JP2002080459A - Method for producing optically resoluble substance of 2-methylpiperazine - Google Patents
Method for producing optically resoluble substance of 2-methylpiperazineInfo
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な二塩基
酸を分割剤として用いてラセミ体の2−メチルピペラジ
ンを光学分割する方法の改良に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an improvement in a method for optically resolving racemic 2-methylpiperazine using an optically active dibasic acid as a resolving agent.
【0002】[0002]
【従来の技術】〈2−メチルピペラジンの光学活性体〉
2−メチルピペラジンの光学活性体は、農薬、医薬品の
合成原料として有用な化合物である。特に2−メチルピ
ペラジンの光学活性誘導体を医薬品として使用する場
合、望ましい生理活性を有するエナンチオマーとは反対
のエナンチオマーが、生理的に不活性であったり、毒性
を有していたりする場合があるので、光学純度の高い目
的とする光学活性体を提供することのできる製造法を見
い出しておくことが重要である。2. Description of the Related Art <Optically active substance of 2-methylpiperazine>
The optically active form of 2-methylpiperazine is a compound useful as a raw material for synthesizing agricultural chemicals and pharmaceuticals. In particular, when an optically active derivative of 2-methylpiperazine is used as a medicament, the enantiomer opposite to the enantiomer having the desired physiological activity may be physiologically inactive or toxic, It is important to find a production method that can provide a target optically active substance having high optical purity.
【0003】〈(±)−2−メチルピペラジンの光学分
割方法〉光学活性酒石酸を分割剤として用いて、ラセミ
体である(±)−2−メチルピペラジンを分割する方法
に関し、次に述べる(イ)および(ロ)の文献がある。<Optical Resolution Method of (±) -2-Methylpiperazine> A method of resolving racemic (±) -2-methylpiperazine using optically active tartaric acid as a resolving agent will be described below. ) And (b).
【0004】(イ)特開平1−149775号公報 この文献には、 ・(±)−2−メチルピペラジンと光学活性酒石酸とを
溶媒中で反応させて、2種のジアステレオマー塩を生成
させる工程a、 ・上記反応液中の2種のジアステレオマー塩の溶解度差
を利用して、相互に分割する工程b、 ・相互に分割されたジアステレオマー塩をフリー化する
工程c からなる光学活性2−メチルピペラジンの製造方法が示
されている。(A) Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-149775 This document discloses that: (±) -2-methylpiperazine is reacted with optically active tartaric acid in a solvent to form two diastereomeric salts. (A) an optical step comprising: a step (b) of separating the two diastereomeric salts in the reaction solution by utilizing the difference in solubility between the two diastereomeric salts; and (c) a step of freeing the diastereomeric salts separated from each other. A method for producing active 2-methylpiperazine is shown.
【0005】この文献においては、工程aにおける溶媒
としてはたとえば水を用い(2頁右上欄12〜17行参
照、ただし実施例においては、水と共に、アセトン、メ
タノールまたはエタノールを併用している)、工程bに
おける溶媒としては、メタノール、エタノール、1−プ
ロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−
ブタノール、アセトンなどから選ばれる有機溶媒、また
はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒、特に水を主体と
する混合溶媒を用いている(請求項2および2頁左下欄
16行〜右下欄3行参照)。In this reference, for example, water is used as the solvent in step a (see page 2, upper right column, lines 12 to 17, but in the examples, acetone, methanol or ethanol is used together with water). As a solvent in the step b, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-
An organic solvent selected from butanol, acetone, or the like, or a mixed solvent of these organic solvents and water, particularly a mixed solvent mainly composed of water, is used. Line).
【0006】またこの文献においては、工程1における
(±)−2−メチルピペラジン1モルに対する光学活性
酒石酸の割合は、2モルが最も効率が良い比であるとし
ている(2頁右上欄17行〜左下欄1行および実施例1
〜3を参照)。In this document, the ratio of the optically active tartaric acid to 1 mol of (±) -2-methylpiperazine in the step 1 is 2 mol, which is the most efficient ratio (page 2, upper right column, line 17 to 17). One line in lower left column and Example 1
-3).
【0007】実施例1〜3においては、 [(±)−2−メチルピペラジン]+[d−酒石酸]→
[(+)−2−メチルピペラジン]・[d−酒石酸]
(1:2)塩 の反応により右辺の(1:2)塩を結晶として得ており
(収率は実施例1〜3の順に45.1%、62.5%、41.1
%)、母液からは [(−)−2−メチルピペラジン]・[d−酒石酸]
(1:2)塩 を回収している(実施例2〜3、殊に実施例3、実施例
3の収率は54.2%)。In Examples 1 to 3, [(±) -2-methylpiperazine] + [d-tartaric acid] →
[(+)-2-Methylpiperazine] • [d-tartaric acid]
The (1: 2) salt was obtained as a crystal by the reaction of (1: 2) salt (the yield was 45.1%, 62.5%, 41.1% in the order of Examples 1 to 3).
%), [(-)-2-methylpiperazine]. [D-tartaric acid]
(1: 2) salt is recovered (Examples 2-3, especially Example 3, Example 3 yield 54.2%).
【0008】(ロ)特開平3−279375号公報 この文献には、(±)−2−メチルピペラジンと光学活
性な有機酸とを水だけを溶媒として反応させて、2種の
ジアステレオマー塩を形成させ(工程1)、この2種の
ジアステレオマー塩の水に対する溶解度差を利用して相
互に分割し(工程2)、中和後、有機溶媒で抽出する
(工程3)ようにした光学活性2−メチルピペラジンの
分割方法が示されている。工程1における光学活性な有
機酸の代表例は、光学活性酒石酸、殊にL−酒石酸であ
る(2頁左下欄4〜8行参照)。なお、L−酒石酸はd
−酒石酸と同義である。(B) JP-A-3-279375 This document discloses that two kinds of diastereomeric salts are obtained by reacting (±) -2-methylpiperazine with an optically active organic acid using only water as a solvent. (Step 1), the two diastereomeric salts are separated from each other using the difference in solubility in water (Step 2), and after neutralization, extracted with an organic solvent (Step 3). A method for resolving optically active 2-methylpiperazine is shown. Representative examples of the optically active organic acid in Step 1 are optically active tartaric acid, particularly L-tartaric acid (see page 2, lower left column, lines 4 to 8). In addition, L-tartaric acid is d
-Synonymous with tartaric acid.
【0009】この文献は、上記(イ)の特開平1−14
9775号公報の発明を改良したものであって、工程1
における溶媒として水を用い、工程2における溶媒とし
ても水を用いている。This document is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No.
No. 9775, which is an improvement of the invention.
Is used as a solvent in step 2, and water is also used as a solvent in step 2.
【0010】またこの文献においては、工程1における
(±)−2−メチルピペラジン1モルに対する光学活性
有機酸の割合は、1〜10モル、好ましくは2モル使用
するのがよいとしている(2頁左下欄13〜15行参
照、実施例では2倍モルを用いている)。In this document, the ratio of the optically active organic acid to 1 mol of (±) -2-methylpiperazine in the step 1 is 1 to 10 mol, preferably 2 mol (p. 2). (See lower left column, lines 13-15; in the examples, 2 fold moles are used.)
【0011】実施例においては、(±)−2−メチルピ
ペラジンとL−酒石酸とを反応させて得た結晶から
(+)−2−メチルピペラジンを収率57%で取得し、
ろ液からは(−)−2−メチルピペラジンを収率53%
で取得している。In the examples, (+)-2-methylpiperazine was obtained in a yield of 57% from crystals obtained by reacting (±) -2-methylpiperazine with L-tartaric acid,
From the filtrate, (-)-2-methylpiperazine was obtained in a yield of 53%.
Has been acquired.
【0012】[0012]
【発明が解決しようとする課題】上述の(イ)、(ロ)
においては、(±)−2−メチルピペラジン1モルに対
する光学活性有機酸(L−またはD−酒石酸)の使用割
合は、1モル以上、好ましくは2モルであるが、光学活
性有機酸の方を殊に2倍モル使用することが望ましいの
は、光学活性2−メチルピペラジンと光学活性有機酸と
の比が1:2の塩を形成させるためである。Problems to be Solved by the Invention (A) and (B)
In the above, the use ratio of the optically active organic acid (L- or D-tartaric acid) to 1 mol of (±) -2-methylpiperazine is 1 mol or more, preferably 2 mol. It is particularly desirable to use a 2-fold molar amount in order to form a salt having a ratio of optically active 2-methylpiperazine to optically active organic acid of 1: 2.
【0013】しかしながら、これら従来の方法は、高価
な光学活性有機酸(典型的には光学活性酒石酸)の使用
量が典型的には2倍モルと多いので、工業的見地からは
改良の余地がある。However, in these conventional methods, since the amount of expensive optically active organic acid (typically, optically active tartaric acid) used is typically twice as much as mole, there is room for improvement from an industrial point of view. is there.
【0014】この場合、上述の(ロ)には光学活性有機
酸(酒石酸)を1モル使用することも可能であるとある
が、そのときには原料2−メチルピペラジンが過剰にな
るので、収率が低くなり、工業的には実際的ではなくな
る。In this case, it is stated that it is possible to use 1 mol of an optically active organic acid (tartaric acid) in the above (b), but at that time, since the raw material 2-methylpiperazine becomes excessive, the yield is low. Low and not industrially practical.
【0015】すなわち、原料2−メチルピペラジン1モ
ルに対し、光学活性有機酸(酒石酸)を2モル用いても
(また1モル用いても)、工業的見地からは問題点を有
するのである。That is, even if 2 moles (or 1 mole) of the optically active organic acid (tartaric acid) is used per 1 mole of the raw material 2-methylpiperazine, there is a problem from an industrial viewpoint.
【0016】加えて、上述の(イ)、(ロ)の方法によ
っては、目的物である光学活性2−メチルピペラジンの
収率および光学純度が必ずしも高くはないという問題点
がある。その理由は、反応系からの光学活性2−メチル
ピペラジンと光学活性有機酸との比が1:2の塩の分割
効率が劣るためであると思われる。In addition, there is a problem that the yield and the optical purity of the target optically active 2-methylpiperazine are not always high depending on the above-mentioned methods (a) and (b). It is considered that the reason for this is that the efficiency of resolution of a salt having a ratio of optically active 2-methylpiperazine and optically active organic acid of 1: 2 from the reaction system is low.
【0017】本発明は、このような背景下において、
(±)−2−メチルピペラジンの2種の光学活性体のう
ち、望まない方の光学活性体のカウンターアニオンとし
て光学不活性酸を共存させるという特別の工夫を講じる
ことにより、望む方の光学活性体を効率良くかつ収率良
く得るようにすると同時に、比較的高価な光学活性有機
酸の使用量を大巾に減ずることができるようにした
(±)−2−メチルピペラジンの光学分割体の工業的な
製造法を提供することを目的とするものである。Under such a background, the present invention provides:
By taking a special measure of coexisting an optically inactive acid as a counter anion of the undesired optically active substance of the two optically active substances of (±) -2-methylpiperazine, the desired optically active substance is obtained. The present invention provides a method for producing an optically resolving body of (±) -2-methylpiperazine, which is capable of obtaining a compound efficiently and at a high yield and at the same time significantly reducing the amount of relatively expensive optically active organic acid used. It is intended to provide a simple manufacturing method.
【0018】[0018]
【課題を解決するための手段】本発明の2−メチルピペ
ラジンの光学分割体の製造法は、(±)−2−メチルピ
ペラジンと光学活性二塩基酸A1 とを溶媒中で反応させ
て、2−メチルピペラジンの光学分割体と光学活性二塩
基酸A1 との塩を得るにあたり、反応系に光学不活性酸
A2 を共存させることにより、2−メチルピペラジン中
の望む方の光学分割体Xと光学活性二塩基酸A1 との塩
S1 を形成させることを特徴とするものである。Preparation of optical resolution of 2-methylpiperazine of the present invention SUMMARY OF THE INVENTION may, by reacting a (±)-2-methylpiperazine and an optically active dibasic acid A 1 in a solvent, in obtaining optical resolution of 2-methylpiperazine and the salts with optically active dibasic acids a 1, in the coexistence of the optically inactive acid a 2 in the reaction system, 2-methyl optical resolution of those who wish the piperazine It is characterized in that a salt S 1 of X and an optically active dibasic acid A 1 is formed.
【0019】[0019]
【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described below in detail.
【0020】〈反応〉本発明においては、基本的には従
来のように、(±)−2−メチルピペラジンと光学活性
二塩基酸A1 とを溶媒中で反応させて、2−メチルピペ
ラジンの光学分割体と光学活性二塩基酸A1 との塩を得
る。[0020] In <Reaction> The present invention, as is basically conventional, (±)-2-methyl-piperazine and an optically active dibasic acid A 1 is reacted in a solvent, 2-methyl piperazine obtaining a salt with an optical resolution and the optically active diacid a 1.
【0021】そして本発明においては、上記の反応に際
して、反応系に光学不活性酸A2 を共存させる。この点
が本発明のポイントとなる特別の工夫点である。In the present invention, in the above reaction, an optically inactive acid A 2 is allowed to coexist in the reaction system. This point is a special device that is the point of the present invention.
【0022】これにより、2−メチルピペラジン中の望
む方の光学分割体Xと光学活性二塩基酸A1 との塩S1
が効率良く形成される。Thus, the salt S 1 of the desired optical resolving body X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine is obtained.
Are efficiently formed.
【0023】〈原料(±)−2−メチルピペラジン〉原
料の(±)−2−メチルピペラジンは、現在では工業的
に製造されており、市場で入手可能である。(±)−2
−メチルピペラジンは、ラセミ体であってもよく、どち
らか一方の光学活性体が他方に比し多くまたは少なく含
まれているものであってもよい。<Raw material (±) -2-methylpiperazine> The raw material (±) -2-methylpiperazine is currently manufactured industrially and is commercially available. (±) -2
-Methylpiperazine may be in a racemic form, and may contain one or more optically active substances more or less than the other.
【0024】〈光学活性二塩基酸A1 〉光学活性二塩基
酸A1 としては、この範疇に属する種々の酸が使用でき
るが、光学活性な酒石酸が特に重要である。光学活性な
酒石酸には、天然型のL−酒石酸(つまりd−酒石酸)
と、非天然型のD−酒石酸(つまりl−酒石酸)とがあ
り、そのどちらを用いてもよい。前者のL−酒石酸は比
較的安価に入手することができる。後者のD−酒石酸
は、L−酒石酸よりも高価ではあるが、現在では市場で
入手することができ、やはり工業的に利用することがで
きる。<Optically Active Dibasic Acid A 1 > As the optically active dibasic acid A 1 , various acids belonging to this category can be used, and optically active tartaric acid is particularly important. Optically active tartaric acid includes natural L-tartaric acid (that is, d-tartaric acid)
And non-natural type D-tartaric acid (that is, 1-tartaric acid), either of which may be used. The former L-tartaric acid can be obtained relatively inexpensively. The latter, D-tartaric acid, is more expensive than L-tartaric acid, but is currently available on the market and can also be used industrially.
【0025】光学活性二塩基酸A1 の使用量は、(±)
−2−メチルピペラジン中の望む方の光学分割体X 0.5
モルに対し 0.4〜 0.7モル、さらには 0.4〜 0.6モルと
することが好ましく、特に 0.5モルとするのが最適であ
る。光学活性二塩基酸A1 の使用量がこの範囲より少な
いときは、目的とする2−メチルピペラジンの光学分割
体の収率が小さくなり、一方その使用量がこの範囲より
多いときは、光学活性二塩基酸A1 が無駄に消費される
ことになるので、工業的に不利となる。The amount of the optically active dibasic acid A 1 used is (±)
Desired optical resolution X 0.5 in 2-methylpiperazine
It is preferably from 0.4 to 0.7 mol, more preferably from 0.4 to 0.6 mol, particularly preferably 0.5 mol, per mol. When When the amount of the optically active diacid A 1 is less than this range, it decreases the yield of the optical resolution of 2-methylpiperazine of interest, whereas the amount is larger than this range, optically active it means that the dibasic acid a 1 is consumed wastefully, and industrially disadvantageous.
【0026】〈光学不活性酸A2 〉光学不活性酸A2
は、2−メチルピペラジンの他方の(通常は重要度の小
さい方の)光学分割体Yに対して、カウンターアニオン
として機能するものである。このような役割を果たす光
学不活性酸A2 としては、有機酸または無機酸があげら
れる。有機酸の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などで
あり、特に酢酸が重要である。無機酸の例は、塩酸、硫
酸、硝酸などであり、特に塩酸が重要である。<Optically Inactive Acid A 2 > Optically Inactive Acid A 2
Is a compound that functions as a counter anion for the other (usually less important) optical resolution body Y of 2-methylpiperazine. Such role optically inactive acid A 2, an organic acid or inorganic acid. Examples of organic acids are formic acid, acetic acid, propionic acid, etc., of which acetic acid is particularly important. Examples of inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like, and hydrochloric acid is particularly important.
【0027】光学不活性酸A2 の使用量は、光学活性二
塩基酸A1 との関係で最適範囲が定まるが、(±)−2
−メチルピペラジンがラセミ体の場合でかつ光学不活性
酸A 2 が1価の有機酸または無機酸の場合を例にとる
と、(±)−2−メチルピペラジン1モルに対し、 ・光学活性二塩基酸A1 を 0.5モル使用するときは、
(1.0-0.5)× 2 = 1.0モルまたはその前後、 ・光学活性二塩基酸A1 を 0.4モル使用するときは、
(1.0-0.4)× 2 = 1.2モルまたはその前後、 ・光学活性二塩基酸A1 を 0.6モル使用するときは、
(1.0-0.6)× 2 = 0.8モルまたはその前後 とすることが好ましい。このような量的割合とすると
き、光学活性二塩基酸A1と光学不活性酸A2 とで、塩
基である(±)−2−メチルピペラジンが過不足なく中
和されるからである。Optically inert acid ATwo The amount of
Basic acid A1 The optimum range is determined by the relationship
-Methylpiperazine is racemic and optically inactive
Acid A Two Is a monovalent organic or inorganic acid.
And (±) -2-methylpiperazine per mole of:-optically active dibasic acid A1 When using 0.5 mol of
(1.0-0.5) × 2 = 1.0 mol or before and after ・ optically active dibasic acid A1 When using 0.4 mol of
(1.0-0.4) × 2 = 1.2 mol or before and after ・ optically active dibasic acid A1 When using 0.6 mol of
(1.0-0.6) × 2 = 0.8 mol or less. With such a quantitative ratio
Ki, optically active dibasic acid A1And optically inactive acid ATwo And with salt
Medium (±) -2-methylpiperazine
Because they are summed up.
【0028】〈溶媒〉溶媒としては、水混和性有機溶媒
と水との混合溶媒を用いることが好ましい。水混和性有
機溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n
−プロパノール等の1価アルコール;エチレングリコー
ル等のグリコール;などがあげられ、これらの有機溶媒
を2種以上併用することもできる。これらの中では、ア
セトン、メタノール、エタノールが好適である。<Solvent> As the solvent, a mixed solvent of a water-miscible organic solvent and water is preferably used. Water-miscible organic solvents include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; methanol, ethanol, isopropanol, n
Monohydric alcohols such as propanol; glycols such as ethylene glycol; and the like, and two or more of these organic solvents can be used in combination. Among them, acetone, methanol and ethanol are preferred.
【0029】水混和性有機溶媒と水との比率は、水混和
性有機溶媒の種類によっても異なるので一概には決めら
れないので、実験的に最適の割合を定めるべきである。
メタノールと水との混合溶媒の場合を例にあげると、水
の割合が少なければ、塩の収率が良くなるものの、光学
純度の劣る塩しか得られず、一方水の割合を多くすれ
ば、光学純度の良いものが得られるものの、収率が悪く
なる。そこで、メタノールと水との混合溶媒の場合、混
合溶媒に占める水の割合は15〜30重量%、好ましく
は25重量%程度とするのが適当である。このとき得ら
れる塩の光学純度は95〜98%e.e.程度である。Since the ratio between the water-miscible organic solvent and water differs depending on the type of the water-miscible organic solvent and cannot be unconditionally determined, the optimum ratio should be determined experimentally.
Taking the case of a mixed solvent of methanol and water as an example, if the proportion of water is small, the salt yield is improved, but only a salt with poor optical purity is obtained, while if the proportion of water is increased, Although good optical purity can be obtained, the yield is low. Therefore, in the case of a mixed solvent of methanol and water, the proportion of water in the mixed solvent is suitably 15 to 30% by weight, preferably about 25% by weight. The optical purity of the salt obtained at this time is about 95 to 98% ee.
【0030】なお「e.e.」とは光学純度を表す方法であ
って、enantiomeric excess (鏡像体過剰)の略であ
る。"Ee" is a method for expressing optical purity, and is an abbreviation for enantiomeric excess (enantiomeric excess).
【0031】溶媒の使用量は、原料(±)−2−メチル
ピペラジン1重量部に対し、2〜20重量部程度、好ま
しくは3〜10重量部程度とすることが多い。The amount of the solvent used is usually about 2 to 20 parts by weight, preferably about 3 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight of the raw material (±) -2-methylpiperazine.
【0032】〈反応操作、反応温度〉反応操作は、典型
的には次のようにしてなされる。すなわち、まず(±)
−2−メチルピペラジンを溶媒に溶解し、光学活性二塩
基酸A1 を添加して反応させる。反応温度は、10〜1
20℃、殊に20〜100℃が適当である。この反応に
より、溶媒中の水の濃度が低いときは塩が析出してくる
が、溶媒中の水の濃度が高いときには完全に均一な溶液
となる。<Reaction operation, reaction temperature> The reaction operation is typically performed as follows. That is, first (±)
-2-methylpiperazine is dissolved in a solvent, it is added to react an optically active dibasic acid A 1. The reaction temperature is 10 to 1
20 ° C, especially 20-100 ° C, is suitable. By this reaction, when the concentration of water in the solvent is low, salts precipitate, but when the concentration of water in the solvent is high, a completely uniform solution is obtained.
【0033】ついで、所定量の光学不活性酸A2 をゆっ
くり滴下すると、滴下につれて塩が析出している。この
ときの温度は10〜100℃が好ましい。滴下後、還流
温度で1ないし数時間(好ましくは1〜3時間)かけ
て、析出した結晶を熟成する。冷却後、固液分離し、
(±)−2−メチルピペラジンの片方の光学分割体Xと
光学活性二塩基酸A1 との塩S1 を得る。Next, when a predetermined amount of the optically inactive acid A 2 is slowly dropped, a salt is precipitated as the drop is made. The temperature at this time is preferably from 10 to 100C. After dropping, the precipitated crystals are aged at reflux temperature for 1 to several hours (preferably 1 to 3 hours). After cooling, solid-liquid separation,
(±) obtaining a salt S 1 and -2 one optical resolution body X with an optically active methylpiperazine diacid A 1.
【0034】ただし、上記の反応操作は典型例であり、
(±)−2−メチルピペラジン、溶媒、光学活性二塩基
酸A1 、光学不活性酸A2 の添加順序に特に限定はな
い。However, the above reaction procedure is a typical example,
The order of addition of (±) -2-methylpiperazine, a solvent, an optically active dibasic acid A 1 , and an optically inactive acid A 2 is not particularly limited.
【0035】2−メチルピペラジンの光学分割体は、医
薬品原料として使用するために必要な光学純度としては
99.0%e.e.以上のものが求められているので、さらに光
学純度を上げるために再結晶が必要である。再結晶溶媒
は、水でもよいが、収率を上げるために、水に有機溶媒
(好ましくはメタノール)を少量添加した混合溶媒で再
結晶することが好ましい。The optical resolution of 2-methylpiperazine is as follows.
Since it is required to have an ee of 99.0% or more, recrystallization is required to further increase the optical purity. The recrystallization solvent may be water, but in order to increase the yield, it is preferable to recrystallize with a mixed solvent obtained by adding a small amount of an organic solvent (preferably methanol) to water.
【0036】〈解塩〉反応後の反応混合物から2−メチ
ルピペラジン中の望む方の光学分割体Xと光学活性二塩
基酸A1 との塩S1 を上述のようにして分離した後に
は、その塩S1にアルカリ水溶液を作用させて解塩する
ことにより、2−メチルピペラジンの片方の光学分割体
Xを遊離させる。アルカリ水溶液としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水溶液
が用いられる。ついで、光学活性二塩基酸A1 のアルカ
リ金属塩を除去して、遊離した光学分割体Xを得る。<Desalting> After separating the desired salt S 1 of the optically resolving body X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine from the reaction mixture after the reaction as described above, by solution salt by the action of an aqueous alkaline solution to the salt S 1, to liberate one optical split body X of 2-methylpiperazine. As the alkaline aqueous solution, an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or the like is used. Then, by removing the alkali metal salt of an optically active dibasic acids A 1, to obtain a free optical dividing member X.
【0037】具体的には、2−メチルピペラジンに対し
て1〜5モル当量で濃度が5〜50重量%のアルカリ水
溶液に、2−メチルピペラジン中の望む方の光学分割体
Xと光学活性二塩基酸A1 との塩S1 を加えると、その
望む方の光学分割体Xがオイル状に分離してくる。この
オイル状の光学分割体Xは、これを有機溶媒で抽出する
ことができる。また、分離したオイル状物を分取した
後、有機溶媒に溶解し、そこに含まれている光学活性二
塩基酸A1 のアルカリ金属塩を除去するようにしてもよ
い。このようにして得られた溶液を濃縮後、蒸留すれ
ば、高光学純度の光学分割体Xを単離することができ
る。Specifically, the desired optically resolving body X in 2-methylpiperazine and the optically active dimer are added to an aqueous alkaline solution having a concentration of 5 to 50% by weight at 1 to 5 molar equivalents relative to 2-methylpiperazine. the addition of salt S 1 with bases acids a 1, optical resolution body X of the person who wants the come separated into oily. This oily optically split body X can be extracted with an organic solvent. Further, after separated the separated oily product is dissolved in an organic solvent, it may be removed alkali metal salt of an optically active dibasic acid A 1 contained therein. By concentrating and distilling the thus obtained solution, an optically resolved body X having a high optical purity can be isolated.
【0038】なお、分割剤としてL−酒石酸を用いたと
きは、光学分割体Xとして(R)−2−メチルピペラジ
ンが得られる。一方、分割剤としてD−酒石酸を用いた
ときは、光学分割体Xとして(S)−2−メチルピペラ
ジンが得られる。When L-tartaric acid is used as the resolving agent, (R) -2-methylpiperazine is obtained as the optical resolving body X. On the other hand, when D-tartaric acid is used as the resolving agent, (S) -2-methylpiperazine is obtained as the optical resolving body X.
【0039】〈他方の光学分割体Yの回収〉先に述べた
反応後の反応混合物から2−メチルピペラジン中の望む
方の光学分割体Xと光学活性二塩基酸A1 との塩S1 を
分離した後の母液に、はじめに用いた光学活性二塩基酸
A1 をさらに添加して反応させれば、2−メチルピペラ
ジンの他方の光学分割体Yと光学活性二塩基酸A1 との
塩を、1:2の塩として回収することができる。<Recovery of the other optical resolution body Y> From the reaction mixture after the above-mentioned reaction, a salt S 1 of the desired optical resolution body X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine is converted. in the mother liquor after separation, if the further addition reaction of an optically active dibasic acid a 1 was used initially, salts with other optical split body Y and optically active dibasic acid a 1 of 2-methyl piperazine , 1: 2 salt.
【0040】母液に添加する光学活性二塩基酸A1 の量
は、母液中に残っている2−メチルピペラジンの1〜5
倍モル比、好ましくは2倍モル比でよい。析出する結晶
の純度を上げるために、数時間還流温度で熟成した後、
室温まで冷却し、固液分離する方法が通常は採用され
る。得られた光学分割体Yと光学活性二塩基酸A1 との
塩の光学純度はたとえば約94%e.e.で、これを再結晶
することにより、さらに光学純度を上げることができ
る。このときの再結晶溶媒は、水でもよいが、収率を上
げるために、水に有機溶媒(好ましくはメタノール)を
少量添加した混合溶媒で再結晶することが好ましい。こ
のようにして得られる塩の光学純度は、たとえば98%
e.e.以上にもなる。The amount of the optically active dibasic acid A 1 to be added to the mother liquor depends on the amount of 2-methylpiperazine remaining in the mother liquor.
The molar ratio may be twice, preferably twice. After aging for several hours at reflux temperature to increase the purity of the precipitated crystals,
A method of cooling to room temperature and performing solid-liquid separation is usually employed. In the obtained optical split body Y and the optical purity for example about 94% ee of salts with optically active dibasic acids A 1, by recrystallized, it can be further increased optical purity. The recrystallization solvent at this time may be water, but in order to increase the yield, it is preferable to recrystallize with a mixed solvent obtained by adding a small amount of an organic solvent (preferably methanol) to water. The optical purity of the salt thus obtained is, for example, 98%
It will be more than ee.
【0041】この塩から光学分割体Yを遊離するには、
光学分割体Xについて先に述べたような解塩操作と後処
理操作とを行えばよい。In order to release the optically resolving body Y from this salt,
The salt splitting operation and the post-processing operation described above may be performed on the optical splitter X.
【0042】〈作用〉従来の技術の項で述べた(イ)お
よび(ロ)の方法においては、 [(±)−2−メチルピペラジン]+[L−酒石酸]→
[(+)−2−メチルピペラジン]・[L−酒石酸]
(1:2)塩 の反応により、1:2の塩を得ている。L−酒石酸はd
−酒石酸と同義である。また、L−酒石酸に代えてD−
酒石酸を用いてもよい。<Function> In the methods (a) and (b) described in the section of the prior art, [(±) -2-methylpiperazine] + [L-tartaric acid] →
[(+)-2-Methylpiperazine] • [L-tartaric acid]
The reaction of (1: 2) salt yields a 1: 2 salt. L-tartaric acid is d
-Synonymous with tartaric acid. Also, D- is replaced with L-tartaric acid.
Tartaric acid may be used.
【0043】これに対し、本発明においては、(±)−
2−メチルピペラジンと光学活性二塩基酸A1 との溶媒
中での反応に際し、反応系に光学不活性酸A2 を共存さ
せるという特別の工夫を講じているので、光学活性二塩
基酸A1 としてL−酒石酸を使用した場合を例にとる
と、 [(±)−2−メチルピペラジン]+[L−酒石酸]→
[(−)−2−メチルピペラジン]・[L−酒石酸]
(1:1)塩 の反応により、片方の(望む方の)光学分割体Xと光学
活性二塩基酸A1 との塩S1 (1:1の塩)を得てい
る。On the other hand, in the present invention, (±) −
In the reaction in a solvent of 2-methyl piperazine and an optically active dibasic acids A 1, since taking a special contrivance that coexist optically inactive acid A 2 in the reaction system, an optically active dibasic acid A 1 For example, when (L) -tartaric acid is used, [(±) -2-methylpiperazine] + [L-tartaric acid] →
[(-)-2-methylpiperazine] • [L-tartaric acid]
By the reaction of (1: 1) salt, a salt S 1 (1: 1 salt) of one (desired) optical resolution body X and the optically active dibasic acid A 1 is obtained.
【0044】このような機構の違いに基き、本発明にお
いては、望む方の光学分割体Xと光学活性二塩基酸A1
との塩S1 を取得したいときに、原料(±)−2−メチ
ルピペラジン1モルに対し、光学活性二塩基酸A1 の使
用量を典型的にはわずか 0.5モルにするだけでよく、し
かも塩S1 の収率も高いものとすることができる。Based on such a difference in the mechanism, in the present invention, the desired optical resolving body X and the optically active dibasic acid A 1
If you want to get the salt S 1 with the raw material (±) relative 2methylpiperazin 1 mole, it is sufficient to just 0.5 moles typically the amount of the optically active diacid A 1, moreover The yield of salt S 1 can also be high.
【0045】[0045]
【実施例】次に実施例を比較例と共にあげて、本発明を
さらに説明する。The present invention will be further described with reference to examples and comparative examples.
【0046】比較例1 この比較例1は、従来技術の項であげた特開平1−14
9775号公報の実施例に対応するものである。Comparative Example 1 This Comparative Example 1 is described in Japanese Patent Application Laid-Open No.
This corresponds to the embodiment of Japanese Patent No. 9775.
【0047】室温で、水300mlにL−酒石酸 59.03g
(0.393 モル)を溶解し、ラセミ体の(±)−2−メチ
ルピペラジン 19.70g(0.197 モル)とアセトン100
mlとを添加した。均一な溶液となった後、ゆっくりと結
晶が析出した。室温で一昼夜撹拌した後、ろ過、乾燥を
行い、白色の結晶 38.43gを得た。At room temperature, 59.03 g of L-tartaric acid in 300 ml of water
(0.393 mol), and 19.70 g (0.197 mol) of racemic (±) -2-methylpiperazine and acetone 100
ml was added. After becoming a homogeneous solution, crystals were slowly precipitated. After stirring at room temperature for 24 hours, filtration and drying were performed to obtain 38.43 g of white crystals.
【0048】この白色結晶は、S体が豊富な2−メチル
ピペラジンとL−酒石酸との1:2の塩で、ラセミ体の
(±)−2−メチルピペラジン中のS体を基準としてS
体収率は 73.10%であり、S体の光学純度は 49.65%e.
e.であった。The white crystals are a 1: 2 salt of S-form-rich 2-methylpiperazine and L-tartaric acid. The S-form is based on the S-form in racemic (±) -2-methylpiperazine.
The isomer yield was 73.10%, and the optical purity of the S-isomer was 49.65% e.
e.
【0049】比較例2 この比較例2は、従来技術の項であげた特開平3−27
9375号公報の実施例に対応するものである。Comparative Example 2 This Comparative Example 2 is described in Japanese Unexamined Patent Publication No.
This corresponds to the embodiment of No. 9375.
【0050】室温で、水16mlにL−酒石酸 6.0g(0.
04モル)を溶解し、ラセミ体の(±)−2−メチルピペ
ラジン 2.0g(0.02モル)を添加した。均一な溶液とな
った後、ゆっくりと結晶が析出した。室温で一昼夜撹拌
した後、ろ過、乾燥を行い、白色の結晶 2.4gを得た。At room temperature, 6.0 g of L-tartaric acid (0.
04 mol) was dissolved and 2.0 g (0.02 mol) of racemic (±) -2-methylpiperazine was added. After becoming a homogeneous solution, crystals were slowly precipitated. After stirring at room temperature for 24 hours, filtration and drying were performed to obtain 2.4 g of white crystals.
【0051】この白色結晶は、S体が豊富な2−メチル
ピペラジンとL−酒石酸との1:2の塩で、ラセミ体の
(±)−2−メチルピペラジン中のS体を基準としてS
体収率は 56.96%であり、S体の光学純度は 89.69%e.
e.であった。The white crystals are a 1: 2 salt of 2-methylpiperazine and L-tartaric acid, which are rich in S-form. The S-form is based on the S-form in racemic (±) -2-methylpiperazine.
The isomer yield was 56.96%, and the optical purity of the S-isomer was 89.69% e.
e.
【0052】実施例1 ラセミ体の(±)−2−メチルピペラジン 50.06g(0.
500 モル)に水79.5gとメタノール 238.6gとを加えて
(±)−2−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学活
性二塩基酸A1 の一例としてのL−酒石酸 37.53g(0.
250 モル)を加えて加熱溶解した。この溶液に光学不活
性酸A2 の一例としての酢酸 30.03g(0.500 モル)を
ゆっくりと滴下したところ、白色結晶が析出した。この
後、還流温度で2時間加熱した後、室温まで冷却し、ろ
過してから、メタノールで洗浄し、乾燥を行った。Example 1 50.06 g of racemic (±) -2-methylpiperazine (0.
500 mol) was added and the water 79.5g and methanol 238.6g was dissolved (±)-2-methylpiperazine, further as an example of an optically active dibasic acid A 1 L-tartrate 37.53g (0.
250 mol) and dissolved by heating. This solution was slowly added dropwise acetic acid 30.03g (0.500 mol) as an example of an optically inactive acid A 2, the white crystals were precipitated. Thereafter, the mixture was heated at the reflux temperature for 2 hours, cooled to room temperature, filtered, washed with methanol, and dried.
【0053】得られた塩S1 (2−メチルピペラジン中
の望む方の光学分割体Xと光学活性二塩基酸A1 との塩
S1 ) 57.11g(0.228 モル)は、ラセミ体の(±)−
2−メチルピペラジン中のR体を基準としてR体収率が
89.88%であり、R体の光学純度は96.845%e.e.であっ
た。[0053] The resulting salt S 1 (2-methyl-optical split body X of the direction desired by the piperazine with an optically active dibasic acid A 1 salt with S 1) 57.11g (0.228 mol) of racemic (± )-
R-form yield based on R-form in 2-methylpiperazine
The R-isomer had an optical purity of 96.845% ee.
【0054】実施例2 ラセミ体の(±)−2−メチルピペラジン 200.3g(2.
0 モル)に水 318.8gとメタノール 954.7gとを加えて
(±)−2−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学活
性二塩基酸A1 の一例としてのL−酒石酸 150.2g(1.
0 モル)を加えて加熱溶解した。この溶液に光学不活性
酸A2 の一例としての酢酸 120.2g(2.0 モル)をゆっ
くりと滴下したところ、白色結晶が析出した。この後、
還流温度で2時間加熱した後、室温まで冷却し、ろ過し
てから、メタノールで洗浄した。Example 2 200.3 g of racemic (±) -2-methylpiperazine (2.
0 mol) was added and the water 318.8g and methanol 954.7g (±) -2- methylpiperazine was dissolved, further as an example of an optically active dibasic acid A 1 L-tartaric acid 150.2 g (1.
0 mol) and dissolved by heating. This solution was slowly added dropwise acetic acid 120.2 g (2.0 mol) as an example of an optically inactive acid A 2, the white crystals were precipitated. After this,
After heating at reflux temperature for 2 hours, it was cooled to room temperature, filtered and washed with methanol.
【0055】得られたケーキを約20重量%濃度のメタ
ノール水溶液で再結晶し、ろ過、乾燥を行った。得られ
た塩S1 (2−メチルピペラジン中の望む方の光学分割
体Xと光学活性二塩基酸A1 との塩S1 ) 220.4g(0.
881 モル)は、ラセミ体の(±)−2−メチルピペラジ
ン中のR体を基準としてR体収率が 87.92%であり、R
体の光学純度は99.612%e.e.であった。The obtained cake was recrystallized with an aqueous methanol solution having a concentration of about 20% by weight, filtered and dried. The resulting salt S 1 (2-methylpiperazine optical resolution of those who wish the in X and optically active dibasic acid A 1 salt with S 1) 220.4g (0.
881 mol) has an R-isomer yield of 87.92% based on the R-isomer in racemic (±) -2-methylpiperazine;
The optical purity of the body was 99.612% ee.
【0056】実施例3 濃度 22.76重量%の水酸化ナトリウム水溶液 402.9g
(2.29モル)に、実施例2で得られた塩S1 219.3g
(0.876 モル)を加えて溶解した。溶解するにつれてオ
イル状物が分離した。系を約70℃に保ったまま静置し
て、下層を取り除き、冷却後、イソプロパノール 225.8
gを加えた。析出した結晶をろ過して取り除き、2−メ
チルピペラジンのイソプロパノール溶液を、濃縮、さら
には減圧蒸留して、(R)−2−メチルピペラジン 62.
29g(0.622 モル)を得た。光学純度は99.618%e.e.で
あり、収率は、塩S1 を基準として 70.96%、ラセミ体
の(±)−2−メチルピペラジン中のR体を基準として
62.5%であった。Example 3 402.9 g of an aqueous solution of sodium hydroxide having a concentration of 22.76% by weight
(2.29 mol) was added with 219.3 g of the salt S 1 obtained in Example 2.
(0.876 mol) was added and dissolved. An oil separated as it dissolved. The system was kept still at about 70 ° C., the lower layer was removed, and after cooling, isopropanol 225.8
g was added. The precipitated crystals were removed by filtration, and the solution of 2-methylpiperazine in isopropanol was concentrated and further distilled under reduced pressure to give (R) -2-methylpiperazine 62.
29 g (0.622 mol) were obtained. The optical purity was ee 99.618%, yield 70.96% of salt S 1 as a reference, the racemate (±)-2-methyl-R of piperazine based
62.5%.
【0057】実施例4 ラセミ体の(±)−2−メチルピペラジン 20.09g(0.
201 モル)に水 25.58gとメタノール 75.68gとを加え
て(±)−2−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学
活性二塩基酸A1 の一例としてのL−酒石酸 15.04g
(0.100 モル)を加え、この溶液に光学不活性酸A2 の
一例としての濃塩酸 20.76g(0.199 モル)をゆっくり
と滴下したところ、白色結晶が析出した。この後、還流
温度で2時間加熱した後、室温まで冷却し、ろ過してか
ら、メタノールで洗浄し、乾燥を行った。Example 4 20.09 g of racemic (±) -2-methylpiperazine (0.
201 mol) was added with water 25.58g methanol 75.68g (±) -2- methylpiperazine was dissolved, further as an example of an optically active dibasic acid A 1 L-tartrate 15.04g
(0.100 mol) was added, the solution was slowly added dropwise concentrated hydrochloric acid 20.76 g (0.199 mol) as an example of an optically inactive acid A 2, the white crystals were precipitated. Thereafter, the mixture was heated at the reflux temperature for 2 hours, cooled to room temperature, filtered, washed with methanol, and dried.
【0058】得られた塩S1 (2−メチルピペラジン中
の望む方の光学分割体Xと光学活性二塩基酸A1 との塩
S1 ) 17.97g(0.072 モル)は、ラセミ体の(±)−
2−メチルピペラジン中のR体を基準としてR体収率が
70.47%であり、R体の光学純度は96.837%e.e.であっ
た。[0058] The resulting salt S 1 (2-methyl-optical split body X of the direction desired by the piperazine with an optically active dibasic acid A 1 salt with S 1) 17.97 g (0.072 mol) of racemic (± )-
R-form yield based on R-form in 2-methylpiperazine
The R-form had an optical purity of 96.837% ee.
【0059】実施例5 ラセミ体の(±)−2−メチルピペラジン 20.02g(0.
200 モル)に水 31.73gとメタノール 95.28gとを加え
て(±)−2−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学
活性二塩基酸A1 の一例としてのD−酒石酸 15.00g
(0.100 モル)を加えて、加熱溶解した。この溶液に光
学不活性酸A2 の一例としての酢酸 11.98g(0.200 モ
ル)をゆっくりと滴下したところ、白色結晶が析出し
た。この後、還流温度で2時間加熱した後、室温まで冷
却し、ろ過してから、メタノールで洗浄した。Example 5 20.02 g of racemic (±) -2-methylpiperazine (0.
200 mol) was added and the water 31.73g methanol 95.28g (±) -2- methylpiperazine was dissolved, further as an example of an optically active dibasic acid A 1 D-tartrate 15.00g
(0.100 mol) and dissolved by heating. This solution was slowly added dropwise acetic acid 11.98 g (0.200 mol) as an example of an optically inactive acid A 2, the white crystals were precipitated. Thereafter, the mixture was heated at the reflux temperature for 2 hours, cooled to room temperature, filtered, and washed with methanol.
【0060】得られたケーキを約20重量%濃度のメタ
ノール水溶液で再結晶し、ろ過、乾燥を行った。得られ
た塩S1 (2−メチルピペラジン中の望む方の光学分割
体Xと光学活性二塩基酸A1 との塩S1 ) 21.39g(0.
086 モル)は、ラセミ体の(±)−2−メチルピペラジ
ン中のS体を基準としてS体収率が 85.53%であり、S
体の光学純度は99.492%e.e.であった。The obtained cake was recrystallized with an aqueous methanol solution having a concentration of about 20% by weight, filtered and dried. The resulting salt S 1 (2-methylpiperazine optical resolution of those who wish the in X and optically active dibasic acid A 1 salt with S 1) 21.39g (0.
086 mol) has an S-isomer yield of 85.53% based on the S-isomer in racemic (±) -2-methylpiperazine,
The optical purity of the body was 99.492% ee.
【0061】実施例6 実施例1で得られた母液をデカンテーションしてわずか
に析出した結晶を取り除いた後、実施例1で用いた光学
活性二塩基酸A1 であるL−酒石酸 81.27g(0.541 モ
ル)を添加したところ、結晶が析出した。約2時間還流
(還流中、水を125.5g添加)した後、室温まで冷却
し、ろ過してから、メタノールで洗浄し、乾燥を行っ
た。[0061] After the mother liquor obtained in Example 6 Example 1 was removed decanted slightly precipitated crystals are optically active dibasic acid A 1 used in Example 1 L-tartrate 81.27G ( (0.541 mol), crystals were precipitated. After refluxing for about 2 hours (125.5 g of water was added during reflux), the mixture was cooled to room temperature, filtered, washed with methanol, and dried.
【0062】得られた白色結晶(2−メチルピペラジン
の他方の光学分割体YとL−酒石酸との1:2の塩) 8
8.07g(0.220 モル)は、実施例1で用いたラセミ体の
(±)−2−メチルピペラジン中のS体を基準としてS
体収率が 85.26%であり、S体の光学純度は93.705%e.
e.であった。The resulting white crystals (1: 2 salt of the other optical resolution body Y of 2-methylpiperazine with L-tartaric acid) 8
8.07 g (0.220 mol) of S is based on the S-form in the racemic (±) -2-methylpiperazine used in Example 1.
The isomer is 85.26%, and the optical purity of the S isomer is 93.705% e.
e.
【0063】この塩 10.07gと水 15.02gとメタノール
8.56gとの混合物を加熱し、溶解した後、室温まで冷却
してから、ろ過し、さらにメタノールで洗浄し、乾燥を
行って、白色結晶9.13gを得た。再結晶収率は90.7%で
あり、S体の光学純度は 98.23%e.e.であった。10.07 g of this salt, 15.02 g of water and methanol
After heating and dissolving the mixture with 8.56 g, the mixture was cooled to room temperature, filtered, washed with methanol, and dried to obtain 9.13 g of white crystals. The recrystallization yield was 90.7%, and the optical purity of the S-isomer was 98.23% ee.
【0064】[0064]
【発明の効果】本発明に従って、(±)−2−メチルピ
ペラジンの2種の光学活性体のうち、望まない方の光学
活性体のカウンターアニオンを共存させることにより、
望む方の光学活性体を効率良くかつ収率良く得ることが
できると共に、比較的高価な光学活性有機酸の使用量を
大巾に減ずることができる。もし必要なら、望まない方
の光学活性体の塩を母液から回収することができる。According to the present invention, of the two optically active forms of (±) -2-methylpiperazine, the counter anion of the undesired optically active form is allowed to coexist.
The desired optically active substance can be obtained efficiently and in good yield, and the amount of the relatively expensive optically active organic acid used can be greatly reduced. If desired, the unwanted optically active salt can be recovered from the mother liquor.
【0065】よって、本発明は、(±)−2−メチルピ
ペラジンの光学分割体の工業的な製造法としての意義が
大きい。Therefore, the present invention has great significance as an industrial production method of an optical resolution body of (±) -2-methylpiperazine.
Claims (7)
二塩基酸A1 とを溶媒中で反応させて、2−メチルピペ
ラジンの光学分割体と光学活性二塩基酸A1 との塩を得
るにあたり、反応系に光学不活性酸A2 を共存させるこ
とにより、2−メチルピペラジン中の望む方の光学分割
体Xと光学活性二塩基酸A1 との塩S1 を形成させるこ
とを特徴とする2−メチルピペラジンの光学分割体の製
造法。1. A (±)-2-methyl-piperazine and an optically active dibasic acid A 1 is reacted in a solvent, a salt with an optical resolution and the optically active diacid A 1 of 2-methyl piperazine Upon obtaining, a salt S 1 between the desired optical resolving body X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine is formed by coexisting the optically inactive acid A 2 in the reaction system. A method for producing an optical resolution body of 2-methylpiperazine.
−2−メチルピペラジン中の望む方の光学分割体X 0.5
モルに対し 0.4〜 0.7モルである請求項1記載の製造
法。The amount of wherein optically active dibasic acid A 1 is, (±)
Desired optical resolution X 0.5 in 2-methylpiperazine
2. The method according to claim 1, wherein the amount is 0.4 to 0.7 mol per mol.
である請求項1記載の製造法。3. The method according to claim 1, wherein the optically inactive acid A 2 is an organic acid or an inorganic acid.
はD−酒石酸である請求項1記載の製造法。4. The optically active dibasic acid A 1 is A process in accordance with claim 1, which is L- tartaric acid or D- tartaric acid.
媒である請求項1記載の製造法。5. The method according to claim 1, wherein the solvent is a mixed solvent of a water-miscible organic solvent and water.
ジン中の望む方の光学分割体Xと光学活性二塩基酸A1
との塩S1 を分離した後、その塩S1 にアルカリ水溶液
を作用させて解塩することにより、2−メチルピペラジ
ン中の望む方の光学分割体Xを形成させること、 ついで、光学活性二塩基酸A1 のアルカリ金属塩を除去
して、遊離した光学分割体Xを得ることを特徴とする請
求項1記載の製造法。6. The desired optical resolution X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine from the reaction mixture after the reaction.
After separation of the salt S 1 and, by solution salt by the action of an aqueous alkaline solution to the salt S 1, thereby forming an optical resolution body X of the direction desired by the in 2-methylpiperazine, then optically active secondary by removing the alkali metal salts of monobasic acids a 1, a process according to claim 1, wherein the obtaining the optical split body X liberated.
ジン中の望む方の光学分割体Xと光学活性二塩基酸A1
との塩S1 を分離した後の母液に、光学活性二塩基酸A
1 を添加して反応させ、2−メチルピペラジン中の他方
の光学分割体Yと光学活性二塩基酸A1 との塩を回収す
ることを特徴とする請求項1記載の製造法。7. The desired optical resolution X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine from the reaction mixture after the reaction.
The mother liquor after separation of the salt S 1 with
1 were reacted adding process of claim 1, characterized in that the other of recovering salts with optically divided body Y and optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine.
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JP2000263694A JP2002080459A (en) | 2000-08-31 | 2000-08-31 | Method for producing optically resoluble substance of 2-methylpiperazine |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004149518A (en) * | 2002-10-07 | 2004-05-27 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Method for producing optically activity 2-methylpiperazine |
JP2004161749A (en) * | 2002-10-24 | 2004-06-10 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Method for producing optically active, nitrogen-containing compound |
US8399655B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-03-19 | Shire Canada Inc. | Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1′-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof |
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2000
- 2000-08-31 JP JP2000263694A patent/JP2002080459A/en not_active Withdrawn
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