエチル基で、Ｒ²が水素原子で、Ａが−（ＣＨ₂）₂−で、Ｒ⁵が水素原子またはメチル基で、Ｒ⁶がメチル基である。組み合わせとしてもそれらの基の組み合わせが好ましい。特に好適なのは、Ｒ³がメチル基で、Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）₂−で、Ｒ¹が水素原子、メチル基またはフェニルエチル基で、Ｒ²が水素原子で、Ａが−（ＣＨ₂）₂−で、Ｒ⁵がメチル基で、Ｒ⁶がメチル基の組み合わせである。共重合体は、各モノマー成分を混合し、重合開始剤として過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、ベンゾフェノンまたはメタクリロイルオキシヒドロキシベンゾフェノンを用いることによって好適に製造することができる。一般に共重合体を製造するための重合開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリルが最も汎用されるが、その方法では本発明の目的であるfoldable IOLの素材として満足すべき機械的強度が得られない。本発明者は重合開始剤についても鋭意研究した結果、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、ベンゾフェノンまたはメタクリロイルオキシヒドロキシベンゾフェノンを重合開始剤として用いることによってfoldable IOLの素材として満足すべき機械的強度を持った共重合体が得られることを併せて見出した。また、本発明の共重合体の分子量（粘度平均分子量）としては１万以上であればよい。一般に共重合体においては、分子量は共重合体の特性にあまり影響を与えるものではなく、重要なfactorではないが、共重合体の強度には影響を及ぼす。分子量と強度とは約１万以下ではほぼ直線的な比例関係があるが、１万を越えると強度もほぼ最大に達し、一定に近くなってくる。従って、１万以下では安定した強度のものが得られず、また、foldable IOLとしての強度に問題が生じるが、１万以上になるとほとんど問題がなくなる。しかし、あまりにも分子量が高すぎるのもfoldable IOLの強度として好ましくないので、共重合体としての好ましい分子量範囲は１万〜１０万であり、後述の実施例で得られる共重合体としての分子量もこの範囲に入るものである。４）本発明の構成によると、各構成成分の比率を適宜選択することにより、屈折率、表面引っ張り強度、復元速度等を所望に応じて設定することができる。例えば、成分［３］の比率の増加は屈折率や復元速度にはほとんど影響を与えないが、引っ張り強度を少し低下させる傾向がある。成分［４］または［５］の比率の増加は屈折率の上昇効果をもたらし、復元速度にはほとんど影響を与えないが、引っ張り強度を少し低下させる傾向がある。成分［６］の比率の増加は復元速度の上昇および引っ張り強度の増強をもたらすが、屈折率は若干小さくする傾向がある。これらの特性をうまく利用することによって、所望のfoldable IOLを得ることができる。好ましい成分比率は前述の通りであるが、この好ましい成分比率のものを用いると、屈折率が１．４〜１．６で、復元速度が早過ぎもせず、遅すぎもしない速度すなわち３〜６秒で、引っ張り強度が鑷子での操作に十分耐えることができる強度すなわち、実際に挿入するとき（膨潤時）１０ｐｓｉ以上の foldable IOLを得ることができる。また、本発明の共重合体で成形したＩＯＬは、錫子で操作した後でも傷痕を残さない。なお、復元速度は、前述のように術者の好みによっても左右されるので、３〜６秒±２秒程度に設定してもよい。 foldable IOLには疎水性のものと親水性のものがあり、それぞれ目的に応じて用いられているが、本発明の共重合体は親水性のものである。親水性のfoldable IOLの場合、ｄｒｙの状態で流通・保管し、使用前に精製水で膨潤させ眼内に挿入することもできる。親水性の度合いは含水率によって推し測ることができるが、foldable IOLの生体親和性、柔軟性等に影響を与える。本発明の場合には各成分の比率を選択することによって含水率を選択することができる。例えば、成分［３］の比率の増加、および成分［４］または［５］の比率の増加は含水率を上昇させ、成分［６］の比率の増加は含水率を低下させる。含水率としては２５〜５０％のものが好ましい。本発明共重合体は分子間架橋されていてもよく、架橋させることによって物理的強度や吸水率の調整がはかれる。架橋剤としてはビスアクリレート系またはビスアクリルアミド系架橋剤が挙げられ、具体的例示としては、エチレングリコールビスメタクリレート、ジエチレングリコールビスメタクリレートまたはＮ，Ｎ’−メチレンビス（アクリルアミド）が挙げられる。架橋剤の使用量が多くなるとポリマーは硬くなり、復元速度は速くなるが、反面、共重合体は脆くなる。その使用量としては、ポリマー重量に対して０．０１〜２．０、好ましくは０．１〜１．０の割合である。網膜への悪影響を防ぐ目的で、ＩＯＬに紫外線吸収剤を含有させる技術が汎用されつつあるが、本発明においても好適に紫外線吸収剤を含有させることができる。その含有方法については、紫外線吸収剤を物理的に含有させる方法（実際に汎用されている方法）と、紫外線吸収剤を共重合体に化学結合（紫外線吸収剤自体も共重合体を形成するモノマー成分となる）させる方法とがあるが、本発明においては両方の方法が利用できる。特に、後者の場合ＩＯＬ使用時に紫外線吸収剤がＩＯＬより漏出しないという大きなメリットがある。紫外線吸収剤の種類としてはＩＯＬに使用し得るものであれば特に限定されないが、例を挙げるとベンゾフェノン系やベンゾトリアゾール系のものまたはそれらのアクリル酸誘導体が用いられ、具体的にはヒドロキシベンゾフェノンやヒドロキシフェニルベンゾトリアゾールまたはそれらのアクリル酸誘導体、例えば４−メタクリロイルオキシ −２−ヒドロキシベンゾフェノンが好適である。生体適合性の向上、細胞等の沈着防止を目的としてＩＯＬ表面をポリサッカライド類でコーティングする技術が最近用いられつつあるが、本発明共重合体は末端に遊離のヒドロキシ基を有するため、ポリサッカライド類と共有結合させることが可能であり、コーティングの剥離という問題は生じない。またこの共有結合もきわめて容易に形成させることができ、例えば、ジビニルスルホンを用いて処理するだけで完了する。ポリサッカライド類の具体的例としてはヘパリンもしくはヒアルロン酸またはその塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）が好適である。本発明は可撓性のある柔軟なＩＯＬ素材を提供するが、柔軟なＩＯＬの場合鑷子で挟んで操作するとき、ＩＯＬ表面に鑷子の跡が残り、ＩＯＬが復元するまで時間がかかることがある。しかし、本発明の共重合体は復元性に優れており、そのような問題も解消できる。さらに、後発白内障等の治療にレーザー光線を使用することもあるが、ＩＯＬ装着後にこのような治療を行う必要が生じたとき、従来のシリコーン系ＩＯＬではレンズが混濁し、透明性が損なわれることがあり、また周辺も少し変性が起こり、亀裂が入ったり、視野が若干損なわれる可能性もある。しかし、本発明の共重合体の場合には、その様な混濁は認められず、透明性の維持も可能であり、また周辺の変性や亀裂も起こらない。本発明の共重合体は実際に使用される形のfoldable IOLに容易に成形できる。その成形は公知の方法を用いて行うことができる。本発明の共重合体はfoldable IOLに特に好適であるが、その性質はソフトコンタクトレンズにも好適に応用できるものである。実施例１４−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（PyEI）の合成イタコン酸無水物（２．１ｇ）および１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン（１ｍｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に入れ３６時間還流した。反応液を冷却後、沈殿する固形物を濾過し、アセトンで再結晶して、１．５ｇの目的とする４−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（PyEI）を得た。ｍｐ１００〜１０２℃、ＭＳ：３４２実施例１と同様にして以下の化合物を得ることができる。・４−（２−ピロリドン−１−イルメチル）イタコネート・４−［３−（２−ピロリドン−１−イル）プロピル］イタコネート実施例２１−メチル４−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（ MPyEI）の合成 PyEI（０．９６ｇ）を１０％炭酸カリウム水溶液に溶解し、この溶液にジメチル硫酸（０．３８ｍｌ）を攪拌下滴下した。一夜室温で放置後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られる油状物を減圧蒸留し、標記化合物（０．５０ｇ）を得た。ｂｐ１４０〜１５０℃／０．２ｍｍＨｇ実施例２と同様にして以下の化合物を得ることができる。・１−メチル４−（２−ピロリドン−１−イルメチル）イタコネート・１−メチル４−［３−（２−ピロリドン−１−イル）プロピル］イタコネート・１−エチル４−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート・１−プロピル４−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート実施例３４−メチル１−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（ 4-MPyEI）の合成１）イタコン酸（１００ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、ベンゾイルクロリド（４ｍｌ）を攪拌下滴下した。反応液を６０〜７０℃で２０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られる固形物をベンゼンと石油エーテルの混液で再結晶し、４−メチルイタコネート（９３ｇ、ｍｐ６５〜６７℃）を得た。２）上記で得られた４−メチルイタコネート（３２ｇ）のエーテル（２３ｍｌ）溶液に塩化チオニル（２３ｍｌ）を加え１５分間還流した。反応液を減圧濃縮した後、得られる油状物を減圧蒸留して、４−メチルイタコン酸クロリド（２９ｇ、ｂｐ６８〜６９℃／２〜３ｍｍＨｇ）を得た。３）１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン（１２．９ｇ）およびトリエチルアミン（１０．１ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液に、冷却下激しく攪拌しながら、上記で得られた４−メチルイタコン酸クロリド（１６．３ｇ）を滴下した。反応液を一夜室温で放置後、沈殿物を濾過した。濾液を３％塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られる油状物を減圧蒸留し、７．７ｇの目的とする４−メチル１−［２−（２−ピロリドン−１− イル）エチル］イタコネート（４−MPyEI）を得た。ｂｐ１４０〜１５０℃／０．２ｍｍＨｇ実施例３と同様にして以下の化合物を得ることができる。・４−メチル１−（２−ピロリドン−１−イルメチル）イタコネート・４−メチル１−［３−（２−ピロリドン−１−イル）プロピル］イタコネート・４−エチル１−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート・４−プロピル１−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート実施例４４−（２−フェニルエチル）１−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（４−PEPyEI）の合成１）イタコン酸無水物（１１．２ｇ）および２−フェニルエタノール（１２．２ｇ）をベンゼン（１００ｍｌ）に入れ、６０℃で４８時間攪拌した。反応液を冷却後、石油エーテルを加え析出する固形物を濾過し、ベンゼンと石油エーテル混液から再結晶して、４−（２−フェニルエチル）イタコネート（１２．３ｇ）を得た。２）上記で得られた４−（２−フェニルエチル）イタコネート（１１．７ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（８．３ｇ）を加え激しく攪拌した。反応液を６時間還流した後、減圧濃縮して粗製の４−（２−フェニルエチル）イタコン酸クロリドを得た。３）上記で得られた粗製の４−（２−フェニルエチル）イタコン酸クロリドおよび１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン（６．５ｇ）のベンゼン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下攪拌しながらトリエチルアミン（５．１ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を一夜室温で攪拌した後、沈殿物を濾過した。濾液を減圧濃縮し得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、目的とする４−（２−フェニルエチル）１−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（4-PEPyEI）を９．０ｇ得た。実施例４と同様にして以下の化合物を得ることができる。・４−（２−フェニルエチル）１−（２−ピロリドン−１−イルメチル）イタコネート（4-PEPyMI）・４−（２−フェニルエチル）１−［３−（２−ピロリドン−１−イル）プロピル］イタコネート（4-PEPyPI）・４−フェニルメチル１−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（4-PEPyMI）・４−（３−フェニルプロピル）１−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（4-PPrPyMI）・４−（１−ブチル）１−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（4-BuPyEI）・４−（２−プロピル）１−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（4-PrPyEI）実施例５１−メチル４−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（ MPyEI）の別途合成１）イタコン酸（１００ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に、濃硫酸（１０ｍｌ）を加え６時間還流した。反応液を水（５００ｍｌ）にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる油状物を減圧蒸留してジメチルイタコネート（８５ｇ、６０〜６５℃／２ｍｍＨｇ）を得た。２）上記で得られたジメチルイタコネート（２０ｇ）をギ酸（８０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｇ）を加え、１００℃で１０分間加熱した。反応液を氷水（２００ｍｌ）にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる油状物を減圧蒸留して１−メチルイタコネート（７．３ｇ）８０〜８８℃／０．１ｍｍＨｇ）を得た。３）上記の方法で得られた１−メチルイタコネート（３２ｇ）をエーテル（２３ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（２３ｍｌ）を加え、１５分間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られる油状物を減圧蒸留して１−メチルイタコン酸クロリド（２７ｇ、６８〜６９℃／２〜３ｍｍＨｇ）を得た。４）１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン（１２．９ｇ）およびトリエチルアミン（１０．１ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液に、上記で得られた１−メチルイタコン酸クロリド（１６．３ｇ）を激しく攪拌しながら滴下した。反応液を一夜室温で放置後、沈殿物を濾過した。濾液を３％塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られる油状物を減圧蒸留し、４ｇの目的とする１−メチル４−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート(MPyEI)を得た。物性は実施例２で得られたものと同じであった。実施例６（共重合体の合成およびその共重合体からなるシートの作成）２−ヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）、４−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート（PyEI）およびメチルメタクリレート（ MMA）からなる共重合体（HEMA−PyEI−MMA）の合成およびその共重合体からなるシートの作成 HEMA、PyEIおよびMMAを７０／２０／１０（ｗ／ｗ）の割合で混合し、さらに０．２重量％の過硫酸カリウムおよび１０重量％の水を加え混合したものを、スペーサーでもって０．５mmまたは０．１ｍｍの間隔を保ち、クランプで固定した２枚のガラス板（６ｃｍ×５ｃｍ、シリコーン系シール化剤を使って処理したもの）の間に入れ６０℃で２２時間ラジカル重合させ、９０℃で２時間後処理し重合を完成させた。このシートをガラス板よりはずし、精製水に浸して未反応のモノマーを除去して目的とする共重合体のシートを得た。なお、２枚のガラス板の間隔は所望に応じて選択する。実施例６と同様にして以下の共重合体およびそれからなるシートが得られる。上記の略語は以下の化合物を示す（以下同じ）。 HEMA：２−ヒドロキシエチルメタクリレート HEA：２−ヒドロキシエチルアクリレート PyEI：４−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート MPyEI：１−メチル４−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート 4-MPyEI：４−メチル１−［２−（２−ピロリドン−１−イル）エチル］イタコネート 4-PEPyEI：４−（２−フェニルエチル）１−［２−（２−ピロリドン−１− イル）エチル］イタコネート MMA：メチルメタクリレート MA：メチルアクリレートこれらの共重合体およびそのシートは下記実施例７の方法を用いても作成することができる。実施例６の方法により作成した共重合体のシートの代表例について物理化学的性質を表１に示す。表１に示した物理化学的性質の測定は以下のようにして行った。・含水率：円盤状に切り出した共重合体シートを水中（０℃、２日間以上）に入れ含水量を平衡状態にさせた後、表面に付着した水分をふき取り重量を計り、Ｗ₁ とする。試料を減圧下６０℃、４８時間脱水処理をし、乾燥状態の重量を計りＷ₂とする。（Ｗ₁−Ｗ₂）／Ｗ₁を計算し含水率を算出した。・屈折率：Abbe屈折計を用いて測定した。・引っ張り強度：YQ-Z-7測定装置を用い１２cm／minの引っ張り速度で測定した。単位はpsiで表す。“wet”とはシートを水で膨潤させ平衡に達した状態を示し、“dry”とはシートを作成したときの状態を示す。・復元速度：水で膨潤させ平衡に達したシートを３．０×３．０ｃｍの大きさに切り、ピンセットで折り畳んだ後、元の状態に復元するまでの時間を測定した。適用できる時間は３〜６秒±２秒程度であるが、好ましい時間すなわち３〜６秒の範囲に入っておれば“yes”とした。実施例７（共重合体（HEMA-PyEI-MMA）の光重合による合成およびその共重合体からなるシートの作成） HEMA、PyEIおよびMMAを７０／２０／１０（ｗ／ｗ）の割合で混合し、さらに０．２重量％のベンゾフェノン（または４−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン）および０．４重量％のＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートを加え混合したものを、スペーサーでもって０．５ｍｍまたは０．１ｍｍの間隔を保ち、クランプで固定した２枚のガラス板（６ｃｍ×５ｃｍ、シリコーン系シール化剤を使って処理したもの）の間に入れ８０ｗ水銀ランプで４８時間紫外線照射し光重合させる。このシートをガラス板よりはずし、精製水に浸して未反応のモノマーを除去して目的とする共重合体のシートが得られる。なお、２枚のガラス板の間隔は所望に応じて選択する。実施例８（架橋した共重合体の合成およびそれからなるシートの作成）実施例６の操作において、ラジカル重合させる前の混合物に、１．０重量％のエチレングリコールビスメタクリレート（EGMA）を加え、以下実施例６と同様に操作して分子間架橋した共重合体およびそれからなるシートが得られる。架橋剤としてEGMAの代わりにジエチレングリコールビスメタクリレート（DE GMA）の様な他のビスメタクリレート、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドの様なビスアクリルアミドを使用することができ、また架橋剤の含量も所望に応じて選択できる。実施例９（紫外線吸収剤を含んだ共重合体の合成およびそれからなるシートの作成）実施例６の操作において、ラジカル重合させる前の混合物に、０．８〜１．５重量％の４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（MAHBP）を加え、以下実施例６と同様に操作して紫外線吸収剤を化学結合をした形で含んだ共重合体およびそれからなるシートが得られる。実施例１０（ポリサッカライド類によるシート表面の加工）実施例６で作成した共重合体シートをヘパリン水溶液（５％）に２４時間入れた後、１時間空気にさらす。そのシートをジビニルスルホン（０．１％）を含む炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１１）に40℃で２時間浸した後、リン酸緩衝液で洗浄し、次いで水で十分洗浄してヘパリンがヒドロキシグループと共有結合をした状態のシートを作成することができる。ポリサッカライド類としてヘパリンの代わりにヒアルロン酸ナトリウムを用いても同じようなシートを得ることができる。本発明は、ポリマーの構成成分として有用な新規イタコン酸誘導体を提供すると共に、その新規イタコン酸誘導体を構成成分とする共重合体で形成される眼用レンズ、特にfoldable ＩＯＬの優れた素材を提供する。この新規イタコン酸誘導体を構成成分とする共重合体で成形されるfoldable ＩＯＬの素材としてのメリットを以下にまとめる。１）折り畳んだ状態から速やかな復元性を示す。２）好ましい屈折率を示す。３）物理的強度（引っ張り強度）が優れている。４）各モノマーの構成比率を変えることにより所望の性質にすることができる。５）錫子で操作しても、傷痕が残らず、界面も痛めない。６）レザー光を当てても混濁を起こさず、透明性を維持できる。７）レザー光を当てても変性や亀裂を起こさない。８）ヒドロキシ基を分子内に有するので共重合体の生成後に水和させることができる。９）表面がポリサッカライドで容易に加工でき、しかも共有結合の状態になるので、脱離しない。１０）分子間架橋が容易にできる。

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式［１］若しくは［２］で表されるイタコン酸誘導体、またはその塩類。［式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環は低級アルキル基で置換されていてもよい。Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］２．Ｒ¹が水素原子、メチル基、プロピル基、ブチル基、フェニルメチル基またはフェニルエチル基である請求項１記載の化合物。３．Ｒ²が水素原子である請求項１記載の化合物。４．Ａが−（ＣＨ₂）₂−である請求項１記載の化合物。５．Ｒ¹が水素原子、メチル基、プロピル基、ブチル基、フェニルメチル基またはフェニルエチル基で、Ｒ²が水素原子で、Ａが−（ＣＨ₂）₂−である請求項１記載の化合物。６．下記一般式［１］または［２］で表されるイタコン酸誘導体のポリマー構成成分としての用途。［式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環は低級アルキル基で置換されていてもよい。Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］７．下記［３］と、［４］または［５］と、［６］とで表される構成単位からなり、各々の重量構成比が、［３］が６０〜８０、［４］または［５］が１０〜３０、［６］が５〜２０である共重合体。［式中、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁴は低級アルキレン基を示し、該アルキレン基はヒドロキシ基で置換されていてもよく、またアルキレン鎖の中に酸素原子を有していてもよい。］［式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環は低級アルキル基で置換されていてもよい。Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］［式中、Ｒ⁵は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁶は低級アルキル基を示す。］８．分子量が１万〜１０万である請求項７記載の共重合体。９．Ｒ³が水素原子またはメチル基で、Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）₂−である請求項９記載の共重合体。１０．Ｒ¹が水素原子、メチル基、プロピル基、ブチル基、フェニルメチル基またはフェニルエチル基で、Ｒ²が水素原子で、Ａが−（ＣＨ₂）₂−である請求項７記載の共重合体。１１．Ｒ⁵が水素原子またはメチル基で、Ｒ⁶ がメチル基である請求項７記載の共重合体。１２．Ｒ³が水素原子またはメチル基で、Ｒ⁴が−（ＣＨ₂）₂−で、Ｒ¹が水素原子、メチル基、プロピル基、ブチル基、フェニルメチル基またはフェニルエチル基で、Ｒ２が水素原子で、Ａが−（ＣＨ₂）₂−で、Ｒ⁵が水素原子またはメチル基で、Ｒ⁶がメチル基である請求項７記載の共重合体。１３．［３］が６５〜７５、［４］または［５］が１５〜２５、［６］が５〜１５の重量構成比である請求項７記載の共重合体。１４．ビスアクリレート系またはビスアクリルアミド系架橋剤で架橋されている請求項７記載の共重合体。１５．紫外線吸収剤を含有する請求項７または１４記載の共重合体。１６．ポリサッカライド類で表面加工された請求項７、１４または１５記載の共重合体。１７．請求項７、１４、１５または１６記載の共重合体で成形された眼用レンズ。１８．請求項７、１４、１５または１６記載の共重合体で成形されたfold able眼内レンズ。１９．請求項７または１４記載の共重合体で成形され、その共重合体が紫外線吸収剤を含み、さらに表面がポリサッカライド類で表面加工されたfoldable 眼内レンズ。２０．下記［７］と、［１］または［２］と、［８］とで表されるモノマーを共重合させて得られる共重合体。［式中、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁴は低級アルキレン基を示し、該アルキレン基はヒドロキシ基で置換されていてもよく、またアルキレン鎖の中に酸素原子を有していてもよい。］［式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環は低級アルキル基で置換されていてもよい。Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］［式中、Ｒ⁵は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。］