JP2002500194A - アレルギー性状態または過敏症状態を処置するための薬剤 - Google Patents
アレルギー性状態または過敏症状態を処置するための薬剤Info
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Abstract
Description
に有用な医薬に関する。
。
過敏症疾患の処置における使用のための特定の抗原と、必要に応じて同時投与さ
れるような薬剤に関する。
または過敏症が適用される。アレルギー性反応または過敏症反応は、外来抗原(
通常は、環境性の高分子)に対して不適切に作用する、通常は有益な免疫応答の
結果であり、そして時折、炎症性応答および組織損傷を生じる。これら状況にお
いて、通常は無害の環境性刺激物(「アレルゲン」と呼ばれる)は、再曝露の際
に、病理学的損傷を生成するように再活性化される免疫応答を誘発する。アレル
ギーまたは過敏症は、4つの反応型に分類される。最初の3つは抗体に媒介され
、4つ目はT細胞およびマクロファージによって主に媒介される。
免疫応答はIgE抗体の産生を含む。このような障害はヒトにおいて断然広まっ
ており、そして新しい治療的アプローチについての主要な標的として考えられる
。これらの疾患は、排他的にIgEに媒介されないが、IgEは肥満細胞および
好塩基球のような組織内の細胞に結合し、そしてアレルゲンによる細胞表面上の
IgEの架橋が、多くの炎症性メディエータの放出を誘起する。そのような疾患
の代表的な例としては、喘息、アレルギー性の咳、アレルギー性鼻炎および結膜
炎、アトピー性湿疹および皮膚炎、じんま疹(urticaria)、じんま疹
(hives)、虫刺されアレルギー、食事性および特定の薬物のアレルギーが
挙げられる。多くの場合、個々のアレルゲンが公知である。例として、喘息にお
ける主要アレルゲンはヒョウヒダニ由来のDerP1であるが、ペットの鱗屑(
pet dander)抗原のような喘息の他の誘発物もまた存在する。
GおよびIgM)が、細胞上で自己抗原または外来抗原のいずれかと結合した場
合に生じ、そして食作用、キラー細胞の活性化、または補体に媒介される細胞溶
解へと導く。これらのアレルギーの型は比較的珍しいものであるが、薬物に対す
るいくつかのアレルギーを含み得る。
よって適切に一掃され得ない場合に発達する。免疫複合体は通常、これらの部位
での抗体(通常は、IgMまたはIgG)とアレルゲンの複合体の沈着物から生
じる。通常の環境下では、抗体はアレルゲンに結合し、そして種々の組織細胞に
よって一掃される。しかし、多くの因子が免疫複合体の存続に影響し得る。そし
て免疫複合体が血液中に長期間残存する場合、それらは腎臓、皮膚(ここでそれ
らは、発疹を生じる)および関節(ここでそれらは慢性関節リウマチ以外の型の
関節炎を生じ得る)において収容ならびに炎症を樹立し得る。
パ球の長期活性化に関する。これらのT細胞は、組織損傷を生じ、そして組織へ
の他の細胞型の漸増および活性化を増強する可溶性因子を分泌し得る。侵入して
きた細胞自体は、炎症および組織損傷の一因となる。DTHは、抗原(例えば、
マイコバクテリア結核に関連する抗原)がマクロファージに捕捉され、そして一
掃され得ない場合に、最も重大に著しい。次いで、T細胞は、ある範囲の炎症性
応答を媒介するサイトカインを合成するよう刺激される。DTH反応は、I型応
答よりも一般的ではないが、移植拒絶およびアレルギー性接触皮膚炎(これは一
般に、環境性の「接触性アレルゲン」(例えば、重金属)に対する接触過敏症(
通常、皮膚発疹を含むアレルギー)として明らかにされてる)において見られる
。
を予防するための方法として長い間認識され、そして自己抗原の場合、いくつか
の実験的自己免疫疾患(実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)を含む)の発症
を予防または遅延することも示されている。そのようなストラテジーで認められ
る主要な問題は、大用量ではなくても、多用量の自己抗原の摂取を通常必要とす
ること、および免疫においてネイティブの宿主とは対照的に一般的にあまり効率
的ではないことである。後者の問題は、このストラテジーの治療的可能性を制限
してきた。しかし現在、Sunら(1994 Proc Natl Acad
Sci 91:10795−10799)によって、コレラ毒素Bサブユニット
(CtxB)、コレラ毒素の非毒性レセプター結合部分に結合された、微量の基
本型微粒子および可溶性タンパク質抗原の経口投与は、末梢T細胞画分における
寛容を容易に誘導し得、そしてネイティブのみならず全身的に感作された動物に
おいてもまた効果的であることが示されている。さらに、CtxBに結合された
微量の自己抗原、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)の経口投与は、Lewi
sラットにおいてEAEを予防し得る(Sunら、1996 Proc Nat
l Acad Sci 93:7196−7201)。他の研究者らもまた、コ
レラ毒素のレセプター結合非毒性Bサブユニット部分(CtxB)に接合した単
回用量の微量(マイクログラム)の抗原ですら摂食することは、ネイティブなら
びに実験動物において、全身性T細胞媒介炎症性反応を著しく抑制し得ることを
示している(Bergerotら 1997 Proc Natl Acad
Sci 94:4610−4614)。
キシン(Etx)、およびそれの密接に関連したホモログであるコレラ毒素(C
tx)は、宿主細胞表面上の糖脂質レセプターに結合するタンパク質毒素の例で
ある。各毒素は、6つの非共有結合的に連結されたペプチド鎖からなり、これは
単一のAサブユニット(27kD)および5つの同一なBサブユニット(11.
6kD)(これは、哺乳動物細胞の表面上に見出されるGM1ガングリオシドレ
セプターに主に結合する)からなる(Nasharら、1996 Proc N
atl Acad Sci 93:226−230)。Aサブユニットは、アデ
ノシン二リン酸(ADP)ADP−リボシルトランスフェラーゼ活性を保有する
毒性を担い、一方でBサブユニット(EtxBおよびCtxB)は、GM1と呼
ばれる偏在的な細胞表面糖脂質ガングリオシドを結合および架橋し、従って、A
サブユニットの細胞内への侵入が促進する、非毒性オリゴマーである。
なわち、オリゴ糖鎖)によって形成される、糖脂質(グリコスフィンゴリピドと
も呼ばれる)を含有するシアル酸を含むガングリオシドファミリーのメンバーで
ある。ガングリオシドは、他の糖残基に加えて、1つ以上のシアル残基を保有す
る任意のセラミドオリゴ糖として規定される(Oxford Dictiona
ry of biochemistry and molecular bio
logy.Oxford University Press.1997、Sm
ith AD、Datta SP、Howard Smith G、Campb
ell PN、Bentley RおよびMcKenzie HA編)。最初は
神経組織において記載されたが、いくつかの研究は、ガングリオシドが全ての脊
椎組織において発現されるほぼ偏在的な分子であることを示している。細胞内に
おいて、ガングリオシドは通常は原形質膜に結合し、ここで種々の分子について
のレセプターとして作用し得、そして細胞と細胞の相互作用およびシグナル伝達
に関与する。さらに、ガングリオシドは、いくつかの内分泌細胞(例えば、膵島
および副腎髄質)の分泌性顆粒の膜のようなサイトゾル膜において発現される。
部に、pH7.0で正味の負電荷を提供するシアル酸の1つ以上の残基を含む。
ヒトガングリオシドにおいて通常見出されるシアル酸は、N−アセチルノイラミ
ン酸である。20を超える異なる型のガングリオシドが同定されている。これら
はヘキソースおよびシアル残基の数ならびに相対的位置において異なっており、
この差異がそれらの分類の基本を形成している。公知のガングリオシドのほとん
ど全ては、セラミドとのグリコシド結合においてグルコース残基を有し、D−ガ
ラクトースおよびN−アセチル−D−ガラクトサミンの残基もまた存在する。
命名法において(Biochemistry Lehninger、第2版、1
975 Worth Publishers Inc 第294〜295頁)、
下付きの文字は、シアル基の数を示す。Mはモノシアロであり、Dはジシアロで
あり、Tはトリシアロである。
アロシルガングリオシドのGM1であり、これはコレラ毒素についての天然のレ
セプターであることが示されている。可溶性ガングリオシドGM1は、高親和性
で毒素に結合し、そしてそれを不活性化する(Svennerholm 197
6 Adv Exp Med Biol 71:191−204)。
r ここで、GluはD−グルコース、GalはD−ガラクトース、GalNAcは
N−アセチル−D−ガラクトサミン;NeuAcはN−アセチルノイラミン酸、
Cerはセラミドである。
ラミド、 または ガラクトシル−N−アセチル−ガラクトサミニル−(シアリル)−ガラクト
シルグルコシル(glusosyl)セラミド。
ture(London)355:561−564)およびGM1の五糖に結合
したCtxBのX線結晶構造(Merrittら、1994 Protein
Sci 3:166−175)は、CtxBおよびEtxBが、以下のように表
され得るGM1の末端ガラクトースならびにシアル酸部分に結合すること; Galβ−1−3−3GalNAc そして、そのような結合はBサブユニットコンフォメーションにおいていかなる
著しい変換も誘導しないことを明らかにした。
対する寛容性と共に、末端ガラクトースおよび内部シアル酸残基(例えば、GM
1中)についての絶対的要求を示すことが示された。
てNeuAcはN−アセチルノイラミン酸である。
アロ−GM1を含む非ガラクトース、ならびにガラクトタンパク質を含む)に弱
く結合する(Nasharら、Immunology 1997 91:572
−578)。他の研究者らは、ExtBがGM1に結合し得、そしてGM1の末
端ガラクトースの置換ではなく内部シアル酸残基(それぞれ、アシアロ−GM1
およびGD1bにおけるような)の除去または伸長を許容されることを示した(
UmesakiおよびSetoyama 1992 Immunology 7
5:386−388)。
Bの両方は例外的に強力な免疫原であり、そしてそれらのそれぞれのホロトキシ
ン(holotoxin)、ExtおよびCtxは、関連のない抗原との組み合
わせにおいて経口的に与えられる場合に、例外的に強力なアジュバントになり得
ることが公知である(Ruedlら 1996 Vaccine 14:792
−798;Nasharら、1993 Vaccine 11:235;Nas
harおよびHirst 1995 Vaccine 13:803;Elso
nおよびEalding 1984 J Immunol 133;2892;
LyckeおよびHolmgren 1986 Immunology 59:
301)。それらの著しい免疫原性のため、ExtBおよびCtxBの両方は、
他のエピトープおよび抗原のキャリアとして使用され(Nasharら、199
3 同書)、そしてコレラおよびE.coli性の下痢に対するワクチンの成分
として使用されている(Jetbornら、1992 Vaccine 10:
130)。
と相互作用する能力は、それらの細胞の機能に調節的効果を発揮することが示さ
れている。免疫系の細胞が以下のこのような相互作用に示差的に影響されること
は、公知である。特に、WO 95/020045は、EtxBが哺乳動物細胞
の表面に見い出されるGM1ガングリシドレセプターに結合すること、ならびに
この結合がCD8+T細胞の特異的減損およびB細胞の付随する活性化を含む、
リンパ球集団への示差的効果を誘導することを開示する。GM1結合活性が欠損
している変異体EtxBタンパク質を使用する場合、これらの効果は存在しない
。これらの観察は、自己免疫疾患の予防および処置、移植拒絶反応、ならびに対
宿主性移植片病(GVHD)において、GM1と結合し得る薬剤の使用を導いた
。これらの研究は、GM1に結合する薬剤、またはGM1に結合する擬態物が免
疫学的寛容の誘導を促進することを示唆する。
また知られる)は、食物性タンパク質抗原の経口投与によって誘導され得ること
を示した(Sunら 1994 同書;Sunら 1996 同書;Berge
rotら 1997 同書)。抗原の吸入はまた、特異的な免疫学的非応答また
は「鼻寛容」の状態を誘導し得る。従って、粘膜経路より経口的または鼻的に抗
原が投与される場合、全身的免疫学的寛容が誘導され得る。WO 95/013
01は、特定の寛容原に結合される粘膜結合剤を含む免疫学的寛容誘導剤を開示
する。WO 95/10301はまた、アレルゲンと結合した粘膜結合剤を使用
するアレルギーの処置の言及を含む。Tamuraら(1977 Vaccin
e 15:225−229)のような他の研究者は、WO 95/10301の
プロトコルを直接取り入れ、そしてI型アレルギーのマウスモデルにおいてアレ
ルギー予防のその効力を試験した。彼らは、効力の強力な予測物質であるIgE
レベルの有意な低下を報告した。そして、彼らは、卵白アルブミンに結合したE
txBの投与の後(結果は含まれず)、IgEレベルが一旦確立されるとEtx
Bが有効でなくなることを示すデータを引用する。それはまた、経口的投与され
るCtxおよびEtxは、胃腸管においてのみならず、遠方の粘膜エフェクター
部位(例えば、気道)においてもまた、いくつかの体液性および細胞性免疫応答
に作用し得ることを示す。これらのデータは、遠くの粘膜組織において局所免疫
応答を改良するために、一般的粘膜免疫系の概念に従って、これらの粘膜アジュ
バントが経口免疫ストラテジーにおける潜在的使用を有することを示唆する(B
ienenstock J 1974 The physiology of
the local immune system and the gast
rointestinal tract.:Progress in Immu
nology II、第4巻:clinical aspects、I.L.
Brent,J.Holborrow編、 Amsterdam、 North
Holland、197〜207頁;Ruedlら 1996 同書;Ume
saki 1992 同書;CzerkinskyおよびHolmgren(1
994 Cell Mol Biol 40:37−44))。
こすことを通じて除去されるプロセス; (ii)アレルギーの誘導または抗原反応細胞の長期不活性化; (iii)病的な応答の発生とは異なる抗原反応細胞の免疫偏向; (iv)抗原反応細胞の抑制、または特異的因子もしくは調節細胞によるそれら
の調節。
は可能である。しかし、一旦詳細なアレルゲンが公知になると、抗原反応細胞の
欠損および/またはアレルギーの誘導が有用なストラテジーである一方、これら
の機構の発動は、通常、処置様式で与えられたアレルゲンに対して応答するそれ
らの細胞のみを沈黙させる。一方、免疫偏向または抑制ストラテジーの実行は、
条件に関与するが処置の一部ではなかった抗原に対する応答の潜在的な調節の利
益を有する。この現象は、「傍観者抑制(bystander suppres
sion)」として知られ、非抗原特異的サプレッサー分子の可能な分泌を通じ
て、または抗原特異的細胞と特異的免疫化抗原との間の相互作用の結果としての
、その組織中の抑制性細胞相互作用を通じてのいずれかで、標的組識中の他の抗
原(例えば、アレルゲン)に対する寛容の「広がり」を許容する。このように、
その障害に関与する少なくとも1つの抗原が公知である限り、この条件は、同様
に関係している他の抗原が存在する場合さえも、処置され得る。従って、良好な
治療の目的は、特異的免疫偏向または抑制の誘導である。
996 93:223−226;Int Immunol 1996 8:73
1−736;Immunol 1997 91:572−578)は、EtxB
および他の相同物の投与が Th1サイトカイン(例えば、IFNγおよびイン
ターロイキン2(IL−2))の生成から離れて、そしてTh2サイトカイン(
例えば、IL−4、IL−10およびIL−13)の分泌に向かう免疫応答を調
節し得る。IFNγは、古典的なTh1サイトカインであり、IL−4は、古典
的なTh2サイトカインである。この「免疫偏向」は、WO 97/02045
の開示に基づき、そして自己免疫疾患の処置において有効性を示す。WO 97
/02045の実験結果は、GM1結合剤がアレルギー性状態および/または過
敏感性状態の処置における使用を見出さないことを示唆する。なぜなら、このよ
うな状態は、一般にIL−4によって促進され、およびIFNγによって下方調
節されるように受容されている産物であるIgEを含むからである。
および/または過敏感性状態の新しい処置方法を提供することを探究する。
影響を与える医薬の製造における薬剤の使用を提供する;ここで、この薬剤は、
ガングリオシド関連活性を調節し得る;そして、この薬剤は、抗原と結合しない
;そして、このガングリオシド関連活性の調節は、アレルギー性状態および/ま
たは過敏症状態に影響を与える。
影響を与える医薬の製造における薬剤の使用を提供する;ここで、この薬剤は、
GM1関連活性を調節し得る;そして、この薬剤は、抗原と結合しない;そして
、このGM1関連活性の調節は、アレルギー性状態および/または過敏症状態に
影響を与える。
う薬剤を提供する。
影響し得る本発明に従う薬剤を同定するためのアッセイ方法を提供する;ここで
、このアッセイ方法は、以下:(a)薬剤をガングリオシドと接触させる工程;
(b)この薬剤がガングリオシド関連活性を調節するかどうかを決定する工程;
その結果、ガングリオシド関連活性の調節は、この薬剤がアレルギー性状態およ
び/または過敏症状態に影響し得ることを示す;そして、この薬剤は、抗原と結
合しない。
、このアッセイは、アレルギー性状態および/もしくは過敏症状態の予防ならび
に/または処置において有用な薬剤についてスクリーニングするためのアッセイ
である。
イを実施する工程;(b)ガングリオシド関連活性を調節し得る1つ以上の薬剤
を同定する工程;および(c)これらの1つ以上の薬剤の量を調製する工程を包
含するプロセスを提供する。
イを実施する工程;(b)ガングリオシド関連活性を調節し得る1つ以上の薬剤
を同定する工程;および(c)これらの1つ以上の同定された薬剤を含む薬学的
組成物を調製する工程を包含するプロセスを提供する。
イを実施する工程;(b)ガングリオシド関連活性を調節し得る1つ以上の薬剤
を同定する工程;および(c)ガングリオシド関連活性を調節し得る1つ以上の
同定された薬剤を改変する工程;および(d)これらの1つ以上の改変された薬
剤を含有する薬学的組成物を調製する工程を包含するプロセスを提供する。
する。
アレルギー性状態および/または過敏症状態に影響を与えることが予め公知では
ない。
に1つ以上の薬剤を用いて影響を与える方法を提供する;ここで、この薬剤は、
インビトロアッセイ方法においてガングリシド関連活性を調節し得る;そして、
このインビトロアッセイ方法は、本発明中に規定されるアッセイ方法である。
以上の薬剤を用いて影響を与える方法を提供する;ここで、この薬剤は、インビ
トロアッセイ方法においてガングリシド関連活性を調節し得る;そして、このイ
ンビトロアッセイ方法は、本発明中で規定されるアッセイ方法である。
薬剤を提供する。
に影響を与える医薬の製造において本発明に従う薬剤の使用を提供する。
調製される薬学的組成物を提供する。
CtxBおよびEtxBからなる群より選択される。
および/または過敏症状態を有する被験体においてIgE媒介応答をブロックし
得る。
txBの変異体、またはそれと等価な他のタンパク質のいずれかである。
るその変異体である。
。
シドレセプターと架橋され得る。
ドレセプターを架橋し得るような薬剤である。
IV型過敏症状態の処置または予防のために使用される。
を含む。
ずに投与され得る。
調節し得る薬剤の使用が、単独で投与される場合または適切な抗原と同時投与さ
れる場合に、アレルギー性状態および/または過敏症状態に対する有効な治療と
して使用され得ることを見出した。以前の研究者らは、機構を見出す試み(Su
nら 1996 同書)、またはガングリオシド関連活性を調節し得る薬剤(例
えば、EtxBおよびCtxB)が、抗原に対する免疫応答においてTh1から
Th2へのスイッチを引き起こすことの議論(WO97/02045)のいずれ
もしていなかった。アレルギー性状態がTh2応答によって促進されることが当
該分野において公知であるため、次いで以前の知見は、このような薬剤がアレル
ギーの処置において効果がないか、またはより悪化さえさせ得ることのいずれか
であることを示唆する。
いくつかの局面を促進する一方、いくつかの場合において、それらがアレルギー
を引き起こす主な因子である、IgEの生成を刺激し得ないことを見出した。従
って、アレルギー性状態および/または過敏症状態は、ガングリオシド関連活性
を調節し得る薬剤(例えば、これは抗原とは結合しない)を用いて処置され得る
。
究結果は、アレルギー性状態および/または過敏症状態に対する防御機構には、
抗原特異的IgE分泌の抑制および/または非炎症性抗原特異的抗体イソタイプ
(特にIgGおよびIgA)の上方調節産生が挙げられ得るがそれらに限定され
ない。
同時投与されるガングリオシド関連活性を調節し得る薬剤を用いて処置され得る
ので、本発明は有利である。
るその通常の定義(上記で定義されるような)ならびにその活性フラグメントを
含む。
離され得る。あるいは、市販の供給源から得られ得る。
セプターまたは免疫調節ガングリオシドレセプターを含み、これらはガングリオ
シドレセプター結合の前、結合の間または結合の後のいずれかのシグナリング事
象を調節する。
ブユニットをいう。他の文脈において、これらは時々CTまたはCtまたはCT
BまたはCtBとしてそれぞれ同一とされ得る。
シンを意味し、そしてEtxBは、EtxのBサブユニットである。他の文脈に
おいて、これらは時々LTまたはLt、およびLTBまたはLtBとしてそれぞ
れ同一とされ得る。
を容易にし得るように非関連の抗原とともに粘膜を介して送達される薬剤を含む
。このように、この薬剤は、いわゆる粘膜アジュバントとして作用する。
膜表面を含むがそれらに限定されない。
眼を含むがそれらに限定されない。
らびに/または細胞媒介免疫反応、ならびに/または遅延型過敏症反応を誘起す
る能力を有する粘膜経路により投与可能な薬剤を含む。
誘発し得ない、低分子を意味する。
たは複数)に対する宿主の免疫学的反応性の減少を意味する。免疫学的寛容また
は経口的寛容は、特定の抗原に対する免疫応答の完全な抑制を意味しなくてもよ
いが、これは「免疫偏向」または「分裂寛容」としてもまた知られている形態ま
たは寛容である。
が、しかし遅延した過敏症および/またはIgE応答の下方調節を伴う局所的I
gA応答の保存のようなものを記載するために使用され得る。
べるために使用される。
互作用を通じて、免疫調節物質として作用する任意の薬剤を記載するために用い
られ得る。
通じて、免疫調節物質として作用する任意の薬剤を含む。
非特異的様式で特定の反応性、もしくは宿主の非特異的エフェクター関連機構を
変更することによって抗原に対する免疫応答の程度を変更する任意の薬剤を含む
。
含む。ウィルス性の送達機構は、アデノウィルスベルター、アデノ随伴ウィルス
(AAV)ベクター、ヘルペスウィルスベクター、レトロウィルスベクター、レ
ンチウィルスベクター、およびバキュロウィルスベクターを含むが、これらに限
定されない。非ウィルス性の送達機構は、脂質媒介トランスフェクション、リポ
ソーム、イムノリポソーム、リポフェクチン、カチオン性顔面用両親媒性(ca
tionic facial amphiphiles)(CFA)、およびこ
れらの組み合わせを含む。このような送達機構に関する経路は、粘膜、経鼻、経
口、非経口、胃腸、局所、または舌下の経路を含むが、これらに限定されない。
間が、免疫系の必要な調節が達成されるようであることを意味する。従って、こ
の薬剤および抗原は、同じ瞬間に間に合ってかつ同じ場所に投与され得るが、こ
の薬剤を抗原とは異なる時間にかつ異なる部位へ投与することに利点が存在し得
る。この薬剤および抗原は、さらに、同じ送達ビヒクル(例えば、Macros
olTM、WO95/13795およびWO96/14871を参照のこと)中で
、但し、この薬剤およびこの抗原を結合させないで送達され得る。
して、あるいは摂取可能な溶液としての)粘膜経路による;送達が注射可能な形
態による場合、例えば、静脈内経路、筋肉内経路、または皮下経路のような、非
経口経路による送達を含むが、これらに限定されない。
の導入を意味する。
ングリオシド、および/または抗原を含むが、これに限定されない。
ed)」と同じ意味を持つ)とは、抗原と薬剤との結合(これは、(イオン結合
または共有結合によるのような)直接的な結合、あるいは適切なスペーサー基の
供給による間接的な結合を含むが、これに限定されない)を意味する。
い(unlinked)」と同じ意味を持つ)とは、薬剤が、抗原と結合してい
ないことを意味する。
し得る。
る状態の他の変化および/または将来の状態に潜在的に作用すること、ならびに
それらのいずれかの組み合わせのような調節を含む。
生成を刺激する薬剤を意味する。この抗原は、純粋な物質、物質の混合物、ある
いは(細胞または細胞フラグメントを含む)可溶性または粒状の材料であり得る
。この意味で、この用語は、任意の適切な抗原決定基、自己抗原(auto−a
ntigen)、自己抗原(self−antigen)、寛容原、アレルゲン
、ハプテン、および免疫原、またはそれらの部分、ならびにそれらいずれかの組
み合わせを含み、そしてこれらの用語は本明細書中を通して交換可能に用いられ
る。
の抗原を含む。
および結膜炎、アトピー性湿疹および皮膚炎、じんま疹(uticaria)、
じんま疹(hives)、虫刺されアレルギー、食事性アレルギー(ピーナッツ
、魚、牛乳、小麦など)ならびに薬物アレルギーを含むが、これに限定されない
。
な状態を含むが、これに限定されない。
薬剤は、1つ以上の無機化学薬品または有機化学薬品、ならびにそれらの組み合
わせであり得る。例として、それらが、必要とされる免疫調節活性を維持する限
りは、この薬剤はポリペプチド、ならびにそれらの改変体/相同体/誘導体/フ
ラグメントであり得る。この薬剤はまた、それらの模倣物および等価物および変
異体を含む。アレルギー性状態または過敏症状態の処置のための他の薬剤は、標
的相互作用成分に対する抗体を含む。このような抗体は、ポリクローナル、モノ
クローナル、キメラ、単鎖、Fabフラグメント、Fab発現ライブラリーによ
って生成されたフラグメントおよび特別に設計されたヒト化モノクローナル抗体
を含むが、これらに限定されない。
、上記に概説されたように設計および生成され得る。例として、本発明の薬剤が
、EtxBサブユニットまたはCtxBサブユニットのようなタンパク質である
場合、この薬剤は、このタンパク質が形成される特定のポリペプチド鎖をコード
する遺伝子が、適切なベクター中へ挿入され、次いで適切な宿主へのトランスフ
ェクトに用いられる方法によって、本発明の全ての局面において用いるために生
成され得る。例えば、EtxBを組み立てるこのポリペプチド鎖をコードする遺
伝子が、例えば、プラスミドpMM68中へ挿入され得、次いでこれはVibr
io sp.60のような宿主細胞のトランスフェクトに用いられ得る。このタ
ンパク質は、それ自体が公知の様式において精製され、そして単離される。次い
で、活性な変異体のEtxBタンパク質を発現する変異遺伝子は、野生型遺伝子
から公知の方法によって生成され得る。
めに、当該分野で周知の手順が用いられ得る。
が、標的相互作用成分またはそれらの任意の誘導体もしくは相同体、あるいは免
疫原の特性を保持するオリゴペプチドを注射することによって免疫され得る。宿
主種に依存して、免疫応答を増大させるために種々のアジュバントが用いられ得
る。このようなアジュバントは、フロイント、水酸化アルミニウムのような鉱物
ゲル、ならびにリゾレシチン、プルロニック(pluronic)ポリオール、
ポリアニオン、ペプチド、オイルエマルジョン、およびジニトロフェノールのよ
うな界面活性を含むが、これらに限定されない。BCG(Bacilli Ca
lmette−Guerin)およびCorynebacterium par
vumは、潜在的に有用なヒトアジュバントである。
ル抗体が、培養中の連続する細胞株による抗体分子の生成を提供する任意の技法
を用いて調製され得る。これらは、当初はKoehlerおよびMilstei
n(1975 Nature 256:495−497)によって記載されたハ
イブリドーマ技法、ヒトB細胞ハイブリドーマ技法(Kosborら(1983
)Immunol Today 4:72;Coteら(1983)Proc
Natl Acad Sci 80:2026−2030)、およびEBVハイ
ブリドーマ技法(Coleら(1985)Monoclonal Antibo
dies and Cancer Therapy,Alan R Liss
Inc,77−96頁)を含むが、これらに限定されない。さらに、「キメラ抗
体」の生成のために開発された技法である、適切な抗原特異性および生物学的活
性を有する分子を得るための、マウス抗体遺伝子のヒト抗体遺伝子へのスプライ
シングが、用いられ得る(Morrisonら(1984)Proc Natl
Acad Sci 81:6851−6855;Neubergerら(19
84)Nature 312:604−608;Takedaら(1985)N
ature 314:452−454)。あるいは、単鎖抗体の生成に関して記
載された技法(米国特許第4,946,779号)が、標的相互作用成分に特異
的な単鎖抗体を生成するために適応され得る。
、あるいはOrlandiら(1989,Proc Natl Acad Sc
i 86:3833−3837)、およびWinter GおよびMilste
in C(1991;Nature 349:293−299)により開示され
たように、高特異的結合試薬で組換え免疫グロブリンライブラリーまたはパネル
をスクリーニングすることによって生成され得る。
製され得る。例えば、このようなフラグメントは、この抗体分子のペプシン消化
によって生成され得るF(ab’)2フラグメント、およびF(ab’)2フラグ
メントのジスルフィド架橋を還元することによって生成され得るFabフラグメ
ントを含むが、これらに限定されない。あるいは、Fab発現ライブラリーは、
所望された特異性のモノクローナルFabフラグメントの迅速かつ容易な同定を
可能にするために構築され得る(Huse WDら(1989)Science
256:1275−1281)。
あるいは本発明の標的相互作用成分、またはそれらの誘導体もしくは相同体を発
現する細胞株は、標的相互作用の調節因子として作用する、抗体、ペプチド、あ
るいは有機分子または無機分子のような他の薬剤に関するスクリーニングに用い
られ得、それによって標的相互作用を調節し得る治療薬剤を同定する。例えば、
標的相互作用を調節し得る抗体が同定され得る。
しくは相同体、あるいは標的相互作用成分、またはそれらの誘導体もしくは相同
体を発現する細胞株を用いる、コンビナトリアルケミストリーによって作製され
るペプチドライブラリーまたは有機物ライブラリーのスクリーニングは、標的相
互作用を調節することによって機能する治療薬剤の同定に有用であり得る。合成
化合物、天然産物、および潜在的に生物学的に活性な材料の他の供給源は、当業
者にとって慣用的であると考えられる多くの方法でスクリーニングされ得る。
ゴペプチドは、種々の薬物スクリーニング技法のいずれかにおいて治療用の化合
物のスクリーニングに用いられ得る。このような試験に用いられるポリペプチド
は、溶液中で遊離し得るか、固体支持体に付着され得るか、細胞表面に保有され
得るか、または細胞内に位置し得る。活性の破壊または標的相互作用成分と試験
される薬剤との間の結合複合体の形成が、測定され得る。
同定に用いられ得る。
ニングのプロトコルである。この技法は、バクテリオファージを、標的相互作用
成分(またはそれらの誘導体もしくは相同体)と反応し得る適切なリガンド(こ
の場合、候補薬剤)をコードする遺伝子、あるいはこのリガンドをコードするヌ
クレオチド配列(またはそれらの誘導体もしくは相同体)で形質転換することを
含む。形質転換されたバクテリオファージ(これは好ましくは、固体支持体に係
留される)は、適切なリガンド(例えば、候補薬剤)を発現し、そしてそれらの
ファージの外被上にそれを提示する。この候補薬剤を認識する標的分子を有する
存在物(例えば、細胞)が、単離されそして増幅される。次いで、首尾良い候補
薬剤は、特徴付けされる。ファージディスプレイは、標準的なアフィニティリガ
ンドスクリーニング技法を超える利点を有する。このファージの表面は、候補の
天然に存在するコンホメーションに、より厳密に似た、三次元の配置で、候補薬
剤を提示する。これは、スクリーニングの目的のために、より特異的かつより高
い親和性の結合を可能にする。
れらの誘導体もしくは相同体を複数の薬剤それぞれと、適切な条件下で、結合を
可能にするのに十分な時間で合わせる工程;および複数の薬剤それぞれに対する
、標的相互作用成分、またはそれらの誘導体もしくは相同体の結合を検出し、そ
れによって標的相互作用成分に特異的に結合する薬剤を同定する工程を含む、標
的相互作用成分、またはそれらの誘導体もしくは相同体との特異的結合親和性に
関して複数の薬剤をスクリーニングするのための方法を提供する。このようなア
ッセイにおいて、この複数の薬剤は、当業者に公知のコンビナトリアルケミスト
リーの技法によって生成され得る。
る適切な結合親和性を有する薬剤の高処理量スクリーニングを提供し、そしてW
O 84/03564において詳細に記載された方法に基づく。要約すれば、大
量の異なる小さなペプチド試験化合物が、プラスチックピン、または何か他の表
面のような固体基材上で合成される。このペプチド試験薬剤は、標的相互作用成
分フラグメントと反応され、そして洗浄される。次いで、結合した標的相互作用
成分は、(例えば、当該分野で周知の適切に適合させた方法によって)検出され
る。精製された標的相互作用成分はまた、前述の薬物スクリーニング技法に使用
するためにプレート上に直接的に被覆され得る。あるいは、非中和抗体は、この
ペプチドを捕捉し、そしてそれを固体支持体上に固定化するために用いられ得る
。
び薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントを投与す
る工程を包含する、処置の必要がある、被験体を処置するための薬学的組成物も
また提供する。
には、薬学的に受容可能な希釈剤、キャリア、賦形剤、またはアジュバントのい
ずれか1つ以上を含む。薬学的キャリア、賦形剤、または希釈剤の選択は、意図
した投与経路および標準的な薬学的実践に関して選択され得る。この薬学的組成
物は、キャリア、賦形剤または希釈剤として(または、それに加えて)任意の適
切な結合剤、滑沢剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤を含み得る。
提供され得る。
を含む:本発明のアッセイによってスクリーニングされた薬剤;ここでこの薬剤
は、ガングリオシド関連活性を調節し得る。
ント(それらの組み合わせを含む)と混和した、有効な量の抗原を含む薬学的組
成物に関係する。
する、処置の必要がある、この被験体を処置する方法を提供する。
つの他の薬剤(例えば、安定化化合物)と組み合わせで含み得、そして生理食塩
水、緩衝化生理食塩水、デキストロース、および水を含むが、これらに限定され
ない任意の滅菌した生体適合性の薬学的キャリア中で投与され得る薬学的組成物
に関係する。
静脈内経路、筋肉内経路、または皮下経路による)送達のための注射可能な形態
に処方されて、非経口的に送達されるように処方され得る。あるいは、処方物は
、両方の経路によって送達されるように設計され得る。
安定であることが好ましい;例えば、好ましくは、タンパク質分解性分解に耐性
であり、酸性pHに安定であり、そして胆汁の界面活性効果に対して耐性である
ことが好ましい。
量は、特定の被験体の年齢、体重および応答によって変化する。薬剤および抗原
決定基の単一の用量は、十分で有り得るが、複数の用量は、本発明の範囲内に考
慮される。
の形態で、代表的にはローション、溶液、クリーム、軟膏、または粉剤の形態で
、皮膚パッチを用いて投与され得るか、デンプンもしくは乳糖のような賦形剤を
含む錠剤の形態で、あるいは単体もしくは賦形剤との混合物でのいずれかでカプ
セルまたはオーブルス(ovules)で、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を
含むエリキシル、溶液または懸濁液の形態で経口的に投与され得るか、あるいは
、それらは、例えば,空洞内に、静脈内に、筋肉内にまたは腹腔内に非経口的に
注射され得る。非経口的投与については,この組成物は、滅菌水溶液の形態で最
もよく使用され得、これは、他の物質(例えば、溶液を血液と等張にするように
、十分な塩または単糖類)を含み得る。頬肉または舌下投与については、この組
成物は、錠剤またはトローチの形態で、投与され得、これらの錠剤またはトロー
チは、従来の手法で処方され得る。
ルス由来の発現ベクター、あるいは種々の細菌プラスミド由来の発現ベクターが
、標的化された組織および/または細胞集団への薬剤の送達に用いられ得る。当
業者に周知の方法が、薬剤を含む組換えベクターの構築に用いられ得る。あるい
は、薬剤は、リポソーム中で標的細胞に送達され得る。
された放出が、抗原の標的化および初回免疫に必要な用量の数の減少を助け得る
(GuptaおよびSiber 1995 Vaccine 13:1263−
1276)。
る。組換えノーウォークウイルス様(rNV)粒子はまた、粘膜性抗原送達に用
いられ得る(Ballら 1996 Arch Viol 増補 12:243
−249)。
原のワクチン送達系として利用されてきた(Roy 1996 Intervi
rology 39:62−71)。
7593およびWO 96/17594に記載されるような形成に用いる。これ
らの処方物は、タンパク質のような高分子が、経口送達のために「油(oils
)」に可溶化することを可能にする。従って、そのような処方物は、腸の粘膜表
面への高分子の送達を可能にする。
WO 93/17117に記載されるような細菌送達系の手法により、そのよう
なタンパク質の送達が可能である。この系は、例えば経口的にまたは実際は経鼻
的であるような、他の粘膜経路によってタンパク質を送達するために細菌Lac
tococcus lactisを利用する。
与える医薬の製造における薬剤の使用を提供する;ここで、薬剤は、抗原と結合
せずに、ガングリオシド関連活性を調節させ得る。
性を調節させ得る薬剤を含む免疫学的耐性を誘導する薬剤を提供する。
以下が挙げられる: 1. GM1結合活性を有する薬剤、またはGM1媒介細胞内シグナル伝達事
象に対する影響を有するが、GM1結合活性を有さない薬剤の、アレルギー性状
態または他の過敏症状態を処置するための医薬の調製における使用。但し、この
薬剤が、アレルゲンおよび/または抗原と結合しない。
結合薬剤、あるいはそれらの変異体形態または誘導体である、パラグラフ1に規
定される使用。
アトピー性湿疹、皮膚炎、じんま疹(uticaria)、じんま疹(hive
s)、虫刺されアレルギー、食事性アレルギー(ピーナッツ、魚、ミルク、コム
ギなど)、薬物アレルギー、または接触アレルギー(contact)および他
の過敏症の予防または処置のためである、パラグラフ1およびパラグラフ2に規
定される使用。
象に対する影響を有するが、GM1結合活性を有さない薬剤の(但し、この薬剤
は、アレルゲンおよび/または抗原と結合しない)、有効量を被験体に投与する
工程を包含する、アレルギーまたは他の過敏症状態の処置または予防の方法。
結合薬剤、あるいはそれらの変異体形態または誘導体である、パラグラフ4に規
定される方法。
アトピー性湿疹、皮膚炎、じんま疹(uticaria)、じんま疹(hive
s)、虫刺されアレルギー、食事性アレルギー(ピーナッツ、魚、ミルク、コム
ギなど)、薬物アレルギー、または接触過敏症の予防または処置のためである、
パラグラフ4またはパラグラフ5に規定される方法。
物であって、 (i) GM1結合活性を有する薬剤;または (ii) GM1結合活性を有さないが、GM1媒介細胞内シグナル伝達事象に
対する影響を有する薬剤; を含む薬学的組成物。但し、この薬剤は、アレルゲン/抗原;および薬学的に受
容可能なキャリアまたはそれらの希釈液と結合しない。
、GM1結合活性を有する薬剤、またはGM1結合活性を有さないが、GM1媒
介細胞内シグナル伝達事象に対する影響を有する薬剤を含む生成物(但し、この
薬剤は、アレルゲンおよび/または抗原と結合せず、そして少なくとも1つの抗
原/アレルゲンは、同時の、別々のまたは経時的な使用のために組み合わせて調
製される)。
つにより試験する。
プレートをコートする、精製されたGM1を用いることにより決定する。さらな
る非特異的なタンパク質のプレートへの結合のブロックに続いて、研究中の薬剤
を、プレートに添加し、そして洗浄に先だって相互作用を可能にし、そして上記
薬剤に特異的な抗体を用いて検出する。酵素または放射性標識との直接的または
間接的のいずれかでの抗体の結合体は、続く比色定量(colormetric
)または放射活性に基づいた方法(それぞれELISAまたはRIA)のいずれ
かを用いた結合の定量化を可能にする。
ロマトグラフィーを行なうことを可能にするために適切なカラムマトリックスに
結合する。希釈液からカラムに添加した公知の化合物の除去は、結合活性の証拠
として用いられる。あるいは、化合物の混合物を、カラムに添加する場合、溶出
および続く分析は、ガングリオシド関連活性を変化させ得る薬剤の性質を決定し
得る。
可能なデータベースとの比較を含む。溶出されたタンパク質が、この方法では同
定できない場合、例えば、レーザー脱離質量分析による質量決定のような標準的
な生物化学的分析を、化合物をさらに特徴づけるために用いる。GM1−アフィ
ニティーカラムから溶出された非タンパク質を、HPLCおよび単一な同種のピ
ークの質量分光測定により分析する。
ィニティーを、以前に報告された(Kuziemkoら、(1996)Bioc
hem 35:6375−6384)ようにプラスモン表面共鳴(plasmo
n surface resonance)を用いて決定し得る。
態に影響するように、ガングリオシド関連活性を調節させ得る薬剤の同定を、以
下のように決定する: 実験動物を、当該分野で周知の方法により抗原特異的IgEの産生のために刺
激する。例示のために、マウスに、ミョウバン沈殿させた可溶性タンパク質抗原
(例えば、オボアルブミン、あるいはブタクサまたはヒョウヒダニ抗原のような
ヒトアレルギー性疾患に関与する公知のアレルゲン)を、皮下または腹腔内のい
ずれかでチャレンジする。
ートを被覆するために抗原を用いて、標準的なELISAにより血清中に容易に
検出される抗原特異的IgEの産物を導く。免疫化されたマウスからの血清を、
非特異的タンパク質の結合をブロックした後プレートに添加し、そしてIgEの
存在を、広範に利用可能なマウスIgEに特異的な、標識された抗体を用いて決
定する。
るために、ガングリオシド関連活性を変化させ得る薬剤を、用量の範囲内でそし
て種々の経路により、チャレンジ抗原の存在下または非存在下のいずれかでマウ
スへ投与する。経口的な経路は、投与の好ましい方法であるが、送達は、他の粘
膜表面によってまたは非経口的になされ得る。そのような投与の頻度ならびに反
復した投薬のタイミングもまた、研究する。そのような研究のストラテジーは、
IgEを誘導する抗原チャレンジ(予防)に先だって、またはIgEを誘導する
抗原チャレンジ(処置)の後のいずれかで利用される。抗原のチャレンジは、(
i)予防または処置のプロトコールの一部として用いる抗原;(ii)無関係な
抗原、または(iii)それぞれ、応答の特異性およびバイスタンダー抑制の誘
導を試験するための、チャレンジおよび無関係な抗原の混合物のいずれかであり
得る。
血清IgEの測定は、予防または治療のプロトコールが、抗原特異的IgEの血
清レベルを減少させ得るか否かを決定するために用いられる。IgE応答を決定
するために用いられる当該分野で公知の他の方法が、ELISAの代替としてか
、もしくは相補的なデータを提供するためのいずれかで用いられる。そのような
方法は、いわゆる「Ussing Chamber test」または「受身皮
膚アナフィラキシー」アッセイを含む。特異的IgEの減少は、これらのアッセ
イのいずれかによって決定されるように、潜在的臨床有効性の強力なマーカーで
ある。
次的なリンパ組織由来のT−細胞の応答が、確立された方法論を用いて研究され
た。細胞懸濁液を調製し、そしてチャレンジ抗原の存在または不在下において培
養する。培養を開始してから適切な時間で、サンプルを細胞増殖およびサイトカ
イン産生について評価する。
RT−PCR、または他の確立された手順により測定する。抗原の不在に対して
、抗原の存在下での細胞増殖およびサイトカイン産生の比較が、各場合において
、チャレンジ抗原に対する特異的な応答の部分の測定を提供する。予防的または
治療的プロトコールの有効性の証拠が、Th2関連サイトカイン産生の減少(特
に、IL−4)またはアレルギー性応答の下方調節に関与するサイトカイン発現
の増加(例えば、IL−10またはTGFβ)により実証される。
トコールはさらに、他の非アレルギーに関連した抗体アイソトープの産生も増強
し得る事象に潜在的に効果を有すると考えられ得る。従って、IgGおよびIg
Aの存在について予防または処置プロトコールの一部として研究されている、薬
剤を処置しなかったかまたは与えたかのいずれかの動物由来の血清および粘膜分
泌物の研究がまた、実行される。IgGおよびそれらの特異的なサブクラス、そ
してIgAに特異的な検出抗体を利用する標準的な抗原特異的ELISAアッセ
イ(記載したように)が、この目的のために用いられる。分泌物または血清のI
gGまたはIgA抗体を増強された生成物は、有効性を示す。なぜなら、そのよ
うな抗体は、アレルゲンの、肥満細胞、好塩基球および好酸球(cosinop
hil)に結合した架橋IgEを阻止するか、または粘膜上皮を越えた抗原の取
り込みを制限することが期待され、それゆえ、それに続くアレルギー性の炎症応
答を阻止する。
Aにより調べられる(Amin,T.およびHirst,T.R.(1994)
Prot.Express.and Purif.5、198−204)。
はEtxB(G33D)のいずれかで被覆したマイクロプレート(Immulo
n I、Dynateck、USA)に添加するELISAにより、抗Bサブユ
ニットIgGおよびIgA抗体の存在について調査する。腸分泌物の上清中の抗
−BサブユニットIgA抗体は、PBS中の1μg/mlウサギ抗マウスIgA
(α鎖特異的;Zymed Lab、USA)で各プレートの2列のウェルを被
覆し、続いて1μg/mlのマウス骨髄腫IgA(MOPC 315、Sigm
a、USA)を添加にすることにより作製される標準曲線から推定する。総Ig
Aを測定するために、ウェルを、ウサギ抗マウスIgAで被覆し、続いて腸分泌
物上清を添加する。全てのサンプルを、連続的に希釈した。ヤギ抗マウスIgG
(Fcフラグメント特異的;Jackson Lab.、USA)またはヤギ抗
マウスIgA(α鎖特異的;Sigma)ペルオキシダーゼ結合物を希釈し、そ
して全てのウェルに添加する。抗−BサブユニットIgG力価(A450nm >0. 2で得られる)を決定する。腸分泌物中のEtxBおよびEtxB(G33D)
のそれぞれに対するIgA抗−Bサブユニットの応答を、「IgA特異的活性」
として算出する(IgA抗−Bサブユニット(μg/ml)/総IgA(μg/
ml)を意味する)。
ンレベルを測定するために公知のELISA法を用いる。手短に言えば、マイク
ロタイタープレートを、マウスIL−2、IL−4、IL−5、IL−10およ
びIFN−γに対するラット抗体で被覆する。プレートを、2%(w/v)ウシ
血清アルブミンでブロックする。培養培地からの上清をウェルに添加し、そして
希釈する。各サイトカインについて各プレートの一列は、標準的な量の組換えサ
イトカインを含む。次いで、プレートを、0.5μg/mlのビオチン標識され
た抗サイトカインモノクローナル抗体とインキュベートし、続いてアビジンペル
オキシダーゼおよび3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(Tetra
methylbenzidene)(TMB)基質を添加し、そしてA450nmで 測定する。
れる。本発明に記載した方法およびシステムの種々の変更および変化は、本発明
の範囲および精神から逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は,特定
の好ましい実施態様に関連して記載されるが、本願発明は、このような特定の実
施態様に過度に制限されるべきでないことが理解されるべきである。実際に,分
子生物学または関連の分野の当業者に明らかである、記載された本発明を実施す
るための態様の種々の変更が、上記の請求の範囲内であることが意図される。
Claims (19)
- 【請求項1】 アレルギー性状態および/または過敏症状態に作用する医薬
の製造における薬剤の使用であって、ここで; 該薬剤は、ガングリオシド関連活性を調節し得; 該薬剤は、抗原に結合せず; 該ガングリオシド関連活性の調節が、アレルギー性状態および/または過敏症
状態に作用し;そして 該調節は、以下: (i)抗原特異的IgEレベル;ならびに/または (ii)抗原特異的T細胞反応性;ならびに/または (iii)IgGおよび/もしくはIgAレベル における変化により特徴付けられる、使用。 - 【請求項2】 アレルギー性状態および/または過敏症状態に作用する医薬
の製造における薬剤の使用であって、ここで; 該薬剤は、GM1関連活性を調節し得; 該薬剤は、抗原に結合せず;そして 該GM1関連活性の調節は、アレルギー性状態および/または過敏症状態に作
用する、使用。 - 【請求項3】 前記薬剤が、IgE媒介応答をブロックし得る、請求項1ま
たは請求項2に記載の薬剤の使用。 - 【請求項4】 アレルギー性状態および/または過敏症状態に作用し得る請
求項1〜3のいずれか1項に記載の薬剤を同定するためのアッセイ方法であって
; ここで該アッセイ方法は、以下の工程: (a)薬剤をガングリオシドレセプターと接触させる工程; (b)(i)抗原特異的IgEレベル;ならびに/または (ii)抗原特異的T細胞反応性;ならびに/または (iii)IgGおよび/もしくはIgAレベル、 における変化を測定することによって、該薬剤がガングリオシド関連活性を調節
するか否かを決定する工程であって、 その結果、該ガングリオシド関連活性の調節が、該薬剤がアレルギー性状態およ
び/または過敏症状態に作用し得ることの指標となる工程、を包含し;そして ここで該薬剤は抗原に結合されない、方法。 - 【請求項5】 請求項4に記載のアッセイ方法であって、前記アッセイが、
アレルギー性状態および/または過敏症状態の予防および/または処置において
有用な薬剤についてスクリーニングする、方法。 - 【請求項6】 以下の工程: (a)請求項4または請求項5に記載のアッセイを実施する工程; (b)ガングリオシド関連活性を調節し得る1つ以上の薬剤を同定する工程;お
よび (c)ある量の該1つ以上の薬剤を調製する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項7】 以下の工程: (a)請求項4または請求項5に記載のアッセイを実施する工程; (b)ガングリオシド関連活性を調節し得る1つ以上の薬剤を同定する工程;お
よび (c)該1つ以上の同定された薬剤を含有する薬学的組成物を調製する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項8】 以下の工程: (a)請求項4または請求項5に記載のアッセイを実施する工程; (b)ガングリオシド関連活性を調節し得る1つ以上の薬剤を同定する工程; (c)ガングリオシド関連活性を調節する1つ以上の同定された薬剤を改変する
工程;および (d)該1つ以上の改変された薬剤を含有する薬学的組成物を調製する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項9】 請求項6または請求項7または請求項8の方法によって同定
される、薬剤。 - 【請求項10】 前記薬剤がGM1結合剤である、請求項9に記載の薬剤。
- 【請求項11】 前記薬剤がEtxBであり、ここで該薬剤はガングリオシ
ド関連活性の調節を通してアレルギー性状態および/または過敏症状態に作用し
得る、請求項10に記載の薬剤。 - 【請求項12】 前記薬剤が、以下:(i)抗原特異的IgEレベル;なら
びに/または(ii)抗原特異的T細胞反応性;ならびに/または(iii)I
gGおよび/もしくはIgAレベル;における変化によって特徴付けられるガン
グリオシド関連活性の調節を通して、アレルギー性状態および/また過敏症状態
に作用することが以前に公知ではなかった、請求項9に記載の薬剤。 - 【請求項13】 前記ガングリオシドがGM1ガングリオシドである、請求
項1、4、6、7または8のいずれか1項に規定されるガングリオシド。 - 【請求項14】 アレルギー性状態または過敏症状態に1つ以上の薬剤で作
用する方法であって; ここで該薬剤はインビトロアッセイ方法においてガングリオシド関連活性を調
節し得;そして ここで該インビトロアッセイ方法は、請求項4または請求項5に規定されるア
ッセイ方法である、 方法。 - 【請求項15】 アレルギー性状態および/または過敏症状態に作用する医
薬の製造における、請求項4〜12または請求項14のいずれか1項に規定され
る薬剤の使用。 - 【請求項16】 アレルギー性状態および/または過敏症状態に作用し得る
薬学的組成物としての使用のための、請求項9もしくは請求項10もしくは請求
項11もしくは請求項12に記載の薬剤、または請求項6もしくは請求項7もし
くは8に記載の方法によって調製される薬剤。 - 【請求項17】 請求項9もしくは請求項10もしくは請求項11もしくは
請求項12のいずれか1項に記載の薬剤、または請求項6もしくは請求項7もし
くは請求項8に記載の方法によって調製される薬剤、を含有するかあるいは該薬
剤から調製される薬学的組成物であって、該組成物はアレルギー性状態および/
または過敏症状態に作用し得る、薬学的組成物。 - 【請求項18】 アレルギー性状態および/または過敏症状態の処置のため
の、請求項7または請求項8または請求項16または請求項17に規定される薬
学的組成物の調製における、薬剤の使用。 - 【請求項19】 添付の図面を参照して本明細書中に実質的に記載されるガ
ングリオシド関連活性の調節を通して、アレルギー性状態および/または過敏症
状態に作用し得る、薬剤。
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