JP2002114671A - サイトカイン産生抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 種々の疾患の発症、進展に関与するサイトカ
インの産生を抑制する薬剤の提供。 【解決手段】 式（１） で表される化合物を含有するマクロファージが産生する
サイトカインのうち、特にＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＴ
ＮＦ−αであるサイトカイン産生抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、種々の疾患の発
症、進展などに関与するサイトカインの産生を抑制する
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】 式

【化２】 で表される化合物（以下、本件化合物という）はＡＣＡ
Ｔ（アシル−コエンザイムＡ コレステロール アシル
トランスフェラーゼ）を阻害し、これを含有する薬剤は
抗動脈硬化剤および脂質低下剤として有用であることが
知られている（特開平６−４０８９８号）。

【０００３】しかし、本件化合物がサイトカインの産生
を抑制することはまったく知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】サイトカインは免疫担
当細胞をはじめとする種々の細胞から産生され、糖タン
パクから構成される生理活性物質の総称であり、ＩＬ−
１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ
−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＴＧＦ−β、ｂＦＧ
Ｆ、ＶＥＧＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−αなどが確認さ
れている。サイトカインは産生された局所においてその
作用を発揮することが多く、本来生体の恒常性の維持に
不可欠なものであるが、炎症などの病態でこのバランス
が破綻すると、サイトカインが過剰に産生し、各種疾患
の発症や進展をもたらす。リウマチ、骨粗鬆症、動脈硬
化症、糖尿病合併症などの慢性疾患の発症、進展にサイ
トカインが深く関与することがわかってきた（別冊・医
学のあゆみ「サイトカインと疾患」編者今西二郎、２０
００年７月１０日発行、（医歯薬出版））。これら慢性
疾患は近年の高齢化に伴い増加しており、新しい治療法
の確立が望まれている。

【０００５】本発明の目的は、種々の疾患の発症、進展
に関与するサイトカインの産生を抑制する薬剤を提供す
ることである。

【０００６】

【発明を解決するための手段】病変部におけるサイトカ
イン産生細胞として、病態の進展または治癒に最も寄与
する細胞の一つにマクロファージがある。マクロファー
ジが産生するサイトカインのうち、特にＩＬ−１β、Ｉ
Ｌ−６およびＴＮＦ−αは各種慢性疾患の病態機序に深
く関わっていることがわかってきた（臨床免疫、Vol.27
[suppl.16], 1995）。

【０００７】本発明者らは、マクロファージからのこれ
らサイトカインの分泌を抑制する薬剤がリウマチ、骨粗
鬆症、動脈硬化症、糖尿病合併症などの各種慢性疾患を
治療または予防する薬剤になり得ると考え、鋭意探索研
究した結果、意外にも本件化合物がこれらサイトカイン
の産生を抑制することを見出し本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、［式２］で表される
化合物を含有するサイトカイン分泌抑制剤である。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明のサイトカインの産生を抑
制する薬剤は、経口的または非経口的に投与でき、それ
らの投与に適した形態（例えば、固形剤、液剤、乳剤、
坐剤、注射剤）をとり得る。

【００１０】本件化合物は、消化管からの吸収性が良好
であり、経口投与における投与量は、成人を治療する場
合、０．５〜１２０ｍｇであって、これを１日１回また
は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、
体重および症状によって適宜増減することができる。

【００１１】経口用固形剤としては、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、顆粒剤、ドライシロップなどが使用できる。こ
れら固形剤を製造するには、種々の添加剤、例えば賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色
剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤を用いることがで
き、また攪拌造粒法、流動層造粒法、破砕造粒法などで
造粒できる。

【００１２】賦形剤としては、マンニトール、キシリト
ール、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、結晶セル
ロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、
コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデン
プン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキスト
リン、脂肪酸トリグリセリドなどが挙げられる。

【００１３】崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルローズ、カルボキシメチルセルローズ、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、デンプン、結晶セル
ローズ、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられ
る。

【００１４】結合剤としては、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビ
アゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プ
ルラン、寒天、タラガントなどが挙げられる。

【００１５】滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、
硬化油、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。

【００１６】抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシト
ルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキ
シアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、クエン
酸などが挙げられる。

【００１７】コーティング剤としては、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチル
エチルセルロースなどが挙げられる。

【００１８】着色剤としては、タール色素、酸化チタン
などが挙げられる。

【００１９】矯味矯臭剤としては、クエン酸、アジピン
酸、アスコルビン酸、メントールなどが挙げられる。

【００２０】界面活性剤としては、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステ
アリン酸ソルビタン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸
ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルな
どが挙げられる。

【００２１】可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ト
リアセチン、セタノールなどが挙げられる。

【００２２】

【実施例】以下、実施例および試験例を挙げて本発明を
詳細に説明する。

【００２３】［実施例１］５０ｇの本件化合物を９４５
ｇの中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび５ｇのポリソルベ
ート８０に溶解し、カプセル内容液を製造した。

【００２４】［実施例２］１００ｇの本件化合物を８９
５ｇのオレイン酸および５ｇのポリソルベート８０に溶
解し、カプセル内容液を製造した。

【００２５】［実施例３］１０ｇの本件化合物を９８５
ｇのダイズ油および５ｇのポリソルベート８０に溶解
し、カプセル内容液を製造した。

【００２６】［実施例４］５０ｇの本件化合物を９４５
ｇの中鎖脂肪酸トリグリセりドおよび５ｇのポリソルベ
ート８０に溶解し、この液１０ｇを予め混合しておいた
ケイ酸カルシウム２０ｇおよびリン酸水素カルシウム４
０ｇに吸着させた後、マンニトール２９ｇを加えて粉末
混合物を調製した。更にステアリン酸マグネシウム１ｇ
を添加し、散剤とした。

【００２７】［実施例５］５０ｇの本件化合物を９４５
ｇの中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび５ｇのポリソルベ
ート８０に溶解し、この液１０ｇを予め混合しておいた
ケイ酸カルシウム２０ｇおよびリン酸水素カルシウム４
０ｇに吸着させた後、乳糖２４ｇを加えて粉末混合物を
調製した。更にステアリン酸マグネシウム１ｇおよびタ
ルク５ｇを添加し均一に混合した後、カプセルに充填し
カプセル剤とした。

【００２８】［実施例６］５０ｇの本件化合物を９４５
ｇの中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび５ｇのポリソルベ
ート８０に溶解し、この液１０ｇを予め混合しておいた
ケイ酸カルシウム２０ｇおよびリン酸水素カルシウム４
０ｇに吸着させた後、結晶セルロース２４ｇおよびカル
メロースカルシウム１０ｇを加えて粉末混合物を調製し
た。更にステアリン酸マグネシウム１ｇおよびタルク５
ｇを添加し均一に混合した後、これを打錠機で打錠し、
錠剤を得た。

【００２９】［試験例］G.Lozanskiらの方法（J.Rheuma
tol.,Vol.19,921-6,1992)を参考にして試験した。ヒト
単球として確立された培養細胞であるＴＨＰ−１細胞
（大日本製薬）を１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）含有Ｒ
ＰＭ１６４０培地で１０⁶ cells/ml に調製し、４８ we
ll プレートに５００μl 播種した。これを phorbol 12
-myristate13-acetate （ＰＭＡ）１０^-8 Ｍと２４時間
培養することによりマクロファージへと分化誘導させて
試験に用いた。本件化合物５ｍｇをジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）３．７ｍｌに用時溶解し、これを最終濃
度がそれぞれ０．１、０．３、１、３μＭになるように
ＤＭＳＯで希釈し、更に培地で１００倍に希釈したもの
を試験に用いた。更に本件化合物を含まないＤＭＳＯを
培地で１００倍に希釈して用いた群を用意し、これをＮ
ＯＲＭ群およびＣＯＮＴ群とした。マクロファージに分
化誘導させたＴＨＰ−１に各群の希釈液を５０μｌ添加
し、３０分間プレインキュベーションを行った後、lipo
poly saccharide (ＬＰＳ；最終濃度１μg/ml）を５μ
ｌ添加した。これを２４時間培養後、細胞培養上清を採
取して、サイトカイン測定まで−８０℃で保存した。な
お、ＮＯＲＭ群にはＬＰＳを添加していない。培養細胞
上清は測定直前に解凍し、ＥＬＩＳＡシステム（アマシ
ャム）を用いて、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αを
定量した。

【００３０】結果を図１〜３に示す。本件化合物は０．
３μＭ以上の濃度でいずれのサイトカインの分泌に対し
ても有意の抑制作用を示した。

【００３１】

【発明の効果】ＩＬ−１の過剰産生に関連する疾患とし
て、慢性関節リウマチ、動脈硬化症の進展、肝炎及び肝
硬変、アルツハイマー病、アトピー性皮膚炎などがあげ
られる（臨床免疫、Vol.27[Suppl.16]:18-28,1995）。

【００３２】ＩＬ−６の過剰産生は、自己免疫疾患や腎
炎などの慢性増殖性疾患及び癌化との関連性が示唆され
ている。更にＩＬ−６はケラチノサイト増殖因子として
乾せんに、また破骨細胞の分化因子として閉経後骨粗鬆
症などの疾患にも深く関与する（臨床免疫、Vol.27[Sup
pl.16]:64-72,1995）。

【００３３】マクロファージのＴＮＦ−α産生は、関節
リウマチ、動脈硬化などの進展に関与し、肥満細胞のＴ
ＮＦ−α産生は、喘息や鼻アレルギー、接触性皮膚炎な
どの各種アレルギー疾患に大きな意味をもつ。更に脂肪
細胞のＴＮＦ−α産生は、肥満に関連した二次的インス
リン抵抗性の成因に深く関与し、インスリン非依存型糖
尿病の進展に影響する（臨床免疫、Vol.27[Suppl.16]:2
59-268,1995）。

【００３４】本件化合物は、試験例に示す通り、０．３
μＭ以上の濃度でサイトカインの分泌を有意に抑制し
た。一方、本件化合物１５ｍｇをヒトに単回経口投与し
たとき、本件化合物の最高血中濃度は約０．５μＭであ
った。

【００３５】以上から、サイトカインの産生を抑制する
本件化合物を含有する薬剤は、上記サイトカインの過剰
産生に関連する各種疾患の治療及び予防に有用である。

【００３６】

【図面の簡単な説明】

【図１】はＴＨＰ−１から分化誘導したマクロファージ
をＬＰＳで誘発したとき分泌される各群のＩＬ−１βの
量を示す。

【図２】はＴＨＰ−１から分化誘導したマクロファージ
をＬＰＳで誘発したとき分泌される各群のＩＬ−６の量
を示す。

【図３】はＴＨＰ−１から分化誘導したマクロファージ
をＬＰＳで誘発したとき分泌される各群のＴＮＦ−αの
量を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 17/04 17/04 19/10 19/10 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 山岸 武弘 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 佐藤 正和 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 GA03 GA31 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA34 ZA45 ZA59 ZA70 ZA75 ZA81 ZA89 ZA97 ZB01 ZB15 ZB26 ZC35

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 で表される化合物を含有するサイトカイン産生抑制剤。
2. 【請求項２】 サイトカインがＩＬ−１βである請求項
   １記載の抑制剤。
3. 【請求項３】 サイトカインがＩＬ−６である請求項１
   記載の抑制剤。
4. 【請求項４】 サイトカインがＴＮＦ−αである請求項
   １記載の抑制剤。