JP2001527529A

JP2001527529A - セプシスを含む全身性炎症応答症候群を予防する及び治療するための方法と組成物

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Publication number: JP2001527529A
Application number: JP53292898A
Authority: JP
Inventors: エルベッカー，ケニス; シーホワイト，ジョン; エスナイレン，エリック; エイチジュニアスナイダー，リチャード
Original assignee: エンドクリノロジーアソシエイツ−ジャパンエルエルシー
Priority date: 1997-02-03
Filing date: 1998-01-29
Publication date: 2001-12-25
Also published as: WO1998033524A1; EP0988054B1; CA2279517A1; CA2279517C; ATE424218T1; EP0988054A4; EP0988054A1; AU739645B2; US5993811A; DE69840625D1; AU6030998A

Abstract

(57)【要約】プロカルシトニン及び／又はそれの成分に反応する抗体の投与は、全身性炎症応答症候群(SIRS)及びセプシスを治療及び／又は予防するために有効である。

Description

【発明の詳細な説明】セプシスを含む全身性炎症応答症候群を予防する及び治療するための方法と組成物発明の背景発明の分野本発明は、全身性炎症応答症候群(systemic inflammatory response syndrome ;ＳＩＲＳ)セプシス(sepsis)を含む(SIRS/sepsis)、と一般に称される臨床疾患を予防する又は治療するための方法に関する。本発明はまた、SIRS/sepsisの予防及び／または治療のために有用な製薬組成物にも関する。背景の論議宿主保護の成分、炎症は、伝染性の又は非伝染性とされ得る損傷に対する応答における連続的な事象の混成である。炎症は、血管拡張；増加した血管透過性；間隙水腫に至る血清の管外遊出；好中球、マクロファージ及びリンパ球の化学走性；補体の活性化；及び抗体の刺激を含む広い種類の生理学的な、細胞の又は分子の事象を含む。この応答の重要な近称のメディエイタは、２つの炎症性サイトカイン、インターロイキン-１β(Ｉｌ-１β)と腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦα)を含む(Hamilto n G，ら、Scand．J．Infect．Dis.，1992;24:361;及びBone RC，Crit．Care Med ．1996;24:163)。それらは、マクロファージによって最初に生産され、局部の炎症応答において有益にアシストし、且つ他のサイトカイン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、補体、ヒスタミン、セロトニン、サブスタンスＰ、及び他のメディエイタとの接合において作用する。細菌感染と他の有力な刺激薬は、全身的な炎症の結果を招く前炎症サイトカイン(pro-inflammatory cytokines)の顕著な増強をしばしば開始する(Burrell R， Circ．Shock，1994;43:137;及びBahrani S，ら、Prog．Clin．Biol．Res.，1995 ;392:197)。この状態は、「全身性炎症応答症候群」(ＳＩＲＳ)と称される。それは自己制限とされ又は「多器官機能不全症候群」(ＭＯＤＳ)に至り得る(例えば、熱の度合の変化、低酸素血症、頻呼吸、頻拍、内皮の炎症、心筋不全、低灌流、変化した精神状態、血管虚脱、急性呼吸窮迫症候群、凝固障害、心不全、腎不全、ショック、及び／又は昏睡のような末端器官損害において完結させ得る)(参照：American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference，Crit．Care Med.，1992;20:864;及びBone RC，JAMA，1995:273:15 5)。ＳＩＲＳが感染症によって生じる場合、その結果発展的な重症段階を有するセプシスと称される(重症セプシス、及び敗血症性ショック)。セプシスの診断は、実証されるよりむしろ推定され得る、微生物の証明に義務を負わせるものではない。その結果、ある著者は、原因となる微生物が同定されている「培養-陽性」を示すものと、SIRS/sepsisが感染作因によって起因されると推定される「培養- 陰性」を含むものとに細分する(参照：Rangel-Fausto MS，ら、JAMA，1995;273: 117)。SIRS/sepsisは、自己不朽化状態である。その状態の重大性に基づき、その死亡率は平均２０−７０％である。米国において、５０万近くのケースが年間で起こり；それは死亡原因の１３位を表すものと評価されており、且つ集中治療室での死亡の大部分の原因である(C enters for Disease Control，MMWR，1990;39:31;及びLowry SF，Crit．Care Me d.，1994;22:S1-2)。いくつかの前炎症性サイトカインの血清レベルがSIRS/sepsisによって高まる傾向にあるとしても、臨床的なトライアルは、器官の機能不全、臨床的原因または生存率にわたってのレベルと度合との間のむしろ乏しい相関関係が明らかにされている(Bone RC，Crit．Care Med．1996;24:163)。さらに、いくつかのサイトカインは、細胞結合化と遊離形態の両方で存在でき、その後者のみが容易に測定される。さらにまた、多くのサイトカインは、パラクリン又はオートクリン機能を有すため、それらのレベルは、局部プールでのみ漸増され得るし、全身の循環系では検出できない。また、サイトカインは短時間でのみ典型的に増加し且つ単独の血清サンプルでは検出できない。セプシスの他のラフな相関関係は、急性期ポリペプチド、Ｃ反応タンパク質、肝臓から生じる、及びネオプトリン(Grabosc h R，ら、Burns，1992;18-113)、それが内毒素又はインターフェロン-γによって刺激される場合にマクロファージによって生産されるヘテロサイクリック代謝産物を含む。重要なのは、これまでに、SIRS/sepsisの存在、その経過、治療に応答する又は予後のための確実なマーカーはなかった(Bone RC，Crit．Care Med．1996 ;24:163)。感染疾患とSIRS/sepsis(感染が知られた又は知られていない)が、高プロカルシトテミア(hypercalcitonemia)の度合が変化することによってしばしば特徴付けされ；換言すれば、血清プロカルシトニン(ProCT)及び／又はその成分の幾つかが莫大なレベルに到達し得ることが明らかになっている(Becker KL，ら、Anat ．Rec.，1993;236:136;Assicot M，ら、Lancet，1993;341:515;Becker KL,ら、 “The hyperprocalcitonemia of severe infections,”Endocrine Society，Was hington，DC，June 1995;及びBecker KL，ら、“Hyperprocalcitonemia as a cl inical marker for systemic inflammation,”ICAAC，New Orleans，LA，Sept． 16，1996)。ProCTとその成分の増加したレベルは、回復と共に中性化される、細菌性肺炎又は吸引性肺炎のような急性の肺疾患において見出されている。後遺症を持つ患者は通常以上のレベル保有を継続する(Becker KL，ら、The Endocrine Lung in Health and Disease，WB Saunders，Philadelphia，1984:P．277;及びN ylen ES，ら、Am.J.Med.Sci.1996:312:12)。ＨＰＬＣとゲル濾過技術と結び付けて、ProCTに、ProCTのアミノ末端（nProCT）に、カルシトニンに、及びカルシトニンカルボキシルペプチド-Ｉ(CCP-I)に特異的な高血清を用い、これら患者が完全なProCT、nProCT、及び普通は切断されないCT:CCP-Iペプチドの血清レベルが顕著に増加することが証明されている。しかしながら、成熟CTは通常又は最小限の漸増を普通は維持する(Snidcr，Ｒら、“Characterization of the hyperpr ocalcitonemia of inflammatory/infectious disorders,”Am．Fed．Clin．Res. ，New Orleans，LA，Feb．1，1996;Becker，KL,ら、“The hyperprocalcitonemi a of severe infections:Associated secretion of other constituents of the prohormone,”Endocrine Society,Washington,DC,June 14-17，1995)。続いて、他の感染において(スタフィロコッカス由来中毒性ショック(Sperber SJ，ら、Rev．Inf．Dis.，1990;12:736)、細菌性髄膜炎(Assicot M，ら、Lancet ，1993;341:515)、類鼻疽(Smith MD，ら、Clin．Infect．Dis.，1995;20:641)、急性熱帯熱マラリア(Davis TME，ら、Trans．Roy．Soc．Trop．Mcd．Hyg.，1994 ;88:670)、腎盂腎炎(Becker KL，ら、“The hyperprocalcitonemia of severe infections,”Endo crine Society，Washington，DC，June 14-17，1995)、など)、２００ｎｇ／ｍＬと同等に高い血清ProCTレベルが報告された。膵臓炎(Becker KL，ら、Endocri ne Society，Washington,DC,June 1995;及びWhite J.，ら、Pancreas Oub，San Francisco,CA May 19,1996)、熱傷(O'Neill W.，ら、J．Burn Care Rehab.，199 2;13:605;及びBecker K.，ら、Anat．Rec.，1993;236:136)、及び熱射痛(Nylen ES，ら、Crit．Care Med．(In Press)，1997)に二次的であるＳＩＲＳはまた、ＣＴ前駆体(即ち、ProCT及び／又はその成分)の高い血清レベルを明示することも見出された。重症の熱傷において、ProCT及び／又はその成分の非常に大きく漸増したレベルが、死亡率と正の相関関係を持つことが見出され；これらのレベルは、相当な予後の有用性を持ち、治療のタイプ及び苦痛に影響を与えるに十分な能力がある (Nylen E，ら、Horm．Metab．Res.，1992;24:439;及びNylen ES，ら、Respir．M ed.，1995;89:41)。ＣＴ前駆体形の高いレベルが、通常又は最小限の漸増のいずれかとされる成熟CTと共に、ProCT、nProCT及びCT:CCP-Iペプチドから部分的になるこれらの患者において見出されることがこれまでに証明されている。興味あることには、内毒素、炎症性サイトカイン、及び高プロカルシトネミアとの間の結合は、熱、悪寒及び筋肉痛を生じた志願者の中に大腸菌細菌からの内毒素の注射における実験によって証明された；血清ＴＮＦαは、１−1/2時間で血清レベルのピークまで増加し、及びＩＬ-６は６時間でピークとなった(Dandon a p,ら、J．Cin．Endocrinol．Metab.，1994;79:1605)。これらのサイトカインの両方は傾斜的に正常化される。初めに検出不可能な血清ProCTは、６時間でピークとなり(4.5ng/mL)、その後は少なくとも２４時間までプラトーを維持した。成熟ＣＴは、検出不可能のままであった。 SIRS/sepsisの通常の処理は、最初の原因に従って変化する(例えば、熱傷、感染、多重外傷、膵臓炎)。治療は、液体及びアドレナリン作動性剤、抗生物質、コルチコステロイド、呼吸性補助剤、酸素、腎臓透析、などのような心臓血管のサポートを含み得る。加えて、サイトカイン又は内毒素への抗生物質又はアンタゴニストは、評価されている(Zeigler，EJ，ら、New．Engl．J．Med.，1991;324 :429;及びChristman，JW，ら、Crit．Care Med.，1995;25:955)。しかしながら、これらの治療にも係わらず、ＳＩＲＳとセプシス症候群は、極端に高い罹病率及び死亡率を有したままである(Natanson，C，ら、Ann Int Med，1994;120:771;Suffredini ，AF，Crit．Care Med.，1994;22:512;及びFisher,CJ,ら、New Eng.J.Med，1996 ;334:1697)。かくして、ＳＩＲＳを予防する及び／又は治療するための非常に有効な方法はなく、SIRS/sepsisを予防する及び／又は治療するための代替的な方法が是非とも必要とされている。また、SIRS/sepsisを予防する及び／又は治療するための製薬組成物の必要性も残されている。発明の開示従って、本発明の目的は、SIRS/sepsisを予防するための新規な方法を提供することである。本発明の別な目的は、SIRS/sepsisを治療するための新規な方法を提供することである。本発明の別な目的は、SIRS/sepsisを予防するための新規な組成物を提供することである。本発明の別な目的は、SIRS/sepsisを治療するための新規な組成物を提供することである。以下の詳細な説明の中で明らかになるであろう、これら及び他の目的は、哺乳動物に、プロカルシトニンの成分に特異的な抗体の有効な量の投与が、SIRS/sep sisの予防及び／又は治療のために有効であることの本発明者らの発見により達成されている。図面の簡単な説明本発明のより完全な評価及び付随する多くの効果は、随伴する図面と関連して考察する場合、以下の詳細な説明の参考によって良好に理解されるようになると同様に直ちに得られるであろう、ここで：図１は、大腸菌腹膜炎に罹ったハムスターの死亡を防ぐための、抗ProCT抗体( このケースにおいては成熟ＣＴに対する抗血清)の能力を示す；図２は、腹膜炎の誘導後１，３，６，１２及び２４時間後での５回の腹腔内注射によって大腸菌腹膜炎の誘導後に投与した場合のハムスターの死亡率の減少における抗-ＣＴ抗体の能力を示す；及び図３は、腹膜炎の誘導後３及び２４時間後での２回の腹腔内注射によって大腸菌腹膜炎の誘導後に投与した場合のハムスターの死亡率の減少における抗-ＣＴ抗体の能力を示す。好適な実施態様の詳細な説明かくして、第１の実施態様において、本発明は、それの必要なヒト又は他の哺乳動物に、プロカルシトニン又はそれの成分と反応する(以下、抗プロカルシトニンと称する)抗体の有効な量を投与することによってSIRS/sepsisを予防する及び／又は治療するための方法を提供する。本発明の内容において、用語ＳＩＲＳは、セプシス(sepsis)及び全身性炎症から非感染ソースの両方を含む。かくして、本方法は、細菌、ウイルス、寄生虫、リケッチア、又は真菌感染から生じたSI RS/sepsisの、及び／又は多くの非感染ソースのいずれかから生じたSIRS/sepsis (例えば、熱傷、膵臓炎、多重外傷、重症手術的外傷、移植拒絶反応、顕著な自己免疫反応、虚血再灌流、輸血反応、熱射痛)の予防及び／又は治療のために有効である。本発明の内容において、予防の用語は、SIRS/sepsisの開始の前に投与することによってSIRS/sepsisの重症度の改善化をも意味する。ヒトカルシトニン(ＣＴ)は、３２アミノ酸残基からなる単鎖ペプチドである。遊離で活性な「成熟」ＣＴと称されるホルモンは、そのカルボキシル末端でアミド化したプロリンを有する(Eipper BA，ら、Annu．Neurosci.，1992;15:57)。ＣＴのポリペプチド前駆体は、１４１アミノ酸残基を含む前プロカルシトニン(pre -ProCT)である。そのCALC-I遺伝子は、その最初の構造のための情報をコードする(Becker KL,ら、in Principles and Practice of Endocrinology and Metabol ism,2^nd ed.，Becker KL,Ed.,JB Lippincontt Co.,Philadclphia,1995,p.474)。その２５アミノ酸リーダー配列は、ラフな小胞体の槽内のリボソーム前駆体分子の輸送をアシストする；それはシグナルペプチダーゼによって後並進プロセッシングにおいて直ちに切断される。その結果物、プロホルモン、プロカルシトニン (ProCT;PAN-116とも称す)は、１１６アミノ酸残基からなる(LeMoullec JM，ら、 FEBS Lett，1984; 167:93)。ProCTのアミノ末端部位で、nProCT(PAS-57とも称す)と呼ばれる５７アミノ酸ペプチドがある。未熟なＣＴは、ＣＴ内の中央に配される；それはカルボキシ末端グリシンを含む、３３アミノ酸残基からなる。最終の２１アミノ酸残基は、ＣＴカルボキシル末端ペプチド-Ｉ(PDN-21又はカタカルシンとも称される) を含む。より低い濃度で存在する、CCP-IIと称する代替的な形態もある。ＣＴのための生合成分泌通路は、成熟した分泌生産物の最終的なエキソサイトーシスにおいて生じる複合的な一連の変更を含む。幾何学的に、ＣＴの神経内分泌において、小胞体からの高度に構成された輸送量が、ゴルジ装置、濃度-コア分泌ベシクル、及び、結局は細胞表面を通過する。成熟した、生物活性型の大部分が含まれるCT分子のためのこの分泌通路は、全ての可能性において大部分のPr oCTが分泌される未調節の分泌通路と異なる(Burgess TC，ら、Annu．Rev．Cell Biol.,1987;243:Mostov KE,Histol.Histopathol.,1995;10:423:及びRothman E，ら、FASEB J.，1990;4:1460)。より大きな前駆体ProCTによるメカニズムが完全に解明されていない連続的なプロセス化であるとしても、その一般的なアウトラインは知られる。蛋白分解的な切断は、トランス-ゴルジ及び分泌ベシクル中で生じる。それをより活性な遊離成熟形とする末熟ＣＴを変換するアミド化プロセスは、恐らくは分泌ベシクル内で起こる(Steiner DF，ら、J．Biol．Chem.，199 2;267:23435)。調節した通路において、神経内分泌の細胞中で起こるように、これらの密度-コアベシクルは、より遅い分泌のための保存整復器として奉仕する運命にある；適当な外部刺激物質無しに、それは相対的に長い半減期を有する。最後に、原形質膜で適当なシグナルに対応して、エキソサイトーシスを誘導するサイトゾル遊離Ｃａ⁺²の濃度の短時間の増加がある。ＣＴ-分泌ＮＥ細胞において、その調節した通路のベシクルは、成熟ＣＴ、nProCT、CCP-I、CT:CCP-I(Trei lhou-Lahille F，ら、Biology of the Cell，1986;57-221)に加えて、恐らくはC CP-IIとCT:CCP-IIペプチドを含み；これら成分の多くは、非常に低い濃度で、通常の個人の血清中で見出される(Becker，KL，ら、Procalcitonin and its const ituent peputides circulate in normal persons，15^th Joint Meeting of Brit ish Endocrine Societies，Dublin Ireland，March 26，1996)。血清免疫反応性ＣＴ(iCT)の測定は、甲状腺Ｃ細胞の新生物、随質甲状腺癌(ＭＴＣ)の進行を検出し且つフォローするために長く利用されている(Becker KL，ら、Acta Endocrinol.，1978;89:89;及びBecker KL，ら、Surg．Gynecol．Obste t．1982;154:897)。現時のイムノアッセイは、遊離の、アミド化した、成熟ＣＴを優先的に又は排他的に測定するように適応される(Guilloteau D，ら、J．Clin ．Endcrinol．Metab.，1990;71:1064;Motte P，ら、Clin．Chim.Acta.，1988;17 4:35;SethR,ら、Horm．Metab．Res．Suppl.，1989;21:3;及びWeissel M，ら、Ac ta Endocrinol.，1991;124:540);この目的のために用いた最も特異的な２つの抗血清捕捉アッセイは、恐らくはProCT又はそれ以外の成分のいずれかを検出できない。しかしながら、領域特異的抗血清及び分離技術の使用は、成熟ＣＴ、ＭＴＣの相当な量を分泌することに加え、大量のProCTとその成分をも分泌することを証明している。加えて、肺の２つの新生物、悪性の小さい肺ガン細胞と、ＣＴ -含有肺神経内分泌細胞の推定上の腫瘍である、より良性な気管支カルシノイドは、免疫反応ＣＴをしばしば分泌する(Becker KL，ら、in Comparative Respira tory-Tract Carcinogenesis，Reznick-Schuller H，Ed.，CRC Press，Boca Rato n，FL，1983;p．161;及びBecker KL,ら、Biochem．Pharmacol.，1985;34:155)。免疫反応性ＣＴ分泌の同様の現象は、幾つかの見かけ上の非神経内分泌腫瘍中に見出される。本発明において使用され得る抗プロカルシトニン抗体について、特別な制限はない。さらに、抗プロカルシトニンは、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体、又はそれの混合物のいずれかとされ得る。該抗体は、完全なProCT又はそれのいずれかの成分、即ち、未成熟ＣＴ、成熟ＣＴ、CCP-I、CCP-II、nProCT、又はそれがプロカルシトニンと結合及び中性化できるような、いずれかの別なフラグメント又は周知のProCT分子のアミノ酸配列とされ得る。非ヒト哺乳動物のケースにおいて、その抗体は、その哺乳動物のそれぞれのプロカルシトニン構造のいずれかの成分、フラグメント又はアミノ酸配列とされ得る。該抗体はまた、 ProCT又はその成分ペプチド又はアミノ酸配列のヒト又は哺乳動物分子構造のアミノ酸配列又は他の化学的変更物とされ得る。良好な結果は、ポリクローナル抗体を用いて達成されている。別の好適な実施態様において、その抗プロカルシトニンは、モノクローナル抗体又は２又はそれ以上のモノクローナル抗体の混合物、又はモノクローナルに加えポリクローナル抗体の混合物である。本発明において使用するために生産したモノクローナル又はポリクローナル抗体の適合性は、インビトロで容易に測定され得る(ProCT又は ProCT-構成ペプチドに対する結合性)。それは、後述する実施例において記載した通り、ハムスターモデルによって補足的に評価され得る。その各種の文法的な形態における用語「モノクローナル抗体」は、特有の抗原と免疫反応が可能な抗体結合サイトの唯一の種を有する抗体に関する。かくして、モノクローナル抗体は、免疫反応性のそれといずれかの抗体との単独の結合親和性を典型的に示す。モノクローナル抗体は、それ故に、異なる抗原にそれぞれ免疫特異的な多数の抗体結合サイトを有する抗体分子を含む；例えば二特異的( キメラの)モノクローナル抗体。ポリクローナル抗ポリペプチド抗体を生産するための方法は、当該分野で周知である。Nestorらの米国特許第4,493,795号を参照。有用な抗体分子のFab及び／又はF(ab')₂部分を典型的に含むモノクローナル抗体は、参考によりここに併合される、Antibodies−A Laboratory Manual，Harlow and Lane，eds.，Cold Spr ing Harbor Laboratory，New York(1988)中に記載されるハイブリドーマ技術を用い調製され得る。簡単に言えば、生産されるモノクローナル抗体組成物からハイブリドーマを形成するために、骨髄腫又は他の自己不朽化細胞系は、プロカルシトニン、カルシトニン、などによって高度免疫化した哺乳動物の脾臓から得られたリンパ球と融合される。脾臓細胞は、ポリエチレングリコール(PEG)6000を用いて骨髄腫細胞と典型的に融合される。融合したハイブリッドは、ＨＡＴに対するそれの感受性によって選択される。本発明の実行において有用なモノクローナル抗体を生産するハイブリドーマは、プロカルシトニンと免疫反応性の抗体を生産するそれの能力によって同定される。本発明の実行において有効なモノクローナル抗体は、妥当な抗原特異性の抗体分子を分泌するハイブリドーマを含む栄養培地を含むモノクローナルハイブリドーマ培養を開始することによって生産され得る。その培養は、培地内で抗体分子を分泌するためのそのハイブリドーマのために十分な条件下で且つ十分な時間、維持される。その抗体含有培地は、次いで捕集される。その抗体分子は、周知の技術によって更に分離され得る。これらの組成物の調製のために有用な媒体は、当該分野で周知の及び商業的に利用可能である両者であり、且つ合成培地、同系交配マウス等を含む。実例としての合成培地は、4.5gm/lグルコース、20mmグルタミン、及び20％胎児ウシ血清を補足したDulbeccoのミネラル必須培地(DMEM;Dulbeccoら、Virol．8:396(1959) )である。実例として同系交配マウス系統は、Balb/cである。プロカルシトニン又はその成分のようなペプチドに対するモノクローナル抗体を生産するための方法も当該分野で周知である。Nimanら、Proc．Natl．Acad．S ci．USA，80:4949-4953(1983)を参照。典型的には、このプロカルシトニン又はペプチド類似物は、抗プロカルシトニンモノクローナル抗体を生産するための前に記載した手順におけるイムノゲンとして、イムノゲンキャリアの接合した又は単独のいずれか一方が使用される。そのハイブリドーマは、プロカルシトニンペプチド類似物との免疫反応性の抗体を生産する能力によりスクリーンされる。抗プロカルシトニンは、脈管内、皮下、筋肉内、胸膜腔内、腹腔内、経口及び／又は直腸のいずれかで投与され得る。脈管内投与される場合、抗プロカルシトニンは好ましくは、滅菌塩溶液、又は他の生理学的な電解質溶液の形とされる。同様の希釈物は、他のルートのために使用され得る。経口又は直腸投与は、吸収を高めるアジュバントを要求し得る。投与されるべき抗プロカルシトニンの正確な投薬量は、患者の臨床的コンディション及び／又は血清プロカルシトニン(１から500ng/mL)の、又はnProCT(500から250,000pg/mL)のレベルにおける観測した増加に基づくであろう。抗プロカルシトニンは、患者の体重のｋｇ当たり、インビトロにおいてプロカルシトニン及び／又はその成分ペプチドの0.4から100nmol、一般的に体重のｋｇ当たりプロカルシトニン及び／又はその成分ペプチドの10から100nmolと結合するのに十分な量で好ましくは投与される。特別な場合、患者の体重のｋｇ当たり、インビトロにおいてプロカルシトニンの100nmolと結合するのに十分であるよりもより高い投薬量が要求され得る。抗プロカルシトニンは、切迫したSIRS/sepsis又は感染又は他の病気又は SIRS/sepsisの結果となることが予期され又は憂慮される状態の臨床的な疑念に直接続く２４時間の間に、単一投薬量で投与でき、又は投与されるそれの２から１０に分割した投薬量を与え得る。続く２−４日で、繰り返しの投薬が、患者の臨床的応答に従って、一日で与えるトータルの一日投薬量の２５−１００％のトータル一日投薬量に均等な、一度の又は２−４分割した投薬を投与し得る。診断したSIRS/sepsisの治療として、抗プロカルシトニンが同様の手法で投与される。しかしながら、繰り返しの投薬は、もしその患者が極端に重症で臨床的な合併症を有していたならば、殆ど毎日必要とされるであろう。予防として又は治療としてのいずれか一方では、注射の脈管内ルートに比較して、他のルートのための投薬量は、胸膜内及び腹腔内のために２ｘ、筋肉内用に４ｘ、皮下用に５ｘ、及び経口又は直腸用には８ｘとされるであろう。良好な結果は、セプシスの開始に続いて２４時間のうちに２から５回に分割した投薬において９から１０．５nmol/kgプロカルシトニンに結合するに十分な抗プロカルシトニンの腹腔内投与、続いて同じく必要としたブースター投薬を投与することによる我々の実験室のモデルにおいて達成されている。上記の通り、本方法は、SIRS/sepsisを予防する及び／又は治療するために有用である。抗プロカルシトニンの投与は、感染又はSIRS、又は明白なSIRS/sepsi sの開始後の予期される又は早期の段階の場合に開始され得る。さらに、その開始は、SIRSの定義の基準の実現によって測定され得る。提供し得る又はし得ない他の知見は、血液中の細菌の存在、血中のプロカルシトニン又はその成分の増加したレベル；サイトカインの増加した血清、唾液又は尿レベル；又は増加した血清Ｃ反応タンパク質、又は血清内毒素、又は血清又は尿ネオプテリンを含み得る。代替的に、抗プロカルシトニン投与は、セプシスに進展するためのリスクで又は重症の全身性炎症のある患者又は対象に対しSIRS/sepsisの急な開始の前に始めることができる(例えば、SIRSの事前に関係した基準のただ一つ、又は熱傷、外傷、広範な手術、輸血反応、移植片／生体拒絶反応、熱射痛、熱ばて、膵臓炎、又は知られた又は予期される感染)。 SIRS又はセプシスへの進展のリスクがある対象者は、新生児及び乳児、老人、免疫無防備状態の患者(例えば、コルチコステロイド又は化学療法を受けている患者、後天性免疫不全症候群に罹った患者)、又は、上述した通り、熱傷、感染、熱射痛、膵臓炎、重症の自己免疫疾患、輸血反応、広範な手術、移植片／生体拒絶反応、又は膵臓炎に罹った個人を含む。治療的に使用した場合、抗プロカルシトニン抗体は、感染又はSIRS/sepsisの開始が同定されている患者に早急に投与されるべきである。継続投与は、患者が回復の臨床的な徴候を、及び／又はプロカルシトニン又はその成分の顕著に減じた血中レベル、及び／又はサイトカインの、Ｃ反応タンパク質の、ネオプテリンの、又は内毒素の、血中、尿中又は唾液中レベルの減少を示すまで、一日に一度か二度投与され得る。臨床的及び／又は実験的な知見(白血球計数、サイトカインレベル、ProCTレベル及び／又はProCT成分レベルのような)に基づき、投薬は、より頻繁に又は少ない頻度で投与され得る。予防に用いた場合、挿入に同定されている上述したリスクを持った患者、彼らは、抗プロカルシトニンを受けるべきである。その患者がSIRS/sepsisに進展するリスクが最早無いことを臨床的及び上述した実験的基準が示すまで、一日当たり一度か二度繰り返されるべきである。臨床的な及び／又はProCT又はその成分の血清レベル、及び／又は先に記した臨床的及び実験的パラメーターに基づき、投薬は、より頻繁に又は少ない頻度で投与され得る。予防的又は治療的のいずれか一方に用いた場合、抗プロカルシトニン抗体は、脈管内、皮下、筋肉内、腹腔内、胸膜腔内、経口及び／又は直腸、又はそれの組合せで投与され得る。その投与は、断続的又は連続的とされ得る(例えば、連続した静脈内輸液)。予防的又は治療的のいずれか一方に用いた場合、抗プロカルシトニン抗体は、コルチコステロール、チロイドホルモン、及び／又は抗生物質、及び／又はサイトカインアンタゴニスト及び／又は抗サイトカイン抗体、及び／又は内毒素アンタゴニスト又は抗内毒素抗体のような他の剤と共に投与され得る；及び／又はSI RS/sepsisを治療するため又はそれの開始を回避するために有益となるべく知られた又は予期されるいずれかの他の治療で投与され得る。たとえいずれかの理論又は治療により結合されることを意図しないとしても、本発明は、本発明の基礎をなす現象についての以下のコメントを提供する。それが生じるような古典的な成熟ホルモンに加え、幾つかのプロホルモンとそれの成分の生物学的活性を増加させる証拠がある。本発明の以前には、感染又は SIRS/sepsisに罹った患者についての高プロカルシトネミアの影響は不明であった。複数の徴候的な、臨床的な、及び代謝的徴候及びそれの幾つか(高血糖症と低カルシウム血症のような)と普通に結び付けられるSIRS/sepsisは、多分、プロカルシトニン及び／又はその成分の影響と考えられる。ＳＩＲＳ患者の血清についてのＨＰＬＣは、ＳＩＲＳ中のProCTの高度分泌が他のプロホルモンと同様の共通した現象であるかどうかを測定するために実行されており：ProCGRP又は成熟CGRPの増加した血清レベルは、検出されなかった。また、内毒素とサイトカインが視床下部-下垂体-副腎軸を鋭く刺激することから (Mastorakos G，ら、J．Clin．Endocrinol．Metab.，1994;79:934)、血清プロオピオメラノコルチン(POMC)が測定され(二抗体サンドウイッチ法)、且つ血清ACTH と同じく通常であった。 ProCTの過合成の原因は明らかでない。その直接のシグナルは、多分、細胞核内のメッセージを誘導するサイトカインのための一次又は二次的な因子であろう。代替的に、ＣＴ遺伝子は、炎症メディエイタと共通の制御領域を含み得る(Sch utze，S，ら、Immunobiology，1995;193:193)。ＣＴ分泌神経内分泌細胞によって生産されたProCTの非常に刺激された過合成におけるシナリオを仮定した一つは、それの内部蛋白分解機構を圧倒する。もし、神経内分泌組織がソースであれば、成熟ＣＴの通常の血清レベルを考えると、そのような非常に増大した及び進行中のProCTの過剰分泌は、過合成のみでなく、分泌の構成上の通路に対する顕著なシフトでもあることを示唆し、前駆体の不完全な加工の結果となる。構成分泌通路は、全ての細胞中に存在する：ここで、トランス-ゴルジから分離したベシクルは、制御した通路のそれよりもより濃度の劣るものであり、原形質膜に直ちに移動する。従って、エキソサイトーシスのために周期的な刺激を待ち構える制御したシステムの濃いベシクルのゆっくりとした通過時間に対して、その構成通路ベシクルは、新たに合成したペプチドの非貯蓄、バルクフローの継続した分泌が包含され；そのベシクルは原形質膜と連続して融合し、且つそれのホルモン材料の押出しは、カルシウム非依存性とされ得る。もしそのProCTのソースが神経内分泌細胞であるなら、その遺伝子の増加した転写、又は転写後そのｍＲＮＡの増加した安定性のいずれかとされ得る。もしそれが転写レベルで制御されるなら、それはProCT遺伝子プロモーターにおける可能性のあるエンハンサー様配列を作動させ得る。いずれかのケースにおいて、プロホルモン形の異常な優先性を測定する主要な因子は、構成通路へのルートとなるトランス−ゴルジの選択化、かくして多くの酵素的な加工をバイパスすることが有望となるであろう(Burgess TC,ら、Annu．Rev．Cell．Biol.，1987;243;及びRothman JE，ら、FASEB J.，1990;4:1460)。実験に基づき、構造分泌のためのそのようなシフトは、機能不全性プロホルモン変換酵素の誘導によって、ゴルジ認識分子の損失によって、細胞内カルシウムの減少によって、細胞質のオルガネラのアルカリ化によって、又は原形質膜の脱分極によって、生じることが示されている。これに関して、幾つかのサイトカインは膜の脱分極化のために構造分泌を誘導できることが確実視され得る(Mostov KE，Histol．Histopathol.，1995;10:423;及びMadara JL，ら、J．Clin．Invest .，1989;83:724)。しかしながら、感染又はSIRS/sepsisにおけるProCTのこれらの莫大な血清レベルは、神経内分泌細胞、排他的に、又は多分、全てでのいずれか一方から生じることはない。これに関して、SIRS/sepsisの高プロカルシトネミアは、甲状腺、通常の個人の血清免疫反応性ＣＴの容易に評価できる量を生産する構造、の不在において見出すことができる(Assicot M，ら、Lancet，1993;341:515)。また、神経内分泌細胞によって通常的に分泌される幾つかのホルモンのペプチドが、低濃度であるが、他の椎定上の非神経内分泌細胞の中に含有されることが周知である(Krieger DT，Clin．Res.，1983;3:342;及びLeRoith D，ら、Adv．Metabolic Disorders，1983;10:303)。非神経内分泌細胞は、ProCT mRNAの発現を制限する細胞型制御メカニズムを恐らく所有する。このメカニズムは、ＳＩＲＳ-関連分泌促進薬の以上に高いレベルによって制御を廃されることが考えられる。そのような非神経内分泌細胞における合成の刺激化は、それが完全なプロホルモンの加工のための酵素を欠いているため、ProCT分泌を優先的に誘導するであろう。本発明の他の特徴は、本発明の説明のために与えられ且つそれの制限を意図するものでない実施例的な実施態様の以下の記載によって明らかとなるであろう。実施例材料と方法動物：ゴールデンシリアンハムスター−１００ｇは、制御された環境において１２時間の露光−暗所サイクルにさらして育成した。その動物は、水と標準齧歯動物用食餌を非制限的に与えた。この研究は、Institutional Animal Care an d Use Committee at the Veterans Affairs Medical Center，Washington，D.C ．により推奨された。細菌：大腸菌(018:K1:H7)は、Dr．Alan S．Cross，Division of Communicab le Diseases and Immunology,Walter Reed Army Institute of Research,Washin gton,D.C.から得た。それは、対数期に撹拌水浴中、３７℃で１００ｍｌのＬＢ培地(Fischer Scientific)中で培養し、使用するまで−７０℃にて２５０μｌアリコートで保管した。腹腔内のペレット：大腸菌は、対数期に細菌の凍結アリコートを増殖すること、分光光度計を経てコロニーを定量化すること、１．０ｘ１０⁹ｃｆｕ／ｍｌまで該ストックを希釈すること及び確認用の適当な希釈物を連続的に平板培養することによって調製した。腹腔内チャレンジのためのペレットは、５０℃で滅菌溶解寒天の０．５ｍｌに大腸菌懸濁液の０．５ｍｌを加えること及び８mmプラスチック埋め込みモールド中に室温で該混合物を固化させるようにすることによって作製した。各感染ペレット中の細菌の生存コロニー形成単位の最終的な数は、５．０ｘ１０⁸である。腹膜炎の誘導：腹膜炎の誘導化の方法は、報告されている(Dunne,JRら、J． Surg．Res.，1996;61:348;及びSteinwald，P.ら、Intl．Congress Endocrinolog y，San Francisco，CA，June 1996)。細菌性腹膜炎は、感染した寒天ペレットの腹腔内インプラントによって生じさせた。５０ｍｇ／ｋｇペントバルビタール， i.p．による各動物の麻酔及び７０％アルコールによるプレッピングの後、腹膜の空隙は正中切開を経て開いた。感染した寒天ペレットは、右下部４分円中に配し、且つ切開部はランニング４−０ナイロン縫合糸で２層において塞いだ。各動物は、単独、セフトリアキソンの筋肉内注射(14.3mg/kg，Roce，Nutley，NJ)を与え、麻酔から回復するまで分離したケージ内に配した。水とラット食餌を再度適宜に提供した。抗体：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、塩酸、８ｍｇが、４ｍｇ合成ヒトカルシトニン(Organon)、１６ｍｇヘモシアニン(キーホールリンペット、Calbiochem，La Jolla，CA)に対化するために使用した。透析した接合体、１７mgは、0.154M ＮａＣｌの１０ｍＬ中に懸濁した。最初に、及び２週間で、２５ｋｇのヤギが、その接合体懸濁液の１ｍＬ及び完全フロイントアジュバントの１ｍＬからなるエマルジョンのその背部への複数の皮内注射を受けさせた。そのヤギはまた、０．５mL百日咳ワクチンの皮下注射をも受けさせた。カルシトニン／プロカルシトニンに対する抗体は、最初の注射の１ヶ月以内に検出可能であった。月間隔で与えた、続行ブースター注射(その背部の複数のサイト)は、その接合体懸濁液の０．５ｍＬ及び不完全フロイントアジュバント( ラノリン)の０．５ｍＬを含んだ。０．５ｍＬ百日咳ワクチンの続行ブースター注射も投与した。そのブースター注射は、５ヶ月後に止め、その価が９ヶ月で低下を始めた場合、再開した。中和実験(出血１２−２６)のために選択した抗血清出血は５と２０ヶ月の間で採取した。カルシトニンに特異的な多重領域とされたこれらの抗血清の評価した価は、1:500,00から1:2,000,000までの範囲であった。実施例１．死亡の予防腹膜炎は、材料と方法の項で記載した通りの３２匹のゴールデンシリアンハムスターにおいて誘導した。０及び２４時間で、抗-ＣＴ多重領域特異的ヤギポリクローナル抗血清(1:1,000000の価)の腹腔内注射を受けさせたその実験動物(ｎ＝１６)は、ラジオイムノアッセイでハムスター成熟ＣＴ及びＰｒｏＣＴを検出することができ、且つ材料と方法の項で記載した通りに調製した。コントロール (ｎ＝１６)は、非-免疫ヤギ血清を受けさせた。コントロール群において４５％の死亡率に対し、７２時間で実験群において死亡したものはなかった(p<0.004) 。その結果は、図１中にグラフとして提示した。中実のバーはプロカルシトニンと反応する抗体を受けさせていないハムスターのコントロール群の累積死亡率を表し、中空のバーは、プロカルシトニンと反応する抗体を受けさせた実験群の累積死亡率を表す。抗血清処理の顕著な有効性を考慮して、その実験群は続く６０時間の間に、処理した動物のただ１匹が死亡した。更に、死亡率はまた、最初の腹腔内抗血清注射が、大腸菌インプラントの後３時間まで延期した場合にも減じられた。各時間でのデータの統計上の有意性は以下の表中に示される：時間（ｈｒ）ｐ＜ 12 0.448 24 0.011 48 0.004 72 0.004 実施例２．セプシスの治療実施例１中に記載した実験を、腹膜炎の誘導後、１，３，６，１２，及び２４時間で、実験動物(ｎ＝１２)に抗-ＣＴ多重領域特異的ヤギポリクローナル抗血清(1:1,000000の価)の腹腔内注射を受けさせたことを除いて繰り返した。コントロール動物(ｎ＝１２)は、抗-CT抗血清を受けさせない。その結果は図２中に示される。各時間でのデータの統計上の有意性は以下の表中に示される：時間（ｈｒ）ｐ＜ 12 1 24 0.342 36 0.342 48 0.317 60 0.430 72 0.245 実施例３．セプシスの治療実施例１中に記載した実験を、腹膜炎の誘導後、３及び２４時間で、実験動物 (ｎ＝１６)に抗-ＣＴ多重領域特異的ヤギポリクローナル抗血清(1:1,000000の価 )の腹腔内注射を受けさせたことを除いて繰り返した。コントロール動物(ｎ＝１６)は、抗-ＣＴ抗血清を受けさせない。その結果は図３中に示される。各時間でのデータの統計上の有意性は以下の表中に示される：時間（ｈｒ）ｐ＜ 12 1 24 0.42 36 0.113 48 0.222 60 0.222 72 0.481 明らかに、本発明の多数の変更及び変形が上記教示に照らして可能である。故にそれは、添付した請求の範囲内であり、本発明は、特別にここに記載した以外に実行され得ると理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 31/14 31/14 33/00 33/00 43/00 43/00 １１１１１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ホワイト，ジョンシーアメリカ合衆国メリーランド 20815 チェヴィーチェイスニューランズストリート 15 (72)発明者ナイレン，エリックエスアメリカ合衆国メリーランド 20817 ベセスダハーコスコート 6305 (72)発明者スナイダー，リチャードエイチジュニアアメリカ合衆国メリーランド 20772― 3449 アッパーマルボロドルチェスタープレイス 16700

Claims

【特許請求の範囲】１．プロカルシトニン及び／又はそれの成分の１又はそれ以上に反応する抗体の有効な量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、セプシスを含む全身性炎症応答症候群(SIRS/sepsis)を予防及び／又は治療するための方法。２．上記抗体がポリクローナル抗体である請求項１記載の方法。３．上記抗体がモノクローナル抗体である請求項１記載の方法。４．上記抗体が、多重モノクローナル、多重ポリクローナル、又はモノクローナル及びポリクローナル抗体の組合せを含む請求項１記載の方法。５．上記哺乳動物がヒトである請求項１記載の方法。６．上記哺乳動物が、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、及びブタからなる群から選択される請求項１記載の方法。７．上記抗体が、脈管内、皮下、筋肉内、腹腔内、胸膜腔内、経口又は直腸投与される請求項１記載の方法。８．上記抗体が、インビトロで、プロカルシトニン及び／又はそれの成分ペプチドの０．４から１００nmol/kgと結合するために十分な量で投与される請求項１記載の方法。９．上記抗体が、インビボで、プロカルシトニン及び／又はそれの成分ペプチドの０．４から１００nmol/kgと結合するために十分な量で投与される請求項１記載の方法。１０．上記哺乳動物が、細菌感染又は推定した細菌感染により誘導したSIRS/s epsisに罹っている請求項１記載の方法。１１．上記哺乳動物が、熱傷で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。１２．上記哺乳動物が、膵臓炎で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。１３．上記哺乳動物が、外傷で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。１４．上記哺乳動物が、広範な手術で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。１５．上記哺乳動物が、熱ばて又は熱射痛で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。１６．上記哺乳動物が、肺炎／肺実質炎又は他の細菌感染で生じたSIRS/sepsi sに罹っている請求項１記載の方法。１７．上記哺乳動物が、ウイルス又はレトロウイルス感染で生じたSIRS/sepsi sに罹っている請求項１記載の方法。１８．上記哺乳動物が、寄生虫感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。１９．上記哺乳動物が、スピロヘータ感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。２０．上記哺乳動物が、真菌感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。２１．上記哺乳動物が、リケッチア感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。２２．上記哺乳動物が、輸血反応で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。２３．上記哺乳動物が、移植片／生体拒絶反応で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。２４．上記哺乳動物が、自己免疫反応で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。２５．上記哺乳動物が、トキシックショック症候群で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項１記載の方法。２６．上記動物がSIRS/sepsisを有しておらず、且つ上記哺乳動物が重症感染症、吸引性肺炎、トキシックショック症候群、外傷、広範な手術、熱傷、熱ばて、熱射痛、膵臓炎、輸血反応、移植片／生体拒絶反応、顕著な自己免疫疾患、及び虚血再灌流障害からなる群から選択された状態に罹っている請求項１記載の方法。２７．哺乳動物におけるセプシスを含む全身性炎症応答症候群(SIRS/sepsis) を予防及び／又は治療するための薬剤の製造のための、プロカルシトニン及び／又はそれの成分の１又はそれ以上に反応する抗体の使用。２８．上記抗体がポリクローナル抗体である請求項２７記載の使用。２９．上記抗体がモノクローナル抗体である請求項２７記載の使用。３０．上記抗体が、多重モノクローナル、多重ポリクローナル、又はモノクローナル及びポリクローナル抗体の組合せを含む請求項２７記載の使用。３１．上記哺乳動物がヒトである請求項２７記載の使用。３２．上記哺乳動物が、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、及びブタからなる群から選択される請求項２７記載の使用。３３．上記抗体が、脈管内、皮下、筋肉内、腹腔内、胸膜腔内、経口又は直腸投与される請求項２７記載の使用。３４．上記抗体が、インビトロで、プロカルシトニン及び／又はそれの成分ペプチドの０．４から１１０nmol/kgと結合するために十分な量で投与される請求項２７記載の使用。３５．上記抗体が、インビボで、プロカルシトニン及び／又はそれの成分ペプチドの０．４から１００nmol/kgと結合するために十分な量で投与される請求項２７記載の使用。３６．上記哺乳動物が、細菌感染又は推定した細菌感染により誘導したSIRS/s epsisに罹っている請求項２７記載の使用。３７．上記哺乳動物が、熱傷で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。３８．上記哺乳動物が、膵臓炎で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。３９．上記哺乳動物が、外傷で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。４０．上記哺乳動物が、広範な手術で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。４１．上記哺乳動物が、熱ばて又は熱射痛で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。４２．上記哺乳動物が、肺炎／肺実質炎又は他の細菌感染で生じたSIRS/sepsi sに罹っている請求項２７記載の使用。４３．上記哺乳動物が、ウイルス又はレトロウイルス感染で生じたSIRS/sepsi sに罹っている請求項２７記載の使用。４４．上記哺乳動物が、寄生虫感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。４５．上記哺乳動物が、スピロヘータ感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。４６．上記哺乳動物が、真菌感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。４７．上記哺乳動物が、リケッチア感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。４８．上記哺乳動物が、輸血反応で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。４９．上記哺乳動物が、移植片／生体拒絶反応で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。５０．上記哺乳動物が、自己免疫反応で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。５１．上記哺乳動物が、トキシックショック症候群で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項２７記載の使用。５２．上記動物がSIRS/sepsisを有しておらず、且つ上記哺乳動物が重症感染症、吸引性肺炎、トキシックショック症候群、外傷、広範な手術、熱傷、熱ばて、熱射痛、膵臓炎、輸血反応、移植片／生体拒絶反応、顕著な自己免疫疾患、及び虚血再灌流障害からなる群から選択された状態に罹っている請求項２７記載の使用。５３．プロカルシトニン及び／又はそれの成分の１又はそれ以上に反応する抗体の有効な量を含む、哺乳動物におけるセプシスを含む全身性炎症応答症候群(S IRS/sepsis)を予防及び／又は治療するための製薬組成物。５４．上記抗体がポリクローナル抗体である請求項５３記載の製薬組成物。５５．上記抗体がモノクローナル抗体である請求項５３記載の製薬組成物。５６．上記抗体が、多重モノクローナル、多重ポリクローナル、又はモノクローナル及びポリクローナル抗体の組合せを含む請求項５３記載の製薬組成物。５７．上記哺乳動物がヒトである請求項５３記載の製薬組成物。５８．上記哺乳動物が、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、及びブタからなる群から選択される請求項５３記載の製薬組成物。５９．上記抗体が、脈管内、皮下、筋肉内、腹腔内、胸膜腔内、経口又は直腸投与される請求項５３記載の製薬組成物。６０．上記抗体が、インビトロで、プロカルシトニン及び／又はそれの成分ペプチドの０．４から１００nmol/kgと結合するために十分な量で投与される請求項５３記載の製薬組成物。６１．上記抗体が、インビボで、プロカルシトニン及び／又はそれの成分ペプチドの０．４から１００nmol/kgと結合するために十分な量で投与される請求項５３記載の製薬組成物。６２．上記哺乳動物が、細菌感染又は推定した細菌感染により誘導したSIRS/s epsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。６３．上記哺乳動物が、熱傷で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。６４．上記哺乳動物が、膵臓炎で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。６５．上記哺乳動物が、外傷で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。６６．上記哺乳動物が、広範な手術で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。６７．上記哺乳動物が、熱ばて又は熱射痛で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。６８．上記哺乳動物が、肺炎／肺実質炎又は他の細菌感染で生じたSIRS/sepsi sに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。６９．上記哺乳動物が、ウイルス又はレトロウイルス感染で生じたSIRS/sepsi sに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。７０．上記哺乳動物が、寄生虫感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。７１．上記哺乳動物が、スピロヘータ感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。７２．上記哺乳動物が、真菌感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。７３．上記哺乳動物が、リケッチア感染で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。７４．上記哺乳動物が、輸血反応で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。７５．上記哺乳動物が、移植片／生体拒絶反応で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。７６．上記哺乳動物が、自己免疫反応で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。７７．上記哺乳動物が、トキシックショック症候群で生じたSIRS/sepsisに罹っている請求項５３記載の製薬組成物。７８．上記動物がSIRS/sepsisを有しておらず、且つ上記哺乳動物が重症感染症、吸引性肺炎、トキシックショック症候群、外傷、広範な手術、熱傷、熱ばて、熱射痛、膵臓炎、輸血反応、移植片／生体拒絶反応、顕著な自己免疫疾患、及び虚血再灌流障害からなる群から選択された状態に罹っている請求項５３記載の製薬組成物。