JP2003146943A - Method for producing optically active 2-hydroxy-3- nitropropionic acid - Google Patents
Method for producing optically active 2-hydroxy-3- nitropropionic acidInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な医薬品
の中間体として有用な光学活性２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸を光学分割によって製造する方法に関
するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a method for producing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid useful as an intermediate of an optically active drug by optical resolution.
【０００２】[0002]
【従来の技術】光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプ
ロピオン酸は、光学活性な医薬品や生理活性物質の有用
な中間体である。例えば、光学活性２−ヒドロキシ−３
−ニトロプロピオン酸のニトロ基を還元して得られる光
学活性イソセリンは、抗生物質イセパマイシンやブチロ
シンの構成成分である。また、特開平７−１６５６７８
号公報に記載の方法によって、光学活性２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸より誘導されるフェニルノル
スタチンは、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターＫＮＩ−
２２７や免疫腑活抗がん剤べスタチンの有用な中間体で
ある。Optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid is a useful intermediate for optically active drugs and physiologically active substances. For example, optically active 2-hydroxy-3
-Optically active isoserine obtained by reducing the nitro group of nitropropionic acid is a component of the antibiotics isepamicin and butyrosine. In addition, JP-A-7-165678
The phenylnorstatin derived from optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid by the method described in Japanese Patent Publication No.
It is a useful intermediate of 227 and immunostatin anti-cancer agent bestatin.
【０００３】従来、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸の製造法としては、微生物によってラセ
ミ体の２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸エステ
ルを不斉加水分解する方法（特開平７−８２９１号公
報）、不斉ニトロアルドール反応を利用した方法（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９，Ｎｏ１
８，２１８８頁（１９８８））が知られている。これら
の製造方法は、前者においては加水分解反応が希薄な濃
度で行われていること、また光学純度が低いこと、後者
においては入手が困難な不斉誘導剤や高価な試薬を用い
ていることなどの問題点がある。Conventionally, as a method for producing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, a method of asymmetrically hydrolyzing a racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid ester by a microorganism (Japanese Patent Laid-Open No. 7-8291) No.), a method utilizing an asymmetric nitroaldol reaction (Te
trahedron Letters, 29, No1
8, page 2188 (1988)) is known. In these production methods, the hydrolysis reaction is performed in a dilute concentration in the former case, the optical purity is low, and in the latter case, an asymmetric inducer or an expensive reagent that is difficult to obtain is used. There are problems such as.
【０００４】また、光学活性イソセリンの製造法として
は、Ｌ−β−マラミド酸より導く方法（Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，３，２８４頁（１９４６））、
リンゴ酸ジメチルエステルより導く方法（特開昭６３−
１８７６８７号公報）およびＬ−アスパラギンより導く
方法（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４０，１６
５１頁（１９７６））などが知られている。これらの製
造法に関しては、工程数が多いこと、製造目的とする鏡
像体によっては原料が高価になることなどの問題点があ
る。As a method for producing optically active isoserine, a method (Organic) derived from L-β-malamic acid is used.
Reactions, p. 3,284 (1946)),
Method of deriving from malic acid dimethyl ester (Japanese Patent Laid-Open No. 63-
187687) and a method derived from L-asparagine (Agric. Biol. Chem., 40, 16).
51 (1976)) and the like are known. These manufacturing methods have problems such as a large number of steps and an expensive raw material depending on the enantiomer to be manufactured.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、
（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸か
ら、光学分割により高い光学純度を有する光学活性２−
ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を高収率かつ安価
に製造する方法を提供することにある。さらには光学分
割工程にラセミ化工程とを組み合わせることにより、高
い光学純度を有する光学活性２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸を高収率かつより安価に製造する方法を
提供することにある。DISCLOSURE OF THE INVENTION Problems to be Solved by the Invention
Optical activity of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid having high optical purity by optical resolution 2-
An object of the present invention is to provide a method for producing hydroxy-3-nitropropionic acid at high yield and at low cost. Another object of the present invention is to provide a method for producing an optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid having a high optical purity in a high yield and at a low cost by combining an optical resolution step with a racemization step.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決すべく鋭意研究を行った結果、工業的規模で安価に
入手可能な光学活性フェニルエタノールアミン誘導体、
好ましくは光学活性エリスロ−α−（１−アミノエチ
ル）ベンジルアルコール（ノルエフェドリン）、又は光
学活性２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールなど
を光学分割剤として用い、（±）−２−ヒドロキシ−３
−ニトロプロピオン酸とのジアステレオマー塩混合物を
生成させ、このジアステレオマー塩混合物から製造目的
とする立体を有する難溶性ジアステレオマー塩を分別晶
出させて塩基で処理することにより、光学活性２−ヒド
ロキシ−３−ニトロプロピオン酸を極めて効率的に製造
できることを見出した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventor has found that an optically active phenylethanolamine derivative, which is available on an industrial scale at low cost,
Preferably, optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol (norephedrine), optically active 2-amino-1,2-diphenylethanol or the like is used as an optical resolving agent, and (±) -2-hydroxy- Three
-A diastereomeric salt mixture with nitropropionic acid is formed, and a sparingly soluble diastereomeric salt having a stereo structure intended for production is fractionally crystallized from the diastereomeric salt mixture and treated with a base to give an optically active compound. It was found that 2-hydroxy-3-nitropropionic acid can be produced very efficiently.
【０００７】また、本発明者らは、上記分別晶出の母液
に含まれるジアステレオマー塩混合物を直接塩基性化合
物で処理することにより、あるいは該ジアステレオマー
塩混合物の塩基処理により得られる２−ヒドロキシ−３
−ニトロプロピオン酸の光学対掌体混合物を塩基性化合
物で処理することによって、母液中の２−ヒドロキシ−
３−ニトロプロピオン酸を効率的にラセミ化させること
ができ、上記工程によりラセミ化させた２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸を上記光学分割の原料として
用いることにより、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸を高収率で製造できることを見出した。The present inventors obtained the diastereomer salt mixture contained in the mother liquor of the fractional crystallization by directly treating it with a basic compound or by treating the diastereomer salt mixture with a base compound. -Hydroxy-3
2-hydroxypropionate in the mother liquor by treating an enantiomer mixture of nitropropionic acid with a basic compound.
3-Nitropropionic acid can be efficiently racemized, and by using 2-hydroxy-3-nitropropionic acid racemized by the above step as a raw material for the above optical resolution, optically active 2-hydroxy-3 It has been found that nitropropionic acid can be produced in high yield.
【０００８】すなわち、本発明は、（±）−２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピオン酸から光学活性２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピオン酸を光学分割する方法であ
って、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン
酸と一般式（Ｉ）：That is, the present invention is a method of optically resolving optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which comprises (±) -2-hydroxy -3-Nitropropionic acid and general formula (I):
【化２】
（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を示す）で表
される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジ
アステレオマー塩混合物を分別晶出させる工程を含む方
法を提供するものである。[Chemical 2] (EN) wherein R represents an alkyl group or an aryl group, and a method comprising the step of fractionally crystallizing a diastereomeric salt mixture with an optically active phenylethanolamine derivative.
【０００９】また、本発明により、（±）−２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピオン酸と上記の一般式（Ｉ）で
表される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体との
ジアステレオマー塩混合物；（−）−２−ヒドロキシ−
３−ニトロプロピオン酸と上記の一般式（Ｉ）で表され
る光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアス
テレオマー塩；及び（＋）−２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸と上記の一般式（Ｉ）で表される光学活
性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマ
ー塩が提供される。Further, according to the present invention, a mixture of diastereomeric salts of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the above general formula (I); ) -2-Hydroxy-
A diastereomeric salt of 3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the above general formula (I); and (+)-2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the above general formula ( There is provided a diastereomeric salt with an optically active phenylethanolamine derivative represented by I).
【００１０】さらに、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸をラセミ化する方法であって、光学活
性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を塩基性化
合物で処理する工程を含む方法；及び光学活性２−ヒド
ロキシ−３−ニトロプロピオン酸をラセミ化する方法で
あって、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオ
ン酸と上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニル
エタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩を塩基
性化合物で処理する工程を含む方法が本発明により提供
される。Furthermore, a method for racemizing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, comprising a step of treating optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid with a basic compound; A method for racemizing active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, comprising the steps of optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid and an optically active phenylethanolamine derivative represented by the above general formula (I). The present invention provides a method comprising the step of treating a diastereomeric salt with a basic compound.
【００１１】また、本発明により、（±）−２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピオン酸から光学活性２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピオン酸を光学分割する方法であ
って、下記の工程：
（１）（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン
酸と上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエ
タノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩混合物を
生成させる工程；
（２）上記ジアステレオマー塩混合物を分別晶出させる
工程；
（３）上記分別晶出の母液に含まれるジアステレオマー
塩混合物を塩基で処理して得られる２−ヒドロキシ−３
−ニトロプロピオン酸の光学対掌体混合物を塩基性化合
物で処理して（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオン酸を得る工程；
（４）上記工程（３）で得られた（±）−２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸を用いて工程（１）及び工
程（２）を行う工程を含む方法；並びに
（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸から
光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を光
学分割する方法であって、下記の工程：
（１）（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン
酸と上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエ
タノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩混合物を
生成させる工程；
（２）上記ジアステレオマー塩混合物を分別晶出させる
工程；
（３）上記晶出の母液に含まれるジアステレオマー塩混
合物を塩基性化合物で処理して（±）−２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸を得る工程；
（４）上記工程（３）で得られた（±）−２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸を用いて工程（１）及び工
程（２）を行う工程
を含む方法が提供される。According to the present invention, there is also provided a method of optically resolving optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which comprises the following steps: (1) A step of forming a diastereomeric salt mixture of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the above general formula (I); (2) the above diastereomer (3) 2-Hydroxy-3 obtained by treating the diastereomer salt mixture contained in the mother liquor of the fractional crystallization with a base.
A step of treating an enantiomer mixture of -nitropropionic acid with a basic compound to obtain (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid; (4) Obtained in the step (3) (±) A method comprising the step of carrying out step (1) and step (2) using 2-hydroxy-3-nitropropionic acid; and (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid to optically active 2-hydroxy- A method for optically resolving 3-nitropropionic acid, which comprises the following steps: (1) (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanol represented by the above general formula (I). A step of forming a diastereomeric salt mixture with an amine derivative; (2) a step of separately crystallizing the above diastereomeric salt mixture; (3) a mixture of diastereomeric salt contained in the mother liquor of the above crystallization To obtain (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid; (4) (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid obtained in the above step (3) There is provided a method including a step of performing the step (1) and the step (2) by using.
【００１２】さらに別の観点からは、（±）−２−ヒド
ロキシ−３−ニトロプロピオン酸から光学活性２−ヒド
ロキシ−３−ニトロプロピオン酸を光学分割するための
光学分割剤であって、上記の一般式（Ｉ）で表される光
学活性フェニルエタノールアミン誘導体からなる光学分
割剤が本発明により提供される。From another point of view, an optical resolving agent for optically resolving optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, The present invention provides an optical resolving agent comprising an optically active phenylethanolamine derivative represented by the general formula (I).
【００１３】[0013]
【発明の実施の形態】本明細書において、「（±）−２
−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸」の用語又は
「ラセミ体」の用語は、光学対掌体の等量混合物であり
旋光度が０°である２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピ
オン酸のほか、一方の光学対掌体の少量を過剰に含む光
学対掌体混合物を含めた概念として用いる。用語「ラセ
ミ化」は上記のラセミ体を得るプロセスを意味する。ま
た、本明細書において、「光学活性２−ヒドロキシ−３
−ニトロプロピオン酸」は実質的に光学的に純粋な形態
の化合物を意味しているが、他方の光学対掌体を少量含
む場合を含めて用いる。「光学活性フェニルエタノール
アミン誘導体」についても同様に実質的に光学的に純粋
な形態の化合物を意味しているが、他方の光学対掌体を
少量含む場合を含めて用い、通常は（１Ｒ，２Ｓ）−体
および（１Ｓ，２Ｒ）−体のうちのいずれか一方の光学
対掌体を意味する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present specification, "(±) -2"
The term "-hydroxy-3-nitropropionic acid" or the term "racemate" refers to 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which is a mixture of equal amounts of optical antipodes and has an optical rotation of 0 °, Is used as a concept including a mixture of optical antipodes containing an excess of a small amount of optical antipodes. The term "racemization" refers to the process of obtaining the above racemates. In addition, in the present specification, "optically active 2-hydroxy-3
"-Nitropropionic acid" means a compound in a substantially optically pure form, and is used including a case where a small amount of the other optical antipode is contained. Similarly, the “optically active phenylethanolamine derivative” means a compound in a substantially optically pure form, but it is usually used (1R, An optical antipode of either one of the 2S) -form and the (1S, 2R) -form is meant.
【００１４】一般式（Ｉ）の光学活性フェニルエタノー
ルアミン誘導体において、Ｒが示すアルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基などの
Ｃ1−Ｃ6アルキル基を用いることができ、該アルキル基
は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせの
いずれでもよい。該アルキル基は置換基を有していても
よい。また、Ｒが示すアリール基としては、フェニル基
又はナフチル基などを挙げることができ、該アリール基
は置換基を有していてもよい。Ｒとして特に好ましくは
メチル基又はフェニル基を用いることができ、より具体
的には、一般式（Ｉ）の光学活性フェニルエタノールア
ミン誘導体として、光学活性エリスロ−α−（１−アミ
ノエチル）ベンジルアルコール又は光学活性２−アミノ
−１，２−ジフェニルエタノールなどが特に好適に用い
られる。In the optically active phenylethanolamine derivative of the general formula (I), as the alkyl group represented by R, for example, a C 1 -C 6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group can be used. The alkyl group may be linear, branched, cyclic, or a combination thereof. The alkyl group may have a substituent. Examples of the aryl group represented by R include a phenyl group and a naphthyl group, and the aryl group may have a substituent. A methyl group or a phenyl group can be particularly preferably used as R, and more specifically, as the optically active phenylethanolamine derivative of the general formula (I), optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol can be used. Alternatively, optically active 2-amino-1,2-diphenylethanol and the like are particularly preferably used.
【００１５】本発明の光学分割に用いられる（±）−２
−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸は、グリオキシ
ル酸とこれの約２当量の水酸化ナトリウムからなる水溶
液にニトロメタンを滴下し、室温で攪拌することにより
合成することができる。（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７５，５６１０頁，（１９５３））。反応液を酸
性化した後、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出
液を濃縮することによってラセミ体を得ることができ
る。(±) -2 used for the optical resolution of the present invention
-Hydroxy-3-nitropropionic acid can be synthesized by dropping nitromethane into an aqueous solution of glyoxylic acid and about 2 equivalents of sodium hydroxide, and stirring the mixture at room temperature. (J. Am. Chem. So
c. , 75 , 5610, (1953)). The reaction mixture can be acidified, extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, and the extract can be concentrated to give a racemate.
【００１６】本発明の（±）−２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸から光学活性２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸を製造する方法は、光学活性フェニル
エタノールアミン誘導体を光学分割剤として用いること
を特徴としており、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸と光学活性フェニルエタノールアミン誘
導体とのジアステレオマー塩混合物を分別晶出させる工
程を含むことを特徴としている。光学分割は、典型的に
は、（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸
と光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアス
テレオマー塩混合物を生成させる第１工程、該ジアステ
レオマー塩混合物を分別晶出させる第２工程、上記第２
工程により得られたジアステレオマー塩から光学活性２
−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を遊離させる第
３工程を含む方法により行われる。In the method for producing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid of the present invention, an optically active phenylethanolamine derivative is used as an optical resolving agent. And is characterized by including a step of fractionally crystallizing a diastereomeric salt mixture of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and an optically active phenylethanolamine derivative. Optical resolution typically involves the first step of producing a diastereomeric salt mixture of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and an optically active phenylethanolamine derivative, the diastereomeric salt mixture. Second step of fractional crystallization, the second step
Optical activity from diastereomeric salt obtained by the step 2
-Hydroxy-3-nitropropionic acid is released by a method including a third step.
【００１７】本発明に用いられる光学分割剤である上記
一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノールア
ミン誘導体は市販のものを用いてよく、当業者が容易に
入手できる。例えば、光学活性エリスロ−α−（１−ア
ミノエチル）ベンジルアルコール又は光学活性２−アミ
ノ−１，２−ジフェニルエタノールなどはいずれも市販
されている。光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオン酸がいずれの光学対掌体を製造目的とするかによ
って、経済的に有利な光学分割剤を選択できる。また、
本発明の目的を効率的に達成するためには、なるべく光
学純度の高い光学活性フェニルエタノールアミン誘導体
を選択することが望ましい。The optically active phenylethanolamine derivative represented by the above general formula (I), which is the optical resolving agent used in the present invention, may be a commercially available product and can be easily obtained by those skilled in the art. For example, optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol and optically active 2-amino-1,2-diphenylethanol are all commercially available. An economically advantageous optical resolving agent can be selected depending on which optical antipode the optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid is intended to produce. Also,
In order to efficiently achieve the object of the present invention, it is desirable to select an optically active phenylethanolamine derivative having an optical purity as high as possible.
【００１８】ジアステレオマー塩混合物を生成させる反
応は、通常は室温又は加熱下に行うことができ、例えば
３０℃〜８０℃程度の温度では数時間で完了する。(±)
−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学分割
剤の使用量は特に限定されないが、効率的に光学分割を
行うためには、(±)−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオン酸１モルに対して光学分割剤を０.５〜１.５モル
程度用いるのが好ましい。上記の反応に使用する溶媒は
特に限定されないが、例えば、水または水に可溶な有機
溶媒（例えばメタノール、エタノール、プロパノ−ル、
２−プロパノ−ル、ブタノ−ル、メチルイソブチルカル
ビノール、エチレングリコール、アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン、イソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、酢酸
エチル、酢酸イソプロピル）、あるいは水と上記有機溶
媒の混合物などを用いることができる。光学分割剤とし
て光学活性エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジ
ルアルコールを用いる場合には、反応溶媒として２−プ
ロパノ−ル、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸
エチルが好ましく、光学活性２−アミノ−１，２−ジフ
ェニルエタノールを用いる場合には、水、メタノール、
エタノール、２−プロパノ−ル、アセトン、メチルイソ
ブチルケトンが好ましい。The reaction for forming the mixture of diastereomeric salts can be carried out usually at room temperature or under heating, and is completed in several hours at a temperature of, for example, 30 ° C to 80 ° C. (±)
The amounts of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optical resolving agent are not particularly limited, but in order to perform the optical resolution efficiently, 1 mole of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid is used. On the other hand, it is preferable to use the optical resolving agent in an amount of about 0.5 to 1.5 mol. The solvent used in the above reaction is not particularly limited, but, for example, water or a water-soluble organic solvent (for example, methanol, ethanol, propanol,
2-propanol, butanol, methyl isobutyl carbinol, ethylene glycol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate), or water and the above organic solvent. And the like can be used. When optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol is used as the optical resolving agent, 2-propanol, acetone, methyl isobutyl ketone and ethyl acetate are preferable as the reaction solvent, and optically active 2-amino- When using 1,2-diphenylethanol, water, methanol,
Ethanol, 2-propanol, acetone and methyl isobutyl ketone are preferred.
【００１９】上記のジアステレオマー塩混合物から、難
溶性のジアステレオマー塩の結晶を通常の手段で分別晶
出（分別結晶と呼ばれる場合もある）させることができ
る。さらに必要であれば、得られた難溶性のジアステレ
オマー塩を分別再結晶などの通常の精製に付することに
より、光学純度の高い難溶性ジアステレオマー塩を析出
させることができる。From the above-mentioned mixture of diastereomeric salts, crystals of a sparingly soluble diastereomeric salt can be fractionally crystallized (sometimes referred to as fractional crystals) by a conventional means. Further, if necessary, the obtained sparingly soluble diastereomer salt may be subjected to ordinary purification such as fractional recrystallization to precipitate a sparingly soluble diastereomer salt having high optical purity.
【００２０】分別晶出又は分別再結晶は、周知の方法に
従って行うことができる。例えば、溶媒として、水また
はメタノール、エタノール、２−プロパノ−ルなどの低
級脂肪族アルコール、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、
酢酸イソプロピルなどのエステル類、イソプロピルエー
テル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロ
フランなどのエーテル類、トルエンなどの芳香族炭化水
素類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ま
たはこれらの混合物を用いることができるが、これらに
限定されることはない。溶媒の使用量は溶媒の種類、選
択した光学分割剤の種類などにより異なるが、ジアステ
レオマー塩１モルあたり２００ｍｌ〜１０リットル程
度、好ましくは４００ｍｌ〜５リットル程度である。晶
析温度は溶媒の種類や使用量、および光学分割剤の種類
などによって異なるが、通常は０℃〜６０℃であり、ジ
アステレオマー塩の回収率などの観点から４０℃以下が
好ましい。Fractional crystallization or fractional recrystallization can be carried out according to a well-known method. For example, as a solvent, water or a lower aliphatic alcohol such as methanol, ethanol, 2-propanol, acetone, methyl ethyl ketone,
Ketones such as methyl isobutyl ketone, ethyl acetate,
Esters such as isopropyl acetate, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, or a mixture thereof can be used. It is not limited to these. The amount of the solvent used varies depending on the type of the solvent and the type of the optical resolving agent selected, but is about 200 ml to 10 liters, preferably about 400 ml to 5 liters, per mol of the diastereomeric salt. The crystallization temperature varies depending on the type and amount of solvent used, the type of optical resolving agent, etc., but is usually 0 ° C. to 60 ° C., and is preferably 40 ° C. or lower from the viewpoint of the recovery rate of diastereomeric salts.
【００２１】本発明の方法に従って、光学分割剤として
光学活性エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジル
アルコールを用いた場合、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エ
リスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール
は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸
と難溶性のジアステレオマー塩を形成し、（１Ｓ，２
Ｒ）−（＋）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベ
ンジルアルコールは、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸と難溶性のジアステレオマー塩を形成
する。光学分割剤として光学活性２−アミノ−１，２−
ジフェニルエタノールを用いた場合、（１Ｒ，２Ｓ）−
（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールは
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と難
溶性のジアステレオマー塩を形成し、（１Ｓ，２Ｒ）−
（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールは
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と難
溶性のジアステレオマー塩を形成する。According to the method of the present invention, when optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol is used as the optical resolving agent, (1R, 2S)-(-)-erythro-α- (1-amino) Ethyl) benzyl alcohol forms a sparingly soluble diastereomeric salt with (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid to give (1S, 2
R)-(+)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol forms a sparingly soluble diastereomeric salt with (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. Optically active 2-amino-1,2-as an optical resolving agent
When diphenylethanol is used, (1R, 2S)-
(-)-2-Amino-1,2-diphenylethanol forms a sparingly soluble diastereomeric salt with (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, and (1S, 2R)-
(+)-2-Amino-1,2-diphenylethanol forms a sparingly soluble diastereomeric salt with (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid.
【００２２】所望の光学純度となった光学活性２−ヒド
ロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学活性フェニルエ
タノールアミン誘導体の難溶性ジアステレオマー塩を酸
または塩基で処理することによって、光学分割剤を分離
させ、光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン
酸を製造することができる。酸で処理する場合、この処
理によって遊離した光学活性２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸は、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの適当な有
機溶媒で抽出することができ、有機層を分離して常圧ま
たは減圧下で溶媒を留去することにより、目的とする光
学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を単離
することができる。有機層と分離した水層は水酸化ナト
リウムなどによってアルカリ性とし、イソプロピルエー
テル、ジクロロメタンなどの適当な溶媒で抽出すること
によって、光学分割剤である光学活性フェニルエタノー
ルアミン誘導体を回収することができる。The optically resolving agent is separated by treating an optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid having a desired optical purity and a sparingly soluble diastereomeric salt of the optically active phenylethanolamine derivative with an acid or a base. Then, optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid can be produced. When treated with an acid, the optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid liberated by this treatment is extracted with a suitable organic solvent such as ethyl ether, isopropyl ether, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone. The target optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid can be isolated by separating the organic layer and distilling off the solvent under normal pressure or reduced pressure. The aqueous layer separated from the organic layer is made alkaline with sodium hydroxide and the like, and the optically active phenylethanolamine derivative as an optical resolving agent can be recovered by extracting with an appropriate solvent such as isopropyl ether and dichloromethane.
【００２３】また、該難溶性ジアステレオマー塩を酸で
処理した後、減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣にエチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル、トルエン、酢酸エ
チル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、イソブチ
ルケトンなどの有機溶媒を加えて光学活性２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸を溶出させ、単離すること
もできる。濃縮乾固物に上記の有機溶媒を加えた後は、
室温または加熱下に攪拌し、必要であれば冷却してから
ろ過することが望ましい。このろ液には目的とする光学
活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸が溶解し
ており、濃縮することによって目的物を単離できる。ろ
過の結晶性残分は光学分割剤と酸からなる塩であり、こ
の形態で回収される。これらの処理に用いられる酸の種
類は特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸などを挙
げることができる。The sparingly soluble diastereomeric salt is treated with an acid and then concentrated to dryness under reduced pressure, and the resulting residue is dried with ethyl ether, isopropyl ether, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, methyl ethyl ketone, isobutyl ketone, etc. It is also possible to elute the optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid by adding the organic solvent described in 1. above and to isolate it. After adding the above organic solvent to the concentrated dry matter,
It is desirable to stir at room temperature or under heating, and if necessary, cool and then filter. The desired optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid is dissolved in this filtrate, and the desired product can be isolated by concentrating. The crystalline residue of the filtration is a salt consisting of an optical resolving agent and an acid, which is recovered in this form. The type of acid used for these treatments is not particularly limited, and examples thereof include hydrochloric acid and sulfuric acid.
【００２４】該難溶性ジアステレオマー塩を塩基で処理
する場合、この処理によって遊離した光学分割剤である
光学活性フェニルエタノールアミン誘導体は、イソプロ
ピルエーテル、ジクロロメタン、トルエンなどの適当な
有機溶媒で抽出することができ、有機層を分離して常圧
または減圧下で溶媒を留去することにより回収できる。
この処理に用いられる塩基の種類は特に限定されない
が、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムな
どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化化合
物、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の炭酸塩化合物などを挙げることができる。特
に好ましくは水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどを
挙げることができる。When the sparingly soluble diastereomeric salt is treated with a base, the optically active phenylethanolamine derivative which is the optical resolving agent liberated by this treatment is extracted with a suitable organic solvent such as isopropyl ether, dichloromethane or toluene. It can be recovered by separating the organic layer and distilling off the solvent under normal pressure or reduced pressure.
The type of base used in this treatment is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal or alkaline earth metal hydroxide compounds such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide and calcium hydroxide, and carbonic acid. Examples thereof include alkali metal or alkaline earth metal carbonate compounds such as sodium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate. Particularly preferred are sodium hydroxide and potassium hydroxide.
【００２５】目的とする光学活性２−ヒドロキシ−３−
ニトロプロピオン酸は、水層を塩酸、硫酸などの酸で酸
性化した後、前記の酸による方法と同様な処理に付する
ことによって単離することができる。すなわち、イソプ
ロピルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチルなどの適
当な有機溶媒で水層を抽出して濃縮するか、水層を濃縮
乾固した後、適当な有機溶媒で光学活性２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸を溶出させて濃縮する方法で
ある。なお、得られた光学活性２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸の光学純度は、例えば、単離した光学
活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸をメチル
エステル化した後、光学活性カラムを用いた高速液体ク
ロマトグラフィーで分析することによって容易に決定す
ることが可能である。Targeted optically active 2-hydroxy-3-
Nitropropionic acid can be isolated by acidifying the aqueous layer with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and then subjecting it to a treatment similar to the above-mentioned method using an acid. That is, the aqueous layer is extracted and concentrated with a suitable organic solvent such as isopropyl ether, dichloromethane, or ethyl acetate, or the aqueous layer is concentrated to dryness, and then the optically active 2-hydroxy-3-nitropropione is extracted with a suitable organic solvent. This is a method of eluting the acid and concentrating it. The optical purity of the obtained optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid was determined, for example, by methylating the isolated optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid and then using an optically active column. It can be easily determined by analysis by high performance liquid chromatography.
【００２６】分別晶出の母液中には、目的物である少量
の光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と
光学分割剤のジアステレオマー塩、及び目的物とは異な
る立体を有する過剰量の光学活性２−ヒドロキシ−３−
ニトロプロピオン酸と光学分割剤のジアステレオマー塩
が含まれる。このジアステレオマー塩混合物から下記の
工程に従うラセミ化処理により（±）−２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸を得ることができ、このよう
にして得られたラセミ体を再び光学分割の原料として用
いることができる。In the mother liquor of the fractional crystallization, a small amount of the optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which is the desired product, and a diastereomeric salt of the optical resolving agent, and an excess amount having a steric structure different from the desired product Optically active 2-hydroxy-3-
Included are diastereomeric salts of nitropropionic acid and optical resolving agents. (±) -2-Hydroxy-3-nitropropionic acid can be obtained from this diastereomer salt mixture by racemization according to the following steps, and the thus obtained racemate is used again as a raw material for optical resolution. Can be used.
【００２７】ラセミ化の第一の態様では、母液に含まれ
る上記ジアステレオマー塩混合物からを上記のように酸
又は塩基により処理して２−ヒドロキシ−３−ニトロプ
ロピオン酸の光学対掌体混合物を製造し、この光学対掌
体混合物（この混合物には目的物とは異なる立体を有す
る過剰量の光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピ
オン酸が含まれる）を塩基性化合物で処理してラセミ化
させることにより（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸を得る。ラセミ化処理に用いられる塩基性
化合物の種類は特に限定されないが、例えば、水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化化合物、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムな
どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩化合
物などを挙げることができる。ラセミ化処理のための反
応溶媒としては、水のほか、水及び水に可溶な有機溶媒
（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノ−ル、
エチレングリコール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメ
チルスルホキシド、イソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１,４−ジオキサン又はそれらの混合物）の
混合物を用いることができる。塩基性化合物と反応溶媒
の組み合わせとしては、水酸化ナトリウムと水との組み
合わせが好ましい。In the first embodiment of racemization, the diastereomeric salt mixture contained in the mother liquor is treated with an acid or base as described above to obtain a mixture of optical enantiomers of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid. And treating the mixture of optical enantiomers (the mixture contains an excess of optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid having a steric configuration different from the desired product) with a basic compound to give racemic compound. Is converted into (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. The type of basic compound used for the racemization treatment is not particularly limited, but examples thereof include hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide and calcium hydroxide. Examples thereof include compounds, alkali metal or alkaline earth metal carbonate compounds such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate. As a reaction solvent for the racemization treatment, in addition to water, water and an organic solvent soluble in water (for example, methanol, ethanol, 2-propanol,
Mixtures of ethylene glycol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide, isopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or mixtures thereof) can be used. As a combination of the basic compound and the reaction solvent, a combination of sodium hydroxide and water is preferable.
【００２８】塩基性化合物の使用量は特に限定されない
が、ラセミ化させるべき２−ヒドロキシ−３−ニトロプ
ロピオン酸１モルに対して１モルより多い量、好ましく
は数モル程度である。溶媒の使用量は、溶媒の種類によ
り異なるが、ラセミ化させるべき２−ヒドロキシ−３−
ニトロプロピオン酸１モルに対して１００ｍｌ〜５リッ
トル程度、好ましくは３００ｍｌ〜３リットル程度であ
る。反応温度は、塩基性化合物と溶媒の組み合わせによ
って異なるが、通常は０〜７０℃であり、反応速度やラ
セミ体の回収率などの観点からは２０℃〜６０℃が好ま
しい。ラセミ化の反応時間は、反応条件の違いやラセミ
化前の２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学
純度（２種の光学対掌体の含有比率）によって異なる
が、通常は数時間〜４８時間程度である。The amount of the basic compound used is not particularly limited, but is more than 1 mol, preferably about several mol, per 1 mol of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid to be racemized. The amount of the solvent used varies depending on the kind of the solvent, but 2-hydroxy-3-to be racemized.
The amount is about 100 ml to 5 liters, preferably about 300 ml to 3 liters, relative to 1 mol of nitropropionic acid. The reaction temperature varies depending on the combination of the basic compound and the solvent, but is usually 0 to 70 ° C., and 20 ° C. to 60 ° C. is preferable from the viewpoint of the reaction rate and the racemic compound recovery rate. The reaction time for racemization varies depending on the reaction conditions and the optical purity of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid before racemization (content ratio of two optical antipodes), but it is usually several hours to 48 hours. It's about time.
【００２９】ラセミ化の第二の態様では、２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸の光学対掌体混合物を単離
せずに、母液に含まれる上記ジアステレオマー塩混合物
を単離して直接塩基性化合物による処理を行う。この方
法では、分別晶出により得た母液を濃縮乾固してジアス
テレオマー塩混合物を得た後、この混合物に塩基性化合
物を直接作用させることによって、ジアステレオマー塩
の解離とラセミ化を同時に行うことができる。この態様
のラセミ化における塩基性化合物としては、例えば、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化化合物、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシ
ウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸
塩化合物などを用いることができる。反応溶媒としては
水を用いるか、または水及び水に可溶な有機溶媒（例え
ばメタノール、エタノール、２−プロパノ−ル、エチレ
ングリコール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルス
ルホキシド、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１,４−ジオキサン、又はそれらの混合物）の混合
物を用いることができる。これらの塩基性化合物と反応
溶媒の組み合わせとしては、水酸化ナトリウムと含水エ
タノールの組み合わせが好ましい。In the second embodiment of racemization, the above diastereomeric salt mixture contained in the mother liquor is isolated and isolated directly without isolation of the enantiomer mixture of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid. Treat with compound. In this method, the mother liquor obtained by fractional crystallization is concentrated to dryness to obtain a diastereomeric salt mixture, and then a basic compound is allowed to directly act on the mixture to dissociate and racemize the diastereomeric salt. Can be done at the same time. Examples of the basic compound in the racemization of this aspect include alkali metal or alkaline earth metal hydroxide compounds such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide and calcium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate. It is possible to use alkali metal or alkaline earth metal carbonate compounds such as sodium carbonate, potassium carbonate and calcium carbonate. Water is used as the reaction solvent, or water and an organic solvent soluble in water (for example, methanol, ethanol, 2-propanol, ethylene glycol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone). , Dimethylsulfoxide, isopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or mixtures thereof) can be used. As a combination of these basic compounds and a reaction solvent, a combination of sodium hydroxide and hydrous ethanol is preferable.
【００３０】塩基性化合物の使用量は特に限定されない
が、ラセミ化させるべき２−ヒドロキシ−３−ニトロプ
ロピオン酸のジアステレオマー塩１モルに対して１モル
より多い量、好ましくは数モル程度である。溶媒の使用
量は、溶媒の種類やジアステレオマー塩を形成する光学
分割剤の種類により異なるが、ラセミ化させるべき２−
ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のジアステレオマ
ー塩１モルに対して２００ｍｌ〜１０リットル程度、好
ましくは３００ｍｌ〜５リットル程度である。反応温度
は、塩基性化合物と溶媒の組み合わせによって異なる
が、通常は０〜７０℃であり、反応速度やラセミ体の回
収率などの観点からは２０℃〜６０℃が好ましい。ラセ
ミ化の反応時間は、反応条件の違いやラセミ化前のジア
ステレオマー塩に含まれる２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸の光学純度によって異なるが、通常は数時
間〜４８時間程度である。The amount of the basic compound used is not particularly limited, but it is more than 1 mol, preferably about several mol, per 1 mol of the diastereomeric salt of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid to be racemized. is there. The amount of the solvent used varies depending on the type of solvent and the type of optical resolving agent that forms a diastereomeric salt, but it should be racemicized.
The amount is about 200 ml to 10 liters, preferably about 300 ml to 5 liters, per mol of the diastereomeric salt of hydroxy-3-nitropropionic acid. The reaction temperature varies depending on the combination of the basic compound and the solvent, but is usually 0 to 70 ° C., and 20 ° C. to 60 ° C. is preferable from the viewpoint of the reaction rate and the racemic compound recovery rate. The reaction time for racemization varies depending on the reaction conditions and the optical purity of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid contained in the diastereomeric salt before racemization, but is usually about several hours to 48 hours.
【００３１】塩基性化合物で処理されたラセミ化の反応
液からは、上記のいずれの態様においても、上記に説明
した塩基処理と同様の方法により(±)−２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロピオン酸を単離することができる。す
なわち、２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光
学対掌体を単離してラセミ化を行った場合は、ラセミ化
の反応液を塩酸、硫酸などの酸で酸性化した後、エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、トルエン、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトンなどの適当な有機溶媒で抽出し、抽出液を
濃縮することによって(±)−２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸を単離することができる。分割母液を濃
縮乾固して得られたジアステレオマー塩を用いてラセミ
化を行った場合は、ラセミ化の後に、遊離の光学分割剤
をイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、トルエンな
どの適当な有機溶媒で抽出して分離し、水層を塩酸、硫
酸などの酸で酸性化した後、エチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど
の適当な有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮することによ
って(±)−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を
単離することができる。From the racemization reaction solution treated with a basic compound, (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid is obtained by the same method as the above-described base treatment in any of the above-mentioned embodiments. Can be isolated. That is, when the optical antipode of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid is isolated for racemization, the reaction liquid for racemization is acidified with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and then ethyl ether or isopropyl is used. (±) -2-Hydroxy-3-nitropropionic acid can be isolated by extracting with a suitable organic solvent such as ether, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone, and concentrating the extract. it can. When the racemization is performed using a diastereomeric salt obtained by concentrating and drying the resolving mother liquor, the free optical resolving agent is treated with a suitable organic solvent such as isopropyl ether, dichloromethane or toluene after the racemization. Extract and separate, acidify the aqueous layer with hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., and then extract with a suitable organic solvent such as ethyl ether, isopropyl ether, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, and extract. (±) -2-Hydroxy-3-nitropropionic acid can be isolated by concentrating the liquid.
【００３２】上記処理により得られた２−ヒドロキシ−
３−ニトロプロピオン酸がラセミ体であることは、通常
の旋光度の測定のほか、得られた２−ヒドロキシ−３−
ニトロプロピオン酸をメチルエステル化した後、光学活
性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで分析し
て両光学対掌体の含有比を決定することにより容易に確
認することが可能である。上記のラセミ化処理は、実質
的に等量の光学対掌体混合物が得られる条件で行うこと
が望ましい。2-hydroxy-obtained by the above treatment
The fact that 3-nitropropionic acid is in a racemic form means that the obtained 2-hydroxy-3-
After nitropropionic acid is methyl-esterified, it can be easily confirmed by analyzing by high performance liquid chromatography using an optically active column to determine the content ratio of both optical antipodes. The above racemization treatment is preferably carried out under the condition that a substantially equal amount of the mixture of optical antipodes is obtained.
【００３３】[0033]
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
ることはない。以下の実施例において、光学活性ジアス
テレオマー塩の光学純度は以下のように測定した。２−
ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学活性フェニ
ルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー塩、例
えば、２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と光学
活性エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアル
コールとのジアステレオマー塩１５ｍｇ、あるいは２−
ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と２−アミノ−
１,２−ジフェニルエタノールとのジアステレオマー塩
２０ｍｇを２Ｎ−塩酸２ｍｌに溶解し、酢酸エチル２ｍ
ｌで抽出した。酢酸エチル層を減圧で濃縮乾固し、濃縮
残分をメタノール／クロロホルム（１：１）１ｍｌに溶
解し、１０％−トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサ
ン溶液を黄色が消えなくなるまで加え、これを高速液体
クロマトグラフィーの試料溶液とした。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the scope of the present invention is not limited to these examples. In the following examples, the optical purity of the optically active diastereomeric salt was measured as follows. 2-
A diastereomeric salt of hydroxy-3-nitropropionic acid and an optically active phenylethanolamine derivative, for example, a diastereomeric salt of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid and optically active erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol. Stereomeric salt 15mg or 2-
Hydroxy-3-nitropropionic acid and 2-amino-
20 mg of diastereomeric salt with 1,2-diphenylethanol was dissolved in 2 ml of 2N-hydrochloric acid, and 2 m of ethyl acetate was added.
It was extracted with 1. The ethyl acetate layer was concentrated to dryness under reduced pressure, the concentrated residue was dissolved in 1 ml of methanol / chloroform (1: 1), 10% trimethylsilyldiazomethane solution in hexane was added until the yellow color disappeared, and this was subjected to high performance liquid chromatography. Of the sample solution.
【００３４】ジアステレオマー塩より単離した２−ヒド
ロキシ−３−ニトロプロピオン酸の光学純度は以下のよ
うに測定した。２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン
酸５ｍｇをメタノール／クロロホルム（１：１）１ｍｌ
に溶解し、１０％−トリメチルシリルジアゾメタンのヘ
キサン溶液を黄色が消えなくなるまで加え、これを高速
液体クロマトグラフィーの試料溶液とした。
（高速液体クロマトグラフィーの分析条件）
カラム：キラルセルＯＢ−Ｈ（４.６×２５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノ−ル（９／１）
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
ピーク保持時間：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸（約３６分）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−
３−ニトロプロピオン酸（約４０分）The optical purity of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid isolated from the diastereomeric salt was measured as follows. 2-hydroxy-3-nitropropionic acid 5 mg was added to methanol / chloroform (1: 1) 1 ml.
And 10% trimethylsilyldiazomethane in hexane were added until the yellow color disappeared, and this was used as a sample solution for high performance liquid chromatography. (Analysis conditions of high performance liquid chromatography) Column: Chiralcel OB-H (4.6 x 250 mm) Column temperature: 40 ° C Eluent: n-hexane / 2-propanol (9/1) Flow rate: 1 ml / min Detection Instrument: UV220nm Peak retention time: (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (about 36 minutes), (R) -2-hydroxy-
3-Nitropropionic acid (about 40 minutes)
【００３５】例１
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体
９.０ｇに（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチ
ル）ベンジルアルコール１０.１ｇとイソプロピルアル
コール３０ｍｌを加え、８０℃で攪拌溶解した。液温を
５℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した結
晶をろ取し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオン酸の（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチ
ル）ベンジルアルコール塩７.５ｇを得た。光学純度は
９６％ｅ.ｅ.であった。この結晶を５℃に冷却したＮ−
ＮａＯＨ水溶液３０ｍｌに溶解し、塩化メチレン５０ｍ
ｌで抽出した。分離した水層を濃塩酸でｐＨ１.５と
し、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を
飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して（Ｒ）
−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸３.１ｇを
結晶で得た。光学純度は９５％ｅ.ｅ.であった。塩化メ
チレン層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮
して（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベン
ジルアルコール３.７ｇを得た。Example 1 To 9.0 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, 10.1 g of (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol and 30 ml of isopropyl alcohol were added, and the mixture was heated at 80 ° C. It was dissolved with stirring. The liquid temperature was cooled to 5 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. The deposited crystals were collected by filtration to obtain 7.5 g of (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol salt of (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. The optical purity was 96% ee. This crystal was cooled to 5 ° C.
Dissolved in 30 ml of NaOH aqueous solution, methylene chloride 50 m
It was extracted with 1. The separated aqueous layer was adjusted to pH 1.5 with concentrated hydrochloric acid and extracted with 150 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 20 ml of saturated saline and then concentrated under reduced pressure (R).
3.1 g of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid were obtained as crystals. The optical purity was 95% ee. The methylene chloride layer was washed with 20 ml of saturated saline and then concentrated under reduced pressure to obtain 3.7 g of (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol.
【００３６】例２
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体
９.０ｇに（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチ
ル）ベンジルアルコール１０.１ｇと酢酸エチル１００
ｍｌを加え、７５℃で１時間、懸濁撹拌した。液温を２
５℃まで冷却し、同温度で３時間撹拌した。析出した結
晶をろ取し（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピ
オン酸の（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）
ベンジルアルコール塩７.９ｇを得た。光学純度は９２
％ｅ.ｅ.であった。この結晶に酢酸エチル４０ｍｌを加
え、７５℃で１時間攪拌した。液温を２５℃まで冷却
し、同温度で３時間撹拌した。析出した結晶をろ取し
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の
（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジル
アルコール塩７.３ｇを得た。光学純度は９８％ｅ.ｅ.
であった。この結晶をＮ−塩酸４０ｍｌに溶解し、減圧
で濃縮乾固した。濃縮乾固した残分に塩化メチレン１５
０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後、ろ過した。ろ
液を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸３.
３ｇを結晶で得た。光学純度は９８％ｅ.ｅ.であった。
ろ過で得た結晶を乾燥して、（−）−エリスロ−α−
（１−アミノエチル）ベンジルアルコール塩酸塩４.６
ｇを得た。Example 2 9.0 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid was added to 10.1 g of (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol and 100 g of ethyl acetate.
ml was added, and the suspension was stirred at 75 ° C. for 1 hour. Liquid temperature 2
It cooled to 5 degreeC and stirred at the same temperature for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (-)-erythro-α- (1-aminoethyl).
7.9 g of benzyl alcohol salt was obtained. Optical purity is 92
% Ee. 40 ml of ethyl acetate was added to the crystals, and the mixture was stirred at 75 ° C for 1 hour. The liquid temperature was cooled to 25 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 7.3 g of (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol salt of (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. Optical purity is 98% ee
Met. The crystals were dissolved in 40 ml of N-hydrochloric acid and concentrated to dryness under reduced pressure. 15 to methylene chloride was added to the concentrated and dried residue.
0 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then filtered. The filtrate was washed with 20 ml of saturated saline and then concentrated under reduced pressure to obtain (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid 3.
3 g were obtained as crystals. The optical purity was 98% ee.
The crystals obtained by filtration are dried to give (-)-erythro-α-
(1-Aminoethyl) benzyl alcohol hydrochloride 4.6
g was obtained.
【００３７】例３
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体
０.９ｇに（＋）−エリスロ−α−（１−アミノエチ
ル）ベンジルアルコール１.１ｇとメチルイソブチルケ
トン１０ｍｌを加え、８０℃で１時間、懸濁撹拌した。
液温を２５℃まで冷却し、同温度で３時間撹拌した。析
出した結晶をろ取し（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニト
ロプロピオン酸の（＋）−エリスロ−α−（１−アミノ
エチル）ベンジルアルコール塩０.７ｇを得た。光学純
度は９５％ｅ.ｅ.であった。Example 3 To 0.9 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, 1.1 g of (+)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol and 10 ml of methyl isobutyl ketone were added, and the mixture was heated to 80 ° C. The suspension was stirred for 1 hour.
The liquid temperature was cooled to 25 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.7 g of (+)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol salt of (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. The optical purity was 95% ee.
【００３８】例４
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体
１.５ｇに（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチ
ル）ベンジルアルコール１.０ｇとアセトン９ｍｌを加
え、６０℃で攪拌溶解した。液温を５℃まで冷却し、同
温度で２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し（Ｒ）−
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（−）−エ
リスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール
塩１.２ｇを得た。光学純度は９６％ｅ.ｅ.であった。Example 4 To 1.5 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid was added 1.0 g of (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol and 9 ml of acetone, and the mixture was stirred at 60 ° C. Dissolved. The liquid temperature was cooled to 5 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The precipitated crystals are collected by filtration (R)-
1.2 g of (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol salt of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid was obtained. The optical purity was 96% ee.
【００３９】例５
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体
６.０ｇに（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２
−ジフェニルエタノール１０.３ｇと水７０ｍｌを加
え、９０℃で攪拌溶解した。液温を５０℃まで冷却し、
光学的に純粋な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプ
ロピオン酸の（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,
２−ジフェニルエタノール塩１０ｍｇを加えた。液温を
２５℃まで冷却し、同温度で1時間撹拌した。析出した
結晶をろ取し（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオン酸の（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２
−ジフェニルエタノール塩７.６ｇを得た。光学純度は
８２％ｅ.ｅ.であった。この結晶に水６０ｍｌを加え、
９０℃で攪拌溶解した。液温を５０℃まで冷却し、光学
的に純粋な（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピ
オン酸の（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２−
ジフェニルエタノール塩１０ｍｇを加えた。液温を２５
℃まで冷却し、同温度で１時間撹拌した。析出した結晶
をろ取し６.９ｇを得た。光学純度は９４％ｅ.ｅ.であ
った。Example 5 (1R, 2S)-(-)-2-amino-1,2 was added to 6.0 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid.
-10.3 g of diphenylethanol and 70 ml of water were added, and dissolved by stirring at 90 ° C. Cool the liquid to 50 ° C,
The optically pure (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,
10 mg of 2-diphenylethanol salt was added. The liquid temperature was cooled to 25 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hr. The precipitated crystals were collected by filtration to give (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2.
7.6 g of diphenylethanol salt are obtained. The optical purity was 82% ee. 60 ml of water was added to this crystal,
It was dissolved by stirring at 90 ° C. The liquid temperature was cooled to 50 ° C., and the optically pure (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (1R, 2S)-(−)-2-amino-1,2-
10 mg of diphenylethanol salt was added. Liquid temperature is 25
It cooled to 0 degreeC and stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 6.9 g. The optical purity was 94% ee.
【００４０】得られた結晶をＮ−塩酸５０ｍｌに溶解
し、減圧で濃縮乾固した。濃縮乾固した残分に塩化メチ
レン１５０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後、ろ過
した。ろ過残である結晶を乾燥して、（１Ｒ,２Ｓ）−
（−）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール塩
酸塩４.７ｇを得た。塩化メチレンろ液を飽和食塩水２
０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮し、濃縮残分を酢酸エチ
ル１０ｍｌに溶解した。この溶解液にｎ−ヘキサンをわ
ずかに白濁するまで加え、結晶が析出するまで室温で攪
拌した。結晶が析出した後、５℃で１４時間攪拌し、析
出した結晶をろ取して（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ニ
トロプロピオン酸２.１ｇを得た。光学純度は９７％ｅ.
ｅ.であった。The crystals obtained were dissolved in 50 ml of N-hydrochloric acid and concentrated to dryness under reduced pressure. 150 ml of methylene chloride was added to the concentrated and dried residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then filtered. The crystals that are the filtration residue are dried to give (1R, 2S)-
(-)-2-Amino-1,2-diphenylethanol hydrochloride (4.7 g) was obtained. Methylene chloride filtrate was saturated saline solution 2
After washing with 0 ml, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the concentration residue was dissolved in 10 ml of ethyl acetate. N-Hexane was added to this solution until it became slightly cloudy, and the mixture was stirred at room temperature until crystals were precipitated. After the crystals were precipitated, the mixture was stirred at 5 ° C. for 14 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid 2.1 g. Optical purity is 97% e.
It was e.
【００４１】例６
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体
０.６ｇに（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２
−ジフェニルエタノール１.０ｇとエタノール６ｍｌを
加え、８０℃で攪拌溶解した。液温を25℃まで冷却し、
同温度で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し（Ｓ）
−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（１Ｒ,
２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタ
ノール塩０.７ｇを得た。光学純度は７４％ｅ.ｅ.であ
った。Example 6 (1R, 2S)-(-)-2-amino-1,2 was added to 0.6 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid.
-Diphenylethanol (1.0 g) and ethanol (6 ml) were added, and the mixture was stirred and dissolved at 80 ° C. Cool the liquid temperature to 25 ℃,
The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitated crystals are collected by filtration (S)
Of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid (1R,
0.7 g of 2S)-(-)-2-amino-1,2-diphenylethanol salt was obtained. The optical purity was 74% ee.
【００４２】例７
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸のラセミ体
０.６ｇに（１Ｓ,２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１,２
−ジフェニルエタノール１.０ｇとメタノール１ｍｌと
メチルイソブチルケトン１０ｍｌの混合液を加え、８０
℃で攪拌溶解した。液温を２５℃まで冷却し、同温度で
1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の（１Ｓ,２Ｒ）−
（＋）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール塩
０.８ｇを得た。光学純度は７２％ｅ.ｅ.であった。Example 7 (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2 was added to 0.6 g of racemic 2-hydroxy-3-nitropropionic acid.
-Add a mixture of 1.0 g of diphenylethanol, 1 ml of methanol and 10 ml of methyl isobutyl ketone,
It was dissolved by stirring at ℃. Cool the liquid temperature to 25 ° C, and at the same temperature
Stir for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to give (R) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (1S, 2R)-
0.8 g of (+)-2-amino-1,2-diphenylethanol salt was obtained. The optical purity was 72% ee.
【００４３】例８
例１に記載した光学分割の母液を減圧濃縮し、濃縮残分
をＮ−ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌに溶解した。溶解液を塩
化メチレン６０ｍｌで抽出し、塩化メチレン層は飽和食
塩水で洗浄した後、減圧濃縮して（−）−エリスロ−α
−（１−アミノエチル）ベンジルアルコール５.８ｇを
得た。分離した水層を濃塩酸でｐＨ１.５とし、酢酸エ
チル３００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して（Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−３−ニトロプロピオン酸５.２ｇを得た。光学
純度は６３％ｅ.ｅ.であった。得られた（Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の４.１ｇを５Ｎ−
ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌに溶解し、４０℃で２４時間攪
拌した。その後、濃塩酸でｐＨ１.５とし、酢酸エチル
１５０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水２０
ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して（±）−２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸３.８ｇを得た。高速液体
クロマトグラフィーで分析した結果、等量の（Ｓ）−体
と（Ｒ）−体を含む混合物であった。Example 8 The mother liquor for optical resolution described in Example 1 was concentrated under reduced pressure, and the concentrated residue was dissolved in 60 ml of an aqueous N-NaOH solution. The solution was extracted with 60 ml of methylene chloride, and the methylene chloride layer was washed with saturated saline and then concentrated under reduced pressure to (-)-erythro-α.
5.8 g of-(1-aminoethyl) benzyl alcohol was obtained. The separated aqueous layer was adjusted to pH 1.5 with concentrated hydrochloric acid and extracted with 300 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 20 ml of saturated saline and then concentrated under reduced pressure to obtain 5.2 g of (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. The optical purity was 63% ee. 4.1 g of the obtained (S) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid was added to 5N-
It was dissolved in 20 ml of an aqueous NaOH solution and stirred at 40 ° C. for 24 hours. Then, the pH was adjusted to 1.5 with concentrated hydrochloric acid, and the mixture was extracted with 150 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer is saturated brine 20
After washing with ml, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 3.8 g of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. As a result of analysis by high performance liquid chromatography, it was a mixture containing equal amounts of (S) -form and (R) -form.
【００４４】例９
例２に記載した光学分割の母液を減圧濃縮し、濃縮残分
１１.５ｇを得た。光学純度は６６％ｅ.ｅ.であった。
得られた濃縮残分の８.６ｇを２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液５
０ｍｌに溶解し、塩化メチレン６０ｍｌで抽出した。塩
化メチレン層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して
（−）−エリスロ−α−（１−アミノエチル）ベンジル
アルコール４.３ｇを得た。分離した水層を４０℃で３
０時間攪拌した。その後、濃塩酸でｐＨ１.５とし、酢
酸エチル２５０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を飽和食
塩水２０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して（±）−２−
ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸３.７ｇを得た。
高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、等量の
（Ｓ）−体と（Ｒ）−体を含む混合物であった。Example 9 The mother liquor for optical resolution described in Example 2 was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrated residue of 11.5 g. The optical purity was 66% ee.
8.6 g of the obtained concentrated residue was added to a 2N-NaOH aqueous solution 5
It was dissolved in 0 ml and extracted with 60 ml of methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with saturated brine and then concentrated under reduced pressure to obtain (-)-erythro-α- (1-aminoethyl) benzyl alcohol (4.3 g). Separated aqueous layer at 40 ° C for 3
Stir for 0 hours. Then, the pH was adjusted to 1.5 with concentrated hydrochloric acid, and the mixture was extracted with 250 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 20 ml of saturated saline and then concentrated under reduced pressure to (±) -2-
3.7 g of hydroxy-3-nitropropionic acid were obtained.
As a result of analysis by high performance liquid chromatography, it was a mixture containing equal amounts of (S) -form and (R) -form.
【００４５】例１０
例５に記載した光学分割の母液を減圧濃縮し、濃縮残分
８.７ｇを得た。光学純度は（Ｒ）体の７９％ｅ.ｅ.で
あった。濃縮残分の７.３ｇをエタノール４０ｍｌに溶
解し、５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを加えて４０℃で
２４時間攪拌した。その後、濃塩酸でｐＨ１.５とし、
減圧で濃縮乾固した。濃縮乾固した残分に塩化メチレン
２００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後、ろ過し
た。ろ過残である結晶を乾燥して、（１Ｒ,２Ｓ）−
（−）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール塩
酸塩５.１ｇを得た。塩化メチレンろ液を飽和食塩水２
０ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮し、（±）−２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピオン酸２.５ｇを得た。高速液
体クロマトグラフィーで分析した結果、等量の（Ｓ）−
体と（Ｒ）−体を含む混合物であった。Example 10 The mother liquor of the optical resolution described in Example 5 was concentrated under reduced pressure to obtain a concentrated residue of 8.7 g. The optical purity was 79% ee of the (R) form. The concentrated residue (7.3 g) was dissolved in ethanol (40 ml), 5N-NaOH aqueous solution (20 ml) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 24 hr. After that, adjust the pH to 1.5 with concentrated hydrochloric acid,
It was concentrated to dryness under reduced pressure. 200 ml of methylene chloride was added to the concentrated and dried residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then filtered. The crystals that are the filtration residue are dried to give (1R, 2S)-
5.1 g of (−)-2-amino-1,2-diphenylethanol hydrochloride was obtained. Methylene chloride filtrate was saturated saline solution 2
After washing with 0 ml, it was concentrated under reduced pressure to obtain 2.5 g of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid. As a result of analysis by high performance liquid chromatography, an equal amount of (S)-
It was a mixture containing the body and the (R) -body.
【００４６】[0046]
【発明の効果】本発明に方法によれば、高い光学純度を
有する光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン
酸を高収率かつ安価に製造することができる。According to the method of the present invention, optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid having high optical purity can be produced at high yield and at low cost.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AC82 AC83 AD15 AD33 BJ50 BN10 BU32 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI theme code (reference) C07M 7:00 C07M 7:00 F term (reference) 4H006 AA01 AA02 AC82 AC83 AD15 AD33 BJ50 BN10 BU32
Claims (12)
ロピオン酸から光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプ
ロピオン酸を光学分割する方法であって、（±）−２−
ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を示す）で表
される光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジ
アステレオマー塩混合物を分別晶出させる工程を含む方
法。1. A method of optically resolving optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which comprises (±) -2-
Hydroxy-3-nitropropionic acid and general formula (I): (In the formula, R represents an alkyl group or an aryl group) A method comprising fractionally crystallizing a diastereomeric salt mixture with an optically active phenylethanolamine derivative.
項１に記載の方法。2. The method according to claim 1, wherein R is a methyl group or a phenyl group.
ロピオン酸と請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される
光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステ
レオマー塩混合物。3. A diastereomeric salt mixture of (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the general formula (I) according to claim 1.
項３に記載のジアステレオマー塩混合物。4. The diastereomeric salt mixture according to claim 3, wherein R is a methyl group or a phenyl group.
ロピオン酸と請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される
光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステ
レオマー塩。5. A diastereomeric salt of (−)-2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the general formula (I) according to claim 1.
ロピオン酸と請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される
光学活性フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステ
レオマー塩。6. A diastereomeric salt of (+)-2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the general formula (I) according to claim 1.
項５又は６に記載のジアステレオマー塩。7. The diastereomeric salt according to claim 5, wherein R is a methyl group or a phenyl group.
ロピオン酸をラセミ化する方法であって、光学活性２−
ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸を塩基性化合物で
処理する工程を含む方法。8. A method for racemizing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which comprises optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid.
A method comprising the step of treating hydroxy-3-nitropropionic acid with a basic compound.
ロピオン酸をラセミ化する方法であって、光学活性２−
ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸と請求項１に記載
の一般式（Ｉ）で表される光学活性フェニルエタノール
アミン誘導体とのジアステレオマー塩を塩基性化合物で
処理する工程を含む方法。9. A method for racemizing optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which comprises optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid.
A method comprising a step of treating a diastereomeric salt of hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the general formula (I) according to claim 1 with a basic compound.
プロピオン酸から光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸を光学分割する方法であって、下記の工
程： （１）（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン
酸と請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性
フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー
塩混合物を生成させる工程； （２）上記ジアステレオマー塩混合物を分別晶出させる
工程； （３）上記分別晶出の母液に含まれるジアステレオマー
塩混合物を塩基で処理して得られる２−ヒドロキシ−３
−ニトロプロピオン酸の光学対掌体混合物を塩基性化合
物で処理して（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオン酸を得る工程； （４）上記工程（３）で得られた（±）−２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸を用いて工程（１）及び工
程（２）を行う工程を含む方法。10. A method of optically resolving optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which comprises the following steps: (1) (±)- A step of forming a diastereomeric salt mixture of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the general formula (I) according to claim 1; (2) the diastereomer (3) 2-Hydroxy-3 obtained by treating the diastereomer salt mixture contained in the mother liquor of the fractional crystallization with a base.
A step of treating an enantiomer mixture of -nitropropionic acid with a basic compound to obtain (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid; (4) Obtained in the step (3) (±) A method comprising the steps of performing step (1) and step (2) using 2-hydroxy-3-nitropropionic acid.
プロピオン酸から光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸を光学分割する方法であって、下記の工
程： （１）（±）−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン
酸と請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性
フェニルエタノールアミン誘導体とのジアステレオマー
塩混合物を生成させる工程； （２）上記ジアステレオマー塩混合物を分別晶出させる
工程； （３）上記分別晶出の母液に含まれるジアステレオマー
塩混合物を塩基性化合物で処理して（±）−２−ヒドロ
キシ−３−ニトロプロピオン酸を得る工程； （４）上記工程（３）で得られた（±）−２−ヒドロキ
シ−３−ニトロプロピオン酸を用いて工程（１）及び工
程（２）を行う工程を含む方法。11. A method of optically resolving optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which comprises the following steps: (1) (±)- A step of forming a diastereomeric salt mixture of 2-hydroxy-3-nitropropionic acid and the optically active phenylethanolamine derivative represented by the general formula (I) according to claim 1; (2) the diastereomer (3) a step of treating the diastereomer salt mixture contained in the mother liquor of the fractional crystallization with a basic compound to obtain (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid (4) A method including a step of performing the step (1) and the step (2) using the (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid obtained in the step (3).
プロピオン酸から光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロ
プロピオン酸を光学分割するための光学分割剤であっ
て、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性
フェニルエタノールアミン誘導体からなる光学分割剤。12. An optical resolving agent for optically resolving optically active 2-hydroxy-3-nitropropionic acid from (±) -2-hydroxy-3-nitropropionic acid, which is the general recurring agent according to claim 1. An optical resolving agent comprising an optically active phenylethanolamine derivative represented by the formula (I).
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|---|---|---|---|---|
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