JP2002501504A

JP2002501504A - アゾメチンイリドの閉環による縮合多環アルカロイドの製造法、該製造法による新規化合物および該化合物の化学療法薬としての使用

Info

Publication number: JP2002501504A
Application number: JP54753498A
Authority: JP
Inventors: バンウェル，マーティン・ジェーラート; フリン，バーナード・ルーク
Original assignee: ジ・オーストラリアン・ナショナル・ユニバーシティー
Priority date: 1997-05-02
Filing date: 1998-05-01
Publication date: 2002-01-15
Also published as: NZ501387A; DE69832377T2; WO1998050365A1; EP0981517A1; US7122673B2; EP0981517A4; AUPO656597A0; EP1621533A1; ATE309989T1; US6521757B1; US20050154004A1; US7557118B2; CN1325476C; CA2330976A1; US20030208076A1; CN1262677A; ES2253812T3; CA2330976C; EP0981517B1; RU2215737C2

Abstract

(57)【要約】一般式（II）のアゾメチンイリド：を環状化する工程を含む、一般式（Ｉ）：（式中、Ａは任意にアリール基であってもまたは芳香族複素環基であってもよい環状基；またはＡは環状基Ｒ^A1Ｒ^A2Ｃ−ＣＲ^A3Ｒ^A4（式中、Ｒ^A2およびＲ^A3はこれらが結合している炭素原子と共に任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和炭素環または複素環基を形成する、そしてＲ^A1およびＲ^A4は以下に定義されるもの、もしくは共に結合を形成する）；もしくはＡは非環式基Ｒ^A1Ｒ^A2Ｃ−ＣＲ^A3Ｒ^A4（式中、Ｒ^A1−Ｒ^A4は以下に定義されるものであり、Ｒ^A2およびＲ^A3は任意に共に結合を形成していてもよい）である；Ｚは炭素またはヘテロ原子である；ｎは０、１、２または３から選択される；およびＲ^A1-A4、Ｗ、ＸおよびＹは同一でも異なっていてもよく、それぞれが水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に保護されていてもよいヒドロキシ、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルケノキシ、任意に置換されていてもよいアルキノキシ、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロサイクリル、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシル、アシルオキシ、メルカプト、任意に置換されていてもよいアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、スルフェート、ホスフェート、およびシアノから選択されるか、またはＷおよびＸはこれらがそれぞれ結合している窒素原子および炭素原子と共に、任意に置換されていてもよく、または任意に飽和または不飽和炭素環基、アリール基または複素環基と融合していてもよい窒素含有複素環基である）、またはその医薬上許容される誘導体および塩、ラセミ体、同位体および／または互変異性体である化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】アゾメチンイリドの閉環による縮合多環アルカロイドの製造法、該製造法による新規化合物および該化合物の化学療法薬としての使用発明の分野この発明は一般的には治療において有用な化合物の製造法に関する。特にこの発明は一群の縮合多環アルカロイドの製法、該製法によって得られる新規化合物、該化合物を含有する医薬組成物および該組成物を用いる処置法に関する。発明の背景潜在的に有用な薬理学的特性を有する天然に存在する分子は自然環境、例えば、海洋、植物および微生物源から単離することが可能である。このような分子の一例はラメラリンとして一般的に知られている化合物群である。これらの多芳香族アルカロイドは海洋源から単離される化合物であって、縮合多芳香族骨格を有する。ラメラリンＣおよびＤは受精ウニのアッセイにおける細胞分裂を抑制することが知られている。一方、ラメラリンＩ、ＫおよびＬは培養中のＰ３８８およびＡ５４９セルラインに対して同程度の著しい細胞毒性を示す。最近、ラメリンＮが、タイプＩＶ微小細管毒として作用することによって肺癌セルラインにおいて活性を示すことが知られている。さらに、これらの化合物は多薬物耐性細胞に対する細胞毒活性および多薬物耐性表現型の非毒性調節物質としての効力を示すことが知られているので、化学療法薬の魅力的な潜在源を提供する。しかしながら、ラメラリンの潜在的な臨床的有用性は、天然で生産される量が少ないだけでなく、これらの単離が困難であるために非常に制限されている。ステグリッヒ（Steglich）とその共同研究者はラメラリンＧトリメチルエーテルの合成法に関するバイオミメティックス的合成手順を報告している［アンゲバンテ・ヘミー（英語版）］（Angew．Chem．Int，Ed．Eng．）、第３６巻、第１５５頁（１９９７年）。しかしながら、この方法にはレギオ化学的制御ができないだけでなく、天然物によって要求される特異的置換パターンを該化合物に付与しないという難点がある。従って、ラメラリンとその類似体の製造を可能にする合成法が要請されている。発明の概要特に言及しないかぎり、この明細書を通して「含む（comprise）」という単語およびその変化形、例えば「comprises」および「comprising」等は明記される整数または整数群を含むことを意味するが、いずれかの他の整数または整数群を除外するものではない。第１の観点においては、本発明は、下記の一般式（II）で表されるアゾメチンイリドの環化工程を含む下記の一般式（Ｉ）で表される化合物および製剤学的に許容される該化合物の誘導体、塩、ラセミ体、異性体および／または互変異性体の製造法に関する：式中、Ａは随意に置換されていてもよいアリール基もしくは芳香族複素環基である環状基である。または、Ａは環状基Ｒ^A1Ｒ^A2Ｃ−ＣＲ^A3Ｒ^A4（式中、Ｒ^A2およびＲ^A3はこれらが結合する炭素原子と共に随意に置換された飽和もしくは不飽和な炭素環基もしくは複素環基を形成し、Ｒ^A1およびＲ^A4は下記の意義を有するか、もしくは共同で結合を形成する）である。または、Ａは非環状基Ｒ^A1Ｒ^A2Ｃ−ＣＲ^A3Ｒ^A4（式中、Ｒ^A1〜Ｒ^A4は下記の意義を有し、Ｒ^A1とＲ^A3は随意に共同して結合を形成してもよい）である。Ｚは炭素原子もしくはヘテロ原子である。ｎは０、１、２および３から選択される。Ｒ^A1〜Ｒ^A4、Ｗ、ＸおよびＹは同一もしくは異なっていてもよく、各々は次の群から選択される：水素原子、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に保護されたヒドロキシ、随意に置換されたアミノ、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアルケノキシ、随意に置換されたアルキノキシ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシル、アシルオキシ、メルカプト、随意に置換されたアルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、スルフェート、ホスフェートおよびシアノ。または、ＷとＸはこれらが結合する炭素原子と窒素原子と共に飽和もしくは不飽和な含窒素複素環基（該複素環基は随意に置換されるか、もしくは随意に飽和もしくは不飽和な炭素環基、アリール基もしくは複素環基と縮合していてもよい）を形成する。別の観点においては、本発明は本明細書に記載の方法で製造される式（Ｉ）で表される化合物に関する。さらに別の観点においては、本発明は一般式（Ｉ）で表される新規な化合物並びに本明細書に記載のＴ、Ｕ、ＶもしくはＹ２０−スルフェート、またはＤ、Ｋ、Ｌ、ＭもしくはＮ−トリアセテート、またはＧ−トリメチルエーテル、またはＩ−アセテートに関する：式中、Ａ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同意義を有する（但し、該化合物はラメラリンＡ〜Ｎ、Ｓ−Ｘではない）。他の観点においては、本発明は式（Ｉ）で表される化合物を有効量投与することを含む多薬物耐性腫瘍の処置方法に関する。さらに他の観点においては、本発明によれば式（Ｉ）で表される化合物と共に製剤学的に許容されるキャリア、賦形剤もしくは希釈剤を含有する組成物が提供される。好ましい態様の説明一般式（II）で表されるアゾメチンイリドは当業者には既知の対応する前駆体から得ることができる。例えば、次の文献参照：パドワ（A．Padwa）ら、ケミカル・レブュー（Chem．Rev．）、第９６巻（１）、第２４１頁（１９９６年）；リトヴィノフ（V．P．Litvinov）、ラッシャン・ジャーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー（Russian Journal of Organic Chemistry）、第３１巻（Ｎｏ．１０）、第１３０１頁〜第１３４０頁（１９９５年）。一般式（II）で表されるアゾメチンイリドを得る特に適当な方法は、式（III）で表される化合物に塩基を付加させる方法である。適当なアニオンにはスルホネートから誘導されるもの、例えば、トシレート、メシレート、トリフレート、ボシレート、ベシレート、ノナフレートおよびノシレート、並びにハロゲン、特に、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましい好ましい態様においては、本発明は下記一般式（IIａ）で表されるアゾメチンイリドの環化工程を含む式（Iａ）で表される化合物の調製法が提供される。式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸およびＲ¹⁴は前記のＷ、ＸおよびＹの場合と同意義である。好ましくは、式（IIａ）で表されるアゾメチンイリドは一般式（IIIａ）で表される化合物に塩基を付加することによって得られる。式（II）で表されるアゾメチンイリドを調製するための適当な塩基にはアルカリ金属から誘導されるもの、例えばフェニルリチウム、ブチルリチウム、ＫＮＨ₂ およびＮａＮＨ₂、金属カルボネート、例えば、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウム並びにアミンが含まれる。好ましくは、使用する塩基はモノ−、ジ−もしくはトリ−置換アミンであり、より好ましくはアルキルアミンであり、最も好ましくは、塩基はトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。アゾメチンイリドの環化は適当な方法、例えば熱処理法または金属塩、好ましくはＣｕＩのようなＣｕ（Ｉ）塩を用いる処理法によっておこなってもよい。好ましくは、環化は熱処理法、例えば随意の沸騰溶剤中で加熱する方法によっておこなう。適当な溶剤にはテトラヒドロフラン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロメタンが含まれる。他の好ましい観点においては、式（II）で表される化合物の環化は酸化処理によっておこなう。酸化処理は当業者は既知の常套法によっておこなってもよい。特に、適当な方法には空気中での直接酸化法（随意にシリカゲルを存在させる）、フリミー（Fremy）塩を用いる処理法、キノン、例えばクロラニルまたは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いる処理法、金属触媒、例えば、白金、パラジウムおよびニッケルを用いる処理法が含まれる。好ましくは、酸化処理はＤＤＱ、空気中でのシリカゲルまたはフレミー塩化は促進される。好ましい態様においては、一般式（Ｉ）で表される化合物は一般式（III）で表される化合物をトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンを用いて処理した後、熱処理によって環化させ、次いでＤＤＱもしくはシリカゲル（空気中）を用いる酸化処理に付すことによって調製される。より好ましい態様においては、一般式（Iａ）で表される化合物は一般式（IIIａ）で表される化合物をトリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミンを用いて処理した後、熱処理によって環化させ、次いでＤＤＱ、シリカゲル（空気中）またはフレミー塩を用いる酸化処理に付すことによって調製される。ｎが１のときには、Ｚは炭素原子、窒素原子または硫黄原子から選択するのが好ましい。より好ましくは、Ｚは窒素原子または酸素原子である。最も好ましくは、Ｚは酸素原子である。ｎが２または３のときには、Ｚは１つは炭素原子であり、残りのＺは酸素原子または窒素原子であるのが好ましい。ｎが２または３のときの適当な例には、Ａ−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、Ａ−ＣＨ₂−Ｎ−Ｃ（Ｏ）− 、Ａ−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＡ−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−が含まれる。好ましくは、ＷとＸがこれらが結合する窒素原子および酸素原子と共に飽和もしくは不飽和な複素環基を形成する場合には、該基は次の基である：随意に置換されたキノリニル、随意に置換されたイソキノリニル、随意に置換されたジヒドロキノリニル、随意に置換されたジヒドロイソキノリル、随意に置換されたピリジルまたはそのジヒドロもしくはテトラヒドロ同類基（congener）および随意に置換されたフェナントリジン。好ましくは、ＷとＸはこれらが結合する窒素原子および炭素原子と共に随意に置換されたイソキノリニルまたは一般式（ｉ）で表される随意に置換されたジヒドロイソキノリニル基を形成する：式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴およびＲ¹⁴は前記と同意義である。好ましくは、Ｒ¹〜Ｒ⁴は水素原子、ヒドロキシ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、アシルオキシまたはスルフェートである。最も好ましくは、これらは水素原子、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシメチル、アセトキシまたはスルフェートである。好ましくは、Ｒ¹⁴は水素原子またはヒドロキシである。Ａがアリール基または芳香族複素環基のとき、環Ａは随意に置換されたベンゼン環もしくはナフタレン環または随意に置換された芳香族複素環、例えば、ピリジン、フラン、ピロールおよびチオフェン並びにベンゼン縮合類似環、例えば、キノリン、インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフェンであってもよい。二環式複素環の結合はベンゼン環または複素環を介しておこなってもよい。好ましくは、Ａは随意に置換されたベンゼンである。好ましくは、置換基は水素原子、ヒドロキシ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルキルオキシ、アシルオキシまたはスルフェートである。最も好ましくは、該置換基は水素原子、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトキシまたはスルフェートである。Ａが単環基Ｒ^A1Ｒ^A2Ｃ−ＣＲ^A3Ｒ^A4であるときには、Ｒ^A1〜Ｒ^A4は好ましくは相互に独立して次の群から選択される：水素原子、随意に置換されたアルキル、随意に保護されたヒドロキシ、随意に置換されたアルコキシもしくはアシルオキシ。好ましくはＲ^A1〜Ｒ^A4のうちの少なくとも１つは水素原子である。より好ましくは、少なくとも２つは水素原子である。より好ましくは、少なくとも３つは水素原子である。最も好ましくはＲ^A1〜Ｒ^A4の全ては水素原子である。Ｒ^A2とＲ^A3 が共同で結合を形成して基Ｒ^A1Ｃ＝ＣＲ^A4を形成するときには、Ｒ^A1とＲ^A4の少なくとも１つは水素原子であり、より好ましくは両方が水素原子である。Ａが前記の環状基Ｒ^A1Ｒ^A2Ｃ−ＣＲ^A3Ｒ^A4であるときには、好ましくは、Ｒ^A2 −Ｒ^A3は３〜８員環状基、好ましくは５〜６員環状基を形成する。好ましくは、Ｒ^A2とＲ^A3はこれらが結合する炭素原子と共に次の群から選択される基を形成する：シクロペンタン基、シクロヘキサン基、シクロペンタン基、シクロヘキセン基、シクロペンタジエン基、シクロヘキサジエン基、テトラヒドロフラン基、ジヒドロフラン基、ピロリジン基、ピロリン基、ピラン基、ジヒドロピラン基、テトラヒドロピラン基およびピペリデン基。他の好ましい態様においては、Ｒ^A1とＲ^A4は水素原子である。好ましくは、Ｙは式（ii）で表される随意に置換されたフェニル基である。式中、Ｒ⁹〜Ｒ¹³は前記のＲ¹〜Ｒ⁸およびＲ¹⁴の場合と同意義である。より好ましくは、Ｒ⁹〜Ｒ¹³は水素原子、ヒドロキシ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシもしくはアシルオキシである。最も好ましくは、Ｒ⁹〜Ｒ¹³は水素原子、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、メチル、アセトキシまたはスルフェートである。本発明方法は以下の表１および表２に示す化合物１〜３９の調製に特に適している。この明細書で用いる「アルキル」という用語は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の完全に飽和した炭化水素残基を意味する。炭素原子数を特に規定しない限り、該用語は好ましくはＣ_1-20アルキルもしくはシクロアルキルを示す。直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルとしては次のものが例示される：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、イソアミル、sec-アミル、１,２−ジメチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルフェニル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３ −ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、１,２,２ −トリメチルプロピル、１,１,２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メトキシヘキシル、１−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、３,３−ジメチルペンチル、４,４−ジメチルペンチル、１,２−ジメチルペンチル、１,３−ジメチルペンチル、１,４ジメチルペンチル、１,２,３−トリメチルブチル、１,１, ２−トリメチルブチル、１,１,３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１,１,３,３−テトラメチルブチル、ノニル、１ −、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−メチルオクチル、１−、２−、３−、４−、５−もしくは５−エチルヘプチル、１−、２−もしくは３−プロピルヘキシル、デシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８− メチルノニル、１−、２−、３−、４−、５−もしくは６−エチルオクチル、１ −、２−、３−もしくは４−プロピルヘプチル、ウンデシル、１−、２−、３− 、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−メチルデシル、１−、２−、３− 、４−、５−、６−もしくは７−エチルノニル、１−、２−、３−、４−もしくは５−プロピルオクチル、１−、２−もしくは３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−メチルウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−エチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−もしくは６−プロピルノニル、１−、２−、３−もしくは４−ブチルオクチルおよび１−もしくは２−ペンチルヘプチル等。環状アルキル基としては次のものが例示される：単環状もしくは多環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等。この明細書で用いる「アルケニル」という用語は前記のエチレン性のモノ−ジ −もしくはポリ−不飽和アルキル基もしくはシクロアルキル基を含む少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状、分枝鎖状もしくは環状炭化水素残基から形成される基を意味する。炭素原子数を特に規定しない限り、該用語は好ましくはＣ_1-20アルケニルを示す。アルケニルとしては次のものが例示される：ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソブテニル、３−メチル−２− ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３− ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１,３−ブタジエニル、１,４− ペンタジエニル、１,３−シクロペンタジエニル、１,３−ヘキサジエニル、１, ４−ヘキサジエニル、１,３シクロヘキサジエニル、１,４−シクロヘキサジエニル、１,３−シクロヘプタジエニル、１,３,５−シクロヘプタトリエニルおよび１,３,５,７−シクロオクタテトラエニル。この明細書で用いる「アルキニル」という用語は前述のようなエチレン性のモノ−ジ−もしくはポリ−不飽和アルキル基もしくはシクロアルキル基を含む少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭化水素残基から形成される基を意味する。炭素原子数を特に規定しない限り、該用語は好ましくはＣ_1-20アルキニルを示す。アルキニルとしては１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル異性体およびペンチニル異性体が例示される。「アルコキシ」「アルケノキシ」および「アルキノキシ」という用語は前述のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基に酸素原子が結合した基をそれぞれ意味する。「ハロゲン」はフッ素、塩基、臭素またはヨウ素を意味する。「アリール」という用語は芳香族炭化水素環系の単核残基、多核残基、共役残基および縮合残基を意味する。アリールとしては次のものが例示される：フェニル、ビフェニル、ターフェニル、クォーターフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラヤニル、ベンズアントラセニル、ジベンズアントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、ピレニル、イデニル、アズレニルおよびクリセニル。「複素環」という用語は少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子、好ましくは窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子によって置換された単炭素環基または多炭素環基を意味する。適当な複素環基には含窒素複素環基、例えば１〜４個の窒素原子を有する不飽和な３〜６員複素単環基（例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルおよびデトラゾリル）、１〜４個の窒素原子を有する飽和な３〜６員複素単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニルおよびピペラジニル）、１〜５個の窒素原子を有する縮合した飽和もしくは不飽和な複素環基（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソインドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナントラジニル、フェナントロリニル、フタルアジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、ペリミジニルおよびテトラゾロピリダジニル）、１〜３個の酸素原子を有する飽和な３〜６員複素単環基（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロジオキシニル）、酸素原子を有する不飽和な３〜６員複素単環基（例えば、ピラニル、ジオキシニルおよびフリル）、１〜３個の酸素原子を有する飽和もしくは不飽和な縮合複素環基（例えば、ベンゾフラニル、クロメニルおよびキサンテニル）、１〜２個の硫黄原子を有する不飽和な３〜６員複素単環基（例えば、チエニルおよびジチエニル）、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を有する不飽和な３〜６員複素単環基（例えば、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリル、フラザニルおよびオキサジアゾリル）、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を有する飽和な３〜６員複素単環基（例えば、モルホリニル）、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を有する不飽和な縮合複素環基（たとえば、ベンズオキサゾリルおよびベンズオキサジアゾリル）、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を有する不飽和な３〜６員複素単環基（例えば、チアゾリル、チアゾリニルおよびチアジアゾリル）、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を有する飽和な３〜６員複素単環基（例えば、チアゾリジニル）および１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を有する不飽和な縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル）が含まれる。「アシル」という語句は、OHが残基と交換されたカルボン酸残基、例えば、W 、XおよびYとして定義されているものを示し、特に、カルバモイル、脂肪族アシル基、芳香族アシルとして示される芳香族環含有アシル基、または複素環アシルとして示される複素環含有アシル基、好ましくはC_1-20アシルを意味する。適したアシルの例示として、例えば、カルバモイル；直鎖状または分枝状アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノィル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイルおよびイコサノイル；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニルおよびヘプチルオキシカルボニル；シクロアルキルカルボニル、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニル；アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；アルコキシスルホニル、例えば、メトキシスルホニルおよびエトキシスルホニル；アロイル、例えば、ベンゾイル、トルオイルおよびナフトオイル；アラルカノイル、例えば、フェニルアルカノイル（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェニルペンタノイルおよびフェニルヘキサノイル）およびナフチルアルカノイル（例えば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイルおよびナフチルブタノイル）；アラルケノイル、例えば、フェニルアルケノイル（例えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイルおよびフェニルヘキセノイル）およびナフチルアルケノイル（例えば、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルおよびナフチルペンテノイル）；アラルコキシカルボニル、例えば、フェニルアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；アリールオキシカルボニル、例えば、フェノキシカルボニルおよびナフチルオキシカルボニル；アリールオキシアルカノイル、例えば、フェノキシアセチルおよびフェノキシプロピオニル；アリールカルバモイル、例えば、フェニルカルバモイル；アリールチオカルバモイル、例えば、フェニルチオカルバモイル；アリールグリオキシロイル、例えば、フェニルグリオキシロイルおよびナフチルグリオキシロイル；アリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル；ヘテロサイクリックカルボニル；ヘテロサイクリックアルカノイル、例えば、チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチルおよびテトラゾリルアセチル；ヘテロサイクリックアルケノイル、例えば、ヘテロサイクリックプロペノイル、ヘテロサイクリックブテノイル、ヘテロサイクリックペンテノイルおよびヘテロサイクリックヘキセノイル；およびヘテロサイクリックグリオキシロイル、例えば、チアゾリルグリオキシロイルおよびチエニルグリオキシロイルが挙げられる。「アシルオキシ」という語句は、酸素が結合された、上記のアシルを示す。本明細書中、「任意に置換されていてもよい」は、ある基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロサイクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクルオキシ、ヘテロサイクルアミノ、ハロヘテロサイクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシメルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、シアノ、ニトロ、スルフェート、およびホスフェート基から選択される１またはそれ以上の基で、さらに置換されていても、またはされていなくても、もしくは（縮合多環基を形成するために）融合されていてもよいことを意味して用いられる。ここで用いられる「保護基」という語句は、特定の官能基を一時的に不活性にする導入された官能基（functionality）を示す。「保護されたヒドロキシ」という語句は、保護基によって一時的に不活性にされたヒドロキシ基を示す。適した保護基は当該分野の当業者に知られており、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニツク・シンセシス（Protective Groups in Organic Synth esis）（ティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Greene）およびピー・ジー・エム・ウッツ（P.G.M.Wutz）、ウィレイ・インターサイエンス（Wiley Interscience ）、ニューヨーク）に記載されているものが挙げられる。ここで用いられる「ヘテロ原子」は、環状有機化合物の一員となり得る炭素原子以外の全ての原子を示す。適したヘテロ原子の例示として、例えば、窒素、酸素、硫黄、リン、ホウ素、ケイ素、ヒ素、セレンおよびテルル等が挙げられる。ここで用いられる語句「ベース」は、アゾメチンイリドの生成に適した全てのプロトンアクセプター／電子対ドナー(electron pair donator)を示す。ここで用いられる語句「シントン」は、所望の官能性ユニットと構造的または化学的に等価のものを示すよう用いられ、それは公知のまたは考えられる合成操作によって所望のユニットに転化され得る。ここで用いられる語句「脱離基」は、求核試薬によって置き換えられる化学基を示す。適した脱離基には、自身が運ぶ負電荷を安定化する能力を有するものが含まれ、例えば、ハロゲン類、前述したスルフェート類、プロトン化アルコール類およびエーテル類、ピリジニウム塩類、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DC C）から誘導されるようなイミニウム塩類、およびジアゾニウムイオン類等が挙げられる。以下、後述の方法によって製造される式（II）の化合物を用いて本発明を説明する。しかしながら、本発明は、他の全ての方法によって製造された式（II）の化合物まで及ぶことを理解すべきである。従って、本発明は別の態様では、ａ）式（IV）の化合物を式（V）の化合物とカップリングさせ、式（VI）の化合物を得ること：（式中、PZ_nはZ_nのシントンである）ｂ）化合物（VI）のZ_nをアンマスキングし、化合物Ｌ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｌ'とカップリングさせて化合物（VII）を得ること：（式中、Ｌ'は脱離基または脱離基に転化し得る置換基である）ｃ）化合物（VII）を式（VIII）のイミンで処理すること：ｄ）一般式（II）のアゾメチンイリドを生成し、その後イリドを環状化すること：（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ａ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前述のものと同様である）を含む式（I）の化合物の製造方法に関する。好ましい具体例では、本発明は、ａ）式（IV）の化合物を式（Va）の化合物とカップリングさせ、式（VIa）の化合物を得ること：ｂ）化合物（VIa）のZ_nをアンマスキングし、化合物Ｌ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｌ'とカップリングさせて化合物（VIIa）を得ること：ｃ）化合物（VIIa）を式（VIIIa）の化合物で処理すること：ｄ）一般式（IIa）のアゾメチンイリドを生成し、その後イリドを環状化すること：（式中、Ｈａｌ、Ｌ、Ｌ'、ＰＺ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹−Ｒ⁸、Ｒ¹⁴およびｎは前で定義したものと同様である）を含む式（Ia）の化合物の製造方法に関する。好ましいＹは式（ii）の任意に置換されていてもよいフェニルである。より好ましくは、Ｙは、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルコキシまたはアシルオキシで置換されたフェニルである。最も好ましくは、Ｙは水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルまたはアセトキシで置換されたフェニルである。好ましい態様においては、ＰはＺ_nの保護基であり、Ｚ_nをアンマスキングするとは保護基を除くことをいう。保護基Ｐの除去は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシスに記載されているような、当該分野の当業者に知られている定例の条件下で行ってよい。好ましくは、Ｐは加水分解条件下で不安定な保護基である。より好ましくは、Ｐはアセチルである。好ましい具体例においては、ｎは１であり、Ｚは酸素であり、Ｐはアセチルである。もうひとつの好ましい態様では、末端Ｚは酸素であり、ＰＺ_nはアルデヒドまたはアシル基である。Ｚ_nの脱マスキングには、例えばバイヤー-ビリガー(Baeyer- Villiger)酸化のような、アルデヒドまたはアシル基の相当するエステルへの酸化とそれに続く加水分解が含まれる。他の好適なシントン（synthons）は当業者にとって周知である。好ましいＬ'はハロゲン（特に好ましくは塩素または臭素）またはＯＨであり、これらは好ましくはＤＣＣとの反応により後に残る残留基に変換される。一般式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのカップリングは、好適には当業者に周知で日常的に用いられる条件、例えばＰｄ(ＰＰｈ₃)₄、ＰｄＣｌ₂(ＰＰｈ₃ )₂またはＣｕ(Ｉ)介在条件例えばＣｕＩのような触媒の存在下で、および例えばソノガシラ著「コンプリヘンシブ・オーガニック・シンセシス（Comoprehensi ve Organic Synthesis）」〔ビー．エム．トロスト．アンド・アイ・フレミング（B.M.Trost and I.Fleming）共編、ペラモン・プレス（Peramon Press）出版、ニューヨーク、3,521(1991)〕に記載された条件下で行うことができる。スキーム１〜４は本発明の代表的方法の全容を図式化したものである。スキーム１ａ）注釈（ａ）フェニルアセチレン１.１当量、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄ ０.０１％、ＣｕＩ０.０２％、Ｅｔ₃Ｎ、１８℃、４時間。（ｂ）(ｉ)Ｋ₂ＣＯ₃ １.５当量、ＭｅＯＨ、０.２５時間、 (ii)２-臭素酢酸１当量、ＤＣＣ１.０５当量、ＤＭＡＰ０.０５当量、１８℃、（９２％）。（ｃ）(ｉ)イソキノリン１当量、ＴＨＦ，１８℃、３６時間、その後Ｅｔ₃ Ｎ１当量、ＣＨＣｌ₃、還流８時間 (ii)ＤＤＱ１当量、ＣＨ₂Ｃｌ₂、１８℃、２時間、（９２％）。スキーム２ａ）注釈（ａ）Ｋ₂ＣＯ₃ ２当量、Ｐｒ'Ｂｒ１.３当量、ＤＭＦ、８０℃、１３時間（１００％）。（ｂ）Ｉ₂ １.１当量、ＡｇＯ₂ＣＣＦ₃ １.１当量、６５℃、７時間（９３％）。（ｃ）ＣＢｒ₄ ２当量、ＰＰｈ₃ ２当量、Ｚｎ２当量、（１００％）。（ｄ）ｎＢｕＬｉ２当量をｇｅｍ-ジブロモスチレンの−７８℃ＴＨＦ溶液に添加し、次いでＺｎＣｌ₂ １.１当量を添加。−７８℃→１８℃に昇温し、次いでアリールアイオダイド１当量、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄ ０.０２当量、１８℃、１. ５時間（８４％）。（ｅ）ｍＣＰＢＡ１.３当量、ＫＨＣＯ₃ ３当量、ＣＨ₂Ｃｌ₂、０℃→１８ ℃（９２％）。（ｆ）２-ヨウ素酢酸１.１当量、ＤＣＣ１.１当量、ＤＭＡＰ０.０５当量、ＣＨ₂Ｃｌ₂、１８℃、４時間（９７％）。（ｇ）３,４−ジヒドロ−６,７−ジメトキシ-５-イソプロポキシイソキノリン１.１当量、１,２-ジクロロエタン（溶媒）、１８℃、８時間、次いでＰｒ'₂ ＮＥｔ１当量、８３℃、３２時間（８１％）。（ｈ）ＡｌＣｌ₃ ３.６当量、ＣＨ₂Ｃｌ₂、１８℃、４時間（９５％）。スキーム３ａ）注釈（ａ）ＣＢｒ₄ ２当量、ＰＰｈ₃ ２当量、Ｚｎ２当量、（１００％）。（ｂ）ｎＢｕＬｉ２当量をｇｅｍ-ジブロモスチレンの−７８℃ＴＨＦ溶液に添加し、次いでＺｎＣｌ₂ １.１当量を添加。−７８℃→１８℃に昇温し、次いでアリールアイオダイド１当量、ＰｄＣｌ₂(ＰＰｈ₃)₄ ０.００５当量、１８ ℃、１.５時間（９２％）。（ｃ）ｍＣＰＢＡ１.２当量、ＫＨＣＯ₃ ３当量、ＣＨ₂Ｃｌ₂、０℃→１８ ℃（９３％）。（ｄ）２-ヨウ素酢酸１.０５当量、ＤＣＣ１.０５当量、ＤＭＡＰ０.０１当量、ＣＨ₂Ｃｌ₂、１８℃、４時間（９４％）。（ｅ）３,４-ジヒドロ-５,６,７-トリメトキシイソキノリン１.２当量、１, ２-ジクロロエタン（溶媒）、１８℃、１５時間、次いでＰｒ'₂ＮＥｔ１当量、２４℃、３２時間（７１％）。（ｆ）ＡｌＣｌ₃ ２.４当量、ＣＨ₂Ｃｌ₂、１８℃、０.５時間（９０％）。（ｇ）Ａｃ₂Ｏ／ピリジン（１：１、溶媒）、ＤＭＡＰ触媒、１８℃、２６時間（８３％）。スキーム４ａ）注釈（ａ）３,４-ジヒドロ-６,７-ジメトキシイソキノリン１.２当量、１,２-ジクロロエタン（溶媒）、１８℃、１５時間、次いでＰｒ'₂ＮＥｔ１.０５当量、８３℃、２８時間（７９％）。（ｂ）ＡｌＣｌ₃ ３当量、ＣＨ₂Ｃｌ₂、１８℃、１６時間（８９％）。（ｃ）３,４-ジヒドロ-６,７-ジメトキシイソキノリン１.２当量、１,２-ジクロロエタン（溶媒）、１８℃、１７時間、次いでＰｒ'₂ＮＥｔ１.０５当量、８３℃、２０時間（７０％）。（ｄ）ＡｌＣｌ₃ ３.３当量、ＣＨ₂Ｃｌ₂、１８℃、１４時間（９４％）。（ｅ）ＤＤＱ１.２５当量、ＣＨＣｌ₃、６５℃、２時間、９９％。（ｆ）ＡｌＣｌ₃ ３.３当量、ＣＨ₂Ｃｌ₂、１８℃、１７時間（９４％）。本発明の方法には化合物の大きい基の合成が範囲として含まれる。伝統的には、医薬となりそうなものは個々に合成されており、合成系がほんの数工程を含むだけであっても時間と労力を要する工程であり、多数の化合物の生物学的活性が評価されなければならない。コンビナトリアル合成は大きなライブラリーの分子の合成を効果的に行うための新しい技術であり、小さい有機分子ライブラリーを合成し評価するにおいて効果的に活用されてきた。これらのライブラリーは溶液中に遊離分子として存在してもよいし、あるいは固相、例えばポリマービーズ、ピン、マイクロタイタープレートまたはマイクロチップに固定されて存在してもよい。化学的多様性が平行合成（parallel syntheses）または分割（分割および混合）合成（split syntheses）によって達成可能であり、この場合各工程は多数の化合物を生成する能力を有する。溶液相ライブラリーは、異なる化合物が、平行している個々の反応容器中で、しばしば自動化されたやり方で、合成される平行合成を経由して調製される。これに代わって、合成シーケンスで用いられる個々の成分を適当な固相支持体に固定することにより、平行合成を用いるだけでなく分割合成を用いることによっても更なる化学的多様性の創造が可能になる。ここで、前工程で調製された化合物を含む固相支持体は多くのバッチに分割され、適当な薬品で処理され、再結合され得る。先に述べた工程ａ）〜ｃ）のひとつまたは複数を、平行または分割様式で、溶液相または固相支持体上で実施することにより、本発明は一般式（Ｉ）の多数の化合物の調製に用いることができる。したがって、本発明のもうひとつの態様は次の工程のひとつまたは複数を実施することによって式（Ｉ）の化合物を調製する手段を提供する：（ａ）式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物をカップリングすること、（ｂ）式（VI）の化合物のＺ_nの脱マスキングを行い化合物Ｌ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)- Ｌ’とカップリングすること、（ｃ）式（VII）の化合物を、溶液相中でまたは固相支持体上で、平行または分割様式で式（VIII）のイミンで処理すること。本発明のもうひとつの態様は、一般式（Ｉ）：で表される新規化合物に関する（ただし、ラメラリンＡ-Ｎ、Ｓ-Ｘ；Ｔ、Ｕ、ＶまたはＹ２０-サルフェート；またはＤ、Ｋ、Ｌ、ＭまたはＮ-トリアセテート；または表１および２に記載されたＩ-アセテートまたはＧ-トリメチルエーテルを除く）。本発明の更にもうひとつの態様は、一般式（II）：で表される化合物に関する。本発明のなお更にもうひとつの態様は、一般式（III）：で表される化合物に関する。本発明の他の目的は、本明細書に記載の方法にて調製される一般式（Ｉ）の化合物を提供することである。本発明のさらに他の目的は、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物を活性成分としてヒトを含む動物に、必要に応じて投与することを含む治療方法を提供することである。好ましくは、一般式（Ｉ）の化合物は上述の方法にて調製されたものである。本明細書において、「有効量」の語は、適当な服用規制にて投与された場合に、所望の治療効果を呈する化合物の量を意味する。投与は分、時間、日、週、月または年の単位で間隔を置いて行っても、またはかかる期間の間に連続的に行ってもよい。適当な用量は、体重１キログラムあたり０.１ｎｇと１０ｇの間を単位投与量とすればよい。より好ましくは、体重１キログラムあたりの単位投与量が１μｇから１０ｇの間である。もっと好ましくは、体重１キログラムあたりの単位投与量が１ｍｇから２ｇである。さらに好ましくは、体重１キログラムあたりの単位投与量が１ｍｇから１ｇである。好ましい態様において、多剤耐性腫瘍の治療のための治療方法を提供する。他の態様においては、他剤耐性に関与する薬物の化学療法の抗腫瘍活性を増強する方法が提供される。さらに他の態様においては、治療方法にアポトーシス誘導を含む。より好ましくは、この治療方法は、他剤耐性細胞へアポトーシスを誘導する方法である。他の態様においては、免疫機能を調節する治療方法を提供する。活性成分は、単一回投与してもでも複数回投与してもよい。活性成分を単独で投与してもかまわないが、組成物、好ましくは医薬組成物として投与するのがよい。本発明のさらに他の観点においては、一般式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に含有する組成物が提供される。好ましくは一般式（Ｉ）の化合物は上述の方法にて調製されたものである。担体は医薬上「許容」されるもの、即ち組成物の他の成分と共存し得、さらに対象を傷つけないものでなくてはならない。組成物には経口、直腸内、鼻腔内、局所（頬洞または舌下を含む）、膣内、または注射（皮下、筋肉内、静脈内および皮内）投与に適した製剤のものを含む。組成物は、便宜上単位投与製剤としてもよく、また薬品分野の当業者に良く知られているいずれの方法によって調製してもよい。かかる方法には、活性成分を補助成分となる担体と接触させる工程を含む。一般に、活性成分を液体担体または微細な固体担体もしくこれら両方と均一、完全に混合し、そして必要に応じて成形することによって組成物が得られる。経日投与のための本発明の組成物は、それぞれ先に決定された量の活性成分を、粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非水性液体の溶液または懸濁液として；もしくはオイル−イン−ウォーター液体エマルションもしくはウォーター−イン−オイル液体エマルションとして含有している、カプセル、小袋または錠剤として個別単位として提供されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。錠剤は、任意に１若しくはそれ以上の補助的な成分と共に、圧縮若しくはプレス加工により製造され得る。圧縮錠剤は、任意に結合剤(例えば不活性の希釈剤、保存崩壊剤(例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース界面活性剤、または分散剤など)と混合させた、粉末または顆粒のような自由流動型の活性成分を、適当な機械の中で圧縮することにより調製され得る。プレス加工された錠剤は、適当な機械の中で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物をプレス加工することにより製造され得る。錠剤は任意にコーティングするか刻み目を施してもよく、また、例えば所望の放出特性を提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で処方するなど、その中で使用している活性成分の緩徐性、もしくは徐放性放出を提供すべく処方し得る。胃よりも腸部で放出されるように、錠剤を任意に腸溶性の皮膜と共に提供し得る。口内局所投与に適した組成物には通常、ショ糖やアカシア若しくはトラガカントゴムなどの風味基剤の中に活性成分を含むトローチ剤；ゼラチンやグリセリン若しくはショ糖やアカシヤゴムのような不活性基剤に活性成分を含む錠剤；適当な液体キャリアーの中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。直腸投与のための組成物は、例えばココアバターを含む適当な基剤を有する坐薬として提供され得る。膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて当業者に適当であると知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡若しくはスプレー調剤で提供され得る。非経口投与に適した組成物には、抗酸化剤、バッファー、殺菌剤、および組成物を受給予定者の血液と等浸透性にする溶質を含み得る水性および非水性の等浸透性無菌注射溶液が含まれ、懸濁剤および濃化剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。組成物は例えばアンプルやバイアルなど、単位投与量もしくは多投与量の密封コンテナで提供されてもよく、使用直前に、例えば注射のための水のような無菌の液体キャリアーの添加のみを要する氷結乾燥(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、既に述べられたような種類の無菌性粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。好ましい単位投与製剤は、上述のごとく、活性成分の１日投与量若しくは単位、半日投与量を含むものであるか、又はその適当なフラクションを含むものである。特に上で述べられた活性成分に加えて、本発明の組成物が問題の組成物の型と関連のある、その分野における常套の他の剤を含み得ること、例えば経口投与に適した組成物が、結合剤、甘味料、濃化剤、風味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、潤滑剤および／または時間遅延剤を含み得ることが理解されるべきである。好適な甘味料には、ショ糖、乳糖、グルコース、アスパルテート若しくはサッカリンが含まれる。好適な崩壊剤には、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、キサンチンゴム、ベントナイト、アルギニン酸、またはアガロースが含まれる。好適な風味剤には、ペパーミントオイル、冬緑油、チェリー、オレンジ、若しくはラズベリーの風味が含まれる。好適なコーティング剤には、アクリル酸、および／またはメタアクリル酸、および／またはそのエステル、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラック若しくはグルテンの重合体または共重合体が含まれる。好適な保存剤には、ベンゾ化ナトリウム、ビタミンＥ、α-トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、もしくは次亜硫酸ナトリウムが含まれる。好適な潤滑油には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、又はタルクが含まれる。好適な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセリル又は次ステアリン酸グリセリルが含まれる。本発明は、治療を要する動物若しくはヒトの治療のための薬剤を製造するための、一般式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。発明の他の側面は、治療を要する動物又はヒトの治療のための、一般式(Ｉ)の化合物を含む薬品を設計する。好ましくは、一般式(Ｉ)の化合物は前述のような方法により調製される。第１の態様において、薬品は多剤耐性腫瘍を治療するためのものである。他の態様において、薬品は多剤耐性細胞においてアポトーシスを誘導するためのものである。更に他の態様において、薬品は多剤耐性に関与する薬物の化学療法的抗癌作用を改良するためのものである。更なる態様は、免疫作用を調整するための薬品である。更に発明の他の側面は、治療を要する動物またはヒトの治療のための、一般式 (Ｉ)の化合物の使用を企画する。好ましくは、一般式(Ｉ)の化合物は、前述の方法により調製される。好ましい態様においては、使用法は多剤耐性腫瘍の治療におけるものである。更なる態様においては、使用法は、多剤耐性に関与する薬物の化学療法的作用を改良することにおけるものである。更に他の態様は、免疫作用の調整における使用である。他の態様において、発明は、治療を要する動物またはヒトにおいてアポトーシスを誘導するための一般式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。好ましくは、多剤耐性細胞におけるアポトーシスである。以下の省略は、以下の本発明の態様を記述するために用いられている。ＤＣＣジシクロヘキシルカルボジイミドＤＤＱ２,３-ジクロロ-５,６-ジカノ-１,４-ベンゾキノンＤＭＡＰ４-(Ｎ,Ｎ)-ジメチルアミノピリジンＴＨＦテトラヒドロフラン発明の一態様において、化合物１をフェニルアセチレンとＯ-ヨードフェニルアセテートのソノガシラ（Sonogashira）クロスカップリングにより調製し、初期のカップリング産物の加水分解の後、Ｏ-ヒドロキシトランを得た。この最終産物をエステルを得るための常套の条件下でブロモアセチルブロマイドと反応させ、次いでイソキノリンと処理し、イソキノリン塩を得、すぐに還流ＴＨＦ下でトリエチルアミンと(関連アゾメチンイリドを生成するために)処理した。こうして得られたジヒドロピロール型環付加産物の混合物を空気中で２,３-ジクロロ- ５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン(ＤＤＱ)かシリカゲルのどちらかとの酸化に供した。このようにして、目的の化合物１を得、単一結晶Ｘ線分析によりその構造を確証した。他の態様において、より強く酸素化されたトランエステルを、化合物１の合成で用いられた条件と同じ条件下で６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロイソキノリンとの反応に供すことにより、８,９-ジヒドロ−コンジナー化合物３４が提供された。次いで、ＢＣｌ₃またはＡｌＣｌ₃で化合物３４を脱保護することにより化合物３５を得た。ここに本発明を、以下の無制限の実施例を引用して記述する。実施例１４-フェニル−６Ｈ-[１]ベンゾピラノ[４’,３’:４,５]ピロロ[２,１-ａ]イソキノリン-６-オン(化合物１) Ｏ-アセトキシトラン：Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄(１３２ｍｇ０.１１４ｍｍｏｌ)、フェニルアセチレン(１.３ｍＬ、１.２０ｇ、１２.６ｍｍｏｌ)およびＣｕＩ(４４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)をＥｔ₃Ｎ(２０ｍＬ)中の２-アセトキショードベンゼン(３. ０ｇ、１１.４５ｍｍｏｌ)の溶液につづけて添加し、反応混合液を４時間室温で攪拌した。反応混合液を次いで真空下、室温にて濃縮した。残存物をＣＨ₂Ｃｌ₂ (５０ｍｌ)に溶解し、反応溶液をＨＣｌ(１×５０ｍｌの０.５Ｍ水溶液)と塩水( １×５０ｍｌ)で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、シリカゲル(８ｇ)上で濃縮した。この固体をクロマトグラフィー(シリカゲル；３:１、２:１、１:１次いで１:２ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂溶離)にかけ、および適当なフラクションの濃縮に帰し、次いで純粋なＯ-アセトキシトラン(２.７、１００％)を得た。この化合物のスペクトルは既に報告されているものと同一である(エイ.アルカディ、エス.カッチ、エム.ディー.ラサリオ、ジー.ファブリジおよびエフ.マリネリ、ジェイ.オーグ.ケム、１９９６、６１、９２８０)。Ｏ-(α-ブロモアセトキシ)トラン：Ｏ-アセトキシトラン(２.２４ｇ、９.５０ｍｍｏｌ)を、メタノール(２０ｍＬ)中のＫ₂ＣＯ₃の攪拌スラリー(２.０ｇ、ｍｍｏｌ)に添加した。１５分後、反応混合物をＨＣｌ(５０ｍｌの０.５Ｍ水溶液) にて希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂(２×４０ｍＬ)で抽出した。化合した抽出物を乾燥させ (ＭｇＳＯ₄)、次いで減圧下で濃縮した。この方法で得られた固体残存物[¹Ｈｎｍｒによる純粋Ｏ-ヒドロキシトラン]をＣＨ₂Ｃｌ₂(２０ｍＬ)に溶解し、α-ブロモ酢酸(１.３２ｇ、９.５ｍｍｏｌ)とＤＭＡＰ(５８ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ) を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(２.０７ｇ、１０ｍｍｏｌ)を次いで滴加し、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでセライトを通してろ過し、ろ液をシリカゲル(８ｇ)上で濃縮した。この固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し(２:１、１:１、次いで１:２ヘキサン／ＣＨ₂ Ｃｌ₂による逐次溶離)、次いで適当なフラクションの濃縮により標題化合物(２ .７３ｇ、９１.２％)を琥珀色のオイルとして得た。１４-フェニル-６Ｈ-[l]ベンゾピラノ[４’,３’:４,５]ピロロ[２,１-ア]イソキノリン-６-オン：イソキノリン(９８μｌ、０.８３ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍＬ)中のＯ-(α-ブロモアセトキシ)トラン(２６２ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ)の溶液に添加し、生じた混合物を室温にて６時間攪拌させた。次いでＥｔ₃Ｎ(２１５μ ｌ、０.８３ｍｍｏｌ)とクロロホルム(１０ｍＬ)を添加し、明るいオレンジ色の溶液を得、これを還流下で４時間加熱し、淡黄色の溶液を得た。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂(７ｍｌ)およびＤＤＱ(１８９ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ)に溶解した残存物を添加した。反応混合物をすぐにシリカゲル(２ｇ) 上で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供した(２:１、１ :１、次いで１:２ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂にて逐次溶離)。次いで適当なフラクションの濃縮により標題化合物(２７７ｍｇ、９２.１％)を白色結晶塊として得た。実施例２ラメラリンＫトリイソプロピルエーテル（化合物３６）イソバニリンイソプロピルエーテル：イソプロピル臭化物(１９.０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１００ｇｍＬ)中のＫ₂ＣＯ₃(４２.０ｇ、３０２ｍｍｏｌ)とイソバニリン(２３ｇ、１５１.３ｍｍｏｌ)の懸濁液に添加し、攪拌スラリーを８０℃まで１３時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(２００ｍｌ)で抽出し、Ｈ₂Ｏ(４×２００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、減圧下で濃縮し、標題化合物を更なる精製を要しないわずかに黄褐色のオイル(２９.３ｇ、１００％)として得た。この物質のスペクトルはすでに報告されているものと同一である(Ｈ,イシイ、Ｉ.-Ｓ.チェンアンドＴ.イシカワ. ジェイ.ケム.ソク.,パーキントランス.１,１９８７、６７１)。バニリンイソプロピルエーテル：イソプロピル臭化物(４０.０ｍＬ；４２１ｍｍｏｌをＤＭＦ(１５０ｍＬ)中のＫ₂ＣＯ₃(４８.０ｇ,３４８ｍｍｏｌ)とバニリン(４０ｇ、２６３ｍｍｏｌ)の懸濁液に添加し、攪拌スラリーを８０℃まで１５時間加熱した。反応混合物を次いで室温にまで冷却し、ジエチルエーテル( ２００ｍＬ)で抽出し、Ｈ₂Ｏ(４×２００ｍＬ)にて洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄ )、減圧下で濃縮し、標題化合物を更なる精製を要しないわずかに黄褐色のオイル(５１.０ｇ、１００％)として得た。この物質のスペクトルは既に報告されているものと同一である(M.F.コンバーアンド M.V.サージェント、ジェイ.ケム .ソク.,パーキントランス.１,１９９１、２７８３)。２-ヨード-５-イソプロポキシ-４-メトキシベンズアルデヒド：トリフルオロ酢酸銀(１２.３ｇ、５６.７ｍｍｏｌ)を乾燥クロロホルム(１２０ｍＬ)中のイソバニリンイソプロピルエーテル(１０.０g、５１.５ｍｍｏｌ)の溶液に窒素下で添加し、生じたスラリーを攪拌し、６１℃に加熱した。ヨウ素(１４.４ｇ、５６.７ｍｍｏｌ)を次いで０.６時間以上に渡って添加し(６滴)、反応物を更に６.５時間還流させた。反応混合物を次いで冷却、ろ過し、クロロホルム(５０ｍＬ)ですすいだ。ろ液をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅(水中１０％溶液、１５０ｍＬ)、ＮａＨＣＯ₃ (水中飽和物、１５０ｍＬ)および水(１５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄ )、真空下で濃縮した。固体残存物をヘキサン(２００ｍＬ)に懸濁し、強く１時間攪拌し、氷浴で１時間冷却し、氷冷ヘキサン(２００ｍＬ)ですすぎながらろ過し、標題化合物をクリーム色の固体(１５.３ｇ、９３％)として得た。 β,β-ジブロモ-４-イソプロポキシ-３-メトキシスチレン：テトラ臭化炭素( ５１.３ｇ、１５４.７ｍｍｏｌ)を氷塩浴上で０℃に保持されたＣＨ₂Ｃｌ₂(３５０ｍｌ)中の亜鉛粉(１０.１ｇ、１５４.５ｍｍｏｌ)とＰＰｈ₃(４０.５ｇ、１５９.４ｍｍｏｌ)の、磁石で攪拌した混合物に少しずつ添加した。この懸濁液を室温にまで温め、次いで更に２２時間攪拌した。この後、反応混合物を０℃に再冷却し、バニリンイソプロピルエーテル(１５.０g、７７.３ｍｍｏｌ)を２分間に渡って滴加し、室温にて１時間攪拌した。ヘキサン(２００ｍｌ)による希釈の後、生じた混合物を焼結ガラス漏斗を通してろ過し、ろ液をシリカゲル(３０ｇ)上で濃縮した。生じた固体をフラッシュクロマトグラフィーカラム(シリカゲル：２０ｃｍ長×１０ｃｍ幅)の上端に加え、勾配溶離(２:１、１:１、および次いで１:２ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけた。次いで適当なフラクション(１:１ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂においてＲｆ０.５)の濃縮により標題化合物(２７.２ｇ、９９ .８％)を白色結晶塊として得た。２-[(４-イソプロポキシ-３-メトキシ-フェニル)エチニル]５-イソプロポキシ -４-メトキシベンズアルデヒド：ｎ-ブチリチウム(ヘキサン中５.２５ｍｌの２. ５Ｍ溶液、１３.１５ｍｍｏｌ)をドライアイスアセトン浴上、-７８℃に保持されたＴＨＦ(３０ｍＬ)中、磁石で攪拌したβ,β-ジブロモ-４-イソプロポキシ- ３-メトキシスチレン(２.３ｇ、６.５８ｍｍｏｌ)の溶液に３分間に渡って滴加した。こうして得られたわずかに黄褐色の溶液を更に５０分間-７８℃にて攪拌し、次いで無水ＺｎＣｌ₂(高減圧下１２０℃にて２０時間乾燥させた）を反応混合物に添加し、これは１時間で室温にまで温めるにつれて徐々に無色になった。Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄(１４５ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ)とアルデヒド(２.０ｇ、６. ２６ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を１８℃にて４時間攪拌した。この後、反応混合物をエチルアセテート(１５０ｍＬ)で抽出し、塩水(２×１００ｍｌ)にて洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、シリカ(１０ｇ)で濃縮した。生じた固体をフラッシュクロマトグラフィーカラムカラム(１０ｃｍ長×５ｃｍ幅)の上端に添加し、勾配溶離(１:１、１:２、ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂、次いで９:１ＣＨ₂Ｃｌ₂／エチルアセテート)にかけた。次いで適当なフラクション( ＣＨ₂Ｃｌ₂中Ｒｆ０.４)の濃縮により標題化合物を白色結晶の塊として得た。２-[(４-イソプロポキシ-３-メトキシ-フェニル)エチニル]-５-イソプロポキシ-４-メトキシフェノール：ｍ-クロロペルオキシ安息香酸[１.２ｇ、アルドリッヒ、５０％(残３-クロロ安息香酸および水)、カルシウム、７.０ｍｍｏｌ]を０℃に保持された(氷浴)ＣＨ₂Ｃｌ₂(５０ｍＬ)中の２-[(４-イソプロポキシ-３- メトキシ-フェニル)エチニル]-５-イソプロポキシ-４-メトキシベンズアルデヒド(２.２０ｇ、５.７５ｍｍｏｌ)とＫＨＣＯ₃(１.７３ｇ,１７.３ｍｍｏｌ)の、磁石で攪拌した混合液に０.２５時間少しずつ添加した。生じたスラリーをさらうして保持された固体をＣＨ₂Ｃｌ₂(１×５０ｍＬ)ですすいだ。集めたろ過物を減圧下で濃縮し、残存物をＮＨ₃(３０ｍＬの飽和メタノール溶液)で処理した。１時間後、１８℃で反応混合物を減圧下で濃縮し、残存物をＣＨ₂Ｃｌ₂(２００ｍＬ)に再溶解し、次いでシリカゲル(８ｇ、４００-２００メッシュ)上で濃縮した。生じた粉末をシリカのカラム(４０-１０メッシュＴＬＣ級、１０ｃｍ幅×５ｃｍ長)の上端にのせ、２:１、１:１、および１:２ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂次いで正味のＣＨ₂Ｃｌ₂(各々２５０ｍｌ)で溶離した。適当なフラクション(１:２ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂中Ｒｆ０.３)を減圧下で濃縮し、標題化合物(１.９７ｇ、９２％)を白色結晶塊として得た。１-(α-ヨードアセトキシ)-２-[(４−イソプロポキシ-３-メトキシ-フェニル) エチニル]-５-イソプロポキシ-４-メトキシベンゼン：ＤＣＣ(1.６０ｇ、７.７５ｍｍｏｌ)をＣＨ₂Ｃｌ₂(３０ｍＬ)中の２-ヨード酢酸(１.４４ｇ、７.７４ｍｍｏｌ)、２-[(４-イソプロポキシ-３-メトキシ-フェニル)エチニル]-５-イソプロポキシ-４-メトキシフェノール(２.６０ｇ、７.０３ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ (４３ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)の溶液に添加し、こうして得られた溶液を１８℃ にて３時間攪拌した。生じた懸濁液をろ過し(ＣＨ₂Ｃｌ₂すすぎ)、ろ液を減圧下で濃縮した。残存物をエーテル(３０ｍＬ)に０℃で迅速に攪拌しながら懸濁し、次いでろ過し、[０℃に予冷したＥｔ₂Ｏ(２０ｍＬ)にてすすぎ、]標題化合物(３ .６７ｇ、９７％)をクリーム色の固体として得た。ラメラリンＫトリイソプロピルエーテル：３,４-ジヒドロ-６,７-ジメトキシ-５-イソプロポキシイソキノリン(１.２０ｇ、４.８１ｍｍｏｌ)を乾燥１, ２-ジクロロエタン(４０ｍｌ)中の１-(α-ヨードアセトキシ)-２-[(４-イソプロポキシ-３-メトキシフェニル)エチニル]-５-イソプロポキシ-４-メトキシベンゼン (２.３０ｇ、４.２７ｍｍｏｌ)の溶液に添加し、溶液を１８℃にて８時間攪拌した。この後、ジイソプロピルエチルアミン(７５０μｌ、４.３０ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を８３℃で３２時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲル(６ｇ)上でエバポレートし、残存物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し(２:１:０、２:３:１ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂／エーテルによる逐次溶離)、適当なフラクション(Ｒｆ０.４５:５:２ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂／エーテル)の濃縮により標題化合物(２.２８ｇ、８１％)を白色固体として得た。実施例３ラメラリンＫ(化合物２１) ラメラリンＫ:塩化アルミニウム(１.３３ｇ、９.９４ｍｍｏｌ)を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂(２０ｍｌ)中のラメラリンＫトリイソプロピルエーテル(１.８０ｇ、２.７６ｍｍｏｌ)の溶液に添加し、反応物を４時間攪拌した。この後、反応混合物をＮＨ₄Ｃｌ(Ｈ₂Ｏ中の飽和溶液、２０ｍＬ)で処理した。２層を分液漏斗に移し、エチルアセテート(５０ｍＬ)で抽出し、Ｈ₂Ｏ(４０ｍＬ)にて洗浄した。水層をエチル酢酸(２×４０ｍＬ)で抽出した。集めた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄ )、シリカゲル（８ｇ）上で濃縮した。残存物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し(２０:１、１０:１、５:１、ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール)、関連したフラクション(Ｒｆ０.６１０：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール）を濃縮し、ラメラリンＫ(１.４ｍｇ、９５％)を白色固体として得た。実施例４ラメラリンＴジイソプロピルエーテル(化合物３７) β,β-ジブロモ-３-イソプロポキシ-４-メトキシスチレン：カーボンテトラブロマイド(５１.３ｇ,１５４.７mmol)を、氷塩浴上で０℃に維持されたCH₂Cl₂(３５０mL)中の亜鉛ダスト(１０.１ｇ,１５４.５mmol)とPPh₃(４０．５g,１５４.４ mmol)との磁気的に攪拌された混合物へ一部分ずつ添加した。得られた懸濁液が室温に上昇するまで置き、さらに２２時間攪拌した。この後、この反応混合物を０℃まで再冷却し、イソバニリンイソプロピルエーテル(１５.０ｇ,７７.３mmol)を２分間かけて滴下した。得られた混合物を、１時間室温で攪拌し、次いでヘキサン(２００ｍＬ)により希釈し、No.3多孔質焼結ガラス漏斗により濾過した。ろ液を、シリカゲル(４００−２００メッシュ,３０ｇ)上で濃縮し、得られた固体は、フラッシュクロマトグラフィーカラム(２０ｃｍ長×１０ｃｍ幅) の上部に添加し、これを２：１、１：１次いで１：２のヘキサン/CH₂Cl₂の勾配溶離にかけた。適当なフラクション(１：１のヘキサン／CH₂Cl₂中Rf０.５)を濃縮して表題化合物(２７.０ｇ,９９％)を白色結晶塊として得た。２-[（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）エチニル]−５−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド：ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２．５M溶液４５.８ｍｌ,１１４.５mmol)を、ドライアイスアセトン浴上で−７８℃に維持されたTHF（２５０ｍＬ）中の磁気的に攪拌されたβ,β-ジブロモ− ３−イソプロポキシ−４−メトキシスチレン（２０．０ｇ,５７．２mmol）溶液に、０．２時間かけて滴下した。このようにして得られたわずかに黄褐色を呈した溶液を−７８℃で０．５時間攪拌し、次いで、反応容器を冷却浴から取り除いた。０．１時間後、無水ZnCl₂(１２０℃,０．０１ｍｍＨｇで２０時間乾燥、７．７９ｇ,５７．２mmol)を反応混合物に添加すると、１時間かけて室温に上昇するにつれてゆっくりと無色になった。アルデヒド（１７．８ｇ,５５.６mmol）、次いで PdCl₂(PPh₃)₂(195mg,0.128mmol)を添加し、反応混合物を１８℃で６時間攪拌した。このあと、反応混合物をエチルアセテート(600mL)によって希釈して、水(2 ×500mL)によって洗浄し、次いで乾燥(MgSO₄)、減圧下で濾過および濃縮した。このようにして得られた固体をエーテル／ヘキサン(4:1v/v混合物100ml)中で懸濁し、得られた懸濁液を真空濾過にかけ、得られた固体をエーテル／ヘキサン(2 ×50mlの4:1v/v混合物)によって洗浄し、白色結晶塊として融点＝１１０−１１３℃の表題化合物(16.5g,78%)を得た。集めたろ液をフラッシュクロマトグラフィーにかけた(シリカ,1:1,1:2ヘキサン／CH₂Cl₂，CH₂Cl₂次いでCH₂Cl₂勾配溶離) 。適当なフラクション(CH₂Cl₂中Rf0.4)を濃縮して、さらに追加生成物（3.64g,1 4%）を得た。２−[（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）エチニル]−５−イソプロポキシ−４−メトキシフェノール：ｍ−クロロペロキシ安息香酸[19.4g,ALD RICH,50%(残りは3-クロロ安息香酸および水),約56mmol]を０℃(氷浴)に維持されたCH₂Cl₂(220ml)中の２−[（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）エチニル]−５−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(18.0g,47.1mmol )とKHCO₃(14.1g,141.0mmol)との磁気的に攪拌された混合物に０．２５時間かけて一部分ずつ添加した。得られたスラリーをさらに１時間、０℃からをCH₂Cl₂(1×200mL)によってリンスした。集めたろ液を減圧下で濃縮し、残渣を NH₃(飽和メタノール性溶液1×300mL)によって処理した。１８℃で１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH₂Cl₂(200ml)に再溶解し、次いでシリカゲル(20g，400-200メッシュ)上で濃縮した。得られた粉末をシリカ(40-10メッシュ TLCグレード,10cm幅×5cm長)のカラムの上部に載せ、２：１,１：１および１：２のヘキサン／CH₂Cl₂次いで正味のCH₂Cl₂(いずれも250mL)によって溶離した。適当なフラクション(1:2ヘキサン／CH₂Cl₂中Rf0.3)を減圧下で濃縮し、表題化合物（5）(16.2g，93%)を白色結晶塊として得た。１−（α−ヨードアセトキシ）−２−[（３−イソプロポキシ−４−メトキシーフェニル）エチニル]−５−イソプロポキシ−４−メトキシベンゼン：DDC(6.4 3g,31.1mmol)を、CH₂Cl₂(200mL)中の２−ヨード酢酸(5.80g，31.2mmol)，２−[ （３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）エチニル]−５−イソプロポキシ−４−メトキシフェノール(11.0g，29.7mmol)およびDMAP(36mg，0.30mmol) の溶液に添加し、このようにして得られた溶液を１８℃で３時間攪拌した。得られた懸濁溶液を濾過し(CH₂Cl₂100mLリンス)、ろ液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、０℃２時間で急速に攪拌しながらエーテル(150mL)中で懸濁し、次いで、濾過し[０℃に予冷したEt₂O(70mL)によってリンス]、クリーム固体として生成物(15.0g，94%)を得た。ラメラリンＴジイソプロピルエーテル：３,４−ジヒドロ−５,６,７−トリメトキシイソキノリン(986mg，4.46mmol)を、ドライ１,２−ジクロロエタン(50.0m L)中の１−（α−ヨードアセトキシ）−２−[（３−イソプロポキシ−４−メトキシーフェニル）エチニル]−５−イソプロポキシ−４−メトキシベンゼン(2.0g ，3.71mmol)溶液に添加し、この溶液を１８℃で１５時間攪拌した。この後、ジイソプロピルエチルアミン(677μL，3.90mmol)を添加し、反応混合物を８３℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲル(5g)上で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ(9:1，6:1CH₂Cl₂/エーテルによって溶離)、適当なフラクション(Rf0.5,7:1のCH₂Cl₂/エーテル)を濃縮して白色固体として表題化合物(1.67g，71%)を得た。実施例５ラメラリンＴ（化合物２６）ラメラリンＴ：塩化アルミニウム(480mg，3.60mmol)をドライCH₂Cl₂(10.0mL) 中のラメラリンＴジイソプロピルエーテル(945mg，1.50mmol)溶液に添加し、反応物を０．５時間攪拌した。この後、反応混合物をNH₄Cl(H₂O飽和溶液5mL)によって処理した。２相を分液漏斗に移動してH₂O(100mL)によって希釈し、エチルアセテート(3×100ml)によって抽出した。集められた有機相を乾燥させて(MgSO₄) 、シリカゲル(4g)上で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ(９９：１,２０：１のCH₂Cl₂／メタノールによって連続溶離)、適当なフラクション（Rf0.2 20:1のCH₂Cl₂／メタノール）を濃縮して白色固体としてラメラリンＴ(736.8mg，90%)を得た。実施例６ラメラリンＴジアセテート（化合物３９）ラメラリンＴジアセテート：ラメラリンＴ(48mg，0.088mmol)を、DMAP（いくつかの結晶）を含む無水酢酸(1.0mL)およびピリジンの溶液(1.0mL)に溶解し、この溶液を１８℃で２６時間攪拌した。次いでこの溶液をエチルアセテート(15mL) によって希釈し、NaHCO₃(H₂O中飽和溶液,20mL)およびクエン酸（H₂O中10%，20mL )によって洗浄し、(MgSO₄)上で乾燥、および減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて（２：１,１：１のヘキサン／エチルアセテートによって連続溶離）、適当なフラクション(Rf0.42 1:1のヘキサン／エチルアセテート)を濃縮して白色固体として表題化合物(47mg，83%)を得た。実施例７ 10-デオキシラメラリンＫジイソプロピルエーテル（化合物３４） 10-デオキシラメラリンＫジイソプロピルエーテル：3,4−ジヒドロ−6,7-ジメトキシイソキノリン(170mg，0.82mmol)を、ドライ1,2-ジクロロエタン(4.0mL)中の1−(α−ヨードアセトキシ)−２−[（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）エチニル]−５−イソプロポキシ−４−メトキシベンゼン(400mg，0.74f nmol)の溶液に添加し、この溶液を１８℃で５時間攪拌した。このあと、ジイソプロピルエチルアミン(136μL，0.78mmol)を添加し、反応混合物を８３℃で２８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、シリカゲル(3g)上で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（1:2:0,3:6:1,0:5:1ヘキサン／C H₂Cl₂／エーテルによって連続溶離）にかけ、適当なフラクション(Rf0.7，9:1CH₂ Cl₂／エーテル)を濃縮して白色固体として表題化合物(352mg，79%)を得た。実施例８ 10-デオキシラメラリンＫ（化合物３５） 10-デオキシラメラリンＫ：塩化アルミニウム(80.3mg，0.60mmol)をドライCH₂ Cl₂(10.0mL)中の10-デオキシラメラリンＫジイソブロピルエーテル(120mg，0.20 mmol)溶液に添加して，反応物を１時間攪拌した。この後、この反応混合物をNH₄ Cl(H₂O中飽和溶液,10mL)によって処理した。２相を分液漏斗に移動し、エチルアセテート(40mL)で希釈し、H₂O(40mL)によって洗浄した。水溶性相をエチルアセテート(2x20mL)によって抽出した。集められた有機相を乾燥し(MgSO₄)、シリカゲル(2g)上で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ(２０：１,１０：１のCH₂Cl₂／メタノールによって連続溶離)、適当なフラクション（Rf0.7 10:1のCH₂Cl₂／メタノール）を濃縮し、白色固体として10-デオキシラメラリンＫ(91.7mg，89%)を得た。実施例９ラメラリンＵジイソプロピルエーテル(化合物３８) ラメラリンＵジイソプロピルエーテル：3,4-ジヒドロ-6,7-ジメトキシイソキノリン(425mg，2.23mmol)を、ドライ1,2-ジクロロエタン(30.0mL)中の1-(α-ヨードアセトキシ)−２−[（3-イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）エチニル ]-5-イソプロポキシ-4-メトキシベンゼン(1.00g，1.86mmol)溶液に添加し、この溶液を１８℃で１７時間攪拌した。この後、ジイソプロピルエチルアミン(340μ L，1.95mmol)を添加し、反応混合物を８３℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲル(5g)上で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(9:1のCH₂Cl₂/エーテルによって溶離)にかけ、適当なフラクション (Rf0.5,7:1のCH₂Cl₂/エーテル)を濃縮して白色固体として表題化合物(780mg，70 %)を得た。実施例１０ラメラリンＵ(化合物２９) ラメラリンＵ：塩化アルミニウム(315.8mg，2.36mmol)を、ドライCH₂Cl₂(20.0 mL)中のラメラリンＵジイソプロピルエーテル(430.0mg，0.717mmol)溶液に添加し、反応物を１４時間攪拌した。この後反応混合物をNH₄Cl(H₂O中飽和溶液,10mL )によって処理した。２相を分液漏斗に移動し、エチルアセテート(40mL)によって希釈し、H₂O(20mL)によって洗浄した。水溶性相をエチルアセテート(2×20mL) によって抽出した。集められた有機相を乾燥(MgSO₄)させて、シリカゲル(2g)上で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ(２０：１,１０：１のCH₂Cl₂／メタノールによって連続溶離)、適当なフラクション（ Rf0.7 10:1のCH₂Cl₂／メタノール）を濃縮して白色固体としてラメラリンＵ(347 ．1mg，94%)を得た。実施例１１ラメラリンＷジイソプロピルエーテル(化合物１１) ラメラリンＷジイソプロピルエーテル：DDQ(219mg 0.963mmol)を、ドライクロロホルム(10mL)中のラメラリンＴジイソプロピルエーテル溶液(485mg，0.77mmol )に添加し、反応物を６１℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲル(3g)上で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ(9:1,4:1のCH₂Cl₂／エーテルによって連続溶離)、適当なフラクション（Rf0.6 ，6:1のCH₂Cl₂／エーテル）を濃縮して白色固体として表題化合物(479mg，99%) を得た。実施例１２ラメラリンＷ（化合物９）ラメラリンＷ：塩化アルミニウム(112mg，0.836mmol)を、ドライCH₂Cl₂(10.0m L)中のラメラリンＷジイソプロピルエーテル溶液(175mg，0.279mmol)に添加し、反応物を１４時間攪拌した。この後反応混合物をNH₄Cl(H₂O中飽和溶液,5mL)によって処理した。２相を分液漏斗に移動し、H₂O(40mL)によって希釈し、エチルアセテート(3×40mL)によって抽出し、洗浄した。集められた有機相を乾燥させ(Mg SO₄)、シリカゲル(2g)上で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ(９９：１,２０：１のCH₂Cl₂／メタノールによって連続溶離) 、適当なフラクション(Rf0.2，20:1のCH₂Cl₂／メタノール)を濃縮して、白色固体としてラメラリンＷ(143mg，94%)を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ【要約の続き】窒素原子および炭素原子と共に、任意に置換されていてもよく、または任意に飽和または不飽和炭素環基、アリール基または複素環基と融合していてもよい窒素含有複素環基である）、またはその医薬上許容される誘導体および塩、ラセミ体、同位体および／または互変異性体である化合物の製造方法。

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（II）のアゾメチンイリド：を環状化する工程を含む、一般式（Ｉ）：（式中、Ａは任意にアリール基であってもまたは芳香族複素環基であってもよい環状基；またはＡは環状基Ｒ^A1Ｒ^A2Ｃ−ＣＲ^A3Ｒ^A4 （式中、Ｒ^A2およびＲ^A3はこれらが結合している炭素原子と共に任意に置換されていてもよい、飽和または不飽和炭素環または複素環基を形成する、そしてＲ^A1 およびＲ^A4は以下に定義されるもの、もしくは共に結合を形成する）；もしくはＡは非環式基Ｒ^A1Ｒ^A2Ｃ−ＣＲ^A3Ｒ^A4 （式中、Ｒ^A1−Ｒ^A4は以下に定義されるものであり、Ｒ^A2およびＲ^A3は任意に共に結合を形成していてもよい）である；Ｚは炭素またはヘテロ原子である；ｎは０、１、２または３から選択される；およびＲ^A1-A4、Ｗ、ＸおよびＹは同一でも異なっていてもよく、それぞれが水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に保護されていてもよいヒドロキシ、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルケノキシ、任意に置換されていてもよいアルキノキシ、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロサイクリル、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシル、アシルオキシ、メルカプト、任意に置換されていてもよいアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、スルフェート、ホスフェート、およびシアノから選択されるか、またはＷおよびＸはこれらがそれぞれ結合している窒素原子および炭素原子と共に、任意に置換されていてもよく、または任意に飽和または不飽和炭素環基、アリール基または複素環基と融合していてもよい窒素含有複素環基である）またはその医薬上許容される誘導体および塩、ラセミ体、同位体および／または互変異性体である化合物の製造方法。２．Ａが、いずれも任意に置換されていてもよいベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フラン、ピロール、チオフェン、キノリン、インドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンから選択される、請求項１記載の方法。３．Ａが、任意に置換されていてもよいベンゼンである、請求項２記載の方法。４．Ａが環状基Ｒ^A1Ｒ^A2Ｃ−ＣＲ^A3Ｒ^A4 （式中、Ｒ^A2−Ｒ^A3はこれらが結合している炭素原子と共に、いずれも任意に置換されていてもよいシクロペンタン、シクロペタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ピロリジン、ピロリン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランマタハピペリジンから選択される）である、請求項１記載の方法。５．Ａが非環式基非環式基Ｒ^A1Ｒ^A2Ｃ−ＣＲ^A3Ｒ^A4 （式中、Ｒ^A1−Ｒ^A4は独立して水素、任意に保護されていてもよいヒドロキシ、任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアルコキシから選択される）である、請求項１記載の方法。６．ＡがＨ₂Ｃ−ＣＨ₂である、請求項５記載の方法。７．ＷおよびＸがこれらが結合している窒素原子および炭素原子それぞれと共に、任意に飽和または不飽和炭素環基、アリール基または複素環基と融合していてもよい、任意に置換されていてもよい飽和または不飽和窒素含有複素環基を形成する、請求項１記載の方法。８．ＷおよびＸが、これらがそれぞれ結合している窒素原子および炭素原子と共に式（Ｉ）の基：てＷおよびＸとして定義されるものである）を形成している、請求項７記載の方法。９．Ｒ¹−Ｒ⁴およびＲ¹⁴が水素、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいアルキル、アシルまたはスルフェートから選択される、請求項８記載の方法。１０．ｎが１である、請求項１記載の方法。１１．Ｚが炭素、窒素、硫黄または酸素である、請求項１記載の方法。１２．Ｚが酸素である、請求項８記載の方法。１３．Ｙが式（ii）の任意に置換されていてもよいフェニル基：（式中、Ｒ⁹−Ｒ¹³は、請求項５においてＲ¹−Ｒ⁴およびＲ¹⁴として定義されているものである）である、請求項１記載の方法。１４．Ｒ⁹−Ｒ¹³が水素、ヒドロキシ、任意に置換されていてよいアルキル、任意に置換されていてよいアルコキシまたはアシルオキシから選択される、請求項１３記載の方法。１５．Ｒ⁹−Ｒ¹³が水素、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、メチルまたはアセトキシから選択される、請求項１４記載の方法。１６．一般式（IIａ）のアゾメチンイリド：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁸およびＲ¹⁴は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、任意に置換されていてもよいアルキル、任意に置換されていてもよいアルケニル、任意に置換されていてもよいアルキニル、任意に保護されていてもよいヒドロキシ、任意に置換されていてもよいアミノ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルケノキシ、任意に置換されていてもよいアルキノキシ、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロサイクリル、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシル、アシルオキシ、メルカプト、任意に置換されていてもよいアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、スルフェート、ホスフェートおよびシアノから選ばれる；およびＹ、Ｚおよびｎは請求項１に定義されているものである）を環状化する工程を含む、式（Iａ）：の化合物の製造方法。１７．一般式（IIｂ）のアゾメチンイリド：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁸およびＲ¹⁴、Ｙ、Ｚおよびｎは請求項１６に定義されるものであり、Ｒ^A1−Ｒ^A4は請求項に定義される環状基または非環状基を形成する）を環状化する工程を含む、式（Iｂ）：の化合物の製造方法。１８．Ｒ^A1−Ｒ^A4が水素である、請求項１７記載の方法。１９．Ｙが式（ii）の任意に置換されていてもよいフェニル基：（式中、Ｒ⁹−Ｒ¹³は請求項１６においてＲ¹−Ｒ⁸およびＲ¹⁴として定義されるものである）である、請求項１６または１７記載の方法。２０．Ｒ¹−Ｒ¹⁴が水素、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいアルコキシ、任意に置換されていてもよいアルキル、スルフェート、またはアシルオキシから選択される、請求項１９記載の方法。２１．Ｒ¹−Ｒ¹⁴が水素、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシ、メチル、アセトキシまたはスルフェートから選択される、請求項２０記載の方法。２２．ｎが０または１である、請求項１６または１７記載の方法。２３．ｎが１である請求項２２記載の方法。２４．Ｚが炭素、窒素、硫黄または酸素である、請求項１６または１７記載の方法。２５．Ｚが酸素である請求項２４記載の方法。２６．アゾメチンイリドの環状化を熱処理によって行う、請求項１、１６または１７記載の方法。２７．熱処理が、アゾメチンイリドのテトラヒドロフラン、クロロホルムまたは１,２-ジクロロエタン中での加熱を含む、請求項１６記載の方法。２８．熱処理がさらに金属塩処理を含む、請求項２７記載の方法。２９．金属塩がＣｕＩである、請求項２８記載の方法。３０．環状化に続き酸化処理を行う、請求項１、１６または１７記載の方法。３１．酸化処理が空気中での酸化処理を含む、請求項３０記載の方法。３２．空気中での酸化処理がシリカゲルの存在下で行われる、請求項３１記載の方法。３３．酸化処理がフレミー塩による処理を含む、請求項３０記載の方法。３４．酸化処理がキノンによる処理を含む、請求項３０記載の方法。３５．キノンがクロラニルまたは２,３-ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４− ベンゾキノンである、請求項３４記載の方法。３６．酸化処理が金属触媒による処理を含む、請求項３１記載の方法。３７．式（II）の化合物が、式（III）の化合物：（式中、Ａ、Ｚ、Ｘ、Ｗ、Ｙおよびｎは請求項１に定義されるものである、カウンターイオンＬ^-は安定な弱塩基性陰イオンである）を、塩基で処理することによって得られるものである、請求項１記載の方法。３８．式（IIａ）の化合物が、式（IIIａ）の化合物：（式中、Ｒ¹−Ｒ⁷、Ｒ¹⁴、Ｚおよびｎは請求項１３に定義されるものである、カウンターイオンＬ^-は安定な弱塩基性陰イオンである）を、塩基で処理することによって得られるものである、請求項１６記載の方法。３９．Ｌ^-がスルホネート化合物またはハロゲンである、請求項３７または３８記載の方法。４０．Ｌ^-がトシレート、メシレートトリフレート、ボシレートベシレート、トレシレート、ノナフレート、ノシレート、臭素、塩素またはヨウ素から選択される、請求項３９記載の方法。４１．塩基がアルカリ金属誘導体または塩基がモノ、ジまたはトリ置換アミンである、請求項３７または３８記載の方法。４２．塩基がアルキルリチウムまたはアリールリチウムである、請求項４１記載の方法。４３．塩基がアルカリ金属カーボネートである、請求項４１記載の方法。４４．塩基がアルキル置換アミンである、請求項４１記載の方法。４５．塩基がトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、請求項４４記載の方法。４６．環状化工程の前に以下の工程：ａ）式（IV）の化合物を式（V）の化合物とカップリングさせ、式（VI）の化合物を得る：（式中、ＰＺｎはＺｎのシントンである）ｂ）式（VI）のＺｎをアンマスキングし、化合物Ｌ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｌ'とカップリングさせて式（VII）の化合物を得る：（上記においてＬ'は脱離基または脱離基に転化し得る置換基である）ｃ）式（VII）の化合物を式（VII）のイミン：で処理する；およびｄ）一般式（II）のアゾメチンイリドが生成する（上記において、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ａ、Ｌ^-、Ｗ、Ｚ、Ｙおよびｎは請求項３７に定義されるものである）を含む操作を行う、請求項１記載の方法。４７．環状化に先立ち以下の工程：式（IV）の化合物を式（Ｖａ）の化合物とカップリングさせ、式（VIａ）の化合物を得る；ｂ）式（VIａ）のＺｎをアンマスキングし、化合物Ｌ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｌ'とカップリングさせて式（VIIａ）の化合物を得る；（ｃ）式（VIIａ）の化合物を式（VIIIａ）の化合物で処理する；ｄ）一般式（IIａ）のアゾメチンイリドが生成する（上記において、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｌ、Ｌ'、ＰＺｎ、ＹおよびＺは請求項４０に定義されたものであり、およびＲ¹−Ｒ⁸およびＲ¹⁴は請求項１３に定義されるものである）を含む操作を行う、請求項１６記載の方法。４８．ＰＺｎがＯＡｃであり、アンマスキングがＯＡｃ基を加水分解してＯＨとすることを意味する、請求項４６または４７記載の方法。４９．ＰＺｎがアルデヒドまたはアシル基であり、アンマスキングがアルデヒドまたはアシル基を対応するエステルに酸化し、次いで加水分解することを意味する、請求項４６または４７記載の方法。５０．Ｌ’がハロゲンまたは脱離基に転化したＯＨである、請求項４６または４７記載の方法。５１．Ｌ’が臭素または塩素である、請求項５０記載の方法。５２．カップリング工程ａ）をパラジウム触媒の存在下で行う、請求項４６または４７記載の方法。５３．パラジウム触媒がPdCl₂（PPh₃）₂またはPd（PPh₃）₄である、請求項５２記載の方法。５４．カップリングをＣｕ(Ｉ)化合物が媒介する、請求項５２または５３記載の方法。５５．以下の工程：（ａ）式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物とのカップリング、（ｂ）式（VI）の化合物のＺｎのアンマスキングおよびＬ−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｌ' とのカップリング、（ｃ）式（VII）の化合物の式（VIII）のイミンによる処理の１または複数を実施して、コンビナトリアル合成により式（Ｉ）の化合物を生成させる方法。５６．請求項１の方法により調製される、式（Ｉ）の化合物。（式中、Ａ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１に定義されるものである）５７．請求項１６の方法により調製される、式（Iａ）の化合物。（式中、Ｒ¹−Ｒ⁸およびＲ¹⁴、Ｙ、Ｚおよびｎは、請求項１６に定義されるものである）５８．請求項１７の方法により調製される、式（Iｂ）の化合物。（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴、Ｒ¹⁴、Ｙ、Ｚ、ＮおよびＲ^A1−Ｒ^A4は請求項１７に定義されるものである）５９．請求項５６から５８いずれかに記載の化合物を医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に含有する、組成物。６０．先に定義されているラメラリンＡ−Ｎ、Ｓ−Ｘ；Ｄ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｎ− トリアセテート、I−アセテート、Ｇ−トリメチルエーテル；またはＴ、Ｕ、Ｖ、Ｙ−２０スルフェートから選択されるいずれかの化合物ではない、式（Ｉ）の化合物。（式中、Ａ、Ｚ、Ｚ、Ｗ、Ｙおよびｎは請求項１に定義されるものである）６１．一般式（II）の化合物。（式中、Ａ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１に定義されるものである）６２．式（IIａ）の化合物。（式中、Ｒ¹−Ｒ⁸およびＲ¹⁴、Ｗ、Ｘ，Ｙ、Ｚおよびｎは請求項１６に定義されるものである）６３．一般式（IIｂ）の化合物。（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴、Ｒ¹⁴、Ｙ、Ｚ、ｎおよびＲ^A1−Ｒ^A4は請求項１７に定義されるものである）６４．一般式（III）の化合物。（式中、Ａ、Ｚ、Ｚ、Ｗ、Ｙ、ｎおよびＬ^-は請求項３７に定義されるものである）６５．一般式（IIIａ）の化合物。（式中、Ｒ¹−Ｒ⁸、Ｒ¹⁴、Ｙ、ＺおよびＬ^-は請求項３８に定義されるものである）６６．一般式（IIIｂ）の化合物。（式中、Ｒ¹−Ｒ⁴、Ｒ¹⁴、Ｙ、Ｚ、およびｎは請求項６３に、およびＬ^-は請求項６４に定義されるものである）６７．請求項５６から５８のいずれかの１に記載の化合物の、多剤耐性腫瘍の治療が必要なヒトまたは動物用多剤耐性腫瘍治療薬の製造のための使用。６８．請求項５６から５８のいずれかの１に記載の化合物の、多剤耐性細胞のアポトーシス誘導を必要とするヒトまたは動物のための、多剤耐性細胞にアポトーシスを誘導する医薬の製造のための使用。６９．請求項５６から５８のいずれかの１に記載の化合物の、治療を必要とするヒトまたは動物のための多剤耐性に関係する薬物の抗腫瘍化学療法効果を増強するための医薬の製造のための使用。７０．請求項５６から５８のいずれかの１に記載の化合物の、治療を必要とするヒトまたは動物の免疫機能を調節するための医薬の製造のための使用。７１．請求項５６から５８のいずれかの１に記載の化合物の有効量を、多剤耐性腫瘍の治療を必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、多剤耐性腫瘍の治療方法。７２．請求項５６から５８のいずれかの１に記載の化合物の有効量を、治療を必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、多剤耐性細胞へアポトーシスを誘導する方法。７３．請求項５６から５８のいずれかの１に記載の化合物の有効量を、治療を必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、多剤耐性細胞に対する抗腫瘍化学療法の効果を増強する方法。７４．請求項５６から５８のいずれかの１に記載の化合物の有効量を、治療を必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、免疫機能を調節する方法。