JP4104319B2 - Process for producing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な医薬品の中間体として有用な光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を光学分割によって製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸は、光学活性な医薬品や生理活性物質の有用な中間体である。例えば、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のニトロ基を還元して得られる光学活性イソセリンは、抗生物質イセパマイシンやブチロシンの構成成分である。また、特開平７−１６５６７８号公報に記載の方法によって、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸より誘導されるフェニルノルスタチンは、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターＫＮＩ−２２７や免疫腑活抗がん剤べスタチンの有用な中間体である。
【０００３】
従来、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の製造法としては、微生物によってラセミ体の２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸エステルを不斉加水分解する方法（特開平７−８２９１号公報）、不斉ニトロアルドール反応を利用した方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９，Ｎｏ１８，２１８８頁（１９８８））が知られている。これらの製造方法は、前者においては加水分解反応が希薄な濃度で行われていること、また光学純度が低いこと、後者においては入手が困難な不斉誘導剤や高価な試薬を用いていることなどの問題点がある。
【０００４】
また、光学活性イソセリンの製造法としては、Ｌ−β−マラミド酸より導く方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，３，２８４頁（１９４６））、リンゴ酸ジメチルエステルより導く方法（特開昭６３−１８７６８７号公報）およびＬ−アスパラギンより導く方法（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４０，１６５１頁（１９７６））などが知られている。これらの製造法に関しては、工程数が多いこと、製造目的とする鏡像体によっては原料が高価になることなどの問題点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸から、光学分割により高い光学純度を有する光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を高収率かつ安価に製造する方法を提供することにある。さらには光学分割工程にラセミ化工程とを組み合わせることにより、高い光学純度を有する光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を高収率かつより安価に製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、工業的規模で安価に入手可能な光学活性フェニルエタノールアミン誘導体、好ましくは光学活性エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール（ノルエフェドリン）、又は光学活性２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールなどを光学分割剤として用い、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸とのジアステレオマー塩混合物を生成させ、このジアステレオマー塩混合物から製造目的とする立体を有する難溶性ジアステレオマー塩を分別晶出させて塩基で処理することにより、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を極めて効率的に製造できることを見出した。
【０００７】
また、本発明者らは、上記分別晶出の母液に含まれるジアステレオマー塩混合物を直接塩基性化合物で処理することにより、あるいは該ジアステレオマー塩混合物の塩基処理により得られる２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学対掌体混合物を塩基性化合物で処理することによって、母液中の２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を効率的にラセミ化させることができ、上記工程によりラセミ化させた２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を上記光学分割の原料として用いることにより、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を高収率で製造できることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸から光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を光学分割する方法であって、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と一般式（Ｉ）：
【化２】
【０００９】
また、本発明により、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩混合物；（−）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩；及び（＋）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩が提供される。
【００１０】
さらに、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸をラセミ化する方法であって、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を塩基性化合物で処理する工程を含む方法；及び光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸をラセミ化する方法であって、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩を塩基性化合物で処理する工程を含む方法が本発明により提供される。
【００１１】
また、本発明により、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸から光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を光学分割する方法であって、下記の工程：
（１）（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩混合物を生成させる工程；
（２）上記ジアステレオマー塩混合物を分別晶出させる工程；
（３）上記分別晶出の母液に含まれるジアステレオマー塩混合物を塩基で処理して得られる２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学対掌体混合物を塩基性化合物で処理して（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を得る工程；
（４）上記工程（３）で得られた（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を用いて工程（１）及び工程（２）を行う工程
を含む方法；並びに
（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸から光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を光学分割する方法であって、下記の工程：
（１）（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩混合物を生成させる工程；
（２）上記ジアステレオマー塩混合物を分別晶出させる工程；
（３）上記晶出の母液に含まれるジアステレオマー塩混合物を塩基性化合物で処理して（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を得る工程；
（４）上記工程（３）で得られた（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を用いて工程（１）及び工程（２）を行う工程
を含む方法が提供される。
【００１２】
さらに別の観点からは、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸から光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を光学分割するための光学分割剤であって、上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体からなる光学分割剤が本発明により提供される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本明細書において、「（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸」の用語又は「ラセミ体」の用語は、光学対掌体の等量混合物であり旋光度が０°である２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のほか、一方の光学対掌体の少量を過剰に含む光学対掌体混合物を含めた概念として用いる。用語「ラセミ化」は上記のラセミ体を得るプロセスを意味する。また、本明細書において、「光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸」は実質的に光学的に純粋な形態の化合物を意味しているが、他方の光学対掌体を少量含む場合を含めて用いる。「光学活性フェニルエタノールアミン誘導体」についても同様に実質的に光学的に純粋な形態の化合物を意味しているが、他方の光学対掌体を少量含む場合を含めて用い、通常は（１Ｒ，２Ｓ）−体および（１Ｓ，２Ｒ）−体のうちのいずれか一方の光学対掌体を意味する。
【００１４】
一般式（Ｉ）の光学活性フェニルエタノールアミン誘導体において、Ｒが示すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基などのＣ1−Ｃ6アルキル基を用いることができ、該アルキル基は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよい。該アルキル基は置換基を有していてもよい。また、Ｒが示すアリール基としては、フェニル基又はナフチル基などを挙げることができ、該アリール基は置換基を有していてもよい。Ｒとして特に好ましくはメチル基又はフェニル基を用いることができ、より具体的には、一般式（Ｉ）の光学活性フェニルエタノールアミン誘導体として、光学活性エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール又は光学活性２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールなどが特に好適に用いられる。
【００１５】
本発明の光学分割に用いられる（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸は、グリオキシル酸とこれの約２当量の水酸化ナトリウムからなる水溶液にニトロメタンを滴下し、室温で攪拌することにより合成することができる。（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，５６１０頁，（１９５３））。反応液を酸性化した後、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮することによってラセミ体を得ることができる。
【００１６】
本発明の（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸から光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を製造する方法は、光学活性フェニルエタノールアミン誘導体を光学分割剤として用いることを特徴としており、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩混合物を分別晶出させる工程を含むことを特徴としている。光学分割は、典型的には、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩混合物を生成させる第１工程、該ジアステレオマー塩混合物を分別晶出させる第２工程、上記第２工程により得られたジアステレオマー塩から光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を遊離させる第３工程を含む方法により行われる。
【００１７】
本発明に用いられる光学分割剤である上記一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体は市販のものを用いてよく、当業者が容易に入手できる。例えば、光学活性エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール又は光学活性２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールなどはいずれも市販されている。光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸がいずれの光学対掌体を製造目的とするかによって、経済的に有利な光学分割剤を選択できる。また、本発明の目的を効率的に達成するためには、なるべく光学純度の高い光学活性フェニルエタノールアミン誘導体を選択することが望ましい。
【００１８】
ジアステレオマー塩混合物を生成させる反応は、通常は室温又は加熱下に行うことができ、例えば３０℃〜８０℃程度の温度では数時間で完了する。(±)−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学分割剤の使用量は特に限定されないが、効率的に光学分割を行うためには、(±)−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸１モルに対して光学分割剤を０.５〜１.５モル程度用いるのが好ましい。上記の反応に使用する溶媒は特に限定されないが、例えば、水または水に可溶な有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、プロパノ−ル、２−プロパノ−ル、ブタノ−ル、メチルイソブチルカルビノール、エチレングリコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、あるいは水と上記有機溶媒の混合物などを用いることができる。光学分割剤として光学活性エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコールを用いる場合には、反応溶媒として２−プロパノ−ル、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルが好ましく、光学活性２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いる場合には、水、メタノール、エタノール、２−プロパノ−ル、アセトン、メチルイソブチルケトンが好ましい。
【００１９】
上記のジアステレオマー塩混合物から、難溶性のジアステレオマー塩の結晶を通常の手段で分別晶出（分別結晶と呼ばれる場合もある）させることができる。さらに必要であれば、得られた難溶性のジアステレオマー塩を分別再結晶などの通常の精製に付することにより、光学純度の高い難溶性ジアステレオマー塩を析出させることができる。
【００２０】
分別晶出又は分別再結晶は、周知の方法に従って行うことができる。例えば、溶媒として、水またはメタノール、エタノール、２−プロパノ−ルなどの低級脂肪族アルコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合物を用いることができるが、これらに限定されることはない。溶媒の使用量は溶媒の種類、選択した光学分割剤の種類などにより異なるが、ジアステレオマー塩１モルあたり２００ｍｌ〜１０リットル程度、好ましくは４００ｍｌ〜５リットル程度である。晶析温度は溶媒の種類や使用量、および光学分割剤の種類などによって異なるが、通常は０℃〜６０℃であり、ジアステレオマー塩の回収率などの観点から４０℃以下が好ましい。
【００２１】
本発明の方法に従って、光学分割剤として光学活性エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコールを用いた場合、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコールは、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と難溶性のジアステレオマー塩を形成し、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコールは、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と難溶性のジアステレオマー塩を形成する。光学分割剤として光学活性２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いた場合、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールは（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と難溶性のジアステレオマー塩を形成し、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールは（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と難溶性のジアステレオマー塩を形成する。
【００２２】
所望の光学純度となった光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学活性フェニルエタノールアミン誘導体の難溶性ジアステレオマー塩を酸または塩基で処理することによって、光学分割剤を分離させ、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を製造することができる。酸で処理する場合、この処理によって遊離した光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸は、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの適当な有機溶媒で抽出することができ、有機層を分離して常圧または減圧下で溶媒を留去することにより、目的とする光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を単離することができる。有機層と分離した水層は水酸化ナトリウムなどによってアルカリ性とし、イソプロピルエーテル、ジクロロメタンなどの適当な溶媒で抽出することによって、光学分割剤である光学活性フェニルエタノールアミン誘導体を回収することができる。
【００２３】
また、該難溶性ジアステレオマー塩を酸で処理した後、減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣にエチルエーテル、イソプロピルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、イソブチルケトンなどの有機溶媒を加えて光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を溶出させ、単離することもできる。濃縮乾固物に上記の有機溶媒を加えた後は、室温または加熱下に攪拌し、必要であれば冷却してからろ過することが望ましい。このろ液には目的とする光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸が溶解しており、濃縮することによって目的物を単離できる。ろ過の結晶性残分は光学分割剤と酸からなる塩であり、この形態で回収される。これらの処理に用いられる酸の種類は特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸などを挙げることができる。
【００２４】
該難溶性ジアステレオマー塩を塩基で処理する場合、この処理によって遊離した光学分割剤である光学活性フェニルエタノールアミン誘導体は、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、トルエンなどの適当な有機溶媒で抽出することができ、有機層を分離して常圧または減圧下で溶媒を留去することにより回収できる。この処理に用いられる塩基の種類は特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化化合物、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩化合物などを挙げることができる。特に好ましくは水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどを挙げることができる。
【００２５】
目的とする光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸は、水層を塩酸、硫酸などの酸で酸性化した後、前記の酸による方法と同様な処理に付することによって単離することができる。すなわち、イソプロピルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチルなどの適当な有機溶媒で水層を抽出して濃縮するか、水層を濃縮乾固した後、適当な有機溶媒で光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を溶出させて濃縮する方法である。なお、得られた光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学純度は、例えば、単離した光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸をメチルエステル化した後、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで分析することによって容易に決定することが可能である。
【００２６】
分別晶出の母液中には、目的物である少量の光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学分割剤のジアステレオマー塩、及び目的物とは異なる立体を有する過剰量の光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学分割剤のジアステレオマー塩が含まれる。このジアステレオマー塩混合物から下記の工程に従うラセミ化処理により（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を得ることができ、このようにして得られたラセミ体を再び光学分割の原料として用いることができる。
【００２７】
ラセミ化の第一の態様では、母液に含まれる上記ジアステレオマー塩混合物からを上記のように酸又は塩基により処理して２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学対掌体混合物を製造し、この光学対掌体混合物（この混合物には目的物とは異なる立体を有する過剰量の光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸が含まれる）を塩基性化合物で処理してラセミ化させることにより（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を得る。ラセミ化処理に用いられる塩基性化合物の種類は特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化化合物、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩化合物などを挙げることができる。ラセミ化処理のための反応溶媒としては、水のほか、水及び水に可溶な有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノ−ル、エチレングリコール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン又はそれらの混合物）の混合物を用いることができる。塩基性化合物と反応溶媒の組み合わせとしては、水酸化ナトリウムと水との組み合わせが好ましい。
【００２８】
塩基性化合物の使用量は特に限定されないが、ラセミ化させるべき２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸１モルに対して１モルより多い量、好ましくは数モル程度である。溶媒の使用量は、溶媒の種類により異なるが、ラセミ化させるべき２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸１モルに対して１００ｍｌ〜５リットル程度、好ましくは３００ｍｌ〜３リットル程度である。反応温度は、塩基性化合物と溶媒の組み合わせによって異なるが、通常は０〜７０℃であり、反応速度やラセミ体の回収率などの観点からは２０℃〜６０℃が好ましい。ラセミ化の反応時間は、反応条件の違いやラセミ化前の２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学純度（２種の光学対掌体の含有比率）によって異なるが、通常は数時間〜４８時間程度である。
【００２９】
ラセミ化の第二の態様では、２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学対掌体混合物を単離せずに、母液に含まれる上記ジアステレオマー塩混合物を単離して直接塩基性化合物による処理を行う。この方法では、分別晶出により得た母液を濃縮乾固してジアステレオマー塩混合物を得た後、この混合物に塩基性化合物を直接作用させることによって、ジアステレオマー塩の解離とラセミ化を同時に行うことができる。この態様のラセミ化における塩基性化合物としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化化合物、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩化合物などを用いることができる。反応溶媒としては水を用いるか、または水及び水に可溶な有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノ−ル、エチレングリコール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、又はそれらの混合物）の混合物を用いることができる。これらの塩基性化合物と反応溶媒の組み合わせとしては、水酸化ナトリウムと含水エタノールの組み合わせが好ましい。
【００３０】
塩基性化合物の使用量は特に限定されないが、ラセミ化させるべき２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のジアステレオマー塩１モルに対して１モルより多い量、好ましくは数モル程度である。溶媒の使用量は、溶媒の種類やジアステレオマー塩を形成する光学分割剤の種類により異なるが、ラセミ化させるべき２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のジアステレオマー塩１モルに対して２００ｍｌ〜１０リットル程度、好ましくは３００ｍｌ〜５リットル程度である。反応温度は、塩基性化合物と溶媒の組み合わせによって異なるが、通常は０〜７０℃であり、反応速度やラセミ体の回収率などの観点からは２０℃〜６０℃が好ましい。ラセミ化の反応時間は、反応条件の違いやラセミ化前のジアステレオマー塩に含まれる２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学純度によって異なるが、通常は数時間〜４８時間程度である。
【００３１】
塩基性化合物で処理されたラセミ化の反応液からは、上記のいずれの態様においても、上記に説明した塩基処理と同様の方法により(±)−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を単離することができる。すなわち、２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学対掌体を単離してラセミ化を行った場合は、ラセミ化の反応液を塩酸、硫酸などの酸で酸性化した後、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの適当な有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮することによって(±)−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を単離することができる。分割母液を濃縮乾固して得られたジアステレオマー塩を用いてラセミ化を行った場合は、ラセミ化の後に、遊離の光学分割剤をイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、トルエンなどの適当な有機溶媒で抽出して分離し、水層を塩酸、硫酸などの酸で酸性化した後、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの適当な有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮することによって(±)−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を単離することができる。
【００３２】
上記処理により得られた２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸がラセミ体であることは、通常の旋光度の測定のほか、得られた２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸をメチルエステル化した後、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで分析して両光学対掌体の含有比を決定することにより容易に確認することが可能である。上記のラセミ化処理は、実質的に等量の光学対掌体混合物が得られる条件で行うことが望ましい。
【００３３】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
以下の実施例において、光学活性ジアステレオマー塩の光学純度は以下のように測定した。２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩、例えば、２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学活性エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコールとのジアステレオマー塩１５ｍｇ、あるいは２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノールとのジアステレオマー塩２０ｍｇを２Ｎ−塩酸２ｍｌに溶解し、酢酸エチル２ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を減圧で濃縮乾固し、濃縮残分をメタノール／クロロホルム（１：１）１ｍｌに溶解し、１０％−トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を黄色が消えなくなるまで加え、これを高速液体クロマトグラフィーの試料溶液とした。
【００３４】
ジアステレオマー塩より単離した２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学純度は以下のように測定した。２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸５ｍｇをメタノール／クロロホルム（１：１）１ｍｌに溶解し、１０％−トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を黄色が消えなくなるまで加え、これを高速液体クロマトグラフィーの試料溶液とした。
（高速液体クロマトグラフィーの分析条件）
カラム：キラルセルＯＢ−Ｈ（４.６×２５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノ−ル（９／１）
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
ピーク保持時間：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸（約３６分）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸（約４０分）
【００３５】
例１
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体９.０ｇに（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール１０.１ｇとイソプロピルアルコール３０ｍｌを加え、８０℃で攪拌溶解した。液温を５℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール塩７.５ｇを得た。光学純度は９６％ｅ.ｅ.であった。この結晶を５℃に冷却したＮ−ＮａＯＨ水溶液３０ｍｌに溶解し、塩化メチレン５０ｍｌで抽出した。分離した水層を濃塩酸でｐＨ１.５とし、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸３.１ｇを結晶で得た。光学純度は９５％ｅ.ｅ.であった。塩化メチレン層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール３.７ｇを得た。
【００３６】
例２
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体９.０ｇに（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール１０.１ｇと酢酸エチル１００ｍｌを加え、７５℃で１時間、懸濁撹拌した。液温を２５℃まで冷却し、同温度で３時間撹拌した。析出した結晶をろ取し（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール塩７.９ｇを得た。光学純度は９２％ｅ.ｅ.であった。この結晶に酢酸エチル４０ｍｌを加え、７５℃で１時間攪拌した。液温を２５℃まで冷却し、同温度で３時間撹拌した。析出した結晶をろ取し（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール塩７.３ｇを得た。光学純度は９８％ｅ.ｅ.であった。この結晶をＮ−塩酸４０ｍｌに溶解し、減圧で濃縮乾固した。濃縮乾固した残分に塩化メチレン１５０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後、ろ過した。ろ液を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸３.３ｇを結晶で得た。光学純度は９８％ｅ.ｅ.であった。ろ過で得た結晶を乾燥して、（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール塩酸塩４.６ｇを得た。
【００３７】
例３
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体０.９ｇに（＋）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール１.１ｇとメチルイソブチルケトン１０ｍｌを加え、８０℃で１時間、懸濁撹拌した。液温を２５℃まで冷却し、同温度で３時間撹拌した。析出した結晶をろ取し（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（＋）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール塩０.７ｇを得た。光学純度は９５％ｅ.ｅ.であった。
【００３８】
例４
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体１.５ｇに（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール１.０ｇとアセトン９ｍｌを加え、６０℃で攪拌溶解した。液温を５℃まで冷却し、同温度で２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール塩１.２ｇを得た。光学純度は９６％ｅ.ｅ.であった。
【００３９】
例５
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体６.０ｇに（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール１０.３ｇと水７０ｍｌを加え、９０℃で攪拌溶解した。液温を５０℃まで冷却し、光学的に純粋な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール塩１０ｍｇを加えた。液温を２５℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール塩７.６ｇを得た。光学純度は８２％ｅ.ｅ.であった。この結晶に水６０ｍｌを加え、９０℃で攪拌溶解した。液温を５０℃まで冷却し、光学的に純粋な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール塩１０ｍｇを加えた。液温を２５℃まで冷却し、同温度で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し６.９ｇを得た。光学純度は９４％ｅ.ｅ.であった。
【００４０】
得られた結晶をＮ−塩酸５０ｍｌに溶解し、減圧で濃縮乾固した。濃縮乾固した残分に塩化メチレン１５０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後、ろ過した。ろ過残である結晶を乾燥して、（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール塩酸塩４.７ｇを得た。塩化メチレンろ液を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮し、濃縮残分を酢酸エチル１０ｍｌに溶解した。この溶解液にｎ−ヘキサンをわずかに白濁するまで加え、結晶が析出するまで室温で攪拌した。結晶が析出した後、５℃で１４時間攪拌し、析出した結晶をろ取して（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸２.１ｇを得た。光学純度は９７％ｅ.ｅ.であった。
【００４１】
例６
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体０.６ｇに（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール１.０ｇとエタノール６ｍｌを加え、８０℃で攪拌溶解した。液温を25℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール塩０.７ｇを得た。光学純度は７４％ｅ.ｅ.であった。
【００４２】
例７
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体０.６ｇに（１Ｓ,２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール１.０ｇとメタノール１ｍｌとメチルイソブチルケトン１０ｍｌの混合液を加え、８０℃で攪拌溶解した。液温を２５℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（１Ｓ,２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール塩０.８ｇを得た。光学純度は７２％ｅ.ｅ.であった。
【００４３】
例８
例１に記載した光学分割の母液を減圧濃縮し、濃縮残分をＮ−ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌに溶解した。溶解液を塩化メチレン６０ｍｌで抽出し、塩化メチレン層は飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール５.８ｇを得た。分離した水層を濃塩酸でｐＨ１.５とし、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸５.２ｇを得た。光学純度は６３％ｅ.ｅ.であった。得られた（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の４.１ｇを５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌに溶解し、４０℃で２４時間攪拌した。その後、濃塩酸でｐＨ１.５とし、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸３.８ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、等量の（Ｓ）−体と（Ｒ）−体を含む混合物であった。
【００４４】
例９
例２に記載した光学分割の母液を減圧濃縮し、濃縮残分１１.５ｇを得た。光学純度は６６％ｅ.ｅ.であった。得られた濃縮残分の８.６ｇを２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液５０ｍｌに溶解し、塩化メチレン６０ｍｌで抽出した。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール４.３ｇを得た。分離した水層を４０℃で３０時間攪拌した。その後、濃塩酸でｐＨ１.５とし、酢酸エチル２５０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸３.７ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、等量の（Ｓ）−体と（Ｒ）−体を含む混合物であった。
【００４５】
例１０
例５に記載した光学分割の母液を減圧濃縮し、濃縮残分８.７ｇを得た。光学純度は（Ｒ）体の７９％ｅ.ｅ.であった。濃縮残分の７.３ｇをエタノール４０ｍｌに溶解し、５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを加えて４０℃で２４時間攪拌した。その後、濃塩酸でｐＨ１.５とし、減圧で濃縮乾固した。濃縮乾固した残分に塩化メチレン２００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後、ろ過した。ろ過残である結晶を乾燥して、（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール塩酸塩５.１ｇを得た。塩化メチレンろ液を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮し、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸２.５ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、等量の（Ｓ）−体と（Ｒ）−体を含む混合物であった。
【００４６】
【発明の効果】
本発明に方法によれば、高い光学純度を有する光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を高収率かつ安価に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid useful as an intermediate for optically active pharmaceuticals by optical resolution.
[0002]
[Prior art]
Optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid is a useful intermediate for optically active pharmaceuticals and physiologically active substances. For example, optically active isoserine obtained by reducing the nitro group of optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid is a constituent of antibiotics isepamicin and butyrosine. In addition, phenylnorstatin derived from optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid by the method described in JP-A-7-165678 is an HIV protease inhibitor KNI-227 or an immunostimulatory anticancer agent. It is a useful intermediate for statins.
[0003]
Conventionally, as a method for producing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, a method of asymmetric hydrolysis of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid ester by a microorganism (Japanese Patent Laid-Open No. 7-8291) A method using an asymmetric nitroaldol reaction (Tetrahedron Letters, 29, No. 18, page 2188 (1988)) is known. In these production methods, the hydrolysis reaction is performed at a dilute concentration in the former, the optical purity is low, and the latter uses an asymmetric inducer or an expensive reagent that is difficult to obtain. There are problems such as.
[0004]
As a method for producing optically active isoserine, a method derived from L-β-malamic acid (Organic Reactions, page 3,284 (1946)), a method derived from malic acid dimethyl ester (Japanese Patent Laid-Open No. 63-187687). And a method derived from L-asparagine (Agric. Biol. Chem., 40, 1651 (1976)) and the like are known. With respect to these production methods, there are problems such as a large number of steps and an expensive raw material depending on the enantiomer to be produced.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is a method for producing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid having high optical purity by optical resolution from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid in a high yield and at low cost. Is to provide. Furthermore, another object is to provide a method for producing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid having high optical purity at a high yield and at a lower cost by combining the optical resolution step with the racemization step.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventor has found that an optically active phenylethanolamine derivative, preferably optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol, which can be obtained on an industrial scale at a low cost. (Norephedrine), or optically active 2-amino-1,2-diphenylethanol or the like as an optical resolving agent to form a diastereomeric salt mixture with (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, Optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid can be produced very efficiently by fractionally crystallizing a hardly soluble diastereomeric salt having the desired steric form from this diastereomeric salt mixture and treating with a base. I found out that I can do it.
[0007]
Further, the inventors of the present invention can directly treat the diastereomeric salt mixture contained in the mother liquor of the fractional crystallization with a basic compound, or can be obtained by base treatment of the diastereomeric salt mixture. By treating the enantiomer mixture of 3-nitropropionic acid with a basic compound, 2-hydroxy-3-nitropropionic acid in the mother liquor can be efficiently racemized, and racemized by the above steps. It was found that optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid can be produced in high yield by using 2-hydroxy-3-nitropropionic acid as a raw material for the above optical resolution.
[0008]
That is, the present invention is a method for optical resolution of optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, comprising (±) -2-hydroxy-3- Nitropropionic acid and general formula (I):
[Chemical formula 2]
[0009]
Further, according to the present invention, a diastereomeric salt mixture of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the above general formula (I); (−)-2 A diastereomeric salt of a hydroxy-3-nitropropionic acid and an optically active phenylethanolamine derivative represented by the above general formula (I); and (+)-2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the above-mentioned Diastereomeric salts with optically active phenylethanolamine derivatives represented by general formula (I) are provided.
[0010]
And a method of racemizing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, the method comprising a step of treating optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid with a basic compound; A method for racemizing hydroxy-3-nitropropionic acid, which is a diastereomer of optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid and an optically active phenylethanolamine derivative represented by the above general formula (I) A method is provided by the present invention comprising the step of treating a salt with a basic compound.
[0011]
According to the present invention, there is also provided a method for optically resolving optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, comprising the following steps:
(1) A step of forming a diastereomeric salt mixture of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the above general formula (I);
(2) a step of fractional crystallization of the diastereomeric salt mixture;
(3) An optical enantiomer mixture of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid obtained by treating the diastereomeric salt mixture contained in the mother liquor of the fractional crystallization with a base is treated with a basic compound (± ) Obtaining 2-hydroxy-3-nitropropionic acid;
(4) A step of performing step (1) and step (2) using (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid obtained in step (3) above
A method comprising: and
A method for optical resolution of optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which comprises the following steps:
(1) A step of forming a diastereomeric salt mixture of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the above general formula (I);
(2) a step of fractional crystallization of the diastereomeric salt mixture;
(3) a step of treating the diastereomeric salt mixture contained in the mother liquor of the crystallization with a basic compound to obtain (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid;
(4) A step of performing step (1) and step (2) using (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid obtained in step (3) above
Is provided.
[0012]
From another viewpoint, an optical resolution agent for optically resolving optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, comprising the above general formula ( An optical resolution agent comprising an optically active phenylethanolamine derivative represented by I) is provided by the present invention.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present specification, the term “(±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid” or the term “racemate” is an equivalent mixture of optical antipodes and has an optical rotation of 0 °. In addition to hydroxy-3-nitropropionic acid, it is used as a concept including an optical antipode mixture containing an excess of a small amount of one optical antipode. The term “racemization” refers to the process of obtaining the above racemate. In the present specification, “optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid” means a compound in a substantially optically pure form, but includes a small amount of the other optical enantiomer. Including and using. Similarly, “optically active phenylethanolamine derivative” means a compound in a substantially optically pure form, but includes the case where the other optical enantiomer is contained in a small amount, usually (1R, It means an optical enantiomer of either one of (2S) -form and (1S, 2R) -form.
[0014]
In the optically active phenylethanolamine derivative of the general formula (I), examples of the alkyl group represented by R include C, such as a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group. 1 -C 6 An alkyl group can be used, and the alkyl group may be linear, branched, cyclic, or a combination thereof. The alkyl group may have a substituent. Examples of the aryl group represented by R include a phenyl group and a naphthyl group, and the aryl group may have a substituent. A methyl group or a phenyl group can be particularly preferably used as R. More specifically, as the optically active phenylethanolamine derivative of the general formula (I), an optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol Alternatively, optically active 2-amino-1,2-diphenylethanol or the like is particularly preferably used.
[0015]
(±) -2-Hydroxy-3-nitropropionic acid used in the optical resolution of the present invention is obtained by dropping nitromethane into an aqueous solution composed of glyoxylic acid and about 2 equivalents of sodium hydroxide and stirring at room temperature. Can be synthesized. (J. Am. Chem. Soc., 75 , 5610, (1953)). The reaction solution is acidified, extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, and the racemate can be obtained by concentrating the extract.
[0016]
The method for producing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid of the present invention is characterized by using an optically active phenylethanolamine derivative as an optical resolution agent. And a step of fractional crystallization of a diastereomeric salt mixture of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and an optically active phenylethanolamine derivative. Optical resolution typically involves a first step that produces a diastereomeric salt mixture of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and an optically active phenylethanolamine derivative, the diastereomeric salt mixture It is carried out by a method comprising a second step of fractional crystallization and a third step of liberating optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from the diastereomeric salt obtained in the second step.
[0017]
The optically active phenylethanolamine derivative represented by the above general formula (I), which is an optical resolution agent used in the present invention, may be a commercially available one, and can be easily obtained by those skilled in the art. For example, optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol or optically active 2-amino-1,2-diphenylethanol is commercially available. An economically advantageous optical resolving agent can be selected depending on which optical antipode is intended for production of optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid. In order to efficiently achieve the object of the present invention, it is desirable to select an optically active phenylethanolamine derivative having as high an optical purity as possible.
[0018]
The reaction for forming the diastereomeric salt mixture can be usually performed at room temperature or under heating, and is completed in several hours at a temperature of about 30 ° C. to 80 ° C., for example. The use amount of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optical resolution agent is not particularly limited, but in order to efficiently perform optical resolution, (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid is used. It is preferable to use about 0.5 to 1.5 moles of optical resolution agent per mole. The solvent used in the above reaction is not particularly limited. For example, water or an organic solvent soluble in water (for example, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, methyl isobutyl carbinol, ethylene) Glycol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate), or a mixture of water and the above organic solvent can be used. When optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol is used as the optical resolution agent, 2-propanol, acetone, methyl isobutyl ketone and ethyl acetate are preferred as the reaction solvent, and optically active 2-amino- When 1,2-diphenylethanol is used, water, methanol, ethanol, 2-propanol, acetone, and methyl isobutyl ketone are preferable.
[0019]
From the above-mentioned diastereomeric salt mixture, crystals of sparingly soluble diastereomeric salts can be fractionally crystallized (sometimes referred to as fractional crystals) by conventional means. Furthermore, if necessary, the hardly soluble diastereomeric salt having high optical purity can be precipitated by subjecting the obtained poorly soluble diastereomeric salt to ordinary purification such as fractional recrystallization.
[0020]
Fractional crystallization or fractional recrystallization can be performed according to a well-known method. For example, as a solvent, water or lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate, isopropyl ether, methyl tert -Ethers such as butyl ether and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; or a mixture thereof, but is not limited thereto. The amount of the solvent used varies depending on the type of solvent and the type of the selected optical resolution agent, but is about 200 ml to 10 liters, preferably about 400 ml to 5 liters per mole of diastereomeric salt. The crystallization temperature varies depending on the type and amount of the solvent used and the type of the optical resolving agent, but is usually 0 ° C. to 60 ° C., and preferably 40 ° C. or lower from the viewpoint of the recovery rate of the diastereomeric salt.
[0021]
When optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol is used as the optical resolving agent according to the method of the present invention, (1R, 2S)-(−)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl is used. Alcohol forms a hardly soluble diastereomeric salt with (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, and (1S, 2R)-(+)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol Forms a sparingly soluble diastereomeric salt with (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. When optically active 2-amino-1,2-diphenylethanol is used as the optical resolving agent, (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol is (S) -2-hydroxy- Forms a sparingly soluble diastereomeric salt with 3-nitropropionic acid and (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol is (R) -2-hydroxy-3-nitropropion Forms sparingly soluble diastereomeric salts with acids.
[0022]
The optically resolving agent is separated by treating an optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid having a desired optical purity and a sparingly soluble diastereomeric salt of an optically active phenylethanolamine derivative with an acid or a base. Active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid can be prepared. In the case of treatment with an acid, the optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid liberated by this treatment is extracted with a suitable organic solvent such as ethyl ether, isopropyl ether, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and the like. The desired optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid can be isolated by separating the organic layer and distilling off the solvent under normal pressure or reduced pressure. The aqueous layer separated from the organic layer is made alkaline with sodium hydroxide or the like, and extracted with a suitable solvent such as isopropyl ether or dichloromethane, whereby the optically active phenylethanolamine derivative as an optical resolution agent can be recovered.
[0023]
In addition, the hardly soluble diastereomeric salt is treated with an acid and then concentrated to dryness under reduced pressure, and the resulting residue is added to an organic solvent such as ethyl ether, isopropyl ether, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, methyl ethyl ketone, and isobutyl ketone. Can be isolated by eluting the optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid. After adding the above organic solvent to the concentrated dry product, it is desirable to stir at room temperature or under heating, and if necessary, cool and then filter. The target optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid is dissolved in the filtrate, and the target product can be isolated by concentration. The crystalline residue of filtration is a salt composed of an optical resolution agent and an acid, and is recovered in this form. Although the kind of acid used for these processes is not specifically limited, For example, hydrochloric acid, a sulfuric acid, etc. can be mentioned.
[0024]
When the poorly soluble diastereomeric salt is treated with a base, the optically active phenylethanolamine derivative, which is an optical resolution agent liberated by this treatment, can be extracted with a suitable organic solvent such as isopropyl ether, dichloromethane, or toluene. It can be recovered by separating the organic layer and distilling off the solvent under normal or reduced pressure. The type of base used in this treatment is not particularly limited. For example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxide compounds such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, and calcium hydroxide, carbonate Examples thereof include alkali metal or alkaline earth metal carbonate compounds such as sodium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, and calcium carbonate. Particularly preferred are sodium hydroxide and potassium hydroxide.
[0025]
The target optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid can be isolated by acidifying the aqueous layer with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and then subjecting the aqueous layer to a treatment similar to the method using the acid. it can. That is, the aqueous layer is extracted and concentrated with an appropriate organic solvent such as isopropyl ether, dichloromethane, or ethyl acetate, or the aqueous layer is concentrated to dryness and then optically active 2-hydroxy-3-nitropropion with an appropriate organic solvent. In this method, the acid is eluted and concentrated. The optical purity of the obtained optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid was determined by, for example, using an optically active column after methylating the isolated optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid. It can be easily determined by analysis by high performance liquid chromatography.
[0026]
In the mother liquor of fractional crystallization, a small amount of the optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid which is the object, a diastereomeric salt of an optical resolution agent, and an excessive amount of optical activity having a different steric form from the object. Diastereomeric salts of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid and optical resolving agents are included. From this diastereomeric salt mixture, (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid can be obtained by racemization according to the following steps, and the thus obtained racemate is again used as a raw material for optical resolution. Can be used.
[0027]
In the first aspect of racemization, an optical enantiomer mixture of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid is prepared by treating the diastereomeric salt mixture contained in the mother liquor with an acid or a base as described above. And racemizing the optical antipode mixture (this mixture contains an excess of optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid having a different steric structure from the target compound) with a basic compound. To give (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. The type of basic compound used for the racemization treatment is not particularly limited. For example, hydroxylation of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc. Examples thereof include alkali metal or alkaline earth metal carbonate compounds such as compounds, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and calcium carbonate. As a reaction solvent for the racemization treatment, water and an organic solvent soluble in water (for example, methanol, ethanol, 2-propanol, ethylene glycol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N- A mixture of methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, isopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or mixtures thereof can be used. As a combination of the basic compound and the reaction solvent, a combination of sodium hydroxide and water is preferable.
[0028]
The amount of the basic compound used is not particularly limited, but is more than 1 mole, preferably about several moles, per mole of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid to be racemized. The amount of the solvent used varies depending on the type of the solvent, but is about 100 ml to 5 liters, preferably about 300 ml to 3 liters, per 1 mol of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid to be racemized. Although reaction temperature changes with combinations of a basic compound and a solvent, it is 0-70 degreeC normally, and 20-60 degreeC is preferable from viewpoints, such as reaction rate and the recovery rate of a racemic body. The reaction time for racemization varies depending on the reaction conditions and the optical purity of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid before racemization (content ratio of two optical enantiomers), but usually several hours to 48 hours. It is about time.
[0029]
In the second embodiment of racemization, the diastereomeric salt mixture contained in the mother liquor is isolated and treated directly with the basic compound without isolating the optical enantiomer mixture of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid. I do. In this method, the mother liquor obtained by fractional crystallization is concentrated to dryness to obtain a diastereomeric salt mixture, and then a basic compound is allowed to act directly on the mixture to dissociate and racemize the diastereomeric salt. Can be done simultaneously. Examples of the basic compound in racemization of this embodiment include, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxide compounds such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, and calcium hydroxide, sodium bicarbonate Further, alkali metal or alkaline earth metal carbonate compounds such as sodium carbonate, potassium carbonate, and calcium carbonate can be used. Water is used as a reaction solvent, or water and an organic solvent soluble in water (for example, methanol, ethanol, 2-propanol, ethylene glycol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone. Dimethyl sulfoxide, isopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixture thereof) can be used. The combination of these basic compounds and the reaction solvent is preferably a combination of sodium hydroxide and hydrous ethanol.
[0030]
Although the usage-amount of a basic compound is not specifically limited, It is more than 1 mol with respect to 1 mol of diastereomeric salts of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid which should be racemized, Preferably it is about several mol. The amount of the solvent used varies depending on the type of solvent and the type of optical resolving agent that forms the diastereomeric salt, but 200 ml with respect to 1 mol of the diastereomeric salt of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid to be racemized. About 10 liters, preferably about 300 ml to 5 liters. Although reaction temperature changes with combinations of a basic compound and a solvent, it is 0-70 degreeC normally, and 20-60 degreeC is preferable from viewpoints, such as reaction rate and the recovery rate of a racemic body. The reaction time for racemization varies depending on the reaction conditions and the optical purity of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid contained in the diastereomeric salt before racemization, but is usually about several hours to 48 hours.
[0031]
In any of the above embodiments, (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid is isolated from the racemization reaction solution treated with the basic compound in the same manner as the base treatment described above. can do. That is, when an optical antipode of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid is isolated and racemized, the reaction solution of racemization is acidified with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and then ethyl ether, isopropyl (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid can be isolated by extracting with a suitable organic solvent such as ether, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, and concentrating the extract. it can. When racemization is performed using a diastereomeric salt obtained by concentrating and resolving the resolving mother liquor, the free optical resolving agent is removed with a suitable organic solvent such as isopropyl ether, dichloromethane, or toluene after the racemization. Extract and separate, acidify the aqueous layer with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and extract with an appropriate organic solvent such as ethyl ether, isopropyl ether, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, methyl ethyl ketone, or methyl isobutyl ketone. By concentrating the liquid, (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid can be isolated.
[0032]
The fact that 2-hydroxy-3-nitropropionic acid obtained by the above treatment is a racemate is not only the usual measurement of optical rotation, but also methyl esterification of the obtained 2-hydroxy-3-nitropropionic acid. It can be easily confirmed by analyzing by high performance liquid chromatography using an optically active column and determining the content ratio of both enantiomers. The above racemization treatment is desirably carried out under conditions that give a substantially equal amount of the enantiomer mixture.
[0033]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited to these examples.
In the following examples, the optical purity of the optically active diastereomeric salt was measured as follows. Diastereomeric salts of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid and optically active phenylethanolamine derivatives, such as 2-hydroxy-3-nitropropionic acid and optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol Diastereomeric salt of 15 mg or 20 mg of diastereomeric salt of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid and 2-amino-1,2-diphenylethanol was dissolved in 2 ml of 2N hydrochloric acid and extracted with 2 ml of ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was concentrated to dryness under reduced pressure, the concentrated residue was dissolved in 1 ml of methanol / chloroform (1: 1), and a 10% -trimethylsilyldiazomethane hexane solution was added until the yellow color disappeared, and this was subjected to high performance liquid chromatography. A sample solution was obtained.
[0034]
The optical purity of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid isolated from a diastereomeric salt was measured as follows. Dissolve 5 mg of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid in 1 ml of methanol / chloroform (1: 1), add 10% -trimethylsilyldiazomethane in hexane until the yellow color disappears, and add this to the sample solution of high performance liquid chromatography. did.
(Analysis conditions for high performance liquid chromatography)
Column: Chiralcel OB-H (4.6 x 250 mm)
Column temperature: 40 ° C
Eluent: n-hexane / 2-propanol (9/1)
Flow rate: 1 ml / min
Detector: UV220nm
Peak retention time: (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (about 36 minutes), (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (about 40 minutes)
[0035]
Example 1
To 9.0 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, 10.1 g of (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol and 30 ml of isopropyl alcohol were added and dissolved by stirring at 80 ° C. The liquid temperature was cooled to 5 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 7.5 g of (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol salt. The optical purity was 96% ee. The crystals were dissolved in 30 ml of an aqueous N-NaOH solution cooled to 5 ° C. and extracted with 50 ml of methylene chloride. The separated aqueous layer was adjusted to pH 1.5 with concentrated hydrochloric acid and extracted with 150 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 20 ml of saturated brine and then concentrated under reduced pressure to obtain 3.1 g of (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid as crystals. The optical purity was 95% ee. The methylene chloride layer was washed with 20 ml of saturated brine and then concentrated under reduced pressure to obtain 3.7 g of (−)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol.
[0036]
Example 2
To 9.0 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, 10.1 g of (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol and 100 ml of ethyl acetate were added and suspended at 75 ° C. for 1 hour. Stir. The liquid temperature was cooled to 25 ° C. and stirred at the same temperature for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 7.9 g of (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol salt. The optical purity was 92% ee. To this crystal, 40 ml of ethyl acetate was added and stirred at 75 ° C. for 1 hour. The liquid temperature was cooled to 25 ° C. and stirred at the same temperature for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 7.3 g of (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol salt. The optical purity was 98% ee. The crystals were dissolved in 40 ml of N-hydrochloric acid and concentrated to dryness under reduced pressure. 150 ml of methylene chloride was added to the concentrated and dried residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and filtered. The filtrate was washed with 20 ml of saturated brine, and concentrated under reduced pressure to obtain 3.3 g of (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid as crystals. The optical purity was 98% ee. The crystals obtained by filtration were dried to obtain 4.6 g of (−)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol hydrochloride.
[0037]
Example 3
To 0.9 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, 1.1 g of (+)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol and 10 ml of methyl isobutyl ketone were added, and suspended at 80 ° C. for 1 hour. Cloudy stirring. The liquid temperature was cooled to 25 ° C. and stirred at the same temperature for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.7 g of (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (+)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol salt. The optical purity was 95% ee.
[0038]
Example 4
To 1.5 g of the racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, 1.0 g of (−)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol and 9 ml of acetone were added and dissolved by stirring at 60 ° C. The liquid temperature was cooled to 5 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.2 g of (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol salt. The optical purity was 96% ee.
[0039]
Example 5
To 6.0 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, add 10.3 g of (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol and 70 ml of water, and stir and dissolve at 90 ° C. did. The liquid temperature was cooled to 50 ° C., and optically pure (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol salt 10 mg Was added. The liquid temperature was cooled to 25 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 7.6 g of (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol salt of (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. The optical purity was 82% ee. 60 ml of water was added to the crystals and dissolved by stirring at 90 ° C. The liquid temperature was cooled to 50 ° C., and optically pure (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol salt 10 mg Was added. The liquid temperature was cooled to 25 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 6.9 g. The optical purity was 94% ee.
[0040]
The obtained crystals were dissolved in 50 ml of N-hydrochloric acid and concentrated to dryness under reduced pressure. 150 ml of methylene chloride was added to the concentrated and dried residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and filtered. The crystal which is a filtration residue was dried to obtain 4.7 g of (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol hydrochloride. The methylene chloride filtrate was washed with 20 ml of saturated brine and then concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was dissolved in 10 ml of ethyl acetate. N-Hexane was added to this solution until it became slightly cloudy, and stirred at room temperature until crystals precipitated. After the crystals were precipitated, the mixture was stirred at 5 ° C. for 14 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 2.1 g of (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. The optical purity was 97% ee.
[0041]
Example 6
To 0.6 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, add 1.0 g of (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol and 6 ml of ethanol, and stir and dissolve at 80 ° C. did. The liquid temperature was cooled to 25 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.7 g of (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol salt of (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. The optical purity was 74% ee.
[0042]
Example 7
A mixed solution of 1.0 g of (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol, 1 ml of methanol and 10 ml of methyl isobutyl ketone to 0.6 g of the racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid And dissolved by stirring at 80 ° C. The liquid temperature was cooled to 25 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.8 g of (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol salt. The optical purity was 72% ee.
[0043]
Example 8
The optically resolved mother liquor described in Example 1 was concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was dissolved in 60 ml of an N-NaOH aqueous solution. The solution was extracted with 60 ml of methylene chloride, and the methylene chloride layer was washed with saturated brine and then concentrated under reduced pressure to obtain 5.8 g of (−)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol. The separated aqueous layer was adjusted to pH 1.5 with concentrated hydrochloric acid and extracted with 300 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 20 ml of saturated brine and then concentrated under reduced pressure to obtain 5.2 g of (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. The optical purity was 63% ee. 4.1 g of the obtained (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid was dissolved in 20 ml of 5N NaOH aqueous solution and stirred at 40 ° C. for 24 hours. Thereafter, the pH was adjusted to 1.5 with concentrated hydrochloric acid, and the mixture was extracted with 150 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 20 ml of saturated brine and then concentrated under reduced pressure to obtain 3.8 g of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. As a result of analysis by high performance liquid chromatography, it was a mixture containing equal amounts of (S) -form and (R) -form.
[0044]
Example 9
The optically resolved mother liquor described in Example 2 was concentrated under reduced pressure to obtain 11.5 g of a concentrated residue. The optical purity was 66% ee. 8.6 g of the resulting concentrated residue was dissolved in 50 ml of 2N NaOH aqueous solution and extracted with 60 ml of methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with saturated brine and then concentrated under reduced pressure to obtain 4.3 g of (−)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol. The separated aqueous layer was stirred at 40 ° C. for 30 hours. Thereafter, the pH was adjusted to 1.5 with concentrated hydrochloric acid, and the mixture was extracted with 250 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 20 ml of saturated brine and then concentrated under reduced pressure to obtain 3.7 g of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. As a result of analysis by high performance liquid chromatography, it was a mixture containing equal amounts of (S) -form and (R) -form.
[0045]
Example 10
The optically resolved mother liquor described in Example 5 was concentrated under reduced pressure to obtain 8.7 g of a concentrated residue. The optical purity was 79% ee of the (R) isomer. 7.3 g of the concentrated residue was dissolved in 40 ml of ethanol, 20 ml of 5N NaOH aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 24 hours. Thereafter, the solution was adjusted to pH 1.5 with concentrated hydrochloric acid and concentrated to dryness under reduced pressure. 200 ml of methylene chloride was added to the concentrated and dried residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and filtered. The crystal which is a filtration residue was dried to obtain 5.1 g of (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol hydrochloride. The methylene chloride filtrate was washed with 20 ml of saturated brine and then concentrated under reduced pressure to obtain 2.5 g of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. As a result of analysis by high performance liquid chromatography, it was a mixture containing equal amounts of (S) -form and (R) -form.
[0046]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid having high optical purity can be produced at high yield and at low cost.
Claims (10)
（１）（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩混合物を生成させる工程；
（２）上記ジアステレオマー塩混合物を分別晶出させる工程；
（３）上記分別晶出の母液に含まれるジアステレオマー塩混合物を塩基で処理して得られる２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学対掌体混合物を塩基性化合物で処理して（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を得る工程；
（４）上記工程（３）で得られた（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を用いて工程（１）及び工程（２）を行う工程
を含む方法。A method for optical resolution of optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which comprises the following steps:
(1) A step of forming a diastereomeric salt mixture of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the general formula (I) according to claim 1;
(2) a step of fractional crystallization of the diastereomeric salt mixture;
(3) An optical enantiomer mixture of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid obtained by treating the diastereomeric salt mixture contained in the mother liquor of the fractional crystallization with a base is treated with a basic compound (± ) Obtaining 2-hydroxy-3-nitropropionic acid;
(4) A method including a step of performing the step (1) and the step (2) using the (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid obtained in the step (3).
（１）（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩混合物を生成させる工程；
（２）上記ジアステレオマー塩混合物を分別晶出させる工程；
（３）上記分別晶出の母液に含まれるジアステレオマー塩混合物を塩基性化合物で処理して（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を得る工程；
（４）上記工程（３）で得られた（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を用いて工程（１）及び工程（２）を行う工程
を含む方法。A method for optical resolution of optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which comprises the following steps:
(1) A step of forming a diastereomeric salt mixture of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the general formula (I) according to claim 1;
(2) a step of fractional crystallization of the diastereomeric salt mixture;
(3) treating the diastereomeric salt mixture contained in the mother liquor of the fractional crystallization with a basic compound to obtain (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid;
(4) A method including a step of performing the step (1) and the step (2) using the (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid obtained in the step (3).
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