JP2002284687A - インスリン抵抗性改善薬 - Google Patents
インスリン抵抗性改善薬Info
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２型糖尿病の予防及び治療に有用な医薬の提
供。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表されるＮ−［（２−モ
ルホリニル）メチル］ベンズアミド誘導体もしくはその
立体異性体又はその生理的に許容される酸付加塩を有効
成分とするインスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受
性増強薬。 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は４−フルオロベンジル基を意
味する。）
供。 【解決手段】 下記式（Ｉ）で表されるＮ−［（２−モ
ルホリニル）メチル］ベンズアミド誘導体もしくはその
立体異性体又はその生理的に許容される酸付加塩を有効
成分とするインスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受
性増強薬。 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は４−フルオロベンジル基を意
味する。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−［（２−モル
ホリニル）メチル］ベンズアミド誘導体を有効成分とす
るインスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬
に関する。
ホリニル）メチル］ベンズアミド誘導体を有効成分とす
るインスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬
に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病性自律神経障害患者や糖尿病性胃
症患者におけるモサプリド〔後記式（Ｉ）においてＲが
４−フルオロベンジル基である化合物〕の血糖コントロ
ールに与える影響に関しては幾つか報告されている。J.
Smooth Muscle Res., 28, 153-158 (1992)には、糖尿
病性自律神経障害による糖尿病性胃排出遅延患者８名に
おいて、クエン酸モサプリド無水物として２２.５ｍｇ
／日の４週間連続投与した場合の空腹時血糖値及び血糖
コントロールの指標となるグリコヘモグロビンＨｂＡ1
の変化が報告されている。４週後に、空腹時血糖値は２
０３±２０（１３３〜２８６）ｍｇ／ｄｌから１８１±
２５（９４〜２５７）ｍｇ／ｄｌへと低下し、改善傾向
が認められたのに対し、ＨｂＡ1は１１.４±１.０（９.
４〜１５.４）％から９.５±０.４（８.４〜１０.８）
％に有意に改善した、と報告されている。著者らは、こ
れらの血糖コントロールの改善は、糖尿病性胃排出遅延
の改善に伴ってインスリン作用時間と血糖上昇の時期が
同調することに起因すると推測している。同様の臨床試
験成績がDiabetes Care, 23, 1198 (2000)においても報
告されている。
症患者におけるモサプリド〔後記式（Ｉ）においてＲが
４−フルオロベンジル基である化合物〕の血糖コントロ
ールに与える影響に関しては幾つか報告されている。J.
Smooth Muscle Res., 28, 153-158 (1992)には、糖尿
病性自律神経障害による糖尿病性胃排出遅延患者８名に
おいて、クエン酸モサプリド無水物として２２.５ｍｇ
／日の４週間連続投与した場合の空腹時血糖値及び血糖
コントロールの指標となるグリコヘモグロビンＨｂＡ1
の変化が報告されている。４週後に、空腹時血糖値は２
０３±２０（１３３〜２８６）ｍｇ／ｄｌから１８１±
２５（９４〜２５７）ｍｇ／ｄｌへと低下し、改善傾向
が認められたのに対し、ＨｂＡ1は１１.４±１.０（９.
４〜１５.４）％から９.５±０.４（８.４〜１０.８）
％に有意に改善した、と報告されている。著者らは、こ
れらの血糖コントロールの改善は、糖尿病性胃排出遅延
の改善に伴ってインスリン作用時間と血糖上昇の時期が
同調することに起因すると推測している。同様の臨床試
験成績がDiabetes Care, 23, 1198 (2000)においても報
告されている。
【０００３】モサプリド〔化学名：(±)−４−アミノ−
５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオ
ロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミ
ド；例えば日本薬理学雑誌，113, 299-307 (1999) 参
照〕は現在、クエン酸塩２水和物の形で日本等において
消化管運動促進薬として慢性胃炎に伴う消化器症状の治
療に使用されている。特公平３−５４９３７号公報及び
米国特許第4,870,074号明細書は、モサプリド及びその
関連化合物の製造法及び消化管運動促進薬としての有用
性を開示している。
５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオ
ロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミ
ド；例えば日本薬理学雑誌，113, 299-307 (1999) 参
照〕は現在、クエン酸塩２水和物の形で日本等において
消化管運動促進薬として慢性胃炎に伴う消化器症状の治
療に使用されている。特公平３−５４９３７号公報及び
米国特許第4,870,074号明細書は、モサプリド及びその
関連化合物の製造法及び消化管運動促進薬としての有用
性を開示している。
【０００４】１９９９年のＷＨＯの統計によれば、全世
界の糖尿病患者数は１億２０００万ないし１億３０００
万人であり、２０２５年までには倍増する、と予想され
ている。糖尿病患者の約９０〜９５％は、２型糖尿病に
罹患しているといわれているが、この２型糖尿病はイン
スリンの分泌不全すなわちβ細胞の機能低下とインスリ
ン抵抗性がさまざまに絡みあってインスリンの作用不足
を生じ高血糖状態が現れる疾患である。したがって、イ
ンスリン抵抗性を改善する薬物又はインスリン感受性を
増強する薬物は２型糖尿病における高血糖のコントロー
ルに有用であると考えられている。インスリン抵抗性改
善薬としては、トログリダゾン、ピオグリタゾンが開発
されてきたが、安全性の面で必ずしも満足できるもので
はない。
界の糖尿病患者数は１億２０００万ないし１億３０００
万人であり、２０２５年までには倍増する、と予想され
ている。糖尿病患者の約９０〜９５％は、２型糖尿病に
罹患しているといわれているが、この２型糖尿病はイン
スリンの分泌不全すなわちβ細胞の機能低下とインスリ
ン抵抗性がさまざまに絡みあってインスリンの作用不足
を生じ高血糖状態が現れる疾患である。したがって、イ
ンスリン抵抗性を改善する薬物又はインスリン感受性を
増強する薬物は２型糖尿病における高血糖のコントロー
ルに有用であると考えられている。インスリン抵抗性改
善薬としては、トログリダゾン、ピオグリタゾンが開発
されてきたが、安全性の面で必ずしも満足できるもので
はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、モサプ
リドが糖尿病性自律神経障害による糖尿病性胃排出遅延
患者において、血糖コントロールの指標となるグリコヘ
モグロビンＨｂＡ1を有意に改善させた、との上記報告
に着目し種々検討の結果、全く意外にもモサプリドがイ
ンスリン抵抗性を改善することを見いだし、さらに研究
を続けて本発明を完成した。
リドが糖尿病性自律神経障害による糖尿病性胃排出遅延
患者において、血糖コントロールの指標となるグリコヘ
モグロビンＨｂＡ1を有意に改善させた、との上記報告
に着目し種々検討の結果、全く意外にもモサプリドがイ
ンスリン抵抗性を改善することを見いだし、さらに研究
を続けて本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表されるＮ−［（２−モルホリニル）メチル］
ベンズアミド誘導体もしくはその立体異性体又はその生
理的に許容される酸付加塩を有効成分とするインスリン
抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬が提供され
る。
（Ｉ）で表されるＮ−［（２−モルホリニル）メチル］
ベンズアミド誘導体もしくはその立体異性体又はその生
理的に許容される酸付加塩を有効成分とするインスリン
抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬が提供され
る。
【０００７】
【化３】 （式中、Ｒは水素原子又は４−フルオロベンジル基を意
味する。） 式（Ｉ）においてＲが４−フルオロベンジル基である化
合物がモサプリドであり、Ｒが水素原子である化合物が
モサプリドの主代謝物である。
味する。） 式（Ｉ）においてＲが４−フルオロベンジル基である化
合物がモサプリドであり、Ｒが水素原子である化合物が
モサプリドの主代謝物である。
【０００８】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の具
体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等
の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）においてＲが４−フ
ルオロベンジル基である化合物の酸付加塩としては、ク
エン酸塩が好ましく、その２水和物が特に好ましい。式
（Ｉ）の化合物の立体配置に関しては、ラセミ体、Ｒ体
又はＳ体のいずれでもよい。
体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等
の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）においてＲが４−フ
ルオロベンジル基である化合物の酸付加塩としては、ク
エン酸塩が好ましく、その２水和物が特に好ましい。式
（Ｉ）の化合物の立体配置に関しては、ラセミ体、Ｒ体
又はＳ体のいずれでもよい。
【０００９】式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容さ
れる酸付加塩類の製造は、例えば特公平３−５４９３７
号公報又は米国特許第4,870,074号明細書に記載の方法
に従って行うことができる。また、式（Ｉ）の化合物の
立体異性体は、例えばChem.Pharm. Bull., 42, 877-882
(1994)に記載の方法に従って製造することができる。
れる酸付加塩類の製造は、例えば特公平３−５４９３７
号公報又は米国特許第4,870,074号明細書に記載の方法
に従って行うことができる。また、式（Ｉ）の化合物の
立体異性体は、例えばChem.Pharm. Bull., 42, 877-882
(1994)に記載の方法に従って製造することができる。
【００１０】以下に、試験例を挙げて本発明のインスリ
ン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬としての有
用性を支持する効果について説明する。試験例１におい
て実施したグルコースクランプ法は末梢組織のインスリ
ン感受性を評価する方法の１つであり、現在のところ最
も正確に感受性を評価できるとされている。本法では血
中インスリン値を一定レベルに保つようにインスリンの
持続的注入下に、血糖値をモニターしながらグルコース
液を注入し、血糖値を空腹時血糖に保持するもので、こ
の際に必要なグルコース注入速度をグルコース代謝速度
としてインスリン感受性の指標とする。
ン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬としての有
用性を支持する効果について説明する。試験例１におい
て実施したグルコースクランプ法は末梢組織のインスリ
ン感受性を評価する方法の１つであり、現在のところ最
も正確に感受性を評価できるとされている。本法では血
中インスリン値を一定レベルに保つようにインスリンの
持続的注入下に、血糖値をモニターしながらグルコース
液を注入し、血糖値を空腹時血糖に保持するもので、こ
の際に必要なグルコース注入速度をグルコース代謝速度
としてインスリン感受性の指標とする。
【００１１】試験の結果は平均値±標準誤差で示した。
有意差検定はｔ−検定で行い、ｐ値が０.０５より小さ
いときに有意であると判断した。
有意差検定はｔ−検定で行い、ｐ値が０.０５より小さ
いときに有意であると判断した。
【００１２】試験例１：− ２型糖尿病患者３４名を１７名ずつ２群に無作為に割り
付けた。モサプリド群とプラセボ群との間には、年齢、
性別、肥満指数、経口血糖降下剤の服用、空腹時の血糖
及びヘモグロビンＡ1cのような背景因子には差が認めら
れなかった。また、全ての患者はインスリン投与を受け
ておらず、血糖降下剤としてスルホニル尿素系製剤（グ
リベンクラミド錠及びグリクラジド錠）とボグリボース
錠を服用しており、これらの服用は試験期間中も引き続
き行われた。いずれの患者もビグアニド系製剤やチアゾ
リジンジオン系製剤の投与を受けていなかった。これら
の患者は、試験の少なくとも２週間前に入院し、１日当
たり少なくとも２００ｇの炭水化物を含む体重維持食を
摂取した。
付けた。モサプリド群とプラセボ群との間には、年齢、
性別、肥満指数、経口血糖降下剤の服用、空腹時の血糖
及びヘモグロビンＡ1cのような背景因子には差が認めら
れなかった。また、全ての患者はインスリン投与を受け
ておらず、血糖降下剤としてスルホニル尿素系製剤（グ
リベンクラミド錠及びグリクラジド錠）とボグリボース
錠を服用しており、これらの服用は試験期間中も引き続
き行われた。いずれの患者もビグアニド系製剤やチアゾ
リジンジオン系製剤の投与を受けていなかった。これら
の患者は、試験の少なくとも２週間前に入院し、１日当
たり少なくとも２００ｇの炭水化物を含む体重維持食を
摂取した。
【００１３】モサプリド群の患者にはクエン酸モサプリ
ド無水物として５ｍｇを含有するクエン酸モサプリド２
水和物の錠剤（ガスモチン錠５ｍｇ、大日本製薬製品）
１個ずつを１日３回１週間にわたり連日経口投与した。
プラセボ群の患者にはプラセボ錠１個ずつを１日３回１
週間にわたり連日経口投与した。治療前と最終治療日に
は、空腹時に患者の血管カテーテルから血液をＥＤＴＡ
１.２ｍｇとアプロチニン（Trasylor、バイエル社製、
ドイツ）４００ＫＩＵを含む管に採取した。遠心分離に
より集めた血漿は分析するまで−４０℃で保存した。血
中のグルコース、フルクトサミン及びヘモグロビンＡ1c
は、それぞれグルコースオキシダーゼ法、ＮＢＴ（Nitr
o Blue Tetrazolium chloride）法及びＨＰＬＣ（高速
液体クロマトグラフィー）法により測定した。血漿中の
インスリン量及び尿中のＣペプチド量は、それぞれ市販
のキットであるインスリン−III（ベーリンガー−マン
ハイム社製、ドイツ）及びＣペプチドキット（第一化
学、日本）を用いて測定した。なお、尿中のＣペプチド
量は、２日間の平均値として計算した。
ド無水物として５ｍｇを含有するクエン酸モサプリド２
水和物の錠剤（ガスモチン錠５ｍｇ、大日本製薬製品）
１個ずつを１日３回１週間にわたり連日経口投与した。
プラセボ群の患者にはプラセボ錠１個ずつを１日３回１
週間にわたり連日経口投与した。治療前と最終治療日に
は、空腹時に患者の血管カテーテルから血液をＥＤＴＡ
１.２ｍｇとアプロチニン（Trasylor、バイエル社製、
ドイツ）４００ＫＩＵを含む管に採取した。遠心分離に
より集めた血漿は分析するまで−４０℃で保存した。血
中のグルコース、フルクトサミン及びヘモグロビンＡ1c
は、それぞれグルコースオキシダーゼ法、ＮＢＴ（Nitr
o Blue Tetrazolium chloride）法及びＨＰＬＣ（高速
液体クロマトグラフィー）法により測定した。血漿中の
インスリン量及び尿中のＣペプチド量は、それぞれ市販
のキットであるインスリン−III（ベーリンガー−マン
ハイム社製、ドイツ）及びＣペプチドキット（第一化
学、日本）を用いて測定した。なお、尿中のＣペプチド
量は、２日間の平均値として計算した。
【００１４】モサプリド群及びプラセボ群ともに全１７
名の患者について、治療前と最終治療日に、体重１ｋｇ
当たり０.２ｇのグルコースを静脈内投与し、経時的に
血糖及びインスリン分泌を測定するグルコース負荷試験
を実施した。
名の患者について、治療前と最終治療日に、体重１ｋｇ
当たり０.２ｇのグルコースを静脈内投与し、経時的に
血糖及びインスリン分泌を測定するグルコース負荷試験
を実施した。
【００１５】また、両群ともに患者９名について、治療
前と最終治療日に、高インスリン−正常血糖状態固定法
（hyperinsulinemic-normoglycemic-clamp；以下「グル
コースクランプ法」という）試験を実施するとともに、
ＥＬＩＳＡ（enzyme-linkedimmunosorbent assay）によ
り赤血球300μl当たりののインスリン受容体の全量及び
チロシン自己リン酸化量を測定し、インスリン感受性を
評価した。ＥＬＩＳＡによるインスリン受容体の測定
は、Diabetes, 43, 274-280 (1994)に記載の方法に準じ
て行った。
前と最終治療日に、高インスリン−正常血糖状態固定法
（hyperinsulinemic-normoglycemic-clamp；以下「グル
コースクランプ法」という）試験を実施するとともに、
ＥＬＩＳＡ（enzyme-linkedimmunosorbent assay）によ
り赤血球300μl当たりののインスリン受容体の全量及び
チロシン自己リン酸化量を測定し、インスリン感受性を
評価した。ＥＬＩＳＡによるインスリン受容体の測定
は、Diabetes, 43, 274-280 (1994)に記載の方法に準じ
て行った。
【００１６】グルコースクランプ法試験では、肝のグル
コース産生を抑制するために、インスリンを０.８ｍＵ
／ｋｇ／分の割合で４時間注入し、血漿中インスリン濃
度は１００μＵ／ｍｌ（６００ｐｍｏｌ／Ｌ）に維持し
た。血糖値は９５ｍｇ／ｄｌ（５.３２ｍｍｏｌ／Ｌ）
に保持するようにグルコース液を注入した。インスリン
注入開始後２〜４時間のグルコース注入速度を測定し、
グルコース代謝速度とした。
コース産生を抑制するために、インスリンを０.８ｍＵ
／ｋｇ／分の割合で４時間注入し、血漿中インスリン濃
度は１００μＵ／ｍｌ（６００ｐｍｏｌ／Ｌ）に維持し
た。血糖値は９５ｍｇ／ｄｌ（５.３２ｍｍｏｌ／Ｌ）
に保持するようにグルコース液を注入した。インスリン
注入開始後２〜４時間のグルコース注入速度を測定し、
グルコース代謝速度とした。
【００１７】被験者の背景因子とともに結果を表１に示
す。
す。
【００１８】
【表１】 表１から明らかなように、モサプリド群では１週後に空
腹時の血糖値及びフルクトサミン値がともに投与前値に
比べて有意に低下した（ｐ＜０.０１）。また、血中イ
ンスリン値がモサプリド群で有意に低下し、更に尿中Ｃ
ペプチド濃度も有意に低下した（いずれもｐ＜０．０
５）。これらの結果はモサプリド投与により、糖尿病患
者の血糖が低下するとともに、インスリン分泌量が減少
していることを示している。
腹時の血糖値及びフルクトサミン値がともに投与前値に
比べて有意に低下した（ｐ＜０.０１）。また、血中イ
ンスリン値がモサプリド群で有意に低下し、更に尿中Ｃ
ペプチド濃度も有意に低下した（いずれもｐ＜０．０
５）。これらの結果はモサプリド投与により、糖尿病患
者の血糖が低下するとともに、インスリン分泌量が減少
していることを示している。
【００１９】図１に、静脈内グルコース負荷試験の結果
を示す。図中の○は投与前の値を、●は投与後の値を示
し、垂線は標準誤差を表す。
を示す。図中の○は投与前の値を、●は投与後の値を示
し、垂線は標準誤差を表す。
【００２０】図１から明らかなように、モサプリド群で
は、静脈内グルコース負荷に対する血糖上昇反応は低下
し、いずれの測定時点においても血糖値は投与前値に比
べて有意に低下した（ｐ＜０.０５〜ｐ＜０.０１）。こ
れはモサプリド投与により、糖尿病患者の耐糖能が改善
されたことを示している。
は、静脈内グルコース負荷に対する血糖上昇反応は低下
し、いずれの測定時点においても血糖値は投与前値に比
べて有意に低下した（ｐ＜０.０５〜ｐ＜０.０１）。こ
れはモサプリド投与により、糖尿病患者の耐糖能が改善
されたことを示している。
【００２１】図２に、赤血球300μl当たりのインスリン
受容体の全量と自己リン酸化量の測定結果、及びグルコ
ースクランプ法試験の結果を示す。図中の○はプラセボ
群の値を、●はモサプリド群の値を示し、垂線は標準誤
差を表す。
受容体の全量と自己リン酸化量の測定結果、及びグルコ
ースクランプ法試験の結果を示す。図中の○はプラセボ
群の値を、●はモサプリド群の値を示し、垂線は標準誤
差を表す。
【００２２】図２に示されるように、モサプリド群のイ
ンスリン受容体（全量）は、投与前には３３２３±５１
８であったが、投与後には４４８１±７８６と有意に増
加（ｐ＜０.０５）したのに対し、プラセボ群では投与
前の４２２７±７６１から投与後の３２７５±５５４へ
と減少傾向を示した。
ンスリン受容体（全量）は、投与前には３３２３±５１
８であったが、投与後には４４８１±７８６と有意に増
加（ｐ＜０.０５）したのに対し、プラセボ群では投与
前の４２２７±７６１から投与後の３２７５±５５４へ
と減少傾向を示した。
【００２３】モサプリド群のインスリン受容体のチロシ
ン自己リン酸化量は、投与前には３１７８±４４４であ
ったが、投与後には４０４３±６５１と有意に増加（ｐ
＜０.０５）したのに対し、プラセボ群では投与前の３
７２１±７２９から投与後の３０１３±５１１へと減少
傾向を示した。
ン自己リン酸化量は、投与前には３１７８±４４４であ
ったが、投与後には４０４３±６５１と有意に増加（ｐ
＜０.０５）したのに対し、プラセボ群では投与前の３
７２１±７２９から投与後の３０１３±５１１へと減少
傾向を示した。
【００２４】グルコースクランプ法試験において、モサ
プリド群のグルコース代謝速度は投与前には４.９２±
０.５３ｍｇ／ｋｇ／分であったが、投与後には５.８８
±０.７２ｍｇ／ｋｇ／分と有意に増加（ｐ＜０.０５）
したのに対し、プラセボ群では投与前（４.７４±０.６
５ｍｇ／ｋｇ／分）と投与後（４.７０±０.３１ｍｇ／
ｋｇ／分）において変化がなかった。これらの結果は、
２型糖尿病患者においてモサプリド投与によりインスリ
ンに対する感受性が増強されたことを示している。
プリド群のグルコース代謝速度は投与前には４.９２±
０.５３ｍｇ／ｋｇ／分であったが、投与後には５.８８
±０.７２ｍｇ／ｋｇ／分と有意に増加（ｐ＜０.０５）
したのに対し、プラセボ群では投与前（４.７４±０.６
５ｍｇ／ｋｇ／分）と投与後（４.７０±０.３１ｍｇ／
ｋｇ／分）において変化がなかった。これらの結果は、
２型糖尿病患者においてモサプリド投与によりインスリ
ンに対する感受性が増強されたことを示している。
【００２５】試験例２：− 外来の２型糖尿病患者６９名を３４名（モサプリド群）
と３５名（プラセボ群）に無作為に割り付けた。全ての
患者はインスリン投与を受けておらず、血糖降下剤とし
てスルホニル尿素系製剤（グリベンクラミド錠及びグリ
クラジド錠）とボグリボース錠を服用しており、これら
の服用は試験期間中も引き続き行われた。いずれの患者
もビグアニド系製剤やチアゾリジンジオン系製剤の投与
を受けていなかった。モサプリド群とプラセボ群との間
には、年齢、性別、肥満指数、経口血糖降下剤の服用、
空腹時の血糖及びヘモグロビンＡ1cのような背景因子に
は差が認められなかった。
と３５名（プラセボ群）に無作為に割り付けた。全ての
患者はインスリン投与を受けておらず、血糖降下剤とし
てスルホニル尿素系製剤（グリベンクラミド錠及びグリ
クラジド錠）とボグリボース錠を服用しており、これら
の服用は試験期間中も引き続き行われた。いずれの患者
もビグアニド系製剤やチアゾリジンジオン系製剤の投与
を受けていなかった。モサプリド群とプラセボ群との間
には、年齢、性別、肥満指数、経口血糖降下剤の服用、
空腹時の血糖及びヘモグロビンＡ1cのような背景因子に
は差が認められなかった。
【００２６】患者は、試験前の少なくとも２週間から試
験期間中は体重維持食を摂取するよう指示された。いず
れの患者にも腎機能異常、自律神経障害又は増殖性網膜
症は認められなかった。全患者にこの試験の趣旨が十分
に説明され、彼らの同意が得られた。モサプリド群の患
者にはクエン酸モサプリド無水物として５ｍｇを含有す
るクエン酸モサプリド２水和物の錠剤（ガスモチン錠５
ｍｇ）１個ずつを１日３回８〜２４週間にわたり連日経
口投与した。プラセボ群の患者にはプラセボ錠１個ずつ
を１日３回８〜２４週間週間にわたり連日経口投与し
た。
験期間中は体重維持食を摂取するよう指示された。いず
れの患者にも腎機能異常、自律神経障害又は増殖性網膜
症は認められなかった。全患者にこの試験の趣旨が十分
に説明され、彼らの同意が得られた。モサプリド群の患
者にはクエン酸モサプリド無水物として５ｍｇを含有す
るクエン酸モサプリド２水和物の錠剤（ガスモチン錠５
ｍｇ）１個ずつを１日３回８〜２４週間にわたり連日経
口投与した。プラセボ群の患者にはプラセボ錠１個ずつ
を１日３回８〜２４週間週間にわたり連日経口投与し
た。
【００２７】治療前及び治療開始後経時的に、空腹時に
患者の血管カテーテルから血液をＥＤＴＡ１.２ｍｇと
アプロチニン４００ＫＩＵを含む管に採取した。遠心分
離により集めた血漿は分析するまで−４０℃で保存し
た。血中のグルコース及びヘモグロビンＡ1cは、それぞ
れグルコースオキシダーゼ法及びＨＰＬＣ法により測定
した。血漿中のインスリン量及び膵グルカゴン量はそれ
ぞれ市販のキットであるインスリン−III及びClin. Che
m., 27, 1690-1697 (1981)に記載の方法により測定し
た。
患者の血管カテーテルから血液をＥＤＴＡ１.２ｍｇと
アプロチニン４００ＫＩＵを含む管に採取した。遠心分
離により集めた血漿は分析するまで−４０℃で保存し
た。血中のグルコース及びヘモグロビンＡ1cは、それぞ
れグルコースオキシダーゼ法及びＨＰＬＣ法により測定
した。血漿中のインスリン量及び膵グルカゴン量はそれ
ぞれ市販のキットであるインスリン−III及びClin. Che
m., 27, 1690-1697 (1981)に記載の方法により測定し
た。
【００２８】被験者の背景因子とともに結果を表２に示
す。
す。
【００２９】
【表２】
【００３０】表２から明らかなように、モサプリド群で
は８週後に空腹時の血糖値及びヘモグロビンＡ1c値がと
もに投与前値に比べて有意に低下した（それぞれｐ＜
０.０５、ｐ＜０.０１）。また、血中インスリン値もモ
サプリド群で有意に低下した（ｐ＜０.０１）。これら
の効果が治療６カ月後においても維持されることが１８
名の患者で確認された。
は８週後に空腹時の血糖値及びヘモグロビンＡ1c値がと
もに投与前値に比べて有意に低下した（それぞれｐ＜
０.０５、ｐ＜０.０１）。また、血中インスリン値もモ
サプリド群で有意に低下した（ｐ＜０.０１）。これら
の効果が治療６カ月後においても維持されることが１８
名の患者で確認された。
【００３１】上記試験結果から明らかなように、式
（Ｉ）の化合物又はその立体異性体及びその生理的に許
容される酸付加塩類は、優れたインスリン抵抗性改善作
用又はインスリン感受性増強作用を示し、かつ毒性も弱
いので、インスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性
増強薬として２型糖尿病の予防および治療に使用するこ
とができる。その投与経路としては、経口投与、非経口
投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。式（Ｉ）の
化合物もしくはその立体異性体又はその生理的に許容さ
れる酸付加塩類の投与量は、投与経路、症状の程度、患
者の年齢等により異なるが、通常０.０５〜５ｍｇ／ｋ
ｇ／日、好ましくは０.１〜１ｍｇ／ｋｇ／日であり、
１回または数回に分けて投与することができる。
（Ｉ）の化合物又はその立体異性体及びその生理的に許
容される酸付加塩類は、優れたインスリン抵抗性改善作
用又はインスリン感受性増強作用を示し、かつ毒性も弱
いので、インスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性
増強薬として２型糖尿病の予防および治療に使用するこ
とができる。その投与経路としては、経口投与、非経口
投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。式（Ｉ）の
化合物もしくはその立体異性体又はその生理的に許容さ
れる酸付加塩類の投与量は、投与経路、症状の程度、患
者の年齢等により異なるが、通常０.０５〜５ｍｇ／ｋ
ｇ／日、好ましくは０.１〜１ｍｇ／ｋｇ／日であり、
１回または数回に分けて投与することができる。
【００３２】式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体及び
その生理的に許容される酸付加塩類は、通常、医薬用担
体と混合して調製した医薬組成物の形でインスリン抵抗
性改善薬又はインスリン感受性増強薬として適用され
る。医薬組成物の具体例としては、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、坐剤等が挙げられ
る。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。消
化管運動促進薬として販売されている錠剤、散剤等をイ
ンスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬とし
て適用することもできる。
その生理的に許容される酸付加塩類は、通常、医薬用担
体と混合して調製した医薬組成物の形でインスリン抵抗
性改善薬又はインスリン感受性増強薬として適用され
る。医薬組成物の具体例としては、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、坐剤等が挙げられ
る。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。消
化管運動促進薬として販売されている錠剤、散剤等をイ
ンスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬とし
て適用することもできる。
【００３３】医薬用担体としては、医薬分野において常
用され、かつ式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体
又はその生理的に許容される塩類と反応しない物質が用
いられる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤製造に用い
られる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコ
シデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結
晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナトリウ
ム、変性デンプン、カルメロースカルシウムのような崩
壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンのような結合剤、軽質無水ケイ酸、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のような滑沢
剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、マクロゴール、ヒドロキシ
プロピルメチルフタレート、セルロースアセテートフタ
レート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を用い、
周知の方法でコーティングしてもよい。
用され、かつ式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体
又はその生理的に許容される塩類と反応しない物質が用
いられる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤製造に用い
られる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコ
シデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結
晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナトリウ
ム、変性デンプン、カルメロースカルシウムのような崩
壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンのような結合剤、軽質無水ケイ酸、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のような滑沢
剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、マクロゴール、ヒドロキシ
プロピルメチルフタレート、セルロースアセテートフタ
レート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を用い、
周知の方法でコーティングしてもよい。
【００３４】シロップ剤製造に用いられる担体の具体例
としては、白糖、ブドウ糖、果糖のような甘味剤、アラ
ビアゴム、トラガント、カルメロースナトリウム、メチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロー
ス、ビーガムのような懸濁化剤、ソルビタン脂肪酸エス
テル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80のよ
うな分散剤が挙げられる。シロップ剤製造にあたって
は、必要に応じて矯味剤、芳香剤、保存剤等を添加する
ことができる。また、用時溶解または懸濁するドライシ
ロップの形であってもよい。
としては、白糖、ブドウ糖、果糖のような甘味剤、アラ
ビアゴム、トラガント、カルメロースナトリウム、メチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロー
ス、ビーガムのような懸濁化剤、ソルビタン脂肪酸エス
テル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80のよ
うな分散剤が挙げられる。シロップ剤製造にあたって
は、必要に応じて矯味剤、芳香剤、保存剤等を添加する
ことができる。また、用時溶解または懸濁するドライシ
ロップの形であってもよい。
【００３５】坐剤の基剤の具体例としては、カカオ脂、
飽和脂肪酸グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マ
クロゴールが挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要
に応じて界面活性剤、保存剤等を添加することができ
る。注射剤は、通常、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を注
射用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶解補
助剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存
剤等を添加することができる。
飽和脂肪酸グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マ
クロゴールが挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要
に応じて界面活性剤、保存剤等を添加することができ
る。注射剤は、通常、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を注
射用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶解補
助剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存
剤等を添加することができる。
【００３６】これらの医薬組成物は、通常、活性成分と
して式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体又はその
生理的に許容される酸付加塩類を0.5 ％以上、好ましく
は10〜70％の割合で含有することができる。これらの医
薬組成物はまた、以下に述べる治療上有効な他の物質を
含有していてもよい。
して式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体又はその
生理的に許容される酸付加塩類を0.5 ％以上、好ましく
は10〜70％の割合で含有することができる。これらの医
薬組成物はまた、以下に述べる治療上有効な他の物質を
含有していてもよい。
【００３７】本発明のインスリン抵抗性改善薬又はイン
スリン感受性増強薬は、患者の症状等に応じて、２型糖
尿病の治療又は予防に使用される各種の医薬とともに適
用することもできる。医薬の具体例としては、スルホニ
ル尿素薬（例、グリベンクラミド、グリクラジド、グリ
メピリド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トル
ブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド）、ビグアニ
ド薬（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン）、αグ
ルコシダーゼ阻害薬（例、アカルボース、ボグリボー
ス、ミグリトール）、速効型インスリン分泌促進薬
（例、ナテグリド、レパグリニド、ミチグリニド）、ア
ルドースリダクターゼ阻害薬（例、エパルレスタッ
ト）、インスリン、インスリン類似体、抗肥満薬（例、
塩酸シブトラミン）、リパーゼ阻害薬（例、オルリスタ
ット）を挙げることができる。
スリン感受性増強薬は、患者の症状等に応じて、２型糖
尿病の治療又は予防に使用される各種の医薬とともに適
用することもできる。医薬の具体例としては、スルホニ
ル尿素薬（例、グリベンクラミド、グリクラジド、グリ
メピリド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トル
ブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド）、ビグアニ
ド薬（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン）、αグ
ルコシダーゼ阻害薬（例、アカルボース、ボグリボー
ス、ミグリトール）、速効型インスリン分泌促進薬
（例、ナテグリド、レパグリニド、ミチグリニド）、ア
ルドースリダクターゼ阻害薬（例、エパルレスタッ
ト）、インスリン、インスリン類似体、抗肥満薬（例、
塩酸シブトラミン）、リパーゼ阻害薬（例、オルリスタ
ット）を挙げることができる。
【００３８】本発明のインスリン抵抗性改善薬又はイン
スリン感受性増強薬のための医薬組成物の製造具体例を
以下に示す。製造例１ 錠剤の調製：− クエン酸モサプリド２水和物 １０ｇ 乳糖 ３２ｇ トウモロコシデンプン ７１ｇ 結晶セルロース ３０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｇ 軽質無水ケイ酸 １ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ ─────────────────────────── 合計 １５０ｇ
スリン感受性増強薬のための医薬組成物の製造具体例を
以下に示す。製造例１ 錠剤の調製：− クエン酸モサプリド２水和物 １０ｇ 乳糖 ３２ｇ トウモロコシデンプン ７１ｇ 結晶セルロース ３０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｇ 軽質無水ケイ酸 １ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ ─────────────────────────── 合計 １５０ｇ
【００３９】常法に従って、上記各成分を混和し、顆粒
状とし、圧縮成型して、１錠１５０ｍｇの錠芯１０００
錠を調製する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、マクロゴール、酸化チタン、タルク及び軽質無
水ケイ酸を用い、常法に従って剤皮を施しフィルムコー
ティング錠とする。
状とし、圧縮成型して、１錠１５０ｍｇの錠芯１０００
錠を調製する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、マクロゴール、酸化チタン、タルク及び軽質無
水ケイ酸を用い、常法に従って剤皮を施しフィルムコー
ティング錠とする。
【００４０】製造例２ ２％散剤の調製：− クエン酸モサプリド２水和物 ２０ｇ Ｄ−マンニトール ９３５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 軽質無水ケイ酸 ５ｇ ─────────────────────────── 合計 １０００ｇ 常法に従って、上記各成分を混和し、造粒して２％散剤
を調製する。
を調製する。
【００４１】
【発明の効果】式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性
体又はその生理的に許容される酸付加塩は、インスリン
抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬として２型糖
尿病の予防並びに治療に有用である。
体又はその生理的に許容される酸付加塩は、インスリン
抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬として２型糖
尿病の予防並びに治療に有用である。
【図１】２型糖尿病入院患者にクエン酸モサプリド無水
物として１５ｍｇ／ｋｇ／日を１週間連続投与後の静脈
内グルコース負荷試験（０.２ｇ／ｋｇ）の結果を示す
グラフである。図中の○は投与前の値を、●は投与後の
値を示し、垂線は標準誤差を表す。
物として１５ｍｇ／ｋｇ／日を１週間連続投与後の静脈
内グルコース負荷試験（０.２ｇ／ｋｇ）の結果を示す
グラフである。図中の○は投与前の値を、●は投与後の
値を示し、垂線は標準誤差を表す。
【図２】２型糖尿病入院患者にクエン酸モサプリド無水
物として１５ｍｇ／ｋｇ／日を１週間連続投与後の赤血
球のインスリン受容体の全量と自己リン酸化量の測定結
果、及びグルコースクランプ法試験の結果を示すグラフ
である。図中の○はプラセボ群の値を、●はモサプリド
群の値を示し、垂線は標準誤差を表す。
物として１５ｍｇ／ｋｇ／日を１週間連続投与後の赤血
球のインスリン受容体の全量と自己リン酸化量の測定結
果、及びグルコースクランプ法試験の結果を示すグラフ
である。図中の○はプラセボ群の値を、●はモサプリド
群の値を示し、垂線は標準誤差を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 乾 明夫 兵庫県神戸市須磨区南落合１丁目20番地４ (72)発明者 上野 尚彦 兵庫県姫路市飾磨区細江673 Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EA06 EC01 EC06 4C086 AA01 AA02 BC73 MA01 MA04 NA14 ZC03
Claims (8)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表されるＮ−［（２−モ
ルホリニル）メチル］ベンズアミド誘導体もしくはその
立体異性体又はその生理的に許容される酸付加塩を有効
成分とするインスリン抵抗性改善薬。 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は４−フルオロベンジル基を意
味する。） - 【請求項２】 Ｒが４−フルオロベンジル基である式
（Ｉ）の化合物を有効成分とする請求項１記載のインス
リン抵抗性改善薬。 - 【請求項３】 Ｒが４−フルオロベンジル基である式
（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩を有効成
分とする請求項１記載のインスリン抵抗性改善薬。 - 【請求項４】 Ｒが４−フルオロベンジル基である式
（Ｉ）の化合物のクエン酸塩２水和物を有効成分とする
請求項３記載のインスリン抵抗性改善薬。 - 【請求項５】 下記式（Ｉ）で表されるＮ−［（２−モ
ルホリニル）メチル］ベンズアミド誘導体もしくはその
立体異性体又はその生理的に許容される酸付加塩を有効
成分とするインスリン感受性増強薬。 【化２】 （式中、Ｒは請求項１における定義に同じである。） - 【請求項６】 Ｒが４−フルオロベンジル基である式
（Ｉ）の化合物を有効成分とする請求項５記載のインス
リン感受性増強薬。 - 【請求項７】 Ｒが４−フルオロベンジル基である式
（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩を有効成
分とする請求項５記載のインスリン感受性増強薬。 - 【請求項８】 Ｒが４−フルオロベンジル基である式
（Ｉ）の化合物のクエン酸塩２水和物を有効成分とする
請求項７記載のインスリン感受性増強薬。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001086599A JP4829417B2 (ja) | 2001-03-26 | 2001-03-26 | インスリン抵抗性改善薬 |
| PCT/JP2002/002829 WO2002076462A1 (fr) | 2001-03-26 | 2002-03-25 | Medicaments permettant d'ameliorer la resistance a l'insuline |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001086599A JP4829417B2 (ja) | 2001-03-26 | 2001-03-26 | インスリン抵抗性改善薬 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=18941953
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001086599A Expired - Fee Related JP4829417B2 (ja) | 2001-03-26 | 2001-03-26 | インスリン抵抗性改善薬 |
Country Status (2)
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|---|---|
| JP (1) | JP4829417B2 (ja) |
| WO (1) | WO2002076462A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010105971A (ja) * | 2008-10-31 | 2010-05-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 腸壁内神経系再生促進剤 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060126688A (ko) * | 2003-12-09 | 2006-12-08 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 약물-함유 입자 및 그 입자를 함유하는 고형 제제 |
| CN104693137A (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-10 | 沈阳药科大学 | 一种莫沙必利活性代谢物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870074A (en) * | 1986-04-30 | 1989-09-26 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted benzamide derivatives, for enhancing gastrointestinal motility |
-
2001
- 2001-03-26 JP JP2001086599A patent/JP4829417B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-25 WO PCT/JP2002/002829 patent/WO2002076462A1/ja active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010105971A (ja) * | 2008-10-31 | 2010-05-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 腸壁内神経系再生促進剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002076462A1 (fr) | 2002-10-03 |
| JP4829417B2 (ja) | 2011-12-07 |
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| JP2005097117A (ja) | 糖尿病治療剤 |
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