JP2002255822A - ｐ１６ＩＮＫ４発現誘導剤 - Google Patents
ｐ１６ＩＮＫ４発現誘導剤Info
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- JP2002255822A JP2002255822A JP2001058944A JP2001058944A JP2002255822A JP 2002255822 A JP2002255822 A JP 2002255822A JP 2001058944 A JP2001058944 A JP 2001058944A JP 2001058944 A JP2001058944 A JP 2001058944A JP 2002255822 A JP2002255822 A JP 2002255822A
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- cardiotonic
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新たな細胞増殖抑制剤、増殖性疾患治療剤、
細胞老化誘導剤の提供。 【解決手段】 強心ステロイド類の１種又は２種以上を
有効成分として用いる。特に、強心ステロイド類が、ペ
リプロシン、プフォタリン、ギトキシン、ジゴキシン、
ジギトキシン、ジギトキシゲニン、ラナトシドＣ、オレ
アンドリン、コンバラトキシン、ウワバイン、プロシラ
リジンおよびブファリンからなる群から選ばれるいずれ
かであり、対象となる疾患が、慢性関節リウマチ、シェ
ーグレン症候群、自己免疫性膵炎、全身性エテマトーデ
スからなる群から選ばれるいずれかである。
細胞老化誘導剤の提供。 【解決手段】 強心ステロイド類の１種又は２種以上を
有効成分として用いる。特に、強心ステロイド類が、ペ
リプロシン、プフォタリン、ギトキシン、ジゴキシン、
ジギトキシン、ジギトキシゲニン、ラナトシドＣ、オレ
アンドリン、コンバラトキシン、ウワバイン、プロシラ
リジンおよびブファリンからなる群から選ばれるいずれ
かであり、対象となる疾患が、慢性関節リウマチ、シェ
ーグレン症候群、自己免疫性膵炎、全身性エテマトーデ
スからなる群から選ばれるいずれかである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、強心ステロイド類
の１種または２種以上を有効成分として含有するｐ１６
INK4発現誘導剤、細胞増殖抑制剤、増殖性疾患治療剤お
よび細胞老化誘導剤に関する。
の１種または２種以上を有効成分として含有するｐ１６
INK4発現誘導剤、細胞増殖抑制剤、増殖性疾患治療剤お
よび細胞老化誘導剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ｐ１６INK4遺伝子は、癌抑制遺伝子とし
て知られているＩＮＫファミリーに属する遺伝子であ
る。ＩＮＫファミリー遺伝子の産物は、サイクリン依存
性キナーゼ４（ＣＤＫ４）及びサイクリン依存性キナー
ゼ６（ＣＤＫ６）に結合し、Ｇ１期からＳ期への移行を
阻害することにより細胞増殖を抑制することが知られて
いる。ｐ１６INK4遺伝子は、増殖中の正常細胞ではその
発現レベルがきわめて低いが、細胞が分裂を繰り返し、
分裂寿命に達すると発現レベルが著しく上昇し、サイク
リン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を不活性化し、細胞周期
をＧ１期で停止させることにより増殖を停止させること
が報告されている（Ｈａｒａ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．
１６，ｐｐ．８５９〜８６７，１９９６年）。また、正
常な初代培養細胞を用い、ｐ１６INK4遺伝子の発現レベ
ルを上昇させることにより、分裂寿命に達する前に細胞
老化が起こり、増殖が停止することが報告されている
（Ｓｅｒｒａｎｏ， Ｍ． ｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｖ
ｏｌ．８８，ｐｐ． ５９３〜６０２，１９９７年；Ｌ
ｉｎ， Ａ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅ
ｖ． Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．３００８〜３０１９，１９
９８年；Ｋａｔｏ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ． Ｖｏｌ．４２７，ｐｐ．２０３〜２０８，
１９９８年）。さらに、増殖中の細胞にｐ１６INK4遺伝
子だけを過剰発現させると、細胞老化が誘導されること
が報告されている（Ｓｅｒｒａｎｏ， Ｍ． ｅｔ ａ
ｌ．， Ｃｅｌｌ Ｖｏｌ．８５，ｐｐ．２７〜３７，
１９９６年）。
て知られているＩＮＫファミリーに属する遺伝子であ
る。ＩＮＫファミリー遺伝子の産物は、サイクリン依存
性キナーゼ４（ＣＤＫ４）及びサイクリン依存性キナー
ゼ６（ＣＤＫ６）に結合し、Ｇ１期からＳ期への移行を
阻害することにより細胞増殖を抑制することが知られて
いる。ｐ１６INK4遺伝子は、増殖中の正常細胞ではその
発現レベルがきわめて低いが、細胞が分裂を繰り返し、
分裂寿命に達すると発現レベルが著しく上昇し、サイク
リン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を不活性化し、細胞周期
をＧ１期で停止させることにより増殖を停止させること
が報告されている（Ｈａｒａ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．
１６，ｐｐ．８５９〜８６７，１９９６年）。また、正
常な初代培養細胞を用い、ｐ１６INK4遺伝子の発現レベ
ルを上昇させることにより、分裂寿命に達する前に細胞
老化が起こり、増殖が停止することが報告されている
（Ｓｅｒｒａｎｏ， Ｍ． ｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｖ
ｏｌ．８８，ｐｐ． ５９３〜６０２，１９９７年；Ｌ
ｉｎ， Ａ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅ
ｖ． Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．３００８〜３０１９，１９
９８年；Ｋａｔｏ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ． Ｖｏｌ．４２７，ｐｐ．２０３〜２０８，
１９９８年）。さらに、増殖中の細胞にｐ１６INK4遺伝
子だけを過剰発現させると、細胞老化が誘導されること
が報告されている（Ｓｅｒｒａｎｏ， Ｍ． ｅｔ ａ
ｌ．， Ｃｅｌｌ Ｖｏｌ．８５，ｐｐ．２７〜３７，
１９９６年）。
【０００３】したがって、ｐ１６INK4遺伝子の発現誘導
作用を有する化合物は、細胞増殖を抑制することがで
き、増殖性疾患の治療剤となりうる。増殖性疾患として
は、例えば、癌、自己免疫疾患および血管形成術後の再
狭窄などがあげられる。自己免疫性疾患である慢性関節
リウマチ（ＲＡ）は、関節滑膜における炎症とそれによ
り生じる滑膜増殖、関節破壊により特徴づけられる疾患
である。慢性関節リウマチ患者由来滑膜線維芽細胞にお
いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでｐ１６INK4の発現誘導と細胞
増殖抑制が関連することを確認し、さらにラットのアジ
ュバント関節炎モデルでアデノウイルスを使ってｐ１６
INK4の発現を誘導すると、関節の腫脹、滑膜の肥厚およ
び関節破壊が抑制されることが報告されている（Ｔａｎ
ｉｇｕｃｈｉ， Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ．５，ｐｐ．７６０〜７６７，
１９９９年）。この結果は、ｐ１６ INK4の発現を誘導す
る化合物が慢性関節リウマチの治療剤となりうることを
示唆している。また、自己免疫疾患では、病変の形成に
ＣＤ４リンパ球の活性化が関与していると考えらてい
る。このリンパ球の増殖を抑制する化合物は、例えばシ
ェーグレン症候群、自己免疫性膵炎、全身性エリテマト
ーデスなどの疾患の治療剤になりうる。
作用を有する化合物は、細胞増殖を抑制することがで
き、増殖性疾患の治療剤となりうる。増殖性疾患として
は、例えば、癌、自己免疫疾患および血管形成術後の再
狭窄などがあげられる。自己免疫性疾患である慢性関節
リウマチ（ＲＡ）は、関節滑膜における炎症とそれによ
り生じる滑膜増殖、関節破壊により特徴づけられる疾患
である。慢性関節リウマチ患者由来滑膜線維芽細胞にお
いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏでｐ１６INK4の発現誘導と細胞
増殖抑制が関連することを確認し、さらにラットのアジ
ュバント関節炎モデルでアデノウイルスを使ってｐ１６
INK4の発現を誘導すると、関節の腫脹、滑膜の肥厚およ
び関節破壊が抑制されることが報告されている（Ｔａｎ
ｉｇｕｃｈｉ， Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ．５，ｐｐ．７６０〜７６７，
１９９９年）。この結果は、ｐ１６ INK4の発現を誘導す
る化合物が慢性関節リウマチの治療剤となりうることを
示唆している。また、自己免疫疾患では、病変の形成に
ＣＤ４リンパ球の活性化が関与していると考えらてい
る。このリンパ球の増殖を抑制する化合物は、例えばシ
ェーグレン症候群、自己免疫性膵炎、全身性エリテマト
ーデスなどの疾患の治療剤になりうる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、増殖性疾患
の治療に有用なｐ１６INK4遺伝子の発現誘導剤を提供す
ることを目的とする。
の治療に有用なｐ１６INK4遺伝子の発現誘導剤を提供す
ることを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記目的を
達成すべく鋭意研究を重ねた結果、強心ステロイド類が
ｐ１６INK4の発現を誘導すること見いだし、この知見に
基づいて本発明を完成させた。
達成すべく鋭意研究を重ねた結果、強心ステロイド類が
ｐ１６INK4の発現を誘導すること見いだし、この知見に
基づいて本発明を完成させた。
【０００６】すなわち、本発明は、強心ステロイド類の
１種または２種以上を有効成分として含有する、ｐ１６
INK4発現誘導剤に関する。
１種または２種以上を有効成分として含有する、ｐ１６
INK4発現誘導剤に関する。
【０００７】また、本発明は、強心ステロイド類の１種
または２種以上を有効成分として含有する、細胞増殖抑
制剤に関する。
または２種以上を有効成分として含有する、細胞増殖抑
制剤に関する。
【０００８】更に、本発明は、強心ステロイド類の１種
または２種以上を有効成分として含有する、増殖性疾患
治療剤に関する。
または２種以上を有効成分として含有する、増殖性疾患
治療剤に関する。
【０００９】加えて、本発明は、強心ステロイド類の１
種または２種以上を有効成分として含有する、細胞老化
誘導剤に関する。
種または２種以上を有効成分として含有する、細胞老化
誘導剤に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明において使用される強心ス
テロイド類は、強心ステロイド類の範疇に含まれる化合
物であれば特に限定されない。具体的には、強心配糖体
およびそのアグリコン、並びにアグリコン誘導体等が挙
げられる。強心ステロイド類の例として、ペリプロシ
ン、ブフォタリン、ギトキシン、ジゴキシン、ジギトキ
シン、ジギトキシゲニン、ラナトシドＣ、オレアンドリ
ン、コンバラトキシン、ウワバイン、プロシラリジンお
よびブファリンを挙げることができる。また、本発明の
ｐ１６INK4発現誘導剤、細胞増殖抑制剤、増殖性疾患治
療剤および細胞老化誘導剤のいずれの場合においても、
強心ステロイド類の１種または２種以上を用いることが
できる。
テロイド類は、強心ステロイド類の範疇に含まれる化合
物であれば特に限定されない。具体的には、強心配糖体
およびそのアグリコン、並びにアグリコン誘導体等が挙
げられる。強心ステロイド類の例として、ペリプロシ
ン、ブフォタリン、ギトキシン、ジゴキシン、ジギトキ
シン、ジギトキシゲニン、ラナトシドＣ、オレアンドリ
ン、コンバラトキシン、ウワバイン、プロシラリジンお
よびブファリンを挙げることができる。また、本発明の
ｐ１６INK4発現誘導剤、細胞増殖抑制剤、増殖性疾患治
療剤および細胞老化誘導剤のいずれの場合においても、
強心ステロイド類の１種または２種以上を用いることが
できる。
【００１１】本発明において、細胞増殖抑制剤とは、広
くほ乳類の初代培養細胞や株化細胞を用い、必要に応じ
て増殖因子や血清添加などが添加された条件下で、線維
芽細胞、神経細胞、血液細胞、内皮細胞、平滑筋細胞な
どや各種腫瘍細胞の増殖を抑制する薬物および化合物を
意味し、特に慢性関節リウマチ患者における滑膜細胞、
自己免疫疾患におけるリンパ球、血管再狭窄時の血管平
滑筋細胞等の増殖を抑制するために用いられる。
くほ乳類の初代培養細胞や株化細胞を用い、必要に応じ
て増殖因子や血清添加などが添加された条件下で、線維
芽細胞、神経細胞、血液細胞、内皮細胞、平滑筋細胞な
どや各種腫瘍細胞の増殖を抑制する薬物および化合物を
意味し、特に慢性関節リウマチ患者における滑膜細胞、
自己免疫疾患におけるリンパ球、血管再狭窄時の血管平
滑筋細胞等の増殖を抑制するために用いられる。
【００１２】本発明において、増殖性疾患とは、慢性関
節リウマチ、シェーグレン症候群、自己免疫性膵炎、全
身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や血管形成術後
の再狭窄等および各種腫瘍を意味し、特に慢性関節リウ
マチ等の増殖性疾患の治療に有用である。
節リウマチ、シェーグレン症候群、自己免疫性膵炎、全
身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や血管形成術後
の再狭窄等および各種腫瘍を意味し、特に慢性関節リウ
マチ等の増殖性疾患の治療に有用である。
【００１３】本発明において、細胞老化誘導剤とは、各
種細胞の分裂可能回数に対して、細胞老化を促進し、不
可逆的に増殖をストップさせる薬剤または化合物を意味
する。特に増殖の著しい慢性関節リウマチ滑膜細胞に対
して老化を誘導するために用いられる。正常細胞は、少
なくとも培養系において無限に増殖することはできず、
一定の分裂回数の後、増殖がしだいに遅くなって停止す
る。このような現象が細胞老化である。その際、細胞の
老化表現形質としては、細胞形態の変化（巨大化、扁平
化）、顆粒の増加、ｐＨ６．０で活性を示す老化関連β
−ガラクトシダーゼの発現などが知られており、それら
は老化様マーカーと言われ、各種細胞を用い検討されて
いる。（Ｓｔｅｉｎ Ｇ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏ
ａｓｓａｙｓ Ｖｏｌ．１７ ｐｐ．５３７〜５４３ １
９９５年： Ｖｏｔｊａ Ｐ． Ｊ．ｅｔ ａｌ．， Ｂｉ
ｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ Ｖｏｌ．１
２４２ ｐｐ．２９〜４１ １９９５年； Ｄｉｍｒｉ
Ｇ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃ
ａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ Ｖｏｌ．９２ ｐｐ．９３６３
〜９３６７ １９９５年）
種細胞の分裂可能回数に対して、細胞老化を促進し、不
可逆的に増殖をストップさせる薬剤または化合物を意味
する。特に増殖の著しい慢性関節リウマチ滑膜細胞に対
して老化を誘導するために用いられる。正常細胞は、少
なくとも培養系において無限に増殖することはできず、
一定の分裂回数の後、増殖がしだいに遅くなって停止す
る。このような現象が細胞老化である。その際、細胞の
老化表現形質としては、細胞形態の変化（巨大化、扁平
化）、顆粒の増加、ｐＨ６．０で活性を示す老化関連β
−ガラクトシダーゼの発現などが知られており、それら
は老化様マーカーと言われ、各種細胞を用い検討されて
いる。（Ｓｔｅｉｎ Ｇ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏ
ａｓｓａｙｓ Ｖｏｌ．１７ ｐｐ．５３７〜５４３ １
９９５年： Ｖｏｔｊａ Ｐ． Ｊ．ｅｔ ａｌ．， Ｂｉ
ｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ Ｖｏｌ．１
２４２ ｐｐ．２９〜４１ １９９５年； Ｄｉｍｒｉ
Ｇ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃ
ａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ Ｖｏｌ．９２ ｐｐ．９３６３
〜９３６７ １９９５年）
【００１４】なお、本発明で使用することができる種々
の強心ステロイド類について記載されている文献および
それらの入手方法は以下の通りである。 Ａ．強心ステロイド類が記載されている文献 （１）ギトキシン、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナト
シドＣ、ウワバイン：矢島治明、廣部雅昭 編：医薬品
の開発 ４巻、合成医薬品(II) ｐｐ．５０７−５１３
（1989年、廣川書店） （２）ギトキシン、ジゴキシン、ジギトキシン、ジギト
キシゲニン、ラナトシドＣ、コンバラトキシン、ウワバ
イン、プロシラリジンおよびブフォタリン：高木敬次
郎、小澤光 編：薬物学 ｐｐ．３３０−３３７（1984
年、南山堂） （３）ブファリン、ブフォタリン： Ｙｏｓｈｉｄａ
Ｓ． ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕ
ｌｌ． Ｖｏｌ．２４，ｐｐ．１７１４〜１７１７，
１９７６年 （４）オレアンドリン：Ｋｒａｓｓｏ， Ａ． Ｆ．
ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ
Ｖｏｌ．４６ ｐｐ．１６９１〜１６９６， １９６３
年 （５）ペリプロシン：Ｓｔｏｏｌ， Ａ． ｅｔ ａ
ｌ．，Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ Ｖｏｌ．
２２，ｐｐ．１１９３〜１２０５，１９３９年
の強心ステロイド類について記載されている文献および
それらの入手方法は以下の通りである。 Ａ．強心ステロイド類が記載されている文献 （１）ギトキシン、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナト
シドＣ、ウワバイン：矢島治明、廣部雅昭 編：医薬品
の開発 ４巻、合成医薬品(II) ｐｐ．５０７−５１３
（1989年、廣川書店） （２）ギトキシン、ジゴキシン、ジギトキシン、ジギト
キシゲニン、ラナトシドＣ、コンバラトキシン、ウワバ
イン、プロシラリジンおよびブフォタリン：高木敬次
郎、小澤光 編：薬物学 ｐｐ．３３０−３３７（1984
年、南山堂） （３）ブファリン、ブフォタリン： Ｙｏｓｈｉｄａ
Ｓ． ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕ
ｌｌ． Ｖｏｌ．２４，ｐｐ．１７１４〜１７１７，
１９７６年 （４）オレアンドリン：Ｋｒａｓｓｏ， Ａ． Ｆ．
ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ
Ｖｏｌ．４６ ｐｐ．１６９１〜１６９６， １９６３
年 （５）ペリプロシン：Ｓｔｏｏｌ， Ａ． ｅｔ ａ
ｌ．，Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ Ｖｏｌ．
２２，ｐｐ．１１９３〜１２０５，１９３９年
【００１５】Ｂ．強心ステロイド類の入手方法 ジギトキシゲニン、ジゴキシン：東京化成工業、Ｓｉｇ
ｍａ ジギトキシン：東京化成工業、Ｓｉｇｍａ、和光純薬 ウワバイン：東京化成工業 ブフォタリン：和光純薬 ブファリン：和光純薬、Ｓｉｇｍａ ギトキシン、ラナトシドＣ、オレアンドリン、コンバラ
トキシン、プロシラリジン：Ｓｉｇｍａ ペリプロシン： Ｓｔｏｏｌ Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｈ
ｅｌｖｅ． Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ Ｖｏｌ．２２，ｐ
ｐ．１１９３〜１２０５，１９３９年
ｍａ ジギトキシン：東京化成工業、Ｓｉｇｍａ、和光純薬 ウワバイン：東京化成工業 ブフォタリン：和光純薬 ブファリン：和光純薬、Ｓｉｇｍａ ギトキシン、ラナトシドＣ、オレアンドリン、コンバラ
トキシン、プロシラリジン：Ｓｉｇｍａ ペリプロシン： Ｓｔｏｏｌ Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｈ
ｅｌｖｅ． Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ Ｖｏｌ．２２，ｐ
ｐ．１１９３〜１２０５，１９３９年
【００１６】また、本発明において使用する化合物は薬
学上許容しうる有機酸または無機酸と酸付加塩を形成す
ることができ、これらの塩も本発明において用いること
ができる。このような酸付加塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュウ酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、安息香
酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、ジエチ
ル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピメリン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、スルファミン酸
塩、フェニルプロピオン酸塩、グルコン酸塩、アスコル
ビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、クエン酸塩、アジピン酸塩またはナフタリンジス
ルホン酸塩等があげられる。
学上許容しうる有機酸または無機酸と酸付加塩を形成す
ることができ、これらの塩も本発明において用いること
ができる。このような酸付加塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュウ酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、安息香
酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、ジエチ
ル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピメリン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、スルファミン酸
塩、フェニルプロピオン酸塩、グルコン酸塩、アスコル
ビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、クエン酸塩、アジピン酸塩またはナフタリンジス
ルホン酸塩等があげられる。
【００１７】本発明のｐ１６INK4発現誘導剤、細胞増殖
抑制剤、増殖性疾患治療剤または細胞老化誘導剤を生体
に投与する場合は、経口的にあるいは直腸内、皮下、髄
腔内、静脈内、動脈内、経皮等の非経口的に投与するこ
とができる。生体に投与する場合、本発明において使用
する化合物またはその塩は適当な剤型に製剤化して用い
るのが好ましく、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒
剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、チュワブル剤、液
剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、シロップ剤、ローション剤、
軟膏剤、パップ剤等の製剤で用いることができる。これ
らの剤型に製剤化するには薬学上許容しうる適当な担
体、賦形剤、添加剤等を用いて行うことができる。
抑制剤、増殖性疾患治療剤または細胞老化誘導剤を生体
に投与する場合は、経口的にあるいは直腸内、皮下、髄
腔内、静脈内、動脈内、経皮等の非経口的に投与するこ
とができる。生体に投与する場合、本発明において使用
する化合物またはその塩は適当な剤型に製剤化して用い
るのが好ましく、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒
剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、チュワブル剤、液
剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、シロップ剤、ローション剤、
軟膏剤、パップ剤等の製剤で用いることができる。これ
らの剤型に製剤化するには薬学上許容しうる適当な担
体、賦形剤、添加剤等を用いて行うことができる。
【００１８】本発明のｐ１６INK4発現誘導剤、細胞増殖
抑制剤、増殖性疾患治療剤または細胞老化誘導剤を静脈
内または髄腔内投与する際に好ましい剤型は液剤であ
り、液剤を調製するには、例えば、精製水、生理食塩
水、エタノール・プロピレングリコール・グリセリン・
ポリエチレングリコール等のアルコール類、トリアセチ
ン等の溶媒を用いて行うことができる。このように調製
した液剤は、例えば、乳酸リンゲル液、維持液、術後回
復液、脱水補給液、点滴用生理食塩液等に希釈して用い
ることができる。このような製剤にはさらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤を加えて
も良い。また懸濁剤として投与することも好ましい剤型
の１つといえる。
抑制剤、増殖性疾患治療剤または細胞老化誘導剤を静脈
内または髄腔内投与する際に好ましい剤型は液剤であ
り、液剤を調製するには、例えば、精製水、生理食塩
水、エタノール・プロピレングリコール・グリセリン・
ポリエチレングリコール等のアルコール類、トリアセチ
ン等の溶媒を用いて行うことができる。このように調製
した液剤は、例えば、乳酸リンゲル液、維持液、術後回
復液、脱水補給液、点滴用生理食塩液等に希釈して用い
ることができる。このような製剤にはさらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤を加えて
も良い。また懸濁剤として投与することも好ましい剤型
の１つといえる。
【００１９】また、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒
剤、トローチ剤、チュアブル剤等の固形製剤を調製する
には、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、デ
ンプン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセル
ロース等の担体、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、グリセリン等の添加剤を加えて常法に
より行うことができる。また、セルロースアセテートフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレン−無
水マレイン酸共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メ
チル共重合体等の腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶
液を吹き付けて、腸溶性被膜を施して、腸溶性製剤とし
て製剤化することもできる。薬学上許容しうる担体に
は、その他通常、必要により用いられる補助剤、芳香
剤、安定剤あるいは防腐剤を含む。
剤、トローチ剤、チュアブル剤等の固形製剤を調製する
には、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、デ
ンプン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセル
ロース等の担体、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、グリセリン等の添加剤を加えて常法に
より行うことができる。また、セルロースアセテートフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレン−無
水マレイン酸共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メ
チル共重合体等の腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶
液を吹き付けて、腸溶性被膜を施して、腸溶性製剤とし
て製剤化することもできる。薬学上許容しうる担体に
は、その他通常、必要により用いられる補助剤、芳香
剤、安定剤あるいは防腐剤を含む。
【００２０】本発明において使用する化合物またはその
薬学上許容しうる塩の投与量は対象患者の状態、体型、
体質、年齢、性別、また投与経路、剤型等に基づき適宜
選択することができるが、一般に、製剤中濃度で０．０
００１〜１００重量、好ましくは、０．００１〜１０重
量％となる範囲で用いられる。
薬学上許容しうる塩の投与量は対象患者の状態、体型、
体質、年齢、性別、また投与経路、剤型等に基づき適宜
選択することができるが、一般に、製剤中濃度で０．０
００１〜１００重量、好ましくは、０．００１〜１０重
量％となる範囲で用いられる。
【００２１】
【実施例】以下に実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるもの
ではない。
するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるもの
ではない。
【００２２】
【実施例１】ｐ５３欠損ヒト骨肉腫細胞におけるｐ１６
INK4遺伝子の転写誘導活性の測定 ｐ５３欠損ヒト骨肉腫細胞（Ｓａｏｓ−２）のｐ１６
INK4遺伝子５’上流８６９ｂｐＤＮＡをルシフェラーゼ
遺伝子に結合したレポーター遺伝子（Hara, E.,Smith,
R., Parry, D., Tahara, H., Stone, S., and Peters,
G.(1996) Mol. Cell. Biol. 16: 859-867.）を安定に発
現させた細胞であるｐ１６＃１３細胞を用いた。このｐ
１６＃１３細胞は１０％ウシ胎児血清を含むα−ＭＥＭ
培養液で３７℃、５％ＣＯ2 下にて培養維持した。ｐ１
６＃１３細胞（５×１０5個）を９６穴プレートに１０
０μＬ分注し、２４時間培養後、強心ステロイド類を所
定の濃度（０．０１〜１００μｇ／ｍＬ）になるように
加え、７２時間３７℃で刺激後、サンプルのｐ１６INK4
遺伝子の転写誘導活性をルシフェラーゼ活性により測定
した。ルシフェラーゼ活性の測定は、培養上清をアスピ
レーターで除き、ＰＢＳで洗浄した後、リシスバッファ
ー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−リン酸バッファー（ｐＨ７．
８）、２ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、２ｍＭ
１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−四酢酸（ＣＯＴＡ）、１０％グリセロール、１％
トリトンＸ―１００）１５μＬを加えて１０分間放置
して細胞を溶解し、更に発光基質液（２０ｍＭＴｒｉｃ
ｉｎｅ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．８）、１．０７ｍＭ Ｍｇ
ＣＯ3、２．６７ｍＭ ＭｇＳＯ4、０．１ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、３３．３ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、２
７０μＭ コエンザイムＡ（ＣｏＡ）、４７０μＭ ル
シフェリン、５３０μＭ ＡＴＰ）５０μＬ加えて混和
し、その５０μＬを９６穴発光用プレートに移し活性を
ルミノメーターで測定することにより行った。ｐ１６IN
K4遺伝子の転写誘導活性は、下記式： 転写誘導活性＝強心ステロイド類処理群のルシフェラー
ゼ活性／未処理群のルシフェラーゼ活性により算出し
た。上記の試験により得られた、各化合物濃度に対する
ｐ１６INK4遺伝子の転写誘導活性を図１〜図３に示す。
図１〜図３から強心ステロイドを添加することによって
ｐ１６INK4遺伝子の転写誘導活性が増大されることが分
かる。
INK4遺伝子の転写誘導活性の測定 ｐ５３欠損ヒト骨肉腫細胞（Ｓａｏｓ−２）のｐ１６
INK4遺伝子５’上流８６９ｂｐＤＮＡをルシフェラーゼ
遺伝子に結合したレポーター遺伝子（Hara, E.,Smith,
R., Parry, D., Tahara, H., Stone, S., and Peters,
G.(1996) Mol. Cell. Biol. 16: 859-867.）を安定に発
現させた細胞であるｐ１６＃１３細胞を用いた。このｐ
１６＃１３細胞は１０％ウシ胎児血清を含むα−ＭＥＭ
培養液で３７℃、５％ＣＯ2 下にて培養維持した。ｐ１
６＃１３細胞（５×１０5個）を９６穴プレートに１０
０μＬ分注し、２４時間培養後、強心ステロイド類を所
定の濃度（０．０１〜１００μｇ／ｍＬ）になるように
加え、７２時間３７℃で刺激後、サンプルのｐ１６INK4
遺伝子の転写誘導活性をルシフェラーゼ活性により測定
した。ルシフェラーゼ活性の測定は、培養上清をアスピ
レーターで除き、ＰＢＳで洗浄した後、リシスバッファ
ー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−リン酸バッファー（ｐＨ７．
８）、２ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、２ｍＭ
１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−四酢酸（ＣＯＴＡ）、１０％グリセロール、１％
トリトンＸ―１００）１５μＬを加えて１０分間放置
して細胞を溶解し、更に発光基質液（２０ｍＭＴｒｉｃ
ｉｎｅ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．８）、１．０７ｍＭ Ｍｇ
ＣＯ3、２．６７ｍＭ ＭｇＳＯ4、０．１ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、３３．３ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、２
７０μＭ コエンザイムＡ（ＣｏＡ）、４７０μＭ ル
シフェリン、５３０μＭ ＡＴＰ）５０μＬ加えて混和
し、その５０μＬを９６穴発光用プレートに移し活性を
ルミノメーターで測定することにより行った。ｐ１６IN
K4遺伝子の転写誘導活性は、下記式： 転写誘導活性＝強心ステロイド類処理群のルシフェラー
ゼ活性／未処理群のルシフェラーゼ活性により算出し
た。上記の試験により得られた、各化合物濃度に対する
ｐ１６INK4遺伝子の転写誘導活性を図１〜図３に示す。
図１〜図３から強心ステロイドを添加することによって
ｐ１６INK4遺伝子の転写誘導活性が増大されることが分
かる。
【００２３】
【実施例２】細胞老化誘導活性の測定 ヒト繊維芽細胞（ＴＩＧ−７）を用いて１０％ＦＣＳ添
加Ｄ−ＭＥＭ培地に強心ステロイド類を５ｎｇ／ｍＬと
なるように添加し、５％ＣＯ2下で４日間培養した。老
化介在β−ガラクトシダーゼ染色の方法は、細胞をＰＢ
Ｓで３回洗浄し、２％ホルムアルデヒド／０．２％グル
タルアルデヒドで３０分間固定した。ＰＢＳで洗浄後、
β−Ｇａｌ（５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル
β−Ｄ−ガラクトシド １ｍｇ／１５０ｍＭ ＮａＣ
ｌ，２ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭＫ3Ｆｅ（ＣＮ）6、５
ｍＭ Ｋ4Ｆｅ（ＣＮ）6、４０ｍＭ クエン酸と１２ｍ
Ｍ リン酸ナトリウム，ｐＨ６．０） 染色液を加え、
２４時間、３７℃で染色した。細胞質が青く染まった細
胞を陽性とした（Dimri, G.P., Lee, X., Basile, G, A
costa, M., Scott, G., Roskelley, C.,Medrano, E.E.,
Linskens, M., Rubelj, I., Pereira-Smith, O., Peac
ocke, M.,and Campisi, J. (1995) Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA. 92 : 9363-9367）。細胞は２００個以上
数え、細胞老化誘導活性は陽性細胞数／総細胞数×１０
０（％）で示した。上記の試験により得られた、各化合
物濃度に対する細胞老化誘導活性を表１に示す。
加Ｄ−ＭＥＭ培地に強心ステロイド類を５ｎｇ／ｍＬと
なるように添加し、５％ＣＯ2下で４日間培養した。老
化介在β−ガラクトシダーゼ染色の方法は、細胞をＰＢ
Ｓで３回洗浄し、２％ホルムアルデヒド／０．２％グル
タルアルデヒドで３０分間固定した。ＰＢＳで洗浄後、
β−Ｇａｌ（５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル
β−Ｄ−ガラクトシド １ｍｇ／１５０ｍＭ ＮａＣ
ｌ，２ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭＫ3Ｆｅ（ＣＮ）6、５
ｍＭ Ｋ4Ｆｅ（ＣＮ）6、４０ｍＭ クエン酸と１２ｍ
Ｍ リン酸ナトリウム，ｐＨ６．０） 染色液を加え、
２４時間、３７℃で染色した。細胞質が青く染まった細
胞を陽性とした（Dimri, G.P., Lee, X., Basile, G, A
costa, M., Scott, G., Roskelley, C.,Medrano, E.E.,
Linskens, M., Rubelj, I., Pereira-Smith, O., Peac
ocke, M.,and Campisi, J. (1995) Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA. 92 : 9363-9367）。細胞は２００個以上
数え、細胞老化誘導活性は陽性細胞数／総細胞数×１０
０（％）で示した。上記の試験により得られた、各化合
物濃度に対する細胞老化誘導活性を表１に示す。
【００２４】
【表１】 表１から強心ステロイドを添加することによって細胞老
化が誘導されることがわかる。
化が誘導されることがわかる。
【００２５】
【発明の効果】ｐ１６INK4遺伝子の転写誘導活性を示す
強心ステロイド類は、ｐ１６INK4発現誘導剤として有用
であるばかりでなく、細胞増殖抑制剤、増殖性疾患治療
剤、細胞老化誘導剤としての応用が期待される。
強心ステロイド類は、ｐ１６INK4発現誘導剤として有用
であるばかりでなく、細胞増殖抑制剤、増殖性疾患治療
剤、細胞老化誘導剤としての応用が期待される。
【図１】ジギトキシゲン、ジギトキシン、ジトキシンお
よびラナトシドＣのｐ１６INK4遺伝子の転写誘導活性を
示す棒グラフである。
よびラナトシドＣのｐ１６INK4遺伝子の転写誘導活性を
示す棒グラフである。
【図２】ジゴキシン、オレアンドリン、コンバラトキシ
ンおよびペリプロシンのｐ１６ INK4遺伝子の転写誘導活
性を示す棒グラフである。
ンおよびペリプロシンのｐ１６ INK4遺伝子の転写誘導活
性を示す棒グラフである。
【図３】ウワバイン、プロシラリジン、ブフォタリンお
よびブファリンのｐ１６INK4遺伝子の転写誘導活性を示
す棒グラフである。
よびブファリンのｐ１６INK4遺伝子の転写誘導活性を示
す棒グラフである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５
Claims (10)
- 【請求項１】 強心ステロイド類の１種または２種以
上を有効成分として含有するｐ１６INK4発現誘導剤。 - 【請求項２】 強心ステロイド類の１種または２種以
上を有効成分として含有する細胞増殖抑制剤。 - 【請求項３】 強心ステロイド類が、ペリプロシン、
ブフォタリン、ギトキシン、ジゴキシン、ジギトキシ
ン、ジギトキシゲニン、ラナトシドＣ、オレアンドリ
ン、コンバラトキシン、ウワバイン、プロシラリジンお
よびブファリンからなる群から選ばれるいずれかである
請求項１記載のｐ１６INK4発現誘導剤。 - 【請求項４】 強心ステロイド類が、ペリプロシン、
ブフォタリン、ギトキシン、ジゴキシン、ジギトキシ
ン、ジギトキシゲニン、ラナトシドＣ、オレアンドリ
ン、コンバラトキシン、ウワバイン、プロシラリジンお
よびブファリンからなる群から選ばれるいずれかである
請求項２記載の細胞増殖抑制剤。 - 【請求項５】 強心ステロイド類の１種または２種以
上を有効成分として含有する増殖性疾患治療剤。 - 【請求項６】 強心ステロイド類の１種または２種以
上を有効成分として含有する細胞老化誘導剤。 - 【請求項７】 強心ステロイド類が、ペリプロシン、
ブフォタリン、ギトキシン、ジゴキシン、ジギトキシ
ン、ジギトキシゲニン、ラナトシドＣ、オレアンドリ
ン、コンバラトキシン、ウワバイン、プロシラリジンお
よびブファリンからなる群から選ばれるいずれかである
請求項５記載の増殖性疾患治療剤。 - 【請求項８】 対象となる疾患が、慢性関節リウマ
チ、シェーグレン症候群、自己免疫性膵炎、全身性エリ
テマトーデスからなる群から選ばれるいずれかである請
求項５または７記載の増殖性疾患治療剤。 - 【請求項９】 対象となる疾患が、慢性関節リウマチ
である請求項８記載の増殖性疾患治療剤。 - 【請求項１０】 強心ステロイド類が、ペリプロシン、
ブフォタリン、ギトキシン、ジゴキシン、ジギトキシ
ン、ジギトキシゲニン、ラナトシドＣ、オレアンドリ
ン、コンバラトキシン、ウワバイン、プロシラリジンお
よびブファリンからなる群から選ばれるいずれかである
請求項６記載の細胞老化誘導剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001058944A JP2002255822A (ja) | 2001-03-02 | 2001-03-02 | ｐ１６ＩＮＫ４発現誘導剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001058944A JP2002255822A (ja) | 2001-03-02 | 2001-03-02 | ｐ１６ＩＮＫ４発現誘導剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002255822A true JP2002255822A (ja) | 2002-09-11 |
Family
ID=18918588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001058944A Pending JP2002255822A (ja) | 2001-03-02 | 2001-03-02 | ｐ１６ＩＮＫ４発現誘導剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002255822A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006029018A3 (en) * | 2004-09-02 | 2006-05-11 | Bionaut Pharmaceuticals Inc | Combinatorial chemotherapy treatment using na+/k+-atpase inhibitors |
| JP2020521734A (ja) * | 2017-05-26 | 2020-07-27 | ユナイテッド キングダム リサーチ アンド イノベーション | 老化細胞除去化合物 |
-
2001
- 2001-03-02 JP JP2001058944A patent/JP2002255822A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006029018A3 (en) * | 2004-09-02 | 2006-05-11 | Bionaut Pharmaceuticals Inc | Combinatorial chemotherapy treatment using na+/k+-atpase inhibitors |
| JP2020521734A (ja) * | 2017-05-26 | 2020-07-27 | ユナイテッド キングダム リサーチ アンド イノベーション | 老化細胞除去化合物 |
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