JP2002173422A

JP2002173422A - 脳室洗浄製剤

Info

Publication number: JP2002173422A
Application number: JP2000368619A
Authority: JP
Inventors: Hisatada Noda; 久正野田; Sekiko Doi; 関子土肥
Original assignee: Shimizu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shimizu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-12-04
Filing date: 2000-12-04
Publication date: 2002-06-21

Abstract

(57)【要約】【課題】この出願発明は、脳組織を保護しながら脳室
を洗浄する脳室洗浄製剤を提供することを課題とする。【解決手段】この出願発明は、【化１】式（１）［式中、Ｒ_１が水酸基を示す場合にはＲ_２は水素原子を
示し、または、Ｒ_ｌおよびＲ_２が合してオキソ基を示
す。Ｒ_３は、水素原子、アルカリ金属または１〜３価ア
ルコール残基を示す。Ｒ_１が水酸基を、Ｒ_２、Ｒ_３が水
素原子を示す場合には２〜１０量体であってもよい。］
で表される化合物を有効成分として含有する脳室洗浄製
剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この出願発明は、新規な脳
室洗浄製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、人工髄液を使用しないで、生理
食塩液やリンゲル液を使用して髄腔、くも膜下腔等を灌
流した場合には、けいれん、頭痛、発熱等の副作用が報
告されている。これは、カリウムイオン、炭酸水素イオ
ンの上昇による血管収縮、カリウムイオンの上昇、カル
シウムイオン、マグネシウムイオンの低下による血圧上
昇、カルシウムイオンの低下、カリウムイオンの上昇に
よる痙攣がその原因である。また、生理食塩液やリンゲ
ル液には、緩衝能がないため、灌流によりpHが低下し、
脳血管拡張などの変化が生じている。そこで、それらの
欠点を補うものとして、人工髄液が開発されている。こ
の人工髄液はこれらの副作用は少なく、脳室鏡使用時に
使用したときに手術中、あるいは手術の術後ともに痙攣
はなく、術後の頭痛も起きていないが、院内製造の問題
点として、大容量注射剤であるため、無菌試験、注射剤
用ガラス容器試験、輸液用ゴム栓試験、不溶性異物検
査、不溶性微粒子試験の実施が必要となるので、そのた
めの労力が必要である。また、成分により不溶性の塩が
形成されることがあるので、主要な塩の濃厚溶液を小容
量の注射剤として調製し、使用直前に市販の注射剤に混
合して用いる方法が検討されているが、現場では、調製
時の煩雑さ、品質保証、安定性等の点から人工髄液の開
発が望まれている。ところで、人工髄液は、髄腔内灌
流、脳室灌流、くも膜下腔洗浄を目的として開発されて
いるが、その処方は、開発者により様々であり、確立し
た処方はない。組成の特徴として、髄液に組成を近づけ
るために、重曹、カルシウムイオン、マグネシウムイオ
ン、リン酸イオンを含むことが必要とされている。この
ため、沈殿生成、糖の分解を防ぐことが重要となり、製
剤はダブルバッグとすることが好ましい。脳室内洗浄
は、髄膜炎、脳室炎等の時に行うが、水頭症でＶ−Ａシ
ャント感染時、および脳内出血時の脳室内洗浄にも行わ
れる。このほか、開頭手術中の脳表、脳槽洗浄にも使用
される。さらに、くも膜下出血の血腫除去法の一つとし
て、血腫溶解剤を添加した人工髄液が脳室脳槽灌流液と
して用いられる。脳内出血のドレナージから脳室膿瘍を
合併した患者に抗生物質を添加した人工髄液を用いて間
欠的脳室灌流を行っている。従来の開頭手術では、脳実
質自身の排圧操作をするための侵襲が大きく、洗浄液
（生理食塩液）による侵襲は問題視されていなかった
が、神経内視鏡手術を含めた低侵襲手術の普及により、
手術中の脳組織の保護が術後の経過に影響することから
洗浄液が重要視されるようになった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】この出願発明は、脳
組織を保護しながら脳室を洗浄する脳室洗浄製剤に関す
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この出願発明は、

【０００５】

【化２】式（１）

【０００６】［式中、Ｒ_ｌが水酸基を示す場合にはＲ_２
は水素原子を示し、または、Ｒ_ｌおよびＲ_２が合してオ
キソ基を示す。Ｒ_３は、水素原子、アルカリ金属または
１〜３価アルコール残基を示す。Ｒ_ｌが水酸基を、
Ｒ_２、Ｒ_３が水素原子を示す場合には２〜１０量体であ
ってもよい。］式１の化合物を有効成分とする脳室洗浄
製剤に関する。

【０００７】

【発明の実施の形態】この出願発明は、式（１）で表
される化合物（１）を有効成分として含有することを特
徴とする脳室洗浄製剤を提供するものであるが、式中、
アルカリ金属としては、例えば、ナトリウム、カリウ
ム、リチウムなどを示し、１〜３価のアルコール残基と
しては、メチルアルコール、エチルアルコール、プチル
アルコール等のＣ_ｌ〜Ｃ_１２の１価アルコール、エチレ
ングリコール、１，３−ブタンジオール、２−ブチン−
１，４−ジオール等の２価アルコール、グリセリン等の
３価アルコール、酒石酸、コハク酸等の酸をあげること
ができる。

【０００８】この出願発明の化合物（１）としては、ア
セト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸、β−ヒドロキシ酪酸の
ナトリウム塩、エステルなどを用いることができるが、
β−ヒドロキシ酪酸ナトリウムがとくに好ましい。エス
テルとしては、たとえばメチルエステル、エチルエステ
ル、グリセリルエステル（モノエステル、ジエステル、
トリエステル）等であってもよい。また、Ｒ_ｌが水酸基
の場合には、２〜１０量体等のオリゴマーであってもよ
い。

【０００９】この出願発明の脳室洗浄製剤は、ナトリウ
ムイオン、カリウムイオンを含み、更に必要に応じてマ
グネシウムイオン、カルシウムイオン等の陽イオンを含
有していても良い。また、陰イオンとしては、第１リン
酸イオン、第２リン酸イオンを含むリン酸イオンの他、
必要に応じてクロルイオンなどのハロゲンイオン、重炭
酸イオンを含む炭酸イオン、および乳酸、酢酸、プロピ
オン酸、クエン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸等の有
機酸類から得られるものも含まれ、これらにより電解質
溶液を形成している。

【００１０】必要に応じて、ウロキナーゼ等の血栓溶解
剤、ゲンタマイシン等の抗生剤、リン酸デキサメタゾン
等の副腎皮質ホルモン剤、インターフェロン−α等を適
宜添加することができる。

【００１１】また、粘度も必要な粘度に調整することが
できるが、０．９〜２．２ｃｐの範囲とすることが好ま
しく、１．０〜１．８ｃｐの範囲とすることが更に好ま
しい。

【００１２】このようにして得られた脳室洗浄製剤は、
必要に応じて保存液を炭酸ガスでパブリングすることに
より長期に亘って安定性を保つことができる。更に、炭
酸ガス濃度２０〜４０％好ましくは２０〜３０％の不活
性ガスを充填することにより、組成の変化を防止するこ
とができる。

【００１３】このようにして得られるこの出願発明の脳
室洗浄製剤は、ガラス瓶やダブルバッグ等の密封容器に
収納して滅菌することにより更に安定に長期間保存する
ことができる。

【００１４】この出願発明のイオン濃度（単位ｍＥｑ
／Ｌ）は、ナトリウムイオンは、５０〜１６０が好まし
く、７０〜１５０がとくに好ましい。また、カリウムイ
オンは、２〜１０が好ましく、２．５〜５がとくに好ま
しい。マグネシムイオンは、０〜５が好ましく、１〜３
がとくに好ましい。カルシウムイオンは、１〜１０が好
ましく、１〜５がとくに好ましい。クロルイオンは、９
０〜１４０が好ましく、１００〜１３５がとくに好まし
い。重炭酸イオンは、５〜４０が好ましく、２０〜３５
がとくに好ましい。リン酸イオンは、０．１〜３０が好
ましく、０．２〜１がとくに好ましい。硫酸イオンは、
０〜１５が好ましく、０．１〜３がとくに好ましい。Ｂ
ＨＢイオンは、０．００１〜５が好ましく、０．０２〜
２ｍＭがとくに好ましい。クエン酸イオンは、１〜１０
が好ましく、１〜５がとくに好ましい。グルコースは、
０〜２００が好ましく、２０〜１３０ｍｇ／ｄＬがとく
に好ましい。

【００１５】また、ｐＨは、６．５〜７．８が好まし
く、７．０〜７．４がより好ましい。浸透圧は、２５０
〜４００ｍＯｓｍが好ましく、２８０〜３４０ｍＯｓｍ
がより好ましく、２９０〜３２０ｍＯｓｍが特に好まし
い。また、炭酸ガス分圧は、３０〜３００ｍｍＨｇが好
ましく、５０〜１５０ｍｍＨｇがより好ましい。

【００１６】

【実施例】つぎの組成表に従って試薬をとり、注射用蒸
留水に溶解し、全量１０Ｌとする。組成表（ｇ）塩化ナトリウム６９．４９６塩化カリウム２．１６４塩化マグネシウム１．７２８硫酸マグネシウム０．８６２塩化カルシウム１．７６６炭酸水素ナトリウム１９．３２２リン酸水素ナトリウム０．５８６ベーターヒドロキシ酪酸ナトリウム１．２６グルコース１０クエン酸３．５炭酸ガスを通気してｐＨ６．８に調整し、メンプランフ
ィルターでろ過し、プラスチック製バッグに５００ｍＬ
を充填し、高圧蒸気滅菌した後、ガス不透過性フィルム
にて２次包装して脳室洗浄製剤を得た。得られた脳室洗
浄製剤はつぎの配合表に示すものであり、無色澄明の製
剤であった。配合表ナトリウムイオン１４４．０ｍＥｑ／Ｌカリウムイオン２．９ｍＥｑ／Ｌマグネシウムイオン２．４ｍＥｑ／Ｌカルシウムイオン２．４ｍＥｑ／Ｌ塩素イオン１２６ｍＥｑ／Ｌ重炭酸イオン２３ｍＥｑ／Ｌリン酸イオン０．７５ｍＥｑ／硫酸イオン０．７ｍＥｑ／Ｌベーターヒドロキシ酪酸イオン１ｍＥｑ／Ｌグルコース１００ｍｇ／ｄＬクエン酸イオン５ｍＥｑ／Ｌ得られた脳室洗浄製剤は、４０℃、３週間保存しても沈
殿を生じない安定した製剤であった。

【００１７】

【発明の効果】この出願発明により得られる脳室洗浄
製剤は、長期間安定であるばかりでなく、脳細胞や脳神
経に与える損傷が少ないので、優れている。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】【化１】式（１）［式中、Ｒ_１が水酸基を示す場合にはＲ_２は水素原子を
示し、または、Ｒ_ｌおよびＲ_２が合してオキソ基を示
す。Ｒ_３は、水素原子、アルカリ金属または１〜３価ア
ルコール残基を示す。Ｒ_１が水酸基を、Ｒ_２、Ｒ_３が水
素原子を示す場合には２〜１０量体であってもよい。］
で表される化合物を有効成分として含有することを特徴
とする脳室洗浄製剤。
【請求項２】式（１）の化合物がβ−ヒドロキシ酪
酸、β−ヒドロキシ酪酸ナトリウムおよびβ−ヒドロキ
シ酪酸エステルの１種以上であることを特徴とする請求
項１に記載の脳室洗浄製剤。
【請求項３】ナトリウムイオン、カリウムイオンある
いはリン酸イオンの電解質を含有することを特徴とする
請求項１または２に記載の脳室洗浄製剤。
【請求項４】式１の化合物が０．２〜５ｍｍｏｌ／Ｌ
含まれていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか
に記載の脳室洗浄製剤。
【請求項５】ｐＨが、６．５〜７．８であることを特
徴とする請求項１〜４のいずれかの脳室洗浄製剤。
【請求項６】浸透圧が２５０〜４００ｍＯｓｍ／Ｌで
あることを特徴とする請求項１〜５のいずれかの脳室洗
浄製剤。
【請求項７】有機酸および／または炭酸を含有するこ
とを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の脳室洗
浄製剤。
【請求項８】粘度が０．９〜２．２ｃｐであることを
特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の脳室洗浄製
剤。
【請求項９】炭酸ガス２０〜４０％を含有する混合ガ
スでガス置換したことを特徴とする請求項１〜８のいず
れかに記載の脳室洗浄製剤。
【請求項１０】炭酸ガス分圧が３０〜３００ｍｍＨｇ
であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載
の脳室洗浄製剤。
【請求項１１】請求項１〜１０のいずれかに記載の脳
室洗浄製剤によって脳室を洗浄することを特徴とする脳
室の洗浄方法。