JP2002360116A - ＮａＶ２チャネル遺伝子欠損非ヒト動物 - Google Patents
ＮａＶ２チャネル遺伝子欠損非ヒト動物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 塩分過剰摂取実験モデル動物として有用な、
水分充足条件下では野生型と同様な食塩の摂取挙動を示
し、水分飢餓条件下では野生型に比べ多量の高張塩分の
摂取挙動を示すヌル変異非ヒト動物、例えばＮａV２チ
ャネル遺伝子欠損非ヒト動物を提供すること。 【解決手段】 ラットＮａＧｃＤＮＡをプローブとし
て、マウスのゲノムＤＮＡライブラリーをスクリーニン
グし、ゲノムＤＮＡのＮａV２遺伝子を単離し、ＮａV２
のエキソン部分に、ネオ遺伝子等マーカー遺伝子を挿入
してターゲットベクターを作製し、作製されたターゲッ
トベクターをＥＳ細胞に導入し、相同的組換えを起こし
たＥＳ細胞を選択し、このＥＳ細胞系を用いて生殖系列
のキメラマウスを作製し、野生型マウスと交配させるこ
とによって得られるヘテロ接合体マウス同士を交配させ
ることによってＮａV２ノックアウトマウスを作製す
る。
水分充足条件下では野生型と同様な食塩の摂取挙動を示
し、水分飢餓条件下では野生型に比べ多量の高張塩分の
摂取挙動を示すヌル変異非ヒト動物、例えばＮａV２チ
ャネル遺伝子欠損非ヒト動物を提供すること。 【解決手段】 ラットＮａＧｃＤＮＡをプローブとし
て、マウスのゲノムＤＮＡライブラリーをスクリーニン
グし、ゲノムＤＮＡのＮａV２遺伝子を単離し、ＮａV２
のエキソン部分に、ネオ遺伝子等マーカー遺伝子を挿入
してターゲットベクターを作製し、作製されたターゲッ
トベクターをＥＳ細胞に導入し、相同的組換えを起こし
たＥＳ細胞を選択し、このＥＳ細胞系を用いて生殖系列
のキメラマウスを作製し、野生型マウスと交配させるこ
とによって得られるヘテロ接合体マウス同士を交配させ
ることによってＮａV２ノックアウトマウスを作製す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水分充足条件下で
は野生型と同様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件
下では野生型に比べ多量の高張塩分の摂取挙動を示す、
ＮａV２チャネル遺伝子機能が染色体上で欠損した非ヒ
ト動物や、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳
内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして
作用するタンパク質や、それをコードする遺伝子等に関
する。
は野生型と同様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件
下では野生型に比べ多量の高張塩分の摂取挙動を示す、
ＮａV２チャネル遺伝子機能が染色体上で欠損した非ヒ
ト動物や、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳
内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして
作用するタンパク質や、それをコードする遺伝子等に関
する。
【０００２】
【従来の技術】電位依存性ナトリウムチャネルは、電位
依存性カリウムチャネルとともに、神経細胞、筋肉細胞
等の興奮性細胞において活動電位の発生と伝播に中心的
役割を担うイオンチャネルとして知られている。ナトリ
ウムチャネルタンパク質は、電位検出系をもつイオン選
択的チャネルを構成し、２７０ｋＤａの糖タンパク質か
らなるα−サブユニットと、１つ又は２つのより小さい
β−サブユニットから構成されている。電位依存性ナト
リウムチャネルは、細胞膜が静止電位（通常−７０〜−
９０ｍＶ）にある時は閉じているが、細胞膜が脱分極す
るとチャネルが開き、１ｍｓｅｃ程度の後にチャネルが
閉じることから、ナトリウムチャネルタンパク質分子
は、膜電位を感受する電位センサーとそれに連動して動
く活性化依存性、ナトリウムイオンを選択的に透過する
ための選択性フィルター、及び不活性化依存性を構成し
ているといわれている。
依存性カリウムチャネルとともに、神経細胞、筋肉細胞
等の興奮性細胞において活動電位の発生と伝播に中心的
役割を担うイオンチャネルとして知られている。ナトリ
ウムチャネルタンパク質は、電位検出系をもつイオン選
択的チャネルを構成し、２７０ｋＤａの糖タンパク質か
らなるα−サブユニットと、１つ又は２つのより小さい
β−サブユニットから構成されている。電位依存性ナト
リウムチャネルは、細胞膜が静止電位（通常−７０〜−
９０ｍＶ）にある時は閉じているが、細胞膜が脱分極す
るとチャネルが開き、１ｍｓｅｃ程度の後にチャネルが
閉じることから、ナトリウムチャネルタンパク質分子
は、膜電位を感受する電位センサーとそれに連動して動
く活性化依存性、ナトリウムイオンを選択的に透過する
ための選択性フィルター、及び不活性化依存性を構成し
ているといわれている。
【０００３】本発明者等による脳のナトリウムチャネル
タンパク質α−サブユニットｃＤＮＡタイプＩ、II及び
IIIの同定（Nature 320,188-192(1986)、FEBS Lett.228,
187-194(1988)）以来、多くの構造的に関連するα−サ
ブユニットのアイソフォームが各種の組織からクローニ
ングされており、これらは多重遺伝子族を形成してい
る。最近になって興奮性細胞のほかにも、グリア細胞も
また電位感受性ナトリウム電流を発現することが見出さ
れ（Trends Neurosci.19,325-332(1996)）、in situハ
イブリダイゼーション、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロッ
ト及び免疫細胞化学などの手法によって、グリア細胞に
おける脳−タイプＩ、II、III、Ｈ１、ＮａS、ＮａＣＨ
６等の存在が報告されている（Glia 26,92-96(199
9)）。しかし、いわゆる電気的に非興奮性の細胞におけ
る電位依存性ナトリウムチャネルの機能は解明されてい
ない。
タンパク質α−サブユニットｃＤＮＡタイプＩ、II及び
IIIの同定（Nature 320,188-192(1986)、FEBS Lett.228,
187-194(1988)）以来、多くの構造的に関連するα−サ
ブユニットのアイソフォームが各種の組織からクローニ
ングされており、これらは多重遺伝子族を形成してい
る。最近になって興奮性細胞のほかにも、グリア細胞も
また電位感受性ナトリウム電流を発現することが見出さ
れ（Trends Neurosci.19,325-332(1996)）、in situハ
イブリダイゼーション、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロッ
ト及び免疫細胞化学などの手法によって、グリア細胞に
おける脳−タイプＩ、II、III、Ｈ１、ＮａS、ＮａＣＨ
６等の存在が報告されている（Glia 26,92-96(199
9)）。しかし、いわゆる電気的に非興奮性の細胞におけ
る電位依存性ナトリウムチャネルの機能は解明されてい
ない。
【０００４】数年前、電位依存性ナトリウムチャネルα
−サブユニットと相同性のある部分ｃＤＮＡがラット星
状膠細胞に由来するｃＤＮＡライブラリーからクローニ
ングされＮａＧと命名された（Proc.Natl.Acad.Sci.USA
89,7272-7276(1992)）。これに引き続き同様なα−サ
ブユニットアイソフォームが各種の動物種から独立にク
ローニングされている。例えば、ヒトの心臓からのＮａ
V２．１（Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89,4893-4897(199
2)）、マウスの動脈腫瘍細胞株からのＮａV２．３（J.B
iol.Chem.269,30125-30131）及びＮａＧのスプライシン
グヴァリアントに相当するラットの脊髄神経節由来のＳ
ＣＬ１１が報告されている（FEBS Lett.400,183-187(19
97)）。これらは配列の相同性から、異なる種における
対応する遺伝子（species ortholouges）とも考えら
れ、電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＣｈ）α−サ
ブユニットファミリーの中で異なるサブファミリーすな
わちサブファミリー２ＮａＣｈ（ＮａV２）に分類する
ことができる。それらの全アミノ酸配列は、先にクロー
ニングされた電位依存性ナトリウムチャネル群に比べ相
同性が５０％以下と低く、イオン選択性や電位依存性の
活性化・不活性化に関連する領域においてすらもその配
列は特異的である。それらの領域は他の全てのサブファ
ミリーメンバーにおいては完全に保存されていることか
ら、ＮａV２は特別なチャネル特性をもっていると考え
られるが、機能的ＮａV２チャネルをアフリカツメガエ
ル卵母細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞などを用い
る異種発現系で発現させる試みはこれまで成功しておら
ず、生体内におけるＮａV２チャネルの機能については
全くわかっていなかった。
−サブユニットと相同性のある部分ｃＤＮＡがラット星
状膠細胞に由来するｃＤＮＡライブラリーからクローニ
ングされＮａＧと命名された（Proc.Natl.Acad.Sci.USA
89,7272-7276(1992)）。これに引き続き同様なα−サ
ブユニットアイソフォームが各種の動物種から独立にク
ローニングされている。例えば、ヒトの心臓からのＮａ
V２．１（Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89,4893-4897(199
2)）、マウスの動脈腫瘍細胞株からのＮａV２．３（J.B
iol.Chem.269,30125-30131）及びＮａＧのスプライシン
グヴァリアントに相当するラットの脊髄神経節由来のＳ
ＣＬ１１が報告されている（FEBS Lett.400,183-187(19
97)）。これらは配列の相同性から、異なる種における
対応する遺伝子（species ortholouges）とも考えら
れ、電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＣｈ）α−サ
ブユニットファミリーの中で異なるサブファミリーすな
わちサブファミリー２ＮａＣｈ（ＮａV２）に分類する
ことができる。それらの全アミノ酸配列は、先にクロー
ニングされた電位依存性ナトリウムチャネル群に比べ相
同性が５０％以下と低く、イオン選択性や電位依存性の
活性化・不活性化に関連する領域においてすらもその配
列は特異的である。それらの領域は他の全てのサブファ
ミリーメンバーにおいては完全に保存されていることか
ら、ＮａV２は特別なチャネル特性をもっていると考え
られるが、機能的ＮａV２チャネルをアフリカツメガエ
ル卵母細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞などを用い
る異種発現系で発現させる試みはこれまで成功しておら
ず、生体内におけるＮａV２チャネルの機能については
全くわかっていなかった。
【０００５】ＮａＧ／ＳＣＬ１１は、星状膠細胞からク
ローンニングされたので、星状膠細胞で発現される電位
依存性ナトリウムチャネル（ＮａＣｈ）の１つと考えら
れてきたが、その後のin situハイブリダイゼーション
によりＮａV２は生体内では星状膠細胞に発現しておら
ずシュワン（Schwann）細胞及び脊髄感覚ニューロンに
おいて発現していることが明らかにされた（Glia 21,26
9-276(1997)）。ＮａＧのｍＲＮＡは神経系以外、特に
肺や心臓に比較的高レベルで検出され、さらに、ＮａＧ
のｍＲＮＡが中枢神経系に存在することがＲＮａｓｅプ
ロテクション及びノーザンブロット法で示されたが、非
同位体プローブを用いるin situハイブリダイゼーショ
ンによってはＮａＧのｍＲＮＡは中脳核Ｖ（mesencepha
lic nucleus V)以外において検出できないことが報告さ
れている(Mol.Brain Res.45,71-82(1997)）。このこと
から、ＮａＧのｍＲＮＡは中枢神経系全体に低レベルで
発現するか又は中枢神経系の特定の領域で限定的に発現
しているであろうと考えられる。ＮａＧチャネルがこの
ように幅広い組織、電気的に非興奮性の細胞を含む幅広
い細胞種に分布していることから、ＮａＧチャネルは活
動電位の発生と伝播以外の機能があると考えられる。
ローンニングされたので、星状膠細胞で発現される電位
依存性ナトリウムチャネル（ＮａＣｈ）の１つと考えら
れてきたが、その後のin situハイブリダイゼーション
によりＮａV２は生体内では星状膠細胞に発現しておら
ずシュワン（Schwann）細胞及び脊髄感覚ニューロンに
おいて発現していることが明らかにされた（Glia 21,26
9-276(1997)）。ＮａＧのｍＲＮＡは神経系以外、特に
肺や心臓に比較的高レベルで検出され、さらに、ＮａＧ
のｍＲＮＡが中枢神経系に存在することがＲＮａｓｅプ
ロテクション及びノーザンブロット法で示されたが、非
同位体プローブを用いるin situハイブリダイゼーショ
ンによってはＮａＧのｍＲＮＡは中脳核Ｖ（mesencepha
lic nucleus V)以外において検出できないことが報告さ
れている(Mol.Brain Res.45,71-82(1997)）。このこと
から、ＮａＧのｍＲＮＡは中枢神経系全体に低レベルで
発現するか又は中枢神経系の特定の領域で限定的に発現
しているであろうと考えられる。ＮａＧチャネルがこの
ように幅広い組織、電気的に非興奮性の細胞を含む幅広
い細胞種に分布していることから、ＮａＧチャネルは活
動電位の発生と伝播以外の機能があると考えられる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】現在まで、水分充足条
件下では野生型と同様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢
餓条件下では野生型に比べ異常な高張塩分の摂取挙動を
示す、塩分過剰摂取実験モデル動物は知られていない。
また、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神
経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用
するタンパク質やそれをコードする遺伝子は知られてい
ない。本発明の課題は、かかる塩分過剰摂取実験モデル
動物として有用な、水分充足条件下では野生型と同様な
食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野生型に比
べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すヌル変異非ヒト動
物、例えばＮａV２チャネル遺伝子欠損非ヒト動物や、
脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞
においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタ
ンパク質やそれをコードする遺伝子を提供することにあ
る。
件下では野生型と同様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢
餓条件下では野生型に比べ異常な高張塩分の摂取挙動を
示す、塩分過剰摂取実験モデル動物は知られていない。
また、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神
経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用
するタンパク質やそれをコードする遺伝子は知られてい
ない。本発明の課題は、かかる塩分過剰摂取実験モデル
動物として有用な、水分充足条件下では野生型と同様な
食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野生型に比
べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すヌル変異非ヒト動
物、例えばＮａV２チャネル遺伝子欠損非ヒト動物や、
脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞
においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタ
ンパク質やそれをコードする遺伝子を提供することにあ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、生体内に
おける機能が不明であったＮａV２チャネルの機能や役
割を明らかにするために鋭意研究し、ＮａV２チャネル
ノックアウトマウスを作製し、ＮａV２チャネルが脳内
脊髄液におけるナトリウムイオンレベルを感知して指令
を出す役割を担っていることを確認し、このＮａV２チ
ャネルノックアウトマウスが水分充足条件下では野生型
と同様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野
生型に比べ高張塩分を多量に摂取するという異常な挙動
を示すことを見い出し、本発明を完成するに至った。
おける機能が不明であったＮａV２チャネルの機能や役
割を明らかにするために鋭意研究し、ＮａV２チャネル
ノックアウトマウスを作製し、ＮａV２チャネルが脳内
脊髄液におけるナトリウムイオンレベルを感知して指令
を出す役割を担っていることを確認し、このＮａV２チ
ャネルノックアウトマウスが水分充足条件下では野生型
と同様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野
生型に比べ高張塩分を多量に摂取するという異常な挙動
を示すことを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち本発明は水分充足条件下では野生
型と同様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では
野生型に比べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すことを特
徴とするヌル変異非ヒト動物（請求項１）や、ＮａV２
遺伝子機能が染色体上で欠損したことを特徴とする請求
項１記載のヌル変異非ヒト動物（請求項２）や、非ヒト
動物が、齧歯目動物であることを特徴とする請求項２記
載のヌル変異非ヒト動物（請求項３）や、齧歯目動物
が、マウスであることを特徴とする請求項３記載のヌル
変異非ヒト動物（請求項４）に関する。
型と同様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では
野生型に比べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すことを特
徴とするヌル変異非ヒト動物（請求項１）や、ＮａV２
遺伝子機能が染色体上で欠損したことを特徴とする請求
項１記載のヌル変異非ヒト動物（請求項２）や、非ヒト
動物が、齧歯目動物であることを特徴とする請求項２記
載のヌル変異非ヒト動物（請求項３）や、齧歯目動物
が、マウスであることを特徴とする請求項３記載のヌル
変異非ヒト動物（請求項４）に関する。
【０００９】また本発明は、脳脊髄液及び血中の浸透圧
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質をコードする遺伝
子（請求項５）や、タンパク質が、配列番号３に示され
るアミノ酸配列からなるタンパク質、又は配列番号３に
示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミ
ノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から
なるタンパク質である請求項５記載の遺伝子（請求項
６）や、配列番号２に示される塩基配列又はその相補的
配列並びにこれらの配列の一部または全部を含むＤＮＡ
からなる請求項５記載の遺伝子（請求項７）や、配列番
号２に示される塩基配列又はその相補的配列並びにこれ
らの配列の一部または全部を含むＤＮＡとストリンジェ
ントな条件下でハイブリダイズするＤＮＡからなる請求
項５記載の遺伝子（請求項８）に関する。
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質をコードする遺伝
子（請求項５）や、タンパク質が、配列番号３に示され
るアミノ酸配列からなるタンパク質、又は配列番号３に
示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミ
ノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列から
なるタンパク質である請求項５記載の遺伝子（請求項
６）や、配列番号２に示される塩基配列又はその相補的
配列並びにこれらの配列の一部または全部を含むＤＮＡ
からなる請求項５記載の遺伝子（請求項７）や、配列番
号２に示される塩基配列又はその相補的配列並びにこれ
らの配列の一部または全部を含むＤＮＡとストリンジェ
ントな条件下でハイブリダイズするＤＮＡからなる請求
項５記載の遺伝子（請求項８）に関する。
【００１０】また本発明は、脳脊髄液及び血中の浸透圧
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質（請求項９）や、
配列番号３に示されるアミノ酸配列からなる請求項９記
載のタンパク質（請求項１０）や、配列番号３に示され
るアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が
欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる請
求項９記載のタンパク質（請求項１１）や、脳脊髄液及
び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮ
ａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質
と、マーカータンパク質及び／又はペプチドタグとを結
合させた融合タンパク質（請求項１２）や、脳脊髄液及
び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮ
ａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質
が、請求項１０又は１１記載のタンパク質である請求項
１２記載の融合タンパク質（請求項１３）に関する。
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質（請求項９）や、
配列番号３に示されるアミノ酸配列からなる請求項９記
載のタンパク質（請求項１０）や、配列番号３に示され
るアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が
欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる請
求項９記載のタンパク質（請求項１１）や、脳脊髄液及
び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮ
ａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質
と、マーカータンパク質及び／又はペプチドタグとを結
合させた融合タンパク質（請求項１２）や、脳脊髄液及
び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮ
ａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質
が、請求項１０又は１１記載のタンパク質である請求項
１２記載の融合タンパク質（請求項１３）に関する。
【００１１】また本発明は、脳脊髄液及び血中の浸透圧
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質に特異的に結合す
る抗体（請求項１４）や、脳脊髄液及び血中の浸透圧を
モニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルの
センサーとして作用するタンパク質が、請求項１０又は
１１記載のタンパク質である請求項１４記載の抗体（請
求項１５）や、抗体がモノクローナル抗体である請求項
１４又は１５記載の抗体（請求項１６）に関する。
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質に特異的に結合す
る抗体（請求項１４）や、脳脊髄液及び血中の浸透圧を
モニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルの
センサーとして作用するタンパク質が、請求項１０又は
１１記載のタンパク質である請求項１４記載の抗体（請
求項１５）や、抗体がモノクローナル抗体である請求項
１４又は１５記載の抗体（請求項１６）に関する。
【００１２】また本発明は、脳脊髄液及び血中の浸透圧
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質を発現することが
できる発現系を含んでなる宿主細胞（請求項１７）や、
脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞
においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタ
ンパク質が、請求項１０又は１１記載のタンパク質であ
る請求項１７記載の宿主細胞（請求項１８）に関する。
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質を発現することが
できる発現系を含んでなる宿主細胞（請求項１７）や、
脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞
においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタ
ンパク質が、請求項１０又は１１記載のタンパク質であ
る請求項１７記載の宿主細胞（請求項１８）に関する。
【００１３】また本発明は、脳脊髄液及び血中の浸透圧
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質を過剰発現するト
ランスジェニック非ヒト動物（請求項１９）や、脳脊髄
液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞におい
てＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク
質が、請求項１０又は１１記載のタンパク質である請求
項１９記載のトランスジェニック非ヒト動物（請求項２
０）や、非ヒト動物が、マウス又はラットである請求項
１９又は２０記載のトランスジェニック非ヒト動物（請
求項２１）に関する。
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質を過剰発現するト
ランスジェニック非ヒト動物（請求項１９）や、脳脊髄
液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞におい
てＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク
質が、請求項１０又は１１記載のタンパク質である請求
項１９記載のトランスジェニック非ヒト動物（請求項２
０）や、非ヒト動物が、マウス又はラットである請求項
１９又は２０記載のトランスジェニック非ヒト動物（請
求項２１）に関する。
【００１４】また本発明は、脳脊髄液及び血中の浸透圧
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質を発現している細
胞と、被検物質とを用いることを特徴とする脳脊髄液及
び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮ
ａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の
機能促進若しくは抑制物質又は発現促進若しくは抑制物
質のスクリーニング方法（請求項２２）や、脳脊髄液及
び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮ
ａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質を
発現している細胞が、請求項１７又は１８記載の宿主細
胞である請求項２２記載の脳脊髄液及び血中の浸透圧を
モニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルの
センサーとして作用するタンパク質の機能促進若しくは
抑制物質又は発現促進若しくは抑制物質のスクリーニン
グ方法（請求項２３）や、請求項１〜４のいずれか記載
の非ヒト動物又は請求項１９〜２１のいずれか記載の非
ヒト動物と、被検物質とを用いることを特徴とする脳脊
髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞にお
いてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパ
ク質の機能促進若しくは抑制物質又は発現促進若しくは
抑制物質のスクリーニング方法（請求項２４）に関す
る。
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質を発現している細
胞と、被検物質とを用いることを特徴とする脳脊髄液及
び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮ
ａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の
機能促進若しくは抑制物質又は発現促進若しくは抑制物
質のスクリーニング方法（請求項２２）や、脳脊髄液及
び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮ
ａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質を
発現している細胞が、請求項１７又は１８記載の宿主細
胞である請求項２２記載の脳脊髄液及び血中の浸透圧を
モニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルの
センサーとして作用するタンパク質の機能促進若しくは
抑制物質又は発現促進若しくは抑制物質のスクリーニン
グ方法（請求項２３）や、請求項１〜４のいずれか記載
の非ヒト動物又は請求項１９〜２１のいずれか記載の非
ヒト動物と、被検物質とを用いることを特徴とする脳脊
髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞にお
いてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパ
ク質の機能促進若しくは抑制物質又は発現促進若しくは
抑制物質のスクリーニング方法（請求項２４）に関す
る。
【００１５】また本発明は、請求項２２〜２４のいずれ
か記載のスクリーニング方法により得られることを特徴
とする脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神
経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用
するタンパク質の機能促進若しくは抑制物質又は発現促
進若しくは抑制物質（請求項２５）や、脳脊髄液及び血
中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイ
オンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の機能
促進又は発現増強を必要としている患者を治療するのに
用いられる医薬組成物であって、有効成分として請求項
９〜１１のいずれか記載のタンパク質又は請求項２５記
載の脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経
細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用す
るタンパク質の機能若しくは発現を促進する物質を含ん
でなる医薬組成物（請求項２６）や、脳脊髄液及び血中
の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオ
ンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の機能又
は発現の抑制を必要としている患者を治療するのに用い
られる医薬組成物であって、有効成分として請求項９〜
１１のいずれか記載のタンパク質又は請求項２５記載の
脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞
においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタ
ンパク質の機能若しくは発現を抑制する物質を含んでな
る医薬組成物（請求項２７）に関する。
か記載のスクリーニング方法により得られることを特徴
とする脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神
経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用
するタンパク質の機能促進若しくは抑制物質又は発現促
進若しくは抑制物質（請求項２５）や、脳脊髄液及び血
中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイ
オンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の機能
促進又は発現増強を必要としている患者を治療するのに
用いられる医薬組成物であって、有効成分として請求項
９〜１１のいずれか記載のタンパク質又は請求項２５記
載の脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経
細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用す
るタンパク質の機能若しくは発現を促進する物質を含ん
でなる医薬組成物（請求項２６）や、脳脊髄液及び血中
の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオ
ンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の機能又
は発現の抑制を必要としている患者を治療するのに用い
られる医薬組成物であって、有効成分として請求項９〜
１１のいずれか記載のタンパク質又は請求項２５記載の
脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞
においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタ
ンパク質の機能若しくは発現を抑制する物質を含んでな
る医薬組成物（請求項２７）に関する。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明のヌル変異非ヒト動物とし
ては、水分充足条件下では野生型と同様な食塩の摂取挙
動を示し、水分飢餓条件下では野生型に比べ多量の高張
塩分の摂取挙動を示す非ヒト動物であれば特に制限され
るものではないが、かかる非ヒト動物として、ＮａV２
遺伝子機能が染色体上で欠損したヌル変異非ヒト動物を
具体的に例示することができる。ここで、水分飢餓条件
下では野生型に比べ多量の高張塩分の摂取挙動とは、例
えばマウスにおいては２４時間水分飢餓条件下で０．３
Ｍの食塩水の摂取量が野生型、好ましくは同腹の野生型
に比べ１．５倍以上、より好ましくは２倍以上摂取する
挙動をいい、また、ＮａV２遺伝子機能が染色体上で欠
損したヌル変異非ヒト動物とは、ＮａV２をコードする
非ヒト動物の内在性遺伝子が破壊・欠損・置換等により
不活性化され、ＮａV２を発現する機能を失った非ヒト
動物をいい、また非ヒト動物とは、マウス、ラット等の
齧歯目動物を具体的に挙げることができるが、これらに
限定されるものではない。以下、非ヒト動物がマウスの
場合を例にとって説明する。
ては、水分充足条件下では野生型と同様な食塩の摂取挙
動を示し、水分飢餓条件下では野生型に比べ多量の高張
塩分の摂取挙動を示す非ヒト動物であれば特に制限され
るものではないが、かかる非ヒト動物として、ＮａV２
遺伝子機能が染色体上で欠損したヌル変異非ヒト動物を
具体的に例示することができる。ここで、水分飢餓条件
下では野生型に比べ多量の高張塩分の摂取挙動とは、例
えばマウスにおいては２４時間水分飢餓条件下で０．３
Ｍの食塩水の摂取量が野生型、好ましくは同腹の野生型
に比べ１．５倍以上、より好ましくは２倍以上摂取する
挙動をいい、また、ＮａV２遺伝子機能が染色体上で欠
損したヌル変異非ヒト動物とは、ＮａV２をコードする
非ヒト動物の内在性遺伝子が破壊・欠損・置換等により
不活性化され、ＮａV２を発現する機能を失った非ヒト
動物をいい、また非ヒト動物とは、マウス、ラット等の
齧歯目動物を具体的に挙げることができるが、これらに
限定されるものではない。以下、非ヒト動物がマウスの
場合を例にとって説明する。
【００１７】ＮａV２ノックアウトマウスの作製法とし
ては、ＮａV２を発現する機能を失ったノックアウトマ
ウスを作製することができる方法であればどのような作
製法でもよいが、例えば、マウスＮａV２の種対応物で
あるラットＮａＧをコードするｃＤＮＡをプローブとし
て、マウスのゲノムＤＮＡライブラリーをスクリーニン
グし、ゲノムＤＮＡのＮａV２遺伝子を単離し、ＮａV２
のエキソン部分に、例えばネオ遺伝子等マーカー遺伝子
を挿入してターゲットベクターを作製し、作製されたタ
ーゲットベクターをエレクトロポレーション法によって
ＥＳ細胞に導入し、相同的組換えを起こしたＥＳ細胞を
選択し、このＥＳ細胞系を用いて生殖系列のキメラマウ
スを作製し、野生型マウスと交配させることによって得
られるヘテロ接合体マウス（Ｆ１：雑種第一代）同士を
交配させることによって、メンデルの法則に従い産生す
るＮａV２ノックアウトマウスと同腹の野生型マウスを
作製することができる。
ては、ＮａV２を発現する機能を失ったノックアウトマ
ウスを作製することができる方法であればどのような作
製法でもよいが、例えば、マウスＮａV２の種対応物で
あるラットＮａＧをコードするｃＤＮＡをプローブとし
て、マウスのゲノムＤＮＡライブラリーをスクリーニン
グし、ゲノムＤＮＡのＮａV２遺伝子を単離し、ＮａV２
のエキソン部分に、例えばネオ遺伝子等マーカー遺伝子
を挿入してターゲットベクターを作製し、作製されたタ
ーゲットベクターをエレクトロポレーション法によって
ＥＳ細胞に導入し、相同的組換えを起こしたＥＳ細胞を
選択し、このＥＳ細胞系を用いて生殖系列のキメラマウ
スを作製し、野生型マウスと交配させることによって得
られるヘテロ接合体マウス（Ｆ１：雑種第一代）同士を
交配させることによって、メンデルの法則に従い産生す
るＮａV２ノックアウトマウスと同腹の野生型マウスを
作製することができる。
【００１８】本発明の脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニ
ターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセン
サーとして作用するタンパク質としては、脳内神経細胞
においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するも
のであれば特に制限されるものではなく、例えば、配列
番号３に示されるＮａV２（GenBankのアクセッション番
号：Ｌ３６１７９）や、配列番号３に示されるアミノ酸
配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換
若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ脳脊髄
液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞におい
てＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク
質や、これらの組換えタンパク質を具体的に挙げること
ができる。かかる脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質は、そのＤＮＡ配列情報等に
基づき公知の方法で調製することができる。
ターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセン
サーとして作用するタンパク質としては、脳内神経細胞
においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するも
のであれば特に制限されるものではなく、例えば、配列
番号３に示されるＮａV２（GenBankのアクセッション番
号：Ｌ３６１７９）や、配列番号３に示されるアミノ酸
配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換
若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ脳脊髄
液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞におい
てＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク
質や、これらの組換えタンパク質を具体的に挙げること
ができる。かかる脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質は、そのＤＮＡ配列情報等に
基づき公知の方法で調製することができる。
【００１９】また、本発明の脳脊髄液及び血中の浸透圧
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質をコードする遺伝
子としては、配列表の配列番号３に示されるＮａV２を
コードする遺伝子、例えば、配列番号２に示されるＮａ
V２遺伝子や、配列番号３に示されるアミノ酸配列にお
いて、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは
付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質をコードす
る遺伝子ＤＮＡや、これら遺伝子ＤＮＡとストリンジェ
ントな条件下でハイブリダイズし、かつ脳脊髄液及び血
中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイ
オンレベルのセンサーとして作用するタンパク質をコー
ドするＤＮＡも包含され、これらはそのＤＮＡ配列情報
等に基づき、例えば細胞株Ｒ１から作られたマウスのゲ
ノムライブラリーや、１２９／ＳｖＪマウス遺伝子ライ
ブラリー等から公知の方法により調製することができ
る。
をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベル
のセンサーとして作用するタンパク質をコードする遺伝
子としては、配列表の配列番号３に示されるＮａV２を
コードする遺伝子、例えば、配列番号２に示されるＮａ
V２遺伝子や、配列番号３に示されるアミノ酸配列にお
いて、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは
付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質をコードす
る遺伝子ＤＮＡや、これら遺伝子ＤＮＡとストリンジェ
ントな条件下でハイブリダイズし、かつ脳脊髄液及び血
中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイ
オンレベルのセンサーとして作用するタンパク質をコー
ドするＤＮＡも包含され、これらはそのＤＮＡ配列情報
等に基づき、例えば細胞株Ｒ１から作られたマウスのゲ
ノムライブラリーや、１２９／ＳｖＪマウス遺伝子ライ
ブラリー等から公知の方法により調製することができ
る。
【００２０】また、配列番号２に示される塩基配列又は
その相補的配列並びにこれらの配列の一部又は全部をプ
ローブとして、マウス由来のＤＮＡライブラリーに対し
てストリンジェントな条件下でハイブリダイゼーション
を行ない、該プローブにハイブリダイズするＤＮＡを単
離することにより、ＮａV２遺伝子と同効な目的とする
ヒトＮａv２．１（GenBankアクセッション番号：Ｍ９１
５５６）やラットＮａＧ／ＳＣＬ１１（GenBankアクセ
ッション番号：Ｙ０９１６４）等の脳脊髄液及び血中の
浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオン
レベルのセンサーとして作用するタンパク質をコードす
るＤＮＡを得ることもできる。かかるＤＮＡを取得する
ためのハイブリダイゼーションの条件としては、例え
ば、４２℃でのハイブリダイゼーション、及び１×ＳＳ
Ｃ、０．１％のＳＤＳを含む緩衝液による４２℃での洗
浄処理を挙げることができ、６５℃でのハイブリダイゼ
ーション、及び０．１×ＳＳＣ，０．１％のＳＤＳを含
む緩衝液による６５℃での洗浄処理をより好ましく挙げ
ることができる。なお、ハイブリダイゼーションのスト
リンジェンシーに影響を与える要素としては、上記温度
条件以外に種々の要素があり、当業者であれば、種々の
要素を適宜組み合わせて、上記例示したハイブリダイゼ
ーションのストリンジェンシーと同等のストリンジェン
シーを実現することが可能である。
その相補的配列並びにこれらの配列の一部又は全部をプ
ローブとして、マウス由来のＤＮＡライブラリーに対し
てストリンジェントな条件下でハイブリダイゼーション
を行ない、該プローブにハイブリダイズするＤＮＡを単
離することにより、ＮａV２遺伝子と同効な目的とする
ヒトＮａv２．１（GenBankアクセッション番号：Ｍ９１
５５６）やラットＮａＧ／ＳＣＬ１１（GenBankアクセ
ッション番号：Ｙ０９１６４）等の脳脊髄液及び血中の
浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオン
レベルのセンサーとして作用するタンパク質をコードす
るＤＮＡを得ることもできる。かかるＤＮＡを取得する
ためのハイブリダイゼーションの条件としては、例え
ば、４２℃でのハイブリダイゼーション、及び１×ＳＳ
Ｃ、０．１％のＳＤＳを含む緩衝液による４２℃での洗
浄処理を挙げることができ、６５℃でのハイブリダイゼ
ーション、及び０．１×ＳＳＣ，０．１％のＳＤＳを含
む緩衝液による６５℃での洗浄処理をより好ましく挙げ
ることができる。なお、ハイブリダイゼーションのスト
リンジェンシーに影響を与える要素としては、上記温度
条件以外に種々の要素があり、当業者であれば、種々の
要素を適宜組み合わせて、上記例示したハイブリダイゼ
ーションのストリンジェンシーと同等のストリンジェン
シーを実現することが可能である。
【００２１】本発明の融合タンパク質とは、ＮａV２等
の脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細
胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用する
タンパク質に、マーカータンパク質及び／又はペプチド
タグを結合させたものをいい、マーカータンパク質とし
ては、従来知られているマーカータンパク質であればど
のようなものでもよく、例えば、アルカリフォスファタ
ーゼ、抗体のＦｃ領域、ＨＲＰ、ＧＦＰなどを具体的に
挙げることができ、また本発明におけるペプチドタグと
しては、Ｍｙｃタグ、Ｈｉｓタグ、ＦＬＡＧタグ、ＧＳ
Ｔタグなどの従来知られているペプチドタグを具体的に
例示することができる。かかる融合タンパク質は、常法
により作製することができ、Ｎｉ−ＮＴＡとＨｉｓタグ
の親和性を利用した脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニタ
ーする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサ
ーとして作用するタンパク質の精製や、かかるタンパク
質の検出や、かかるタンパク質に対する抗体の定量や、
その他当該分野の研究用試薬としても有用である。
の脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細
胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用する
タンパク質に、マーカータンパク質及び／又はペプチド
タグを結合させたものをいい、マーカータンパク質とし
ては、従来知られているマーカータンパク質であればど
のようなものでもよく、例えば、アルカリフォスファタ
ーゼ、抗体のＦｃ領域、ＨＲＰ、ＧＦＰなどを具体的に
挙げることができ、また本発明におけるペプチドタグと
しては、Ｍｙｃタグ、Ｈｉｓタグ、ＦＬＡＧタグ、ＧＳ
Ｔタグなどの従来知られているペプチドタグを具体的に
例示することができる。かかる融合タンパク質は、常法
により作製することができ、Ｎｉ−ＮＴＡとＨｉｓタグ
の親和性を利用した脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニタ
ーする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサ
ーとして作用するタンパク質の精製や、かかるタンパク
質の検出や、かかるタンパク質に対する抗体の定量や、
その他当該分野の研究用試薬としても有用である。
【００２２】本発明の脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニ
ターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセン
サーとして作用するタンパク質に特異的に結合する抗体
としては、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、
キメラ抗体、一本鎖抗体、ヒト化抗体等の免疫特異的な
抗体を具体的に挙げることができ、これらは上記脳脊髄
液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞におい
てＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク
質を抗原として用いて常法により作製することができる
が、その中でもモノクローナル抗体がその特異性の点で
より好ましい。かかるモノクローナル抗体等の脳脊髄液
及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞において
Ｎａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質
に特異的に結合する抗体は、例えば、ヒトの塩分過剰摂
取による慢性疾患などのＮａV２の変異又は欠失に起因
する疾病の診断や、ＮａV２等の脳脊髄液及び血中の浸
透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレ
ベルのセンサーとして作用するタンパク質の分子機構を
明らかにする上で有用である。
ターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセン
サーとして作用するタンパク質に特異的に結合する抗体
としては、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、
キメラ抗体、一本鎖抗体、ヒト化抗体等の免疫特異的な
抗体を具体的に挙げることができ、これらは上記脳脊髄
液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞におい
てＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク
質を抗原として用いて常法により作製することができる
が、その中でもモノクローナル抗体がその特異性の点で
より好ましい。かかるモノクローナル抗体等の脳脊髄液
及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞において
Ｎａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質
に特異的に結合する抗体は、例えば、ヒトの塩分過剰摂
取による慢性疾患などのＮａV２の変異又は欠失に起因
する疾病の診断や、ＮａV２等の脳脊髄液及び血中の浸
透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレ
ベルのセンサーとして作用するタンパク質の分子機構を
明らかにする上で有用である。
【００２３】脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする
脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとし
て作用するタンパク質に対する抗体は、慣用のプロトコ
ールを用いて、動物（好ましくはヒト以外）に該脳脊髄
液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞におい
てＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク
質若しくはエピトープを含む断片、又は該タンパク質を
膜表面に発現した細胞を投与することにより産生するこ
とができる。例えば、ポリクローナル抗体は、抗原ペプ
チドを免疫原としてウサギ等を免疫し、常法により抗血
清を作製し、作製した抗血清を、免疫原に用いたペプチ
ドが固定化されたカラムによって精製することにより調
製することができる。また、モノクローナル抗体は、連
続細胞系の培養物により産生される抗体をもたらす、ハ
イブリドーマ法（Nature 256, 495-497, 1975）、トリ
オーマ法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ法（Immunology T
oday 4, 72, 1983）及びＥＢＶ−ハイブリドーマ法（MO
NOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY, pp.77-96,
Alan R.Liss, Inc., 1985）など任意の方法により調製
することができる。以下に脳脊髄液及び血中の浸透圧を
モニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルの
センサーとして作用するタンパク質として、マウス由来
のＮａV２を例に挙げてマウス由来のＮａV２に対して特
異的に結合するモノクローナル抗体、すなわち抗ｍＮａ
V２モノクローナル抗体の作製方法を説明する。
脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとし
て作用するタンパク質に対する抗体は、慣用のプロトコ
ールを用いて、動物（好ましくはヒト以外）に該脳脊髄
液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞におい
てＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク
質若しくはエピトープを含む断片、又は該タンパク質を
膜表面に発現した細胞を投与することにより産生するこ
とができる。例えば、ポリクローナル抗体は、抗原ペプ
チドを免疫原としてウサギ等を免疫し、常法により抗血
清を作製し、作製した抗血清を、免疫原に用いたペプチ
ドが固定化されたカラムによって精製することにより調
製することができる。また、モノクローナル抗体は、連
続細胞系の培養物により産生される抗体をもたらす、ハ
イブリドーマ法（Nature 256, 495-497, 1975）、トリ
オーマ法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ法（Immunology T
oday 4, 72, 1983）及びＥＢＶ−ハイブリドーマ法（MO
NOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY, pp.77-96,
Alan R.Liss, Inc., 1985）など任意の方法により調製
することができる。以下に脳脊髄液及び血中の浸透圧を
モニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルの
センサーとして作用するタンパク質として、マウス由来
のＮａV２を例に挙げてマウス由来のＮａV２に対して特
異的に結合するモノクローナル抗体、すなわち抗ｍＮａ
V２モノクローナル抗体の作製方法を説明する。
【００２４】上記抗ｍＮａV２モノクローナル抗体は、
抗ｍＮａV２モノクローナル抗体産生ハイブリドーマを
インビボ又はインビトロで常法により培養することによ
り生産することができる。例えば、インビボ系において
は、齧歯動物、好ましくはマウス又はラットの腹腔内で
培養することにより、またインビトロ系においては、動
物細胞培養用培地で培養することにより得ることができ
る。インビトロ系でハイブリドーマを培養するための培
地としては、ストレプトマイシンやペニシリン等の抗生
物質を含むＲＰＭＩ１６４０又はＭＥＭ等の細胞培養培
地を例示することができる。
抗ｍＮａV２モノクローナル抗体産生ハイブリドーマを
インビボ又はインビトロで常法により培養することによ
り生産することができる。例えば、インビボ系において
は、齧歯動物、好ましくはマウス又はラットの腹腔内で
培養することにより、またインビトロ系においては、動
物細胞培養用培地で培養することにより得ることができ
る。インビトロ系でハイブリドーマを培養するための培
地としては、ストレプトマイシンやペニシリン等の抗生
物質を含むＲＰＭＩ１６４０又はＭＥＭ等の細胞培養培
地を例示することができる。
【００２５】抗ｍＮａV２モノクローナル抗体産生ハイ
ブリドーマは、例えば、マウス等から得られたＮａV２
を用いてＢＡＬＢ／ｃマウスを免疫し、免疫されたマウ
スの脾臓細胞とマウスＮＳ−１細胞（ＡＴＣＣ ＴＩＢ
−１８）とを、常法により細胞融合させ、免疫蛍光染色
パターンによりスクリーニングすることにより、抗ｍＮ
ａV２モノクローナル抗体産生ハイブリドーマを作出す
ることができる。また、かかるモノクローナル抗体の分
離・精製方法としては、タンパク質の精製に一般的に用
いられる方法であればどのような方法でもよく、アフィ
ニティークロマトグラフィー等の液体クロマトグラフィ
ーを具体的に例示することができる。
ブリドーマは、例えば、マウス等から得られたＮａV２
を用いてＢＡＬＢ／ｃマウスを免疫し、免疫されたマウ
スの脾臓細胞とマウスＮＳ−１細胞（ＡＴＣＣ ＴＩＢ
−１８）とを、常法により細胞融合させ、免疫蛍光染色
パターンによりスクリーニングすることにより、抗ｍＮ
ａV２モノクローナル抗体産生ハイブリドーマを作出す
ることができる。また、かかるモノクローナル抗体の分
離・精製方法としては、タンパク質の精製に一般的に用
いられる方法であればどのような方法でもよく、アフィ
ニティークロマトグラフィー等の液体クロマトグラフィ
ーを具体的に例示することができる。
【００２６】また、本発明の前記脳脊髄液及び血中の浸
透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレ
ベルのセンサーとして作用するタンパク質に対する一本
鎖抗体をつくるためには、一本鎖抗体の調製法（米国特
許第4,946,778号）を適用することができる。また、ヒ
ト化抗体を発現させるために、トランスジェニックマウ
ス又は他の哺乳動物等を利用したり、上記抗体を用い
て、その脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内
神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作
用するタンパク質を発現するクローンを単離・同定した
り、アフィニティークロマトグラフィーでそのポリペプ
チドを精製することもできる。脳脊髄液及び血中の浸透
圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベ
ルのセンサーとして作用するタンパク質に対する抗体
は、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経
細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用す
るタンパク質の分子機構を明らかにする上で有用であ
る。
透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレ
ベルのセンサーとして作用するタンパク質に対する一本
鎖抗体をつくるためには、一本鎖抗体の調製法（米国特
許第4,946,778号）を適用することができる。また、ヒ
ト化抗体を発現させるために、トランスジェニックマウ
ス又は他の哺乳動物等を利用したり、上記抗体を用い
て、その脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内
神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作
用するタンパク質を発現するクローンを単離・同定した
り、アフィニティークロマトグラフィーでそのポリペプ
チドを精製することもできる。脳脊髄液及び血中の浸透
圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベ
ルのセンサーとして作用するタンパク質に対する抗体
は、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経
細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用す
るタンパク質の分子機構を明らかにする上で有用であ
る。
【００２７】また上記抗ｍＮａV２モノクローナル抗体
等の抗体に、例えば、ＦＩＴＣ（フルオレセインイソシ
アネート）又はテトラメチルローダミンイソシアネート
等の蛍光物質や、125Ｉ、32Ｐ、14Ｃ、35Ｓ又は3Ｈ等の
ラジオアイソトープや、アルカリホスファターゼ、ペル
オキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ又はフィコエリト
リン等の酵素で標識したものや、グリーン蛍光タンパク
質（ＧＦＰ）等の蛍光発光タンパク質などを融合させた
融合タンパク質を用いることによって、前記脳脊髄液及
び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮ
ａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の
機能解析を行うことができる。また免疫学的測定方法と
しては、ＲＩＡ法、ＥＬＩＳＡ法、蛍光抗体法、プラー
ク法、スポット法、血球凝集反応法、オクタロニー法等
の方法を挙げることができる。
等の抗体に、例えば、ＦＩＴＣ（フルオレセインイソシ
アネート）又はテトラメチルローダミンイソシアネート
等の蛍光物質や、125Ｉ、32Ｐ、14Ｃ、35Ｓ又は3Ｈ等の
ラジオアイソトープや、アルカリホスファターゼ、ペル
オキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ又はフィコエリト
リン等の酵素で標識したものや、グリーン蛍光タンパク
質（ＧＦＰ）等の蛍光発光タンパク質などを融合させた
融合タンパク質を用いることによって、前記脳脊髄液及
び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮ
ａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の
機能解析を行うことができる。また免疫学的測定方法と
しては、ＲＩＡ法、ＥＬＩＳＡ法、蛍光抗体法、プラー
ク法、スポット法、血球凝集反応法、オクタロニー法等
の方法を挙げることができる。
【００２８】本発明はまた、前記脳脊髄液及び血中の浸
透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレ
ベルのセンサーとして作用するタンパク質を発現するこ
とができる発現系を含んでなる宿主細胞に関する。かか
る脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細
胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用する
タンパク質をコードする遺伝子の宿主細胞への導入は、
Davisら（BASIC METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, 198
6）及びSambrookら（MOLECULAR CLONING: A LABORATORY
MANUAL, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Pr
ess, Cold SpringHarbor, N.Y., 1989）などの多くの標
準的な実験室マニュアルに記載される方法、例えば、リ
ン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキ
ストラン媒介トランスフェクション、トランスベクショ
ン(transvection)、マイクロインジェクション、カチオ
ン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレー
ション、形質導入、スクレープローディング (scrape l
oading)、弾丸導入(ballistic introduction)、感染等
により行うことができる。そして、宿主細胞としては、
大腸菌、ストレプトミセス、枯草菌、ストレプトコッカ
ス、スタフィロコッカス等の細菌原核細胞や、酵母、ア
スペルギルス等の真菌細胞や、ドロソフィラＳ２、スポ
ドプテラＳｆ９等の昆虫細胞や、Ｌ細胞、ＣＨＯ細胞、
ＣＯＳ細胞、ＨｅＬａ細胞、Ｃ１２７細胞、ＢＡＬＢ／
ｃ３Ｔ３細胞（ジヒドロ葉酸レダクターゼやチミジンキ
ナーゼなどを欠損した変異株を含む）、ＢＨＫ２１細
胞、ＨＥＫ２９３細胞、Ｂｏｗｅｓメラノーマ細胞、卵
母細胞等の動植物細胞などを挙げることができる。
透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレ
ベルのセンサーとして作用するタンパク質を発現するこ
とができる発現系を含んでなる宿主細胞に関する。かか
る脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細
胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用する
タンパク質をコードする遺伝子の宿主細胞への導入は、
Davisら（BASIC METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, 198
6）及びSambrookら（MOLECULAR CLONING: A LABORATORY
MANUAL, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Pr
ess, Cold SpringHarbor, N.Y., 1989）などの多くの標
準的な実験室マニュアルに記載される方法、例えば、リ
ン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキ
ストラン媒介トランスフェクション、トランスベクショ
ン(transvection)、マイクロインジェクション、カチオ
ン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレー
ション、形質導入、スクレープローディング (scrape l
oading)、弾丸導入(ballistic introduction)、感染等
により行うことができる。そして、宿主細胞としては、
大腸菌、ストレプトミセス、枯草菌、ストレプトコッカ
ス、スタフィロコッカス等の細菌原核細胞や、酵母、ア
スペルギルス等の真菌細胞や、ドロソフィラＳ２、スポ
ドプテラＳｆ９等の昆虫細胞や、Ｌ細胞、ＣＨＯ細胞、
ＣＯＳ細胞、ＨｅＬａ細胞、Ｃ１２７細胞、ＢＡＬＢ／
ｃ３Ｔ３細胞（ジヒドロ葉酸レダクターゼやチミジンキ
ナーゼなどを欠損した変異株を含む）、ＢＨＫ２１細
胞、ＨＥＫ２９３細胞、Ｂｏｗｅｓメラノーマ細胞、卵
母細胞等の動植物細胞などを挙げることができる。
【００２９】また、発現系としては、上記脳脊髄液及び
血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａ
イオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質を宿
主細胞内で発現させることができる発現系であればどの
ようなものでもよく、染色体、エピソーム及びウイルス
に由来する発現系、例えば、細菌プラスミド由来、酵母
プラスミド由来、ＳＶ４０のようなパポバウイルス、ワ
クシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮
性狂犬病ウイルス、レトロウイルス由来のベクター、バ
クテリオファージ由来、トランスポゾン由来及びこれら
の組合せに由来するベクター、例えば、コスミドやファ
ージミドのようなプラスミドとバクテリオファージの遺
伝的要素に由来するものを挙げることができる。これら
発現系は、発現を起こさせるだけでなく、発現を調節す
る制御配列を含んでいてもよい。
血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａ
イオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質を宿
主細胞内で発現させることができる発現系であればどの
ようなものでもよく、染色体、エピソーム及びウイルス
に由来する発現系、例えば、細菌プラスミド由来、酵母
プラスミド由来、ＳＶ４０のようなパポバウイルス、ワ
クシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮
性狂犬病ウイルス、レトロウイルス由来のベクター、バ
クテリオファージ由来、トランスポゾン由来及びこれら
の組合せに由来するベクター、例えば、コスミドやファ
ージミドのようなプラスミドとバクテリオファージの遺
伝的要素に由来するものを挙げることができる。これら
発現系は、発現を起こさせるだけでなく、発現を調節す
る制御配列を含んでいてもよい。
【００３０】上記発現系を含んでなる宿主細胞やかかる
細胞の細胞膜、またかかる細胞を培養して得られる脳脊
髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞にお
いてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパ
ク質は、後述するように本発明のスクリーニング方法に
用いることができる。例えば、細胞膜を得る方法として
は、F. Pietri-Rouxel（Eur. J. Biochem., 247, 1174-
1179, 1997）らの方法などを用いることができ、また、
かかる脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神
経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用
するタンパク質を細胞培養物から回収し精製するには、
硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、アニ
オンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセ
ルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマト
グラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ハイ
ドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチン
クロマトグラフィーを含めた公知の方法、好ましくは、
高速液体クロマトグラフィーが用いられる。特に、アフ
ィニティークロマトグラフィーに用いるカラムとして
は、例えば、抗ＮａV２モノクローナル抗体等の抗脳脊
髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞にお
いてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパ
ク質抗体を結合させたカラムや、上記ＮａV２等の脳脊
髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞にお
いてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパ
ク質に通常のペプチドタグを付加した場合には、このペ
プチドタグに親和性のある物質を結合したカラムを用い
ることにより、これらの脳脊髄液及び血中の浸透圧をモ
ニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセ
ンサーとして作用するタンパク質を得ることができる。
細胞の細胞膜、またかかる細胞を培養して得られる脳脊
髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞にお
いてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパ
ク質は、後述するように本発明のスクリーニング方法に
用いることができる。例えば、細胞膜を得る方法として
は、F. Pietri-Rouxel（Eur. J. Biochem., 247, 1174-
1179, 1997）らの方法などを用いることができ、また、
かかる脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神
経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用
するタンパク質を細胞培養物から回収し精製するには、
硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、アニ
オンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセ
ルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマト
グラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ハイ
ドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチン
クロマトグラフィーを含めた公知の方法、好ましくは、
高速液体クロマトグラフィーが用いられる。特に、アフ
ィニティークロマトグラフィーに用いるカラムとして
は、例えば、抗ＮａV２モノクローナル抗体等の抗脳脊
髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞にお
いてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパ
ク質抗体を結合させたカラムや、上記ＮａV２等の脳脊
髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞にお
いてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパ
ク質に通常のペプチドタグを付加した場合には、このペ
プチドタグに親和性のある物質を結合したカラムを用い
ることにより、これらの脳脊髄液及び血中の浸透圧をモ
ニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセ
ンサーとして作用するタンパク質を得ることができる。
【００３１】本発明において、前記脳脊髄液及び血中の
浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオン
レベルのセンサーとして作用するタンパク質をコードす
る遺伝子が過剰発現するトランスジェニック非ヒト動物
とは、野生型非ヒト動物に比べてかかる脳脊髄液及び血
中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイ
オンレベルのセンサーとして作用するタンパク質を大量
に産生する非ヒト動物をいう。本発明における非ヒト動
物としては、ウサギや、マウス、ラット等の齧歯目動物
などの非ヒト動物を具体的に挙げることができるが、こ
れらに限定されるものではない。
浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオン
レベルのセンサーとして作用するタンパク質をコードす
る遺伝子が過剰発現するトランスジェニック非ヒト動物
とは、野生型非ヒト動物に比べてかかる脳脊髄液及び血
中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイ
オンレベルのセンサーとして作用するタンパク質を大量
に産生する非ヒト動物をいう。本発明における非ヒト動
物としては、ウサギや、マウス、ラット等の齧歯目動物
などの非ヒト動物を具体的に挙げることができるが、こ
れらに限定されるものではない。
【００３２】ところで、メンデルの法則に従い出生して
くるホモ接合体非ヒト動物には、脳脊髄液及び血中の浸
透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレ
ベルのセンサーとして作用するタンパク質過剰発現型と
その同腹の野生型とが含まれ、これらホモ接合体非ヒト
動物における過剰発現型とその同腹の野生型を同時に用
いることによって個体レベルで正確な比較実験をするこ
とができることから、野生型の非ヒト動物、すなわち脳
脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞に
おいてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタン
パク質をコードする遺伝子が過剰発現する非ヒト動物と
同種の動物、さらには同腹の動物を、例えば下記に記載
する本発明のスクリーニングに際して併用することが好
ましい。かかる脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターす
る脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーと
して作用するタンパク質をコードする遺伝子が過剰発現
する非ヒト動物の作製方法を、脳脊髄液及び血中の浸透
圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベ
ルのセンサーとして作用するタンパク質のトランスジェ
ニックマウスを例にとって以下説明する。
くるホモ接合体非ヒト動物には、脳脊髄液及び血中の浸
透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレ
ベルのセンサーとして作用するタンパク質過剰発現型と
その同腹の野生型とが含まれ、これらホモ接合体非ヒト
動物における過剰発現型とその同腹の野生型を同時に用
いることによって個体レベルで正確な比較実験をするこ
とができることから、野生型の非ヒト動物、すなわち脳
脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞に
おいてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタン
パク質をコードする遺伝子が過剰発現する非ヒト動物と
同種の動物、さらには同腹の動物を、例えば下記に記載
する本発明のスクリーニングに際して併用することが好
ましい。かかる脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターす
る脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーと
して作用するタンパク質をコードする遺伝子が過剰発現
する非ヒト動物の作製方法を、脳脊髄液及び血中の浸透
圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベ
ルのセンサーとして作用するタンパク質のトランスジェ
ニックマウスを例にとって以下説明する。
【００３３】脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする
脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとし
て作用するタンパク質のトランスジェニックマウスは、
Ｎａ V２等の脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする
脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとし
て作用するタンパク質をコードするｃＤＮＡにチキンβ
−アクチン、マウスニューロフィラメント、ＳＶ４０等
のプロモーター、及びラビットβ−グロビン、ＳＶ４０
等のポリＡ又はイントロンを融合させて導入遺伝子を構
築し、該導入遺伝子をマウス受精卵の前核にマイクロイ
ンジェクションし、得られた卵細胞を培養した後、仮親
のマウスの輸卵管に移植し、その後被移植動物を飼育
し、産まれた仔マウスから前記ｃＤＮＡを有する仔マウ
スを選択することによりかかるトランスジェニックマウ
スを創製することができる。また、ｃＤＮＡを有する仔
マウスの選択は、マウスの尻尾等より粗ＤＮＡを抽出
し、導入した脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする
脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとし
て作用するタンパク質をコードする遺伝子をプローブと
するドットハイブリダイゼーション法や、特異的プライ
マーを用いたＰＣＲ法等により行うことができる。
脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとし
て作用するタンパク質のトランスジェニックマウスは、
Ｎａ V２等の脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする
脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとし
て作用するタンパク質をコードするｃＤＮＡにチキンβ
−アクチン、マウスニューロフィラメント、ＳＶ４０等
のプロモーター、及びラビットβ−グロビン、ＳＶ４０
等のポリＡ又はイントロンを融合させて導入遺伝子を構
築し、該導入遺伝子をマウス受精卵の前核にマイクロイ
ンジェクションし、得られた卵細胞を培養した後、仮親
のマウスの輸卵管に移植し、その後被移植動物を飼育
し、産まれた仔マウスから前記ｃＤＮＡを有する仔マウ
スを選択することによりかかるトランスジェニックマウ
スを創製することができる。また、ｃＤＮＡを有する仔
マウスの選択は、マウスの尻尾等より粗ＤＮＡを抽出
し、導入した脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする
脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとし
て作用するタンパク質をコードする遺伝子をプローブと
するドットハイブリダイゼーション法や、特異的プライ
マーを用いたＰＣＲ法等により行うことができる。
【００３４】そしてまた、前記脳脊髄液及び血中の浸透
圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベ
ルのセンサーとして作用するタンパク質や、かかるタン
パク質をコードする遺伝子や、脳脊髄液及び血中の浸透
圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベ
ルのセンサーとして作用するタンパク質とマーカータン
パク質及び／又はペプチドタグとを結合させた融合タン
パク質や、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳
内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして
作用するタンパク質に対する抗体や、脳脊髄液及び血中
の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオ
ンレベルのセンサーとして作用するタンパク質を発現す
ることができる発現系を含んでなる宿主細胞や、脳脊髄
液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞におい
てＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク
質をコードする遺伝子が過剰発現する非ヒト動物や、水
分充足条件下では野生型と同様な食塩の摂取挙動を示
し、水分飢餓条件下では野生型に比べ多量の高張塩分の
摂取挙動を示すヌル変異非ヒト動物や、脳脊髄液及び血
中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイ
オンレベルのセンサーとして作用するタンパク質を発現
する細胞等を用いると、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモ
ニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセ
ンサーとして作用するタンパク質の機能促進若しくは抑
制物質や、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳
内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして
作用するタンパク質の発現促進若しくは抑制物質をスク
リーニングすることができる。これらのスクリーニング
により得られたものは、ヒトの塩分過剰摂取による慢性
疾患の抑制剤、予防剤又は治療薬や、脳脊髄液及び血中
の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオ
ンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の欠失又
は異常に起因する疾病等の診断・治療に有用な物質であ
る可能性がある。
圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベ
ルのセンサーとして作用するタンパク質や、かかるタン
パク質をコードする遺伝子や、脳脊髄液及び血中の浸透
圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベ
ルのセンサーとして作用するタンパク質とマーカータン
パク質及び／又はペプチドタグとを結合させた融合タン
パク質や、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳
内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして
作用するタンパク質に対する抗体や、脳脊髄液及び血中
の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオ
ンレベルのセンサーとして作用するタンパク質を発現す
ることができる発現系を含んでなる宿主細胞や、脳脊髄
液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞におい
てＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパク
質をコードする遺伝子が過剰発現する非ヒト動物や、水
分充足条件下では野生型と同様な食塩の摂取挙動を示
し、水分飢餓条件下では野生型に比べ多量の高張塩分の
摂取挙動を示すヌル変異非ヒト動物や、脳脊髄液及び血
中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイ
オンレベルのセンサーとして作用するタンパク質を発現
する細胞等を用いると、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモ
ニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセ
ンサーとして作用するタンパク質の機能促進若しくは抑
制物質や、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳
内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして
作用するタンパク質の発現促進若しくは抑制物質をスク
リーニングすることができる。これらのスクリーニング
により得られたものは、ヒトの塩分過剰摂取による慢性
疾患の抑制剤、予防剤又は治療薬や、脳脊髄液及び血中
の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオ
ンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の欠失又
は異常に起因する疾病等の診断・治療に有用な物質であ
る可能性がある。
【００３５】上記スクリーニング方法としては、例え
ば、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経
細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用す
るタンパク質を発現している細胞と、被検物質とを用い
る方法や、本発明の水分充足条件下では野生型と同様な
食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野生型に比
べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すヌル変異非ヒト動物
又は脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経
細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用す
るタンパク質をコードする遺伝子が過剰発現するトラン
スジェニック非ヒト動物と、被検物質とを用いる方法等
を挙げることができる。
ば、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経
細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用す
るタンパク質を発現している細胞と、被検物質とを用い
る方法や、本発明の水分充足条件下では野生型と同様な
食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野生型に比
べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すヌル変異非ヒト動物
又は脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経
細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用す
るタンパク質をコードする遺伝子が過剰発現するトラン
スジェニック非ヒト動物と、被検物質とを用いる方法等
を挙げることができる。
【００３６】上記脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質を発現している細胞と、被検
物質とを用いたスクリーニング方法としては、例えば、
脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞
においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタ
ンパク質を発現している細胞と被検物質とを接触せし
め、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経
細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用す
るタンパク質の機能又は発現の変化を測定・評価する方
法を挙げることができる。
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質を発現している細胞と、被検
物質とを用いたスクリーニング方法としては、例えば、
脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞
においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタ
ンパク質を発現している細胞と被検物質とを接触せし
め、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経
細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用す
るタンパク質の機能又は発現の変化を測定・評価する方
法を挙げることができる。
【００３７】本発明の水分充足条件下では野生型と同様
な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野生型に
比べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すヌル変異非ヒト動
物又は脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神
経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用
するタンパク質をコードする遺伝子が過剰発現するトラ
ンスジェニック非ヒト動物と、被検物質とを用いたスク
リーニング方法としては、水分充足条件下では野生型と
同様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野生
型に比べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すヌル変異非ヒ
ト動物又は脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳
内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして
作用するタンパク質をコードする遺伝子が過剰発現する
トランスジェニック非ヒト動物から得られる神経細胞と
被検物質とをインビトロで接触せしめ、前記タンパク質
の機能又は発現の変化を測定・評価する方法や、前記ヌ
ル変異非ヒト動物又は前記トランスジェニック非ヒト動
物にあらかじめ食塩水を投与した後、該非ヒト動物から
得られる神経細胞を被検物質の存在下で培養し、前記タ
ンパク質の機能又は発現の変化を測定・評価する方法
や、前記ヌル変異非ヒト動物又は前記トランスジェニッ
ク非ヒト動物にあらかじめ被検物質と食塩水を投与した
後、該非ヒト動物から得られる神経細胞における前記タ
ンパク質の機能又は発現の変化を測定・評価する方法
や、前記ヌル変異非ヒト動物又は前記トランスジェニッ
ク非ヒト動物にあらかじめ被検物質と食塩水を投与した
後、該非ヒト動物における前記タンパク質の機能又は発
現の変化を測定・評価する方法などを具体的に挙げるこ
とができる。
な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野生型に
比べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すヌル変異非ヒト動
物又は脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神
経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用
するタンパク質をコードする遺伝子が過剰発現するトラ
ンスジェニック非ヒト動物と、被検物質とを用いたスク
リーニング方法としては、水分充足条件下では野生型と
同様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野生
型に比べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すヌル変異非ヒ
ト動物又は脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳
内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーとして
作用するタンパク質をコードする遺伝子が過剰発現する
トランスジェニック非ヒト動物から得られる神経細胞と
被検物質とをインビトロで接触せしめ、前記タンパク質
の機能又は発現の変化を測定・評価する方法や、前記ヌ
ル変異非ヒト動物又は前記トランスジェニック非ヒト動
物にあらかじめ食塩水を投与した後、該非ヒト動物から
得られる神経細胞を被検物質の存在下で培養し、前記タ
ンパク質の機能又は発現の変化を測定・評価する方法
や、前記ヌル変異非ヒト動物又は前記トランスジェニッ
ク非ヒト動物にあらかじめ被検物質と食塩水を投与した
後、該非ヒト動物から得られる神経細胞における前記タ
ンパク質の機能又は発現の変化を測定・評価する方法
や、前記ヌル変異非ヒト動物又は前記トランスジェニッ
ク非ヒト動物にあらかじめ被検物質と食塩水を投与した
後、該非ヒト動物における前記タンパク質の機能又は発
現の変化を測定・評価する方法などを具体的に挙げるこ
とができる。
【００３８】また、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニタ
ーする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサ
ーとして作用するタンパク質の機能又は発現の変化を測
定・評価するに際し、対照として野生型非ヒト動物、特
に同腹の野生型非ヒト動物の測定値と比較・評価するこ
とが個体差によるバラツキをなくすることができるので
好ましい。なお、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質の機能とは、生体中の浸透圧
調節機能、すなわち脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニタ
ーしている脳内神経細胞において、Ｎａイオンレベルの
センサーとして作用する機能をいい、かかる機能の変化
としては、体液オスモル濃度の感覚経路における機能の
変化や、水分及び食塩の摂取に対する嗜好−嫌悪応答の
変化などを具体的に例示することができるがこれらに限
定されるものではない。
ーする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサ
ーとして作用するタンパク質の機能又は発現の変化を測
定・評価するに際し、対照として野生型非ヒト動物、特
に同腹の野生型非ヒト動物の測定値と比較・評価するこ
とが個体差によるバラツキをなくすることができるので
好ましい。なお、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質の機能とは、生体中の浸透圧
調節機能、すなわち脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニタ
ーしている脳内神経細胞において、Ｎａイオンレベルの
センサーとして作用する機能をいい、かかる機能の変化
としては、体液オスモル濃度の感覚経路における機能の
変化や、水分及び食塩の摂取に対する嗜好−嫌悪応答の
変化などを具体的に例示することができるがこれらに限
定されるものではない。
【００３９】また、本発明の医薬組成物は、有効成分と
して前記本発明の脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質や、脳脊髄液及び血中の浸透
圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベ
ルのセンサーとして作用するタンパク質の機能促進若し
くは抑制物質又は脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質の発現促進若しくは抑制物質
を含んでものであれば特に制限されるものではなく、こ
れら医薬組成物は、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニタ
ーする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサ
ーとして作用するタンパク質の機能促進又は発現増強を
必要としている患者や、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモ
ニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセ
ンサーとして作用するタンパク質の機能又は発現の抑制
を必要としている患者を治療するのに用いることができ
る。
して前記本発明の脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質や、脳脊髄液及び血中の浸透
圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベ
ルのセンサーとして作用するタンパク質の機能促進若し
くは抑制物質又は脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質の発現促進若しくは抑制物質
を含んでものであれば特に制限されるものではなく、こ
れら医薬組成物は、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニタ
ーする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサ
ーとして作用するタンパク質の機能促進又は発現増強を
必要としている患者や、脳脊髄液及び血中の浸透圧をモ
ニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセ
ンサーとして作用するタンパク質の機能又は発現の抑制
を必要としている患者を治療するのに用いることができ
る。
【００４０】以下に、実施例を挙げてこの発明を更に具
体的に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実
施例に限定されるものではない。 ［ターゲッティングベクターの構築］ターゲッティング
ベクターを構築するため、タンパクコーディングエクソ
ン１，２及び３を含むマウスのゲノム断片を、ラットの
ＮａＧ／ＳＣＬ１１プローブによってクローニングし
た。まず、細胞株Ｒ１から作られたマウスのゲノムライ
ブラリー（大阪大学の森博士から供与）から、ラットの
ＮａＧｃＤＮＡの４４６ｂｐ断片（最初の３つのコーデ
ィングエクソンを含むヌクレオチド残基１１−４５６：
GenBankアクセッション番号Ｙ０９１６４：配列番号
１）でハイブリダイズさせて９個の独立のゲノムクロー
ンを分離した。数種の制限酵素を用いるサザンブロット
分析により、これら全てのオーバーラップクローンが単
一のゲノム遺伝子座に由来することを確認した。ハイブ
リダイゼーションポジティブな３．２ｋｂ及び３．７ｋ
ｂのHind III断片をpBluescriptIISK(-)（Stratagene社
製）にサブクローンした後、ＤＮＡ配列を決定した（配
列はGenBankのアクセッション番号ＡＦ１９０４７２：
配列番号４）。３．２ｋｂ断片は、タンパクコーディン
グエクソン１（５′非翻訳領域の１３塩基とマウスＮａ
V２タンパクコーディング配列の最初の２３８塩基：Gen
Bankアクセッション番号Ｌ３６１７９のヌクレオチド残
基２３８−４９０）を含み、３．７ｋｂ断片はエクソン
２（同ヌクレオチド残基４９１−６０９）及びエクソン
３（同ヌクレオチド残基６１０−７０１）を含んでい
た。この３つのエクソンをコードしているＤＮＡ配列は
Ｔａｍｋｕｎ等（J.Biol.Chem.269,30125-30131(199
4)）によってクローニングされたマウスのＮａV２．３
ｃＤＮＡと同じであった。クローニングされたゲノム断
片は４つの制限酵素（BamH I，Bgl II，EcoR I，Hind I
II）についてのサザンブロットの結果、マウスのゲノム
ＤＮＡと同じ制限酵素地図を示した。この知見から、マ
ウスのＮａV２．３はラットのＮａＧの種対応物である
ことが明らかになった。したがって、ＮａV２．３、Ｎ
ａＧ及びＳＣＬ１１をＮａV２と命名した。
体的に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実
施例に限定されるものではない。 ［ターゲッティングベクターの構築］ターゲッティング
ベクターを構築するため、タンパクコーディングエクソ
ン１，２及び３を含むマウスのゲノム断片を、ラットの
ＮａＧ／ＳＣＬ１１プローブによってクローニングし
た。まず、細胞株Ｒ１から作られたマウスのゲノムライ
ブラリー（大阪大学の森博士から供与）から、ラットの
ＮａＧｃＤＮＡの４４６ｂｐ断片（最初の３つのコーデ
ィングエクソンを含むヌクレオチド残基１１−４５６：
GenBankアクセッション番号Ｙ０９１６４：配列番号
１）でハイブリダイズさせて９個の独立のゲノムクロー
ンを分離した。数種の制限酵素を用いるサザンブロット
分析により、これら全てのオーバーラップクローンが単
一のゲノム遺伝子座に由来することを確認した。ハイブ
リダイゼーションポジティブな３．２ｋｂ及び３．７ｋ
ｂのHind III断片をpBluescriptIISK(-)（Stratagene社
製）にサブクローンした後、ＤＮＡ配列を決定した（配
列はGenBankのアクセッション番号ＡＦ１９０４７２：
配列番号４）。３．２ｋｂ断片は、タンパクコーディン
グエクソン１（５′非翻訳領域の１３塩基とマウスＮａ
V２タンパクコーディング配列の最初の２３８塩基：Gen
Bankアクセッション番号Ｌ３６１７９のヌクレオチド残
基２３８−４９０）を含み、３．７ｋｂ断片はエクソン
２（同ヌクレオチド残基４９１−６０９）及びエクソン
３（同ヌクレオチド残基６１０−７０１）を含んでい
た。この３つのエクソンをコードしているＤＮＡ配列は
Ｔａｍｋｕｎ等（J.Biol.Chem.269,30125-30131(199
4)）によってクローニングされたマウスのＮａV２．３
ｃＤＮＡと同じであった。クローニングされたゲノム断
片は４つの制限酵素（BamH I，Bgl II，EcoR I，Hind I
II）についてのサザンブロットの結果、マウスのゲノム
ＤＮＡと同じ制限酵素地図を示した。この知見から、マ
ウスのＮａV２．３はラットのＮａＧの種対応物である
ことが明らかになった。したがって、ＮａV２．３、Ｎ
ａＧ及びＳＣＬ１１をＮａV２と命名した。
【００４１】ターゲッティングベクターを構築するため
に、ｌａｃＺ遺伝子をマウスＮａV２遺伝子のタンパク
コーディングエクソン１に挿入し、マウスＮａV２のＮ
末端の２０アミノ酸配列がβ−ガラクトシダーゼと融合
するようにデザインした。すなわち、３つのエクソンを
含む１２．５ｋｂのSal I断片をpDT-A（Anal. Biochem.
214、77-86(1993)）のXho Iサイトに挿入し、次いで、ｌ
ａｃＺ−ｎｅｏカセットのSal I-Xho I断片をエクソン
１の内因性のXho Iサイトに導入した（図１ａ参照）。
これによってマウスＮａV２タンパクの最初の２０アミ
ノ酸をβ−ガラクトシダーゼのＮ末端に融合した蛋白が
発現する。また、ターゲットマウスにおいてマウスＮａ
V２遺伝子の代わりにｌａｃＺ遺伝子を確実に発現させ
るために、ｌａｃＺ−ｎｅｏカセットを挿入したこと以
外は、元のマウスＮａV２遺伝子のゲノム構造そのまま
とした。サザンブロットスクリーニングにおいて外因的
制限サイトとして利用することができるように、ｌａｃ
Ｚ−ｎｅｏカセットの５′末端にEcoR Iリンカーを予め
挿入した。なお、図１ａ中、上段はターゲットベクター
の制限酵素地図を、中段は野生型のマウスＮａV２遺伝
子座を、下段は組換え体の遺伝子座をそれぞれ示し、図
中の制限サイトＢはBamH I、ＢｇはBgl II、ＥはEcoR
I、ＨはHind III、ＸはXho Iをそれぞれ意味する。
に、ｌａｃＺ遺伝子をマウスＮａV２遺伝子のタンパク
コーディングエクソン１に挿入し、マウスＮａV２のＮ
末端の２０アミノ酸配列がβ−ガラクトシダーゼと融合
するようにデザインした。すなわち、３つのエクソンを
含む１２．５ｋｂのSal I断片をpDT-A（Anal. Biochem.
214、77-86(1993)）のXho Iサイトに挿入し、次いで、ｌ
ａｃＺ−ｎｅｏカセットのSal I-Xho I断片をエクソン
１の内因性のXho Iサイトに導入した（図１ａ参照）。
これによってマウスＮａV２タンパクの最初の２０アミ
ノ酸をβ−ガラクトシダーゼのＮ末端に融合した蛋白が
発現する。また、ターゲットマウスにおいてマウスＮａ
V２遺伝子の代わりにｌａｃＺ遺伝子を確実に発現させ
るために、ｌａｃＺ−ｎｅｏカセットを挿入したこと以
外は、元のマウスＮａV２遺伝子のゲノム構造そのまま
とした。サザンブロットスクリーニングにおいて外因的
制限サイトとして利用することができるように、ｌａｃ
Ｚ−ｎｅｏカセットの５′末端にEcoR Iリンカーを予め
挿入した。なお、図１ａ中、上段はターゲットベクター
の制限酵素地図を、中段は野生型のマウスＮａV２遺伝
子座を、下段は組換え体の遺伝子座をそれぞれ示し、図
中の制限サイトＢはBamH I、ＢｇはBgl II、ＥはEcoR
I、ＨはHind III、ＸはXho Iをそれぞれ意味する。
【００４２】［ＮａV２ノックアウトマウスの作製］線
状化した上記ターゲットベクターを、エレクトロポレー
ション法によってＥＳ細胞（１２９／ＳＶマウス由来の
Ｒ１セルライン）に導入した。文献（Neurosci.Lett.24
7,135-138(1998)）記載の方法に準じて、ネオマイシン
耐性ＥＳクローンをＧ４１８によって選択し、ターゲッ
トクローンのスクリーニングを行った。相同組換え体を
プローブ１（図１ａ参照；エクソン１のXho Iから約８
ｋｂ上流に位置している０．３ｋｂのEcoR I−Xba I断
片）によりEcoR I消化を用いるサザンブロット法で確認
した。また、選択されたクローンをプローブ２（ｎｅｏ
遺伝子由来の０．６ｋｂのPst I断片）でチェックし
た。１つのセンスプライマー（プライマー１、エクソン
１の５′末端領域にあるＡＴＧＴＴＧＡＣＴＴＣＣＣＣ
ＡＧＡＧＣＣ：配列番号５）及び２つのアンチセンスプ
ライマー（プライマー２、ｌａｃＺの５′末端領域にあ
るＡＡＣＣＡＧＧＣＡＡＡＧＣＧＣＣＡＴＴＣ：配列番
号６、プライマー３、エクソン１の３′末端領域にある
ＣＡＴＣＴＴＣＣＡＡＧＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡ：配列番
号７）を用いるゲノムＰＣＲにより標的とされる遺伝子
座を確認した。ＰＣＲ増幅は、ＥＸ−Ｔａｑポリメラー
ゼ（Takara社製）によりその製造者のプロトコールに従
いプログラム可能なサーマルサイクラーを用いて２段階
で実行した（第１段階；９５℃５分間、６０℃１分間、
７２℃１分間。第２段階；９５℃３０秒、６０℃３０
秒、７２℃１分間）。
状化した上記ターゲットベクターを、エレクトロポレー
ション法によってＥＳ細胞（１２９／ＳＶマウス由来の
Ｒ１セルライン）に導入した。文献（Neurosci.Lett.24
7,135-138(1998)）記載の方法に準じて、ネオマイシン
耐性ＥＳクローンをＧ４１８によって選択し、ターゲッ
トクローンのスクリーニングを行った。相同組換え体を
プローブ１（図１ａ参照；エクソン１のXho Iから約８
ｋｂ上流に位置している０．３ｋｂのEcoR I−Xba I断
片）によりEcoR I消化を用いるサザンブロット法で確認
した。また、選択されたクローンをプローブ２（ｎｅｏ
遺伝子由来の０．６ｋｂのPst I断片）でチェックし
た。１つのセンスプライマー（プライマー１、エクソン
１の５′末端領域にあるＡＴＧＴＴＧＡＣＴＴＣＣＣＣ
ＡＧＡＧＣＣ：配列番号５）及び２つのアンチセンスプ
ライマー（プライマー２、ｌａｃＺの５′末端領域にあ
るＡＡＣＣＡＧＧＣＡＡＡＧＣＧＣＣＡＴＴＣ：配列番
号６、プライマー３、エクソン１の３′末端領域にある
ＣＡＴＣＴＴＣＣＡＡＧＧＧＣＴＣＴＧＡＣＡ：配列番
号７）を用いるゲノムＰＣＲにより標的とされる遺伝子
座を確認した。ＰＣＲ増幅は、ＥＸ−Ｔａｑポリメラー
ゼ（Takara社製）によりその製造者のプロトコールに従
いプログラム可能なサーマルサイクラーを用いて２段階
で実行した（第１段階；９５℃５分間、６０℃１分間、
７２℃１分間。第２段階；９５℃３０秒、６０℃３０
秒、７２℃１分間）。
【００４３】９８個のＥＳクローンから得られた、相同
組換えが起こったアレルをもっていることが確認された
２個のＥＳクローンを、８細胞期のＣ５７ＢＬ／６Ｊマ
ウス胚に導入した。導入された胚はＭ１６培地中で１夜
胚盤胞まで培養し、７〜１０個の胚盤胞をＩＣＲマウス
の子宮に移植した。このようにして得られた雄キメラマ
ウスをＣ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウスと交配させ、同腹子か
らヘテロ接合体マウス（Ｆ１：雑種第一代）を作出し、
次いで、ホモ接合体マウスを得るために、このヘテロ接
合体マウスをインタークロスさせ、メンデルの法則に従
い産生するＮａ V２欠損マウスを作製した。
組換えが起こったアレルをもっていることが確認された
２個のＥＳクローンを、８細胞期のＣ５７ＢＬ／６Ｊマ
ウス胚に導入した。導入された胚はＭ１６培地中で１夜
胚盤胞まで培養し、７〜１０個の胚盤胞をＩＣＲマウス
の子宮に移植した。このようにして得られた雄キメラマ
ウスをＣ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウスと交配させ、同腹子か
らヘテロ接合体マウス（Ｆ１：雑種第一代）を作出し、
次いで、ホモ接合体マウスを得るために、このヘテロ接
合体マウスをインタークロスさせ、メンデルの法則に従
い産生するＮａ V２欠損マウスを作製した。
【００４４】このヌル変異体動物（マウスＮａV２-/-）
は健康で、繁殖可能で見た目に正常であった。ヘテロ接
合型動物の繁殖から得られた４５８匹の４週令のマウス
の遺伝子型解析の結果、野生型は２９．５％（ｎ＝１３
５）、ヘテロ接合型は４８．２％（ｎ＝２２１）、ホモ
接合型は２２．３％（ｎ＝１０２）であり、メンデル比
率に近かった。これらのことは、ヘテロ接合体及びホモ
接合体における胚の発育及び身体機能が大きく傷害され
ないことを示している。マウスＮａV２は周生期に一過
性に子宮平滑筋に発現が誘導されることが報告されてい
る(J.Biol.Chem.269,30125-30131(1994)及びAm.J.Physi
ol.270,C688-696(1996))が、ＮａV２-/-マウスにおいて
は子は正常に生まれたことは注目に値する。また、ヌル
変異体におけるｌａｃＺ発現パターンは発現の強さに差
があるもののヘテロ接合体のそれと同じであったこと
は、マウスＮａV２の欠損はマウスＮａV２発現細胞の分
化又は生存能力に影響しないことを示している。
は健康で、繁殖可能で見た目に正常であった。ヘテロ接
合型動物の繁殖から得られた４５８匹の４週令のマウス
の遺伝子型解析の結果、野生型は２９．５％（ｎ＝１３
５）、ヘテロ接合型は４８．２％（ｎ＝２２１）、ホモ
接合型は２２．３％（ｎ＝１０２）であり、メンデル比
率に近かった。これらのことは、ヘテロ接合体及びホモ
接合体における胚の発育及び身体機能が大きく傷害され
ないことを示している。マウスＮａV２は周生期に一過
性に子宮平滑筋に発現が誘導されることが報告されてい
る(J.Biol.Chem.269,30125-30131(1994)及びAm.J.Physi
ol.270,C688-696(1996))が、ＮａV２-/-マウスにおいて
は子は正常に生まれたことは注目に値する。また、ヌル
変異体におけるｌａｃＺ発現パターンは発現の強さに差
があるもののヘテロ接合体のそれと同じであったこと
は、マウスＮａV２の欠損はマウスＮａV２発現細胞の分
化又は生存能力に影響しないことを示している。
【００４５】野生型(+/+)、ヘテロ接合型(+/-)及びホモ
接合型(-/-)のそれぞれのマウスの尾からサンプルゲノ
ムＤＮＡを採取し、EcoR Iで消化したゲノムＤＮＡをブ
ロットした膜をターゲットベクターの５′側にある前記
プローブ１とハイブリダイズさせたサザンブロット分析
の結果を図１ｂに示す。図１ｂの右側には、野生型（１
８ｋｂ）及び組換型（１０ｋｂ）の遺伝子型のサイズが
示されている。また、野生型(+/+)、ヘテロ接合型(+/-)
及びホモ接合型(-/-)のそれぞれのマウスのゲノムＰＣ
Ｒ分析の結果を図１ｃに示す。図１ｃの右側には、野生
型（２００ｂｐ）と組換型（４００ｂｐ）の遺伝子型の
サイズが示されている。
接合型(-/-)のそれぞれのマウスの尾からサンプルゲノ
ムＤＮＡを採取し、EcoR Iで消化したゲノムＤＮＡをブ
ロットした膜をターゲットベクターの５′側にある前記
プローブ１とハイブリダイズさせたサザンブロット分析
の結果を図１ｂに示す。図１ｂの右側には、野生型（１
８ｋｂ）及び組換型（１０ｋｂ）の遺伝子型のサイズが
示されている。また、野生型(+/+)、ヘテロ接合型(+/-)
及びホモ接合型(-/-)のそれぞれのマウスのゲノムＰＣ
Ｒ分析の結果を図１ｃに示す。図１ｃの右側には、野生
型（２００ｂｐ）と組換型（４００ｂｐ）の遺伝子型の
サイズが示されている。
【００４６】［ＮａV２ノックアウトマウスにおけるＮ
ａV２不発現の確認］変異体マウスのマウスＮａV２タン
パク発現をウエスタンブロットで試験した。野生型(+/
+)、ヘテロ接合型(+/-)及びホモ接合型(-/-)のそれぞれ
のマウスの肺組織サンプルをKnittle等の方法(Am.J.Phy
siol.270、C688-696(1996))により調製した。ＳＤＳ−ポ
リアクリルアミドゲル電気泳動及びイムノブロッティン
グを文献（Neurosci.Lett.247,135-138(1998)）記載の
方法で行った。抗マウスＮａV２．３抗血清（コロラド
州立大学Tumkun博士から供与）をＰＢＳで１：５００に
希釈して使用した。イムノブロットは数種の非免疫血清
とインキュベートし、非特異的な結合でないことを確認
した。結果を図１ｄに示す。図１ｄの右側には、ＮａV
２タンパク（２２０ｋＤａ）の位置が示されている。Ｎ
ａV２タンパクは高度にグリコシル化されておりＳＤＳ
−含有緩衝液においてすら容易に凝集するため、ナトリ
ウムチャネルは広いバンドとなっているが、ヘテロ接合
体（ＮａV２+ /-）マウスでは野生型の約半量のマウスＮ
ａV２タンパクが肺膜から検出され、ホモ接合体（ＮａV
２-/-）マウスではマウスＮａV２タンパクは検出されな
かった。マウスＮａV２タンパクが発現していないこと
から、このアレルがヌル変異体であることがわかる。
ａV２不発現の確認］変異体マウスのマウスＮａV２タン
パク発現をウエスタンブロットで試験した。野生型(+/
+)、ヘテロ接合型(+/-)及びホモ接合型(-/-)のそれぞれ
のマウスの肺組織サンプルをKnittle等の方法(Am.J.Phy
siol.270、C688-696(1996))により調製した。ＳＤＳ−ポ
リアクリルアミドゲル電気泳動及びイムノブロッティン
グを文献（Neurosci.Lett.247,135-138(1998)）記載の
方法で行った。抗マウスＮａV２．３抗血清（コロラド
州立大学Tumkun博士から供与）をＰＢＳで１：５００に
希釈して使用した。イムノブロットは数種の非免疫血清
とインキュベートし、非特異的な結合でないことを確認
した。結果を図１ｄに示す。図１ｄの右側には、ＮａV
２タンパク（２２０ｋＤａ）の位置が示されている。Ｎ
ａV２タンパクは高度にグリコシル化されておりＳＤＳ
−含有緩衝液においてすら容易に凝集するため、ナトリ
ウムチャネルは広いバンドとなっているが、ヘテロ接合
体（ＮａV２+ /-）マウスでは野生型の約半量のマウスＮ
ａV２タンパクが肺膜から検出され、ホモ接合体（ＮａV
２-/-）マウスではマウスＮａV２タンパクは検出されな
かった。マウスＮａV２タンパクが発現していないこと
から、このアレルがヌル変異体であることがわかる。
【００４７】［Ｘ−Ｇａｌ染色によるＮａV２ノックア
ウトマウスにおけるｌａｃＺ発現の確認］胚を３．５％
のホルムアルデヒドＰＢＳ溶液中に室温にて１時間浸漬
して固定し、正中線に沿って矢状面にかみそりでカット
した。図２ａは胚令１５日（Ｅ１５）のマウスＮａV２
+/-の胚全体のＸ−Ｇａｌ染色を示しており、強いβ−
ガラクトシダーゼ活性が三叉神経節（図２ａ中の矢頭）
及び脊髄神経節（同矢印）において観察された（参考写
真１参照）。また、ｌａｃＺはこのＥ１５マウスの肺
（同星印）においても発現していた。これらの器官にお
けるｌａｃＺの発現は成長しても持続し、脊髄神経節を
Ｘ−Ｇａｌ染色後に薄い切片とした時、β−ガラクトシ
ダーゼ活性が種々の大きさの脊髄感覚ニューロンで検出
された。図２ｂには、生後２日目のＮａV２+/-マウスの
脊髄神経節をＸ−Ｇａｌで染色したクリオスタット組織
切片が示されている（参考写真１参照）。ｌａｃＺ発現
は脊髄神経節のニューロン細胞体（図２ｂ中、神経路が
星印で示されている。）に限定されており、軸索からは
検出されなかった。また、同じようなｌａｃＺ発現のパ
ターンが三叉神経節の組織切片でも観察することができ
た。図２ｃには、胸部における成育した交感神経幹のク
リオスタット切片が示されている（参考写真１参照）。
強く染色された多くの細胞は、細胞体の出現、分布、サ
イズからして、シュワン（Schwann）細胞であると考え
られる。また、ｌａｃＺ発現は心臓自律神経及び舌神経
でも観察された。ｌａｃＺ発現のこれらのパターンは、
ラットＮａV２及びマウスＮａV２発現に関する結果（Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA 89,7272-7276(1992)、FEBS L
ett.400,183-187(1997),Glia、21,269-276(1997)）とよ
く一致する。このことからｌａｃＺ遺伝子発現はマウス
ＮａV２遺伝子の制御領域によって制御されていること
がわかる。なお、図２ｃ中、矢頭はシュワン細胞の細胞
体を示し、スケールバーは５０μｍを表している。
ウトマウスにおけるｌａｃＺ発現の確認］胚を３．５％
のホルムアルデヒドＰＢＳ溶液中に室温にて１時間浸漬
して固定し、正中線に沿って矢状面にかみそりでカット
した。図２ａは胚令１５日（Ｅ１５）のマウスＮａV２
+/-の胚全体のＸ−Ｇａｌ染色を示しており、強いβ−
ガラクトシダーゼ活性が三叉神経節（図２ａ中の矢頭）
及び脊髄神経節（同矢印）において観察された（参考写
真１参照）。また、ｌａｃＺはこのＥ１５マウスの肺
（同星印）においても発現していた。これらの器官にお
けるｌａｃＺの発現は成長しても持続し、脊髄神経節を
Ｘ−Ｇａｌ染色後に薄い切片とした時、β−ガラクトシ
ダーゼ活性が種々の大きさの脊髄感覚ニューロンで検出
された。図２ｂには、生後２日目のＮａV２+/-マウスの
脊髄神経節をＸ−Ｇａｌで染色したクリオスタット組織
切片が示されている（参考写真１参照）。ｌａｃＺ発現
は脊髄神経節のニューロン細胞体（図２ｂ中、神経路が
星印で示されている。）に限定されており、軸索からは
検出されなかった。また、同じようなｌａｃＺ発現のパ
ターンが三叉神経節の組織切片でも観察することができ
た。図２ｃには、胸部における成育した交感神経幹のク
リオスタット切片が示されている（参考写真１参照）。
強く染色された多くの細胞は、細胞体の出現、分布、サ
イズからして、シュワン（Schwann）細胞であると考え
られる。また、ｌａｃＺ発現は心臓自律神経及び舌神経
でも観察された。ｌａｃＺ発現のこれらのパターンは、
ラットＮａV２及びマウスＮａV２発現に関する結果（Pr
oc. Natl. Acad. Sci. USA 89,7272-7276(1992)、FEBS L
ett.400,183-187(1997),Glia、21,269-276(1997)）とよ
く一致する。このことからｌａｃＺ遺伝子発現はマウス
ＮａV２遺伝子の制御領域によって制御されていること
がわかる。なお、図２ｃ中、矢頭はシュワン細胞の細胞
体を示し、スケールバーは５０μｍを表している。
【００４８】［ＮａV２の生理学的な役割］マウスＮａV
２の生理学的な役割を調べるため、ＮａV２+/-マウスと
ＮａV２-/ -マウスの脳を用いて中枢神経系におけるｌａ
ｃＺ発現を調べた。生後間のない動物をペントバルビタ
ール麻酔下において最初にＰＢＳでついで固定剤で灌流
した。固定された脳を冠状に又は矢方向に２ｍｍの厚さ
にかみそりで切った。ＰＢＳで２回洗浄し、１ｍｇ／ｍ
ｌのＸ−Ｇａｌ、５ｍＭのＫ3Ｆｅ(ＣＮ)6、５ｍＭのＫ
4Ｆｅ(ＣＮ)6、２ｍＭのＭｇＣｌ2、０．２％のＮＰ−
４０を含むＰＢＳ中で３７℃において一晩インキュベー
トした。免疫染色のため、Ｘ−Ｇａｌ染色された切片を
冠状の１４μｍの切片にクリオスタットミクロトームで
切り、ゼラチンで被覆されたスライド上に載置した。抗
ニューロフィラメント２００ウサギポリクローナル抗体
（Sigma、Ｎ−４１４２）又は抗グリア原繊維酸性タン
パク（ＧＦＡＰ）ウサギポリクローナル抗体（Santa Cr
uz Biochemistry、ｓｃ−６１７０）を用いて免疫染色
した(Neurosci.Lett.247,135-138(1998))。マウスＮａV
２が成長個体の中枢神経系における特定のニューロン及
び上衣細胞で発現していることを図３は示す（参考写真
２参照）。
２の生理学的な役割を調べるため、ＮａV２+/-マウスと
ＮａV２-/ -マウスの脳を用いて中枢神経系におけるｌａ
ｃＺ発現を調べた。生後間のない動物をペントバルビタ
ール麻酔下において最初にＰＢＳでついで固定剤で灌流
した。固定された脳を冠状に又は矢方向に２ｍｍの厚さ
にかみそりで切った。ＰＢＳで２回洗浄し、１ｍｇ／ｍ
ｌのＸ−Ｇａｌ、５ｍＭのＫ3Ｆｅ(ＣＮ)6、５ｍＭのＫ
4Ｆｅ(ＣＮ)6、２ｍＭのＭｇＣｌ2、０．２％のＮＰ−
４０を含むＰＢＳ中で３７℃において一晩インキュベー
トした。免疫染色のため、Ｘ−Ｇａｌ染色された切片を
冠状の１４μｍの切片にクリオスタットミクロトームで
切り、ゼラチンで被覆されたスライド上に載置した。抗
ニューロフィラメント２００ウサギポリクローナル抗体
（Sigma、Ｎ−４１４２）又は抗グリア原繊維酸性タン
パク（ＧＦＡＰ）ウサギポリクローナル抗体（Santa Cr
uz Biochemistry、ｓｃ−６１７０）を用いて免疫染色
した(Neurosci.Lett.247,135-138(1998))。マウスＮａV
２が成長個体の中枢神経系における特定のニューロン及
び上衣細胞で発現していることを図３は示す（参考写真
２参照）。
【００４９】図３ａ−ｅはＮａV２+/-マウスの、図３ｆ
はＮａV２-/-マウスの中枢神経系におけるｌａｃＺ発現
を示している。また、図３ａ，ｂ，ｄ，ｅ及びｆは固定
された成長個体の脳を冠状に、図３ｃは正中矢状面でそ
れぞれ２ｍｍに切断し、Ｘ−Ｇａｌで染色したものであ
る。なお、図３ｃにおいては脳の下の頭蓋は除去しなか
った。図３ｅにおいて、ホモ接合変異体マウスが低レベ
ル発現部位を検出する分析に用いられた。図３におい
て、ＡＨ：前方視床下部領域（anterior hypothalamic
area）、ＭＨ：中央手綱核(medial habenular nuleu
s)、ＭＥ：正中隆起(median eminence)、ＯＶＬＴ：終
板器官(organum vasculosum laminae terminalis)、Ｍ
ＰＯ：中央視索前領域 (medial preoptic area)、ＤＭ
Ｈ：背中視床下部(dorsomedial hypothalamus)、ＩＰＤ
Ｍ：背中部位の脚間核 (interpeduncularnucleus of th
e dorsomedial part)、ＭＭＲ：正中縫線の中央部(medi
al partof the median raphe)、ＮＨＰ：神経下垂体(ne
urohypophysis)、ＳＦＯ：脳弓下器官(subfornical org
an)、ＣＸ：大脳皮質(cerebral cortex)、ＢＬＡ：扁桃
体側低(basolateral amygdala)をそれぞれ意味する。図
３ｃにおいて、ＯＶＬＴは中枢神経系から除去され頭蓋
に付けられた。冠状の半全量脳は５０μｍの厚さにクリ
オスタットミクロトームで切り、抗ニューロフィラメン
トポリクローナル抗体（図３ｇ及びｈ）、抗ＧＦＡＰポ
リクローナル抗体（図３ｉ）、又はクレシルバイオレッ
ト（cresyl violet）（図３ｊ）により染色された。茶
色のシグナルは、抗体と反応した部位である。サンプル
はＡＨ（図３ｇ）、ＳＦＯ（図３ｈ及びｉ）及びＭＥ
（図３ｊ）である。矢頭はダブルポジティブニューロン
を示す。図３ｊの星印は、第三脳室を示す。背面はパネ
ルの上方を向いている。図３ｇ−ｈのスケールバーは３
０μｍであり、図３ｊのスケールバーは１００μｍであ
る。
はＮａV２-/-マウスの中枢神経系におけるｌａｃＺ発現
を示している。また、図３ａ，ｂ，ｄ，ｅ及びｆは固定
された成長個体の脳を冠状に、図３ｃは正中矢状面でそ
れぞれ２ｍｍに切断し、Ｘ−Ｇａｌで染色したものであ
る。なお、図３ｃにおいては脳の下の頭蓋は除去しなか
った。図３ｅにおいて、ホモ接合変異体マウスが低レベ
ル発現部位を検出する分析に用いられた。図３におい
て、ＡＨ：前方視床下部領域（anterior hypothalamic
area）、ＭＨ：中央手綱核(medial habenular nuleu
s)、ＭＥ：正中隆起(median eminence)、ＯＶＬＴ：終
板器官(organum vasculosum laminae terminalis)、Ｍ
ＰＯ：中央視索前領域 (medial preoptic area)、ＤＭ
Ｈ：背中視床下部(dorsomedial hypothalamus)、ＩＰＤ
Ｍ：背中部位の脚間核 (interpeduncularnucleus of th
e dorsomedial part)、ＭＭＲ：正中縫線の中央部(medi
al partof the median raphe)、ＮＨＰ：神経下垂体(ne
urohypophysis)、ＳＦＯ：脳弓下器官(subfornical org
an)、ＣＸ：大脳皮質(cerebral cortex)、ＢＬＡ：扁桃
体側低(basolateral amygdala)をそれぞれ意味する。図
３ｃにおいて、ＯＶＬＴは中枢神経系から除去され頭蓋
に付けられた。冠状の半全量脳は５０μｍの厚さにクリ
オスタットミクロトームで切り、抗ニューロフィラメン
トポリクローナル抗体（図３ｇ及びｈ）、抗ＧＦＡＰポ
リクローナル抗体（図３ｉ）、又はクレシルバイオレッ
ト（cresyl violet）（図３ｊ）により染色された。茶
色のシグナルは、抗体と反応した部位である。サンプル
はＡＨ（図３ｇ）、ＳＦＯ（図３ｈ及びｉ）及びＭＥ
（図３ｊ）である。矢頭はダブルポジティブニューロン
を示す。図３ｊの星印は、第三脳室を示す。背面はパネ
ルの上方を向いている。図３ｇ−ｈのスケールバーは３
０μｍであり、図３ｊのスケールバーは１００μｍであ
る。
【００５０】図３からわかるように、ｌａｃＺ発現は中
枢神経系の次の特定部位に限られていることが判明した
（図３ａ−ｆ）。すなわち、ＭＰＯ、ＡＨ、ＤＭＨ、Ｉ
ＰＤＭ、ＭＭＲ、ＭｅＶ、ＭＨ、ＭＥ、ＳＦＯ、ＯＶＬ
Ｔ及びＮＨＰである。ＭＥ、ＳＦＯ、ＯＶＬＴ及びＮＨ
Ｐは脳室周囲器官（ＣＶＯ）として知られ、高密度、高
透過性の毛細血管ネットワークをもち、血中への物質の
分泌や中枢組織への物質浸入を促進する(FASEB J,7、678
-686(1993))。ＮａV２+/-マウスでは比較的弱いｌａｃ
Ｚの発現がＣＸ及びＢＬＡに見られたのに対し、ＮａV
２-/-マウスにおけるこれらの部位でのｌａｃＺの発現
はより顕著であった（図３ｆ）。ｌａｃＺを発現してい
る細胞種を調べるため、脳をＸ−Ｇａｌで染色しクリオ
スタットミクロトームで組織切片に切り、ついで抗ニュ
ーロフィラメントポリクローナル抗体又は抗グリア原繊
維酸性タンパク（ＧＦＡＰ）ポリクローナル抗体で免疫
染色するか、クレシルバイオレット染色を行ったとこ
ろ、ｌａｃＺ発現細胞の大部分はＭＰＯ、ＡＨ（図３
ｇ）、ＩＰＤＭ、ＭＭＲ、ＭＨ及びＭｅＶ中のニューロ
フィラメントに対して陽性であった。また、ＧＦＡＰ陽
性細胞はｌａｃＺ発現に対して陰性であり、このことは
星状膠細胞がマウスＮａV２に対し陰性であることを示
している。
枢神経系の次の特定部位に限られていることが判明した
（図３ａ−ｆ）。すなわち、ＭＰＯ、ＡＨ、ＤＭＨ、Ｉ
ＰＤＭ、ＭＭＲ、ＭｅＶ、ＭＨ、ＭＥ、ＳＦＯ、ＯＶＬ
Ｔ及びＮＨＰである。ＭＥ、ＳＦＯ、ＯＶＬＴ及びＮＨ
Ｐは脳室周囲器官（ＣＶＯ）として知られ、高密度、高
透過性の毛細血管ネットワークをもち、血中への物質の
分泌や中枢組織への物質浸入を促進する(FASEB J,7、678
-686(1993))。ＮａV２+/-マウスでは比較的弱いｌａｃ
Ｚの発現がＣＸ及びＢＬＡに見られたのに対し、ＮａV
２-/-マウスにおけるこれらの部位でのｌａｃＺの発現
はより顕著であった（図３ｆ）。ｌａｃＺを発現してい
る細胞種を調べるため、脳をＸ−Ｇａｌで染色しクリオ
スタットミクロトームで組織切片に切り、ついで抗ニュ
ーロフィラメントポリクローナル抗体又は抗グリア原繊
維酸性タンパク（ＧＦＡＰ）ポリクローナル抗体で免疫
染色するか、クレシルバイオレット染色を行ったとこ
ろ、ｌａｃＺ発現細胞の大部分はＭＰＯ、ＡＨ（図３
ｇ）、ＩＰＤＭ、ＭＭＲ、ＭＨ及びＭｅＶ中のニューロ
フィラメントに対して陽性であった。また、ＧＦＡＰ陽
性細胞はｌａｃＺ発現に対して陰性であり、このことは
星状膠細胞がマウスＮａV２に対し陰性であることを示
している。
【００５１】ＣＶＯにおけるｌａｃＺ発現細胞の分布は
特に重要であり、ＭＥにおけるｌａｃＺ発現細胞は第３
脳室の床に並んでいた（図３ｊ）。この分布は線毛を持
たない上衣細胞の位置と対応している。この細胞は脳脊
髄液（ＣＳＦ）、神経細胞及び血管の間を結合している
特殊な細胞であるタニサイトと考えられる(Neuroscienc
e 3,277-283(1978))。これらはＣＳＦと毛細管周縁空間
の間の物質交換に関与していると考えられている。ｌａ
ｃＺ陽性細胞はＳＦＯ全体に亘ってまばらに分布し、そ
の大部分はニューロフィラメントと共在し（図３ｈ）、
ＧＦＡＰに対し陰性であった（図３ｉ）。ｌａｃＺ陽性
細胞は第３脳室の全体に並んで集中的に存在し、これが
上衣細胞であることを示唆している。ＮＨＰには、Ｘ−
Ｇａｌで密に染色された。これらはいわゆる下垂体細胞
(J.Exp.Biol.139,67-79(1988))に対応すると思われる。
特に重要であり、ＭＥにおけるｌａｃＺ発現細胞は第３
脳室の床に並んでいた（図３ｊ）。この分布は線毛を持
たない上衣細胞の位置と対応している。この細胞は脳脊
髄液（ＣＳＦ）、神経細胞及び血管の間を結合している
特殊な細胞であるタニサイトと考えられる(Neuroscienc
e 3,277-283(1978))。これらはＣＳＦと毛細管周縁空間
の間の物質交換に関与していると考えられている。ｌａ
ｃＺ陽性細胞はＳＦＯ全体に亘ってまばらに分布し、そ
の大部分はニューロフィラメントと共在し（図３ｈ）、
ＧＦＡＰに対し陰性であった（図３ｉ）。ｌａｃＺ陽性
細胞は第３脳室の全体に並んで集中的に存在し、これが
上衣細胞であることを示唆している。ＮＨＰには、Ｘ−
Ｇａｌで密に染色された。これらはいわゆる下垂体細胞
(J.Exp.Biol.139,67-79(1988))に対応すると思われる。
【００５２】［Ｆｏｓ−イムノ組織化学］ｌａｃＺ発現
の解析によって、マウスＮａV２は４つの脳周囲器官及
び中枢神経系のいくつかの神経核において発現すること
や、マウスＮａV２発現細胞は組織分布のみならず細胞
タイプにおいても多様性があることが判明したことか
ら、ＮａV２チャネルの機能、特性の決定が困難となっ
たが、４つの脳周囲組織が体液ホメオスタシスに関与し
ていると考えられていることから（FASEB J 7,678-686
(1993)、Annu.Rev.Physiol.59,601-619(1997)、Physiol.R
ev.78,583-686(1997)、Physiol.Rev.58,582-603(1978)、A
nn.NY Acad.Sci,877,258-280(1999)）、マウスＮａV２
チャネルが体液容量オスモル濃度の感覚経路において機
能していると仮定すれば、これらの器官におけるそのチ
ャネルの活性と遺伝子発現はマウスＮａ V２変異体マウ
スにおいて影響を受けると想定された。そこで、マウス
及びラットにおける細胞外液バランスに応じた神経活動
の変化のマーカーであるＦｏｓ核タンパクの中枢性発現
に対して、水分飢餓がどのように影響するかを以下のよ
うに調べた。
の解析によって、マウスＮａV２は４つの脳周囲器官及
び中枢神経系のいくつかの神経核において発現すること
や、マウスＮａV２発現細胞は組織分布のみならず細胞
タイプにおいても多様性があることが判明したことか
ら、ＮａV２チャネルの機能、特性の決定が困難となっ
たが、４つの脳周囲組織が体液ホメオスタシスに関与し
ていると考えられていることから（FASEB J 7,678-686
(1993)、Annu.Rev.Physiol.59,601-619(1997)、Physiol.R
ev.78,583-686(1997)、Physiol.Rev.58,582-603(1978)、A
nn.NY Acad.Sci,877,258-280(1999)）、マウスＮａV２
チャネルが体液容量オスモル濃度の感覚経路において機
能していると仮定すれば、これらの器官におけるそのチ
ャネルの活性と遺伝子発現はマウスＮａ V２変異体マウ
スにおいて影響を受けると想定された。そこで、マウス
及びラットにおける細胞外液バランスに応じた神経活動
の変化のマーカーであるＦｏｓ核タンパクの中枢性発現
に対して、水分飢餓がどのように影響するかを以下のよ
うに調べた。
【００５３】水分充足状態及び水分飢餓状態におかれ
た、脳の中央視索前核（ＭｎＰＯ）、終板器官（ＯＶＬ
Ｔ）、脳弓下器官（ＳＦＯ）、室旁核（ＰＶＮ）及び視
索上核（ＳＯＮ）の５つの領域におけるＦｏｓ−イムノ
ポジティブ細胞の密度変化（時間に対する）について、
水欠乏時間がゼロのマウス（マウスＮａV２+/+につきｎ
＝４、マウスＮａV２-/-につきｎ＝４）、水欠乏１２時
間のマウス（ｎ＝５及び５）、同２４時間のマウス（ｎ
＝６及び７）、同４８時間のマウス（ｎ＝６及び５）を
用いて調べた。前記固定液で灌流したマウスの脳を同じ
固定液に４℃で一夜浸漬した後、脳をビブラトーム（Ｌ
ｅｉｃａ，ＶＴ１０００Ｓ）上で５０μｍの厚さの冠状
切片とした。抗Ｆｏｓヤギポリクローナル抗体（Santa
Cruz Biochemistry、ｓｃ−５２−Ｇ）のＰＢＳ１００
０倍希釈液を用いてイムノ染色した。関連する領域を含
む切片を選び、Ｆｏｓ−イムノ陽性核を数えた。各領域
はイメージ分析システム（ＫＳ４００が付属したＡｘｉ
ｏｐｈｏｔｏ２）を用いて測定した。上記脳の５つの領
域１ｍｍ2当たりの核の数を測定した。結果を図４に示
す（参考写真３参照）。
た、脳の中央視索前核（ＭｎＰＯ）、終板器官（ＯＶＬ
Ｔ）、脳弓下器官（ＳＦＯ）、室旁核（ＰＶＮ）及び視
索上核（ＳＯＮ）の５つの領域におけるＦｏｓ−イムノ
ポジティブ細胞の密度変化（時間に対する）について、
水欠乏時間がゼロのマウス（マウスＮａV２+/+につきｎ
＝４、マウスＮａV２-/-につきｎ＝４）、水欠乏１２時
間のマウス（ｎ＝５及び５）、同２４時間のマウス（ｎ
＝６及び７）、同４８時間のマウス（ｎ＝６及び５）を
用いて調べた。前記固定液で灌流したマウスの脳を同じ
固定液に４℃で一夜浸漬した後、脳をビブラトーム（Ｌ
ｅｉｃａ，ＶＴ１０００Ｓ）上で５０μｍの厚さの冠状
切片とした。抗Ｆｏｓヤギポリクローナル抗体（Santa
Cruz Biochemistry、ｓｃ−５２−Ｇ）のＰＢＳ１００
０倍希釈液を用いてイムノ染色した。関連する領域を含
む切片を選び、Ｆｏｓ−イムノ陽性核を数えた。各領域
はイメージ分析システム（ＫＳ４００が付属したＡｘｉ
ｏｐｈｏｔｏ２）を用いて測定した。上記脳の５つの領
域１ｍｍ2当たりの核の数を測定した。結果を図４に示
す（参考写真３参照）。
【００５４】図４ａは、水分充足状態又は２４時間水分
飢餓状態の野生型(+/+)マウス及びヌル変異体(-/-)マウ
スの終板器官（ＯＶＬＴ）含有組織切片の典型的な像で
あり、スケールバーは２００μｍを示している。また図
４ｂは、水分飢餓状態における脳弓下器官（ＳＦＯ）、
視索上核（ＳＯＮ）、室旁核（ＰＶＮ）、終板器官（Ｏ
ＶＬＴ）及び中央視索前核（ＭｎＰＯ）１ｍｍ2当たり
中のＦｏｓ−イムノポジティブ細胞の数（平均）をプロ
ットしたものであり、図中の縦棒はＳ．Ｅ．を示し、星
印はＮａV２-/-マウスとＮａV２+/+マウスの間で有意差
（ｐ<０．０５）が認められることを示している。水分
充足条件下においては、Ｆｏｓ−イムノポジティブ細胞
はテストしたどの領域においても検出されなかった。水
分飢餓１２、２４及び４８時間条件下においてＦｏｓ−
イムノポジティブ核を有する細胞数は、ＮａV２-/-マウ
スでもＮａV２+/+マウスでも顕著に増加した。しかし、
ＳＦＯ及びＯＶＬＴにおけるＮａV２-/-マウスにおける
Ｆｏｓ−イムノポジティブ核は、ＮａV２+/+マウスに比
べ２倍増加することが観察された。ＭｎＰＯ、ＰＶＮ、
及びＳＯＮにおいてはグループ間に差はなかった。
飢餓状態の野生型(+/+)マウス及びヌル変異体(-/-)マウ
スの終板器官（ＯＶＬＴ）含有組織切片の典型的な像で
あり、スケールバーは２００μｍを示している。また図
４ｂは、水分飢餓状態における脳弓下器官（ＳＦＯ）、
視索上核（ＳＯＮ）、室旁核（ＰＶＮ）、終板器官（Ｏ
ＶＬＴ）及び中央視索前核（ＭｎＰＯ）１ｍｍ2当たり
中のＦｏｓ−イムノポジティブ細胞の数（平均）をプロ
ットしたものであり、図中の縦棒はＳ．Ｅ．を示し、星
印はＮａV２-/-マウスとＮａV２+/+マウスの間で有意差
（ｐ<０．０５）が認められることを示している。水分
充足条件下においては、Ｆｏｓ−イムノポジティブ細胞
はテストしたどの領域においても検出されなかった。水
分飢餓１２、２４及び４８時間条件下においてＦｏｓ−
イムノポジティブ核を有する細胞数は、ＮａV２-/-マウ
スでもＮａV２+/+マウスでも顕著に増加した。しかし、
ＳＦＯ及びＯＶＬＴにおけるＮａV２-/-マウスにおける
Ｆｏｓ−イムノポジティブ核は、ＮａV２+/+マウスに比
べ２倍増加することが観察された。ＭｎＰＯ、ＰＶＮ、
及びＳＯＮにおいてはグループ間に差はなかった。
【００５５】［行動解析］次いでマウスＮａV２チャネ
ル欠損がマウスの水分及び食塩摂取に及ぼす影響を調べ
た。行動解析を行うにあたって変異体マウスを雄のＣ５
７ＢＬ／６Ｊと戻し交配させた。その結果、Ｆ１マウス
とＮ４マウスで同様の結果を得た。ホモ接合型、ヘテロ
接合型、野生型の同腹子における嗜好−嫌悪行動を、４
８時間２瓶嗜好性試験によって測定した。マウスは蒸留
水と味溶液の選択を４８時間自己のケージで行った。全
ての行動解析には１２−２４週令の雄のマウスが使われ
た。マウスは一定の室温、湿度及び１２／１２時間明−
暗サイクルにおいて各別にケージに入れられた。２つの
瓶の位置は２４時間毎に代えてサイド嗜好性の影響を回
避した。動物毎の総摂取量を測定し、式；嗜好率＝味溶
液の量（ｍｌ）／味溶液及び水の総摂取量（ｍｌ）によ
り嗜好性を計算した。結果を図５に示す。図５ａは段階
的濃度の食塩水、図５ｂは濃度固定の３種類の基本的な
味物質についての結果を示し、ホモ接合型(-/-)、ヘテ
ロ接合型(+/-)、野生型(+/+)とも５匹のマウスを用い
た。図５ａから、水分及び食塩充足条件下では食塩に対
する濃度感受性は３つのグループにおいて変わらず、全
てのグループにおいて０．１ＭのＮａＣｌを最も好み、
０．３Ｍ又はそれ以上の濃度に対し嫌悪を示し、ヌル変
異体が水分及び食塩が充足した条件下では各種の味物質
に対して正常な嗜好を示すことがわかった。また図５ｂ
から、甘味（０．５Ｍの蔗糖）、酸味（０．０１ＭのＨ
Ｃｌ）、苦味（０．０２Ｍのキニン塩酸塩）に対する嗜
好性に差が無いことがわかる。
ル欠損がマウスの水分及び食塩摂取に及ぼす影響を調べ
た。行動解析を行うにあたって変異体マウスを雄のＣ５
７ＢＬ／６Ｊと戻し交配させた。その結果、Ｆ１マウス
とＮ４マウスで同様の結果を得た。ホモ接合型、ヘテロ
接合型、野生型の同腹子における嗜好−嫌悪行動を、４
８時間２瓶嗜好性試験によって測定した。マウスは蒸留
水と味溶液の選択を４８時間自己のケージで行った。全
ての行動解析には１２−２４週令の雄のマウスが使われ
た。マウスは一定の室温、湿度及び１２／１２時間明−
暗サイクルにおいて各別にケージに入れられた。２つの
瓶の位置は２４時間毎に代えてサイド嗜好性の影響を回
避した。動物毎の総摂取量を測定し、式；嗜好率＝味溶
液の量（ｍｌ）／味溶液及び水の総摂取量（ｍｌ）によ
り嗜好性を計算した。結果を図５に示す。図５ａは段階
的濃度の食塩水、図５ｂは濃度固定の３種類の基本的な
味物質についての結果を示し、ホモ接合型(-/-)、ヘテ
ロ接合型(+/-)、野生型(+/+)とも５匹のマウスを用い
た。図５ａから、水分及び食塩充足条件下では食塩に対
する濃度感受性は３つのグループにおいて変わらず、全
てのグループにおいて０．１ＭのＮａＣｌを最も好み、
０．３Ｍ又はそれ以上の濃度に対し嫌悪を示し、ヌル変
異体が水分及び食塩が充足した条件下では各種の味物質
に対して正常な嗜好を示すことがわかった。また図５ｂ
から、甘味（０．５Ｍの蔗糖）、酸味（０．０１ＭのＨ
Ｃｌ）、苦味（０．０２Ｍのキニン塩酸塩）に対する嗜
好性に差が無いことがわかる。
【００５６】［電気生理学］ヌル変異体の味反応の正常
性を調べるため、ＮａＣｌ味をつかさどる鼓索神経に関
する電気生理学的分析を行った。１２−２４週令の雄マ
ウス（正常条件のために野生型４匹とホモ接合型マウス
５匹；急性食塩欲求条件のための上記マウス３匹及び５
匹）にペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋ
ｇ）を腹腔内投与して深く麻酔した後に各マウスを気管
切開し、頭保持具で固定した。鼓索神経を露出させて周
囲の器官から隔離させ、ブラ（bulla）の入口部位で切
断した。神経の全束を切断し白金ワイヤー記録電極上
（０．１ｍｍ直径）に持ち上げた。中性電極を近傍の組
織に付けた。神経活動は増幅され、オシロスコープに表
示され、オーディオアンプリファイアーでモニターされ
た。増幅された信号は時間定数０．３秒で積分機に通さ
れ、スリップチャート記録計上に表示された。
性を調べるため、ＮａＣｌ味をつかさどる鼓索神経に関
する電気生理学的分析を行った。１２−２４週令の雄マ
ウス（正常条件のために野生型４匹とホモ接合型マウス
５匹；急性食塩欲求条件のための上記マウス３匹及び５
匹）にペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋ
ｇ）を腹腔内投与して深く麻酔した後に各マウスを気管
切開し、頭保持具で固定した。鼓索神経を露出させて周
囲の器官から隔離させ、ブラ（bulla）の入口部位で切
断した。神経の全束を切断し白金ワイヤー記録電極上
（０．１ｍｍ直径）に持ち上げた。中性電極を近傍の組
織に付けた。神経活動は増幅され、オシロスコープに表
示され、オーディオアンプリファイアーでモニターされ
た。増幅された信号は時間定数０．３秒で積分機に通さ
れ、スリップチャート記録計上に表示された。
【００５７】味溶液としては０．１ＭのＮＨ4Ｃｌ、
０．１ＭのＮａＣｌ，０．５Ｍの蔗糖、０．０１ＭのＨ
Ｃｌ、０．０２Ｍのキニン塩酸塩（Ｑ−ＨＣｌ）、０．
１ＭのＫＣｌ及び０．１ＭのＣＨ3ＣＯＯＮａ（ＡｃＮ
ａ）を用いた。これらの溶液は蒸留水及び０．１ｍＭの
アミロライド溶液を用いて作られた。各溶液及び洗浄水
は室温（２５±２℃）において舌の前面に適用された。
舌は連続刺激の間に少なくとも４５秒洗浄された。全神
経反応は刺激開始１０秒後における基線からの総和反応
の高さとして測定された。各種の味刺激に対する鼓索神
経における反応の記録結果を図６ａに示す。また、０．
１ＭのＮＨ4Ｃｌに対する鼓索神経における反応を１と
した場合の各種の味刺激に対する反応の強さを図６ｂに
示す。
０．１ＭのＮａＣｌ，０．５Ｍの蔗糖、０．０１ＭのＨ
Ｃｌ、０．０２Ｍのキニン塩酸塩（Ｑ−ＨＣｌ）、０．
１ＭのＫＣｌ及び０．１ＭのＣＨ3ＣＯＯＮａ（ＡｃＮ
ａ）を用いた。これらの溶液は蒸留水及び０．１ｍＭの
アミロライド溶液を用いて作られた。各溶液及び洗浄水
は室温（２５±２℃）において舌の前面に適用された。
舌は連続刺激の間に少なくとも４５秒洗浄された。全神
経反応は刺激開始１０秒後における基線からの総和反応
の高さとして測定された。各種の味刺激に対する鼓索神
経における反応の記録結果を図６ａに示す。また、０．
１ＭのＮＨ4Ｃｌに対する鼓索神経における反応を１と
した場合の各種の味刺激に対する反応の強さを図６ｂに
示す。
【００５８】０．０２Ｍのキニン塩酸塩及び０．１Ｍの
酢酸ナトリウムに対する神経生理学的反応は、ヌル変異
体マウスと野生型マウスの間で同じ強さであった。０．
１ＭのＮａＣｌ及び０．１Ｍの酢酸ナトリウムに対する
反応はアミロライドによって両グループとも同じように
減少したので、変異体マウスの味蕾におけるアミロライ
ド感受性チャネルは正常に機能していると判断される。
急性食塩欲求条件下でヌル変異体及び野生型マウスは同
じような結果を示した。これらの知見を、水及び食塩充
足条件下における各種味物質に対する正常な反応（図
５）と併せ考えれば、ヌル変異体の味覚受容体は障害を
受けていないことがわかる。
酢酸ナトリウムに対する神経生理学的反応は、ヌル変異
体マウスと野生型マウスの間で同じ強さであった。０．
１ＭのＮａＣｌ及び０．１Ｍの酢酸ナトリウムに対する
反応はアミロライドによって両グループとも同じように
減少したので、変異体マウスの味蕾におけるアミロライ
ド感受性チャネルは正常に機能していると判断される。
急性食塩欲求条件下でヌル変異体及び野生型マウスは同
じような結果を示した。これらの知見を、水及び食塩充
足条件下における各種味物質に対する正常な反応（図
５）と併せ考えれば、ヌル変異体の味覚受容体は障害を
受けていないことがわかる。
【００５９】水分飢餓条件下では高張状態を脱するため
に、動物は大量の水分を摂取し高張食塩水の摂取を避け
る。次に２４時間水分飢餓の前後における高張食塩水
（０．３ＭのＮａＣｌ）に対する嗜好を調べた。試験に
先立ちマウスは２つの瓶から水を飲むように１週間訓練
された。水分欠乏の１日前の１０時に水と０．３ＭのＮ
ａＣｌの選択を与え、１６時に液摂取量を測定した。翌
日１０時に両方の瓶を除き、水分飢餓期間中乾燥飼料が
与えられた。２４時間水分飢餓の後、両方の瓶を戻し液
摂取量を１６時に測定した。結果を図７に示す。ヌル変
異体は水分不足状態で高張食塩水の異常摂取を示した。
２４時間水分飢餓の前後において０．３ＭのＮａＣｌに
対する嗜好率（図７ａ）と総摂取量（図７ｂ）を測定し
た。この実験におけるｎ数（匹）は、６(+/+)、６(+/
-)、６(-/-)であり、図中の縦棒はＳ．Ｅ．を示し、＊
印はＮａV２-/-マウスとＮａV２+/+マウスの間で有意差
（ｐ<０．０５）が認めらることを表している。水分飢
餓の後には高張食塩水に明らかに低下した嗜好を示した
野生型及びヘテロ接合型マウスと異なり、ヌル変異体マ
ウスは嗜好率において変化が無かった（図７ａ）。総水
分摂取量（水と０．３ＭのＮａＣｌの合計）は２４時間
水分飢餓の前後で変わらなかった。総水分摂取量は全て
のグループが水分飢餓後には４倍以上となっていた（図
７ｂ）。
に、動物は大量の水分を摂取し高張食塩水の摂取を避け
る。次に２４時間水分飢餓の前後における高張食塩水
（０．３ＭのＮａＣｌ）に対する嗜好を調べた。試験に
先立ちマウスは２つの瓶から水を飲むように１週間訓練
された。水分欠乏の１日前の１０時に水と０．３ＭのＮ
ａＣｌの選択を与え、１６時に液摂取量を測定した。翌
日１０時に両方の瓶を除き、水分飢餓期間中乾燥飼料が
与えられた。２４時間水分飢餓の後、両方の瓶を戻し液
摂取量を１６時に測定した。結果を図７に示す。ヌル変
異体は水分不足状態で高張食塩水の異常摂取を示した。
２４時間水分飢餓の前後において０．３ＭのＮａＣｌに
対する嗜好率（図７ａ）と総摂取量（図７ｂ）を測定し
た。この実験におけるｎ数（匹）は、６(+/+)、６(+/
-)、６(-/-)であり、図中の縦棒はＳ．Ｅ．を示し、＊
印はＮａV２-/-マウスとＮａV２+/+マウスの間で有意差
（ｐ<０．０５）が認めらることを表している。水分飢
餓の後には高張食塩水に明らかに低下した嗜好を示した
野生型及びヘテロ接合型マウスと異なり、ヌル変異体マ
ウスは嗜好率において変化が無かった（図７ａ）。総水
分摂取量（水と０．３ＭのＮａＣｌの合計）は２４時間
水分飢餓の前後で変わらなかった。総水分摂取量は全て
のグループが水分飢餓後には４倍以上となっていた（図
７ｂ）。
【００６０】また、水分飢餓処理の前後における血液を
断頭術により回収し、血漿電解質の濃度を電解質分析器
（９１８０、AVL Scientific、ＧＡ）によって測定し
た。水分飢餓の前後における血清中の電解質濃度は、野
生型及びホモ接合型マウス（各ｎ＝６）の両方で正常で
あった。野生型及びホモ接合型マウスにおける水分飢餓
処理前のＮａ+濃度（ｍＭ）はそれぞれ１５３．６±
０．６及び１５３．０±１．２、Ｋ+濃度（ｍＭ）はそ
れぞれ４．６±０．１及び４．７±０．１、Ｃｌ-濃度
（ｍＭ）はそれぞれ１１８．５±０．６及び１１８．３
±０．９であった。また、水分飢餓処理後のＮａ+濃度
（ｍＭ）はそれぞれ１５１．６±０．８及び１５０±
０．３、Ｋ+濃度（ｍＭ）はそれぞれ６．５±０．２及
び６．７±０．２、Ｃｌ-濃度（ｍＭ）はそれぞれ１１
６．０±１．０及び１１６．４±０．８であった。これ
らのデータは、ヌル変異体は過剰量のナトリウムを直ち
に尿中に排泄し、腎臓機能が正常であることを示してい
る。
断頭術により回収し、血漿電解質の濃度を電解質分析器
（９１８０、AVL Scientific、ＧＡ）によって測定し
た。水分飢餓の前後における血清中の電解質濃度は、野
生型及びホモ接合型マウス（各ｎ＝６）の両方で正常で
あった。野生型及びホモ接合型マウスにおける水分飢餓
処理前のＮａ+濃度（ｍＭ）はそれぞれ１５３．６±
０．６及び１５３．０±１．２、Ｋ+濃度（ｍＭ）はそ
れぞれ４．６±０．１及び４．７±０．１、Ｃｌ-濃度
（ｍＭ）はそれぞれ１１８．５±０．６及び１１８．３
±０．９であった。また、水分飢餓処理後のＮａ+濃度
（ｍＭ）はそれぞれ１５１．６±０．８及び１５０±
０．３、Ｋ+濃度（ｍＭ）はそれぞれ６．５±０．２及
び６．７±０．２、Ｃｌ-濃度（ｍＭ）はそれぞれ１１
６．０±１．０及び１１６．４±０．８であった。これ
らのデータは、ヌル変異体は過剰量のナトリウムを直ち
に尿中に排泄し、腎臓機能が正常であることを示してい
る。
【００６１】更に利尿剤であるフロセミドを腹腔内注射
する方法及び食塩欠乏食を与える方法で食塩欲求を誘導
し、ナトリウム欠乏処理誘導性の食塩欲求試験を次の方
法で行った。試験の前に水及び０．３ＭのＮａＣｌ摂取
の対照測定を数日間にわたり行った。１０時に０．１２
ｍｌの通常食塩水（０．９％のＮａＣｌ）をマウス腹腔
内に注射した。０．３ＭのＮａＣｌの瓶を取り除き、ナ
トリウム欠乏食を通常食の代わりに与えた。１６時に通
常食塩水の２回目の注射をした。その次の日の１０時に
水及び０．３ＭのＮａＣｌを与え１２時、１４時、１６
時に水及び０．３ＭのＮａＣｌの摂取量を測定した。そ
の後同様なプロトコールで、同じマウスにより、フロセ
ミド注射（０．１２ｍｌの通常食塩水中に０．６ｍｇ含
有）、ナトリウム欠乏食でテストした（急性食塩欲求状
態）。最後に通常のナトリウム含有食を与える点のみを
変更したプロトコールによりナトリウム欠乏食の効果を
評価した。結果を図８に示す。
する方法及び食塩欠乏食を与える方法で食塩欲求を誘導
し、ナトリウム欠乏処理誘導性の食塩欲求試験を次の方
法で行った。試験の前に水及び０．３ＭのＮａＣｌ摂取
の対照測定を数日間にわたり行った。１０時に０．１２
ｍｌの通常食塩水（０．９％のＮａＣｌ）をマウス腹腔
内に注射した。０．３ＭのＮａＣｌの瓶を取り除き、ナ
トリウム欠乏食を通常食の代わりに与えた。１６時に通
常食塩水の２回目の注射をした。その次の日の１０時に
水及び０．３ＭのＮａＣｌを与え１２時、１４時、１６
時に水及び０．３ＭのＮａＣｌの摂取量を測定した。そ
の後同様なプロトコールで、同じマウスにより、フロセ
ミド注射（０．１２ｍｌの通常食塩水中に０．６ｍｇ含
有）、ナトリウム欠乏食でテストした（急性食塩欲求状
態）。最後に通常のナトリウム含有食を与える点のみを
変更したプロトコールによりナトリウム欠乏食の効果を
評価した。結果を図８に示す。
【００６２】図８には、摂取された水及び０．３ＭのＮ
ａＣｌ量が２時間毎の蓄積量として示されている。図８
の上段にはナトリウムの無い食餌を通常の食塩水注射と
組み合わせた結果が、中段にはナトリウムの無い食餌を
フロセミド注射と組み合わせた結果が、下段にはナトリ
ウムを含む食餌をフロセミド注射と組合せた結果が、実
験処理直後から２時間毎の０．３ＭのＮａＣｌ（右側）
及び水（左側）の蓄積合計摂取量の平均値プロットとし
て示されている。この実験のｎ数（匹）は１０(+/+)、
１０(+/-)、１０(-/-)であり、図８中の縦棒はＳ．Ｅ．
を示し、＊印はＮａV２-/-マウスとＮａV２+/+マウスの
間で有意差（ｐ<０．０５）が認められたことを表して
いる。図８からもわかるように、フロセミドの代わりに
等張食塩水を腹腔内注射した場合（対照試験）に摂取し
た水及び０．３ＭのＮａＣｌの量はどのグループも同じ
であった（上段のグラフ）。フロセミド注射とナトリウ
ム欠乏食によって誘導した急性食塩欲求条件下ではヌル
変異体は野生型及びヘテロ接合型と比べて０．３ＭのＮ
ａＣｌ摂取量の増加は約２倍であった（中段右のグラ
フ）。この異常な高張食塩水の摂取はナトリウム含有食
を与えた場合には止まった（下段のグラフ）。
ａＣｌ量が２時間毎の蓄積量として示されている。図８
の上段にはナトリウムの無い食餌を通常の食塩水注射と
組み合わせた結果が、中段にはナトリウムの無い食餌を
フロセミド注射と組み合わせた結果が、下段にはナトリ
ウムを含む食餌をフロセミド注射と組合せた結果が、実
験処理直後から２時間毎の０．３ＭのＮａＣｌ（右側）
及び水（左側）の蓄積合計摂取量の平均値プロットとし
て示されている。この実験のｎ数（匹）は１０(+/+)、
１０(+/-)、１０(-/-)であり、図８中の縦棒はＳ．Ｅ．
を示し、＊印はＮａV２-/-マウスとＮａV２+/+マウスの
間で有意差（ｐ<０．０５）が認められたことを表して
いる。図８からもわかるように、フロセミドの代わりに
等張食塩水を腹腔内注射した場合（対照試験）に摂取し
た水及び０．３ＭのＮａＣｌの量はどのグループも同じ
であった（上段のグラフ）。フロセミド注射とナトリウ
ム欠乏食によって誘導した急性食塩欲求条件下ではヌル
変異体は野生型及びヘテロ接合型と比べて０．３ＭのＮ
ａＣｌ摂取量の増加は約２倍であった（中段右のグラ
フ）。この異常な高張食塩水の摂取はナトリウム含有食
を与えた場合には止まった（下段のグラフ）。
【００６３】［Ｎａv２チャネルはナトリウム濃度依存
性ナトリウムチャンネル］Ｎａv２チャネルがナトリウ
ム濃度依存性ナトリウムチャンネルであることを以下の
実験により確認した。まず、抗Ｎａv２抗体を次のよう
にして作製した。ラットＮａv２チャンネルのインター
ドメイン２−３に存在するアミノ酸配列（ＳＶＳＥＴＶ
ＰＩＡＳＧＥＳＤＩＫ；配列番号８）からなるペプチド
にヘモシアニンを結合させ、このヘモシアニン結合ペプ
チドを免疫原として白色ウサギを免疫し、常法により抗
ラットＮａv２ウサギ抗血清を作製した。作製した抗血
清を、免疫原に用いたペプチドが固定化されたカラムに
よって精製し、抗Ｎａv２抗体を得た。この抗Ｎａv２抗
体の特異性はウエスタンブロットと免疫組織化学的解析
によって確認した。精製した抗Ｎａv２抗体を使用する
と、遺伝子欠損マウスから作製した脳、肺、脊髄後根神
経節、舌の切片には非特異的な陽性シグナルは認められ
なかった。
性ナトリウムチャンネル］Ｎａv２チャネルがナトリウ
ム濃度依存性ナトリウムチャンネルであることを以下の
実験により確認した。まず、抗Ｎａv２抗体を次のよう
にして作製した。ラットＮａv２チャンネルのインター
ドメイン２−３に存在するアミノ酸配列（ＳＶＳＥＴＶ
ＰＩＡＳＧＥＳＤＩＫ；配列番号８）からなるペプチド
にヘモシアニンを結合させ、このヘモシアニン結合ペプ
チドを免疫原として白色ウサギを免疫し、常法により抗
ラットＮａv２ウサギ抗血清を作製した。作製した抗血
清を、免疫原に用いたペプチドが固定化されたカラムに
よって精製し、抗Ｎａv２抗体を得た。この抗Ｎａv２抗
体の特異性はウエスタンブロットと免疫組織化学的解析
によって確認した。精製した抗Ｎａv２抗体を使用する
と、遺伝子欠損マウスから作製した脳、肺、脊髄後根神
経節、舌の切片には非特異的な陽性シグナルは認められ
なかった。
【００６４】次に、脊髄後根神経節の神経細胞を単離し
た。脊髄後根神経節を８〜１６週令の野性型マウス及び
Ｎａv２遺伝子欠損型マウスから調製した。Renganathan
らの方法（J Newrophysiol 84, 710-718, 2000）に従っ
て、脊髄後根神経節から神経細胞を分散単離した。イオ
ンイメージング実験に用いる前に、分散単離した神経細
胞は、湿度１００％、温度３７℃、５％二酸化炭素の条
件下で培養し、培養皿のガラスに接着させた。野性型マ
ウス由来の脊髄後根神経節の神経細胞を、上記抗Ｎａv
２抗体を用いて染色することにより、すべての神経細胞
がＮａv２陽性であることを確認した。また、分散単離
した神経細胞の大きさは、小型（直径２５ミクロン以
下：約５０％）、中型（直径２５から４０ミクロン：約
４０％）、大型（直径４０ミクロン以上：約１０％）か
ら構成されていたが、これら三つの細胞種の大きさ、形
状、生存率は、野性型マウスから単離したものも遺伝子
欠損型マウスから単離したものも違いはなかった。な
お、生存率については、トリパンブルーの染色によって
検証した。
た。脊髄後根神経節を８〜１６週令の野性型マウス及び
Ｎａv２遺伝子欠損型マウスから調製した。Renganathan
らの方法（J Newrophysiol 84, 710-718, 2000）に従っ
て、脊髄後根神経節から神経細胞を分散単離した。イオ
ンイメージング実験に用いる前に、分散単離した神経細
胞は、湿度１００％、温度３７℃、５％二酸化炭素の条
件下で培養し、培養皿のガラスに接着させた。野性型マ
ウス由来の脊髄後根神経節の神経細胞を、上記抗Ｎａv
２抗体を用いて染色することにより、すべての神経細胞
がＮａv２陽性であることを確認した。また、分散単離
した神経細胞の大きさは、小型（直径２５ミクロン以
下：約５０％）、中型（直径２５から４０ミクロン：約
４０％）、大型（直径４０ミクロン以上：約１０％）か
ら構成されていたが、これら三つの細胞種の大きさ、形
状、生存率は、野性型マウスから単離したものも遺伝子
欠損型マウスから単離したものも違いはなかった。な
お、生存率については、トリパンブルーの染色によって
検証した。
【００６５】また、脳弓下器官の神経細胞についても単
離した。脳弓下器官を８〜１６週令の野性型マウス及び
Ｎａv２遺伝子欠損型マウスから調製した。脳弓下器官
を可視化するためにエバンスブルーを前もって腹腔内に
注入した。脳弓下器官の分散は、Jurzakらの方法（Brai
n Res 662, 198-208, 1994）に従って行った。分散単離
した神経細胞は、脊髄後根神経節の神経細胞の場合と同
様に、湿度１００％、温度３７℃、５％二酸化炭素の条
件下で培養し、培養皿のガラスに接着させ、実験に用い
た。野性型マウス由来のいくつかの脳弓下器官の神経細
胞を、上記抗Ｎａv２抗体を用いて染色したところ、Ｎ
ａv２陽性神経細胞は２０〜３０％であった。なお、野
性型マウスから単離した神経細胞と遺伝子欠損マウスか
ら単離した神経細胞とは、大きさや生存率においても違
いはなかった。
離した。脳弓下器官を８〜１６週令の野性型マウス及び
Ｎａv２遺伝子欠損型マウスから調製した。脳弓下器官
を可視化するためにエバンスブルーを前もって腹腔内に
注入した。脳弓下器官の分散は、Jurzakらの方法（Brai
n Res 662, 198-208, 1994）に従って行った。分散単離
した神経細胞は、脊髄後根神経節の神経細胞の場合と同
様に、湿度１００％、温度３７℃、５％二酸化炭素の条
件下で培養し、培養皿のガラスに接着させ、実験に用い
た。野性型マウス由来のいくつかの脳弓下器官の神経細
胞を、上記抗Ｎａv２抗体を用いて染色したところ、Ｎ
ａv２陽性神経細胞は２０〜３０％であった。なお、野
性型マウスから単離した神経細胞と遺伝子欠損マウスか
ら単離した神経細胞とは、大きさや生存率においても違
いはなかった。
【００６６】上記野性型マウス及びＮａv２遺伝子欠損
型マウスから調製した、脊髄後根神経節の神経細胞や脳
弓下器官の神経細胞について、細胞内ナトリウムイオン
及び細胞内カルシウムイオンの測定を実施した。細胞内
ナトリウムイオンの測定には、ＳＢＦＩ／ＡＭ（sodium
-binding benzofuran isophthalate acetoxymethyl est
er）を用い、細胞内カルシウムイオンの測定には、Ｆｕ
ｒａ−２／ＡＭを用いた。これらの指示薬をロードした
培養細胞を付着させた培養皿を顕微鏡のステージに固定
した。蛍光比（Ｆ３４０／Ｆ３８０）は蛍光イメージン
グシステムによってモニターした。データ測定のため、
脊髄後根神経節の神経細胞については１０秒毎に、また
脳弓下器官の神経細胞については２０秒毎に、それぞれ
サンプリングした。測定する前に、神経細胞は生理的な
等張液（１４５ｍＭの細胞外ナトリウム濃度）で３０〜
６０分間インキュベートし、測定中、神経細胞は一定の
環流液（５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ2、１
ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭの
ＮａＯＨ、所定濃度のＮａＣｌ、ｐＨ７．４（ＨＣｌに
よる中和）に暴露し、環流液（細胞外液）は室温下一定
流速（１ｍｌ／ｍｉｎ）で環流した。
型マウスから調製した、脊髄後根神経節の神経細胞や脳
弓下器官の神経細胞について、細胞内ナトリウムイオン
及び細胞内カルシウムイオンの測定を実施した。細胞内
ナトリウムイオンの測定には、ＳＢＦＩ／ＡＭ（sodium
-binding benzofuran isophthalate acetoxymethyl est
er）を用い、細胞内カルシウムイオンの測定には、Ｆｕ
ｒａ−２／ＡＭを用いた。これらの指示薬をロードした
培養細胞を付着させた培養皿を顕微鏡のステージに固定
した。蛍光比（Ｆ３４０／Ｆ３８０）は蛍光イメージン
グシステムによってモニターした。データ測定のため、
脊髄後根神経節の神経細胞については１０秒毎に、また
脳弓下器官の神経細胞については２０秒毎に、それぞれ
サンプリングした。測定する前に、神経細胞は生理的な
等張液（１４５ｍＭの細胞外ナトリウム濃度）で３０〜
６０分間インキュベートし、測定中、神経細胞は一定の
環流液（５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ2、１
ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭの
ＮａＯＨ、所定濃度のＮａＣｌ、ｐＨ７．４（ＨＣｌに
よる中和）に暴露し、環流液（細胞外液）は室温下一定
流速（１ｍｌ／ｍｉｎ）で環流した。
【００６７】脊髄後根神経節の神経細胞における蛍光比
（Ｆ３４０／Ｆ３８０）の蛍光イメージング結果を図９
（参考写真４参照）及び図１０に示す。図９からわかる
ように、細胞外ＮａＣｌ濃度を１４５〜１７０ｍＭに上
昇させると、野性型マウス由来脊髄後根神経節の神経細
胞の細胞内ナトリウムイオン濃度は急激に上昇し、その
まま定常状態に達したが、これに対し、遺伝子欠損マウ
ス由来脊髄後根神経節の神経細胞では、野性型マウスに
おけるような細胞内ナトリウムイオン濃度の上昇は全く
観察されなかった（図９ａとｂ）。また、野性型マウス
由来脊髄後根神経節の神経細胞内ナトリウムの上昇は、
すべての大きさの神経細胞で観察された（図９ｃ）。こ
れはＮａv２が全ての野性型マウスの脊髄後根神経節の
神経細胞に発現することと一致する。
（Ｆ３４０／Ｆ３８０）の蛍光イメージング結果を図９
（参考写真４参照）及び図１０に示す。図９からわかる
ように、細胞外ＮａＣｌ濃度を１４５〜１７０ｍＭに上
昇させると、野性型マウス由来脊髄後根神経節の神経細
胞の細胞内ナトリウムイオン濃度は急激に上昇し、その
まま定常状態に達したが、これに対し、遺伝子欠損マウ
ス由来脊髄後根神経節の神経細胞では、野性型マウスに
おけるような細胞内ナトリウムイオン濃度の上昇は全く
観察されなかった（図９ａとｂ）。また、野性型マウス
由来脊髄後根神経節の神経細胞内ナトリウムの上昇は、
すべての大きさの神経細胞で観察された（図９ｃ）。こ
れはＮａv２が全ての野性型マウスの脊髄後根神経節の
神経細胞に発現することと一致する。
【００６８】また図１０からわかるように、細胞内ナト
リウムイオン濃度の上昇は、マンニトールを用いた浸透
圧刺激や塩化コリンを用いた塩素イオン単独の刺激では
おこらず、メタンスルフォン酸ナトリウムを用いたナト
リウムイオン単独の刺激によって引き起こされた（図１
０ａ）。よってこの現象はナトリウムイオン濃度の上昇
によってのみ引き起こされることがわかった。また、塩
化ナトリウムを用いて、細胞外ナトリウム濃度を１２
０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７
０、１８０、１９０、２００ｍＭの１０段階に調整し、
細胞内ナトリウムイオン濃度の変化を解析したところ１
２０〜１５０ｍＭの間では全く反応が無く、１６０と１
６５ｍＭの細胞外ナトリウムイオン濃度で上昇が観察さ
れ、１７０ｍＭ以上の細胞外ナトリウムイオン濃度で
は、非常に大きな上昇が観察された（図１０ｂ）。この
とき、細胞外ナトリウムを元の１４５ｍＭに戻すと、徐
々に細胞内ナトリウム濃度は元に戻っていく様子が観察
された。細胞内のナトリウムストアは存在しないことか
ら、この細胞内ナトリウム濃度の上昇は、Ｎａv２チャ
ネルを介した細胞外からの流入であると結論した。ま
た、そのチャネル開口の閾値は１６０〜１７０ｍＭの間
にあると推察できる。
リウムイオン濃度の上昇は、マンニトールを用いた浸透
圧刺激や塩化コリンを用いた塩素イオン単独の刺激では
おこらず、メタンスルフォン酸ナトリウムを用いたナト
リウムイオン単独の刺激によって引き起こされた（図１
０ａ）。よってこの現象はナトリウムイオン濃度の上昇
によってのみ引き起こされることがわかった。また、塩
化ナトリウムを用いて、細胞外ナトリウム濃度を１２
０、１３０、１４０、１５０、１６０、１６５、１７
０、１８０、１９０、２００ｍＭの１０段階に調整し、
細胞内ナトリウムイオン濃度の変化を解析したところ１
２０〜１５０ｍＭの間では全く反応が無く、１６０と１
６５ｍＭの細胞外ナトリウムイオン濃度で上昇が観察さ
れ、１７０ｍＭ以上の細胞外ナトリウムイオン濃度で
は、非常に大きな上昇が観察された（図１０ｂ）。この
とき、細胞外ナトリウムを元の１４５ｍＭに戻すと、徐
々に細胞内ナトリウム濃度は元に戻っていく様子が観察
された。細胞内のナトリウムストアは存在しないことか
ら、この細胞内ナトリウム濃度の上昇は、Ｎａv２チャ
ネルを介した細胞外からの流入であると結論した。ま
た、そのチャネル開口の閾値は１６０〜１７０ｍＭの間
にあると推察できる。
【００６９】この細胞外ナトリウムイオン濃度の上昇に
伴う細胞内へのナトリウムの流入にＮａv２チャネル以
外の分子が関与している可能性を検討するために、各種
ナトリウムイオンポンプ、ナトリウムイオントランスポ
ーター、ナトリウムイオンチャンネルの各ブロッカーの
効果を調べた。その結果、ＴＴＸ感受性の電位依存性ナ
トリウムチャネル（図１０ｃ）、アミロライド感受性ナ
トリウムチャネル（図１０ｃ）、ナトリウムグルコース
コトランスポーター、ナトリウムカルシウムアンチポー
ター、ナトリウムカリウムクロライドトランスポータ
ー、ナトリウムカリウムポンプの影響はないことがわか
った。また、ＴＴＸ非感受性の電位依存性ナトリウムチ
ャンネルは、小型の脊髄後根神経節の神経細胞に特異的
に発現しているため、全ての大きさの細胞種に反応が見
られるこの現象には関与していないと結論した。ナトリ
ウムカルシウムアンチポーターに関しては、カルシウム
イメージングによっても関与が無いことを確かめた（図
１０ｄ）。
伴う細胞内へのナトリウムの流入にＮａv２チャネル以
外の分子が関与している可能性を検討するために、各種
ナトリウムイオンポンプ、ナトリウムイオントランスポ
ーター、ナトリウムイオンチャンネルの各ブロッカーの
効果を調べた。その結果、ＴＴＸ感受性の電位依存性ナ
トリウムチャネル（図１０ｃ）、アミロライド感受性ナ
トリウムチャネル（図１０ｃ）、ナトリウムグルコース
コトランスポーター、ナトリウムカルシウムアンチポー
ター、ナトリウムカリウムクロライドトランスポータ
ー、ナトリウムカリウムポンプの影響はないことがわか
った。また、ＴＴＸ非感受性の電位依存性ナトリウムチ
ャンネルは、小型の脊髄後根神経節の神経細胞に特異的
に発現しているため、全ての大きさの細胞種に反応が見
られるこの現象には関与していないと結論した。ナトリ
ウムカルシウムアンチポーターに関しては、カルシウム
イメージングによっても関与が無いことを確かめた（図
１０ｄ）。
【００７０】脳弓下器官の神経細胞における蛍光比（Ｆ
３４０／Ｆ３８０）の蛍光イメージング結果を図１１
（参考写真５参照）に示す。図１１からわかるように、
中枢神経系のナトリウムイオン濃度検出器官である脳弓
下器官の神経細胞においても、脊髄後根神経節の神経細
胞と基本的に同様の結果が得られた。ただし、脳弓下器
官の神経細胞のうち約２０から３０％の細胞が、Ｎａv
２免疫陽性細胞であり、これらＮａv２免疫陽性細胞は
細胞内ナトリウムイオン濃度の上昇が観察されたが、Ｎ
ａv２免疫陰性細胞では、Ｎａv２遺伝子欠損型マウスと
同様に、細胞内ナトリウムイオン濃度の上昇は観察され
なかった。これらのことから、脳弓下器官においてもＮ
ａv２は、細胞外ナトリウムイオン濃度に依存して細胞
内にナトリウムイオンを流入させるナトリウムチャンネ
ルであることが証明できた。すなわち、Ｎａv２はナト
リウム濃度依存性ナトリウムチャンネルという新規ナト
リウムチャンネルであることがわかった。
３４０／Ｆ３８０）の蛍光イメージング結果を図１１
（参考写真５参照）に示す。図１１からわかるように、
中枢神経系のナトリウムイオン濃度検出器官である脳弓
下器官の神経細胞においても、脊髄後根神経節の神経細
胞と基本的に同様の結果が得られた。ただし、脳弓下器
官の神経細胞のうち約２０から３０％の細胞が、Ｎａv
２免疫陽性細胞であり、これらＮａv２免疫陽性細胞は
細胞内ナトリウムイオン濃度の上昇が観察されたが、Ｎ
ａv２免疫陰性細胞では、Ｎａv２遺伝子欠損型マウスと
同様に、細胞内ナトリウムイオン濃度の上昇は観察され
なかった。これらのことから、脳弓下器官においてもＮ
ａv２は、細胞外ナトリウムイオン濃度に依存して細胞
内にナトリウムイオンを流入させるナトリウムチャンネ
ルであることが証明できた。すなわち、Ｎａv２はナト
リウム濃度依存性ナトリウムチャンネルという新規ナト
リウムチャンネルであることがわかった。
【００７１】
【発明の効果】本発明の水分充足条件下では野生型と同
様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野生型
に比べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すヌル変異非ヒト
動物、例えばＮａV２チャネル遺伝子欠損マウスは、塩
分過剰摂取実験モデル動物として有用である。またこの
ＮａV２チャネル遺伝子欠損マウスを用いることによ
り、ＮａV２チャネルが脳内脊髄液におけるナトリウム
イオンレベルを感知して指令を出す役割を担っているこ
とや、ＮａV２チャネルが中枢神経系の限られた部位に
おけるニューロンや上衣細胞、特に体液ホメオスタシス
に関与する脳室周囲器官で発現することや、ＮａV２チ
ャネルが体液オスモル濃度知覚と食塩摂取行動の制御に
重要な役割を果していることが明らかとなった。
様な食塩の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野生型
に比べ多量の高張塩分の摂取挙動を示すヌル変異非ヒト
動物、例えばＮａV２チャネル遺伝子欠損マウスは、塩
分過剰摂取実験モデル動物として有用である。またこの
ＮａV２チャネル遺伝子欠損マウスを用いることによ
り、ＮａV２チャネルが脳内脊髄液におけるナトリウム
イオンレベルを感知して指令を出す役割を担っているこ
とや、ＮａV２チャネルが中枢神経系の限られた部位に
おけるニューロンや上衣細胞、特に体液ホメオスタシス
に関与する脳室周囲器官で発現することや、ＮａV２チ
ャネルが体液オスモル濃度知覚と食塩摂取行動の制御に
重要な役割を果していることが明らかとなった。
【００７２】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Japan as Represented by Director General of Okazaki National Resea rch Institutes <120> Nav2 channel gene-deficient non-human animals <130> U2001P059 <140> <141> <150> JP 2000/237320 <151> 2000-08-04 <150> JP 2000/241637 <151> 2000-08-09 <160> 8 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 446 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 1 atgttgactt ccccagagcc gaagggcctt gtcccattca cggcagagtc acttgaactt 60 ataaaaaatc acattgctaa aaaatgcaac gaagagcatg aagaagaaga tttaaaacca 120 agccgggata tagaagcagg caaaaaactt ccatttgcct atggaaccct tcctcaagga 180 accgtgtcag agcccttgga agatgtggat ccatactact atgttaagag aaatactttc 240 atggtcttaa acagaaacag agtcatcttc aggttcaatg cggtttccat cctctgcacg 300 ttgtctcctt taagctctct cagaagagct gttatcaagg ttttggtgca cccccttttg 360 cgcctgctga ttttaattag tgttctcacc gacagcatac ttatgtgcat gagtaaccta 420 ccggaatgga tattggcagt agagaa 446 <210> 2 <211> 5482 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> CDS <222> (252)..(5297) <400> 2 cacgcgtcga ctagtacggg ggggggggag gggttggtct gtaggtggtc tctgggtctg 60 tggagctagc ctggtggctg agtgtttagc tggaagcagc agtggaccgc aaccacattg 120 caacaacctc cgtagtagag atctgagaag acaagcccag gagagcaaag ggctctcgtg 180 agccttgcat ctggggttct tgctggagtt ttagtgaaga ctagcatttg acagcaacta 240 taaaaccgaa a atg ttg act tcc cca gag ccg aag ggc ctt gtc cca ttt 290 Met Leu Thr Ser Pro Glu Pro Lys Gly Leu Val Pro Phe 1 5 10 aca aca gag tca ctt gaa ctt ata gaa aat cac att gct aaa aaa tgc 338 Thr Thr Glu Ser Leu Glu Leu Ile Glu Asn His Ile Ala Lys Lys Cys 15 20 25 aat gaa gac ccc gaa gaa gaa gaa ggt tta aaa cca agt cgt aat cta 386 Asn Glu Asp Pro Glu Glu Glu Glu Gly Leu Lys Pro Ser Arg Asn Leu 30 35 40 45 gaa gct ggc aaa aga ctt cca att ccc tat gga acc ctc cct cga gga 434 Glu Ala Gly Lys Arg Leu Pro Ile Pro Tyr Gly Thr Leu Pro Arg Gly 50 55 60 acc gtg tca gag ccc ttg gaa gat gtg gat cca tac tac tat gtt aag 482 Thr Val Ser Glu Pro Leu Glu Asp Val Asp Pro Tyr Tyr Tyr Val Lys 65 70 75 aga aat act ttc atg gtc tta aac aga agc aga gtc atc ttc agg ttc 530 Arg Asn Thr Phe Met Val Leu Asn Arg Ser Arg Val Ile Phe Arg Phe 80 85 90 aat gcg gtt tcc atc ttc tgc aca ttg tct cct cta aac tcc ctc aga 578 Asn Ala Val Ser Ile Phe Cys Thr Leu Ser Pro Leu Asn Ser Leu Arg 95 100 105 aga gca gct atc aag gct ttg gtg cat ccc ctt ttt cgc ctg ctg att 626 Arg Ala Ala Ile Lys Ala Leu Val His Pro Leu Phe Arg Leu Leu Ile 110 115 120 125 tta atc agc gtt ctc act gac agc ata ctt atg tgc atg agt aat cta 674 Leu Ile Ser Val Leu Thr Asp Ser Ile Leu Met Cys Met Ser Asn Leu 130 135 140 cca gaa tgg ata ttg gca ata gag aat act ttg ctt ggg att tac gca 722 Pro Glu Trp Ile Leu Ala Ile Glu Asn Thr Leu Leu Gly Ile Tyr Ala 145 150 155 ttt gaa ata ctt gta aaa gtc att gca aga ggt atc tgg gca ggt tca 770 Phe Glu Ile Leu Val Lys Val Ile Ala Arg Gly Ile Trp Ala Gly Ser 160 165 170 ttt tcc ttc ctt ggg gat ctt tgg aac tgg ctt gat ttc agt gta act 818 Phe Ser Phe Leu Gly Asp Leu Trp Asn Trp Leu Asp Phe Ser Val Thr 175 180 185 ttg ttc gag cta atc aca agg ttt tca cct cta agc tcc ttt tta atg 866 Leu Phe Glu Leu Ile Thr Arg Phe Ser Pro Leu Ser Ser Phe Leu Met 190 195 200 205 ctt aaa act atc aga act ttc cga att ttg aag att atc cct ttg aac 914 Leu Lys Thr Ile Arg Thr Phe Arg Ile Leu Lys Ile Ile Pro Leu Asn 210 215 220 cac ggc ctg cag tct att gtg atg aca ctg gcc cag tgt ttg aag aaa 962 His Gly Leu Gln Ser Ile Val Met Thr Leu Ala Gln Cys Leu Lys Lys 225 230 235 cta ttt ggt gcc att gcc cta gct ctg ttt ttt ctg gct gtg ttt tca 1010 Leu Phe Gly Ala Ile Ala Leu Ala Leu Phe Phe Leu Ala Val Phe Ser 240 245 250 cta ctt gga atg ggc ctc ttc atg ggc aac ctg aag cac aaa tgt ctg 1058 Leu Leu Gly Met Gly Leu Phe Met Gly Asn Leu Lys His Lys Cys Leu 255 260 265 cgg tgg cca gaa gaa aat gaa aat gaa acg ctg cac aac aga act gga 1106 Arg Trp Pro Glu Glu Asn Glu Asn Glu Thr Leu His Asn Arg Thr Gly 270 275 280 285 agc ctt aac tat agt cca gaa aga ata aac ttc tac tac atg gaa gga 1154 Ser Leu Asn Tyr Ser Pro Glu Arg Ile Asn Phe Tyr Tyr Met Glu Gly 290 295 300 gcg aaa tat gct ctc ctt tgc ggc aac agg aca gat gct ggc cag tgt 1202 Ala Lys Tyr Ala Leu Leu Cys Gly Asn Arg Thr Asp Ala Gly Gln Cys 305 310 315 ccg gaa ggt tat gtg tgt gta aaa gaa ggc aca aat cct gac aat ggc 1250 Pro Glu Gly Tyr Val Cys Val Lys Glu Gly Thr Asn Pro Asp Asn Gly 320 325 330 ttc aca agt ttt gac aac ttt ggc tgg tcc ctt ctt gct atg ttt cga 1298 Phe Thr Ser Phe Asp Asn Phe Gly Trp Ser Leu Leu Ala Met Phe Arg 335 340 345 ttg atg aca cag gat tac cct gaa tta ctt tat cac cag atc ctt tat 1346 Leu Met Thr Gln Asp Tyr Pro Glu Leu Leu Tyr His Gln Ile Leu Tyr 350 355 360 365 gct tca gga aag gtc tac atg ata ttt ttt gtt atg atc agt ttc tgg 1394 Ala Ser Gly Lys Val Tyr Met Ile Phe Phe Val Met Ile Ser Phe Trp 370 375 380 ttt gcc ttc tat ttg aca agt ttg ttc ttg ggc ata ctc act atg acc 1442 Phe Ala Phe Tyr Leu Thr Ser Leu Phe Leu Gly Ile Leu Thr Met Thr 385 390 395 tat gaa aag gaa aag cag aga gcc tgt gag gaa tct gga ggc ctt gat 1490 Tyr Glu Lys Glu Lys Gln Arg Ala Cys Glu Glu Ser Gly Gly Leu Asp 400 405 410 ccc aaa tgt caa cag aca gtg aaa gaa ctc gac gaa gaa aat gac gca 1538 Pro Lys Cys Gln Gln Thr Val Lys Glu Leu Asp Glu Glu Asn Asp Ala 415 420 425 gct gag atg gaa act aca caa ata gaa atg aag aaa aga tcc cca act 1586 Ala Glu Met Glu Thr Thr Gln Ile Glu Met Lys Lys Arg Ser Pro Thr 430 435 440 445 tct ata aac acc aca ctg gat ata ctg gaa gac act acc ctc gga cac 1634 Ser Ile Asn Thr Thr Leu Asp Ile Leu Glu Asp Thr Thr Leu Gly His 450 455 460 aga gaa gaa cca gaa aca tcc agg aag aaa tgc cca ata tgt tgg cat 1682 Arg Glu Glu Pro Glu Thr Ser Arg Lys Lys Cys Pro Ile Cys Trp His 465 470 475 aag ttt att aaa acc tgc ttc atc tgg aaa tgc tct ccc tgt tgg gta 1730 Lys Phe Ile Lys Thr Cys Phe Ile Trp Lys Cys Ser Pro Cys Trp Val 480 485 490 aaa ctg aac gag ttt gct gat aga gtt ata aca cac cca ttg gct gat 1778 Lys Leu Asn Glu Phe Ala Asp Arg Val Ile Thr His Pro Leu Ala Asp 495 500 505 ctt ttt ctt gtc atc tgc atc gtt tta aac ata tgc ttc ctc gcc cta 1826 Leu Phe Leu Val Ile Cys Ile Val Leu Asn Ile Cys Phe Leu Ala Leu 510 515 520 525 gaa cat ttt cca atg agc gag gag ctc agg tct ctc ctt cac gtt gga 1874 Glu His Phe Pro Met Ser Glu Glu Leu Arg Ser Leu Leu His Val Gly 530 535 540 aat ttg gtt ttt att gga att tac aca ata gaa ctg att ttg aag ata 1922 Asn Leu Val Phe Ile Gly Ile Tyr Thr Ile Glu Leu Ile Leu Lys Ile 545 550 555 atc gct atg cat cca tat ggg tat ttt caa ata agc tgg aat att ttt 1970 Ile Ala Met His Pro Tyr Gly Tyr Phe Gln Ile Ser Trp Asn Ile Phe 560 565 570 gac agt ata ctt gtg gtt ttg gag tta aca gaa att tta cta gca gat 2018 Asp Ser Ile Leu Val Val Leu Glu Leu Thr Glu Ile Leu Leu Ala Asp 575 580 585 gtt gaa gga cta gct gtt tta ata aca gtc cca ttg ata ttt ata aaa 2066 Val Glu Gly Leu Ala Val Leu Ile Thr Val Pro Leu Ile Phe Ile Lys 590 595 600 605 ctg ggg aag tac gga cca cca ttt aag agt ttg atg cgc atc ctt ggt 2114 Leu Gly Lys Tyr Gly Pro Pro Phe Lys Ser Leu Met Arg Ile Leu Gly 610 615 620 agc tca ttg atg gcc ctg aaa gat ttg gtc ctg ttg ctc tgc ata ttc 2162 Ser Ser Leu Met Ala Leu Lys Asp Leu Val Leu Leu Leu Cys Ile Phe 625 630 635 gtt tac ttc tct gct gtg ttc ggc atg aag ctg ttt ggt cga agt tac 2210 Val Tyr Phe Ser Ala Val Phe Gly Met Lys Leu Phe Gly Arg Ser Tyr 640 645 650 aag gat tgt gtc tgc cac ata aag gaa gac tgc caa ccc caa cgc tgg 2258 Lys Asp Cys Val Cys His Ile Lys Glu Asp Cys Gln Pro Gln Arg Trp 655 660 665 cac atg agt gac ttc ctt cat gcc tac atg acc gtg ttc cga atc ctc 2306 His Met Ser Asp Phe Leu His Ala Tyr Met Thr Val Phe Arg Ile Leu 670 675 680 685 tgt gga gag tgg ata gag aca tta tgg gag tgt atg gag gtt gca ggc 2354 Cys Gly Glu Trp Ile Glu Thr Leu Trp Glu Cys Met Glu Val Ala Gly 690 695 700 cag gcc tgg tgt att cct ttt tac atg atg gtc att tta att gga aac 2402 Gln Ala Trp Cys Ile Pro Phe Tyr Met Met Val Ile Leu Ile Gly Asn 705 710 715 tta ttg ata ctt tac ctc ttt gtg aca ttg gtg agc tct ttc agt tac 2450 Leu Leu Ile Leu Tyr Leu Phe Val Thr Leu Val Ser Ser Phe Ser Tyr 720 725 730 tat gat gct aca tcg gaa gtg aac aaa gaa gcc aaa aac ctt cag ctt 2498 Tyr Asp Ala Thr Ser Glu Val Asn Lys Glu Ala Lys Asn Leu Gln Leu 735 740 745 gcc atg gca agg ata aag tcg gga ata aac tcc atg ctt ctt aaa tta 2546 Ala Met Ala Arg Ile Lys Ser Gly Ile Asn Ser Met Leu Leu Lys Leu 750 755 760 765 atg tgc aca gaa aga agt gtt cct aca gaa gca aca gac caa ata tgt 2594 Met Cys Thr Glu Arg Ser Val Pro Thr Glu Ala Thr Asp Gln Ile Cys 770 775 780 gat cca agt gtt aaa gag aat att tct ggc cat act ctt tct gaa ctg 2642 Asp Pro Ser Val Lys Glu Asn Ile Ser Gly His Thr Leu Ser Glu Leu 785 790 795 agc aac acc caa act ttc ctc aga tat aag gac cag agc agc agc act 2690 Ser Asn Thr Gln Thr Phe Leu Arg Tyr Lys Asp Gln Ser Ser Ser Thr 800 805 810 gag aaa act cca gtg act gaa tct gag agt caa tct ctg att gct agt 2738 Glu Lys Thr Pro Val Thr Glu Ser Glu Ser Gln Ser Leu Ile Ala Ser 815 820 825 ccc agt gcc tct gaa act gtg ccg att gct tca gga gaa tct gat ata 2786 Pro Ser Ala Ser Glu Thr Val Pro Ile Ala Ser Gly Glu Ser Asp Ile 830 835 840 845 gaa aat ctg gat aac aag gag act cgg agc aag tct ggg aat gga ggc 2834 Glu Asn Leu Asp Asn Lys Glu Thr Arg Ser Lys Ser Gly Asn Gly Gly 850 855 860 agt aaa gag aaa atg aag cag tct agc tca tct gag tgc agc aca gtt 2882 Ser Lys Glu Lys Met Lys Gln Ser Ser Ser Ser Glu Cys Ser Thr Val 865 870 875 gat atc gct att tct gaa gaa gaa gaa atg gtc tat gaa cat gaa aag 2930 Asp Ile Ala Ile Ser Glu Glu Glu Glu Met Val Tyr Glu His Glu Lys 880 885 890 tca aag ctt cat aaa aat ggt tat gaa cgc aaa tct tca act ggt caa 2978 Ser Lys Leu His Lys Asn Gly Tyr Glu Arg Lys Ser Ser Thr Gly Gln 895 900 905 atc agt aga gaa tct agg aat gga aag att tgg aaa aac atc agg aaa 3026 Ile Ser Arg Glu Ser Arg Asn Gly Lys Ile Trp Lys Asn Ile Arg Lys 910 915 920 925 act tgc tgc aag ata gta gag aac agc tgg ttt gag tgt ttc att ggc 3074 Thr Cys Cys Lys Ile Val Glu Asn Ser Trp Phe Glu Cys Phe Ile Gly 930 935 940 ctg gtc act ctg ctc tgc aca ggc act ctg gct ctt gaa gac ata tat 3122 Leu Val Thr Leu Leu Cys Thr Gly Thr Leu Ala Leu Glu Asp Ile Tyr 945 950 955 att gat cag aga aaa acc act aaa atc tta ctg gaa tat gcg gac atg 3170 Ile Asp Gln Arg Lys Thr Thr Lys Ile Leu Leu Glu Tyr Ala Asp Met 960 965 970 ata ttt gca tac atc ttc att ctg gag atg ctt ctc aag tgg gtg gct 3218 Ile Phe Ala Tyr Ile Phe Ile Leu Glu Met Leu Leu Lys Trp Val Ala 975 980 985 tat ggc ttt aaa gcc ttt ttc tcc aac aac tgg tac aaa ctg gac ttt 3266 Tyr Gly Phe Lys Ala Phe Phe Ser Asn Asn Trp Tyr Lys Leu Asp Phe 990 995 1000 1005 atg gtt gtt atc gtg ttt tgt ctt agc tta ata ggc aaa act cga gaa 3314 Met Val Val Ile Val Phe Cys Leu Ser Leu Ile Gly Lys Thr Arg Glu 1010 1015 1020 gat ctg aac cct ctg aca tca ata aag ttc ctt cga gca cta aga gtt 3362 Asp Leu Asn Pro Leu Thr Ser Ile Lys Phe Leu Arg Ala Leu Arg Val 1025 1030 1035 ctg tcg cag ttt gaa aga atg aag gtg gtc ctg aga gct ttg ata aaa 3410 Leu Ser Gln Phe Glu Arg Met Lys Val Val Leu Arg Ala Leu Ile Lys 1040 1045 1050 aca acc tta ccc act gtg agc gtg ttt cta gtc tgc cta atg atc tgg 3458 Thr Thr Leu Pro Thr Val Ser Val Phe Leu Val Cys Leu Met Ile Trp 1055 1060 1065 ctg ctt ttc agt gtt att gga gtg cag tta ttt gct ggc aag ttc tat 3506 Leu Leu Phe Ser Val Ile Gly Val Gln Leu Phe Ala Gly Lys Phe Tyr 1070 1075 1080 1085 gaa tgc att gac cca aca aag gga gaa aga ttc cct gta ttt gaa gtt 3554 Glu Cys Ile Asp Pro Thr Lys Gly Glu Arg Phe Pro Val Phe Glu Val 1090 1095 1100 atg aat aaa agt cag tgt gaa aaa ctg tta ttc aat gaa tca atg ccg 3602 Met Asn Lys Ser Gln Cys Glu Lys Leu Leu Phe Asn Glu Ser Met Pro 1105 1110 1115 tgg gag aat gca aaa ctg aac ttt gat aat gtt gga aat ggt ttt ctt 3650 Trp Glu Asn Ala Lys Leu Asn Phe Asp Asn Val Gly Asn Gly Phe Leu 1120 1125 1130 tct tta ctc caa gtg gca aca ttt aat gga tgg atc agt att atg aat 3698 Ser Leu Leu Gln Val Ala Thr Phe Asn Gly Trp Ile Ser Ile Met Asn 1135 1140 1145 tca gca att gat tct gtt ggt gta aac atg cag ccc agc ttt gag tac 3746 Ser Ala Ile Asp Ser Val Gly Val Asn Met Gln Pro Ser Phe Glu Tyr 1150 1155 1160 1165 aac ctc tac atg tat agt tac ttt atc atc ttt gtt atc ttt gga tta 3794 Asn Leu Tyr Met Tyr Ser Tyr Phe Ile Ile Phe Val Ile Phe Gly Leu 1170 1175 1180 ttt ctt cct ctc tgt atg ctg att ggt gtt att att cgc aat ttc aac 3842 Phe Leu Pro Leu Cys Met Leu Ile Gly Val Ile Ile Arg Asn Phe Asn 1185 1190 1195 aag cag aaa att aag cag gga gga tca aac atc ttt ata aca gta aaa 3890 Lys Gln Lys Ile Lys Gln Gly Gly Ser Asn Ile Phe Ile Thr Val Lys 1200 1205 1210 cag aaa aaa cag tac cgg gcc ctg aag aag ctc ttg tat gca gac gtc 3938 Gln Lys Lys Gln Tyr Arg Ala Leu Lys Lys Leu Leu Tyr Ala Asp Val 1215 1220 1225 cag aaa cca aca ccc cgc ccc aga aac aaa ttc caa ggc ttc ctt ttt 3986 Gln Lys Pro Thr Pro Arg Pro Arg Asn Lys Phe Gln Gly Phe Leu Phe 1230 1235 1240 1245 gac cta gta aca cac cgt gtc ttt aat gtt atc atc ata ctt ctt atc 4034 Asp Leu Val Thr His Arg Val Phe Asn Val Ile Ile Ile Leu Leu Ile 1250 1255 1260 tgt ttc caa gca aca acc att atg ata caa aag gat gag cag agt cca 4082 Cys Phe Gln Ala Thr Thr Ile Met Ile Gln Lys Asp Glu Gln Ser Pro 1265 1270 1275 caa atg gaa act gcc atc ttc tgg atg aac tcc att ttt gtc atg ctg 4130 Gln Met Glu Thr Ala Ile Phe Trp Met Asn Ser Ile Phe Val Met Leu 1280 1285 1290 ttc act ctg gaa tgc ata ctg aag ctc act gcc ttc cgt tgc cac tac 4178 Phe Thr Leu Glu Cys Ile Leu Lys Leu Thr Ala Phe Arg Cys His Tyr 1295 1300 1305 ttc acc agt gca tgg aat gtt cat gac ttt atg gtg gtc att ttc tcc 4226 Phe Thr Ser Ala Trp Asn Val His Asp Phe Met Val Val Ile Phe Ser 1310 1315 1320 1325 att aca ggg ctg ctg cta ccc ttg aca ata gga caa tac ttt gtg cct 4274 Ile Thr Gly Leu Leu Leu Pro Leu Thr Ile Gly Gln Tyr Phe Val Pro 1330 1335 1340 cct tcc ctg gtg cag ctg att ctt ctc tct cga gtc atc cac atc ctg 4322 Pro Ser Leu Val Gln Leu Ile Leu Leu Ser Arg Val Ile His Ile Leu 1345 1350 1355 cgt cct ggg aaa gga ccg aag gtg ttc cat gac ctg atg ctt ccc ttg 4370 Arg Pro Gly Lys Gly Pro Lys Val Phe His Asp Leu Met Leu Pro Leu 1360 1365 1370 att ctg gcg ctc cca gca ttg ctg aac att agt ctt ctc atc ttc ctg 4418 Ile Leu Ala Leu Pro Ala Leu Leu Asn Ile Ser Leu Leu Ile Phe Leu 1375 1380 1385 gtc atg ttc atc tac gcc atc ttt gga atg tac aac ttt gcc tat gta 4466 Val Met Phe Ile Tyr Ala Ile Phe Gly Met Tyr Asn Phe Ala Tyr Val 1390 1395 1400 1405 aag aaa gaa gcc gga att aat gat gtg tcc aac ttt gag acc ttt gga 4514 Lys Lys Glu Ala Gly Ile Asn Asp Val Ser Asn Phe Glu Thr Phe Gly 1410 1415 1420 agc agt atg ctc tgt ctc ttc caa gtt aca acg ttt tct ggt tgg gac 4562 Ser Ser Met Leu Cys Leu Phe Gln Val Thr Thr Phe Ser Gly Trp Asp 1425 1430 1435 ggg atg ctg gat gca att ttc aac agt cag tgg tct gac tgc gat cct 4610 Gly Met Leu Asp Ala Ile Phe Asn Ser Gln Trp Ser Asp Cys Asp Pro 1440 1445 1450 gat aaa att aat cca ggg act cag gtc aag gga gat tgt ggg agc cct 4658 Asp Lys Ile Asn Pro Gly Thr Gln Val Lys Gly Asp Cys Gly Ser Pro 1455 1460 1465 tct gtt ggg att tct tat ttt gtc agt tac atc ctc ata tca tgg ttg 4706 Ser Val Gly Ile Ser Tyr Phe Val Ser Tyr Ile Leu Ile Ser Trp Leu 1470 1475 1480 1485 atc att gtt aac atg tac att gtg ttg atc atg gag ttc tta agt att 4754 Ile Ile Val Asn Met Tyr Ile Val Leu Ile Met Glu Phe Leu Ser Ile 1490 1495 1500 cct tct cag aaa aaa agc agg acc ttg agt gaa gat gac ttt agg aga 4802 Pro Ser Gln Lys Lys Ser Arg Thr Leu Ser Glu Asp Asp Phe Arg Arg 1505 1510 1515 ttc ttc cgg gtg tgg aac agg ttt gac cct gat agg acc cag tac ata 4850 Phe Phe Arg Val Trp Asn Arg Phe Asp Pro Asp Arg Thr Gln Tyr Ile 1520 1525 1530 gac tct agc aag ctt tct gat ttt gca gct gct ctg gat cct cct ctt 4898 Asp Ser Ser Lys Leu Ser Asp Phe Ala Ala Ala Leu Asp Pro Pro Leu 1535 1540 1545 ttc atg gca aaa cca aac aag ggc cag ctt gtg gcc atg gat ctc ccc 4946 Phe Met Ala Lys Pro Asn Lys Gly Gln Leu Val Ala Met Asp Leu Pro 1550 1555 1560 1565 atg gct gcg gga gac aga atc cac tgc ctc gac att tta ctt gcc ttt 4994 Met Ala Ala Gly Asp Arg Ile His Cys Leu Asp Ile Leu Leu Ala Phe 1570 1575 1580 acg aaa aga gtg atg gga aag gat gag agg gtg gag aaa atc ctt tca 5042 Thr Lys Arg Val Met Gly Lys Asp Glu Arg Val Glu Lys Ile Leu Ser 1585 1590 1595 gag ata gaa tcc ggg ttc atg tta gcg aac cct ttc aaa atc act tat 5090 Glu Ile Glu Ser Gly Phe Met Leu Ala Asn Pro Phe Lys Ile Thr Tyr 1600 1605 1610 gag ccg att aca act act ttg aaa cgc aaa caa gag gca gtt tca gca 5138 Glu Pro Ile Thr Thr Thr Leu Lys Arg Lys Gln Glu Ala Val Ser Ala 1615 1620 1625 acc atc atc cag cgt gca tat aaa agc tac cgc tta agg caa aat gac 5186 Thr Ile Ile Gln Arg Ala Tyr Lys Ser Tyr Arg Leu Arg Gln Asn Asp 1630 1635 1640 1645 aag aat gta tca gat act cct gct ata gat gac cgc aga gat gat ctt 5234 Lys Asn Val Ser Asp Thr Pro Ala Ile Asp Asp Arg Arg Asp Asp Leu 1650 1655 1660 act tct aaa ggt gct cac tct ggc aaa atc gag gag aag gca tct att 5282 Thr Ser Lys Gly Ala His Ser Gly Lys Ile Glu Glu Lys Ala Ser Ile 1665 1670 1675 cag acc cag att taa tgacacttcc cacttctact ttctttacat atgtccccaa 5337 Gln Thr Gln Ile 1680 gcactaaatg ttaactgatc ttaagctgga gatcagaaac tagagataat gataacatct 5397 gtgtgcccag acatctccat gacaagctca gctttagggt cagtcttctg atgcatcaga 5457 aagacagcag ctcagcgttg ctgcg 5482 <210> 3 <211> 1681 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3 Met Leu Thr Ser Pro Glu Pro Lys Gly Leu Val Pro Phe Thr Thr Glu 1 5 10 15 Ser Leu Glu Leu Ile Glu Asn His Ile Ala Lys Lys Cys Asn Glu Asp 20 25 30 Pro Glu Glu Glu Glu Gly Leu Lys Pro Ser Arg Asn Leu Glu Ala Gly 35 40 45 Lys Arg Leu Pro Ile Pro Tyr Gly Thr Leu Pro Arg Gly Thr Val Ser 50 55 60 Glu Pro Leu Glu Asp Val Asp Pro Tyr Tyr Tyr Val Lys Arg Asn Thr 65 70 75 80 Phe Met Val Leu Asn Arg Ser Arg Val Ile Phe Arg Phe Asn Ala Val 85 90 95 Ser Ile Phe Cys Thr Leu Ser Pro Leu Asn Ser Leu Arg Arg Ala Ala 100 105 110 Ile Lys Ala Leu Val His Pro Leu Phe Arg Leu Leu Ile Leu Ile Ser 115 120 125 Val Leu Thr Asp Ser Ile Leu Met Cys Met Ser Asn Leu Pro Glu Trp 130 135 140 Ile Leu Ala Ile Glu Asn Thr Leu Leu Gly Ile Tyr Ala Phe Glu Ile 145 150 155 160 Leu Val Lys Val Ile Ala Arg Gly Ile Trp Ala Gly Ser Phe Ser Phe 165 170 175 Leu Gly Asp Leu Trp Asn Trp Leu Asp Phe Ser Val Thr Leu Phe Glu 180 185 190 Leu Ile Thr Arg Phe Ser Pro Leu Ser Ser Phe Leu Met Leu Lys Thr 195 200 205 Ile Arg Thr Phe Arg Ile Leu Lys Ile Ile 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Ala Leu Ile Lys Thr Thr Leu 1045 1050 1055 Pro Thr Val Ser Val Phe Leu Val Cys Leu Met Ile Trp Leu Leu Phe 1060 1065 1070 Ser Val Ile Gly Val Gln Leu Phe Ala Gly Lys Phe Tyr Glu Cys Ile 1075 1080 1085 Asp Pro Thr Lys Gly Glu Arg Phe Pro Val Phe Glu Val Met Asn Lys 1090 1095 1100 Ser Gln Cys Glu Lys Leu Leu Phe Asn Glu Ser Met Pro Trp Glu Asn 1105 1110 1115 1120 Ala Lys Leu Asn Phe Asp Asn Val Gly Asn Gly Phe Leu Ser Leu Leu 1125 1130 1135 Gln Val Ala Thr Phe Asn Gly Trp Ile Ser Ile Met Asn Ser Ala Ile 1140 1145 1150 Asp Ser Val Gly Val Asn Met Gln Pro Ser Phe Glu Tyr Asn Leu Tyr 1155 1160 1165 Met Tyr Ser Tyr Phe Ile Ile Phe Val Ile Phe Gly Leu Phe Leu Pro 1170 1175 1180 Leu Cys Met Leu Ile Gly Val Ile Ile Arg Asn Phe Asn Lys Gln Lys 1185 1190 1195 1200 Ile Lys Gln Gly Gly Ser Asn Ile Phe Ile Thr Val Lys Gln Lys Lys 1205 1210 1215 Gln Tyr Arg Ala Leu Lys Lys Leu Leu Tyr Ala Asp Val Gln Lys Pro 1220 1225 1230 Thr Pro Arg Pro Arg Asn Lys Phe Gln Gly Phe Leu Phe Asp Leu Val 1235 1240 1245 Thr His Arg Val Phe Asn Val Ile Ile Ile Leu Leu Ile Cys Phe Gln 1250 1255 1260 Ala Thr Thr Ile Met Ile Gln Lys Asp Glu Gln Ser Pro Gln Met Glu 1265 1270 1275 1280 Thr Ala Ile Phe Trp Met Asn Ser Ile Phe Val Met Leu Phe Thr Leu 1285 1290 1295 Glu Cys Ile Leu Lys Leu Thr Ala Phe Arg Cys His Tyr Phe Thr Ser 1300 1305 1310 Ala Trp Asn Val His Asp Phe Met Val Val Ile Phe Ser Ile Thr Gly 1315 1320 1325 Leu Leu Leu Pro Leu Thr Ile Gly Gln Tyr Phe Val Pro Pro Ser Leu 1330 1335 1340 Val Gln Leu Ile Leu Leu Ser Arg Val Ile His Ile Leu Arg Pro Gly 1345 1350 1355 1360 Lys Gly Pro Lys Val Phe His Asp Leu Met Leu Pro Leu Ile Leu Ala 1365 1370 1375 Leu Pro Ala Leu Leu Asn Ile Ser Leu Leu Ile Phe Leu Val Met Phe 1380 1385 1390 Ile Tyr Ala Ile Phe Gly Met Tyr Asn Phe Ala Tyr Val Lys Lys Glu 1395 1400 1405 Ala Gly Ile Asn Asp Val Ser Asn Phe Glu Thr Phe Gly Ser Ser Met 1410 1415 1420 Leu Cys Leu Phe Gln Val Thr Thr Phe Ser Gly Trp Asp Gly Met Leu 1425 1430 1435 1440 Asp Ala Ile Phe Asn Ser Gln Trp Ser Asp Cys Asp Pro Asp Lys Ile 1445 1450 1455 Asn Pro Gly Thr Gln Val Lys Gly Asp Cys Gly Ser Pro Ser Val Gly 1460 1465 1470 Ile Ser Tyr Phe Val Ser Tyr Ile Leu Ile Ser Trp Leu Ile Ile Val 1475 1480 1485 Asn Met Tyr Ile Val Leu Ile Met Glu Phe Leu Ser Ile Pro Ser Gln 1490 1495 1500 Lys Lys Ser Arg Thr Leu Ser Glu Asp Asp Phe Arg Arg Phe Phe Arg 1505 1510 1515 1520 Val Trp Asn Arg Phe Asp Pro Asp Arg Thr Gln Tyr Ile Asp Ser Ser 1525 1530 1535 Lys Leu Ser Asp Phe Ala Ala Ala Leu Asp Pro Pro Leu Phe Met Ala 1540 1545 1550 Lys Pro Asn Lys Gly Gln Leu Val Ala Met Asp Leu Pro Met Ala Ala 1555 1560 1565 Gly Asp Arg Ile His Cys Leu Asp Ile Leu Leu Ala Phe Thr Lys Arg 1570 1575 1580 Val Met Gly Lys Asp Glu Arg Val Glu Lys Ile Leu Ser Glu Ile Glu 1585 1590 1595 1600 Ser Gly Phe Met Leu Ala Asn Pro Phe Lys Ile Thr Tyr Glu Pro Ile 1605 1610 1615 Thr Thr Thr Leu Lys Arg Lys Gln Glu Ala Val Ser Ala Thr Ile Ile 1620 1625 1630 Gln Arg Ala Tyr Lys Ser Tyr Arg Leu Arg Gln Asn Asp Lys Asn Val 1635 1640 1645 Ser Asp Thr Pro Ala Ile Asp Asp Arg Arg Asp Asp Leu Thr Ser Lys 1650 1655 1660 Gly Ala His Ser Gly Lys Ile Glu Glu Lys Ala Ser Ile Gln Thr Gln 1665 1670 1675 1680 Ile <210> 4 <211> 6927 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 4 aagctttact ctcacagaga aaagtcttct gagtgatcaa ttgccaacga tacaacctca 60 ccttagttta ccctgacctg tgaaagatgg ccttcaacag tggagaataa ggagttctag 120 ctgagatgtt tcattaagcg acatattcat ggatcagctt ttgatggcag attttcaggc 180 tccttttctc cactgccaat aattttacaa aacacaattt taaaattgta gtctttatgg 240 gaaacaattc atcctataga tgttgtcaag gacaaaacat tttcactcct gggcagtttt 300 gttgttccct tccctcactg tcatggcgct aaagcggtag ctcatcccca gattaggggc 360 ccaggtgtaa ttgttcttaa gtctgaaatt gtaggggaga gttctttgaa ctcatctctt 420 catgagttca aagaacatat gacaacttat tgatagaatg actttacaca tggccatatt 480 ttacacattt actattttac aggtataaaa ccgaaaatgt tgacttcccc agagccgaag 540 ggccttgtcc catttacaac agagtcactt gaacttatag aaaatcacat tgctaaaaaa 600 tgcaatgaag accccgaaga agaagaaggt ttaaaaccaa gtcgtaatct agaagctggc 660 aaaagacttc caattcccta tggaaccctc cctcgaggaa ccgtgtcaga gcccttggaa 720 gatgtggatc catactacta tgttaagaga aatgtaagta ttaactgtta tcattgaagc 780 tatattttac ttcgcttata ttcagccact tgaaatgtaa ttgagataag acttaaagaa 840 aattaataga gaaggcattc tttcataatc tattctttgt gggggtcaac atgctcaaga 900 tagttaaacc tgataaaata tctgagtaat atattatggt taatgaccgt agtatatata 960 ctgctattcc ttaatataag tggctattgt gaaaatatgc taattaccat tttctgatta 1020 gcaattttaa aacaatcatg aaatatttag aatatggaca gaaatttcaa ataccttgat 1080 aacttactag tcaaaacagt acatttattt ttaatcatat ataaatccac aaattcaaac 1140 ctccctcatt tccaggaaga ctttagagac ctagaaatta tgtatacaca aacacacaca 1200 cacacataca cacacacaca cgcacacgca aatgcacacc ctaccatcac aaacacaaaa 1260 taagtacaag aatgatttct gttagaaaat tcagacatgt ggattgatga agatagatga 1320 gtcttgtttc aaaagcatgg tttgggggct ggagaaatgt ctcagtttct aatagcactg 1380 gctgttcttc tggacgtcat aagattgatt gcagtccctg tacagtaggt cacagccttt 1440 tgtaactcta gttccagaag atttgacctt cttttggcca ctatgggcac tgggaatgca 1500 aataattcat atatgcacac agtgaagaca tctatatact tgaaatgaga taaaatttta 1560 ggtacagctt gcagaatact tggaatttta ataaagccaa ggtagaacag tttaaggaca 1620 aatggaatgg caacagccaa gattgattct acaagagggc atagaaaggg ctgtgctatt 1680 actggaaaat cagttatgtt gttgactgtg gcaaacatga gagagtggag gtgtcatcat 1740 ggaattactg tagtggacaa ggtcatttgg ggtgaatgtg gcagatgaat aaaaccaagc 1800 taataccttt cttaattaaa agaaaagtga tcaatacaga aaataaaata gaacataaaa 1860 gacagggaga aatataaggt agagaagagg aggagagaaa gagatgaggg agaagagaag 1920 gggtgagaat gggaagagga agagaagaga gataggtaga aatgaagaga ggggaggaag 1980 ggacttgtat attacagtta atttacctag tgtacaaact gatagttctt agtataaatg 2040 gcttttatgt aaatatgatg attactgtct tctaattatc tatttttaaa taatcataaa 2100 atatttacac tataaaagaa aaagagagaa ggaggagaga aagaacaaga aggaaatagg 2160 gtagagggaa ccctgagatt cagtgtctat gtcaggaaaa gaaacagtaa aatatgactg 2220 atgaaaaatg ccaatgtctg tagcttgaaa gagtgaagtt acattgacag aaagtgaaat 2280 aaagtttatt tactagcatc ttgatattca tgtatcatat tcactgatgt tatatctaat 2340 gaggagatga gactgaacga aaatatctgc agaaaaatac attcattgca taactgttcc 2400 tataataatg tcatggtgtc atttgaaata ttttaaggac attttagtta aaatgcaagt 2460 tcagtcctca tttgtattgt tctggcactc actttgtggt gtgcttgagt tgataatggc 2520 cagtaacctt aggattgcct gtcaatattg cagccatctt aatactgagt aaggtatgca 2580 ggcatgctag acatgggaat actgccattg aagataaaat caaagctctt aagaaacaaa 2640 acaaatactt tatgacaggc cccatgtcca gcagtagttg gccaaaaaaa aaaaaaaaaa 2700 ttgtgatttt gattcttttg tcagggtggc atgtttggag acagggattc cctgagtagc 2760 cctggctgtc ctggaactca ctctgcagtc caggctggcc tcgaactcag agatctgctt 2820 gcttctgtct tctgagttct aggattacgg gtataagttt ttattaaaag tataaggctt 2880 tgctttttgt tgttgttttt ttttgtttgt ttgtttgttt tgttttttgg ttggttgttt 2940 ttgttgttgt tggtggtggt ggtggtagtg gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 3000 gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtggaggg agagagagag tgtgctgttt ctgttggaat 3060 tttttgtcat ttttctttaa cttgttatgt tttggtttct ttgagaaaga atgaaggaac 3120 ctgaagttgg ttggatacgg gtgtggggag gatcttggaa tgagttgaga aaggacaaag 3180 aatataatca aagcttacta tatgaaaaat taaataaaat gtgaaataac tacaaaaatc 3240 tcaaaacaac attttgagtg atttaggatc ctagcagcta tgaggcccat gggttgaaat 3300 ttgccagtga cttcatgcac tctaaagcct gcaaatgtga cttcatgaac tctgaagcct 3360 gccagggtga cctcatgctc tttgaagcct gactgggtga ctttatgcac tcagtgctgc 3420 tctcagtaac atcacactgt tcaagtatct gggttgtatt tggcttactc tcttacacat 3480 agcacagaga caaataatca taaaattaag actatgtatg aaatcaggag aaaacctgaa 3540 agtacgcatc ccttcacaat gacacacaca tatattgaac tccacatgga gtctgcaatt 3600 gttttggaag ctactatgga aagtagaatt tacacaacca ggtatattat ttgtttctac 3660 ctgttttatt taagtggaga tgggagaata ggtacaatag ttaaacaaag cctcatagca 3720 gttatatatt gaactacact tatctgagaa ttgagaccca gagtagattc cagttagagc 3780 agacatgcat ggagaagtgt tggcagttgt atattcttat aatttctttt tcatatgcgt 3840 ctgtcaacat aggaagcaat aagtcatacc tcctatatca ttatcagaat atatggtaga 3900 ctgtatagtc tattctattg catataagat taatttttaa gccaggcctt ctggcagggc 3960 tataattctc aaacaacaaa gtattgcaga ttcaagtcct ctgtggtcta aactgtgagt 4020 tcaaggtcag ccttaacaat ttaatgaaat ctattttcaa gagaaaaaga atataaagat 4080 cctcaggaga aataatggaa gagagtttgc ccagcacaca tgaggcccct gtcacagagg 4140 aagaaaatat tacatatttt ttatttataa aaatatagtt atcttattat ataacatgct 4200 atgttatgtt atgttttatg ttataacaca tgacatttaa tctcatagtt ttcagaatta 4260 actggatttt cagtgttagc tggatcaaac tcagggcctg ctgaagggtg aacaaacact 4320 gttcttcaag ttacattacc agacagtaca tgttaatgca cccctacatt aatactttct 4380 ctgaagggac atatatagta aacacacaca cacacacaca cacacatata tatatatata 4440 catatacaca cacacatata tatatacact ttcaattacc atatataata tataccatat 4500 acattatagt aatgttcatt tatatgaaca aatgtaaaaa tgagcacaca tatgtatgaa 4560 tgtacataag cccacatgta catatgtata aataagccca tccacctacc tatatattga 4620 acaatgtctg ttttagaata tttatgtttc ttactatatt tattaagact tagtacttta 4680 gtatccacaa tccttgtgtt tatattacat aaattactat ttttagatag gttcatatca 4740 ataatattaa ataagttagg ttttgtaaaa acattaattt ttaggattta ccttgtaatt 4800 gttttatttt tttattcgat attttcttta tttacatttc aaatgctttc ccgaaagtcc 4860 cctataccct cccacctccc tgctccccta ctcacccact cccatttctt ggccctggtg 4920 ttcccctgta ttggggcata taaagtttgc aagaccaagg ggtctctatt cccaatgatg 4980 gccgactagg ccatcttctg ctacatattc agctagagac acgagctctg gggatactgg 5040 ttaataattg ttttattttt aatatatttt atttaaaata gaattacata aattatcctc 5100 ttattttctc ccctacagtg tctccctcat aaataatata aacaattgat gtgagatttg 5160 accattgctt ttataacact tcattgactt tttttctgat ataaaattaa aatttttaca 5220 ttcattaagt tatgagataa aggccctctg atgctttgaa tgcaaatcca cacaccatct 5280 gaagagtttc tttttcatta gttcaaggtg tgattgcacc ataatgactt tcttaagtac 5340 aaaccagcaa aaaataaata aattaattaa ttattaaaat aaaataagtg gtgagctatc 5400 aggcaagtcc aaatataagt gaaaactact ccctttgctt taaaaacaaa tgtcaaagcc 5460 aatgaaaata tgaaataatt tcaaactggt gagcattggt aatatgttgc ttcagttctc 5520 cattctgttt gttaatgtct ttcctgtggt tccttacaga ctttcatggt cttaaacaga 5580 agcagagtca tcttcaggtt caatgcggtt tccatcttct gcacattgtc tcctctaaac 5640 tccctcagaa gagcagctat caaggctttg gtgcatccat atcctttcaa agtgtgatgg 5700 gttgtgtcat cggcatacta aaaataagtc ctgatgttct gtcattcaac ccctgttgta 5760 gtaatattta acaaatatca attcttattc ttcaaataga atgacatgta ttttcaatat 5820 ttacaaaaga atctcgcccc ttatatctac agatgcaatt tactggtctt ttgtaatgtg 5880 atttcttctc cattattcct tgaccctggc ttaccctttt tcgcctgctg attttaatca 5940 gcgttctcac tgacagcata cttatgtgca tgagtaatct accagaatgg atattggcaa 6000 tagagtaagt tacttagttt tgctatatat aataaagtct gtaattatat tttggtttta 6060 acattttaat atttattgta ttccattaaa ttacaaaaac atgttatgaa atgaaacatg 6120 atactattta aatttttaaa tgtttaaaaa agttataaag acaagaggtt tgtttcactc 6180 acagctttga aggttcaaga gcacctatgc tgttcagctt cagggacaat taggtcctct 6240 cacctaatta acctgtggcc tgtggaaaca ggagaagctc tttcagaagc agccattcat 6300 gtcttgatgc tgtaagccca tgactggtat gaagcctgcc acaacttttc tcttactctt 6360 cttgtgggtc ttgtgcaaac aagcaggcat gcgctccagt gccacaagga ccttcaagtg 6420 caccccacgt ctagtgctcc gtaaactctt gcctcaccat gatcgggatc aagttctaaa 6480 tatgtagaat attgtagaca tctgaaaaca aacctcatct tcatatttct tttctgtata 6540 tactcgtatg tttgtggggc atagcaatat gaacaccatg actaaatttt ctaaataaaa 6600 caaacatgta tatgcacata cacatatata tagatgtata ttcatcaatt tggggtttta 6660 ttttgccctt tcattcttct tacttaattc ctgttggtgt tattttattt gattcatgtt 6720 ctttatacca cttgcctttg actcctgttc cagactcttg aatcctggaa ttacatcttc 6780 ttatcacgac tttacatatc tacagttcta tatagactga aggtttaatt atattaatta 6840 attatgttca ttggaatatt taggtccttt gctaaatgta tataccatgt ttcacctcat 6900 gcttgttttc ttccttattt aaagctt 6927 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Primer1 <400> 5 atgttgactt ccccagagcc 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Primer2 <400> 6 aaccaggcaa agcgccattc 20 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Primer3 <400> 7 catcttccaa gggctctgac a 21 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 8 Ser Val Ser Glu Thr Val Pro Ile Ala Ser Gly Glu Ser Asp Ile Lys 1 5 10 15
【図１】本発明のＮａV２ノックアウトマウスの遺伝子
地図(ａ)、ゲノムＤＮＡのサザンブロットの結果(ｂ)、
ゲノムＰＣＲの結果(ｃ)及びウエスタンブロッドの結果
(ｄ)を示す図である。
地図(ａ)、ゲノムＤＮＡのサザンブロットの結果(ｂ)、
ゲノムＰＣＲの結果(ｃ)及びウエスタンブロッドの結果
(ｄ)を示す図である。
【図２】本発明のＮａV２ノックアウトマウスの胚、脊
髄神経節及び胸部におけるｌａｃＺ発現部位を示す図で
ある。
髄神経節及び胸部におけるｌａｃＺ発現部位を示す図で
ある。
【図３】本発明のＮａV２ノックアウトマウスの脳にお
けるｌａｃＺ発現部位を示す図である。
けるｌａｃＺ発現部位を示す図である。
【図４】本発明のＮａV２ノックアウトマウスにおける
Ｆｏｓ核タンパクの発現に対する水分飢餓の及ぼす影響
に関する結果を示す図である。
Ｆｏｓ核タンパクの発現に対する水分飢餓の及ぼす影響
に関する結果を示す図である。
【図５】本発明におけるマウスＮａV２チャネル欠損が
マウスの水分及び食塩摂取に及ぼす影響に関する結果を
示す図である。
マウスの水分及び食塩摂取に及ぼす影響に関する結果を
示す図である。
【図６】本発明のＮａV２ノックアウトマウスにおける
各種の味刺激に対する鼓索神経における反応の結果を示
す図である。
各種の味刺激に対する鼓索神経における反応の結果を示
す図である。
【図７】本発明のＮａV２ノックアウトマウスにおける
２４時間水分飢餓の前後において０．３ＭのＮａＣｌに
対する嗜好率と総摂取量の測定結果を示す図である。
２４時間水分飢餓の前後において０．３ＭのＮａＣｌに
対する嗜好率と総摂取量の測定結果を示す図である。
【図８】本発明のＮａV２ノックアウトマウスにおける
ナトリウム欠乏処理誘導性の食塩欲求試験の結果を示す
図である。
ナトリウム欠乏処理誘導性の食塩欲求試験の結果を示す
図である。
【図９】野性型マウス及びＮａv２遺伝子欠損型マウス
から調製した脊髄後根神経節の神経細胞について、細胞
内ナトリウムイオン及び細胞内カルシウムイオンの蛍光
比（Ｆ３４０／Ｆ３８０）の蛍光イメージング結果を示
す図である。
から調製した脊髄後根神経節の神経細胞について、細胞
内ナトリウムイオン及び細胞内カルシウムイオンの蛍光
比（Ｆ３４０／Ｆ３８０）の蛍光イメージング結果を示
す図である。
【図１０】野性型マウス及びＮａv２遺伝子欠損型マウ
スから調製した脊髄後根神経節の神経細胞について、細
胞内ナトリウムイオン及び細胞内カルシウムイオンの蛍
光比（Ｆ３４０／Ｆ３８０）の蛍光イメージング結果を
示す図である。
スから調製した脊髄後根神経節の神経細胞について、細
胞内ナトリウムイオン及び細胞内カルシウムイオンの蛍
光比（Ｆ３４０／Ｆ３８０）の蛍光イメージング結果を
示す図である。
【図１１】野性型マウス及びＮａv２遺伝子欠損型マウ
スから調製した脳弓下器官の神経細胞について、細胞内
ナトリウムイオン及び細胞内カルシウムイオンの蛍光比
（Ｆ３４０／Ｆ３８０）の蛍光イメージング結果を示す
図である。
スから調製した脳弓下器官の神経細胞について、細胞内
ナトリウムイオン及び細胞内カルシウムイオンの蛍光比
（Ｆ３４０／Ｆ３８０）の蛍光イメージング結果を示す
図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｋ 16/18 ４Ｈ０４５ 16/18 19/00 19/00 Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 5/10 33/50 Ｚ 15/09 ＺＮＡ 33/53 Ｍ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/566 33/50 Ｃ１２Ｐ 21/08 33/53 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 33/566 5/00 Ａ // Ｃ１２Ｐ 21/08 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 渡邊 栄治 愛知県岡崎市竜美南２丁目２番地１ Ｆターム(参考） 2G045 AA40 BA11 BB50 DA13 DA14 FB02 4B024 AA01 AA11 BA80 CA04 DA02 DA05 DA12 EA04 GA14 HA12 4B064 AG27 CA10 CA20 CC24 DA13 4B065 AA90Y AA91X AB01 BA02 CA24 CA46 4C084 AA01 AA02 AA07 AA16 BA01 BA02 BA08 BA22 CA23 DC50 NA14 ZA022 ZC212 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 CA40 DA75 DA76 EA23 EA50 FA72 FA74
Claims (27)
- 【請求項１】 水分充足条件下では野生型と同様な食塩
の摂取挙動を示し、水分飢餓条件下では野生型に比べ多
量の高張塩分の摂取挙動を示すことを特徴とするヌル変
異非ヒト動物。 - 【請求項２】 ＮａV２遺伝子機能が染色体上で欠損し
たことを特徴とする請求項１記載のヌル変異非ヒト動
物。 - 【請求項３】 非ヒト動物が、齧歯目動物であることを
特徴とする請求項２記載のヌル変異非ヒト動物。 - 【請求項４】 齧歯目動物が、マウスであることを特徴
とする請求項３記載のヌル変異非ヒト動物。 - 【請求項５】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターす
る脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーと
して作用するタンパク質をコードする遺伝子。 - 【請求項６】 タンパク質が、配列番号３に示されるア
ミノ酸配列からなるタンパク質、又は配列番号３に示さ
れるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸
が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなる
タンパク質である請求項５記載の遺伝子。 - 【請求項７】 配列番号２に示される塩基配列又はその
相補的配列並びにこれらの配列の一部または全部を含む
ＤＮＡからなる請求項５記載の遺伝子。 - 【請求項８】 配列番号２に示される塩基配列又はその
相補的配列並びにこれらの配列の一部または全部を含む
ＤＮＡとストリンジェントな条件下でハイブリダイズす
るＤＮＡからなる請求項５記載の遺伝子。 - 【請求項９】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターす
る脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサーと
して作用するタンパク質。 - 【請求項１０】 配列番号３に示されるアミノ酸配列か
らなる請求項９記載のタンパク質。 - 【請求項１１】 配列番号３に示されるアミノ酸配列に
おいて、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しく
は付加されたアミノ酸配列からなる請求項９記載のタン
パク質。 - 【請求項１２】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質と、マーカータンパク質及び
／又はペプチドタグとを結合させた融合タンパク質。 - 【請求項１３】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質が、請求項１０又は１１記載
のタンパク質である請求項１２記載の融合タンパク質。 - 【請求項１４】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質に特異的に結合する抗体。 - 【請求項１５】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質が、請求項１０又は１１記載
のタンパク質である請求項１４記載の抗体。 - 【請求項１６】 抗体がモノクローナル抗体である請求
項１４又は１５記載の抗体。 - 【請求項１７】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質を発現することができる発現
系を含んでなる宿主細胞。 - 【請求項１８】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質が、請求項１０又は１１記載
のタンパク質である請求項１７記載の宿主細胞。 - 【請求項１９】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質を過剰発現するトランスジェ
ニック非ヒト動物。 - 【請求項２０】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質が、請求項１０又は１１記載
のタンパク質である請求項１９記載のトランスジェニッ
ク非ヒト動物。 - 【請求項２１】 非ヒト動物が、マウス又はラットであ
る請求項１９又は２０記載のトランスジェニック非ヒト
動物。 - 【請求項２２】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質を発現している細胞と、被検
物質とを用いることを特徴とする脳脊髄液及び血中の浸
透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオンレ
ベルのセンサーとして作用するタンパク質の機能促進若
しくは抑制物質又は発現促進若しくは抑制物質のスクリ
ーニング方法。 - 【請求項２３】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質を発現している細胞が、請求
項１７又は１８記載の宿主細胞である請求項２２記載の
脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞
においてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタ
ンパク質の機能促進若しくは抑制物質又は発現促進若し
くは抑制物質のスクリーニング方法。 - 【請求項２４】 請求項１〜４のいずれか記載の非ヒト
動物又は請求項１９〜２１のいずれか記載の非ヒト動物
と、被検物質とを用いることを特徴とする脳脊髄液及び
血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａ
イオンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の機
能促進若しくは抑制物質又は発現促進若しくは抑制物質
のスクリーニング方法。 - 【請求項２５】 請求項２２〜２４のいずれか記載のス
クリーニング方法により得られることを特徴とする脳脊
髄液及び血中の浸透圧をモニターする脳内神経細胞にお
いてＮａイオンレベルのセンサーとして作用するタンパ
ク質の機能促進若しくは抑制物質又は発現促進若しくは
抑制物質。 - 【請求項２６】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質の機能促進又は発現増強を必
要としている患者を治療するのに用いられる医薬組成物
であって、有効成分として請求項９〜１１のいずれか記
載のタンパク質又は請求項２５記載の脳脊髄液及び血中
の浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオ
ンレベルのセンサーとして作用するタンパク質の機能若
しくは発現を促進する物質を含んでなる医薬組成物。 - 【請求項２７】 脳脊髄液及び血中の浸透圧をモニター
する脳内神経細胞においてＮａイオンレベルのセンサー
として作用するタンパク質の機能又は発現の抑制を必要
としている患者を治療するのに用いられる医薬組成物で
あって、有効成分として請求項９〜１１のいずれか記載
のタンパク質又は請求項２５記載の脳脊髄液及び血中の
浸透圧をモニターする脳内神経細胞においてＮａイオン
レベルのセンサーとして作用するタンパク質の機能若し
くは発現を抑制する物質を含んでなる医薬組成物。
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