JP2002500211A - ３−アリール−１−インダンアミンの合成 - Google Patents

３−アリール−１−インダンアミンの合成

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、構造式Ｉにより表される３−アリール−１−インダンアミン及びその生理学的に許容しうる塩の製造方法である。構造Ｉにおいて、フェニル環Ａは未置換であるかまたは１−４個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ1は置換されているかまたは未置換であってもよい芳香族基である。Ｒ2及びＲ3は各々独立して、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、アラルキル基または置換されたアラルキル基である。あるいはまた、Ｒ2及びＲ3はインダン環上の窒素置換基と一緒になって、１〜２個のヘテロ原子を有する非芳香環系を形成する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 本願は、「トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（３’，４’−ジクロロフェニ
ル）インダン−１−イル］マレイン酸水素アンモニウムの合成」という表題の１
９９８年１月９日に出願された米国仮出願第６０／０７０，９３４号の利益を請
求し、その全教示は引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】 発明の背景 アミノ酸チロシン（ドーパミン、ノルエピネフリン及びエピネフリン）及びト
リプトファン（セロトニン）由来の生体アミンは、精神病、鬱病及びパーキンソ
ン病のような疾患に関与することが示されている神経伝達物質である。１つまた
はそれ以上のこれらの神経伝達物質の活性を調節する化学薬品をこれらの疾患の
症状を処置するために用いることができる。トランス−３−アリール−１−イン
ダンアミンは、ドーパミン、ノルエピネフリン及びエピネフリンの取り込みの有
効なインヒビターであることが示されており、一方、シス−３−アリール−１−
インダンアミンはセロトニンの取り込みを選択的に阻害することが示されている
（Ｂｏｇｅｓｏ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８５），２８ ：１８１７）。
【０００３】 ３−アリール−１−インダンアミンへの現在の合成経路は、分離しなければな
らない位置異性体の混合物を生成する。これらの方法は典型的に多大の費用を要
し且つ多くの時間がかかる。
【０００４】 発明の要約 本発明は構造式Ｉ：
【０００５】
【化２６】
【０００６】 により表される３−アリール−１−インダンアミン及びその生理学的に許容しう
る塩の製造方法である。
【０００７】 構造式Ｉにおいて、フェニル環Ａは未置換であるかまたは１〜４個の置換基で
置換されていてもよい。
【０００８】 Ｒ1は置換されているかまたは未置換であってもよい芳香族基である。
【０００９】 Ｒ2及びＲ3は各々独立して、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基
、置換された芳香族基、アラルキル基または置換されたアラルキル基である。あ
るいはまた、Ｒ2及びＲ3はインダン環上の窒素置換基と一緒になって、窒素、酸
素または硫黄のような１〜２個のヘテロ原子を有する非芳香環系を形成する。
【００１０】 構造式Ｉにより表される３−アリール−１−インダンアミンの製造方法は、フ
リーデル−クラフツ触媒及びプロトン源の存在下で、少なくとも２個の連続した
未置換の芳香族炭素を有する置換されたまたは未置換のベンゼンを３−アリール
−１−プロプ−２−エン酸と反応させて、３−アリール−３−フェニル−１−プ
ロパン酸を生成せしめる第一の工程を含んでなる。３−アリール−１−プロプ−
２−エン酸及び３−アリール−３−フェニル−１−プロパン酸はそれぞれ構造式
II及びIII：
【００１１】
【化２７】
【００１２】
【化２８】
【００１３】 により表すことができる。
【００１４】 その方法は、工程１で生成せしめた３−アリール−３−フェニル−１−プロパ
ン酸（III）を第二のフリーデル−クラフツ触媒で処理して構造式IV：
【００１５】
【化２９】
【００１６】 により表される３−アリールインダン−１−オンを生成せしめる第二の工程をさ
らに含んでなる。
【００１７】 この方法は、工程２で生成せしめた３−アリールインダン−１−オン（IV）を
還元剤と反応させて構造式V：
【００１８】
【化３０】
【００１９】 により表される３−アリールインダン−１−オールを生成せしめる第三の工程を
さらに含んでなる。
【００２０】 この方法は、工程３で生成せしめた３−アリールインダン−１−オール（Ｖ）
を塩基の存在下で活性化剤と反応させて活性化３−アリールインダン−１−オー
ルを生成せしめる第四の工程をさらに含んでなる。
【００２１】 この方法は、工程４で生成せしめた活性化３−アリールインダン−１−オール
を構造式VI：
【００２２】
【化３１】
【００２３】 により表されるアミン化合物と反応させて３−アリール−１−インダンアミンを
形成する第五の工程をさらに含んでなる。
【００２４】 本発明の別の態様は、構造式VII：
【００２５】
【化３２】
【００２６】 により表される３−フェニル−１−インダンアミン及びその生理学的に許容しう
る塩の形成方法である。
【００２７】 環Ａ及びＢは各々独立して、置換されているかまたは未置換である。環Ａは未
置換であってもよいかまたは１〜４個の置換基を有することができ、そして環Ｂ
は未置換であってもよいかまたは１〜５個の置換基を有することができる。
【００２８】 Ｒ2及びＲ3は上に定義したとおりである。
【００２９】 構造式VIIにより表される３−フェニル−１−インダンアミンの製造方法は、 硫酸の存在下で、少なくとも２個の連続した未置換の芳香族炭素を有する置換さ
れたまたは未置換のベンゼンを３−フェニルー１−プロプ−２−エン酸と反応さ
せて、３，３−ジフェニル−１−プロパン酸を形成する第一の工程を含んでなる
。３−フェニルー１−プロプ−２−エン酸及び３，３−ジフェニル−１−プロパ
ン酸はそれぞれ構造式VIII及びIX：
【００３０】
【化３３】
【００３１】
【化３４】
【００３２】 により表すことができる。
【００３３】 この方法は、工程１で生成せしめた３，３−ジフェニル−１−プロパン酸（IX
）をクロロスルホン酸で処理して構造式X：
【００３４】
【化３５】
【００３５】 により表される３−フェニルインダン−１−オンを生成せしめる第二の工程をさ
らに含んでなる。
【００３６】 この方法は、工程２で生成せしめた３−フェニルインダン−１−オン（Ｘ）を
水素化ホウ素ナトリウムと反応させて構造式XI：
【００３７】
【化３６】
【００３８】 により表される３−フェニルインダン−１−オールを生成せしめる第三の工程を
さらに含んでなる。
【００３９】 この方法は、工程３で生成せしめた３−フェニルインダン−１−オール（XI）
を塩基の存在下で脂肪族または芳香族塩化スルホニルと反応させて構造式XII：
【００４０】
【化３７】
【００４１】 式中、 Ｒ4は置換されたまたは未置換の脂肪族または芳香族基である、 により表される３−フェニルインダン−１−スルホン酸エステルを生成せしめる
第四の工程をさらに含んでなる。
【００４２】 この方法は、工程４で生成せしめた３−フェニルインダン−１−スルホン酸エ
ステル（XII）を構造式VIにより表されるアミン化合物と反応させて３−フェニ ル−１−インダンアミン（VII）を形成する第五の工程をさらに含んでなる。
【００４３】 本発明の別の態様は、構造式Ｘにより表される３−フェニルインダン−１−オ
ンの製造方法である。この方法は、第一のフリーデル−クラフツ触媒及びプロト
ン源の存在下で、少なくとも２個の連続した未置換の芳香族炭素を有する置換さ
れたまたは未置換のベンゼンと構造式VIIIにより表される化合物を反応させて、
３，３−ジフェニル−１−プロパン酸（IX）を生成せしめる第一の工程及び第二
のフリーデル−クラフツ触媒での処理により３，３−ジフェニル−１−プロパン
酸（IX）を３−フェニルインダン−１−オン（X）に転化する第二の工程を含ん でなる。
【００４４】 本発明の別の態様は、構造式XIにより表される３−フェニルインダン−１−オ
ールの製造方法である。この方法は３つの反応工程を含んでなる。第一の工程で
は、第一のフリーデル−クラフツ触媒及びプロトン源の存在下で、少なくとも２
個の連続した未置換の芳香族炭素を有する置換されたまたは未置換のベンゼンと
構造式VIIIにより表される化合物を反応させて３，３−ジフェニル−１−プロパ
ン酸（IX）を生成せしめる。第二の工程では、第二のフリーデル−クラフツ触媒
での処理により３，３−ジフェニル−１−プロパン酸（IX）を３−フェニルイン
ダン−１−オン（X）に転化する。第三の工程では、３−フェニルインダン−１ −オン（Ｘ）を還元剤と反応させて３−フェニルインダン−１−オール（XI）を
生成せしめる。
【００４５】 本発明の別の態様は、構造式Ｘにより表される３−フェニルインダン−１−オ
ンの製造方法である。この方法は、３，３−ジフェニル−１−プロパン酸（IX）
をフリーデル−クラフツ触媒で処理する工程を含んでなる。
【００４６】 本発明の別の態様は、構造式VIIにより表される３−フェニル−１−インダン アミンの製造方法である。この方法は、３−フェニルインダン−１−オール（XI
）を塩基の存在下で活性化剤と反応させて活性化３−フェニル−１−インダンア
ミンを形成する第一の工程、及び活性化３−フェニル−１−インダンアミンを構
造式VIにより表されるアミン化合物と反応させて３−フェニル−１−インダンア
ミン（VII）を形成する第二の工程を含んでなる。
【００４７】 ３−アリール−１−インダンアミンは、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピ
ネフリン及びセロトニンの取り込みの有効なインヒビターであり、従って、精神
病、鬱病及びパーキンソン病のような疾患を処置することに有用であると考えら
れる。本明細書に記述した方法により、以前に記述された方法より少ない反応工
程で高収率で３−アリール−１−インダンアミンを合成することができる。さら
に、本発明の方法によりトランス−３−アリール−１−インダンアミンを選択的
に製造することができる。
【００４８】 発明の詳細な記述 本発明の方法の特徴及び他の詳細をここでより具体的に記述し、そして請求項
において示す。本発明の特定の態様は実施例としてそして、本発明を限定するも
のではないとして示すことが理解される。本発明の主たる特徴を本発明の範囲か
らそれずに様々な態様において用いることができる。全ての割合及びパーセンテ
ージは他に特定しないかぎり重量による。
【００４９】 ３−アリール−１−インダンアミンの製造方法の概要はスキームＩに示すこと
ができる。第一の工程は、ベンゼンが二重結合に付加するフリーデル−クラフツ
アルキル化である。過剰のベンゼンを用いることによりジアルキル化を最小限に
抑える。プロトン源が反応のために必要であり、それ故、プロトン性フリーデル
−クラフツ触媒が好ましい。プロトン源は、有機または無機酸のような、酸性プ
ロトンを有する化合物である。
【００５０】 第二の工程は、５員環を閉じるためのフリーデル−クラフツアシル化である。
この反応はカルボン酸を酸塩化物に転化し、続いてルイス酸で処理することによ
り進行させることができ、またはプロトン性フリーデル−クラフツ触媒での処理
によりカルボン酸を環Ａに直接付加することができる。
【００５１】 フリーデル−クラフツ触媒はルイス酸（すなわち、及び電子受容体）またはプ
ロトン酸（すなわち、プロトン供与体）であることができる。工程１のフリーデ
ル−クラフツアルキル化のためにはプロトン酸が好ましい。プロトン酸触媒の例
は、無水硫酸またはフッ化水素のような無機酸を含む。フリーデル−クラフツア
ルキル化及びアシル化を触媒することができるルイス酸の例は、ＡｌＢｒ3、Ａ ｌＣｌ3、ＧａＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＳｂＣｌ5、ＺｒＣｌ4、ＳｎＣｌ4、ＢＣｌ3 、ＢＦ3、ＳｂＣｌ3を含む。
【００５２】 第三の反応工程では、ケトンを還元剤と反応させてアルコールを生成せしめる
。還元剤は、本明細書において用いる場合、ケトンをアルコールに転化する化学
薬品または化学薬品の組み合わせである。適当な還元剤は、水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、ジシアミルボラン（disiamylborane）、
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノ水
素化リチウム(lithium tri-tert-butoxyaluminohydride)、水素化アルミニウム 、トリエチル水素化ホウ素リチウム及びトリ（ｓｅｃ−ブチル）水素化ホウ素リ
チウムを含む。好ましい還元剤は３−アリールインダン−１−オンをシス−３−
アリールインダン−１−オールに選択的に転化する。水素化ホウ素ナトリウムが
好ましい還元剤である。
【００５３】 シスまたはトランス３−アリールインダン−１−オールのいずれかを選択的に
生成せしめるために適当な他の還元剤は、アミノアルコール、糖またはヒドロキ
シアルカロイドのような光学的に純粋な化合物と、水素化アルミニウムリチウム
、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのようなカルボニル還元
剤の組み合わせを含む。典型的には、キラル還元剤は約２５％〜約７５％（ｗ／
ｗ）のカルボニル還元剤と約２５％〜約７５％（ｗ／ｗ）の光学的に活性のある
化合物である。シスまたはトランス３−アリールインダン−１−オールのいずれ
かを選択的に生成せしめるために適当な他の適当な還元剤は、Ｉｍａｉ ｅｔ
ａｌ.，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８：７４０２（１９８６）中に記 述されたような２，５−ジメチルボロラン、Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｏ ｒｇ．Ｃｈｅｍ ．，５３：１２３１（１９８８）中に記述されたようなＫ−グル
コリド、Ｍｉｄｌａｎｄ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６：１０ ６８（１９９１）中に記述されたようなＮＢ−エナントリド(NB-Enantride))、 Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９：７９２５ （１９８７）中に記述されたようなキラルオキサアザボロリジン(chiraloxazabo
rolidine)触媒とボラン並びにＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から 入手できるＲ−Ａｌｐｉｎｅ−Ｈｙｄｒｉｄｅ及びＳ−Ａｌｐｉｎｅ−Ｈｙｄｒ
ｉｄｅを含む。
【００５４】 あるいはまた、シスまたはトランス３−アリールインダン−１−オールの選択
的形成は立体的に大きい（またはかさばった）カルボニル剤の使用により起させ
ることができる。
【００５５】 第四の工程では、３−アリールインダン−１−オールを活性化剤と反応させる
。活性化剤は、本明細書において用いる場合、塩基の存在下でアルコールと反応
してアルコールを良好な脱離基に転化することができる化合物である。適当な活
性化剤は、塩化チオニルまたは置換されたもしくは未置換の脂肪族もしくは芳香
族塩化スルホニル、例えば塩化トリフルオロメタンスルホニルを含む。適当な塩
基はトリアルキルアミンのようなヒンダード有機塩基を含む。好ましい活性化基
は、３−アリールインダン−１−オールがＣ−１位でそのキラル立体配置を保持
するようにそれと反応させることができる。特に好ましい活性化剤及び塩基の組
み合わせは、置換されたまたは未置換の脂肪族または芳香族塩化スルホニル及び
トリアルキルアミンである。
【００５６】 第五の工程では、アミン化合物を活性化３−アリールインダン−１−オールと
反応させる。アミン化合物は、本明細書において用いる場合、アンモニアまたは
第一級もしくは第二級アミンを有する化合物である。アミンは環系の一部であっ
てもよい。例えば、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペ
リジノピペリジン。活性化３−アリールインダン−１−オールと反応し、Ｃ−１
位でキラル立体配置を逆転させるアミン化合物が好ましい。例えば、活性化シス
−３−アリールインダン−１−オールと反応してトランス−３−アリール−１−
インダンアミンを形成するアミン化合物が好ましい。ピペラジンが特に好ましい
アミン化合物である。
【００５７】 ３−アリール−１−インダンアミンを遊離塩基として得、それをマレイン酸の
ような酸との再結晶化により塩に転化することができる。生理学的に許容しうる
塩が好ましい。塩の選択再結晶化により３−アリール−１−インダンアミンの（
１Ｓ，３Ｒ）及び（１Ｒ，３Ｓ）鏡像異性体を分割するためにＬ−（＋）または
Ｄ−（−）酒石酸のような鏡像異性体的に純粋なキラル酸を用いることができる
。重炭酸ナトリウム水溶液のような塩基性溶液で処理し、続いて、鏡像異性体的
に純粋な３−アリール−１−インダンアミンを有機溶媒で抽出することにより塩
を遊離塩基に転化し戻すことができる。
【００５８】
【化３８】
【００５９】 スキームＩ：３−アリール−１−インダンアミンの合成 脂肪族基は、本明細書において用いる場合、完全に飽和しているかまたは１個
もしくはそれ以上の不飽和単位を含有する直鎖状または分枝鎖状のＣ1〜Ｃ18炭 化水素、あるいは完全に飽和しているかまたは１個もしくはそれ以上の非共役二
重結合を含有する環式Ｃ3〜Ｃ18炭化水素を含む。低級アルキル基は完全に飽和 している直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1〜Ｃ6炭化水素またはＣ3〜Ｃ6環式炭化水
素である。
【００６０】 芳香族基は炭素環式環系（例えば、ベンジル）及び縮合した多環式の炭素環式
環系（例えば、ナフチル、アントラセニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチル）を含む。さらに、芳香族基はヘテロアリール環系（例えば、チオフェ
ン、フラン、ピロール類またはピラン類）及び炭素環式芳香環、炭素環式非芳香
環またはヘテロアリール環が１個またはそれ以上の他のヘテロアリール環に縮合
しているヘテロアリール環系含む。例えば、ベンゾイミダゾール、チアナフテン
、ベンゾフランまたはインドール。アリール基は炭素環式芳香環系または多環式
の炭素環式芳香環系である。
【００６１】 アラルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する脂肪族基により化合物に連結し
ている芳香族置換基である。
【００６２】 適当な置換基は、脂肪族基、ハロゲン化脂肪族基、芳香族基、アラルキル基、
ハロゲン、トリハロメチル、シアノ及びニトロを含む。他の適当な置換基は、Ｒ 6 Ｏ−、Ｒ6ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ6Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ6Ｓ−、Ｒ6Ｓ（
Ｏ）−、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2Ｏ−、Ｒ6Ｒ7Ｎ−、Ｒ6Ｒ7ＮＣ（Ｏ）−
、Ｒ6ＨＮＣ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ6Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を含み、ここで、Ｒ6及びＲ7 は各々独立して、水素、低級アルキル基、アリール基及びアラルキル基である。
【００６３】 好ましい態様として、環Ａが１〜４個の活性化置換基で置換されている。活性
化置換基は電子供与体である置換基であり、従って、芳香環の電子密度を増加す
る。活性化置換基の例は、脂肪族基、芳香族基、アラルキル基、Ｒ6Ｏ−及びＲ6 Ｓ−を含む。
【００６４】 別の好ましい態様として、Ｒ1により表される芳香族基が失活化置換基で置換 されている。失活化置換基は電子求引置換基である。電子求引置換基は芳香環の
電子密度を減少する。失活化置換基の例は、ハロゲン、トリハロメチル、シアノ
、ニトロ、Ｒ6ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ6Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6Ｓ（Ｏ）−、Ｒ6Ｓ（Ｏ）2− 及びＲ6Ｒ7ＮＣ（Ｏ）−を含む。
【００６５】 別の好ましい態様として、環Ｂが失活化置換基で置換されている。
【００６６】 実施例 実施例１−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）３−フェニルプロパン酸の
合成 ８５−９５℃の反応温度を保ちながら、３，４−ジクロロケイ皮酸（５０ｇ、
０．２３モル）、ベンゼン（１５０ｍＬ）及び濃硫酸（１００ｍＬ）の混合物を
５００ｍＬの３首丸底フラスコ中で（駆動式頭上撹拌機を用いて）撹拌した。反
応の進行をＨＰＬＣにより精察した。３，４−ジクロロケイ皮酸のレベルがＨＰ
ＬＣにより＜１％であった場合（約２４時間）、反応混合物を室温まで冷却し、
次に氷（３００ｇ）中にゆっくりと注いだ。混合物を３０分間撹拌し、次に２Ｌ
の分液漏斗中に移した。有機層を水層から分離し、水層を酢酸エチルで抽出した
（２ｘ３００ｍＬ）。有機層を合わせ、水（５ｘ５００ｍＬ）及びブライン（２
ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、次に、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（５００ｍＬ）
を濃縮物に添加し、溶液を蒸発させて乾燥させた。生成物を室温で高真空下で２
４時間乾燥させた。所望するカルボン酸を粘性のある油状物として得た（６５．
８ｇ、９６％収率）。 実施例２−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）インダン−１−オンの合成 室温でジクロロメタン（３３０ｍＬ）中の３−（３’，４’−ジクロロフェニ
ル）３−フェニルプロパン酸（６５ｇ、０．２２モル）の撹拌溶液にクロロスル
ホン酸（６６ｍＬ、０．９９モル）をゆっくりと添加した。３０分後、３−（３
’，４’−ジクロロフェニル）３−フェニルプロパン酸の真正サンプルに対する
ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了していない場合、さらに１０−２
０ｍＬのクロロスルホン酸を添加し、反応をさらに３０分間撹拌した。反応が完
了した場合、混合物を氷（４００ｇ）中にゆっくりと注ぎ、１５分間撹拌し、次
に、１Ｌの分液漏斗に移した。有機層を排出し、水層を酢酸エチルで抽出した（
２ｘ４００ｍＬ）。合わせた有機層を水（５ｘ５００ｍＬ）及びブライン（２ｘ
４００ｍＬ）で洗浄し、次に、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：ヘプタン（１：
９）の混合物（１００ｍＬ）を濃縮物に添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。
温度を５−１０℃まで下げ、撹拌を４時間続けた。沈殿物を濾過により回収し、
１：９酢酸エチル：ヘプタンの冷えた溶液で洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。黄色
がかった白色固体を高真空下で１６時間乾燥させて４５．６ｇ（７１％）の生成
物を得た。３−（３’，４’−ジクロロフェニル）インダン−１−オンはＨＰＬ
Ｃにより９７％純粋であった。 実施例３−シス−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）インダン−１−オ−
ルの合成 ２５０ｍＬのテトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」）中の３−（３’，４’−
ジクロロフェニル）インダン−１−オン（２５ｇ、０．０９モル）の溶液を−５
℃で撹拌した。別のフラスコで、水（２８ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（
６．８ｇ、０．１８モル）の溶液を０℃に冷却し、次に、反応混合物の温度を−
５−０℃の間に保ちながら、３−（３’，４’−ジクロロフェニル）インダン−
１−オンの溶液に滴下して添加した。ホウ水素化ナトリウム溶液の添加が完了し
た後、冷却槽を取り除き、反応混合物を２時間撹拌した。シス−３−（３’，４
’−ジクロロフェニル）インダン−１−オールの真正サンプル及び３−（３’，
４’−ジクロロフェニル）インダン−１−オンの真正サンプルに対するＴＬＣに
より反応をモニターした。出発原料が存在しなくなると、反応をクエンチするた
めに１５０ｍＬのよく冷えた水を添加した。１時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下
で除き、混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ３００ｍＬ）。酢酸エチル層を水
（２ｘ２５０ｍＬ）及びブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次に、減圧下で
濃縮して油状生成物を得た。１：９酢酸エチル：ヘプタンの溶液（１００ｍＬ）
を濃縮物に添加し、室温で１時間、次に５−１０℃で４時間撹拌した。沈殿した
生成物を濾過により集め、次に、１：９酢酸エチル：ヘプタンのよく冷えた溶液
（１２０ｍＬ）で洗浄した。高真空下で１２時間乾燥させた後、１８．８ｇ（７
４％）の９８．５％純粋なアルコールを得た。生成物は＜１％の所望しないトラ
ンス−アルコールを含有した。 実施例４−トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）３−（３’，４’−ジ
クロロフェニル）インダンの合成 −１５℃の溶液温度を保ちながら、ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中のシス−３−（３
’，４’−ジクロロフェニル）インダン−１−オール（２２．７ｇ、０．０８１
モル）及びトリエチルアミン（４５ｍＬ、０．３２５モル）の溶液を不活性雰囲
気下で撹拌した（頭上撹拌）。不活性雰囲気下で別のフラスコで、ＴＨＦ（１５
０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１２．６ｍＬ、０．１６２モル）の溶液を
−６０℃に冷却し、次に、反応混合物の温度を０℃以下に保ちながら、シス−３
−（３’，４’−ジクロロフェニル）インダン−１−オールの溶液にゆっくりと
添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、ジメ
チルアミン気体（５６ｇ、１．２１モル）でパージした。反応混合物を室温まで
温め、５時間撹拌した。シス−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）インダン
−１−オールの真正サンプル及びトランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）３
−（３’，４’−ジクロロフェニル）インダンの真正サンプルに対するＴＬＣに
より反応をモニターした。反応が完了すると、ＴＨＦを減圧下で除き、混合物を
酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を取り除き、水層を酢酸エ
チルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた酢酸エチル層をブライン（２ｘ１
００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル溶液を濃縮
して２６ｇの１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（３’，４’−ジクロロフ
ェニル）インダンを褐色油状物として得た。粗アミンのシス：トランス異性体比
はＨＰＬＣにより決定した場合に５：９５であった。粗アミン（２６ｇ）を酢酸
エチル（５ｍＬ）と１０分間撹拌した。固体が形成し始めた後、ヘプタン（４５
ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌し、次に、沈殿した生成物を濾
過により集め、次に、４０ｍＬのヘプタンで洗浄した。生成物を高真空下で乾燥
させて１４ｇの生成物を得た（５６％、第一の収量）。母液を油状物に蒸発させ
た。ヘプタン中１０％の酢酸エチルの溶液（１５ｍＬ）を油状物に添加し、１５
℃で１時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により集め、次に、２０ｍＬのヘプ
タンで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて５．２ｇを得た（２１％、第二の収
量）。ＨＰＬＣ分析により、２つの収量が同じ比率（０．６％）の所望しないシ
ス異性体を含有することが示された。合わせた収量（１９．２ｇ）を再びヘプタ
ン中１０％の酢酸エチルの溶液（４０ｍＬ）と１５℃で１時間撹拌した。沈殿し
た生成物を濾過により集め、次に、３０ｍＬのヘプタンで洗浄した。生成物を高
真空下で乾燥させて１５ｇ（６０％）の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）３−（
３’，４’−ジクロロフェニル）インダンを得た。０．２％のみの所望しないシ
ス異性体がＨＰＬＣにより検出された。 実施例５−トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（３’，４’−ジクロロフェニ
ル）インダン−１−イル］マレイン酸水素アンモニウムの合成 トランス−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（３’，４’−ジクロロフ
ェニル）インダン（１３ｇ、０．０４２モル）を５０℃でエタノール（６０ｍＬ
）中に溶解した。別のフラスコで、マレイン酸（４．９５ｇ、０．０４２モル）
を５０℃で２０ｍＬのエタノール中に溶解し、次に、トランス−１−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）インダンの溶液に添
加した。混合物を５０℃で１時間、次に１０℃で２時間撹拌した。沈殿した生成
物を濾過により集め、次に、冷えた酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。固体を
高真空下で乾燥させて１３．８ｇ（７７％）のＮ，Ｎ−ジメチル［３−（３’，
４’−ジクロロフェニル）インダン−１−イル］マレイン酸水素アンモニウムを
得た。所望しないシス異性体の比率はＨＰＬＣにより検出した場合に０．３％で
あった。 Ｎ，Ｎ−ジメチル［３−（３’，４’−ジクロロフェニル）インダン
−１−イル］マレイン酸水素アンモニウムをＮａＨＣＯ3水溶液中で撹拌し、次 に、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（３’，４’−ジクロロフェニル）
インダンを酢酸エチルで抽出することによりそれを遊離塩基に転化し戻した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 211/42 Ｃ０７Ｃ 211/42 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 タフト，ヘザー アメリカ合衆国マサチユセツツ州01460リ トルトン・ウイトコームアベニユー171 (72)発明者 ジヤライイ，ジヤージヤス アメリカ合衆国マサチユセツツ州01720ア クトン・ストロベリーヒルロードナンバー 32 16シー (72)発明者 ワング，ウエイヘング アメリカ合衆国マサチユセツツ州01730ベ ドフオード・ウインターベリーウエイ33 (72)発明者 スー，ヘスク アメリカ合衆国マサチユセツツ州02134オ ールストン・ブライトンアベニユーナンバ ー15 178 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC11 AC41 AC44 AC46 AC52 AC61 BA28 BA36 BA52 BA64 BA66 BE23

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式： 【化１】 式中： 環Ａは置換されているかまたは未置換であり； Ｒ1は置換されたまたは未置換の芳香族基であり； Ｒ2及びＲ3は各々独立して、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、
    置換された芳香族基、アラルキル基、置換されたアラルキル基であるか、または
    Ｒ2及びＲ3は窒素と一緒になって、１〜２個のヘテロ原子を有する非芳香環系を
    形成する、 により表される３−アリール−１−インダンアミン及びその生理学的に許容しう
    る塩を製造する方法であって、 ａ）第一のフリーデル−クラフツ触媒及びプロトン源の存在下で、少なくとも２
    個の連続した未置換の芳香族炭素を有する置換されたまたは未置換のベンゼンと
    、以下の構造式： 【化２】 により表される出発原料とを反応させ、それにより以下の構造式： 【化３】 により表される３−アリール−３−フェニル−１−プロパン酸を生成せしめ； ｂ）該３−アリール−３−フェニル−１−プロパン酸を第二のフリーデル−クラ
    フツ触媒と接触させ、それにより以下の構造式： 【化４】 により表される３−アリールインダン−１−オンを生成せしめ； ｃ）該３−アリールインダン−１−オンを還元剤と反応させ、それにより以下の
    構造式： 【化５】 により表される３−アリールインダン−１−オールを生成せしめ； ｄ）該３−アリールインダン−１−オールを塩基の存在下で活性化剤と反応させ
    、それにより活性化３−アリールインダン−１−オールを生成せしめ；そして ｅ）該活性化３−アリールインダン−１−オールを以下の構造式： 【化６】 により表されるアミン化合物と反応させ、それにより該３−アリール−１−イン
    ダンアミンを生成せしめる、 工程を含んでなる方法。
  2. 【請求項２】 該３−アリール−１−インダンアミンがトランス立体配置を
    有する請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が置換されたまたは未置換のフェニルである請求項２の 方法。
  4. 【請求項４】 該フェニルが１〜５個の失活化置換基で置換されている請求
    項３の方法。
  5. 【請求項５】 失活化置換基が３’−クロロ及び４’−クロロ基である請求
    項４の方法。
  6. 【請求項６】 環Ａが１〜４個の活性化置換基で置換されている請求項１の
    方法。
  7. 【請求項７】 第一のフリーデル−クラフツ触媒がまたプロトン源でもある
    請求項１の方法。
  8. 【請求項８】 該第一のフリーデル−クラフツ触媒が無機酸である請求項７
    の方法。
  9. 【請求項９】 ａ）無機酸が硫酸であり； ｂ）第二のフリーデル−クラフツ触媒がクロロスルホン酸であり； ｃ）還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであり； ｄ）活性化剤が置換されたまたは未置換の脂肪族または芳香族塩化スルホニルで
    あり；そして ３）アミン化合物がジメチルアミンである、 請求項８の方法。
  10. 【請求項１０】 以下の構造式： 【化７】 式中： 環Ａ及びＢは置換されているかまたは未置換であり；そして Ｒ2及びＲ3は各々独立して、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、
    置換された芳香族基、アラルキル基、置換されたアラルキル基であるか、または
    Ｒ2及びＲ3は窒素と一緒になって、１〜２個のヘテロ原子を有する非芳香環系を
    形成する、 により表される３−フェニル−１−インダンアミン及びその生理学的に許容しう
    る塩を製造する方法であって、 ａ）硫酸の存在下で、少なくとも２個の連続した未置換の芳香族炭素を有する置
    換されたまたは未置換のベンゼンと以下の構造式： 【化８】 により表される出発原料とを反応させ、それにより以下の構造式： 【化９】 により表される３，３−ジフェニル−１−プロパン酸を生成せしめ； ｂ）該３，３−ジフェニル−１−プロパン酸をクロロスルホン酸と接触させ、そ
    れにより以下の構造式： 【化１０】 により表される３−フェニルインダン−１−オンを生成せしめ； ｃ）該３−フェニルインダン−１−オンを水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、
    それにより以下の構造式： 【化１１】 により表される３−フェニルインダン−１−オールを生成せしめ； ｄ）該３−フェニルインダン−１−オールを塩基の存在下で置換されたまたは未
    置換の脂肪族または芳香族塩化スルホニルと反応させ、それにより以下の構造式
    ： 【化１２】 式中、 Ｒ4は置換されたまたは未置換の脂肪族または芳香族基である、 により表される３−フェニルインダン−１−スルホン酸エステルを生成せしめ；
    そして ｅ）該３−フェニルインダン−１−スルホニルエステルを以下の構造式： 【化１３】 により表されるアミン化合物と反応させ、それにより該３−フェニル−１−イン
    ダンアミンを生成せしめる、 工程を含んでなる方法。
  11. 【請求項１１】 該３−フェニル−１−インダンアミンがトランス立体配置
    を有する請求項１０の方法。
  12. 【請求項１２】 環Ｂが１〜５個の失活化置換基で置換されている請求項１
    １の方法。
  13. 【請求項１３】 失活化置換基が３’−クロロ及び４’−クロロ基である請
    求項１２の方法。
  14. 【請求項１４】 環Ａが１〜４個の活性化置換基で置換されている請求項１
    １の方法。
  15. 【請求項１５】 ｆ）該トランス−３−フェニル−１−インダンアミンを酸
    と接触させ、それによりトランス−３−フェニル−１−インダンアミン塩を生成
    せしめる： 工程をさらに含んでなる請求項１１の方法。
  16. 【請求項１６】 以下の構造式： 【化１４】 式中： 環Ａ及びＢは置換されているかまたは未置換である、 により表される３−フェニルインダン−１−オンを製造する方法であって、 ａ）第一のフリーデル−クラフツ触媒及びプロトン源の存在下で、少なくとも２
    個の連続した未置換の芳香族炭素を有する置換されたまたは未置換のベンゼンと
    以下の構造式： 【化１５】 により表される出発原料とを反応させ、それにより以下の構造式： 【化１６】 により表される３，３−ジフェニル−１−プロパン酸を生成せしめ；そして ｂ）該３，３−ジフェニル−１−プロパン酸を第二のフリーデル−クラフツ触媒
    と接触させ、それにより該３−フェニルインダン−１−オンを生成せしめる、 工程を含んでなる方法。
  17. 【請求項１７】 環Ｂが１〜５個の失活化置換基で置換されている請求項１
    ６の方法。
  18. 【請求項１８】 失活化置換基が３’−クロロ及び４’−クロロ基である請
    求項１７の方法。
  19. 【請求項１９】 環Ａが１〜４個の活性化置換基で置換されている請求項１
    ６の方法。
  20. 【請求項２０】 第一のフリーデル−クラフツ触媒がまたプロトン源でもあ
    る請求項１６の方法。
  21. 【請求項２１】 該第一のフリーデル−クラフツ触媒が無機酸である請求項
    ２０の方法。
  22. 【請求項２２】 ａ）無機酸が硫酸であり；そして ｂ）第二のフリーデル−クラフツ触媒がクロロスルホン酸である、 請求項２１の方法。
  23. 【請求項２３】 以下の構造式： 【化１７】 式中： 環Ａ及びＢは置換されているかまたは未置換である、 により表される３−フェニルインダン−１−オールを製造する方法であって、 ａ）第一のフリーデル−クラフツ触媒及びプロトン源の存在下で、少なくとも２
    個の連続した未置換の芳香族炭素を有する置換されたまたは未置換のベンゼンと
    以下の構造式： 【化１８】 により表される出発原料とを反応させ、それにより以下の構造式： 【化１９】 により表される３，３−ジフェニル−１−プロパン酸を生成せしめ、 ｂ）該３，３−ジフェニル−１−プロパン酸を第二のフリーデル−クラフツ触媒
    と接触させ、それにより以下の構造式： 【化２０】 により表される３−フェニルインダン−１−オンを生成せしめ； ｃ）該３−フェニルインダン−１−オンを還元剤と反応させ、それにより該３−
    フェニルインダン−１−オールを生成せしめる、 工程を含んでなる方法。
  24. 【請求項２４】 該３−フェニルインダン−１−オールがシス立体配置を有
    する請求項２３の方法。
  25. 【請求項２５】 環Ｂが１〜５個の失活化置換基で置換されている請求項２
    ４の方法。
  26. 【請求項２６】 失活化置換基が３’−クロロ及び４’−クロロ基である請
    求項２５の方法。
  27. 【請求項２７】 環Ａが１〜４個の活性化置換基で置換されている請求項２
    ４の方法。
  28. 【請求項２８】 第一のフリーデル−クラフツ触媒がまたプロトン源でもあ
    る請求項２３の方法。
  29. 【請求項２９】 該第一のフリーデル−クラフツ触媒が無機酸である請求項
    ２８の方法。
  30. 【請求項３０】 ａ）無機酸が硫酸であり； ｂ）第二のフリーデル−クラフツ触媒がクロロスルホン酸であり；そして ｃ）還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、 請求項２９の方法。
  31. 【請求項３１】 以下の構造式： 【化２１】 式中： 環Ａ及びＢは置換されているかまたは未置換である、 により表される３−フェニルインダン−１−オンを製造する方法であって、 以下の構造式： 【化２２】 により表される化合物をフリーデル−クラフツ触媒と接触させ、それにより３−
    フェニルインダン−１−オンを生成せしめる工程を含んでなる方法。
  32. 【請求項３２】 フリーデル−クラフツ触媒がクロロスルホン酸である請求
    項３１の方法。
  33. 【請求項３３】 以下の構造式： 【化２３】 式中： 環Ａ及びＢは置換されているかまたは未置換であり；そして Ｒ2及びＲ3は各々独立して、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、
    置換された芳香族基、アラルキル基、置換されたアラルキル基であるか、または
    Ｒ2及びＲ3は窒素と一緒になって、１〜２個のヘテロ原子を有する非芳香環系を
    形成する、 により表される３−フェニル−１−インダンアミン及びその生理学的に許容しう
    る塩を製造する方法であって、 ａ）以下の構造式： 【化２４】 により表される３−フェニルインダン−１−オールを塩基の存在下で活性化剤と
    反応させ、それにより活性化３−フェニルインダン−１−オールを生成せしめ；
    そして ｂ）該活性化３−フェニルインダン−１−オールを以下の構造式： 【化２５】 により表されるアミン化合物と反応させ、それにより該３−フェニル−１−イン
    ダンアミンを生成せしめる、 工程を含んでなる方法。
  34. 【請求項３４】 ３−フェニルインダン−１−オールがシス立体配座を有す
    る請求項３３の方法。
  35. 【請求項３５】 活性化剤が置換されたまたは未置換の脂肪族または芳香族
    塩化スルホニルである請求項３４の方法。
  36. 【請求項３６】 活性化３−フェニルインダン−１−オールがシス立体配置
    を有する請求項３５の方法。
  37. 【請求項３７】 ３−フェニル−１−インダンアミンがトランス立体配置を
    有する請求項３６の方法。
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