JP2002080459A - Method for producing optically resoluble substance of 2-methylpiperazine - Google Patents
Method for producing optically resoluble substance of 2-methylpiperazineInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な二塩基
酸を分割剤として用いてラセミ体の２−メチルピペラジ
ンを光学分割する方法の改良に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an improvement in a method for optically resolving racemic 2-methylpiperazine using an optically active dibasic acid as a resolving agent.
【０００２】[0002]
【従来の技術】〈２−メチルピペラジンの光学活性体〉
２−メチルピペラジンの光学活性体は、農薬、医薬品の
合成原料として有用な化合物である。特に２−メチルピ
ペラジンの光学活性誘導体を医薬品として使用する場
合、望ましい生理活性を有するエナンチオマーとは反対
のエナンチオマーが、生理的に不活性であったり、毒性
を有していたりする場合があるので、光学純度の高い目
的とする光学活性体を提供することのできる製造法を見
い出しておくことが重要である。2. Description of the Related Art <Optically active substance of 2-methylpiperazine>
The optically active form of 2-methylpiperazine is a compound useful as a raw material for synthesizing agricultural chemicals and pharmaceuticals. In particular, when an optically active derivative of 2-methylpiperazine is used as a medicament, the enantiomer opposite to the enantiomer having the desired physiological activity may be physiologically inactive or toxic, It is important to find a production method that can provide a target optically active substance having high optical purity.
【０００３】〈（±）−２−メチルピペラジンの光学分
割方法〉光学活性酒石酸を分割剤として用いて、ラセミ
体である（±）−２−メチルピペラジンを分割する方法
に関し、次に述べる（イ）および（ロ）の文献がある。<Optical Resolution Method of (±) -2-Methylpiperazine> A method of resolving racemic (±) -2-methylpiperazine using optically active tartaric acid as a resolving agent will be described below. ) And (b).
【０００４】（イ）特開平１−１４９７７５号公報 この文献には、 ・（±）−２−メチルピペラジンと光学活性酒石酸とを
溶媒中で反応させて、２種のジアステレオマー塩を生成
させる工程ａ、 ・上記反応液中の２種のジアステレオマー塩の溶解度差
を利用して、相互に分割する工程ｂ、 ・相互に分割されたジアステレオマー塩をフリー化する
工程ｃ からなる光学活性２−メチルピペラジンの製造方法が示
されている。(A) Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-149775 This document discloses that: (±) -2-methylpiperazine is reacted with optically active tartaric acid in a solvent to form two diastereomeric salts. (A) an optical step comprising: a step (b) of separating the two diastereomeric salts in the reaction solution by utilizing the difference in solubility between the two diastereomeric salts; and (c) a step of freeing the diastereomeric salts separated from each other. A method for producing active 2-methylpiperazine is shown.
【０００５】この文献においては、工程ａにおける溶媒
としてはたとえば水を用い（２頁右上欄１２〜１７行参
照、ただし実施例においては、水と共に、アセトン、メ
タノールまたはエタノールを併用している）、工程ｂに
おける溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プ
ロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−
ブタノール、アセトンなどから選ばれる有機溶媒、また
はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒、特に水を主体と
する混合溶媒を用いている（請求項２および２頁左下欄
１６行〜右下欄３行参照）。In this reference, for example, water is used as the solvent in step a (see page 2, upper right column, lines 12 to 17, but in the examples, acetone, methanol or ethanol is used together with water). As a solvent in the step b, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-
An organic solvent selected from butanol, acetone, or the like, or a mixed solvent of these organic solvents and water, particularly a mixed solvent mainly composed of water, is used. Line).
【０００６】またこの文献においては、工程１における
（±）−２−メチルピペラジン１モルに対する光学活性
酒石酸の割合は、２モルが最も効率が良い比であるとし
ている（２頁右上欄１７行〜左下欄１行および実施例１
〜３を参照）。In this document, the ratio of the optically active tartaric acid to 1 mol of (±) -2-methylpiperazine in the step 1 is 2 mol, which is the most efficient ratio (page 2, upper right column, line 17 to 17). One line in lower left column and Example 1
-3).
【０００７】実施例１〜３においては、 ［（±）−２−メチルピペラジン］＋［ｄ−酒石酸］→
［（＋）−２−メチルピペラジン］・［ｄ−酒石酸］
（１：２）塩 の反応により右辺の（１：２）塩を結晶として得ており
（収率は実施例１〜３の順に45.1％、62.5％、41.1
％）、母液からは ［（−）−２−メチルピペラジン］・［ｄ−酒石酸］
（１：２）塩 を回収している（実施例２〜３、殊に実施例３、実施例
３の収率は54.2％）。In Examples 1 to 3, [(±) -2-methylpiperazine] + [d-tartaric acid] →
[(+)-2-Methylpiperazine] • [d-tartaric acid]
The (1: 2) salt was obtained as a crystal by the reaction of (1: 2) salt (the yield was 45.1%, 62.5%, 41.1% in the order of Examples 1 to 3).
%), [(-)-2-methylpiperazine]. [D-tartaric acid]
(1: 2) salt is recovered (Examples 2-3, especially Example 3, Example 3 yield 54.2%).
【０００８】（ロ）特開平３−２７９３７５号公報 この文献には、（±）−２−メチルピペラジンと光学活
性な有機酸とを水だけを溶媒として反応させて、２種の
ジアステレオマー塩を形成させ（工程１）、この２種の
ジアステレオマー塩の水に対する溶解度差を利用して相
互に分割し（工程２）、中和後、有機溶媒で抽出する
（工程３）ようにした光学活性２−メチルピペラジンの
分割方法が示されている。工程１における光学活性な有
機酸の代表例は、光学活性酒石酸、殊にＬ−酒石酸であ
る（２頁左下欄４〜８行参照）。なお、Ｌ−酒石酸はｄ
−酒石酸と同義である。(B) JP-A-3-279375 This document discloses that two kinds of diastereomeric salts are obtained by reacting (±) -2-methylpiperazine with an optically active organic acid using only water as a solvent. (Step 1), the two diastereomeric salts are separated from each other using the difference in solubility in water (Step 2), and after neutralization, extracted with an organic solvent (Step 3). A method for resolving optically active 2-methylpiperazine is shown. Representative examples of the optically active organic acid in Step 1 are optically active tartaric acid, particularly L-tartaric acid (see page 2, lower left column, lines 4 to 8). In addition, L-tartaric acid is d
-Synonymous with tartaric acid.
【０００９】この文献は、上記（イ）の特開平１−１４
９７７５号公報の発明を改良したものであって、工程１
における溶媒として水を用い、工程２における溶媒とし
ても水を用いている。This document is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No.
No. 9775, which is an improvement of the invention.
Is used as a solvent in step 2, and water is also used as a solvent in step 2.
【００１０】またこの文献においては、工程１における
（±）−２−メチルピペラジン１モルに対する光学活性
有機酸の割合は、１〜１０モル、好ましくは２モル使用
するのがよいとしている（２頁左下欄１３〜１５行参
照、実施例では２倍モルを用いている）。In this document, the ratio of the optically active organic acid to 1 mol of (±) -2-methylpiperazine in the step 1 is 1 to 10 mol, preferably 2 mol (p. 2). (See lower left column, lines 13-15; in the examples, 2 fold moles are used.)
【００１１】実施例においては、（±）−２−メチルピ
ペラジンとＬ−酒石酸とを反応させて得た結晶から
（＋）−２−メチルピペラジンを収率５７％で取得し、
ろ液からは（−）−２−メチルピペラジンを収率５３％
で取得している。In the examples, (+)-2-methylpiperazine was obtained in a yield of 57% from crystals obtained by reacting (±) -2-methylpiperazine with L-tartaric acid,
From the filtrate, (-)-2-methylpiperazine was obtained in a yield of 53%.
Has been acquired.
【００１２】[0012]
【発明が解決しようとする課題】上述の（イ）、（ロ）
においては、（±）−２−メチルピペラジン１モルに対
する光学活性有機酸（Ｌ−またはＤ−酒石酸）の使用割
合は、１モル以上、好ましくは２モルであるが、光学活
性有機酸の方を殊に２倍モル使用することが望ましいの
は、光学活性２−メチルピペラジンと光学活性有機酸と
の比が１：２の塩を形成させるためである。Problems to be Solved by the Invention (A) and (B)
In the above, the use ratio of the optically active organic acid (L- or D-tartaric acid) to 1 mol of (±) -2-methylpiperazine is 1 mol or more, preferably 2 mol. It is particularly desirable to use a 2-fold molar amount in order to form a salt having a ratio of optically active 2-methylpiperazine to optically active organic acid of 1: 2.
【００１３】しかしながら、これら従来の方法は、高価
な光学活性有機酸（典型的には光学活性酒石酸）の使用
量が典型的には２倍モルと多いので、工業的見地からは
改良の余地がある。However, in these conventional methods, since the amount of expensive optically active organic acid (typically, optically active tartaric acid) used is typically twice as much as mole, there is room for improvement from an industrial point of view. is there.
【００１４】この場合、上述の（ロ）には光学活性有機
酸（酒石酸）を１モル使用することも可能であるとある
が、そのときには原料２−メチルピペラジンが過剰にな
るので、収率が低くなり、工業的には実際的ではなくな
る。In this case, it is stated that it is possible to use 1 mol of an optically active organic acid (tartaric acid) in the above (b), but at that time, since the raw material 2-methylpiperazine becomes excessive, the yield is low. Low and not industrially practical.
【００１５】すなわち、原料２−メチルピペラジン１モ
ルに対し、光学活性有機酸（酒石酸）を２モル用いても
（また１モル用いても）、工業的見地からは問題点を有
するのである。That is, even if 2 moles (or 1 mole) of the optically active organic acid (tartaric acid) is used per 1 mole of the raw material 2-methylpiperazine, there is a problem from an industrial viewpoint.
【００１６】加えて、上述の（イ）、（ロ）の方法によ
っては、目的物である光学活性２−メチルピペラジンの
収率および光学純度が必ずしも高くはないという問題点
がある。その理由は、反応系からの光学活性２−メチル
ピペラジンと光学活性有機酸との比が１：２の塩の分割
効率が劣るためであると思われる。In addition, there is a problem that the yield and the optical purity of the target optically active 2-methylpiperazine are not always high depending on the above-mentioned methods (a) and (b). It is considered that the reason for this is that the efficiency of resolution of a salt having a ratio of optically active 2-methylpiperazine and optically active organic acid of 1: 2 from the reaction system is low.
【００１７】本発明は、このような背景下において、
（±）−２−メチルピペラジンの２種の光学活性体のう
ち、望まない方の光学活性体のカウンターアニオンとし
て光学不活性酸を共存させるという特別の工夫を講じる
ことにより、望む方の光学活性体を効率良くかつ収率良
く得るようにすると同時に、比較的高価な光学活性有機
酸の使用量を大巾に減ずることができるようにした
（±）−２−メチルピペラジンの光学分割体の工業的な
製造法を提供することを目的とするものである。Under such a background, the present invention provides:
By taking a special measure of coexisting an optically inactive acid as a counter anion of the undesired optically active substance of the two optically active substances of (±) -2-methylpiperazine, the desired optically active substance is obtained. The present invention provides a method for producing an optically resolving body of (±) -2-methylpiperazine, which is capable of obtaining a compound efficiently and at a high yield and at the same time significantly reducing the amount of relatively expensive optically active organic acid used. It is intended to provide a simple manufacturing method.
【００１８】[0018]
【課題を解決するための手段】本発明の２−メチルピペ
ラジンの光学分割体の製造法は、（±）−２−メチルピ
ペラジンと光学活性二塩基酸Ａ1 とを溶媒中で反応させ
て、２−メチルピペラジンの光学分割体と光学活性二塩
基酸Ａ1 との塩を得るにあたり、反応系に光学不活性酸
Ａ2 を共存させることにより、２−メチルピペラジン中
の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1 との塩
Ｓ1 を形成させることを特徴とするものである。Preparation of optical resolution of 2-methylpiperazine of the present invention SUMMARY OF THE INVENTION may, by reacting a (±)-2-methylpiperazine and an optically active dibasic acid A 1 in a solvent, in obtaining optical resolution of 2-methylpiperazine and the salts with optically active dibasic acids a 1, in the coexistence of the optically inactive acid a 2 in the reaction system, 2-methyl optical resolution of those who wish the piperazine It is characterized in that a salt S 1 of X and an optically active dibasic acid A 1 is formed.
【００１９】[0019]
【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described below in detail.
【００２０】〈反応〉本発明においては、基本的には従
来のように、（±）−２−メチルピペラジンと光学活性
二塩基酸Ａ1 とを溶媒中で反応させて、２−メチルピペ
ラジンの光学分割体と光学活性二塩基酸Ａ1 との塩を得
る。[0020] In <Reaction> The present invention, as is basically conventional, (±)-2-methyl-piperazine and an optically active dibasic acid A 1 is reacted in a solvent, 2-methyl piperazine obtaining a salt with an optical resolution and the optically active diacid a 1.
【００２１】そして本発明においては、上記の反応に際
して、反応系に光学不活性酸Ａ2 を共存させる。この点
が本発明のポイントとなる特別の工夫点である。In the present invention, in the above reaction, an optically inactive acid A 2 is allowed to coexist in the reaction system. This point is a special device that is the point of the present invention.
【００２２】これにより、２−メチルピペラジン中の望
む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1 との塩Ｓ1
が効率良く形成される。Thus, the salt S 1 of the desired optical resolving body X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine is obtained.
Are efficiently formed.
【００２３】〈原料（±）−２−メチルピペラジン〉原
料の（±）−２−メチルピペラジンは、現在では工業的
に製造されており、市場で入手可能である。（±）−２
−メチルピペラジンは、ラセミ体であってもよく、どち
らか一方の光学活性体が他方に比し多くまたは少なく含
まれているものであってもよい。<Raw material (±) -2-methylpiperazine> The raw material (±) -2-methylpiperazine is currently manufactured industrially and is commercially available. (±) -2
-Methylpiperazine may be in a racemic form, and may contain one or more optically active substances more or less than the other.
【００２４】〈光学活性二塩基酸Ａ1 〉光学活性二塩基
酸Ａ1 としては、この範疇に属する種々の酸が使用でき
るが、光学活性な酒石酸が特に重要である。光学活性な
酒石酸には、天然型のＬ−酒石酸（つまりｄ−酒石酸）
と、非天然型のＤ−酒石酸（つまりｌ−酒石酸）とがあ
り、そのどちらを用いてもよい。前者のＬ−酒石酸は比
較的安価に入手することができる。後者のＤ−酒石酸
は、Ｌ−酒石酸よりも高価ではあるが、現在では市場で
入手することができ、やはり工業的に利用することがで
きる。<Optically Active Dibasic Acid A 1 > As the optically active dibasic acid A 1 , various acids belonging to this category can be used, and optically active tartaric acid is particularly important. Optically active tartaric acid includes natural L-tartaric acid (that is, d-tartaric acid)
And non-natural type D-tartaric acid (that is, 1-tartaric acid), either of which may be used. The former L-tartaric acid can be obtained relatively inexpensively. The latter, D-tartaric acid, is more expensive than L-tartaric acid, but is currently available on the market and can also be used industrially.
【００２５】光学活性二塩基酸Ａ1 の使用量は、（±）
−２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割体Ｘ 0.5
モルに対し 0.4〜 0.7モル、さらには 0.4〜 0.6モルと
することが好ましく、特に 0.5モルとするのが最適であ
る。光学活性二塩基酸Ａ1 の使用量がこの範囲より少な
いときは、目的とする２−メチルピペラジンの光学分割
体の収率が小さくなり、一方その使用量がこの範囲より
多いときは、光学活性二塩基酸Ａ1 が無駄に消費される
ことになるので、工業的に不利となる。The amount of the optically active dibasic acid A 1 used is (±)
Desired optical resolution X 0.5 in 2-methylpiperazine
It is preferably from 0.4 to 0.7 mol, more preferably from 0.4 to 0.6 mol, particularly preferably 0.5 mol, per mol. When When the amount of the optically active diacid A 1 is less than this range, it decreases the yield of the optical resolution of 2-methylpiperazine of interest, whereas the amount is larger than this range, optically active it means that the dibasic acid a 1 is consumed wastefully, and industrially disadvantageous.
【００２６】〈光学不活性酸Ａ2 〉光学不活性酸Ａ2
は、２−メチルピペラジンの他方の（通常は重要度の小
さい方の）光学分割体Ｙに対して、カウンターアニオン
として機能するものである。このような役割を果たす光
学不活性酸Ａ2 としては、有機酸または無機酸があげら
れる。有機酸の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などで
あり、特に酢酸が重要である。無機酸の例は、塩酸、硫
酸、硝酸などであり、特に塩酸が重要である。<Optically Inactive Acid A 2 > Optically Inactive Acid A 2
Is a compound that functions as a counter anion for the other (usually less important) optical resolution body Y of 2-methylpiperazine. Such role optically inactive acid A 2, an organic acid or inorganic acid. Examples of organic acids are formic acid, acetic acid, propionic acid, etc., of which acetic acid is particularly important. Examples of inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like, and hydrochloric acid is particularly important.
【００２７】光学不活性酸Ａ2 の使用量は、光学活性二
塩基酸Ａ1 との関係で最適範囲が定まるが、（±）−２
−メチルピペラジンがラセミ体の場合でかつ光学不活性
酸Ａ 2 が１価の有機酸または無機酸の場合を例にとる
と、（±）−２−メチルピペラジン１モルに対し、 ・光学活性二塩基酸Ａ1 を 0.5モル使用するときは、
(1.0-0.5)× 2 = 1.0モルまたはその前後、 ・光学活性二塩基酸Ａ1 を 0.4モル使用するときは、
(1.0-0.4)× 2 = 1.2モルまたはその前後、 ・光学活性二塩基酸Ａ1 を 0.6モル使用するときは、
(1.0-0.6)× 2 = 0.8モルまたはその前後 とすることが好ましい。このような量的割合とすると
き、光学活性二塩基酸Ａ1と光学不活性酸Ａ2 とで、塩
基である（±）−２−メチルピペラジンが過不足なく中
和されるからである。Optically inert acid ATwo The amount of
Basic acid A1 The optimum range is determined by the relationship
-Methylpiperazine is racemic and optically inactive
Acid A Two Is a monovalent organic or inorganic acid.
And (±) -2-methylpiperazine per mole of:-optically active dibasic acid A1 When using 0.5 mol of
(1.0-0.5) × 2 = 1.0 mol or before and after ・ optically active dibasic acid A1 When using 0.4 mol of
(1.0-0.4) × 2 = 1.2 mol or before and after ・ optically active dibasic acid A1 When using 0.6 mol of
(1.0-0.6) × 2 = 0.8 mol or less. With such a quantitative ratio
Ki, optically active dibasic acid A1And optically inactive acid ATwo And with salt
Medium (±) -2-methylpiperazine
Because they are summed up.
【００２８】〈溶媒〉溶媒としては、水混和性有機溶媒
と水との混合溶媒を用いることが好ましい。水混和性有
機溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−プロパノール等の１価アルコール；エチレングリコー
ル等のグリコール；などがあげられ、これらの有機溶媒
を２種以上併用することもできる。これらの中では、ア
セトン、メタノール、エタノールが好適である。<Solvent> As the solvent, a mixed solvent of a water-miscible organic solvent and water is preferably used. Water-miscible organic solvents include ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; methanol, ethanol, isopropanol, n
Monohydric alcohols such as propanol; glycols such as ethylene glycol; and the like, and two or more of these organic solvents can be used in combination. Among them, acetone, methanol and ethanol are preferred.
【００２９】水混和性有機溶媒と水との比率は、水混和
性有機溶媒の種類によっても異なるので一概には決めら
れないので、実験的に最適の割合を定めるべきである。
メタノールと水との混合溶媒の場合を例にあげると、水
の割合が少なければ、塩の収率が良くなるものの、光学
純度の劣る塩しか得られず、一方水の割合を多くすれ
ば、光学純度の良いものが得られるものの、収率が悪く
なる。そこで、メタノールと水との混合溶媒の場合、混
合溶媒に占める水の割合は１５〜３０重量％、好ましく
は２５重量％程度とするのが適当である。このとき得ら
れる塩の光学純度は９５〜９８％e.e.程度である。Since the ratio between the water-miscible organic solvent and water differs depending on the type of the water-miscible organic solvent and cannot be unconditionally determined, the optimum ratio should be determined experimentally.
Taking the case of a mixed solvent of methanol and water as an example, if the proportion of water is small, the salt yield is improved, but only a salt with poor optical purity is obtained, while if the proportion of water is increased, Although good optical purity can be obtained, the yield is low. Therefore, in the case of a mixed solvent of methanol and water, the proportion of water in the mixed solvent is suitably 15 to 30% by weight, preferably about 25% by weight. The optical purity of the salt obtained at this time is about 95 to 98% ee.
【００３０】なお「e.e.」とは光学純度を表す方法であ
って、enantiomeric excess （鏡像体過剰）の略であ
る。"Ee" is a method for expressing optical purity, and is an abbreviation for enantiomeric excess (enantiomeric excess).
【００３１】溶媒の使用量は、原料（±）−２−メチル
ピペラジン１重量部に対し、２〜２０重量部程度、好ま
しくは３〜１０重量部程度とすることが多い。The amount of the solvent used is usually about 2 to 20 parts by weight, preferably about 3 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight of the raw material (±) -2-methylpiperazine.
【００３２】〈反応操作、反応温度〉反応操作は、典型
的には次のようにしてなされる。すなわち、まず（±）
−２−メチルピペラジンを溶媒に溶解し、光学活性二塩
基酸Ａ1 を添加して反応させる。反応温度は、１０〜１
２０℃、殊に２０〜１００℃が適当である。この反応に
より、溶媒中の水の濃度が低いときは塩が析出してくる
が、溶媒中の水の濃度が高いときには完全に均一な溶液
となる。<Reaction operation, reaction temperature> The reaction operation is typically performed as follows. That is, first (±)
-2-methylpiperazine is dissolved in a solvent, it is added to react an optically active dibasic acid A 1. The reaction temperature is 10 to 1
20 ° C, especially 20-100 ° C, is suitable. By this reaction, when the concentration of water in the solvent is low, salts precipitate, but when the concentration of water in the solvent is high, a completely uniform solution is obtained.
【００３３】ついで、所定量の光学不活性酸Ａ2 をゆっ
くり滴下すると、滴下につれて塩が析出している。この
ときの温度は１０〜１００℃が好ましい。滴下後、還流
温度で１ないし数時間（好ましくは１〜３時間）かけ
て、析出した結晶を熟成する。冷却後、固液分離し、
（±）−２−メチルピペラジンの片方の光学分割体Ｘと
光学活性二塩基酸Ａ1 との塩Ｓ1 を得る。Next, when a predetermined amount of the optically inactive acid A 2 is slowly dropped, a salt is precipitated as the drop is made. The temperature at this time is preferably from 10 to 100C. After dropping, the precipitated crystals are aged at reflux temperature for 1 to several hours (preferably 1 to 3 hours). After cooling, solid-liquid separation,
(±) obtaining a salt S 1 and -2 one optical resolution body X with an optically active methylpiperazine diacid A 1.
【００３４】ただし、上記の反応操作は典型例であり、
（±）−２−メチルピペラジン、溶媒、光学活性二塩基
酸Ａ1 、光学不活性酸Ａ2 の添加順序に特に限定はな
い。However, the above reaction procedure is a typical example,
The order of addition of (±) -2-methylpiperazine, a solvent, an optically active dibasic acid A 1 , and an optically inactive acid A 2 is not particularly limited.
【００３５】２−メチルピペラジンの光学分割体は、医
薬品原料として使用するために必要な光学純度としては
99.0％e.e.以上のものが求められているので、さらに光
学純度を上げるために再結晶が必要である。再結晶溶媒
は、水でもよいが、収率を上げるために、水に有機溶媒
（好ましくはメタノール）を少量添加した混合溶媒で再
結晶することが好ましい。The optical resolution of 2-methylpiperazine is as follows.
Since it is required to have an ee of 99.0% or more, recrystallization is required to further increase the optical purity. The recrystallization solvent may be water, but in order to increase the yield, it is preferable to recrystallize with a mixed solvent obtained by adding a small amount of an organic solvent (preferably methanol) to water.
【００３６】〈解塩〉反応後の反応混合物から２−メチ
ルピペラジン中の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩
基酸Ａ1 との塩Ｓ1 を上述のようにして分離した後に
は、その塩Ｓ1にアルカリ水溶液を作用させて解塩する
ことにより、２−メチルピペラジンの片方の光学分割体
Ｘを遊離させる。アルカリ水溶液としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水溶液
が用いられる。ついで、光学活性二塩基酸Ａ1 のアルカ
リ金属塩を除去して、遊離した光学分割体Ｘを得る。<Desalting> After separating the desired salt S 1 of the optically resolving body X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine from the reaction mixture after the reaction as described above, by solution salt by the action of an aqueous alkaline solution to the salt S 1, to liberate one optical split body X of 2-methylpiperazine. As the alkaline aqueous solution, an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or the like is used. Then, by removing the alkali metal salt of an optically active dibasic acids A 1, to obtain a free optical dividing member X.
【００３７】具体的には、２−メチルピペラジンに対し
て１〜５モル当量で濃度が５〜５０重量％のアルカリ水
溶液に、２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割体
Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1 との塩Ｓ1 を加えると、その
望む方の光学分割体Ｘがオイル状に分離してくる。この
オイル状の光学分割体Ｘは、これを有機溶媒で抽出する
ことができる。また、分離したオイル状物を分取した
後、有機溶媒に溶解し、そこに含まれている光学活性二
塩基酸Ａ1 のアルカリ金属塩を除去するようにしてもよ
い。このようにして得られた溶液を濃縮後、蒸留すれ
ば、高光学純度の光学分割体Ｘを単離することができ
る。Specifically, the desired optically resolving body X in 2-methylpiperazine and the optically active dimer are added to an aqueous alkaline solution having a concentration of 5 to 50% by weight at 1 to 5 molar equivalents relative to 2-methylpiperazine. the addition of salt S 1 with bases acids a 1, optical resolution body X of the person who wants the come separated into oily. This oily optically split body X can be extracted with an organic solvent. Further, after separated the separated oily product is dissolved in an organic solvent, it may be removed alkali metal salt of an optically active dibasic acid A 1 contained therein. By concentrating and distilling the thus obtained solution, an optically resolved body X having a high optical purity can be isolated.
【００３８】なお、分割剤としてＬ−酒石酸を用いたと
きは、光学分割体Ｘとして（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ンが得られる。一方、分割剤としてＤ−酒石酸を用いた
ときは、光学分割体Ｘとして（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジンが得られる。When L-tartaric acid is used as the resolving agent, (R) -2-methylpiperazine is obtained as the optical resolving body X. On the other hand, when D-tartaric acid is used as the resolving agent, (S) -2-methylpiperazine is obtained as the optical resolving body X.
【００３９】〈他方の光学分割体Ｙの回収〉先に述べた
反応後の反応混合物から２−メチルピペラジン中の望む
方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1 との塩Ｓ1 を
分離した後の母液に、はじめに用いた光学活性二塩基酸
Ａ1 をさらに添加して反応させれば、２−メチルピペラ
ジンの他方の光学分割体Ｙと光学活性二塩基酸Ａ1 との
塩を、１：２の塩として回収することができる。<Recovery of the other optical resolution body Y> From the reaction mixture after the above-mentioned reaction, a salt S 1 of the desired optical resolution body X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine is converted. in the mother liquor after separation, if the further addition reaction of an optically active dibasic acid a 1 was used initially, salts with other optical split body Y and optically active dibasic acid a 1 of 2-methyl piperazine , 1: 2 salt.
【００４０】母液に添加する光学活性二塩基酸Ａ1 の量
は、母液中に残っている２−メチルピペラジンの１〜５
倍モル比、好ましくは２倍モル比でよい。析出する結晶
の純度を上げるために、数時間還流温度で熟成した後、
室温まで冷却し、固液分離する方法が通常は採用され
る。得られた光学分割体Ｙと光学活性二塩基酸Ａ1 との
塩の光学純度はたとえば約９４％e.e.で、これを再結晶
することにより、さらに光学純度を上げることができ
る。このときの再結晶溶媒は、水でもよいが、収率を上
げるために、水に有機溶媒（好ましくはメタノール）を
少量添加した混合溶媒で再結晶することが好ましい。こ
のようにして得られる塩の光学純度は、たとえば９８％
e.e.以上にもなる。The amount of the optically active dibasic acid A 1 to be added to the mother liquor depends on the amount of 2-methylpiperazine remaining in the mother liquor.
The molar ratio may be twice, preferably twice. After aging for several hours at reflux temperature to increase the purity of the precipitated crystals,
A method of cooling to room temperature and performing solid-liquid separation is usually employed. In the obtained optical split body Y and the optical purity for example about 94% ee of salts with optically active dibasic acids A 1, by recrystallized, it can be further increased optical purity. The recrystallization solvent at this time may be water, but in order to increase the yield, it is preferable to recrystallize with a mixed solvent obtained by adding a small amount of an organic solvent (preferably methanol) to water. The optical purity of the salt thus obtained is, for example, 98%
It will be more than ee.
【００４１】この塩から光学分割体Ｙを遊離するには、
光学分割体Ｘについて先に述べたような解塩操作と後処
理操作とを行えばよい。In order to release the optically resolving body Y from this salt,
The salt splitting operation and the post-processing operation described above may be performed on the optical splitter X.
【００４２】〈作用〉従来の技術の項で述べた（イ）お
よび（ロ）の方法においては、 ［（±）−２−メチルピペラジン］＋［Ｌ−酒石酸］→
［（＋）−２−メチルピペラジン］・［Ｌ−酒石酸］
（１：２）塩 の反応により、１：２の塩を得ている。Ｌ−酒石酸はｄ
−酒石酸と同義である。また、Ｌ−酒石酸に代えてＤ−
酒石酸を用いてもよい。<Function> In the methods (a) and (b) described in the section of the prior art, [(±) -2-methylpiperazine] + [L-tartaric acid] →
[(+)-2-Methylpiperazine] • [L-tartaric acid]
The reaction of (1: 2) salt yields a 1: 2 salt. L-tartaric acid is d
-Synonymous with tartaric acid. Also, D- is replaced with L-tartaric acid.
Tartaric acid may be used.
【００４３】これに対し、本発明においては、（±）−
２−メチルピペラジンと光学活性二塩基酸Ａ1 との溶媒
中での反応に際し、反応系に光学不活性酸Ａ2 を共存さ
せるという特別の工夫を講じているので、光学活性二塩
基酸Ａ1 としてＬ−酒石酸を使用した場合を例にとる
と、 ［（±）−２−メチルピペラジン］＋［Ｌ−酒石酸］→
［（−）−２−メチルピペラジン］・［Ｌ−酒石酸］
（１：１）塩 の反応により、片方の（望む方の）光学分割体Ｘと光学
活性二塩基酸Ａ1 との塩Ｓ1 （１：１の塩）を得てい
る。On the other hand, in the present invention, (±) −
In the reaction in a solvent of 2-methyl piperazine and an optically active dibasic acids A 1, since taking a special contrivance that coexist optically inactive acid A 2 in the reaction system, an optically active dibasic acid A 1 For example, when (L) -tartaric acid is used, [(±) -2-methylpiperazine] + [L-tartaric acid] →
[(-)-2-methylpiperazine] • [L-tartaric acid]
By the reaction of (1: 1) salt, a salt S 1 (1: 1 salt) of one (desired) optical resolution body X and the optically active dibasic acid A 1 is obtained.
【００４４】このような機構の違いに基き、本発明にお
いては、望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1
との塩Ｓ1 を取得したいときに、原料（±）−２−メチ
ルピペラジン１モルに対し、光学活性二塩基酸Ａ1 の使
用量を典型的にはわずか 0.5モルにするだけでよく、し
かも塩Ｓ1 の収率も高いものとすることができる。Based on such a difference in the mechanism, in the present invention, the desired optical resolving body X and the optically active dibasic acid A 1
If you want to get the salt S 1 with the raw material (±) relative 2methylpiperazin 1 mole, it is sufficient to just 0.5 moles typically the amount of the optically active diacid A 1, moreover The yield of salt S 1 can also be high.
【００４５】[0045]
【実施例】次に実施例を比較例と共にあげて、本発明を
さらに説明する。The present invention will be further described with reference to examples and comparative examples.
【００４６】比較例１ この比較例１は、従来技術の項であげた特開平１−１４
９７７５号公報の実施例に対応するものである。Comparative Example 1 This Comparative Example 1 is described in Japanese Patent Application Laid-Open No.
This corresponds to the embodiment of Japanese Patent No. 9775.
【００４７】室温で、水３００mlにＬ−酒石酸 59.03ｇ
（0.393 モル）を溶解し、ラセミ体の（±）−２−メチ
ルピペラジン 19.70ｇ（0.197 モル）とアセトン１００
mlとを添加した。均一な溶液となった後、ゆっくりと結
晶が析出した。室温で一昼夜撹拌した後、ろ過、乾燥を
行い、白色の結晶 38.43ｇを得た。At room temperature, 59.03 g of L-tartaric acid in 300 ml of water
(0.393 mol), and 19.70 g (0.197 mol) of racemic (±) -2-methylpiperazine and acetone 100
ml was added. After becoming a homogeneous solution, crystals were slowly precipitated. After stirring at room temperature for 24 hours, filtration and drying were performed to obtain 38.43 g of white crystals.
【００４８】この白色結晶は、Ｓ体が豊富な２−メチル
ピペラジンとＬ−酒石酸との１：２の塩で、ラセミ体の
（±）−２−メチルピペラジン中のＳ体を基準としてＳ
体収率は 73.10％であり、Ｓ体の光学純度は 49.65％e.
e.であった。The white crystals are a 1: 2 salt of S-form-rich 2-methylpiperazine and L-tartaric acid. The S-form is based on the S-form in racemic (±) -2-methylpiperazine.
The isomer yield was 73.10%, and the optical purity of the S-isomer was 49.65% e.
e.
【００４９】比較例２ この比較例２は、従来技術の項であげた特開平３−２７
９３７５号公報の実施例に対応するものである。Comparative Example 2 This Comparative Example 2 is described in Japanese Unexamined Patent Publication No.
This corresponds to the embodiment of No. 9375.
【００５０】室温で、水１６mlにＬ−酒石酸 6.0ｇ（0.
04モル）を溶解し、ラセミ体の（±）−２−メチルピペ
ラジン 2.0ｇ（0.02モル）を添加した。均一な溶液とな
った後、ゆっくりと結晶が析出した。室温で一昼夜撹拌
した後、ろ過、乾燥を行い、白色の結晶 2.4ｇを得た。At room temperature, 6.0 g of L-tartaric acid (0.
04 mol) was dissolved and 2.0 g (0.02 mol) of racemic (±) -2-methylpiperazine was added. After becoming a homogeneous solution, crystals were slowly precipitated. After stirring at room temperature for 24 hours, filtration and drying were performed to obtain 2.4 g of white crystals.
【００５１】この白色結晶は、Ｓ体が豊富な２−メチル
ピペラジンとＬ−酒石酸との１：２の塩で、ラセミ体の
（±）−２−メチルピペラジン中のＳ体を基準としてＳ
体収率は 56.96％であり、Ｓ体の光学純度は 89.69％e.
e.であった。The white crystals are a 1: 2 salt of 2-methylpiperazine and L-tartaric acid, which are rich in S-form. The S-form is based on the S-form in racemic (±) -2-methylpiperazine.
The isomer yield was 56.96%, and the optical purity of the S-isomer was 89.69% e.
e.
【００５２】実施例１ ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジン 50.06ｇ（0.
500 モル）に水79.5ｇとメタノール 238.6ｇとを加えて
（±）−２−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学活
性二塩基酸Ａ1 の一例としてのＬ−酒石酸 37.53ｇ（0.
250 モル）を加えて加熱溶解した。この溶液に光学不活
性酸Ａ2 の一例としての酢酸 30.03ｇ（0.500 モル）を
ゆっくりと滴下したところ、白色結晶が析出した。この
後、還流温度で２時間加熱した後、室温まで冷却し、ろ
過してから、メタノールで洗浄し、乾燥を行った。Example 1 50.06 g of racemic (±) -2-methylpiperazine (0.
500 mol) was added and the water 79.5g and methanol 238.6g was dissolved (±)-2-methylpiperazine, further as an example of an optically active dibasic acid A 1 L-tartrate 37.53g (0.
250 mol) and dissolved by heating. This solution was slowly added dropwise acetic acid 30.03g (0.500 mol) as an example of an optically inactive acid A 2, the white crystals were precipitated. Thereafter, the mixture was heated at the reflux temperature for 2 hours, cooled to room temperature, filtered, washed with methanol, and dried.
【００５３】得られた塩Ｓ1 （２−メチルピペラジン中
の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1 との塩
Ｓ1 ） 57.11ｇ（0.228 モル）は、ラセミ体の（±）−
２−メチルピペラジン中のＲ体を基準としてＲ体収率が
89.88％であり、Ｒ体の光学純度は96.845％e.e.であっ
た。[0053] The resulting salt S 1 (2-methyl-optical split body X of the direction desired by the piperazine with an optically active dibasic acid A 1 salt with S 1) 57.11g (0.228 mol) of racemic (± )-
R-form yield based on R-form in 2-methylpiperazine
The R-isomer had an optical purity of 96.845% ee.
【００５４】実施例２ ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジン 200.3ｇ（2.
0 モル）に水 318.8ｇとメタノール 954.7ｇとを加えて
（±）−２−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学活
性二塩基酸Ａ1 の一例としてのＬ−酒石酸 150.2ｇ（1.
0 モル）を加えて加熱溶解した。この溶液に光学不活性
酸Ａ2 の一例としての酢酸 120.2ｇ（2.0 モル）をゆっ
くりと滴下したところ、白色結晶が析出した。この後、
還流温度で２時間加熱した後、室温まで冷却し、ろ過し
てから、メタノールで洗浄した。Example 2 200.3 g of racemic (±) -2-methylpiperazine (2.
0 mol) was added and the water 318.8g and methanol 954.7g (±) -2- methylpiperazine was dissolved, further as an example of an optically active dibasic acid A 1 L-tartaric acid 150.2 g (1.
0 mol) and dissolved by heating. This solution was slowly added dropwise acetic acid 120.2 g (2.0 mol) as an example of an optically inactive acid A 2, the white crystals were precipitated. After this,
After heating at reflux temperature for 2 hours, it was cooled to room temperature, filtered and washed with methanol.
【００５５】得られたケーキを約２０重量％濃度のメタ
ノール水溶液で再結晶し、ろ過、乾燥を行った。得られ
た塩Ｓ1 （２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割
体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1 との塩Ｓ1 ） 220.4ｇ（0.
881 モル）は、ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジ
ン中のＲ体を基準としてＲ体収率が 87.92％であり、Ｒ
体の光学純度は99.612％e.e.であった。The obtained cake was recrystallized with an aqueous methanol solution having a concentration of about 20% by weight, filtered and dried. The resulting salt S 1 (2-methylpiperazine optical resolution of those who wish the in X and optically active dibasic acid A 1 salt with S 1) 220.4g (0.
881 mol) has an R-isomer yield of 87.92% based on the R-isomer in racemic (±) -2-methylpiperazine;
The optical purity of the body was 99.612% ee.
【００５６】実施例３ 濃度 22.76重量％の水酸化ナトリウム水溶液 402.9ｇ
（2.29モル）に、実施例２で得られた塩Ｓ1 219.3ｇ
（0.876 モル）を加えて溶解した。溶解するにつれてオ
イル状物が分離した。系を約７０℃に保ったまま静置し
て、下層を取り除き、冷却後、イソプロパノール 225.8
ｇを加えた。析出した結晶をろ過して取り除き、２−メ
チルピペラジンのイソプロパノール溶液を、濃縮、さら
には減圧蒸留して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン 62.
29ｇ（0.622 モル）を得た。光学純度は99.618％e.e.で
あり、収率は、塩Ｓ1 を基準として 70.96％、ラセミ体
の（±）−２−メチルピペラジン中のＲ体を基準として
62.5％であった。Example 3 402.9 g of an aqueous solution of sodium hydroxide having a concentration of 22.76% by weight
(2.29 mol) was added with 219.3 g of the salt S 1 obtained in Example 2.
(0.876 mol) was added and dissolved. An oil separated as it dissolved. The system was kept still at about 70 ° C., the lower layer was removed, and after cooling, isopropanol 225.8
g was added. The precipitated crystals were removed by filtration, and the solution of 2-methylpiperazine in isopropanol was concentrated and further distilled under reduced pressure to give (R) -2-methylpiperazine 62.
29 g (0.622 mol) were obtained. The optical purity was ee 99.618%, yield 70.96% of salt S 1 as a reference, the racemate (±)-2-methyl-R of piperazine based
62.5%.
【００５７】実施例４ ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジン 20.09ｇ（0.
201 モル）に水 25.58ｇとメタノール 75.68ｇとを加え
て（±）−２−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学
活性二塩基酸Ａ1 の一例としてのＬ−酒石酸 15.04ｇ
（0.100 モル）を加え、この溶液に光学不活性酸Ａ2 の
一例としての濃塩酸 20.76ｇ（0.199 モル）をゆっくり
と滴下したところ、白色結晶が析出した。この後、還流
温度で２時間加熱した後、室温まで冷却し、ろ過してか
ら、メタノールで洗浄し、乾燥を行った。Example 4 20.09 g of racemic (±) -2-methylpiperazine (0.
201 mol) was added with water 25.58g methanol 75.68g (±) -2- methylpiperazine was dissolved, further as an example of an optically active dibasic acid A 1 L-tartrate 15.04g
(0.100 mol) was added, the solution was slowly added dropwise concentrated hydrochloric acid 20.76 g (0.199 mol) as an example of an optically inactive acid A 2, the white crystals were precipitated. Thereafter, the mixture was heated at the reflux temperature for 2 hours, cooled to room temperature, filtered, washed with methanol, and dried.
【００５８】得られた塩Ｓ1 （２−メチルピペラジン中
の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1 との塩
Ｓ1 ） 17.97ｇ（0.072 モル）は、ラセミ体の（±）−
２−メチルピペラジン中のＲ体を基準としてＲ体収率が
70.47％であり、Ｒ体の光学純度は96.837％e.e.であっ
た。[0058] The resulting salt S 1 (2-methyl-optical split body X of the direction desired by the piperazine with an optically active dibasic acid A 1 salt with S 1) 17.97 g (0.072 mol) of racemic (± )-
R-form yield based on R-form in 2-methylpiperazine
The R-form had an optical purity of 96.837% ee.
【００５９】実施例５ ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジン 20.02ｇ（0.
200 モル）に水 31.73ｇとメタノール 95.28ｇとを加え
て（±）−２−メチルピペラジンを溶解し、さらに光学
活性二塩基酸Ａ1 の一例としてのＤ−酒石酸 15.00ｇ
（0.100 モル）を加えて、加熱溶解した。この溶液に光
学不活性酸Ａ2 の一例としての酢酸 11.98ｇ（0.200 モ
ル）をゆっくりと滴下したところ、白色結晶が析出し
た。この後、還流温度で２時間加熱した後、室温まで冷
却し、ろ過してから、メタノールで洗浄した。Example 5 20.02 g of racemic (±) -2-methylpiperazine (0.
200 mol) was added and the water 31.73g methanol 95.28g (±) -2- methylpiperazine was dissolved, further as an example of an optically active dibasic acid A 1 D-tartrate 15.00g
(0.100 mol) and dissolved by heating. This solution was slowly added dropwise acetic acid 11.98 g (0.200 mol) as an example of an optically inactive acid A 2, the white crystals were precipitated. Thereafter, the mixture was heated at the reflux temperature for 2 hours, cooled to room temperature, filtered, and washed with methanol.
【００６０】得られたケーキを約２０重量％濃度のメタ
ノール水溶液で再結晶し、ろ過、乾燥を行った。得られ
た塩Ｓ1 （２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割
体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1 との塩Ｓ1 ） 21.39ｇ（0.
086 モル）は、ラセミ体の（±）−２−メチルピペラジ
ン中のＳ体を基準としてＳ体収率が 85.53％であり、Ｓ
体の光学純度は99.492％e.e.であった。The obtained cake was recrystallized with an aqueous methanol solution having a concentration of about 20% by weight, filtered and dried. The resulting salt S 1 (2-methylpiperazine optical resolution of those who wish the in X and optically active dibasic acid A 1 salt with S 1) 21.39g (0.
086 mol) has an S-isomer yield of 85.53% based on the S-isomer in racemic (±) -2-methylpiperazine,
The optical purity of the body was 99.492% ee.
【００６１】実施例６ 実施例１で得られた母液をデカンテーションしてわずか
に析出した結晶を取り除いた後、実施例１で用いた光学
活性二塩基酸Ａ1 であるＬ−酒石酸 81.27ｇ（0.541 モ
ル）を添加したところ、結晶が析出した。約２時間還流
（還流中、水を125.5ｇ添加）した後、室温まで冷却
し、ろ過してから、メタノールで洗浄し、乾燥を行っ
た。[0061] After the mother liquor obtained in Example 6 Example 1 was removed decanted slightly precipitated crystals are optically active dibasic acid A 1 used in Example 1 L-tartrate 81.27G ( (0.541 mol), crystals were precipitated. After refluxing for about 2 hours (125.5 g of water was added during reflux), the mixture was cooled to room temperature, filtered, washed with methanol, and dried.
【００６２】得られた白色結晶（２−メチルピペラジン
の他方の光学分割体ＹとＬ−酒石酸との１：２の塩） 8
8.07ｇ（0.220 モル）は、実施例１で用いたラセミ体の
（±）−２−メチルピペラジン中のＳ体を基準としてＳ
体収率が 85.26％であり、Ｓ体の光学純度は93.705％e.
e.であった。The resulting white crystals (1: 2 salt of the other optical resolution body Y of 2-methylpiperazine with L-tartaric acid) 8
8.07 g (0.220 mol) of S is based on the S-form in the racemic (±) -2-methylpiperazine used in Example 1.
The isomer is 85.26%, and the optical purity of the S isomer is 93.705% e.
e.
【００６３】この塩 10.07ｇと水 15.02ｇとメタノール
8.56ｇとの混合物を加熱し、溶解した後、室温まで冷却
してから、ろ過し、さらにメタノールで洗浄し、乾燥を
行って、白色結晶9.13ｇを得た。再結晶収率は90.7％で
あり、Ｓ体の光学純度は 98.23％e.e.であった。10.07 g of this salt, 15.02 g of water and methanol
After heating and dissolving the mixture with 8.56 g, the mixture was cooled to room temperature, filtered, washed with methanol, and dried to obtain 9.13 g of white crystals. The recrystallization yield was 90.7%, and the optical purity of the S-isomer was 98.23% ee.
【００６４】[0064]
【発明の効果】本発明に従って、（±）−２−メチルピ
ペラジンの２種の光学活性体のうち、望まない方の光学
活性体のカウンターアニオンを共存させることにより、
望む方の光学活性体を効率良くかつ収率良く得ることが
できると共に、比較的高価な光学活性有機酸の使用量を
大巾に減ずることができる。もし必要なら、望まない方
の光学活性体の塩を母液から回収することができる。According to the present invention, of the two optically active forms of (±) -2-methylpiperazine, the counter anion of the undesired optically active form is allowed to coexist.
The desired optically active substance can be obtained efficiently and in good yield, and the amount of the relatively expensive optically active organic acid used can be greatly reduced. If desired, the unwanted optically active salt can be recovered from the mother liquor.
【００６５】よって、本発明は、（±）−２−メチルピ
ペラジンの光学分割体の工業的な製造法としての意義が
大きい。Therefore, the present invention has great significance as an industrial production method of an optical resolution body of (±) -2-methylpiperazine.
Claims (7)
二塩基酸Ａ1 とを溶媒中で反応させて、２−メチルピペ
ラジンの光学分割体と光学活性二塩基酸Ａ1 との塩を得
るにあたり、反応系に光学不活性酸Ａ2 を共存させるこ
とにより、２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割
体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1 との塩Ｓ1 を形成させるこ
とを特徴とする２−メチルピペラジンの光学分割体の製
造法。1. A (±)-2-methyl-piperazine and an optically active dibasic acid A 1 is reacted in a solvent, a salt with an optical resolution and the optically active diacid A 1 of 2-methyl piperazine Upon obtaining, a salt S 1 between the desired optical resolving body X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine is formed by coexisting the optically inactive acid A 2 in the reaction system. A method for producing an optical resolution body of 2-methylpiperazine.
−２−メチルピペラジン中の望む方の光学分割体Ｘ 0.5
モルに対し 0.4〜 0.7モルである請求項１記載の製造
法。The amount of wherein optically active dibasic acid A 1 is, (±)
Desired optical resolution X 0.5 in 2-methylpiperazine
2. The method according to claim 1, wherein the amount is 0.4 to 0.7 mol per mol.
である請求項１記載の製造法。3. The method according to claim 1, wherein the optically inactive acid A 2 is an organic acid or an inorganic acid.
はＤ−酒石酸である請求項１記載の製造法。4. The optically active dibasic acid A 1 is A process in accordance with claim 1, which is L- tartaric acid or D- tartaric acid.
媒である請求項１記載の製造法。5. The method according to claim 1, wherein the solvent is a mixed solvent of a water-miscible organic solvent and water.
ジン中の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1
との塩Ｓ1 を分離した後、その塩Ｓ1 にアルカリ水溶液
を作用させて解塩することにより、２−メチルピペラジ
ン中の望む方の光学分割体Ｘを形成させること、 ついで、光学活性二塩基酸Ａ1 のアルカリ金属塩を除去
して、遊離した光学分割体Ｘを得ることを特徴とする請
求項１記載の製造法。6. The desired optical resolution X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine from the reaction mixture after the reaction.
After separation of the salt S 1 and, by solution salt by the action of an aqueous alkaline solution to the salt S 1, thereby forming an optical resolution body X of the direction desired by the in 2-methylpiperazine, then optically active secondary by removing the alkali metal salts of monobasic acids a 1, a process according to claim 1, wherein the obtaining the optical split body X liberated.
ジン中の望む方の光学分割体Ｘと光学活性二塩基酸Ａ1
との塩Ｓ1 を分離した後の母液に、光学活性二塩基酸Ａ
1 を添加して反応させ、２−メチルピペラジン中の他方
の光学分割体Ｙと光学活性二塩基酸Ａ1 との塩を回収す
ることを特徴とする請求項１記載の製造法。7. The desired optical resolution X and the optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine from the reaction mixture after the reaction.
The mother liquor after separation of the salt S 1 with
1 were reacted adding process of claim 1, characterized in that the other of recovering salts with optically divided body Y and optically active dibasic acid A 1 in 2-methylpiperazine.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000263694A JP2002080459A (en) | 2000-08-31 | 2000-08-31 | Method for producing optically resoluble substance of 2-methylpiperazine |
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| JP2000263694A Withdrawn JP2002080459A (en) | 2000-08-31 | 2000-08-31 | Method for producing optically resoluble substance of 2-methylpiperazine |
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| JP (1) | JP2002080459A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004149518A (en) * | 2002-10-07 | 2004-05-27 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Method for producing optically activity 2-methylpiperazine |
| JP2004161749A (en) * | 2002-10-24 | 2004-06-10 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Method for producing optically active, nitrogen-containing compound |
| US8399655B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-03-19 | Shire Canada Inc. | Process and methods for the preparation of optically active cis-2-hydroxymethyl-4-(cytosin-1′-yl)-1,3-oxathiolane or pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
2000
- 2000-08-31 JP JP2000263694A patent/JP2002080459A/en not_active Withdrawn
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| JP2004161749A (en) * | 2002-10-24 | 2004-06-10 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | Method for producing optically active, nitrogen-containing compound |
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