JP2002205945A - 抗癌剤の併用投与方法及び併用可能な抗癌剤 - Google Patents
抗癌剤の併用投与方法及び併用可能な抗癌剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 従来の抗癌剤併用の組合せより優れた、特に
相乗効果のつまり併用の期待値より１１５％以上の効果
を有する抗癌剤の組合せを提供する。 【解決手段】 シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（II）（１−ＯＨＰ）とイリ
ノテカンとを含んで成り、１−ＯＨＰの投与の後にイリ
ノテカンが投与される、併用抗癌剤。これにより有意な
相乗効果が得られる。
相乗効果のつまり併用の期待値より１１５％以上の効果
を有する抗癌剤の組合せを提供する。 【解決手段】 シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（II）（１−ＯＨＰ）とイリ
ノテカンとを含んで成り、１−ＯＨＰの投与の後にイリ
ノテカンが投与される、併用抗癌剤。これにより有意な
相乗効果が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、併用効果の優れた抗癌
剤の併用投与方法及び併用可能な抗癌剤に関し、より詳
細には併用投与することにより併用の相乗効果が現れる
抗癌剤の併用投与方法、該方法の実施に使用可能な併用
可能な抗癌剤及びこれらの抗癌剤を混合して調製される
混合抗癌剤に関する。
剤の併用投与方法及び併用可能な抗癌剤に関し、より詳
細には併用投与することにより併用の相乗効果が現れる
抗癌剤の併用投与方法、該方法の実施に使用可能な併用
可能な抗癌剤及びこれらの抗癌剤を混合して調製される
混合抗癌剤に関する。
【０００２】
【従来技術及び問題点】抗癌剤はより有効性を高めかつ
腫瘍細胞が薬剤に対する耐性を獲得することを防止する
ために、他の抗癌剤と併用して使用することが一般的で
ある。しかし併用する薬剤を選択する方法は特別な方法
があるわけではなく、併用する薬剤としての一般的な条
件である、（１）併用する薬剤が単独使用でも有効であ
ること、（２）副作用が併用剤と重複しない、という一
般的な条件の下で、臨床家による経験の結果として併用
剤が選択されてきた。
腫瘍細胞が薬剤に対する耐性を獲得することを防止する
ために、他の抗癌剤と併用して使用することが一般的で
ある。しかし併用する薬剤を選択する方法は特別な方法
があるわけではなく、併用する薬剤としての一般的な条
件である、（１）併用する薬剤が単独使用でも有効であ
ること、（２）副作用が併用剤と重複しない、という一
般的な条件の下で、臨床家による経験の結果として併用
剤が選択されてきた。
【０００３】腫瘍細胞は薬物（抗癌剤）による障害から
常に回復しようとする反応が細胞内に誘導され、その修
復機構が十分に発揮されないときに腫瘍細胞は死滅す
る。しかし死滅までには時間が必要である（時間投与の
必要性）。抗癌剤を２種類以上併用するときに、単独投
与では認められない細胞生物学的反応（相乗効果）を示
すことがあり、この場合には各抗癌剤が保有する特有の
作用機序（全ては解明されていない）が競合したり拮抗
反応として出現することがある。これらを解明するため
には併用剤の投与量、投与時間を組み合わせた多彩な投
与を行なう必要がある。
常に回復しようとする反応が細胞内に誘導され、その修
復機構が十分に発揮されないときに腫瘍細胞は死滅す
る。しかし死滅までには時間が必要である（時間投与の
必要性）。抗癌剤を２種類以上併用するときに、単独投
与では認められない細胞生物学的反応（相乗効果）を示
すことがあり、この場合には各抗癌剤が保有する特有の
作用機序（全ては解明されていない）が競合したり拮抗
反応として出現することがある。これらを解明するため
には併用剤の投与量、投与時間を組み合わせた多彩な投
与を行なう必要がある。
【０００４】本発明者は抗癌剤の併用に関する合理的な
技法を開発し（CANCER CHEMOTHERAPY: Challenges for
the Future, vol.4, 1989: Molecular Bilology of DNA
Topoisomerases, Proceedings of the International
Symposium on DNA Topoisomerases in Chemotherapy, 1
991 ）、各種抗癌剤の併用の効果を実証した。しかし相
乗効果の現れる抗癌剤の組合せは少なく、簡単には満足
できる抗癌剤の併用効果が得られなかった。
技法を開発し（CANCER CHEMOTHERAPY: Challenges for
the Future, vol.4, 1989: Molecular Bilology of DNA
Topoisomerases, Proceedings of the International
Symposium on DNA Topoisomerases in Chemotherapy, 1
991 ）、各種抗癌剤の併用の効果を実証した。しかし相
乗効果の現れる抗癌剤の組合せは少なく、簡単には満足
できる抗癌剤の併用効果が得られなかった。
【０００５】
【発明の目的】本発明は、これらの欠点を解消するため
になされたもので、新規な抗癌剤であるシス−オキザラ
ート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金（I
I）（以下１−ＯＨＰという）と、既知の抗癌剤との併
用投与を各種検討し、最適の併用投与方法を見出し、本
発明に到達したものである。
になされたもので、新規な抗癌剤であるシス−オキザラ
ート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金（I
I）（以下１−ＯＨＰという）と、既知の抗癌剤との併
用投与を各種検討し、最適の併用投与方法を見出し、本
発明に到達したものである。
【０００６】
【問題点を解決するための手段】本発明は、イリノテカ
ン、そして所望によりさらにシスプラチン、カルボプラ
チン、５−フルオロウラシル（以下５−ＦＵともい
う）、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、
ウラシル、アドリアマイシン、エトポシド、マイトマイ
シン、ミトキサントロン及びブレオマイシンから選択さ
れる１又は２以上の併用剤を、１−ＯＨＰと併用投与す
ることを特徴とする抗癌剤の併用投与方法、該方法で使
用できる併用可能な抗癌剤及び該併用剤と１−ＯＨＰを
混合することにより調整される混合抗癌剤である。
ン、そして所望によりさらにシスプラチン、カルボプラ
チン、５−フルオロウラシル（以下５−ＦＵともい
う）、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、
ウラシル、アドリアマイシン、エトポシド、マイトマイ
シン、ミトキサントロン及びブレオマイシンから選択さ
れる１又は２以上の併用剤を、１−ＯＨＰと併用投与す
ることを特徴とする抗癌剤の併用投与方法、該方法で使
用できる併用可能な抗癌剤及び該併用剤と１−ＯＨＰを
混合することにより調整される混合抗癌剤である。
【０００７】以下、本発明の詳細について説明する。腫
瘍細胞（癌細胞）は通常細胞より増殖速度が大きく、腫
瘍細胞の死滅効果が増殖速度と同等又はそれ以下では、
癌の進行を抑える程度であり、癌の根本的な治療とはな
りえない。又各抗癌剤には最適投与量があり、該投与量
より多量の抗癌剤を投与しても、比例的に腫瘍細胞の死
滅効果が上昇する訳ではなく、僅かに上昇するに過ぎな
い。しかも多量投与による正常細胞の損傷等の悪影響の
方が強く現れることが多く、単独抗癌剤の多量投与によ
る治療効果の増大は殆ど望めない。
瘍細胞（癌細胞）は通常細胞より増殖速度が大きく、腫
瘍細胞の死滅効果が増殖速度と同等又はそれ以下では、
癌の進行を抑える程度であり、癌の根本的な治療とはな
りえない。又各抗癌剤には最適投与量があり、該投与量
より多量の抗癌剤を投与しても、比例的に腫瘍細胞の死
滅効果が上昇する訳ではなく、僅かに上昇するに過ぎな
い。しかも多量投与による正常細胞の損傷等の悪影響の
方が強く現れることが多く、単独抗癌剤の多量投与によ
る治療効果の増大は殆ど望めない。
【０００８】従来から行なわれている抗癌剤の併用投与
は、この単独抗癌剤の多量使用の限界を解消して、癌治
療の可能性を広げるものである。その作用機序について
は十分解明されていないものの、特定の組合せを使用す
ることにより、腫瘍細胞の死滅効果が大幅に上昇する可
能性が指摘されている。つまり抗癌剤Ａと抗癌剤Ｂの使
用により、抗癌剤Ａ単独使用の際の腫瘍細胞死滅割合と
抗癌剤Ｂ単独使用の際の腫瘍細胞死滅割合との合計（相
加効果）と等しいか、それ以上の効果（相乗効果）が現
れることがある。
は、この単独抗癌剤の多量使用の限界を解消して、癌治
療の可能性を広げるものである。その作用機序について
は十分解明されていないものの、特定の組合せを使用す
ることにより、腫瘍細胞の死滅効果が大幅に上昇する可
能性が指摘されている。つまり抗癌剤Ａと抗癌剤Ｂの使
用により、抗癌剤Ａ単独使用の際の腫瘍細胞死滅割合と
抗癌剤Ｂ単独使用の際の腫瘍細胞死滅割合との合計（相
加効果）と等しいか、それ以上の効果（相乗効果）が現
れることがある。
【０００９】抗癌剤は癌の進行を抑制するだけでは不十
分であり腫瘍細胞を完全に死滅させることが望まれる。
そのためには腫瘍細胞の増殖速度以上に腫瘍細胞を死滅
させることが必要であり、理論的には増殖速度より僅か
でも抗癌剤による腫瘍細胞の死滅速度が大きいと最終的
には腫瘍細胞は完全に死滅する。しかし腫瘍細胞の転移
の危険性及び長期間毒性のある抗癌剤を患者に投与する
危険性から、短期間で腫瘍細胞を死滅させることのでき
る抗癌剤の出現が望まれている。そのためには２種以上
の抗癌剤の使用により腫瘍細胞の死滅効果が相乗的に増
加する抗癌剤の組合せが必須であり、この相乗効果を有
する抗癌剤の組合せの出現は現在の癌化学療法に決定的
に寄与する。
分であり腫瘍細胞を完全に死滅させることが望まれる。
そのためには腫瘍細胞の増殖速度以上に腫瘍細胞を死滅
させることが必要であり、理論的には増殖速度より僅か
でも抗癌剤による腫瘍細胞の死滅速度が大きいと最終的
には腫瘍細胞は完全に死滅する。しかし腫瘍細胞の転移
の危険性及び長期間毒性のある抗癌剤を患者に投与する
危険性から、短期間で腫瘍細胞を死滅させることのでき
る抗癌剤の出現が望まれている。そのためには２種以上
の抗癌剤の使用により腫瘍細胞の死滅効果が相乗的に増
加する抗癌剤の組合せが必須であり、この相乗効果を有
する抗癌剤の組合せの出現は現在の癌化学療法に決定的
に寄与する。
【００１０】本発明は、特にこの相乗効果を、少なくと
も相加効果を有する抗癌剤の組合せを提案するものであ
り、（化１）で示す１−ＯＨＰを標的抗癌剤として使用
し、この１−ＯＨＰと１又は２以上の既知の抗癌剤とを
組み合わせて併用投与する。この併用投与により１−Ｏ
ＨＰの抗癌効果は相乗的あるいは相加的に向上し、該併
用投与により癌治療への多大な貢献が期待できる。
も相加効果を有する抗癌剤の組合せを提案するものであ
り、（化１）で示す１−ＯＨＰを標的抗癌剤として使用
し、この１−ＯＨＰと１又は２以上の既知の抗癌剤とを
組み合わせて併用投与する。この併用投与により１−Ｏ
ＨＰの抗癌効果は相乗的あるいは相加的に向上し、該併
用投与により癌治療への多大な貢献が期待できる。
【００１１】
【化１】
【００１２】本発明者らは、シスプラチン、カルボプラ
チン、５−ＦＵ、テガフール、カルモフール、ドキシフ
ルリジン、ウラシル、イリノテカン、アドリアマイシ
ン、エトポシド、マイトマイシン、ミトキサントロン、
ブレオマイシン、ビンクリスチン及びビンデシンの計１
５種類の既知の抗癌剤（併用剤）と１−ＯＨＰ（標的
剤）との併用投与による腫瘍細胞の死滅効果の測定を試
みる。該併用に際しては単に抗癌剤の併用だけでなく、
投与方法（同時投与、追加投与）及び投与量（多量投
与、少量投与）についても検討する。
チン、５−ＦＵ、テガフール、カルモフール、ドキシフ
ルリジン、ウラシル、イリノテカン、アドリアマイシ
ン、エトポシド、マイトマイシン、ミトキサントロン、
ブレオマイシン、ビンクリスチン及びビンデシンの計１
５種類の既知の抗癌剤（併用剤）と１−ＯＨＰ（標的
剤）との併用投与による腫瘍細胞の死滅効果の測定を試
みる。該併用に際しては単に抗癌剤の併用だけでなく、
投与方法（同時投与、追加投与）及び投与量（多量投
与、少量投与）についても検討する。
【００１３】各組合せにおける腫瘍細胞の死滅効果の評
価に際しては、対照（抗癌剤を使用しない場合）の死滅
効果を差引き、純粋な併用剤と１−ＯＨＰの併用による
死滅効果を算出する。併用効果は、後述の式（１）を使
用して算出し、この式により算出される値（％）が、８
５〜１１５％がある場合には相加効果があり、８５％未
満の場合には相加効果以下、１１５％を越える場合には
相乗効果を有するものと、評価する。±１５％は信頼限
界つまり誤差である。
価に際しては、対照（抗癌剤を使用しない場合）の死滅
効果を差引き、純粋な併用剤と１−ＯＨＰの併用による
死滅効果を算出する。併用効果は、後述の式（１）を使
用して算出し、この式により算出される値（％）が、８
５〜１１５％がある場合には相加効果があり、８５％未
満の場合には相加効果以下、１１５％を越える場合には
相乗効果を有するものと、評価する。±１５％は信頼限
界つまり誤差である。
【００１４】その結果、下記に詳述するように、シスプ
ラチン、５−ＦＵ、イリノテカン、アドリアマイシン、
エトポシド、マイトマイシン、ミトキサントロン及びブ
レオマイシンの計８種類についてはその殆どについて投
与方法及び投与量にかかわらず、相加効果あるいは相乗
効果が得られ、特にシスプラチンと５−ＦＵの併用にお
ける効果は著しく、５−ＦＵと１−ＯＨＰの組合せが最
高である。一方ビンクリスチン及びビンデシンの計２種
類については良くても相加効果が現れるのみの組合せが
多い。
ラチン、５−ＦＵ、イリノテカン、アドリアマイシン、
エトポシド、マイトマイシン、ミトキサントロン及びブ
レオマイシンの計８種類についてはその殆どについて投
与方法及び投与量にかかわらず、相加効果あるいは相乗
効果が得られ、特にシスプラチンと５−ＦＵの併用にお
ける効果は著しく、５−ＦＵと１−ＯＨＰの組合せが最
高である。一方ビンクリスチン及びビンデシンの計２種
類については良くても相加効果が現れるのみの組合せが
多い。
【００１５】つまり、シスプラチンと１−ＯＨＰの併用
投与では、シスプラチンを同時投与した場合、及び１−
ＯＨＰをシスプラチンより先行投与した全ての組合せで
相乗効果が得られ、条件によっては期待値（相加効果）
の２倍の腫瘍細胞の死滅効果が現れる。５−ＦＵと１−
ＯＨＰの併用投与では、殆ど全ての投与条件で５−ＦＵ
の投与量や投与方法に関係なく相乗効果が得られ、シス
プラチンの場合と同様に条件によっては期待値の２倍の
腫瘍細胞の死滅効果が現れる。検索した併用剤のうち、
最も優れた結果が得られ、１−ＯＨＰとの併用剤として
は５−ＦＵが最も推奨される。
投与では、シスプラチンを同時投与した場合、及び１−
ＯＨＰをシスプラチンより先行投与した全ての組合せで
相乗効果が得られ、条件によっては期待値（相加効果）
の２倍の腫瘍細胞の死滅効果が現れる。５−ＦＵと１−
ＯＨＰの併用投与では、殆ど全ての投与条件で５−ＦＵ
の投与量や投与方法に関係なく相乗効果が得られ、シス
プラチンの場合と同様に条件によっては期待値の２倍の
腫瘍細胞の死滅効果が現れる。検索した併用剤のうち、
最も優れた結果が得られ、１−ＯＨＰとの併用剤として
は５−ＦＵが最も推奨される。
【００１６】イリノテカンと１−ＯＨＰの併用では、１
−ＯＨＰを追加投与する全ての組合せで相乗効果が現れ
る。アドリアマイシンと１−ＯＨＰの併用では、１−Ｏ
ＨＰを追加投与する殆どの組合せで相乗効果が現れる。
エトポシドと１−ＯＨＰの併用では、１−ＯＨＰを追加
投与する殆どの組合せで相乗効果が現れる。マイトマイ
シンと１−ＯＨＰの併用では、１−ＯＨＰを先行投与す
る多くの組合せで相乗効果が現れる。ミトキサントロン
と１−ＯＨＰの併用では、少量のミトキサントロンを使
用しかつ１−ＯＨＰを追加投与する全ての組合せで相乗
効果が現れる。ブレオマイシンと１−ＯＨＰの併用で
は、１−ＯＨＰを第３日又は第４日に追加投与する多く
の組合せで相乗効果が現れる。又カルボプラチン、テガ
フール、カルモフール、ドキシフルリジン及びウラシル
については、シスプラチンや５−ＦＵと同等又は若干劣
る効果が得られると期待される。５−ＦＵ及びその誘導
体から成る単剤又は配合剤（テガフールとウラシルの混
合）と１−ＯＨＰとの併用効果も、５−ＦＵと１−ＯＨ
Ｐの併用効果と同様に期待できる。
−ＯＨＰを追加投与する全ての組合せで相乗効果が現れ
る。アドリアマイシンと１−ＯＨＰの併用では、１−Ｏ
ＨＰを追加投与する殆どの組合せで相乗効果が現れる。
エトポシドと１−ＯＨＰの併用では、１−ＯＨＰを追加
投与する殆どの組合せで相乗効果が現れる。マイトマイ
シンと１−ＯＨＰの併用では、１−ＯＨＰを先行投与す
る多くの組合せで相乗効果が現れる。ミトキサントロン
と１−ＯＨＰの併用では、少量のミトキサントロンを使
用しかつ１−ＯＨＰを追加投与する全ての組合せで相乗
効果が現れる。ブレオマイシンと１−ＯＨＰの併用で
は、１−ＯＨＰを第３日又は第４日に追加投与する多く
の組合せで相乗効果が現れる。又カルボプラチン、テガ
フール、カルモフール、ドキシフルリジン及びウラシル
については、シスプラチンや５−ＦＵと同等又は若干劣
る効果が得られると期待される。５−ＦＵ及びその誘導
体から成る単剤又は配合剤（テガフールとウラシルの混
合）と１−ＯＨＰとの併用効果も、５−ＦＵと１−ＯＨ
Ｐの併用効果と同様に期待できる。
【００１７】これらの効果的な併用剤は単独で１−ＯＨ
Ｐと併用するだけでなく、２種類以上の併用剤、例えば
５−ＦＵとシスプラチンを１−ＯＨＰと併用するとより
一層の効果が期待できる。ビンクリスチンと１−ＯＨＰ
の併用では、相乗効果を示す組合せは全くなく、多くの
組合せが相加効果を示す。ビンデシンと１−ＯＨＰの併
用では、１４種類の組合せで相乗効果を示す組合せは全
くなく、相加効果を示すものが僅か３例であり、検索し
た併用剤のうち、最も劣っている。
Ｐと併用するだけでなく、２種類以上の併用剤、例えば
５−ＦＵとシスプラチンを１−ＯＨＰと併用するとより
一層の効果が期待できる。ビンクリスチンと１−ＯＨＰ
の併用では、相乗効果を示す組合せは全くなく、多くの
組合せが相加効果を示す。ビンデシンと１−ＯＨＰの併
用では、１４種類の組合せで相乗効果を示す組合せは全
くなく、相加効果を示すものが僅か３例であり、検索し
た併用剤のうち、最も劣っている。
【００１８】前述した通り併用剤の種類だけでなく、投
与量の大小、及び投与時期も併用効果に影響を及ぼす。
投与量については明確な基準はないが、投与時期は各併
用剤によって効果に対して明確な影響を及ぼす。例えば
シスプラチンでは、１−ＯＨＰを先行投与しシスプラチ
ンを追加投与する殆どの場合に期待値の約２倍の効果が
現れるのに対し、シスプラチンを先行投与する場合には
６種類の組合せ中１種類のみに相乗効果を示し、３種類
の組合せでは相乗効果以下であった。
与量の大小、及び投与時期も併用効果に影響を及ぼす。
投与量については明確な基準はないが、投与時期は各併
用剤によって効果に対して明確な影響を及ぼす。例えば
シスプラチンでは、１−ＯＨＰを先行投与しシスプラチ
ンを追加投与する殆どの場合に期待値の約２倍の効果が
現れるのに対し、シスプラチンを先行投与する場合には
６種類の組合せ中１種類のみに相乗効果を示し、３種類
の組合せでは相乗効果以下であった。
【００１９】患者に対して薬剤を投与する場合、時間差
投与より同時投与の方が、患者及び医師の負担が軽くな
るため好ましいが、５−ＦＵは同時投与で期待値の１８
０％又は１５０％の効果が生じ、この点からも５−ＦＵ
と１−ＯＨＰとが好ましい組合せであることが分かる。
なお本発明の同時投与とは、複数の抗癌剤を時間差零で
同時に投与する場合と、複数の抗癌剤を別個の投与操作
により連続的に投与する僅かな時間差がある場合の両者
を含み、これら以外の投与は時間差投与である。本発明
の下記実施例では、白血病の腫瘍細胞に対してのみ、本
発明の併用投与を行なったが、他の臓器癌に関しても本
発明方法及び本発明の混合抗癌剤は相乗効果又は相加効
果を発揮することが期待される。又抗癌剤の投与経路
は、従来の通り経口、注射、膣又は肛門からの投与、及
び皮膚への塗布等がある。そして前述した１−ＯＨＰと
併用剤を同時投与することにより効果が生ずる組合せの
場合には、両薬剤を混合して錠剤化したり、注射用アン
プル中に封入したりすることができる。又混合する以外
に、化学結合により１−ＯＨＰを併用剤と一体化して錠
剤中に添加したりアンプル中に封入したりすることがで
きる。時間差投与が望ましい場合には、１−ＯＨＰと併
用剤の両者を別個に準備し、いずれか一方を先行投与
し、他方を追加投与する。なお次に記載する実施例にお
ける抗癌剤併用の評価方法は、本発明以外の抗癌剤併用
にも適用でき、今後の抗癌剤併用の評価方法の指標とな
りうる有用な方法である。
投与より同時投与の方が、患者及び医師の負担が軽くな
るため好ましいが、５−ＦＵは同時投与で期待値の１８
０％又は１５０％の効果が生じ、この点からも５−ＦＵ
と１−ＯＨＰとが好ましい組合せであることが分かる。
なお本発明の同時投与とは、複数の抗癌剤を時間差零で
同時に投与する場合と、複数の抗癌剤を別個の投与操作
により連続的に投与する僅かな時間差がある場合の両者
を含み、これら以外の投与は時間差投与である。本発明
の下記実施例では、白血病の腫瘍細胞に対してのみ、本
発明の併用投与を行なったが、他の臓器癌に関しても本
発明方法及び本発明の混合抗癌剤は相乗効果又は相加効
果を発揮することが期待される。又抗癌剤の投与経路
は、従来の通り経口、注射、膣又は肛門からの投与、及
び皮膚への塗布等がある。そして前述した１−ＯＨＰと
併用剤を同時投与することにより効果が生ずる組合せの
場合には、両薬剤を混合して錠剤化したり、注射用アン
プル中に封入したりすることができる。又混合する以外
に、化学結合により１−ＯＨＰを併用剤と一体化して錠
剤中に添加したりアンプル中に封入したりすることがで
きる。時間差投与が望ましい場合には、１−ＯＨＰと併
用剤の両者を別個に準備し、いずれか一方を先行投与
し、他方を追加投与する。なお次に記載する実施例にお
ける抗癌剤併用の評価方法は、本発明以外の抗癌剤併用
にも適用でき、今後の抗癌剤併用の評価方法の指標とな
りうる有用な方法である。
【００２０】
【実施例】次に本発明に係わる抗癌剤の併用投与に関す
る実施例を説明するが、本実施例は本発明を限定するも
のではない。対象とした腫瘍細胞はヒト白血球細胞株化
細胞（ＲＰＭＩ−８４０２、ギブコ社製）であり、該細
胞に１５％の牛胎児血清（ギブコ社製）を加えて細胞数
を１０5 個／mlとした細胞浮遊液を５mlの培養瓶（商品
名スミロン、住友ベークライト株式会社製）中に調製し
た。この培養瓶中に調製した浮遊液は、同一のものを多
数準備し、併用剤としてシスプラチン、５−フルオロウ
ラシル、イリノテカン、アドリアマイシン、エトポシ
ド、マイトマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシ
ン、ビンクリスチン及びビンデシンの中の１種類を選定
し、次の各実験を別個に行なった。なお対照〔薬剤添加
なし、１−ＯＨＰのみの添加、併用剤のみの添加、下記
の項目（１）〜（４）〕、及び併用剤と１−ＯＨＰの併
用投与の時間的経過を示すと図１のようになる。
る実施例を説明するが、本実施例は本発明を限定するも
のではない。対象とした腫瘍細胞はヒト白血球細胞株化
細胞（ＲＰＭＩ−８４０２、ギブコ社製）であり、該細
胞に１５％の牛胎児血清（ギブコ社製）を加えて細胞数
を１０5 個／mlとした細胞浮遊液を５mlの培養瓶（商品
名スミロン、住友ベークライト株式会社製）中に調製し
た。この培養瓶中に調製した浮遊液は、同一のものを多
数準備し、併用剤としてシスプラチン、５−フルオロウ
ラシル、イリノテカン、アドリアマイシン、エトポシ
ド、マイトマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシ
ン、ビンクリスチン及びビンデシンの中の１種類を選定
し、次の各実験を別個に行なった。なお対照〔薬剤添加
なし、１−ＯＨＰのみの添加、併用剤のみの添加、下記
の項目（１）〜（４）〕、及び併用剤と１−ＯＨＰの併
用投与の時間的経過を示すと図１のようになる。
【００２１】（１）対照であり、薬剤は添加しなかっ
た。 （２）１−ＯＨＰのみを第１日（ｄａｙ１）に添加し
た。 （３）多量の併用剤を第１日に添加した（シスプラチン
は１μｇ／ml、５−ＦＵは１０μｇ／ml、アドリアマイ
シンは０．０５μｇ／ml、エトポシドは１μｇ／ml、そ
して比較としてビンクリスチン０．０５μｇ／ml、及び
ビンデシン０．０５μｇ／ml）。なおイリノテカンにつ
いてはイリノテカンの添加量を１０μｇ／mlに固定し、
１−ＯＨＰの添加量を５μｇ／mlとした。 （４）少量の併用剤を第１日に添加した（シスプラチン
は０．５μｇ／ml、５−ＦＵは５μｇ／ml、アドリアマ
イシンは０．０１μｇ／ml、エトポシドは０．５μｇ／
ml、そして比較としてビンクリスチン０．０１μｇ／m
l、及びビンデシン０．０１μｇ／ml）。なおイリノテ
カンについてはイリノテカンの添加量を１０μｇ／mlに
固定し、１−ＯＨＰの添加量を１μｇ／mlとした。
た。 （２）１−ＯＨＰのみを第１日（ｄａｙ１）に添加し
た。 （３）多量の併用剤を第１日に添加した（シスプラチン
は１μｇ／ml、５−ＦＵは１０μｇ／ml、アドリアマイ
シンは０．０５μｇ／ml、エトポシドは１μｇ／ml、そ
して比較としてビンクリスチン０．０５μｇ／ml、及び
ビンデシン０．０５μｇ／ml）。なおイリノテカンにつ
いてはイリノテカンの添加量を１０μｇ／mlに固定し、
１−ＯＨＰの添加量を５μｇ／mlとした。 （４）少量の併用剤を第１日に添加した（シスプラチン
は０．５μｇ／ml、５−ＦＵは５μｇ／ml、アドリアマ
イシンは０．０１μｇ／ml、エトポシドは０．５μｇ／
ml、そして比較としてビンクリスチン０．０１μｇ／m
l、及びビンデシン０．０１μｇ／ml）。なおイリノテ
カンについてはイリノテカンの添加量を１０μｇ／mlに
固定し、１−ＯＨＰの添加量を１μｇ／mlとした。
【００２２】（５）１−ＯＨＰと多量の併用剤〔項目
（３）と同一量、以下同じ〕を同時に第１日に添加し
た。 （６）１−ＯＨＰと少量の併用剤〔項目（４）と同一
量、以下同じ〕を同時に第１日に添加した。 （７）１−ＯＨＰを第１日に添加し、多量の併用剤を第
２日に添加した。 （８）１−ＯＨＰを第１日に添加し、少量の併用剤を第
２日に添加した。 （９）１−ＯＨＰを第１日に添加し、多量の併用剤を第
３日に添加した。 （１０）１−ＯＨＰを第１日に添加し、少量の併用剤を
第３日に添加した。
（３）と同一量、以下同じ〕を同時に第１日に添加し
た。 （６）１−ＯＨＰと少量の併用剤〔項目（４）と同一
量、以下同じ〕を同時に第１日に添加した。 （７）１−ＯＨＰを第１日に添加し、多量の併用剤を第
２日に添加した。 （８）１−ＯＨＰを第１日に添加し、少量の併用剤を第
２日に添加した。 （９）１−ＯＨＰを第１日に添加し、多量の併用剤を第
３日に添加した。 （１０）１−ＯＨＰを第１日に添加し、少量の併用剤を
第３日に添加した。
【００２３】（１１）１−ＯＨＰを第１日に添加し、多
量の併用剤を第４日に添加した。 （１２）１−ＯＨＰを第１日に添加し、少量の併用剤を
第４日に添加した。 （１３）多量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第２日に添加した。 （１４）少量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第２日に添加した。 （１５）多量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第３日に添加した。 （１６）少量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第３日に添加した。 （１７）多量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第４日に添加した。 （１８）少量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第４日に添加した。
量の併用剤を第４日に添加した。 （１２）１−ＯＨＰを第１日に添加し、少量の併用剤を
第４日に添加した。 （１３）多量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第２日に添加した。 （１４）少量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第２日に添加した。 （１５）多量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第３日に添加した。 （１６）少量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第３日に添加した。 （１７）多量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第４日に添加した。 （１８）少量の併用剤を第１日に添加し、１−ＯＨＰを
第４日に添加した。
【００２４】これらの各実験において、各浮遊液に５％
炭酸ガスを加え、３７℃で６日間培養し、最初の薬剤投
与（第１日）から、２４時間後（第２日）、４８時間後
（第３日）、７２時間後（第４日）、９６時間後（第５
日）、１２０時間後（第６日）、１４４時間後（第７
日）における細胞の一定個数（１０００個）当たりの死
細胞個数を測定した。該測定は培養液から試料をサンプ
リングし、細胞観察板（エレコン化学株式会社製ＺＯＧ
−１）に入れ、１５００倍の蛍光装置付き倒立顕微鏡
（ニコン株式会社製）で細胞を観察し、細胞１０００個
当たりの死細胞数をカウントして行なった。死細胞数の
カウントは１回の実験で３回観察し、その百分比と標準
偏差値を算出した。
炭酸ガスを加え、３７℃で６日間培養し、最初の薬剤投
与（第１日）から、２４時間後（第２日）、４８時間後
（第３日）、７２時間後（第４日）、９６時間後（第５
日）、１２０時間後（第６日）、１４４時間後（第７
日）における細胞の一定個数（１０００個）当たりの死
細胞個数を測定した。該測定は培養液から試料をサンプ
リングし、細胞観察板（エレコン化学株式会社製ＺＯＧ
−１）に入れ、１５００倍の蛍光装置付き倒立顕微鏡
（ニコン株式会社製）で細胞を観察し、細胞１０００個
当たりの死細胞数をカウントして行なった。死細胞数の
カウントは１回の実験で３回観察し、その百分比と標準
偏差値を算出した。
【００２５】これらの測定値から、併用効率ＯＥ（期待
値と実測値の比）を次の式を使用して算出した。 ＯＥ（％）＝Ａ／〔Ｃ0 ＋（Ｂ−Ｃ1 ）＋（Ｄ−Ｃ2 ）〕×１００ （１） 式中、Ａは併用によって得られた第７日の死細胞の実測
値、Ｃ0 は上記（１）の対照細胞での第７日の殺細胞
値、Ｂは１−ＯＨＰに曝されていた日数間の殺細胞効果
（％）、Ｃ1 はＢと同日数での上記（２）の対照細胞の
殺細胞効果（％）、Ｄは併用剤に曝されていた日数間の
殺細胞効果（％）、Ｃ2 はＤと同日数での上記（３）の
対照細胞の殺細胞効果（％）である。
値と実測値の比）を次の式を使用して算出した。 ＯＥ（％）＝Ａ／〔Ｃ0 ＋（Ｂ−Ｃ1 ）＋（Ｄ−Ｃ2 ）〕×１００ （１） 式中、Ａは併用によって得られた第７日の死細胞の実測
値、Ｃ0 は上記（１）の対照細胞での第７日の殺細胞
値、Ｂは１−ＯＨＰに曝されていた日数間の殺細胞効果
（％）、Ｃ1 はＢと同日数での上記（２）の対照細胞の
殺細胞効果（％）、Ｄは併用剤に曝されていた日数間の
殺細胞効果（％）、Ｃ2 はＤと同日数での上記（３）の
対照細胞の殺細胞効果（％）である。
【００２６】各併用剤ごとの算出値を纏めると図２の通
りである。図中、●、▲、および「黒正方形」（すなわ
ち黒ぬり）は併用剤多量投与、○、△および□（すなわ
ち白ぬき）は併用剤少量投与、●、および○（すなわち
円印）は同時投与、▲、および△（すなわち三角）は１
−ＯＨＰ先行投与、「黒正方形」および□（すなわち正
方形）は併用剤先行投与、添数字２〜４は追加薬剤の投
与日である。図２から、各併用剤について前述した通り
の効果が観察される。この効果を纏めると表１の通りに
なる。表中●は相乗効果を、○は相加効果を、△は相加
効果未満であることをそれぞれ示している。
りである。図中、●、▲、および「黒正方形」（すなわ
ち黒ぬり）は併用剤多量投与、○、△および□（すなわ
ち白ぬき）は併用剤少量投与、●、および○（すなわち
円印）は同時投与、▲、および△（すなわち三角）は１
−ＯＨＰ先行投与、「黒正方形」および□（すなわち正
方形）は併用剤先行投与、添数字２〜４は追加薬剤の投
与日である。図２から、各併用剤について前述した通り
の効果が観察される。この効果を纏めると表１の通りに
なる。表中●は相乗効果を、○は相加効果を、△は相加
効果未満であることをそれぞれ示している。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【発明の効果】本発明は、イリノテカン、及び所望によ
りさらにシスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロ
ウラシル、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジ
ン、ウラシル、アドリアマイシン、エトポシド、マイト
マイシン、ミトキサントロン及びブレオマイシンから選
択される１又は２以上の併用剤を、シス−オキザラート
（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）と
併用投与することを特徴とする抗癌剤の併用投与方法で
ある。実施例から明らかなように、１−ＯＨＰとイリノ
テカン、そして所望によりさらに既存の抗癌剤を組合せ
て腫瘍細胞に投与すると、その殆ど全ての場合に該腫瘍
細胞の死滅に対する効果が１−ＯＨＰ単独の場合に対し
て相加効果を有し、又多くの場合に相乗効果を生じさせ
る。
りさらにシスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロ
ウラシル、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジ
ン、ウラシル、アドリアマイシン、エトポシド、マイト
マイシン、ミトキサントロン及びブレオマイシンから選
択される１又は２以上の併用剤を、シス−オキザラート
（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）と
併用投与することを特徴とする抗癌剤の併用投与方法で
ある。実施例から明らかなように、１−ＯＨＰとイリノ
テカン、そして所望によりさらに既存の抗癌剤を組合せ
て腫瘍細胞に投与すると、その殆ど全ての場合に該腫瘍
細胞の死滅に対する効果が１−ＯＨＰ単独の場合に対し
て相加効果を有し、又多くの場合に相乗効果を生じさせ
る。
【００２９】抗癌剤の併用投与による腫瘍細胞の死滅効
果の増大は、特に腫瘍細胞の増殖速度と拮抗する近傍に
おいて重要な意味を持ち、僅かな死滅効果の増大でもそ
の効果が重大な治療効果の促進をもたらすことになる。
本発明の抗癌剤の併用投与方法によると、特にその抗癌
剤の組合せを適切に選択することによる死滅効果の増大
は飛躍的であり、多くの癌治療に対して多大な貢献を行
ない得る。
果の増大は、特に腫瘍細胞の増殖速度と拮抗する近傍に
おいて重要な意味を持ち、僅かな死滅効果の増大でもそ
の効果が重大な治療効果の促進をもたらすことになる。
本発明の抗癌剤の併用投与方法によると、特にその抗癌
剤の組合せを適切に選択することによる死滅効果の増大
は飛躍的であり、多くの癌治療に対して多大な貢献を行
ない得る。
【００３０】本発明方法の実施に使用する併用抗癌剤
は、イリノテカン、さらには所望によりシスプラチン、
カルボプラチン、５−ＦＵ、テガフール、カルモフー
ル、ドキシフルリジン、ウラシル、アドリアマイシン、
エトポシド、マイトマイシン、ミトキサントロン及びブ
レオマイシンから選択される１又は２以上の併用剤と１
−ＯＨＰの組合せであり、該併用抗癌剤の使用により、
前述した顕著な癌治療効果が生ずる。
は、イリノテカン、さらには所望によりシスプラチン、
カルボプラチン、５−ＦＵ、テガフール、カルモフー
ル、ドキシフルリジン、ウラシル、アドリアマイシン、
エトポシド、マイトマイシン、ミトキサントロン及びブ
レオマイシンから選択される１又は２以上の併用剤と１
−ＯＨＰの組合せであり、該併用抗癌剤の使用により、
前述した顕著な癌治療効果が生ずる。
【図面の簡単な説明】
【図１】対照、及び併用剤と１−ＯＨＰの併用投与の時
間的経過を示すダイアグラム。
間的経過を示すダイアグラム。
【図２】実施例における併用剤と１−ＯＨＰの併用投与
の各条件における死滅効果の算出値を示すダイアグラ
ム。
の各条件における死滅効果の算出値を示すダイアグラ
ム。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7034 Ａ６１Ｋ 31/7034 31/704 31/704 31/7048 31/7048 31/7072 31/7072 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC05 BC43 CB05 EA11 GA07 HA12 MA02 MA03 MA04 NA05 ZB26 4C206 AA01 AA02 FA31 MA03 MA04 NA05 ZB26
Claims (3)
- 【請求項１】 シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（II）とイリノテカンとを含
んで成り、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノ
シクロヘキサン）白金（II）の投与の後にイリノテカン
が投与される、併用抗癌剤。 - 【請求項２】 更なる成分として、シスプラチン、カル
ボプラチン、５−フルオロウラシル、デガフール、カル
モフール、ドキシフルオリジン、ウラシル、アドリアマ
イシン、エトポシド、マイトマイシン、ミトキサントロ
ン又はブレオマイシンの少なくとも１種を含んで成る請
求項１に記載の併用抗癌剤。 - 【請求項３】 前記更なる成分が、シス−オキザラート
（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）の
投与の後に投与される、請求項２に記載の併用抗癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001369982A JP4468617B2 (ja) | 2001-12-04 | 2001-12-04 | 抗癌剤の併用投与方法及び併用可能な抗癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001369982A JP4468617B2 (ja) | 2001-12-04 | 2001-12-04 | 抗癌剤の併用投与方法及び併用可能な抗癌剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33403594A Division JPH08169825A (ja) | 1994-11-11 | 1994-12-15 | 抗癌剤の併用投与方法及び併用可能な抗癌剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006186938A Division JP4865427B2 (ja) | 2006-07-06 | 2006-07-06 | 抗癌剤の併用投与方法及び併用可能な抗癌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002205945A true JP2002205945A (ja) | 2002-07-23 |
| JP4468617B2 JP4468617B2 (ja) | 2010-05-26 |
Family
ID=19179285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001369982A Expired - Lifetime JP4468617B2 (ja) | 2001-12-04 | 2001-12-04 | 抗癌剤の併用投与方法及び併用可能な抗癌剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4468617B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009096487A1 (ja) | 2008-01-30 | 2009-08-06 | The University Of Tokushima | オキサリプラチンリポソーム製剤からなる抗腫瘍効果増強剤及び当該リポソーム製剤を含有する抗腫瘍剤 |
| WO2009139343A1 (ja) | 2008-05-12 | 2009-11-19 | 静岡県 | 抗腫瘍剤、キット及び癌治療方法 |
| JP2010527908A (ja) * | 2006-12-19 | 2010-08-19 | サイクラセル リミテッド | Ｃｎｄａｃ（２’−シアノ−２’−デオキシ−ｎ４−パルミトイル−１−ベータ−ｄ−アラビノフラノシル−シトシン）及び細胞毒性薬を含む組合せ |
| US7829113B2 (en) | 2005-03-10 | 2010-11-09 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome compositions |
-
2001
- 2001-12-04 JP JP2001369982A patent/JP4468617B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7829113B2 (en) | 2005-03-10 | 2010-11-09 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome compositions |
| US8758810B2 (en) | 2005-03-10 | 2014-06-24 | Mebiopharm Co., Ltd. | Liposome compositions |
| JP2010527908A (ja) * | 2006-12-19 | 2010-08-19 | サイクラセル リミテッド | Ｃｎｄａｃ（２’−シアノ−２’−デオキシ−ｎ４−パルミトイル−１−ベータ−ｄ−アラビノフラノシル−シトシン）及び細胞毒性薬を含む組合せ |
| WO2009096487A1 (ja) | 2008-01-30 | 2009-08-06 | The University Of Tokushima | オキサリプラチンリポソーム製剤からなる抗腫瘍効果増強剤及び当該リポソーム製剤を含有する抗腫瘍剤 |
| US8940327B2 (en) | 2008-01-30 | 2015-01-27 | The University Of Tokushima | Agent for enhancing anti-tumor effect comprising oxaliplatin liposome preparation, and anti-tumor agent comprising the liposome preparation |
| WO2009139343A1 (ja) | 2008-05-12 | 2009-11-19 | 静岡県 | 抗腫瘍剤、キット及び癌治療方法 |
| US8410096B2 (en) | 2008-05-12 | 2013-04-02 | Shizuoka Prefecture | Antitumor agent, kit and method of treating cancer |
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|---|---|
| JP4468617B2 (ja) | 2010-05-26 |
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