JP2002308770A - Ophthalmic solution composition including ketotifen fumarate - Google Patents
Ophthalmic solution composition including ketotifen fumarateInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、刺激性を緩和した
フマル酸ケトチフェンを含有する点眼液組成物に関する
ものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an ophthalmic solution composition containing ketotifen fumarate with reduced irritation.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、フマル酸ケトチフェンを含有する
点眼液組成物が水性の点眼液剤として市販されている。
フマル酸ケトチフェンは、抗アレルギー作用及び抗ヒス
タミン作用を有し、抗原誘発による結膜炎症状及び好酸
球の結膜浸潤を抑制することが知られている。また、フ
マル酸ケトチフェンを主成分とする水性の点眼液剤は、
臨床的には、アレルギー性結膜炎に対する有効性が認ら
れている。2. Description of the Related Art Conventionally, an ophthalmic solution composition containing ketotifen fumarate is commercially available as an aqueous ophthalmic solution.
Ketotifen fumarate has an antiallergic action and an antihistamine action, and is known to suppress conjunctival inflammation induced by antigen and conjunctival infiltration of eosinophils. Further, an aqueous ophthalmic solution containing ketotifen fumarate as a main component,
Clinically, its efficacy against allergic conjunctivitis has been recognized.
【０００３】しかし、フマル酸ケトチフェン単独では水
性の点眼液剤として不適で、等張化剤の添加が必要であ
るとし、フマル酸ケトチフェンの水溶液に多価アルコー
ル類を添加した点眼液組成物が開発されている（特開昭
６２−２７７３２３号公報）。However, ketotifen fumarate alone is not suitable as an aqueous ophthalmic solution and requires the addition of a tonicity agent, and an ophthalmic solution composition in which a polyhydric alcohol is added to an aqueous solution of ketotifen fumarate has been developed. (JP-A-62-277323).
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、フマル
酸ケトチフェンを含有する従来の点眼液組成物について
は後記するように、人によっては眼に対する刺激性につ
いて問題がある。However, conventional ophthalmic solution compositions containing ketotifen fumarate have a problem in eye irritation for some people, as described later.
【０００５】また、前記した多価アルコールを添加した
点眼液組成物についても、眼に対する刺激性を解消する
のに十分ではない。[0005] Further, the ophthalmic solution composition to which the above-mentioned polyhydric alcohol is added is not enough to eliminate irritation to the eyes.
【０００６】そこで、本発明は、より刺激性が少なく、
保存安定性が高いフマル酸ケトチフェンを含有する点眼
液組成物を提供することを目的とした。Therefore, the present invention has a less irritating property,
An object of the present invention is to provide an ophthalmic solution composition containing ketotifen fumarate having high storage stability.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】上記した目的を達成する
ため、本発明のフマル酸ケトチフェンを含有する点眼液
組成物は、フマル酸ケトチフェン、ホウ酸、ホウ砂及び
水の水溶液とし、この水溶液に希酸を添加して、ｐＨ値
が４．８〜５．８及び浸透圧比が０．７〜１．１になる
ように調整することを特徴とする。In order to achieve the above-mentioned object, an ophthalmic solution containing ketotifen fumarate according to the present invention comprises an aqueous solution of ketotifen fumarate, boric acid, borax and water. It is characterized by adding a dilute acid to adjust the pH value to 4.8 to 5.8 and the osmotic pressure ratio to 0.7 to 1.1.
【０００８】本発明の点眼液組成物において、フマル酸
ケトチフェン、ホウ酸及びホウ砂の緩衝液の水溶液によ
れば、眼に対する刺激性が低減されたものとして得られ
る。In the ophthalmic solution composition of the present invention, an aqueous solution of ketotifen fumarate, boric acid and a borax buffer solution can be obtained as having reduced irritation to the eyes.
【０００９】このホウ酸及びホウ砂の緩衝液自体の水溶
液は、アルカリ性を呈する。例えば、０．２Ｍホウ酸
と、０．００５Ｍホウ砂を混合した場合、その混合比率
によりｐＨ値が７．６〜９．２のアルカリ側の緩衝溶液
になる。しかし、フマル酸ケトチフェンの水溶液がアル
カリ性に偏ると、溶液安定性が低下する。従って、この
フマル酸ケトチフェンとホウ酸及びホウ砂との水溶液に
希酸を添加して、その水溶液のｐＨ値を４．８〜５．８
の範囲となるように調整することにより、その溶液安定
性を高めることができる。The aqueous solution of the boric acid and borax buffers themselves exhibits alkalinity. For example, when 0.2 M boric acid and 0.005 M borax are mixed, a buffer solution on the alkaline side having a pH value of 7.6 to 9.2 depends on the mixing ratio. However, when the aqueous solution of ketotifen fumarate is biased toward alkalinity, the solution stability decreases. Therefore, a dilute acid is added to the aqueous solution of ketotifen fumarate, boric acid and borax to adjust the pH value of the aqueous solution to 4.8 to 5.8.
By adjusting so as to fall within the range, the solution stability can be enhanced.
【００１０】本発明の点眼液組成物において、フマル酸
ケトチフェンの配合量については、前記した性能が有効
に発揮される限り、特に制限はないが、０．０４〜０．
１重量％の範囲であることが好ましい。この範囲であれ
ば、使用する人によらず、点眼液剤としての前記した性
能を有効に発揮させることが可能だからである。The amount of ketotifen fumarate in the ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as the above-mentioned performance is effectively exerted.
Preferably it is in the range of 1% by weight. Within this range, the above-described performance as an ophthalmic solution can be effectively exhibited regardless of the user.
【００１１】ホウ酸及びホウ砂の配合量は、フマル酸ケ
トチフェンの配合量により異なり一定しないが、得られ
る点眼液組成物の刺激性について、その低減作用を有効
に発揮される範囲で配合することができる。The amount of boric acid and borax varies depending on the amount of ketotifen fumarate and is not constant. However, the amount of irritation of the resulting ophthalmic solution should be such that the effect of reducing the irritation can be exhibited effectively. Can be.
【００１２】また、ホウ酸とホウ砂の配合量を調節する
ことで、浸透圧比が０．７〜１．１（２００〜３１５ｍ
ＯｓＭ）を維持することができる。フマル酸ケトチフェ
ンの配合量が０．０４〜０．１重量％である場合、ホウ
酸の配合量は０．９〜１．２重量％、ホウ砂は０．１〜
０．２５重量％の範囲であることが好ましい。The osmotic pressure ratio is adjusted to 0.7 to 1.1 (200 to 315 m) by adjusting the amount of boric acid and borax.
OsM) can be maintained. When the amount of ketotifen fumarate is 0.04 to 0.1% by weight, the amount of boric acid is 0.9 to 1.2% by weight, and the amount of borax is 0.1 to 0.1% by weight.
Preferably, it is in the range of 0.25% by weight.
【００１３】希酸としては、希塩酸や希硫酸等を挙げる
ことができる。この希酸の配合量は、前記した水溶液の
ｐＨ値を４．８〜５．８に調整するのに足る量である。
希酸で調整後の水溶液のｐＨ値が、４．８未満であると
眼刺激による涙液増加によって主薬が希釈されてしまう
し、５．８を超えると溶液安定性が低下する。従って、
この水溶液の保存安定性を長期間確保できるようにする
のに、希酸を添加することにより調整されるｐＨ値は、
５．０〜５．６の範囲であることが好ましい。Examples of the dilute acid include dilute hydrochloric acid and dilute sulfuric acid. The amount of the dilute acid is sufficient to adjust the pH value of the aqueous solution to 4.8 to 5.8.
If the pH value of the aqueous solution adjusted with a dilute acid is less than 4.8, the main drug will be diluted due to an increase in tears due to eye irritation, and if it exceeds 5.8, the solution stability will decrease. Therefore,
To ensure long-term storage stability of this aqueous solution, the pH value adjusted by adding a dilute acid is as follows:
It is preferably in the range of 5.0 to 5.6.
【００１４】本発明の点眼液組成物には、フマル酸ケト
チフェン、ホウ酸及びホウ砂の緩衝液の水溶液に、ｌ−
メントール、ｄ−ボルネオール及びｄ−カンフルから選
択される１種又は２種以上を添加し、この水溶液に希酸
を添加してｐＨ値が４．８〜５．８になるように調整し
たことを特徴とするものが含まれる。[0014] The ophthalmic solution composition of the present invention contains l-ketotifen fumarate, boric acid and an aqueous solution of borax buffer solution.
One or more selected from menthol, d-borneol and d-camphor were added, and a diluted acid was added to the aqueous solution to adjust the pH value to 4.8 to 5.8. Features are included.
【００１５】ｌ−メントール、ｄ−ボルネオール及びｄ
−カンフルから選択される１種又は２種以上を添加する
ことにより、眼に対する刺激性が一層低減された点眼液
組成物を得ることができる。1-menthol, d-borneol and d
-By adding one or more selected from camphor, an ophthalmic solution composition with further reduced irritation to the eyes can be obtained.
【００１６】ｌ−メントール、ｄ−ボルネオール及びｄ
−カンフルから選択される１種又は２種以上の添加量
は、点眼液の許容量の点から、０．０１５〜０．１重量
％の範囲であることが好ましい。L-menthol, d-borneol and d
-The amount of one or more selected from camphor is preferably in the range of 0.015 to 0.1% by weight from the viewpoint of the allowable amount of the ophthalmic solution.
【００１７】さらに、多価アルコールの１種又は２種以
上を添加し、この水溶液に希酸を添加してｐＨ値が４．
８〜５．８になるように調整したことを特徴とするもの
が含まれる。Further, one or more polyhydric alcohols are added, and a dilute acid is added to the aqueous solution to adjust the pH to 4.
8 to 5.8 are included.
【００１８】多価アルコールとしては、グリセリン、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の既知
のものを挙げることができ、これらの多価アルコールの
１種、あるいは２種以上を同時に添加するか、あるいは
予め混合して添加することもできる。Examples of the polyhydric alcohol include known ones such as glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol. One or more of these polyhydric alcohols may be added at the same time or mixed in advance. Can also be added.
【００１９】多価アルコールを添加することにより、さ
らに安定性を向上した点眼液組成物を得ることができ
る。By adding a polyhydric alcohol, an ophthalmic solution composition with further improved stability can be obtained.
【００２０】多価アルコールの１種又は２種以上の添加
量は、浸透圧維持の点から、０．０３〜０．５重量％の
範囲であることが好ましい。The addition amount of one or more polyhydric alcohols is preferably in the range of 0.03 to 0.5% by weight from the viewpoint of maintaining the osmotic pressure.
【００２１】上記した本発明の点眼液組成物は、常温下
で、各配合成分を混合することによって製造することが
できる。従って、各配合成分の混合の順については、特
に限定されないが、希酸の配合については、フマル酸ケ
トチフェン、ホウ酸及びホウ砂の緩衝液、あるいは前記
した各種の添加成分からなる水溶液について、そのｐＨ
値を所定の範囲になるように調整するため、最終過程で
混合することが好ましい。The above-mentioned ophthalmic solution composition of the present invention can be produced by mixing the components at room temperature. Therefore, the order of mixing the components is not particularly limited, but the mixing of the dilute acid, ketotifen fumarate, a buffer solution of boric acid and borax, or an aqueous solution consisting of the above-described various additional components, pH
In order to adjust the value to be within a predetermined range, it is preferable to mix in the final step.
【００２２】また、本発明の点眼液組成物には、ボリソ
ルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロ
マクロゴール等の非イオン性界面活性剤、塩化ベンザル
コニウム、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン等の防腐剤、エデト酸ナトリウム等のキレー
ト剤、及び等張化剤をそれぞれ任意成分として添加する
ことができる。Further, the ophthalmic solution composition of the present invention includes nonionic surfactants such as borosorbate 80, polyoxyl stearate 40 and lauromacrogol, and preservatives such as benzalkonium chloride, chlorobutanol, methylparaben and propylparaben. , A chelating agent such as sodium edetate, and a tonicity agent can be added as optional components.
【００２３】[0023]
【実施例】（試験例１、２）Examples (Test Examples 1 and 2)
【００２４】[0024]
【表１】 [Table 1]
【００２５】表１に示す各配合成分の配合割合で、常温
下、全量の８０重量％の滅菌精製水中に、亜硫酸ナトリ
ウム及びホウ酸を高速攪拌器（ウルトラタラックス、７
５００ｒｐｍ）を用いて添加溶解させた後、クロロブタ
ノール、メチルパラベン及びＰＶＰＫ３０を添加溶解さ
せた。次いで、これにエデト酸ナトリウム、ｌ−メント
ールを溶解させた後、ｐＨを調節し、滅菌精製水の残量
を加えて水溶液の全量とした。The sodium sulfite and boric acid were mixed in sterilized purified water of 80% by weight at room temperature at the mixing ratio of each of the components shown in Table 1 with a high-speed stirrer (Ultra Turrax, 7).
(500 rpm), and chlorobutanol, methylparaben and PVPK30 were added and dissolved. Next, after dissolving sodium edetate and 1-menthol in this, the pH was adjusted, and the remaining amount of sterilized purified water was added to make the total amount of the aqueous solution.
【００２６】この得た水溶液を０．２２μｍ孔径のメン
ブランフィルターでろ過した後、この水溶液の浸透圧
（ｍＯｓＭ／ｋｇＨ2 Ｏ）を測定した。また、この水溶
液を５ｍＬ容量のポリプロピレン製の点眼容器（白色透
明性、円筒形状）に充填し、試験例１の試料とした。ま
た、上記した最終過程でさらにフマル酸ケトチフェンを
添加したものを試験例２の試料とした。After the obtained aqueous solution was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 μm, the osmotic pressure (mOsM / kgH 2 O) of the aqueous solution was measured. This aqueous solution was filled into a 5 mL polypropylene ophthalmic container (white transparent, cylindrical shape) to obtain a sample of Test Example 1. In addition, a sample of Test Example 2 was obtained by further adding ketotifen fumarate in the final process described above.
【００２７】これらの試料について、５０℃、７５％Ｒ
Ｈで１ヶ月後の加熱安定性試験におけるフマル酸ケトチ
フェンの残存量を測定すると共に、製造直後の試料につ
いての眼に対する刺激性試験を行い、その結果を表１に
示した。For these samples, 50 ° C., 75% R
H, the residual amount of ketotifen fumarate in the heat stability test after one month was measured, and an eye irritation test was performed on the sample immediately after the production. The results are shown in Table 1.
【００２８】なお、加熱安定性試験は、各試料を５０
℃、７５％ＲＨの調湿恒温器内にその容器を正立した状
態で配置して１ヶ月間保存し、保存後の試料中のフマル
酸ケトチフェンの残存量を測定した。In the heating stability test, each sample was tested for 50 times.
The container was placed upright in a humidity controlled thermostat at 75 ° C. and 75% RH and stored for one month, and the residual amount of ketotifen fumarate in the sample after storage was measured.
【００２９】フマル酸ケトチフェンの定量法は、次のと
おりである。試料中のフマル酸ケトチフェンを、１−ナ
フトールを内標準物質に用いて液体クロマトグラフ法で
定量した。即ち、試料水溶液１ｍＬを正確に量り、内標
準溶液（１−ナフトールのメタノール溶液（３→２５０
００））５ｍＬを正確に加え、これに酒石酸溶液（１→
５００）／メタノール混液（１：１）を加えて５０ｍＬ
とし、試料溶液とする。The method for quantifying ketotifen fumarate is as follows. Ketotifen fumarate in the sample was quantified by liquid chromatography using 1-naphthol as an internal standard. That is, 1 mL of the sample aqueous solution was accurately measured, and the internal standard solution (1-naphthol methanol solution (3 → 250
00)) Add exactly 5 mL and add the tartaric acid solution (1 →
500) / Methanol mixture (1: 1) and add 50mL
And a sample solution.
【００３０】別に、フマル酸ケトチフェン標準品（予
め、その１ｇの１０５℃、４時間での乾燥減量を測定し
ておく。）約０．０３５ｇを精密に量り、水に溶かし正
確に５０ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り、内標
準液５ｍＬを正確に加え、酒石酸溶液（１→５００）／
メタノール混液（１：１）を加えて５０ｍＬとし、標準
溶液とする。Separately, about 0.035 g of a ketotifen fumarate standard product (the loss on drying of 1 g of the ketotifen fumarate at 105 ° C. for 4 hours is measured in advance) is precisely weighed and dissolved in water to make exactly 50 mL. Accurately measure 1 mL of this solution, add exactly 5 mL of internal standard solution, and add tartaric acid solution (1 → 500) /
A methanol mixture (1: 1) is added to make up to 50 mL, which is used as a standard solution.
【００３１】上記した試料溶液及び標準溶液１０μＬ
に、所定の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行
い、内標準物質のピーク面積に対するフマル酸ケトチフ
ェンのピーク面積の比ＱＴ及びＱＳを次式により求める
ことによった。 フマル酸ケトチフェン（ｍｇ）＝乾燥物に換算したフマ
ル酸ケトチフェン標準品の量（ｍｇ）×（ＱＴ／ＱＳ）
×（１／５０） 眼に対する刺激性試験は、各試料を健康男子３名のパネ
ラーによりそれぞれ片眼に１滴点眼してもらい、次の評
価基準により行った。１：全く痛みがなく、さわやか感
が得られたとき、２：普通の痛みが生じたとき、３：少
し痛みが生じたとき、４：痛みが生じたとき、及び５：
かなり痛みが生じたときである。これら１〜５の中間の
評価についても評価基準に含まれる。10 μL of the above sample solution and standard solution
Then, a test was performed by liquid chromatography under predetermined conditions, and the ratios QT and QS of the peak area of ketotifen fumarate to the peak area of the internal standard substance were determined by the following formula. Ketotifen fumarate (mg) = amount of ketotifen fumarate standard product converted to dry matter (mg) x (QT / QS)
× (1/50) The eye irritation test was performed according to the following evaluation criteria, in which each sample was instilled with one drop in each eye by three healthy male panelists. 1: when there is no pain at all, when a refreshing feeling is obtained, 2: when normal pain occurs, 3: when slight pain occurs, 4: when pain occurs, and 5:
This is when considerable pain has occurred. Evaluations in the middle of these 1 to 5 are also included in the evaluation criteria.
【００３２】表１の刺激性試験の結果から分かるよう
に、フマル酸ケトチフェンを加えない試験例１の場合に
対し、フマル酸ケトチフェンを添加した試験例２の結果
から、フマル酸ケトチフェンの添加により眼に対する刺
激性が高くなることが分かる。As can be seen from the results of the irritation test shown in Table 1, the results of Test Example 2 in which ketotifen fumarate was added to those in Test Example 1 in which ketotifen fumarate was not added showed that eyes were obtained by adding ketotifen fumarate. It can be seen that the irritancy to is increased.
【００３３】（実施例１〜４）(Examples 1 to 4)
【００３４】[0034]
【表２】 [Table 2]
【００３５】表２に示す各配合成分の配合割合で、常温
下、全量の８０重量％の量の滅菌精製水中に、塩化ベン
ザルコニウム及びポリソルベート８０を添加し攪拌器を
用いて溶解させた後、グリセリン及び清涼化剤を添加溶
解させた。次いで、これにホウ酸及びホウ砂を溶解させ
た後、フマル酸ケトチフェンを添加して水溶液を得た。
この水溶液に希塩酸を加えてｐＨ値が５．１〜５．６に
なるように調整して後、滅菌精製水の残量を加えて全量
とした。この得た水溶液を０．２２μｍ孔径のメンブラ
ンフィルターでろ過した後、ろ過後の水溶液の浸透圧
（ｍＯｓＭ／ｋｇＨ2 Ｏ）を測定した。この水溶液を５
ｍＬ容量のポリプロピレン製の点眼容器（白色透明性、
円筒形状）に充填し、実施例１の試料とした。上記同様
にして、実施例２の試料を得た。また、上記した製造過
程において、グリセリンの添加時にポリエチレングリコ
ール又はプロピレングリコールをさらに添加したものを
実施例３及び４の試料とした。After adding benzalkonium chloride and polysorbate 80 to sterile purified water in the amount of 80% by weight of the total amount at the mixing ratio of each component shown in Table 2 and dissolving it using a stirrer. , Glycerin and a freshener were added and dissolved. Next, boric acid and borax were dissolved therein, and ketotifen fumarate was added to obtain an aqueous solution.
Dilute hydrochloric acid was added to this aqueous solution to adjust the pH value to 5.1 to 5.6, and the remaining amount of sterilized purified water was added to make the total amount. The obtained aqueous solution was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 μm, and the osmotic pressure (mOsM / kgH 2 O) of the filtered aqueous solution was measured. This aqueous solution
mL ophthalmic container made of polypropylene (white transparent,
(Cylindrical shape) to obtain a sample of Example 1. In the same manner as above, a sample of Example 2 was obtained. In addition, in the above-mentioned production process, those obtained by further adding polyethylene glycol or propylene glycol at the time of adding glycerin were used as samples of Examples 3 and 4.
【００３６】これらの試料について４０℃、７５％ＲＨ
で３ヶ月後、及び５０℃、７５％ＲＨで１ヶ月後及び暴
光（１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ）におけるフマル酸ケトチフ
ェンの残存量を測定し、また、製造直後の試料について
の眼に対する刺激性試験の結果を表２に示した。For these samples, 40 ° C., 75% RH
After 3 months, and after 1 month at 50 ° C. and 75% RH, and in the afterglow (1.2 million Lux · hr), the amount of ketotifen fumarate remaining was measured. The results are shown in Table 2.
【００３７】表２における加熱安定性試験、フマル酸ケ
トチフェンの残存量の定量法、及び眼に対する刺激性試
験の方法については、前記同様である。光安定性試験
は、各試料の密閉容器を横倒しにした状態で配置し、こ
れに対し上方から昼光色蛍光灯を１７００Ｌｕｘ／ｈｒ
の光強度で照射した。合計で１２０万Ｌｕｘ・ｈｒを照
射後、試料中のフマル酸ケトチフェンの残存量を前記し
た定量法に従い測定した。The heating stability test, the method for quantifying the residual amount of ketotifen fumarate, and the method for the eye irritation test in Table 2 are the same as described above. In the light stability test, the sealed container of each sample was placed on its side, and a daylight fluorescent lamp was set to 1700 Lux / hr from above.
Irradiation at a light intensity of After irradiating a total of 1.2 million Lux · hr, the residual amount of ketotifen fumarate in the sample was measured according to the above-described quantitative method.
【００３８】表２に示した結果から、本発明に係る実施
例１〜４の水溶液からなる点眼液組成物によれば、いず
れも水溶液中のフマル酸ケトチフェンについて、良好な
保存安定性と、眼に対する刺激性について低減したもの
が得られることが分かる。また、実施例３、４の結果か
ら、暴光による保存安定性についても良好であることが
分かる。From the results shown in Table 2, according to the ophthalmic solution compositions comprising the aqueous solutions of Examples 1 to 4 according to the present invention, all of the ketotifen fumarate in the aqueous solution showed good storage stability and ophthalmic solution. It can be seen that a reduction in irritation to the target is obtained. Further, from the results of Examples 3 and 4, it can be seen that the storage stability due to strong light is also good.
【００３９】（比較例１〜２）(Comparative Examples 1-2)
【００４０】[0040]
【表３】 [Table 3]
【００４１】表３に示す各配合成分の配合割合で、約４
０℃に加温した全量の８０重量％の滅菌精製水中に、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを添加し、これを高
速攪拌器（ウルトラタラックス、７５００ｒｐｍ）を用
いて攪拌溶解した。その後、自然放冷下で、これに塩化
ベンザルコニウム及びプロピレングリコールを溶解し、
さらにクエン酸、ホウ酸及びリン酸二水素カリウムを添
加して溶解させた後、塩化カリウム及び炭酸水素ナトリ
ウムを添加して溶解させた。次いで、この水溶液に希塩
酸を加えてｐＨ値が５．１〜５．６になるように調整し
て後、滅菌精製水の残量を加えて全量とした。この水溶
液を０．２２μｍ孔径のメンブランフィルターでろ過し
た後、５ｍＬ容量のポリプロピレン製の点眼容器に充填
し、これを比較例１の試料とした。上記同様の製造過程
において、プロピレングリコールと共にグリセリンを添
加したものを比較例２の試料とした。The mixing ratio of each compounding component shown in Table 3 was about 4
Hydroxypropyl methylcellulose was added to a total of 80% by weight of sterilized purified water heated to 0 ° C., and this was stirred and dissolved using a high-speed stirrer (Ultra Turrax, 7500 rpm). Then, under natural cooling, benzalkonium chloride and propylene glycol were dissolved in this,
Further, citric acid, boric acid and potassium dihydrogen phosphate were added and dissolved, and then potassium chloride and sodium hydrogen carbonate were added and dissolved. Next, dilute hydrochloric acid was added to the aqueous solution to adjust the pH value to 5.1 to 5.6, and the remaining amount of sterilized purified water was added to make the total amount. This aqueous solution was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.22 μm, and then filled into a polypropylene ophthalmic container having a capacity of 5 mL, which was used as a sample of Comparative Example 1. A sample of Comparative Example 2 was prepared by adding glycerin together with propylene glycol in the same production process as described above.
【００４２】これらの試料について４０℃、７５％ＲＨ
で３ヶ月後、及び５０℃、７５％ＲＨで１ヶ月後におけ
るフマル酸ケトチフェンの残存量を測定すると共に、製
造直後の試料についての眼に対する刺激性試験を行い、
その結果を表３に示した。表３における加熱安定性試
験、フマル酸ケトチフェンの残存量の定量法、及び眼に
対する刺激性試験の方法については、前記同様である。About these samples, 40 ° C., 75% RH
After 3 months at 50 ° C. and 75% RH for 1 month, the residual amount of ketotifen fumarate was measured, and an eye irritation test was performed on the sample immediately after production.
Table 3 shows the results. The heating stability test, the method for quantifying the residual amount of ketotifen fumarate, and the method for the eye irritation test in Table 3 are the same as described above.
【００４３】表３の結果から、リン酸二水素カリウムと
ホウ酸との緩衝溶液あるいはホウ酸とクエン酸との緩衝
溶液を配合した比較例１、２の点眼液組成物では、前記
した実施例１〜４の点眼液組成物との対比において、比
較例１は浸透圧が高いと共に、フマル酸ケトチフェンの
保存性は不十分であり、また眼に対する刺激性について
も高いことが分かる。また、比較例２の結果から、グリ
セリンを添加した場合には、フマル酸ケトチフェンの保
存性を高めることができるが、眼に対する刺激性がかな
り高くなることも分かる。From the results shown in Table 3, the ophthalmic solution compositions of Comparative Examples 1 and 2 in which a buffer solution of potassium dihydrogen phosphate and boric acid or a buffer solution of boric acid and citric acid were blended were used as described in the above Examples. In comparison with the ophthalmic solution compositions of Nos. 1 to 4, Comparative Example 1 has a high osmotic pressure, insufficient storage stability of ketotifen fumarate, and high eye irritation. The results of Comparative Example 2 also show that when glycerin is added, the storage stability of ketotifen fumarate can be increased, but the irritation to the eyes is considerably increased.
【００４４】次に、前記した比較例２の試料、市販の点
眼液である対照１及び他の市販の点眼液である対照２の
試料について、眼に対する刺激性試験を健康男子１６名
のパネラーＡによって、より厳密に行った。その評価結
果とその平均値を表４に示した。刺激性の評価基準は前
記同様である。Next, an eye irritation test was performed on the sample of Comparative Example 2, the control 1 which is a commercially available ophthalmic solution, and the sample of Control 2 which is another commercially available ophthalmic solution. By doing it more strictly. Table 4 shows the evaluation results and the average values. The evaluation criteria for irritation are the same as described above.
【００４５】[0045]
【表４】 [Table 4]
【００４６】表４に示した結果から、先ず、対照１の市
販の点眼液は、比較例２の点眼液より眼に対する刺激性
は低いことが分かる。また、対照２の市販の点眼液は、
対照１の点眼液よりは眼に対する刺激性はより低減され
ているが、なおも不十分であることが分かる。From the results shown in Table 4, first, it can be seen that the commercially available ophthalmic solution of Control 1 is less irritating to eyes than the ophthalmic solution of Comparative Example 2. In addition, the commercially available ophthalmic solution of Control 2 is:
It can be seen that the irritation to the eyes is more reduced than that of the control ophthalmic solution, but still insufficient.
【００４７】また、実施例１、２の試料及び他の市販の
点眼液である対照２の試料について、上記同様の健康男
子１６名のパネラーＢによる、より厳密な眼に対する刺
激性試験を行い、その評価結果を表５に示した。Further, the samples of Examples 1 and 2 and the sample of Control 2 which is another commercially available eye drop were subjected to a more rigorous eye irritation test by paneler B of 16 healthy males as described above. Table 5 shows the evaluation results.
【００４８】[0048]
【表５】 [Table 5]
【００４９】表５に示した結果から、健康男子１６名の
パネラーＢによる厳密な刺激性試験においても、本発明
の実施例１、２の場合でも、対照２との対比において、
より低減されていることが分かる。From the results shown in Table 5, it can be seen that both in the strict irritation test by paneler B of 16 healthy males and in the case of Examples 1 and 2 of the present invention,
It can be seen that it has been further reduced.
【００５０】[0050]
【発明の効果】上述したように本発明は構成されるか
ら、次のような効果が発揮される。本発明のフマル酸ケ
トチフェンを含有する点眼液組成物によれば、主成分と
して含有するフマル酸ケトチフェンについて保存安定性
の良好なものが得られると共に、眼に対する刺激性がよ
り低減されたものが得られる。従って、長期間に亘りフ
マル酸ケトチフェンに基づく性能を有し、しかも眼に対
する刺激性が少なく使用し易い優れた点眼液組成物を提
供することができる。As described above, since the present invention is constituted, the following effects are exhibited. According to the ophthalmic solution composition containing ketotifen fumarate of the present invention, it is possible to obtain ketotifen fumarate containing as a main component having good storage stability, and to obtain a composition having further reduced eye irritation. Can be Accordingly, it is possible to provide an excellent ophthalmic solution composition that has performance based on ketotifen fumarate for a long period of time, and that is less irritating to the eye and easy to use.
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Claims (4)
び水の水溶液とし、この水溶液に希酸を添加して、ｐＨ
値が４．８〜５．８及び浸透圧比が０．７〜１．１にな
るように調整したことを特徴とするフマル酸ケトチフェ
ンを含有する点眼液組成物。1. An aqueous solution of ketotifen fumarate, boric acid, borax and water, and a dilute acid is added to the aqueous solution to adjust the pH.
An ophthalmic solution composition containing ketotifen fumarate, wherein the ophthalmic solution composition is adjusted to a value of 4.8 to 5.8 and an osmotic pressure ratio of 0.7 to 1.1.
−ボルネオール及びｄ−カンフルから選択される１種又
は２種以上を添加することを特徴とするフマル酸ケトチ
フェンを含有する点眼液組成物。2. An aqueous solution according to claim 1, wherein 1-menthol and d-menthol are added.
-An ophthalmic solution composition containing ketotifen fumarate, wherein one or more selected from borneol and d-camphor are added.
ルの１種又は２種以上を添加することを特徴とするフマ
ル酸ケトチフェンを含有する点眼液組成物。3. An ophthalmic solution composition containing ketotifen fumarate, wherein one or more polyhydric alcohols are added to the aqueous solution according to claim 1.
ングリコール、ポリエチレングリコールから選択される
１種又は２種以上である請求項３に記載されたフマル酸
ケトチフェンを含有する点眼液組成物。4. The ophthalmic solution composition containing ketotifen fumarate according to claim 3, wherein the polyhydric alcohol is one or more selected from glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol.
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004143162A (en) * | 2002-10-01 | 2004-05-20 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Nasal drip composition |
| JP2005272462A (en) * | 2004-02-27 | 2005-10-06 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Composition for ophthalmic solution |
| JP2006290827A (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Kowa Co | Preventing or treating agent of glaucoma |
-
2001
- 2001-04-13 JP JP2001115054A patent/JP2002308770A/en active Pending
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