JP2001524801A

JP2001524801A - Secreted proteins and polynucleotides encoding them

Info

Publication number: JP2001524801A
Application number: JP50532798A
Authority: JP
Inventors: ジェイコブズ，ケネス; マッコイ，ジョン・エム; ラバリー，エドワード・アール; レイシー，リサ・エイ; マーバーグ，デイビッド; トレーシー，モーリス; スパルディング，ビッキー
Original assignee: ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド
Priority date: 1996-07-09
Filing date: 1997-07-07
Publication date: 2001-12-04
Also published as: AU3721397A; WO1998001553A3; CA2260293A1; WO1998001553A2; EP0937142A2

Abstract

(57)【要約】新規ポリヌクレオチドおよびそれらによりコードされる蛋白を開示する。 (57) [Summary] Disclosed are novel polynucleotides and the proteins encoded by them.

Description

【発明の詳細な説明】分泌蛋白およびそれらをコードするポリヌクレオチド本願は、１９９６年７月９日出願の第０８／６６７２３１号の一部継続出願である。発明の分野本発明は、新規ポリヌクレオチドおよびかかるポリヌクレオチドによりコードされる蛋白、ならびにこれらのポリヌクレオチドおよび蛋白の治療、診断および研究用途を提供する。発明の背景蛋白性因子（例えば、リンホカイン、インターフェロン、ＣＳＦおよびインターロイキンのごときサイトカインを包含）の発見を目的とした方法は、この１０年間に急速に成熟した。現在では常套的なハイブリダイゼーションクローニングおよび発現クローニング法は、発見された蛋白に直接関連した情報（すなわち、ハイブリダイゼーションクローニングの場合には蛋白の部分ＤＮＡ／アミノ酸配列；発現クローニングの場合には蛋白の活性）に依存するという意味において、新規ポリペプチドを「直接的に」クローン化する。シグナル配列クローニング（現在よく認識されている分泌リーダー配列モチーフの存在に基づいてＤＮＡ配列を単離する）、ならびに種々のＰＣＲによるあるいは低い厳密性によるハイブリダイゼーションクローニング法のごとき、より最近の「間接的」クローニング法は、リーダー配列のクローニングの場合には分泌されるという性質により、あるいはＰＣＲによる方法の場合には細胞または組織源により、活性を有するとことが知られている蛋白に関する多数のＤＮＡ／アミノ酸配列を使用可能にすることによって現在の技術水準を高めてきた。本発明が関連するのはこれらの蛋白およびそれらをコードするポリヌクレオチドである。発明の概要１の具体例において、本発明は、下記のものからなる群から選択される単離ポリヌクレオチドを含む組成物を提供する：（ａ）配列番号：１のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；（ｂ）配列番号：１のヌクレオチド２８１からヌクレオチド６２１までのヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；（ｃ）受託番号ＡＴＣＣ９８１５２として寄託されたクローンＢＭ４６１０の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；（ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８１５２として寄託されたクローンＢＭ４６１０のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレオチド；（ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８１５２として寄託されたクローンＢＭ４６１０の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；（ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８１５２として寄託されたクローンＢＭ４６１０のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレオチド；（ｇ）配列番号：２のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド；（ｈ）生物学的活性を有する配列番号：２のアミノ酸配列のフラグメントを含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド；（ｉ）上記（ａ）〜（ｄ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌクレオチド；（ｊ）上記（ｇ）または（ｈ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレオチド。好ましくは、かかるポリヌクレオチドは、配列番号：１のヌクレオチド２８１からヌクレオチド６２１までのヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ９８１５２として寄託されたクローンＢＭ４６１０の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ９８１５２として寄託されたクローンＢＭ４６１０の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含む。他の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ９８１５２として寄託されたクローンＢＭ４６１０のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長または成熟蛋白をコードする。さらなる他の具体例において、本発明は、配列番号：２のアミノ酸１からアミノ酸７９までのアミノ酸配列を含む蛋白をコードするポリヌクレオチドを提供する。他の具体例は配列番号：１または配列番号：３のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。他の具体例において、本発明は、以下のものからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白を実質的に含まない蛋白を含む組成物を提供する：（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列；（ｂ）配列番号：２のアミノ酸１から７９までのアミノ酸配列；（ｃ）配列番号:２のアミノ酸配列のフラグメント；および（ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８１５２として寄託されたクローンＢＭ４６１０のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列。好ましくは、かかる蛋白は、配列番号：２のアミノ酸配列または配列番号：２のアミノ酸１から７９までのアミノ酸配列を含む。もう１つの具体例において、受託番号ＡＴＣＣ９８１０１として寄託された単離体ＢＭ４６３を上記のいずれかにおいてＢＭ４６１０のかわりに用いてもよい。特定の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは発現制御配列に作動可能に連結される。また本発明は、かかるポリヌクレオチド組成物で形質転換された、細菌、酵母、昆虫および哺乳動物の細胞を包含する宿主細胞を提供する。蛋白の製造方法も提供され、該方法は：（ａ）かかるポリヌクレオチド組成物で形質転換された宿主細胞の培養を適当な培地中で増殖させ；ついで（ｂ）培養物から蛋白を精製することを含む。かかる方法に従って製造される蛋白も本発明により提供される。好ましい具体例は、かかる方法により製造された蛋白が当該蛋白の成熟形態であるものである。本発明蛋白組成物は、さらに医薬上許容される担体を含んでいてもよい。かかる蛋白と特異的に反応する抗体を含む組成物も、本発明により提供される。本発明蛋白および医薬上許容される担体を含む治療上有効量の組成物を哺乳動物対象に投与することを含む、医学的状態の予防、治療または改善のための方法も提供される。詳細な説明単離蛋白およびポリヌクレオチド本発明に開示した各クローンおよび蛋白に関してヌクレオチドおよびアミノ酸配列を以下に説明する。いくつかの例において、配列は仮のものであり、いくつかの不正確または不明確な塩基またはアミノ酸を含んでいるかもしれない。既知方法により寄託クローンの配列決定を行うことにより各クローンの実際のヌクレオチド配列を容易に決定することができる。次いで、推定アミノ酸配列（全長ならびに成熟の両方）をかかるヌクレオチド配列から決定することができる。適当な細胞中でクローンを発現させ、蛋白を集め、次いで、その配列を決定することにより、個々のクローンによりコードされる蛋白のアミノ酸配列も決定することができる。各開示蛋白について、出願人は、出願時に利用可能な配列の情報を用いて最もよく同定できる読み枠であると決定されたものを同定した。報告されている配列の情報において一部不明確なものがあるので、報告した蛋白配列は「Ｘａａ」なるものを含む。これらの「Ｘａａ」は、（１）ヌクレオチド配列が不明確であったために同定できない残基、または（２）（ヌクレオチド配列が明確に決定されたならば）出願人が存在するはずがないと考える決定ヌクレオチド配列中のストップコドンを示す。本明細書の用語「分泌」蛋白は、適当な宿主細胞において発現された場合、膜を通過して輸送されるものをいい、輸送にはそのアミノ酸配列中のシグナル配列の輸送も含まれる。「分泌」蛋白は、発現される細胞から全体的に分泌される蛋白（例えば、可溶性蛋白）または部分的に分泌される蛋白（例えば、受容体）を包含するが、これらに限らない。また「分泌」蛋白は、小胞体の膜を通過して輸送されるものを包含するが、これに限らない。クローン「ＢＭ４６１０」本発明ポリヌクレオチドはクローン「ＢＭ４６１０」として同定された。ＢＭ４６１０は、成人筋肉ｃＤＮＡライブラリーから、分泌蛋白をコードするｃＤＮＡに選択的な方法を用いて単離された。ＢＭ４６１０は全長のクローンであり、分泌蛋白（本明細書において「ＢＭ４６１０蛋白」ともいう）の全コーディング配列を含む。今回決定されたＢＭ４６１０の５’部分のヌクレオチド配列を配列番号：１に示す。現在出願人が、コーディング領域に対する正しい読み枠であると考えるものを配列番号：２に示す。上記ヌクレオチド配列に対応するＢＭ４６１０蛋白の推定アミノ酸配列を配列番号：２に示す。ポリＡテイルを含む、ＢＭ４６１０の３’部分由来のさらなるヌクレオチド配列を配列番号：３に示す。クローンＢＭ４６１０を含む寄託物から得られるＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ制限フラグメントは約３６００ｂｐのはずである。ＢＭ４６１０に関する本明細書開示クレオチド配列を、BLASTA/BLASTXおよびFASTA検索プロトコールを用いてGenBankデータベースに対して検索した。ＢＭ４６１０は、”zb43c09.s1 Homo sapiensc DNA clone 306352 3”（N79027,Bl astN）および”H．sapiens EST sequence 008-X”(F19321,Fasta)として同定されたＥＳＴに対する少なくともある程度の同一性を示した。同一性に基づけば、ＢＭ４６１０蛋白および同一性を有する各蛋白またはペプチドは少なくともいくつかの活性を共有している可能性がある。クローンの寄託クローンＢＭ４６１０を、１９９６年８月２３日にAmerican Type Culture Collectionに受託番号ＡＴＣＣ９８１５２として寄託した。ＢＭ４６の付加的単離体であるＢＭ４６３を、複合寄託物の一部として（他のクローンと一緒に）、１９９６年７月９日にAmerican Type Culture Collecti onに受託番号ＡＴＣＣ９８１０１として寄託し、そこから個々のポリヌクレオチドを含む各クローンを得ることができる。各クローンはこの複合体寄託物の形態で別々の細菌細胞（E．coli）中にトランスフェクションされた。ＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ消化（５’部位はＥｃｏＲＩ、３’部位はＮｏｔｌ）を行って、かかるクローンの適当なサイズのフラグメントを得ることにより各クローンを寄託ベクターから取ることができる（おおよそのクローンサイズフラグメントを下に示す）。特定のクローンを含んでいる細菌細胞を下記のようにして複合寄託物から得ることができる。特定のクローンに関して知られた配列になるよう、オリゴヌクレオチドプローブまたはプローブを設計すべきである。この配列は本明細書中の配列、またはそれらの配列の組み合わせから誘導することができる。各全長クローンの単離に使用したオリゴヌクレオチドプローブの配列を下に示し、それらは目的クローンの単離において最も信頼できるはずである。クローンプローブ配列ＢＭ４６１０配列番号：４位置２にＮを含む上記配列において、当該位置は、好ましいプローブ／プライマー中において、ヌクレオチドではなくてむしろビオチン化ホスホラミダイト残基により占められる（例えば、ビオチン化ホスホラミダイト（１−ジメトキシトリチルオキシ−２−（Ｎ−ビオチニル−４−アミノブチル）−プロピル−３− Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホラミダイトを（Glen Researchカタログ番号10-1953）用いることにより製造される）。好ましくは、オリゴヌクレオチドプローブの設計はこれらのパラメーターに従うべきである：（ａ）もしあったとしても、不明確な塩基（Ｎ）が最少である配列の領域となるように設計すべきである；（ｂ）Ｔｍが約８０℃（ＡまたはＴそれぞれについては２℃、ＧまたはＣそれぞれについては４℃と仮定）となるように設計すべきである。好ましくは、オリゴヌクレオチド標識に広く用いられる方法を用い、Ｔ４ポリヌクレオチドキナーゼを用いてオリゴヌクレオチドをγ−³²Ｐ−ＡＴＰ（比活性６０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）で標識すべきである。他の標識方法を用いることもできる。好ましくは、取り込まれなかった標識をゲル濾過または他の確立されている方法により除去すべきである。プローブ中に取り込まれた放射活性量をシンチレーションカウンターで測定することにより定量すべきである。好ましくは、得られたプローブの比活性は約４ｅ＋６ｄｐｍ／ｐｍｏｌｅとなるべきである。好ましくは、全長クローンのプールを含む細菌培養物を融解し、１００ｐｌのストックを１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する２５ｍｌの滅菌Ｌブロスを入れた滅菌培養フラスコへの接種に用いるべきである。好ましくは、培養物を３７℃で増殖させて飽和状態とすべきであり、好ましくは、飽和培養物を新鮮Ｌブロスで希釈すべきである。好ましくは、これらの希釈物の一部をプレーティングして、１５０ｍｍのペトリ皿中の１００ｐｇ／ｍｌのアンピシリンおよび１．５％の寒天を含有するＬブロスを含む固体細菌用培地上で３７℃で一晩増殖させた場合、約５０００個の明確な、しかもよく分離したコロニーが生じる希釈率および体積を決定すべきである。明確な、しかもよく分離したコロニーを得るための他の既知方法を用いることもできる。次いで、標準的なコロニーハイブリダイゼーション法を用いてコロニーをニトロセルロースフィルターに移し、溶解、変性、次いで、焼き付けを行うべきである。次いで、好ましくは、０．５％ＳＤＳ、１００μｇ／ｍｌの酵母ＲＮＡ、および１０ｍＭＥＤＴＡを含有する６ＸＳＳＣ（２０Ｘストックは１７５．３ｇＮａＣｌ／リットル、８８．２ｇクエン酸ナトリウム、ＮａＯＨでｐＨ７．０とする）（１５０ｍｍフィルター１枚あたり約１０ｍｌ）中で穏やかに撹拌しながら６５℃で１時間インキュベーションする。次いで、好ましくはプローブをハイブリダイゼーションミックスに添加して濃度が１ｅ＋６ｄｐｍ／ｍｌより大またはこれと等しくなるようにする。ついで、好ましくはフィルターを穏やかに撹拌しながら６５℃で一晩インキュベーションする。ついで、好ましくはフィルターを室温において撹拌せずに５００ｍｌの２ＸＳＳＣ／０．５％ＳＤＳで洗浄し、好ましくはその後、室温においておだやかに振盪しながら５００ｍｌの２ＸＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで１５分洗浄する。６５℃、３０分ないし１時間、０．１ＸＳＳＣ／０．５％ＳＤＳでの３回目の洗浄が最適である。次いで、好ましくはフィルターを乾燥し、十分な時間オートラジオグラフィーに供してＸ線フィルムに陽性物を可視化させる。他の既知ハイブリダイゼーション方法を用いることもできる。陽性コロニーを拾い、培地中で増殖させ、次いで、標準的手順を用いてプラスミドＤＮＡを単離する。次いで、制限分析、ハイブリダイゼーション分析またはＤＮＡ配列決定によりクローンを証明することができる。生物学的活性を示すことのできる本発明蛋白のフラグメントも本発明に含まれる。蛋白のフラグメントは直鎖状であってもよく、あるいは例えばH.U.Saragovi ，et al.，Bio/Technology 10，773-778(1992)およびR.S.McDowell，et al.，J ．Amer．Chem．Soc．114，9245-9253(1992)（参照により両文献を本明細書に記載されているものとみなす）に記載されたような既知方法を用いて環化させてもよい。多くの目的（蛋白結合部位の結合手を増加させることを包含）のために、かかるフラグメントを免疫グロブリンのごときキャリヤ分子に融合させてもよい。例えば、蛋白のフラグメントを「リンカー」配列を介して免疫グロブリンのＦｃ部分に融合させてもよい。２価形態の蛋白については、かかる融合をＩｇＧ分子のＦｃ部分に対して行うことができる。他の免疫グロブリンイソタイプを用いてかかる融合物を得てもよい。例えば、蛋白−ＩｇＭ融合物は、１０価形態の本発明蛋白を生じるであろう。また本発明は全長および成熟形態の開示蛋白を提供する。かかる蛋白の全長形態は、開示クローンのヌクレオチド配列の翻訳により配列表において同定されている。かかる蛋白の成熟形態を、適当な哺乳動物細胞または他の宿主細胞における開示全長ポリヌクレオチド（好ましくは、ＡＴＣＣに寄託されたもの）の発現により得てもよい。蛋白の成熟形態の配列を全長形態のアミノ酸配列から決定してもよい。また本発明は、本明細書開示のｃＤＮA配列に対応する遺伝子を提供する。対応遺伝子は本明細書開示の配列の同定および／または増幅に関する情報を用いて既知方法により単離できる。かかる方法は、同定のための開示配列の情報および／または適当なゲノムライブラリーまたは他のゲノム材料の源にある遺伝子の増幅により得られるプローブまたはプライマーの調製を包含する。本発明蛋白が膜結合している（例えば、受容体である）である場合、本発明はかかる蛋白の可溶性形態も提供する。かかる形態において、蛋白の細胞内および膜貫通ドメインの一部または全体を取り外して、発現された蛋白が細胞から十分に分泌されるようにする。本発明蛋白の細胞内および膜貫通ドメインを、配列の情報からかかるドメインを決定するための既知手法により同定することができる。開示ポリヌクレオチドの種相同体も、本発明により提供される。本明細書に示す配列から適当なプローブまたはプライマーを作成し、次いで、所望種由来の適当な核酸源をスクリーニングすることにより種相同体を単離し同定してもよい。また本発明は、開示ポリヌクレオチドまたは蛋白の対立遺伝子変種を包含する。すなわち、本発明は、本明細書開示のポリヌクレオチドによりコードされるのと同一、同種または関連のある蛋白をコードする単離ポリヌクレオチドの自然発生的別形態を包含する。本発明単離ポリヌクレオチドを、Kaufman et al.，Nucleic Acids Res．19，4 485-4490(1991)に開示のｐＭＴ２またはｐＥＤ発現ベクターのごとき発現制御配列に作動可能に連結して、蛋白を組み換え的に製造してもよい。多くの適当な発現制御配列が当該分野において知られており、F．Kaufman，Methodsin Enzymo logy 185，537-566(1990)が典型例である。本明細書で定義する「作動可能に連結」とは、本発明単離ポリヌクレオチドおよび発現制御配列がベクターまたは細胞中に置かれ、連結されたポリヌクレオチド／発現制御配列で形質転換（トランスフェクション）された宿主細胞により蛋白が発現されるようになっていることを意味する。多くのタイプの細胞は本発明蛋白の発現に適した宿主細胞として作用しうる。哺乳動物宿主細胞は、例えば、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ヒト腎臓２９３細胞、ヒト表皮Ａ４３１細胞、ヒトＣｏｌｏ２０５細胞、３Ｔ３細胞、ＣＶ−１細胞、他の形質転換された霊長類細胞系、正常２倍体細胞、１次組織のインビトロ培養から得られる細胞株、１次エクスプラント、ＨｅＬａ細胞、マウスＬ細胞、ＢＨＫ、ＨＬ−６０、Ｕ９３７、ＨａＫまたは Jurkat細胞を包含する。別法として、酵母のごとき下等真核細胞または細菌のごとき原核細胞において蛋白を製造することが可能である。潜在的に適当な酵母株は、Saccharomyces ce revisiae、Schizosaccharomyces pombe、Kluyveromyces 株、Candida、または異種蛋白を発現可能な酵母株を包含する。潜在的に適当な細菌株は、Escherichia coli、Bacillus subtilis、Salmonella typhimurium、または異種蛋白を発現可能な細菌株を包含する。蛋白が酵母または細菌において生成される場合、その中で生成された蛋白を、例えば適当部位のリン酸化またはグリコシレーションにより修飾して機能的蛋白を得る必要があるかもしれない。既知化学的または酵素的方法を用いてかかる共有結合を行ってもよい。本発明単離ポリヌクレオチドを１種またはそれ以上の昆虫発現ベクター中の適当な制御配列に作動可能に連結し、昆虫発現系を用いることにより蛋白を得てもよい。バキュロウイルス／昆虫細胞発現系のための材料および方法は、例えばIn vitrogen，San Diego，California，USAからのキット形態（MaxBac^Rキット）で市販されており、かかる方法は当該分野においてよく知られており、SummersおよびSmith，Texas Agricultural Experiment Station Bulletin No．1555（1987 ）（参照により本明細書に記載されているものとみなす）に記載のようなものがある。本明細書で用いるように、本発明ポリヌクレオチドを発現可能な昆虫細胞は「形質転換」されている。組み換え蛋白の発現に適した培養条件下で形質転換宿主細胞を培養することにより本発明蛋白を製造してもよい。次いで、得られた発現蛋白を、ゲル濾過およびイオン交換クロマトグラフィーのごとき既知精製プロセスを用いてかかる培養物（すなわち、培養培地または細胞抽出物）から精製してもよい。また、蛋白の精製は、蛋白に結合するであろう作用剤を含有するアフィニティーカラム；コンカナバリンＡ−アガロース、ヘパリン−トヨパール^RまたはCibacrom blue 3GAセファロース^Rのごときアフィニティーカラムによる１またはそれ以上のカラム工程；フェニルエーテル、ブチルエーテル、またはプロピルエーテルのごとき樹脂を用いる疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いる１またはそれ以上の工程；あるいは免疫アフィニティークロマトグラフィーを包含する。別法として、本発明蛋白を精製容易形態として発現させてもよい。例えば、マルトース結合蛋白（ＭＢＰ）、グルタチオン−Ｓ−トンスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはチオレドキシン（ＴＲＸ）との融合蛋白のごとき融合蛋白として発現させてもよい。かかる融合蛋白の発現および精製のためのキットは、それぞれNeW En glan BioLab(Beverly，MA)、Pharmacia(Piscataway，NJ)およびInVitrogenから市販されている。蛋白にエピトープでタグを付し、次いで、かかるエピトープに指向された特異的抗体を用いることにより精製することもできる。１のかかるエピトープ（「フラッグ」）はKodak(New Haeven，CT)から市販されている。最後に、疎水性ＲＰ−ＨＰＬＣ媒体、例えば懸垂メチルまたは他の脂肪族基を有するシリカゲルを用いる１またはそれ以上の逆相高品質液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＰＬＣ）工程を用いてさらに蛋白を精製することができる。いくつかまたはすべての上記精製工程を種々組み合わせて用いて実質的に均一な単離組み換え蛋白を得ることもできる。かくして精製された蛋白は他の哺乳動物蛋白を実質的に含まず、本発明により「単離蛋白」と定義される。本発明蛋白をトランスジェニック動物の生産物として、例えば、蛋白をコードしているヌクレオチド配列を含む体細胞または生殖細胞により特徴づけられるトランスジェニックウシ、ヤギ、ブタ、またはヒツジの乳の成分として発現させてもよい。既知の慣用的化学合成により蛋白を製造してもよい。合成的手段による本発明蛋白の構築方法は当業者に知られている。合成的に構築された蛋白配列は、１次、２次または３次構造および／またはコンホーメーション特性を共有することによって、蛋白活性をはじめとする共通の生物学的特性を有する可能性がある。よって、それらを、治療化合物のスクリーニングおよび抗体の生成にための免疫学的プロセスにおいて、天然の精製蛋白の生物学的活性または免疫学的置換物として使用してもよい。本明細書に示す蛋白は、精製蛋白のアミノ酸配列に類似したアミノ酸配列により特徴づけられる蛋白を包含するが、その中に自然にあるいは誘導体化によって修飾されていてもよい。例えば、ペプチドまたはＤＮＡ配列の修飾は既知方法を用いて当業者により行われうる。蛋白配列中の目的とされる修飾は、コーディング配列中の選択アミノ酸残基の変化、置換、交換、挿入または欠失を包含する。例えば、１個またはそれ以上のシステイン残基を欠失させ、あるいは別のアミノ酸と交換して分子のコンホーメーションを変化させてもよい。かかる変化、置換、交換、挿入または欠失のための方法は当業者によく知られている（例えば、米国特許第４１５８５８４号参照）。好ましくは、かかる変化、置換、交換、挿入または欠失は蛋白の所望活性を保持するものである。全体的または部分的に蛋白活性を保持すると期待され、かくしてスクリーニングまたは他の免疫学的方法に有用でありうる蛋白配列の他のフラグメントおよび誘導体も、本明細書の開示から当業者により作成されうる。かかる修飾は本発明により包含されると確信される。用途および生物学的活性本発明ポリヌクレオチドおよび蛋白は、下記の１またはそれ以上の用途または生物学的活性（本明細書に引用されたアッセイに関連するものも含む）を示すと考えられる。本発明蛋白に関して説明された用途または活性は、かかる蛋白の投与または使用により、あるいはかかる蛋白をコードしているポリヌクレオチドの投与または使用（例えば、遺伝子治療またはＤＮＡ導入に適したベクターのごとき）により提供されうる。研究用途および有用性本発明により提供されるポリヌクレオチドは、研究集団によって種々の目的に使用されうる。分析用に、特徴づけまたは治療用途に、対応蛋白が優先的に発現される（構成的に、または組織分化もしくは発達の特定段階において、または疾病状態において発現される）組織のマーカーとして、さらにはサザンゲルの分子量マーカーとして、染色体の同定または関連遺伝子位置のマッピングのための染色体マーカーまたはタグとして（標識された場合）、患者の内在性ＤＮＡと比較して潜在的な遺伝病の同定を行うために、ハイブリダイゼーションするプローブとして用いて新規な関連ＤＮＡ配列を発見するために、遺伝学的フィンガープリンティングのためのＰＣＲプライマーを得るための情報源として、他の新規ポリヌクレオチドを発見するプロセスにおいて既知配列を差し引くためのプローブとして、「遺伝子チップ」または他の支持体に結合させるためにオリゴマーを選択し作成するために、発現パターンの試験のために、ＤＮＡ免疫法を用いて抗蛋白抗体を生成させるために、ならびに抗ＤＮＡ抗体を生成させ、あるいはさらなる免疫応答を誘導するための抗原として、ポリヌクレオチドを使用することができる。別の蛋白に結合または潜在的に結合（例えば、受容体−リガンド相互作用におけるように）する蛋白をコードしている場合、結合する他の蛋白を同定し、あるいは、または結合相互作用の阻害剤を同定するための相互作用トラップアッセイ（例えば、Gyuris et al.，Cell 75:791-803(1993)に記載されたような）においてポリヌクレオチドを使用することができる。本発明により提供される蛋白は、高処理量スクリーニングのための一群の多数の蛋白を含む、生物学的活性を決定するためのアッセイに；抗体の生成または他の免疫応答を誘導するために；生物学的液体中の蛋白（またはその受容体）のレベルを定量的に決定するために設計されたアッセイにおける試薬（標識試薬を包含）として；対応蛋白が優先的に発現される（構成的に、または組織分化もしくは発達の特定段階において、または疾病状態において発現される）組織のマーカーとして；ならびに、もちろん関連受容体またはリガンドを単離するために用いてもよい。蛋白がもう１つの蛋白に結合または潜在的に結合する場合、結合する他の蛋白を同定し、あるいは、または結合相互作用の阻害剤を同定するために蛋白を使用することができる。これらの結合相互作用に関与する蛋白を用いて、結合相互作用に関するペプチドまたは小型分子状阻害剤またはアゴニストのスクリーニングを行うこともできる。これらの研究用途のいずれかまたはすべては、研究用製品として商品化するために試薬グレードまたはキットのフォーマットへと発展させることができる。上記用途を実行するための方法は当業者によく知られている。かかる方法を開示する文献は、"Molecular Cloning:A Laboratory Manual"，2nd ed.，Cold Spr ing Harbor Laboratory Press，Sambrook，J.，E.F．Fritsch and T．Maniatis eds.，1989,および"Methods in Enzymology:Guide to Molecular Cloning Techn iques"，Academic Press，Berger，S.L．and A.R．Kimmel eds.，1987を包含するが、これらに限らない。栄養としての用途本発明ポリヌクレオチドおよび蛋白を栄養源または添加物として使用することができる。かかる用途は、蛋白またはアミノ酸添加物としての用途、炭素源としての用途、窒素源としての用途および炭水化物源としての用途を包含するが、これらに限らない。かかる場合、本発明蛋白またはポリヌクレオチドを特定の生物のエサとして添加してもよく、あるいは粉末、ピル、溶液、懸濁液またはカプセルの形態のごとき別個の個体または液体調合物として投与することもできる。微生物の場合、微生物が培養される培地に本発明蛋白またはポリヌクレオチドを添加することができる。サイトカインおよび細胞増殖／分化活性本発明蛋白はサイトカイン活性、細胞増殖活性（誘導もしくは阻害）または細胞分化活性（誘導もしくは阻害）を示しうるか、またはある種の細胞集団において他のサイトカインの産生を誘導しうる。今日まで見いだされてきた多くの蛋白性因子（すべての既知サイトカインを包含）は、１またはそれ以上の因子依存的細胞増殖アッセイにおいて活性を示しており、よって、アッセイはサイトカイン活性の便利な確認法として役立つ。本発明蛋白の活性は、細胞系（３２Ｄ、ＤＡ２、ＤＡ１Ｇ、Ｔ１０、Ｂ９、Ｂ９／１１、ＢａＦ３、ＭＣ９／Ｇ、Ｍ＋（ｐｒｅＢＭ＋）、２Ｅ８、ＲＢ５、ＤＡ１、１２３、Ｔ１１６５、ＨＴ２、ＣＴＬＬ２、ＴＦ−１、Ｍｏ７ｅおよびＣＭＫを包含するが、これらに限らない）のための多くの常套的な因子依存的細胞増殖アッセイのいずれかにより確認される。本発明蛋白の活性を、とりわけ、下記方法により測定してもよい：Ｔ細胞または胸腺細胞の増殖についてのアッセイは、に記載されたものを包含するが、これらに限らない。脾臓細胞、リンパ節細胞または胸腺細胞のサイトカイン生成および／または増殖に関するアッセイは、に記載されたものを包含するが、これらに限らない。造血およびリンパ生成細胞の増殖および分化についてのアッセイは、に記載されたものを包含するが、これらに限らない。抗原に対するＴ細胞クローンの応答についてのアッセイ（特に、増殖およびサイトカイン産生を測定することによりＡＰＣ−Ｔ細胞相互作用ならびに直接的なＴ細胞の効果を同定する）は、に記載されたものを包含するが、これらに限らない。免疫刺激または抑制活性また本発明蛋白は、本明細書記載のアッセイにおける活性（これらに限らない）を包含する免疫刺激または免疫抑制活性を示すものであってもよい。蛋白は、種々の欠乏症および障害（重症の免疫欠乏合併症（ＳＣＩＤ）を包含）において有用である可能性があり、例えば、Ｔおよび／またはＢリンパ球の増殖をアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションすることにおいて、ならびにＮＫ細胞および他の細胞集団の細胞溶解活性を有効ならしめることにおいて有用でありうる。これらの免疫欠乏症は遺伝的なものであってもよく、またウイルス（例えば、ＨＩＶ）ならびに細菌または真菌感染により引き起こされるものであってもよく、あるいは自己免疫疾患により引き起こされるものであってもよい。より詳細には、ウイルス、細菌、真菌または他の感染物質により引き起こされる感染性疾患、例えば、ＨＩＶ、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ミコバクテリア、レシュマニア、マラリアおよびカンジダ種のごとき種々の真菌感染症を、本発明蛋白を用いて治療可能である。もちろん、この点において、免疫系に対するブーストが指示される場合、すなわち、癌の治療において、本発明蛋白を用いてよい。本発明蛋白を用いて治療してもよい自己免疫疾患は、例えば、多発性硬化症、全身性の深在性エリトマーデス、リューマチ性関節炎、自己免疫性肺炎、Guilla in-Barre症候群、自己免疫性甲状腺炎、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、対宿主移植片疾患および自己免疫性の炎症性の目の疾患を包含する。本発明のかかる蛋白を、喘息または他の呼吸器系の疾患のごときアレルギー性反応および症状の治療に用いてもよい。免疫抑制が望まれる他の症状（例えば、喘息（特にアレルギー性喘息）および関連呼吸器系の問題を包含）を本発明蛋白を用いて治療してもよい。免疫抑制が望まれる他の状態（例えば、器官移植を包含）を、本発明蛋白を用いて治療してもよい。本発明蛋白を用いて、多くのやり方で免疫応答を可能にすることもできる。ダウンレギュレーションは、すでに進行中の免疫応答を阻害またはブロックする形態のものであってもよく、あるいは免疫応答の誘導を妨害することを含むものであってもよい。Ｔ細胞応答を抑制することにより、あるいはＴ細胞中に特異的な耐性を誘導することにより、あるいはその両方により活性化Ｔ細胞の機能を阻害してもよい。一般的には、Ｔ細胞応答の免疫抑制は活性のある、非抗原特異的なプロセスであり、Ｔ細胞を抑制剤に連続的に曝露することを必要とする。耐性とは、Ｔ細胞における非応答性またはアネルギーを意味し、一般的には抗原特異的であり耐性化剤への曝露を止めた後も持続するという点で免疫抑制とは異なる。操作上は、耐性化剤の不存在下で特異的抗原に曝露した際のＴ細胞応答の欠如により耐性が示されうる。１またはそれ以上の抗原機能（Ｂリンパ球抗原機能（例えばＢ７のごとき）を包含するが、これに限らない）をダウンレギュレーションすることまたは妨害すること、例えば、活性化Ｔ細胞による高レベルのリンホカイン合成の妨害は、組織、皮膚および器官の移植および対宿主移植片疾患（ＧＶＨＤ）において有用であろう。例えば、Ｔ細胞機能のブロックは組織移植における組織破壊を減少させるはずである。典型的には、組織移植において、移植片の拒絶反応は、組織片がＴ細胞により外来のものと認識されることにより開始され、次いで、移植片を破壊する免疫反応が起こる。免疫細胞上でのＢ７リンパ球抗原とその本来的なリガンドとの相互作用を阻害またはブロックする分子（別のＢリンパ球抗原（例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−３）の活性を有するモノマー形態のペプチドと混合された、あるいは単独の、Ｂ７−２活性を有する可溶性でモノマー形態のペプチド）の移植前の投与は、応答的な同時刺激シグナルを伝達することなく免疫細胞上の本来のリガンドへの分子の結合を誘導する可能性がある。この点においてＢリンパ球抗原機能をブロックすることは、Ｔ細胞のごとき免疫細胞によるサイトカイン合成を妨害し、かくして、免疫抑制剤として作用する。そのうえ、同時刺激の欠如はＴ細胞の反応を失わせるのに十分でありうる。Ｂリンパ球抗原ブロッキング試薬による長期の耐性の誘導により、これらのブロッキング試薬の繰り返し投与の必要性が回避されうる。対象において十分な免疫抑制または耐性を達成するためには、Ｂリンパ球抗原の組み合わせの機能をブロックすることも必要かもしれない。器官移植拒絶反応またはＧＶＨＤを妨害することにおける個々のブロッキング試薬の有効性を、ヒトにおける有効性を推定しうる動物モデルを用いて評価することができる。使用可能な適当な系の例は、ラットにおける同種心臓移植片およびマウスにおける異種膵臓島細胞移植片を包含し、それらは両方ともインビボでのＣＴＬＡ４Ｉｇ融合蛋白の免疫抑制効果を試験するために使用された（Lenschow et al.，Science 257:789-792(1992)およびTurka et al.，Proc Nat l．Acad．Sci．USA，89:11102-11105(1992)に記載されている）。さらに、ＧＶＨＤのネズミモデル（Paul ed.，Fundamental Immunology，Ravan Press，New Y ork，1989，pp.846-847参照）を用いて、インビボでの当該疾患の進行に対するＢリンパ球抗原機能のブロッキング効果を決定することができる。また、抗原機能をブロックすることは自己免疫疾患の治療にとり治療的に有用でありうる。多くの自己免疫疾患は、自己組織に対して反応性があり、疾病の病理に関与するサイトカインおよび自己抗体の産生を促進するＴ細胞の不適当な活性化の結果である。自己反応性Ｔ細胞の活性化を妨害することは疾病の徴候を減少または除去しうる。Ｂリンパ球抗原の受容体：リガンド相互作用を破壊することによりＴ細胞の同時刺激をブロックする試薬の投与を用いてＴ細胞活性化を阻害し、疾病プロセスに関与しうる自己抗体またはＴ細胞由来のサイトカインの産生を妨害することができる。さらに、ブロッキング試薬は、疾病の長期の寛解を導く可能性のある自己反応性Ｔ細胞の抗原特異的耐性を誘導しうる。自己免疫疾患の予防または改善におけるブロッキング試薬の有効性を、ヒトの自己免疫疾患についての十分に特徴づけられた多くの動物モデルを用いて決定することができる。例は、ネズミの実験的自己免疫脳炎、ＭＲＬｌｐｒ／ｌｐｒマウスまたはＮＺＢハイブリッドマウスにおける全身性深在性エリトマトーデス、ネズミ自己免疫コラーゲン関節炎、ＮＯＤマウスおよびＢＢラットにおける糖尿病、およびネズミの実験的重症筋無力症（Paul ed.,Fundamental Immunology，Raven Press， New York，1989，pp.840-856）を包含する。免疫応答をアップレギュレーションするための手段としての抗原機能（好ましくは、Ｂリンパ球抗原機能）のアップレギュレーションは治療に有用でもある。免疫応答のアップレギュレーションは存在している免疫応答を促進する形態または最初の免疫応答を除去する形態であってよい。例えば、Ｂリンパ球抗原機能を刺激することによる免疫応答の促進は、ウイルス感染の場合に有用でありうる。さらに、インフルエンザ、通常のかぜ、および脳炎のごとき全身的なウイルス性疾患を、刺激性形態のＢリンパ球抗原を全身投与することにより改善してもよい。別法として、Ｔ細胞を患者から取り、本発明ペプチドを発現するＡＣＰｓを付加したウイルス抗原とともにインビトロにおいてＴ細胞を同時刺激するか、または刺激性形態の本発明可溶性ペプチドと一緒にし、次いで、インビトロで活性化されたＴ細胞を患者体内に再導入することにより、感染患者における抗ウイルス免疫応答を促進してもよい。抗ウイルス免疫応答を促進するもう１つの方法は、感染細胞を患者から取り、本明細書記載の本発明蛋白をコードする核酸をそれらにトランスフェクションして細胞がその表面に蛋白全体または一部を発現するようにし、次いで、トランスフェクション細胞を患者体内に再導入することであろう。すると、感染細胞はインビボにおいて同時刺激シグナルをＴ細胞に伝えることができ、そのことによりＴ細胞を活性化することができよう。もう１つの適用例において、抗原機能（好ましくは、Ｂリンパ球抗原機能）のアップレギュレーションまたは促進は腫瘍免疫性の誘導において有用でありうる。本発明の少なくとも１種のペプチドをコードする核酸でトランスフェクションされた腫瘍細胞（例えば、肉腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、癌腫）を対象に投与して対象中の腫瘍特異的耐性を克服することができる。所望ならば、腫瘍細胞をトランスフェクションしてペプチドの組み合わせを発現させることができる。例えば、患者から得た腫瘍細胞を、Ｂ７−２様活性を有するペプチドのみ、またはＢ７−１様活性および／またはＢ７−３様活性を有するペプチドと組み合わせて発現することを指令する発現ベクターで、エクスビボにおいてトランスフェクションすることができる。トランスフェクションされた腫瘍細胞を患者に戻して、トランスフェクションされた細胞の表面上にペプチドを発現させる。別法として、遺伝子治療法を用いてインビボでのトランスフェクションのために腫瘍細胞を標的化することができる。腫瘍細胞表面上におけるＢリンパ球抗原の活性を有する本発明ペプチドの存在は、Ｔ細胞に必要な同時刺激シグナルを提供して、Ｔ細胞により媒介されるトランスフェクションされた腫瘍細胞に対する免疫応答を誘導する。さらに、ＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ分子を欠く腫瘍細胞、あるいは十分量のＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ分子を再発現できない腫瘍細胞を、ＭＨＣクラスＩα鎖蛋白およびβ₂マイクログロブリン蛋白またはＭＨＣクラスＩＩα鎖およびＭＨＣクラスＩＩβ鎖蛋白の全体または一部（例えば、末端切断蛋白の細胞質ドメイン）をコードしている核酸でトランスフェクションして、そのことによりクラスＩまたはクラスＩＩＭＨＣ蛋白を細胞表面上に発現させることができる。Ｂリンパ球抗原（例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−３）の活性を有するペプチドと組み合わせた適当なクラスＩまたはクラスＩＩＨＭＣの発現は、Ｔ細胞により媒介されるトランスフェクションされた腫瘍細胞に対する免疫応答を誘導する。所望により、不変鎖のごとき、ＭＨＣクラスＩＩ結合蛋白の発現をブロックするアンチセンス構築物をコードしている遺伝子を、Ｂリンパ球抗原の活性を有するペプチドをコードしているＤＮＡとともに同時トランスフェクションして腫瘍関連抗原の提示を促進し、腫瘍特異的免疫性を誘導こともできる。よって、ヒト対象におけるＴ細胞により媒介される免疫応答の誘導は、対象における腫瘍特異的耐性を克服するに十分でありうる。本発明蛋白の活性を、特に、下記方法により測定してもよい：胸腺細胞または脾臓細胞の細胞毒性に適したアッセイは、に記載されたアッセイを包含するが、これらに限らない。Ｔ細胞依存性免疫グロブリン応答およびイソタイプスイッチングのためのアッセイ（特に、Ｔ細胞依存性抗体応答を転調させ、Ｔｈ１／Ｔｈ２プロフィールに影響する蛋白を同定する）は、Maliazewski,J.Immunol.144:3028-3033,1990に記載されているアッセイを包含するが、これに限らず、さらにＢ細胞の機能のアッセイは、In vitro antibody production,Mond,J.J.and Brunswick,M.In Current Protocols in Immunology J.E.Coligan eds.Val 1 pp.3.8.1-3.8.16,John Wile y and Sons,Tronto 1994に記載のアッセイを包含する。混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイ（特に、主としてＴｈ１およひＣＴＬ応答を発生させる蛋白を同定する）は、に記載されたアッセイを包含するが、これらに限らない。樹枝状細胞依存的アッセイ（特に、無処理のＴ細胞を活性化する樹枝状細胞により発現される蛋白を同定する）は、に記載されたアッセイを包含するが、これらに限らない。リンパ球生存／アポトーシスのアッセイ（特に、超抗体誘導後のアポトーシスを防止する蛋白、ならびにリンパ球のホメオスタシスを調節する蛋白を同定する）は、に記載のアッセイを包含するが、これらに限らない。初期段階のＴ細胞のコミットメント（commitment）および発達のアッセイは、 Antica et al.,Blood 84:111-117,1994;Fine et al.,Cellular Immunology 155: 111-122,1994;Galy et al.,Blood 85:2770-2778,1995;Toki et al.,Proc.Natl.A cad.Sci.USA 88:7548-7551,1991に記載のアッセイを包含するが、これらに限らない。造血調節活性本発明蛋白は、造血の調節において有用であり、それゆえ、骨髄およびリンパ球欠乏症の治療において有用である。コロニー形成細胞または因子依存性細胞系を支持する最低限の生物学的活性でさえも、造血の調節への関与を示している。例えば、赤血球系前駆細胞のみの増殖を支持すること、あるいは他のサイトカインと組み合わされて、例えば種々の貧血の治療に有用性を示すこと、あるいは放射線療法／化学療法と組み合わされて赤芽前駆細胞および／または赤芽細胞の産生を刺激すること；顆粒球のごとき骨髄細胞および単球／マクロファージの増殖を支持すること（すなわち、伝統的なＣＳＦ活性）、例えば、化学療法と組み合わされて、引き続き起こる骨髄抑制を防止することに有用であり；巨核細胞の増殖、次いで、血小板の増殖を支持すること、またそれにより血小板減少症のごとき種々の血小板疾患を予防または治療することに有用であり、また一般的には血小板輸液の代わりにあるいはそれと相補的に使用され；さらに／あるいは造血幹細胞（成熟して上記のすべての造血細胞となり、それゆえ、種々の幹細胞疾患（通常には、移植により治療される疾患であり、例えば、再生不良性貧血および発作性ヘモグロビン尿症）において有用性がわかる）の増殖を支持することに有用であり、さらにはインビボまたはエクスビボでの放射線／化学療法後（すなわち、骨髄移植と組み合わされる）、あるいは遺伝子治療のために遺伝子操作された後の幹細胞コンパートメントの正常細胞としての再増殖においても有用である。本発明蛋白の活性を、特に、下記方法測定してもよい。種々の造血細胞系の増殖および分化に適したアッセイはすでに引用されている。胚の幹細胞の分化のアッセイ（特に、胚の分化造血に影響する蛋白を同定する）は、Johansson et al.Cellular Biology 15:141-151,1995;Keller et al.,Mol ecular and Cellular Biology 13:473-486,1993;McClanahan et al.,Blood81:29 03-2915,1993に記載のアッセイを包含するが、これらに限らない。幹細胞生存および分化のアッセイ（特に、リンパ−造血を調節する蛋白を同定する）は、に記載されたアッセイを包含するが、これらに限らない。組織増殖活性本発明蛋印ま、骨、軟骨、鍵、靭帯および／または神経組織の成長または再生、ならびに傷の治癒および組織修復に用いる組成物において、さらに熱傷、裂傷および潰瘍の治療において有用性を有する。骨が正常に形成されない環境において軟骨および／または骨の成長誘導する本発明蛋白は、ヒトおよび他の動物における骨折および軟骨損傷または欠損の治癒における用途がある。本発明蛋白を用いるかかる調合物は、閉鎖性骨折ならびに解放性骨折の軽減に有用であり、また人工関節の固定の改善にも有用である。骨形成剤により誘導されるデノボ骨形成は、先天性の、外傷による、あるいは腫瘍学的切除により誘発される脳顔面頭蓋の欠損の修復に貢献し、さらに美容整形外科手術においても有用である。本発明蛋白を歯周病の治療および他の歯の修復プロセスに用いてもよい。かかる作用剤は、骨形成細胞を誘引する環境を提供し、骨形成細胞の増殖を刺激し、あるいは骨形成細胞前駆体の分化を誘導しうる。本発明蛋白は、例えば、骨および／または軟骨修復の刺激により、あるいは炎症または炎症プロセスにより媒介される組織破壊のプロセス（コラゲナーゼ活性、破骨細胞活性等）をブロックすることにより、骨粗鬆症または骨関節炎の治療においても有用でありうる。本発明蛋白によるものとしてもよい組織発生活性のもう１つのカテゴリーは鍵／靭帯の形成である。鍵／靭帯様組織または他の組織が正常に形成されない環境におけるかかる組織の形成を誘導する本発明蛋白は、ヒトおよび他の動物における鍵または靭帯の裂傷、変形および他の鍵または靭帯の欠損の治癒、に適用される。鍵／靭帯様組織誘導蛋白を用いるかかる調合物は、鍵または靭帯組織に対するダメージの予防ならびに鍵または靭帯の骨または他の組織への固定の改善に用いてもよい。本発明組成物により誘導されるデノボ鍵／靭帯様組織形成は、先天性の、外傷による、あるいは腫瘍学的切除により誘発される脳顔面頭蓋の欠損の修復に貢献し、さらに鍵または靭帯の付着または修復のための美容整形外科手術においても有用である。本発明組成物は、鍵−または靭帯−形成細胞を誘引するための環境を提供し、鍵−または靭帯−形成細胞の増殖を刺激し、鍵−または靭帯−形成細胞の前駆体の分化を誘導し、あるいはインビボに戻した場合に組織修復を行うようにエクスビボでの鍵／靭帯細胞または前駆体の増殖を誘導しうる。本発明組成物は、鍵炎、手根骨トンネル症候群および他の鍵または靭帯の欠損にも有用である。本発明組成物は、適当なマトリックスおよび／または当該分野でよく知られた担体のごとき隔離剤を含んでいてもよい。本発明蛋白は、神経細胞の増殖ならびに神経および脳組織の再生に、すなわち、中枢および末梢神経系疾患およびニューロパシーならびに機械的疾患および外傷中枢および末梢神経系疾患およびニューロパシーならびに機械的疾患および外傷性疾患（神経細胞または神経組織に対する変性、死もしくは外傷を包含）の治療にも有用でありうる。より詳細には、末梢神経傷害、末梢ニューロパシーおよび局在化ニューロパシーのごとき末梢神経系の疾病、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性外側脊髄硬化症およびShy-Drager症候群のごとき中枢神経系の疾病の治療に蛋白を使用してもよい。本発明により治療してもよいさらなる症状は、脊髄疾患のごとき機械的疾患および外傷性疾患、頭部外傷ならびに卒中のごとき脳血管系の疾患を包含する。化学療法または他の医学的療法により引き起こされる末梢ニューロパシーは、本発明蛋白を用いて治療可能である。また本発明蛋白は、圧迫性潰瘍、血管機能不全に関連した潰瘍、外科的および外傷による創傷等（これらに限らない）を包含する非治癒性創傷のより好ましく迅速な閉口の促進にも有用でありうる。また本発明蛋白は、器官（例えば、膵臓、肝臓、腸、腎臓、皮膚、内皮を包含）、筋肉（平滑筋、骨格筋または心筋）、および血管（血管内皮を包含）組織のごとき他の組織の発生、あるいはかかる組織を構成している細胞の増殖促進のための活性を示しうる。望ましい効果の一部は、線維症性瘢痕を抑制することによる正常組織の再生であってもよい。本発明蛋白は脈管形成活性も示しうる。本発明蛋白は、腸の保護または再生、および肺または肝臓の線維症、種々の組織の再灌流傷害、および全身的なサイトカインのダメージにより生じる症状の治療にも有用でありうる。本発明蛋白は、前駆体組織または細胞からの上記組織の分化促進または抑制；あるいは上記組織の増殖抑制にも有用でありうる。本発明蛋白の活性は、とりわけ、以下の方法により測定してもよい：組織再生活性のアッセイは、国際公開ＷＯ９５／１６０３５（骨、軟骨、鍵）；国際公開ＷＯ９５／０５８４６（神経、ニューロン）；国際公開ＷＯ９１／０７４９１（皮膚、内皮）に記載されたアッセイを包含するが、これらに限らない。創傷治癒活性のアッセイは、Maibach，HI and Rovee，DT，eds.，Year Book M edical Publishers，Inc.,Chicago（Eaglstein and Mertz,J．Invest．Dermatol 71:382-384(1978)により修飾されている）に記載されたものを包含するが、これらに限らない。アクチビン／インヒビン活性また、本発明蛋印まアクチビン−またはインヒビン−関連活性を示しうる。インヒビン類は、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出抑制能により特徴づけられ、アクチビン類は、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出刺激能により特徴づけられる。よって、本発明蛋白は、単独であるいはインヒビンαファミリーのメンバーとのヘテロダイマーの形態で、メスの哺乳動物の繁殖力を減少させ、オスの哺乳動物の精子形成減少させるインヒビンの能力に基づく不妊薬として有用でありうる。十分な量の他のインヒビンの投与により、これらの哺乳動物において不妊を誘導することができる。別法として、本発明蛋白は、ホモダイマーとしてあるいはインヒビン−βグループの他の蛋白のサブユニットとのヘテロダイマーとして、下垂体前葉細胞からのＦＳＨ放出の刺激におけるアクチビン分子の能力に基づいて、繁殖力を誘導する治療薬として有用でありうる。例えば、米国特許第４７９８８８５号参照。また本発明蛋白は、性的に未成熟な哺乳動物における繁殖の向上に有用である可能性があり、その結果、ウシ、ヒツジおよびブタのごとき家畜の生存期間中の繁殖力が増大する。本発明蛋白の活性は、とりわけ、下記方法により測定してもよい：アクチビン／インヒビン活性のアッセイは、Vale et al.,Endocrinology 91:5 62-572,1972;Ling et al.,Nature 321:779-782,1986;Vale et al.,Nature 321:7 76-779,1986;Mason et al.,Nature 318:659-663,1985;Forage et al.,Proc.Natl .Acad.Sci.USA 83:3091-3095,1986に記載のアッセイを包含するが、これらに限らない。化学走性／ケモキネシス活性本発明蛋白は、哺乳動物細胞、例えば単球、好中球、Ｔ細胞、肥満細胞、好酸球および／または内皮細胞の化学走性またはケモキネシス活性（例えば、ケモカインとして作用）を有する可能性がある。化学走性およびケモキネシス蛋白を用いて所望細胞集団を所望作用部位に動員または誘引することができる。化学走性またはケモキネシス蛋白は、組織に対する傷害および他の外傷の治療ならびに局所的な感染の治療に特に有利である。例えば、リンパ球、単球または好中球の腫瘍または感染部位への誘引は、腫瘍または感染因子に対する免疫応答を改善しうる。特定の蛋白またはペプチドは特定の細胞集団に対して化学走性活性を有しており、刺激可能な場合には、直接的または間接的にかかる細胞集団の方向または運動を指令する。好ましくは、蛋白またはペプチドは、細胞の方向づけられた運動を直接的に刺激する能力を有する。特定の蛋白が細胞集団に対する化学走性活性を有するかどうかを、かかる蛋白またはペプチドを細胞化学走性の既知アッセイに用いることにより容易に決定することができる。本発明蛋白の活性は、とりわけ、下記方法により測定してもよい：化学走性活性のアッセイ（化学走性を誘導または妨害する蛋白を同定するアッセイ）は、細胞の膜を越えた移動を誘導する蛋白の能力ならびに１の細胞集団の他の細胞集団への付着を誘導する蛋白の能力を測定するアッセイを含む。移動および付着に適したアッセイは、に記載のアッセイを包含するが、これらに限らない。止血および血栓溶解活性また、本発明蛋白は、止血または血栓溶解活性を示す可能性がある。結果として、かかる蛋白は、種々の凝血疾患（血友病のごとき遺伝性疾患を包含）の治療に有用であり、あるいは外傷、手術または他の原因により生じた傷害の治療における凝血および他の止血を促進しうる。本発明蛋白は、血栓の溶解または血栓形成阻害ならびにそれらにより生じる症状（例えば、心筋梗塞および中枢神経系血管の梗塞（例えば、卒中）のごとき）の治療および予防に有用でありうる。本発明蛋白の活性を、とりわけ、下記方法により測定してもよい：止血および血栓溶解活性のアッセイは、 Schaub,Prostaglandins 35:467-474,1988に記載のアッセイを包含するが、これらに限らない。受容体／リガンド活性また、本発明蛋印ま、受容体、受容体リガンドまたは受容体／リガンド相互作用の阻害剤もしくはアゴニストとしての活性を示しうる。かかる受容体およびリガンドの例は、サイトカイン受容体およびそれらのリガンド、受容体キナーゼおよびそれらのリガンド、受容体ホスファターゼおよびそれらのリガンド、細胞− 細胞相互作用に関与する受容体およびそれらのリガンド（細胞付着分子（セレクチン、インテグリンおよびそれらのリガンドのごとき）ならびに抗原提示、抗原認識、細胞性および体液性免疫応答の発生に関与する受容体／リガンド対などを包含）を包含するがこれらに限らない。受容体およびリガンドは、関連する受容体／リガンド相互作用に対する潜在的なペプチドまたは小型分子阻害剤のスクリーニングにも有用である。本発明蛋白（受容体およびリガンドのフラグメントを包含するが、これらに限らない）は、それ自体、受容体／リガンド相互作用の阻害剤として有用でありうる。本発明蛋白の活性を、とりわけ、下記方法により測定してもよい：受容体−リガンド活性の適当なアッセイは、に記載のアッセイを包含するが、これらに限らない。抗炎症活性本発明蛋白は抗炎症活性を示しうる。抗炎症活性は、刺激応答に関与している細胞に刺激を与えることにより、細胞−細胞相互作用（例えば、付着のごとき）を阻害または促進することにより、炎症プロセスに関与している細胞の化学走性を阻害または促進することにより、細胞溢出を阻害または促進することにより、あるいは炎症応答をより直接的に阻害または促進する他の因子の産生を刺激または抑制することにより発揮される。かかる活性を示す蛋白を用いて炎症の症状（慢性もしくは急性症状を包含、感染に関連した炎症（敗血性ショック、敗血症もしくは全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）のごとき）、虚血−再潅流傷害、エンドトキシンによる致命的傷害、関節炎、補体により媒介される超急性拒否反応、腎炎、サイトカインもしくはケモカインにより誘導される肺の傷害、炎症性腸疾患、クローン病またはＴＮＦもしくはＩＬ−１のごときサイトカインの過剰産生から生じる疾病を包含するがこれらに限らない）を治療することができる。本発明蛋白は、アナフィラキシーおよび抗原性物質もしくは材料に対する過敏症の治療にも有用でありうる。腫瘍阻害活性腫瘍の免疫学的治療または予防に関する上記活性のほかに、本発明蛋白は他の抗腫瘍活性を示しうる。ある蛋白は腫瘍増殖を直接的または間接的に（例えば、ＡＤＣＣを介して）阻害しうる。ある蛋白は、腫瘍組織または腫瘍前駆体組織に作用して、腫瘍増殖を支持するに必要な組織の形成を阻害し（例えば、脈管形成を阻害することにより）、腫瘍増殖を阻害する他の因子、作用剤または細胞タイプの産生を引き起こすことにより、あるいは腫瘍増殖を促進する因子、作用剤または細胞タイプを除去または阻害することにより腫瘍阻害活性を示しうる。他の活性本発明蛋白は、下記のさらなる活性または効果の１つまたはそれ以上を示しうる：細菌、ウイルス、真菌および他の寄生虫（これらに限らず）を包含する感染性因子の殺傷；身長、体重、体毛の色、目の色、皮膚または他の組織の色素沈着、または器官または身体部分のサイズまたは形態（例えば、豊胸またはその逆）を包含する身体特性への影響（抑制または促進）；摂食した脂肪、蛋白または炭水化物の消化への影響；食欲、性欲、ストレス、認識（認識の疾患を包含）、鬱（鬱病性疾患を包含）および暴力的行為（これらに限らず）を包含する行動特性への影響；鎮痛効果または他の痛み軽減効果の提供；造血系以外の系統における胚の幹細胞の分化および増殖の促進；ホルモンまたは内分泌活性；酵素の場合、酵素欠乏の修正および関連疾患の治療；過剰増殖性疾患（例えば、乾癬のごとき）の治療；免疫グロブリン様活性（例えば、抗体または補体に結合する能力）；ならびにワクチン組成物において抗原として作用してかかる蛋白またはかかる蛋白と交差反応する他の物質もしくは存在に対する免疫応答を生じさせる能力。投与および用量本発明蛋白（どのような源からであってもよく、組み換え法および非組み換え法によるものを包含するが、これらに限らない）を、医薬上許容される担体と混合して医薬組成物中に用いてもよい。かかる組成物は（蛋白および担体のほかに）、希釈剤、充填剤、塩類、バッファー、安定化剤、可溶化剤、および当該分野でよく知られた他の物質を含有していてもよい。用語「医薬上許容される」は、有効成分の生物学的活性の有効性を妨害しない無毒の物質を意味する。担体の特性は投与経路に依存する。本発明医薬組成物は、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ− ７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−Ｉ１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＦＮ、ＴＮＦ０、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍｅｇ−ＣＳＦ、スロンボポイエチン、幹細胞因子、およびエリスロポイエチンのごときサイトカイン、リンホカイン、または他の造血因子を含有していてもよい。医薬組成物はさらに、蛋白活性を増強し、あるいは治療においてその活性または有用性を補う他の作用剤を含有していてもよい。かかるさらなる因子および／または作用剤を医薬組成物に含有させて、本発明蛋白との相乗効果を発揮させ、あるいは副作用を最小化してもよい。逆に、特定のサイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因子または抗血栓因子、または抗炎症剤の処方に本発明蛋白を含有させて、サイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因子または抗血栓因子、または抗炎症剤の副作用を最小化してもよい。本発明蛋白は、多量体（例えば、ヘテロダイマーまたはホモダイマー）またはそれ自体もしくは他の蛋白との複合体となって活性でありうる。結果的に、本発明医薬組成物は、かかる多量体または複合体形態の本発明蛋白を含むものであってもよい。本発明医薬組成物は、本発明蛋白と蛋白もしくはペプチド抗原との複合体の形態であってもよい。蛋白および／またはペプチド抗原は、Ｂリンパ球ならびにＴリンパ球に対して刺激シグナルを送達するであろう。Ｂリンパ球はその表面免疫グロブリン受容体を通して抗原に応答するであろう。Ｔリンパ球は、ＭＨＣ蛋白による抗原提示後、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を通して抗原に応答するであろう。ＭＨＣならびに宿主細胞のクラスＩおよびクラスＩＩのＭＨＣ遺伝子によりコードされたものを包含する構造上関連した蛋白は、Ｔリンパ球に対するペプチド抗原の提示に役立つであろう。抗原成分は、精製ＭＨＣ−ペプチド複合体のみとして、または直接Ｔ細胞にシグナルを送ることのできる同時刺激分子とともに供給される。あるいはまた、Ｂ細胞上の表面免疫グロブリンおよび他の分子に結合しうる抗体を、本発明医薬組成物と混合することもできる。本発明医薬組成物はリポソーム形態であってもよく、その中で本発明蛋白はさらに他の医薬上許容される担体、脂質のごとき両親媒性作用剤（水溶液中でミセルのような凝集体形態、不溶性単層、液状結晶またはラメラ層として存在）と混合されている。リポソーム処方に適する脂質は、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチジド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸等を包含するが、これらに限らない。かかるリポソーム処方の製造は当業者のレベルの範囲内であり、例えば、米国特許第４２３５８７１、４５０１７２８、４８３７０２８、および４７３７３２３号（参照によりそれらすべてを本明細書に記載されているものとみなす）に記載されたようなものである。本明細書の用語「治療上有効量」とは、有意な患者の利益、例えば、かかる症状の徴候の改善、治癒、治癒速度の増大を示すに十分な医薬組成物または方法の各有効成分の合計量を意味する。単独で投与される個々の有効成分について用いる場合、該用語は当該成分のみをいう。有効成分の組み合わせに用いる場合、逐次投与あるいは同時投与にかかわらず治療効果を生じる有効成分量の合計量をいう。本発明の治療方法の実施において、治療上有効量の本発明蛋白を治療すべき症状を有する哺乳動物に投与する。本発明方法に従って、単独またはサイトカイン、リンホカインもしくは他の造血因子のごとき他の治療薬とともに本発明蛋白を投与してもよい。１種またはそれ以上のサイトカイン、リンホカインまたは他の造血因子と共投与する場合、本発明蛋白をサイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因子もしくは抗血栓因子と同時または逐次投与してもよい。逐次投与する場合、担当医師は、サイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因子もしくは抗血栓因子と本発明蛋白との組み合わせにおける適切な投与順序を決定するであろう。本発明医薬組成物中または本発明の実施に用いる本発明蛋白の投与を種々の慣用的方法、例えば、経口的摂食、吸入、または皮内、皮下、または静脈注射で行うことができる。患者への静脈注射が好ましい。治療上有効量の本発明蛋白を経口投与する場合、本発明蛋白は錠剤、カプセル、粉末、溶液またはエリキシルの形態であろう。錠剤形態で投与する場合、本発明医薬組成物はゼラチンのごとき固体担体またはアジュバントをさらに含有していてもよい。錠剤、カプセル、および粉末は、約５ないし９５％の本発明蛋白、好ましくは約２５ないし９０％の本発明蛋白を含有する。液体形態で投与する場合、水、ペトロレウム、動物または植物起源の油脂、例えばピーナッツ油、鉱油、大豆油、またはゴマ油、または合成油脂を添加してもよい。液体形態の医薬組成物は、生理食塩溶液、デキストロースまたは他の糖類溶液、またはグリコール類（例えばエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール）をさらに含有していてもよい。液体形態で投与する場合、医薬組成物は、約０．５ないし９０重量％の本発明蛋白、好ましくは約１ないし５０％の本発明蛋白を含有する。治療上有効量の本発明蛋白を静脈、皮内または皮下注射により投与する場合、本発明蛋白はパイロジェン不含で、非経口的に許容される水溶液の形態であろう。適切なｐＨ、等張性、安定性を有するかかる非経口的に許容される蛋白溶液の調製は、当業者の範囲内である。静脈、皮内、または皮下注射用の好ましい医薬組成物は、本発明蛋白のほかに、注射用塩化ナトリウム、リンゲル溶液、注射用デキストロース、注射用デキストロースおよび塩化ナトリウム溶液、注射用乳酸含有リンゲル溶液、または当該分野で知られている他の担体を含有すべきである。本発明医薬組成物は、安定化剤、保存料、バッファー、抗酸化剤、または当業者に知られた他の添加物を含んでいてもよい。本発明医薬組成物中の本発明蛋白の量は、治療すべき症状の性質および重さ、ならびに患者がすでに受けていた治療の性質による。最終的には、担当医師が、各患者を治療すべき本発明蛋白量を決定するであろう。まず、担当医師は、低用量の本発明蛋白を投与し、患者の応答を観察する。最適治療効果が得られるまで、より高用量の本発明蛋白を投与してもよく、最適治療効果が得られた時点で用量をさらに増加させない。本発明方法を実施するための種々の医薬組成物は、体重１ｋｇあたり約０．０１μｇないし約１００ｍｇの本発明蛋白（好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．１μｇないし約１０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇあたり０．１μｇないし約１ｍｇの本発明蛋白を含有すべきである。本発明組成物を用いる静脈投与による治療の期間は、治療すべき疾病の重さならびに各患者の状態および応答により変化させられるであろう。本発明蛋白の各適用期間は、連続静脈投与の場合１２ないし２４時間の範囲であると考えられる。最終的には、担当医師が、本発明医薬組成物を用いる静脈投与による治療の期間を決定するであろう。本発明蛋白を用いて動物を免役して、本発明蛋白と特異的に反応するポリクローナルおよびモノクローナル抗体を得てもよい。蛋白全体またはそのフラグメントを免疫原として用いてかかる抗体を得てもよい。ペプチド免疫源はカルボキシ末端にシステイン残基をさらに含んでいてもよく、キーホールリムペット・ヘモシアニン（ＫＬＨ）のごときハプテンに結合する。かかるペプチドを合成する方法は当該分野において知られており、例えば、 R.P.Merrifield,J.Amer.Chem.Soc.85,2149-2154(1963)； J.L.Krstenansky,et.al.,FEBS Lett.211,10(1987)に記載のごときものがある。本発明蛋白に結合するモノクローナル抗体は、本発明蛋白の免疫検出用の有用な診断薬でありうる。本発明蛋白に結合する中和抗体は、本発明蛋白に関連した症状の治療薬として有用でありうるし、さらに本発明蛋白の異常発現が関与しているいくつかの形態の癌の治療におけるある種の腫瘍の治療において有用でありうる。癌細胞または白血球細胞の場合、本発明蛋白に対する中和モノクローナル抗体は、本発明蛋白により媒介されうる癌細胞の転移蔓延の検出および予防に有用でありうる。骨、軟骨、腱または靭帯の再生に有用な本発明組成物に関して、治療方法は、組成物を局所的、全身的、またはインプラントもしくはデバイスのごとく局部的に投与することを包含する。投与する場合、本発明に使用する治療組成物は、もちろん、パイロジェン不含の生理学的に許容される形態である。さらに、望ましくは、組成物をカプセル封入するかまたは粘性形態として注射して骨、軟骨または組織ダメージ部位に送達してもよい。局所投与は傷の治癒および組織修復に適する。上記組成物中に含有されていてもよい本発明蛋白以外の治療上有用な作用剤を、代替的または付加的に、本発明方法における組成物と同時または逐次投与してもよい。好ましくは、骨および／または軟骨形成のためには、組成物は、蛋白含有組成物を骨および／または軟骨ダメージ部位に送達し、骨および軟骨の発生のための構造を提供し、さらに最適には体内に吸収されうるマトリックスを含有するであろう。かかるマトリックスは、他の移植される医学的器具に現在使用されている材料からできていてもよい。マトリックス材料の選択は、生体適合性、生分解性、機械的特性、美容上の外観および界面特性に基づく。組成物の特別な適用により適当な処方が決定されよう。組成物用として可能なマトリックスは生分解性で、化学的に知られた硫酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびポリ無水物であってもよい。他の使用可能な材料は生分解性で、生物学的によく知られたもの、例えば、骨または皮膚のコラーゲンである。さらにマトリックスは純粋な蛋白または細胞外マトリックス成分を含んでいてもよい。他の可能なマトリックスは、焼結ヒドロキシアパタイト、バイオガラス、アルミネート、または他のセラミックスのごとき生分解性でなく、化学的に知られたものである。マトリックスは上記タイプの材料の組み合わせ、例えばポリ乳酸およびヒドロキシアパタイトあるいはコラーゲンおよびリン酸三カルシウムを含んでいてもよい。バイオセラミックスを、組成物中、例えばカルシウム−アルミネートーホスフェート中において変更してもよく、加工して孔サイズ、粒子サイズ、粒子形状および生分解性を変化させてもよい。１５０ないし８００ミクロンの範囲の直径を有する多孔性粒子形態の乳酸およびグリコール酸の５０：５０（モル重量）のコポリマーが現在のところ好ましい。いくつかの適用例においては、カルボキシメチルセルロースまたは自己由来の血餅のごとき隔離剤を用いてマトリックスからの蛋白組成物の解離を防止することが有用であろう。隔離剤の好ましいファミリーは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルエオース、およびカルボキシメチルセルロースを包含するアルキルセルロース（ヒドロキシアルキルセルロースを包含）のごときセルロース性材料であり、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のカチオン性の塩が最も好ましい。他の好ましい隔離剤は、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリ（エチレングリコール）、ポリオキシエチレンオキシド、カルボキシビニルポリマーおよびポリ（ビニルアルコール）を包含する。本発明に有用な隔離剤の量は、全処方重量に対して０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％であり、この量は、ポリマーマトリックスからの蛋白の脱離を防止し、組成物の適切な取り扱いを可能にする量であるが、前駆細胞がマトリックスから浸潤し、そのことにより前駆細胞の骨形成活性を促進する機会を蛋白に付与するようにするには、あまり多くないようにする。さらなる組成物において、本発明蛋白が骨および／または軟骨の欠損、傷、または組織の治療に有益な他の作用剤と混合されていてもよい。これらの作用剤は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、形質転換増殖因子（ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β）、およびインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）を包含する。また、目下のところ、治療組成物は獣医学的用途にも価値がある。詳細には、ヒトのほかに、家畜およびサラブレッドのウマが本発明蛋白を用いるかかる治療に望ましい患者である。組織の再生に使用される蛋白含有医薬組成物の投与規則は、蛋白の作用を変化させる種々の要因、例えば形成が望まれる組織重量、ダメージ部位、ダメージを受けた組織の状態、傷のサイズ、必要な組織のタイプ（例えば、骨）、患者の年齢、性別、および食事、感染の重さ、投与期間、ならびに他の臨床的要因を考慮して医師が決定するであろう。用量は、復元に使用するマトリックスのタイプおよび医薬組成物中の他の蛋白の含有に応じて変更されてもよい。例えば、ＩＧＦＩ（インスリン様増殖因子Ｉ）のごとき他の既知増殖因子の最終組成物への添加も用量に影響しうる。組織／骨の増殖および／または修復を、例えばＸ線、組織形態学的調査およびテトラサイクリン標識により定期的に評価することにより経過をモニターすることができる。本発明ポリヌクレオチドを遺伝子治療に用いることもできる。かかるポリヌクレオチドをインビボまたはエクスビボで細胞に導入して哺乳動物対象中で発現させることができる。核酸を細胞または生物に導入するための他の知られた方法により本発明ポリヌクレオチドを投与してもよい（ウイルスベクターに入れて、あるいは裸のＤＮＡの形態として等があるが、これらに限らない）。本発明蛋白存在下で細胞をエクスビボにおいて培養して増殖させ、あるいはかかる細胞に対する所望効果を生じさせ、あるいはかかる細胞中に所望活性を生じさせてもよい。次いで、処理された細胞を、治療目的で、インビボにおいて導入することができる。本明細書に引用した特許および文献を、参照により全体が本明細書に記載されているものとみなす。 The present invention is a continuation-in-part of 08/667231, filed July 9, 1996. FIELD OF THE INVENTION The present invention provides novel polynucleotides and proteins encoded by such polynucleotides, and therapeutic, diagnostic, and research uses of these polynucleotides and proteins. BACKGROUND OF THE INVENTION Methods aimed at discovering proteinaceous factors (including, for example, cytokines such as lymphokines, interferons, CSF and interleukins) have matured rapidly in the last decade. At present, conventional hybridization and expression cloning methods rely on information directly related to the discovered protein (ie, the partial DNA / amino acid sequence of the protein in the case of hybridization cloning; the activity of the protein in the case of expression cloning). ) Is cloned "directly" in the sense that it depends on More recent "indirect" methods, such as signal sequence cloning (isolating DNA sequences based on the presence of the currently well-recognized secretory leader sequence motif), as well as various PCR or low stringency hybridization cloning methods. "Cloning methods involve the large number of DNA / proteins known to have activity due to their secreted nature in the case of cloning of the leader sequence, or due to cellular or tissue sources in the case of the PCR method. The state of the art has been enhanced by making available amino acid sequences. The present invention relates to these proteins and the polynucleotides encoding them. In an embodiment of the invention, the invention provides a composition comprising an isolated polynucleotide selected from the group consisting of: (a) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1; (B) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1 from nucleotide 281 to nucleotide 621; (c) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full length protein coding sequence of clone BM46 10 deposited under accession number ATCC 98152; A) a polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of clone BM4610 deposited under accession number ATCC 98152; (e) the mature protein coding of clone BM4610 deposited under accession number ATCC98152 (F) a polynucleotide encoding the mature protein encoded by the cDNA insert of clone BM4610 deposited under accession number ATCC 98152; (g) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 (H) a polynucleotide encoding a protein comprising a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 having biological activity; and (i) a polynucleotide encoding a protein having a biological activity. (J) a polynucleotide that encodes a species homolog of the protein of (g) or (h) above. Preferably, such a polynucleotide has been deposited as accession number ATCC 98152; nucleotide sequence from nucleotide 281 to nucleotide 621 of SEQ ID NO: 1; nucleotide sequence of the full length protein coding sequence of clone BM4610 deposited as accession number ATCC 98152. Contains the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of clone BM4610. In another preferred embodiment, the polynucleotide encodes the full-length or mature protein encoded by the cDNA insert of clone BM4610 deposited under accession number ATCC 98152. In yet another embodiment, the present invention provides a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of amino acid 1 to amino acid 79 of SEQ ID NO: 2. Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 3. In another embodiment, the present invention provides a composition comprising a protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: a protein substantially free of other mammalian proteins: a) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; (b) the amino acid sequence of amino acids 1 to 79 of SEQ ID NO: 2; (c) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and (d) the accession number ATCC 98152. Amino acid sequence encoded by cDNA insert of clone BM46 10 clone. Preferably, such a protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or the amino acid sequence of amino acids 1 to 79 of SEQ ID NO: 2. In another embodiment, isolate BM463 deposited under accession number ATCC 98101 may be used in place of BM4610 in any of the above. In certain preferred embodiments, the polynucleotide is operably linked to an expression control sequence. The present invention also provides host cells, including bacterial, yeast, insect and mammalian cells, transformed with such polynucleotide compositions. Also provided is a method for producing a protein, the method comprising: (a) growing a culture of a host cell transformed with such a polynucleotide composition in a suitable medium; and (b) purifying the protein from the culture. including. A protein produced according to such a method is also provided by the present invention. In a preferred embodiment, the protein produced by such a method is a mature form of the protein. The protein composition of the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable carrier. Compositions comprising antibodies specifically reactive with such proteins are also provided by the present invention. Also provided is a method for preventing, treating or ameliorating a medical condition, comprising administering to a mammalian subject a therapeutically effective amount of a composition comprising a protein of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Detailed Description Isolated Proteins and Polynucleotides The nucleotide and amino acid sequences for each clone and protein disclosed in the present invention are described below. In some instances, the sequence is provisional and may include some incorrect or undefined bases or amino acids. By sequencing the deposited clones by known methods, the actual nucleotide sequence of each clone can be readily determined. The deduced amino acid sequence (both full length as well as mature) can then be determined from such nucleotide sequences. By expressing the clones in appropriate cells, collecting the proteins, and then determining the sequence, the amino acid sequence of the protein encoded by each clone can also be determined. For each disclosed protein, applicants identified those that were determined to be the best identifiable reading frame using sequence information available at the time of filing. The reported protein sequence includes that of "Xaa" because some of the reported sequence information is unclear. These "Xaas" are considered to be (1) residues that cannot be identified due to unclear nucleotide sequence, or (2) that if the nucleotide sequence was clearly determined, the applicant should not be present. Shows the stop codon in the determined nucleotide sequence. As used herein, the term "secreted" protein refers to a protein that is transported across a membrane when expressed in a suitable host cell, including the transport of a signal sequence in its amino acid sequence. “Secreted” proteins include, but are not limited to, proteins that are totally secreted (eg, soluble proteins) or partially secreted (eg, receptors) from the cell in which they are expressed. "Secreted" proteins also include, but are not limited to, those that are transported across the endoplasmic reticulum membrane. Clone "BM46 10" The polynucleotide of the present invention was identified as clone "BM46 10". BM4610 was isolated from an adult muscle cDNA library using methods selective for cDNAs encoding secreted proteins. BM4610 is a full-length clone, including the entire coding sequence of a secreted protein (also referred to herein as "BM4610 protein"). The nucleotide sequence of the 5 ′ portion of BM4610 determined this time is shown in SEQ ID NO: 1. What applicants currently consider to be the correct reading frame for the coding region is shown in SEQ ID NO: 2. The deduced amino acid sequence of BM4610 protein corresponding to the above nucleotide sequence is shown in SEQ ID NO: 2. An additional nucleotide sequence from the 3 'portion of BM4610, including the poly A tail, is shown in SEQ ID NO: 3. The EcoRI / NotI restriction fragment from the deposit containing clone BM4610 should be approximately 3600 bp. The disclosed nucleotide sequence for BM4610 was searched against the GenBank database using BLASTA / BLASTX and FASTA search protocols. BM 4610 has at least some identity to ESTs identified as "zb43c09.s1 Homo sapiensc DNA clone 306352 3" (N79027, BlastN) and "H. sapiens EST sequence 008-X" (F19321, Fasta). Indicated. Based on identity, the BM4610 protein and each protein or peptide having identity may share at least some activity. Deposit of clone Clone BM4610 was deposited on August 23, 1996 with the American Type Culture Collection under accession number ATCC 98152. An additional isolate of BM46, BM463, was deposited as part of a composite deposit (along with other clones) on July 9, 1996 with the American Type Culture Collection under accession number ATCC 98101, where Can obtain each clone containing an individual polynucleotide. Each clone was transfected into separate bacterial cells (E. coli) in the form of this complex deposit. Each clone can be removed from the deposited vector by performing an EcoRI / NotI digestion (EcoRI at 5 'site, Notl at 3' site) to obtain an appropriately sized fragment of such a clone (approximate clone size fragment). Shown below). Bacterial cells containing a particular clone can be obtained from a composite deposit as described below. An oligonucleotide probe or probe should be designed to have a known sequence for a particular clone. This sequence can be derived from the sequences herein or a combination of those sequences. The sequences of the oligonucleotide probes used to isolate each full length clone are shown below and should be the most reliable in isolating the clone of interest. Clone probe sequence BM46 10 SEQ ID NO: 4 In the above sequence containing an N at position 2, that position is occupied by biotinylated phosphoramidite residues rather than nucleotides in preferred probes / primers (eg, biotinylated phosphoramidite ( 1-Dimethoxytrityloxy-2- (N-biotinyl-4-aminobutyl) -propyl-3-O- (2-cyanoethyl)-(N, N-diisopropyl) -phosphoramidite was prepared (Glen Research Catalog No. 10-1953). Preferably, the design of the oligonucleotide probe should follow these parameters: (a) The region of the sequence, if any, where the number of undefined bases (N) is minimal. (B) Tm is about 80 ° C. ( Or 2 ° C. for each of T and 4 ° C. for each of G or C.) Preferably, using methods widely used for oligonucleotide labeling, using T4 polynucleotide kinase should be labeled with oligonucleotide γ- ³² P-ATP (specific activity 6000 Ci / mmole). other labeling methods can also be used. preferably, the unincorporated labeled are gel filtration or other established The amount of radioactivity incorporated in the probe should be quantified by measuring it with a scintillation counter, preferably the specific activity of the probe obtained will be about 4e + 6 dpm / pmole. Preferably, the bacterial culture containing the pool of full-length clones is thawed, 00 pl of the stock should be used to inoculate a sterile culture flask containing 25 ml of sterile L broth containing 100 μg / ml ampicillin, preferably the culture should be grown to saturation at 37 ° C. Yes, and preferably, the saturated culture should be diluted with fresh L-broth, preferably by plating some of these dilutions in a 150 mm Petri dish with 100 pg / ml ampicillin and 1.5. The dilution and volume at which approximately 5000 distinct, well-separated colonies result when grown overnight at 37 ° C. on solid bacterial culture medium containing L-broth containing 5% agar should be determined. Other known methods for obtaining well-defined and well-separated colonies can also be used. The colonies should then be transferred to nitrocellulose filters using standard colony hybridization techniques, lysed, denatured, and then baked. Then, preferably, 6 × SSC containing 0.5% SDS, 100 μg / ml yeast RNA, and 10 mM EDTA (20 × stock is 175.3 g NaCl / liter, 88.2 g sodium citrate, pH 7.0 with NaOH). Incubate) (about 10 ml per 150 mm filter) at 65 ° C. for 1 hour with gentle agitation. The probe is then preferably added to the hybridization mix so that the concentration is greater than or equal to 1e + 6 dpm / ml. The filter is then preferably incubated overnight at 65 ° C. with gentle agitation. The filter is then preferably washed with 500 ml of 2 × SSC / 0.5% SDS without stirring at room temperature, and then preferably washed with 500 ml of 2 × SSC / 0.1% SDS at room temperature with gentle shaking. Wash for a minute. A third wash with 0.1 × SSC / 0.5% SDS at 65 ° C. for 30 minutes to 1 hour is optimal. The filters are then preferably dried and subjected to autoradiography for a sufficient time to visualize positives on X-ray film. Other known hybridization methods can also be used. Positive colonies are picked, grown in medium, and the plasmid DNA is then isolated using standard procedures. The clone can then be verified by restriction analysis, hybridization analysis or DNA sequencing. A fragment of the protein of the present invention that can exhibit biological activity is also included in the present invention. Protein fragments may be linear or, for example, HUSaragovi, et al., Bio / Technology 10, 773-778 (1992) and RSM C Dowell, et al., J. Am. Amer. Chem. Soc. The cyclization may be carried out using known methods as described in 114, 9245-9253 (1992), both of which are hereby incorporated by reference. Such fragments may be fused to a carrier molecule, such as an immunoglobulin, for a number of purposes, including increasing the number of valencies at the protein binding site. For example, a fragment of the protein may be fused to the Fc portion of an immunoglobulin via a "linker" sequence. For a bivalent form of the protein, such a fusion can be made to the Fc portion of an IgG molecule. Such fusions may be obtained using other immunoglobulin isotypes. For example, a protein-IgM fusion will yield a ten-valent form of a protein of the invention. The invention also provides the full length and mature forms of the disclosed proteins. The full length form of such a protein has been identified in the sequence listing by translation of the nucleotide sequence of the disclosed clone. Mature forms of such proteins may be obtained by expression of the disclosed full-length polynucleotides (preferably those deposited with the ATCC) in suitable mammalian cells or other host cells. The sequence of the mature form of the protein may be determined from the amino acid sequence of the full-length form. The present invention also provides a gene corresponding to the cDNA disclosed herein. Corresponding genes can be isolated by known methods using the information relating to sequence identification and / or amplification disclosed herein. Such methods include the preparation of probes or primers obtained by amplifying genes from the disclosed sequence information for identification and / or from an appropriate genomic library or other source of genomic material. Where the protein of the invention is membrane-bound (eg, is a receptor), the invention also provides soluble forms of such protein. In such a form, some or all of the intracellular and transmembrane domains of the protein are removed so that the expressed protein is sufficiently secreted from the cell. The intracellular and transmembrane domains of the proteins of the present invention can be identified by known techniques for determining such domains from sequence information. Species homologs of the disclosed polynucleotides are also provided by the present invention. Species homologs may be isolated and identified by generating appropriate probes or primers from the sequences provided herein, and then screening for an appropriate nucleic acid source from the desired species. The invention also includes allelic variants of the disclosed polynucleotides or proteins. That is, the present invention encompasses naturally occurring alternative forms of isolated polynucleotides that encode the same, homologous or related protein as encoded by the polynucleotides disclosed herein. The isolated polynucleotide of the present invention can be prepared as described in Kaufman et al., Nucleic Acids Res. The protein may be produced recombinantly by operably linking it to an expression control sequence such as the pMT2 or pED expression vector disclosed in 19,4485-4490 (1991). Many suitable expression control sequences are known in the art; Kaufman, Methods in Enzymology 185, 537-566 (1990) is a typical example. "Operably linked," as defined herein, refers to a polynucleotide or expression control sequence of the present invention placed in a vector or cell and transformed with the ligated polynucleotide / expression control sequence (transfection). Means that the protein is to be expressed by the selected host cell. Many types of cells can serve as suitable host cells for expression of the proteins of the present invention. Mammalian host cells include, for example, monkey COS cells, Chinese hamster ovary (CHO) cells, human kidney 293 cells, human epidermal A431 cells, human Colo205 cells, 3T3 cells, CV-1 cells, and other transformed primates. Cell lines, normal diploid cells, cell lines obtained from in vitro culture of primary tissues, primary explants, HeLa cells, mouse L cells, BHK, HL-60, U937, HaK or Jurkat cells. Alternatively, the protein can be produced in lower eukaryotic cells such as yeast or prokaryotic cells such as bacteria. Potentially suitable yeast strains include Saccharomyces ce revisiae, Schizosaccharomyces pombe, Kluyveromyces strain, Candida, or yeast strains capable of expressing heterologous proteins. Potentially suitable bacterial strains include Escherichia coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, or bacterial strains capable of expressing heterologous proteins. If the protein is produced in yeast or bacteria, it may be necessary to modify the protein produced therein, for example, by phosphorylation or glycosylation at appropriate sites to obtain a functional protein. Such covalent linkages may be made using known chemical or enzymatic methods. The isolated polynucleotides of the present invention may be operably linked to appropriate control sequences in one or more insect expression vectors and the protein obtained by using an insect expression system. Materials and methods for baculovirus / insect cell expression systems, for example In vitrogen, San Diego, California, are commercially available in kit form from USA (MaxBac ^R kit), such methods are well known in the art Summers and Smith, Texas Agricultural Experiment Station Bulletin No. 1555 (1987), which is hereby incorporated by reference. As used herein, insect cells capable of expressing a polynucleotide of the present invention have been "transformed." The protein of the present invention may be produced by culturing the transformed host cell under culture conditions suitable for expressing the recombinant protein. The resulting expressed protein may then be purified from such culture (ie, culture medium or cell extract) using known purification processes such as gel filtration and ion exchange chromatography. Purification of the protein may also be accomplished by affinity columns containing an agent that will bind to the protein; one or more column steps with an affinity column such as Concanavalin A-agarose, Heparin-Toyopearl ^R or Cibacrom blue 3GA Sepharose ^R ; One or more steps using hydrophobic interaction chromatography with a resin such as phenyl ether, butyl ether, or propyl ether; or immunoaffinity chromatography. Alternatively, the protein of the invention may be expressed in an easily purified form. For example, it may be expressed as a fusion protein such as a fusion protein with maltose binding protein (MBP), glutathione-S-tonsferase (GST) or thioredoxin (TRX). Kits for the expression and purification of such fusion proteins are commercially available from NeW Englan BioLab (Beverly, Mass.), Pharmacia (Piscataway, NJ) and InVitrogen, respectively. The protein can also be tagged with an epitope and then purified by using a specific antibody directed against such epitope. One such epitope ("flag") is commercially available from Kodak (New Haeven, CT). Finally, the protein is further purified using one or more reverse phase high quality liquid chromatography (RP-PLC) steps using a hydrophobic RP-HPLC medium, such as silica gel with pendant methyl or other aliphatic groups. be able to. Some or all of the above purification steps may be used in various combinations to obtain a substantially homogeneous isolated recombinant protein. The protein thus purified is substantially free of other mammalian proteins and is defined by the present invention as an "isolated protein". The protein of the present invention is expressed as a product of a transgenic animal, for example, as a component of milk of a transgenic cow, goat, pig, or sheep characterized by somatic cells or germ cells containing a nucleotide sequence encoding the protein. You may. The protein may be produced by known conventional chemical synthesis. Methods for constructing the protein of the present invention by synthetic means are known to those skilled in the art. Synthetically constructed protein sequences may share common biological properties, including protein activity, by sharing primary, secondary, or tertiary structure and / or conformational properties. . Thus, they may be used as biological activities or immunological substitutes for naturally occurring purified proteins in immunological processes for screening therapeutic compounds and generating antibodies. The proteins described herein include proteins characterized by an amino acid sequence similar to that of the purified protein, but may be modified therein, either naturally or by derivatization. For example, modifications of the peptide or DNA sequence can be made by those skilled in the art using known methods. Modifications of interest in the protein sequence include changes, substitutions, exchanges, insertions or deletions of selected amino acid residues in the coding sequence. For example, one or more cysteine residues may be deleted or replaced with another amino acid to alter the conformation of the molecule. Methods for such changes, substitutions, exchanges, insertions or deletions are well known to those skilled in the art (see, for example, US Pat. No. 4,158,584). Preferably, such changes, substitutions, exchanges, insertions or deletions retain the desired activity of the protein. Other fragments and derivatives of the protein sequence that are expected to retain protein activity in whole or in part, and thus may be useful in screening or other immunological methods, can also be made by those skilled in the art from the disclosure herein. . Such modifications are believed to be encompassed by the present invention. Uses and Biological Activities The polynucleotides and proteins of the invention are expected to exhibit one or more of the following uses or biological activities, including those associated with the assays cited herein. The uses or activities described with respect to the proteins of the present invention may be due to the administration or use of such proteins, or the administration or use of polynucleotides encoding such proteins (eg, such as a vector suitable for gene therapy or DNA transfer). Can be provided. Research Uses and Utility The polynucleotides provided by the present invention can be used for various purposes by a research population. For analysis, characterization or therapeutic use, as a marker of tissue in which the corresponding protein is preferentially expressed (constitutively or at a particular stage of tissue differentiation or development or in a disease state), and To identify potential genetic diseases as compared to the patient's endogenous DNA, as chromosomal markers or tags (if labeled) for identification of chromosomes or mapping of relevant gene locations, as molecular weight markers for Southern gels The use of known sequences in the process of discovering other novel polynucleotides as a source for obtaining PCR primers for genetic fingerprinting to find new related DNA sequences to use as hybridization probes As a probe for subtraction, use a "gene chip" or other To select and generate oligomers for binding to carriers, to test expression patterns, to generate anti-protein antibodies using DNA immunization, and to generate anti-DNA antibodies, or Polynucleotides can be used as antigens to induce a response. If encoding a protein that binds or potentially binds to another protein (e.g., as in a receptor-ligand interaction), identifies the other protein that binds, and / or an inhibitor of the binding interaction Can be used in an interaction trap assay (eg, as described in Gyuris et al., Cell 75: 791-803 (1993)). The proteins provided by the present invention may be used in assays to determine biological activity, including a group of multiple proteins for high-throughput screening; to generate antibodies or induce other immune responses; As a reagent (including a labeling reagent) in an assay designed to quantitatively determine the level of a protein (or its receptor) in a biological fluid; the corresponding protein is preferentially expressed (constitutively Or expressed at a particular stage of tissue differentiation or development, or in a disease state) as a marker for tissue; and, of course, may be used to isolate relevant receptors or ligands. Where a protein binds or potentially binds to another protein, the protein can be used to identify other proteins that bind, or to identify inhibitors of the binding interaction. Using proteins involved in these binding interactions, screening for peptides or small molecular inhibitors or agonists for the binding interaction can also be performed. Any or all of these research applications can be evolved into reagent grade or kit formats for commercialization as research products. Methods for performing the above applications are well known to those skilled in the art. References disclosing such methods are found in "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Sambrook, J., EF. Fritsch and T. Maniatis eds., 1989, and "Methods in Enzymology: Guide to Molecular Cloning Techniques", Academic Press, Berger, SL. and AR. Including, but not limited to, Kimmel eds., 1987. Use as Nutrition The polynucleotides and proteins of the present invention can be used as nutrient sources or additives. Such uses include, but are not limited to, use as a protein or amino acid additive, use as a carbon source, use as a nitrogen source, and use as a carbohydrate source. In such cases, the proteins or polynucleotides of the present invention may be added as food for a particular organism, or may be administered as a separate individual or liquid formulation, such as in the form of a powder, pill, solution, suspension or capsule. it can. In the case of a microorganism, the protein or polynucleotide of the present invention can be added to a medium in which the microorganism is cultured. Cytokines and Cell Proliferation / Differentiation Activity The proteins of the present invention may exhibit cytokine activity, cell proliferation activity (induction or inhibition) or cell differentiation activity (induction or inhibition), or induce the production of other cytokines in certain cell populations. sell. Many proteinaceous factors (including all known cytokines) that have been found to date have demonstrated activity in one or more factor-dependent cell proliferation assays, thus making the assay a convenient method of confirming cytokine activity. Serve as. The activity of the protein of the present invention can be measured in cell lines (32D, DA2, DA1G, T10, B9, B9 / 11, BaF3, MC9 / G, M + (preeB M +), 2E8, RB5, DA1, 123, T1165, HT2, (Including, but not limited to, CTL L2, TF-1, Mo7e, and CMK). The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method: Assays for T cell or thymocyte proliferation But not limited thereto. Assays for cytokine production and / or proliferation of spleen cells, lymph node cells or thymocytes But not limited thereto. Assays for proliferation and differentiation of hematopoietic and lymphogenic cells But not limited thereto. Assays for the response of T cell clones to antigens, specifically identifying APC-T cell interactions and direct T cell effects by measuring proliferation and cytokine production, But not limited thereto. Immunostimulatory or Suppressive Activity The protein of the invention may also exhibit immunostimulatory or immunosuppressive activity, including but not limited to the activity in the assays described herein. Proteins may be useful in a variety of deficiencies and disorders, including severe immunodeficiency complications (SCID), for example, in up-regulating or down-regulating T and / or B lymphocyte proliferation. , And in activating the cytolytic activity of NK cells and other cell populations. These immunodeficiencies may be genetic and may be caused by a virus (eg, HIV) and bacterial or fungal infection, or may be caused by an autoimmune disease . More particularly, infectious diseases caused by viruses, bacteria, fungi or other infectious agents, such as various fungal infections such as HIV, hepatitis virus, herpes virus, mycobacteria, Leishmania, malaria and Candida species, It can be treated with the protein of the present invention. Of course, in this regard, the proteins of the present invention may be used where a boost to the immune system is indicated, ie, in the treatment of cancer. Autoimmune diseases that may be treated using the protein of the present invention include, for example, multiple sclerosis, systemic deep erythroides, rheumatoid arthritis, autoimmune pneumonia, Guilla in-Barre syndrome, autoimmune thyroid Includes inflammation, insulin-dependent diabetes, myasthenia gravis, graft-versus-host disease and autoimmune inflammatory eye diseases. Such proteins of the invention may be used in the treatment of allergic reactions and conditions, such as asthma or other respiratory diseases. Other conditions for which immunosuppression is desired, including, for example, asthma (particularly allergic asthma) and related respiratory problems may be treated with the proteins of the invention. Other conditions in which immunosuppression is desired, including, for example, organ transplantation, may be treated with the proteins of the present invention. The proteins of the present invention can also be used to enable an immune response in a number of ways. Down-regulation may be in the form of inhibiting or blocking an immune response already in progress, or may involve interfering with the induction of an immune response. The function of activated T cells may be inhibited by suppressing T cell responses, or by inducing specific resistance in T cells, or both. In general, immunosuppression of a T cell response is an active, non-antigen-specific process that requires continuous exposure of T cells to an inhibitor. Tolerance means non-responsiveness or anergy in T cells, and differs from immunosuppression in that it is generally antigen-specific and persists after exposure to the tolerizing agent is stopped. Operationally, resistance may be indicated by a lack of a T cell response when exposed to a specific antigen in the absence of a tolerizing agent. Down-regulating or preventing one or more antigen functions, including but not limited to B-lymphocyte antigen functions (such as, for example, B7), eg, high levels of lymphokines by activated T cells Interference with synthesis may be useful in tissue, skin and organ transplantation and graft versus host disease (GVHD). For example, blocking T cell function should reduce tissue destruction in tissue transplantation. Typically, in tissue transplantation, graft rejection is initiated by the recognition of the tissue piece as foreign by T cells, followed by an immune response that destroys the graft. A monomeric form having the activity of a molecule that inhibits or blocks the interaction of a B7 lymphocyte antigen with its native ligand on immune cells (another B lymphocyte antigen (eg, B7-1, B7-3)) Pre-implant administration of a soluble, monomeric form of the peptide with B7-2 activity, mixed with the peptide alone or alone, can result in the binding of the native ligand on immune cells to the immune cell without transmitting a responsive costimulatory signal. May induce molecular binding. Blocking B lymphocyte antigen function in this regard prevents cytokine synthesis by immune cells, such as T cells, and thus acts as an immunosuppressant. Moreover, the lack of costimulation may be sufficient to cause a loss of T cell response. The induction of long-term tolerance by B lymphocyte antigen blocking reagents may obviate the need for repeated administration of these blocking reagents. To achieve sufficient immunosuppression or resistance in a subject, it may also be necessary to block the function of the B lymphocyte antigen combination. The efficacy of individual blocking reagents in preventing organ transplant rejection or GVHD can be evaluated using animal models that can predict efficacy in humans. Examples of suitable systems that can be used include allogeneic heart grafts in rats and xenogeneic pancreatic islet cell grafts in mice, both of which are used to test the immunosuppressive effects of CTLA4Ig fusion proteins in vivo. (Described in Lenschow et al., Science 257: 789-792 (1992) and Turka et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 89: 11102-11105 (1992)). Further, using a murine model of GV HD (see Paul ed., Fundamental Immunology, Ravan Press, New York, 1989, pp. 846-847), blocking B lymphocyte antigen function against the progression of the disease in vivo. The effect can be determined. Also, blocking antigen function may be therapeutically useful for treating autoimmune diseases. Many autoimmune diseases are the result of inappropriate activation of T cells that are reactive to self tissue and promote the production of cytokines and autoantibodies that are involved in the pathology of the disease. Interfering with the activation of autoreactive T cells may reduce or eliminate the symptoms of the disease. Receptors for B lymphocyte antigens: autoantibodies or T cell-derived that inhibit T cell activation using administration of reagents that block T cell costimulation by disrupting ligand interactions and may be involved in the disease process Can interfere with the production of cytokines. In addition, blocking reagents can induce antigen-specific resistance of autoreactive T cells that can lead to long-term remission of the disease. The effectiveness of a blocking reagent in preventing or ameliorating an autoimmune disease can be determined using a number of well-characterized animal models for human autoimmune diseases. Examples are murine experimental autoimmune encephalitis, systemic deep erythematosus in MRL lpr / lpr mice or NZB hybrid mice, murine autoimmune collagen arthritis, diabetes in NOD mice and BB rats, and experimental murine myasthenia in rats. Disease (Paul ed., Fundamental Immunology, Raven Press, New York, 1989, pp. 840-856). Up-regulation of antigen function (preferably B-lymphocyte antigen function) as a means to up-regulate the immune response is also therapeutically useful. Up-regulation of the immune response may be in the form of promoting an existing immune response or eliminating the initial immune response. For example, enhancing an immune response by stimulating B lymphocyte antigen function may be useful in the case of a viral infection. In addition, systemic viral diseases such as influenza, common cold, and encephalitis may be ameliorated by systemic administration of a stimulatory form of B lymphocyte antigen. Alternatively, the T cells are taken from a patient and co-stimulated in vitro with the viral antigen to which the ACPs expressing the peptide of the invention have been added, or combined with a stimulatory form of the soluble peptide of the invention and then in vitro. By reintroducing the T cells activated in the above into the patient, the antiviral immune response in the infected patient may be promoted. Another method of promoting an antiviral immune response is to take infected cells from a patient and transfect them with a nucleic acid encoding a protein of the invention described herein so that the cells have all or part of the protein on their surface. Will be expressed and then the transfected cells will be reintroduced into the patient. The infected cells would then be able to transmit the costimulatory signal to the T cells in vivo and thereby activate the T cells. In another application, up-regulation or promotion of antigen function (preferably B lymphocyte antigen function) may be useful in inducing tumor immunity. Administering a tumor cell (eg, sarcoma, melanoma, lymphoma, leukemia, neuroblastoma, carcinoma) transfected with a nucleic acid encoding at least one peptide of the invention to a tumor-specific tumor in the subject Can overcome resistance. If desired, tumor cells can be transfected to express the peptide combination. For example, an expression vector that directs the expression of tumor cells obtained from a patient in combination with only a peptide having B7-2-like activity or a peptide having B7-1-like activity and / or B7-3-like activity It can be transfected ex vivo. The transfected tumor cells are returned to the patient and the peptide is expressed on the surface of the transfected cells. Alternatively, gene therapy can be used to target tumor cells for transfection in vivo. The presence of a peptide of the invention having the activity of a B lymphocyte antigen on the surface of tumor cells provides the necessary costimulatory signals for T cells to induce an immune response to transfected tumor cells mediated by T cells I do. In addition, tumor cells lacking MHC class I or MHC class II molecules, or tumor cells that cannot reexpress a sufficient amount of MHC class I or MHC class II molecules, are treated with MHC class I α chain protein and β ₂ microglobulin protein or MHC class II α Transfected with nucleic acids encoding all or part of the MHC class II β-chain protein (eg, the cytoplasmic domain of the truncated protein), thereby expressing the class I or class II MHC protein on the cell surface be able to. Expression of the appropriate class I or class II HMC in combination with a peptide having the activity of a B lymphocyte antigen (eg, B7-1, B7-2, B7-3) is a T cell-mediated transfected tumor Induces an immune response against the cells. If desired, a gene encoding an antisense construct that blocks the expression of an MHC class II binding protein, such as an invariant chain, can be co-transfected with a DNA encoding a peptide having B lymphocyte antigen activity. It can also enhance the presentation of tumor-associated antigens and induce tumor-specific immunity. Thus, induction of an immune response mediated by T cells in a human subject may be sufficient to overcome tumor-specific resistance in the subject. The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method: An assay suitable for cytotoxicity of thymocytes or spleen cells is Including but not limited to the assays described in Assays for T cell-dependent immunoglobulin responses and isotype switching, particularly those that modulate T cell-dependent antibody responses and identify proteins that affect Th1 / Th2 profiles, are described in Maliazewski, J. Immunol. 144: 3028-3033, 1990, including, but not limited to, assays for B cell function as described in In vitro antibody production, Mond, JJand Brunswick, M. In Current Protocols in Immunology JEColigan eds. Val 1 pp. 3.8.1-3.8.16, John Wyley and Sons, Toronto 1994. The mixed lymphocyte reaction (MLR) assay, which specifically identifies proteins that primarily generate Th1 and CTL responses, Including but not limited to the assays described in Dendritic cell-dependent assays (particularly identifying proteins expressed by dendritic cells that activate intact T cells) Including but not limited to the assays described in Assays for lymphocyte survival / apoptosis, specifically identifying proteins that prevent apoptosis following induction of superantibodies, as well as proteins that regulate lymphocyte homeostasis, But not limited thereto. Early stage T cell commitment and developmental assays are described in Antica et al., Blood 84: 111-117, 1994; Fine et al., Cellular Immunology 155: 111-122, 1994; Galy et al., Blood 85: 2770-2778, 1995; Toki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7548-7551, 1991, including but not limited to. Hematopoietic modulatory activity The proteins of the present invention are useful in regulating hematopoiesis and, therefore, in treating bone marrow and lymphocyte deficiencies. Even minimal biological activity that supports colony forming cells or factor-dependent cell lines has been implicated in regulating hematopoiesis. For example, supporting the growth of erythroid progenitor cells alone, or in combination with other cytokines, for example, showing utility in treating various anemias, or in combination with radiation therapy / chemotherapy, erythroid progenitor cells And / or stimulating the production of erythroblasts; supporting the proliferation of bone marrow cells such as granulocytes and monocytes / macrophages (ie, traditional CSF activity), eg, in combination with chemotherapy, Useful in preventing myelosuppression that occurs; supporting proliferation of megakaryocytes and then platelets, and thereby preventing or treating various platelet disorders such as thrombocytopenia; It is also commonly used instead of or in complement to platelet infusion; and / or hematopoietic stem cells (mature Becomes all hematopoietic cells and therefore supports the growth of a variety of stem cell diseases, which are usually treated by transplantation and have shown utility in aplastic anemia and paroxysmal hemoglobinuria) And repopulation of the stem cell compartment as normal cells after radiation / chemotherapy in vivo or ex vivo (ie, combined with bone marrow transplantation), or after being genetically engineered for gene therapy It is also useful in In particular, the activity of the protein of the present invention may be measured by the following method. Assays suitable for the proliferation and differentiation of various hematopoietic cell lines have already been cited. Assays for embryonic stem cell differentiation (particularly identifying proteins that affect embryonic hematopoiesis) are described in Johansson et al. Cellular Biology 15: 141-151,1995; Keller et al., Molecular and Cellular Biology 13: 473-486, 1993; including but not limited to the assays described in McClanahan et al., Blood 81:29 03-2915,1993. Assays for stem cell survival and differentiation, specifically identifying proteins that regulate lympho-hematopoiesis, Including but not limited to the assays described in Tissue Proliferation Activity The compositions of the present invention for use in the growth or regeneration of bone, cartilage, key, ligament and / or nervous tissue, as well as wound healing and tissue repair, and in treating burns, lacerations and ulcers Having. The protein of the present invention, which induces cartilage and / or bone growth in an environment where bone is not normally formed, has use in healing fractures and cartilage damage or defects in humans and other animals. Such formulations using the protein of the present invention are useful for reducing closed and open fractures and for improving fixation of artificial joints. De novo bone formation induced by osteogenic agents contributes to the repair of congenital, traumatic or oncological resection-induced craniofacial defects, and is also useful in cosmetic surgery. The protein of the present invention may be used in the treatment of periodontal disease and other tooth restoration processes. Such agents may provide an environment for attracting osteogenic cells, stimulate the growth of osteogenic cells, or induce differentiation of osteogenic cell precursors. The protein of the invention may be osteoporotic or osteoarthritis, for example, by stimulating bone and / or cartilage repair or by blocking the process of tissue destruction mediated by inflammation or inflammatory processes (collagenase activity, osteoclast activity, etc.). May also be useful in the treatment of Another category of tissue development activity that may be due to the proteins of the present invention is key / ligament formation. Proteins of the invention that induce the formation of key / ligament-like or other tissues in an environment in which such tissues are not normally formed can be used to prevent key or ligament laceration, deformation and other key or ligament defects in humans and other animals. Applied to healing, Such formulations using the key / ligament-like tissue inducing protein may be used to prevent damage to the key or ligament tissue as well as to improve the fixation of the key or ligament to bone or other tissue. The de novo key / ligament-like tissue formation induced by the compositions of the present invention contributes to the repair of congenital, traumatic or oncological resection-induced craniofacial defects, and furthermore the attachment of keys or ligaments Or it is also useful in cosmetic surgery for repair. The compositions of the present invention provide an environment for attracting key- or ligament-forming cells, stimulate the growth of key- or ligament-forming cells, and induce the differentiation of key- or ligament-forming cell precursors. Or induce the growth of key / ligament cells or progenitors ex vivo so as to effect tissue repair when returned to vivo. The compositions of the present invention are also useful for keratitis, carpal tunnel syndrome and other key or ligament defects. The compositions of the present invention may include a suitable matrix and / or sequestering agent, such as a carrier well known in the art. The protein of the present invention is useful for proliferation of nerve cells and regeneration of nerve and brain tissues, that is, central and peripheral nervous system diseases and neuropathy, and mechanical and traumatic central and peripheral nervous system diseases and neuropathy, and mechanical and traumatic diseases. It may also be useful for treating (including degeneration, death or trauma to nerve cells or nerve tissue). More particularly, diseases of the peripheral nervous system such as peripheral nerve injury, peripheral neuropathy and localized neuropathy, and central nervous system such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral spinal sclerosis and Shy-Drager syndrome. The protein may be used to treat systemic diseases. Additional conditions that may be treated according to the present invention include mechanical and traumatic diseases such as spinal cord diseases, cerebrovascular diseases such as head trauma and stroke. Peripheral neuropathy caused by chemotherapy or other medical therapies can be treated with the proteins of the present invention. The protein of the present invention is also useful for promoting more preferable and prompt closure of non-healing wounds including (but not limited to) pressure ulcers, ulcers associated with vascular dysfunction, surgical and trauma wounds, and the like. It is possible. The protein of the present invention may also be used in other tissues such as organs (including pancreas, liver, intestine, kidney, skin, endothelium), muscle (smooth muscle, skeletal muscle or cardiac muscle), and vascular (including vascular endothelium) tissue. Or an activity for promoting the growth of cells constituting such a tissue. Part of the desired effect may be the regeneration of normal tissue by suppressing fibrotic scarring. The proteins of the present invention may also exhibit angiogenic activity. The proteins of the present invention may also be useful in protecting or regenerating the intestine and treating conditions caused by lung or liver fibrosis, reperfusion injury of various tissues, and systemic cytokine damage. The protein of the present invention may be useful for promoting or suppressing the differentiation of the above-mentioned tissue from precursor tissues or cells; or for suppressing the growth of the above-mentioned tissue. The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method: Tissue regeneration activity assay is as described in WO 95/16035 (bone, cartilage, key); WO 95/05846 (neural, neuron); Including, but not limited to, the assays described in International Publication WO 91/07491 (skin, endothelium). The assay for wound healing activity was modified by Maibach, HI and Rovee, DT, eds., Year Book Medical Publishers, Inc., Chicago (Eaglstein and Mertz, J. Invest. Dermatol 71: 382-384 (1978)). ), But not limited thereto. Activin / inhibin activity may also exhibit activin- or inhibin-related activity of the proteins of the present invention. Inhibins are characterized by their ability to inhibit follicle stimulating hormone (FSH) release, and activins are characterized by their ability to stimulate follicle stimulating hormone (FSH) release. Thus, the protein of the present invention, alone or in the form of a heterodimer with a member of the inhibin α family, reduces the fertility of female mammals and reduces the spermatogenesis of male mammals. Can be useful as Administration of a sufficient amount of another inhibin can induce infertility in these mammals. Alternatively, the protein of the present invention, as a homodimer or as a heterodimer with subunits of other proteins of the inhibin-β group, can be used to stimulate fertility based on the ability of activin molecules to stimulate FSH release from anterior pituitary cells. May be useful as therapeutic agents that induce See, for example, U.S. Pat. No. 4,798,885. The proteins of the invention may also be useful for improving reproduction in sexually immature mammals, resulting in increased fertility during the life of livestock such as cattle, sheep and pigs. The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method: Activin / inhibin activity assays are described in Vale et al., Endocrinology 91: 556-572,1972; Ling et al., Nature 321: 779. -782,1986; Vale et al., Nature 321: 77 76-779,1986; Mason et al., Nature 318: 659-663,1985; Forage et al., Proc. Natl. Acad.Sci. USA 83: 3091-3095, 1986, including but not limited to the assays described. Chemotaxis / chemokinetic activity The protein of the present invention is useful for chemotactic or chemokinetic activity of mammalian cells such as monocytes, neutrophils, T cells, mast cells, eosinophils and / or endothelial cells (eg, acting as chemokines). ). Chemotactic and chemokinetic proteins can be used to recruit or attract a desired cell population to a desired site of action. Chemotaxis or chemokinesis proteins are particularly advantageous for treating injuries and other trauma to tissues and for treating local infections. For example, attracting lymphocytes, monocytes or neutrophils to a tumor or site of infection can improve the immune response to the tumor or infectious agent. Certain proteins or peptides have chemotactic activity on a particular cell population and, when stimulable, direct or indirectly direct the movement of such cell population. Preferably, the protein or peptide has the ability to directly stimulate the directed movement of the cell. Whether a particular protein has chemotactic activity on a cell population can be readily determined by using such a protein or peptide in a known assay for cell chemotaxis. The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method: Assays for chemotactic activity (assays to identify proteins that induce or interfere with chemotaxis) induce migration across cell membranes. Assays that measure the ability of a protein to induce adhesion of one cell population to another cell population as well as the ability of the protein to adhere to another cell population. Suitable assays for migration and attachment are But not limited thereto. Hemostasis and thrombolytic activity The protein of the present invention may also exhibit hemostatic or thrombolytic activity. As a result, such proteins are useful in the treatment of various coagulation disorders, including genetic disorders such as hemophilia, or in the treatment of injuries caused by trauma, surgery or other causes and other hemostasis. Can be promoted. The protein of the present invention may be useful for the treatment and prevention of thrombolysis or inhibition of thrombus formation and conditions resulting therefrom (eg, myocardial infarction and central nervous system infarction (eg, stroke)). The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following methods: Assays for haemostatic and thrombolytic activities Includes, but is not limited to, the assay described in Schaub, Prostaglandins 35: 467-474,1988. Receptor / Ligand Activity The protein of the present invention may also exhibit activity as a receptor, receptor ligand or inhibitor or agonist of receptor / ligand interaction. Examples of such receptors and ligands include cytokine receptors and their ligands, receptor kinases and their ligands, receptor phosphatases and their ligands, receptors involved in cell-cell interactions and their ligands (cell adhesion Molecules, such as selectins, integrins and their ligands, as well as antigen presentation, antigen recognition, including receptor / ligand pairs involved in the development of cellular and humoral immune responses, and the like. Receptors and ligands are also useful for screening potential peptide or small molecule inhibitors for related receptor / ligand interactions. The proteins of the present invention, including but not limited to receptor and ligand fragments, may themselves be useful as inhibitors of receptor / ligand interaction. The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method: A suitable assay for receptor-ligand activity is But not limited thereto. Anti-inflammatory activity The protein of the present invention can exhibit anti-inflammatory activity. Anti-inflammatory activity involves stimulating cells involved in the stimulus response, thereby inhibiting or promoting cell-cell interactions (e.g., attachment), thereby enhancing the chemistry of cells involved in the inflammatory process. It is exerted by inhibiting or promoting chemotaxis, inhibiting or promoting cell extravasation, or by stimulating or suppressing the production of other factors that more directly inhibit or promote the inflammatory response. Inflammation symptoms (including chronic or acute symptoms, infection related inflammation (such as septic shock, sepsis or systemic inflammatory response syndrome (SIRS)), ischemia-reperfusion injury, Fatal injury by endotoxin, arthritis, hyperacute rejection mediated by complement, nephritis, lung injury induced by cytokines or chemokines, inflammatory bowel disease, Crohn's disease or excessive cytokines such as TNF or IL-1 (Including, but not limited to, diseases arising from production). The proteins of the invention may also be useful for treating anaphylaxis and hypersensitivity to antigenic substances or materials. Tumor Inhibitory Activity In addition to the activities described above for immunological treatment or prevention of tumors, the proteins of the invention may exhibit other antitumor activities. Certain proteins may inhibit tumor growth directly or indirectly (eg, via ADCC). Certain proteins act on tumor tissue or tumor precursor tissue to inhibit the formation of tissue necessary to support tumor growth (eg, by inhibiting angiogenesis) and to inhibit tumor growth. Tumor inhibitory activity may be exhibited by causing the production of a factor, agent or cell type, or by removing or inhibiting a factor, agent or cell type that promotes tumor growth. Other Activities The protein of the invention may exhibit one or more of the following additional activities or effects: killing of infectious agents including but not limited to bacteria, viruses, fungi and other parasites; height Effects on body characteristics including body weight, hair color, eye color, skin or other tissue pigmentation, or the size or morphology of organs or body parts (eg, breast augmentation and vice versa) ); The effects of ingested fat, protein or carbohydrates on digestion; appetite, libido, stress, cognition (including cognitive disorders), depression (including depressive disorders) and violent behavior (including but not limited to) Effects on inclusive behavioral characteristics; providing analgesic or other pain-relieving effects; promoting differentiation and proliferation of embryonic stem cells in non-hematopoietic lineages; hormonal or endocrine activity; Treatment of positive and related diseases; treatment of hyperproliferative diseases (eg, psoriasis); immunoglobulin-like activity (eg, the ability to bind antibodies or complement); and such proteins acting as antigens in vaccine compositions Or the ability to generate an immune response to other substances or entities that cross-react with such proteins. Administration and Dose The protein of the present invention (which may be from any source, including but not limited to recombinant and non-recombinant methods) is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier to form a pharmaceutical composition. It may be used in objects. Such compositions may contain (in addition to proteins and carriers) diluents, fillers, salts, buffers, stabilizers, solubilizers, and other materials well known in the art. The term "pharmaceutically acceptable" means a non-toxic substance that does not interfere with the effectiveness of the biological activity of the active ingredient. The characteristics of the carrier will depend on the route of administration. The pharmaceutical composition of the present invention comprises M-CSF, GM-CSF, TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-I10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IFN, TNF0, TNF1, TNF2, G-CSF, Meg-CSF, Thrombopoietin, It may contain stem cell factors and cytokines such as erythropoietin, lymphokines, or other hematopoietic factors. The pharmaceutical composition may further contain other agents that enhance protein activity or supplement its activity or utility in therapy. Such additional factors and / or agents may be included in the pharmaceutical composition to exert a synergistic effect with the protein of the invention or to minimize side effects. Conversely, specific cytokines, lymphokines, other hematopoietic factors, thrombolytic factors or antithrombotic factors, or by incorporating the protein of the present invention into the formulation of anti-inflammatory agents, cytokines, lymphokines, other hematopoietic factors, thrombolytic factors or Side effects of antithrombotic factors or anti-inflammatory agents may be minimized. The protein of the invention may be active in multimers (eg, heterodimers or homodimers) or in complexes with itself or other proteins. Consequently, the pharmaceutical composition of the present invention may contain the multimeric or complexed form of the protein of the present invention. The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a complex of the protein of the present invention and a protein or peptide antigen. Protein and / or peptide antigens will deliver stimulatory signals to B and T lymphocytes. B lymphocytes will respond to antigen through their surface immunoglobulin receptor. T lymphocytes will respond to antigen through the T cell receptor (TCR) after presentation of the antigen by MHC proteins. MHC and structurally related proteins, including those encoded by the host cell class I and class II MHC genes, will be useful in presenting peptide antigens to T lymphocytes. The antigen component is supplied as a purified MHC-peptide complex alone or with a costimulatory molecule that can directly signal T cells. Alternatively, antibodies that can bind to surface immunoglobulins and other molecules on B cells can be mixed with the pharmaceutical compositions of the present invention. The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a liposome, in which the protein of the present invention further contains another pharmaceutically acceptable carrier, an amphipathic agent such as a lipid (in the form of an aggregate such as micelles in an aqueous solution). , Present as an insoluble monolayer, liquid crystal or lamellar layer). Suitable lipids for liposome formulations include, but are not limited to, monoglycerides, diglycerides, sulfatide, lysolecithin, phospholipids, saponins, bile acids, and the like. The preparation of such liposome formulations is within the level of ordinary skill in the art and is described, for example, in U.S. Patent Nos. 4,235,871, 4501728, 4837028, and 4,737,323, all of which are hereby incorporated by reference. It's like it was done. As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of each active ingredient of a pharmaceutical composition or method that is sufficient to show significant patient benefit, e.g., amelioration of symptoms of such symptoms, healing, increased rate of healing. Means the total amount. When used for an individual active ingredient administered alone, the term refers only to that ingredient. When used in a combination of active ingredients, it refers to the total amount of active ingredients that produces a therapeutic effect regardless of sequential or simultaneous administration. In practicing the treatment method of the present invention, a therapeutically effective amount of the protein of the present invention is administered to a mammal having the condition to be treated. According to the method of the invention, the protein of the invention may be administered alone or together with other therapeutic agents such as cytokines, lymphokines or other hematopoietic factors. When co-administered with one or more cytokines, lymphokines or other hematopoietic factors, the proteins of the invention may be administered simultaneously or sequentially with cytokines, lymphokines, other hematopoietic factors, thrombolytic or antithrombotic factors. If administered sequentially, the attending physician will determine the appropriate order of administration for combinations of the proteins of the present invention with cytokines, lymphokines, other hematopoietic, thrombolytic or antithrombotic factors. The administration of the protein of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention or used in the practice of the present invention can be performed by various conventional methods, for example, oral feeding, inhalation, or intradermal, subcutaneous, or intravenous injection. Intravenous injection into a patient is preferred. When a therapeutically effective amount of a protein of the present invention is administered orally, the protein of the present invention will be in the form of tablets, capsules, powders, solutions or elixirs. When administered in tablet form, the pharmaceutical composition of the present invention may further contain a solid carrier such as gelatin or an adjuvant. Tablets, capsules, and powders contain from about 5 to 95% of a protein of the invention, preferably from about 25 to 90%. When administered in liquid form, water, petroleum, oils of animal or vegetable origin, such as peanut oil, mineral oil, soybean oil, or sesame oil, or synthetic oils may be added. Liquid form pharmaceutical compositions may further contain physiological saline solution, dextrose or other saccharide solution, or glycols such as ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene glycol. When administered in liquid form, the pharmaceutical composition contains about 0.5 to 90% by weight of a protein of the invention, preferably about 1 to 50%. When a therapeutically effective amount of a protein of the present invention is administered by intravenous, intradermal or subcutaneous injection, the protein of the present invention will be in the form of a pyrogen-free, parenterally acceptable aqueous solution. The preparation of such parenterally acceptable protein solutions having appropriate pH, isotonicity, and stability is within the skill of the art. Preferred pharmaceutical compositions for intravenous, intradermal, or subcutaneous injection are, in addition to the protein of the present invention, sodium chloride for injection, Ringer's solution, dextrose for injection, dextrose and sodium chloride for injection, and Ringer's solution containing lactic acid for injection. Or it should contain other carriers known in the art. The pharmaceutical composition of the present invention may contain stabilizers, preservatives, buffers, antioxidants, or other additives known to those skilled in the art. The amount of the protein of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention will depend on the nature and severity of the condition to be treated and the nature of the treatment that the patient has already received. Ultimately, the attending physician will decide the amount of protein of the present invention with which to treat each patient. First, the attending physician administers a low dose of the protein of the invention and observes the patient's response. Higher doses of the protein of the invention may be administered until the optimal therapeutic effect is obtained, and once the optimal therapeutic effect has been obtained, the dose is not further increased. Various pharmaceutical compositions for carrying out the method of the present invention comprise about 0.01 μg to about 100 mg of the protein of the present invention per kg of body weight (preferably, about 0.1 μg to about 10 mg per kg of body weight, more preferably It should contain from 0.1 μg to about 1 mg of the protein of the invention.The duration of intravenous treatment with the compositions of the invention will vary depending on the severity of the disease to be treated and the condition and response of each patient. The duration of each application of the protein of the present invention is considered to be in the range of 12 to 24 hours for continuous intravenous administration. Animals are immunized using the protein of the present invention to obtain polyclonal and monoclonal antibodies that specifically react with the protein of the present invention. The whole protein or a fragment thereof may be used as an immunogen to obtain such antibodies.The peptide immunogen may further include a cysteine residue at the carboxy terminus, such as keyhole limpet hemocyanin (KLH). Methods for synthesizing such peptides are known in the art, for example, RPMerrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149-2154 (1963); JLKrstenansky, et.al., FEBS Lett. .211, 10 (1987) Monoclonal antibodies that bind to the protein of the present invention can be useful diagnostic agents for immunodetection of the protein of the present invention Neutralizing antibodies that bind to the protein of the present invention Can be useful as therapeutics for conditions associated with the protein of the present invention, and in the treatment of certain tumors in the treatment of some forms of cancer in which aberrant expression of the protein of the present invention is involved. In the case of cancer cells or white blood cells, neutralizing monoclonal antibodies against the protein of the invention may be useful in detecting and preventing metastatic spread of cancer cells mediated by the protein of the invention. For the compositions of the invention useful for the regeneration of the same, the methods of treatment include administering the compositions locally, systemically, or locally, such as an implant or device. The composition is, of course, in a pyrogen-free, physiologically acceptable form, and desirably, the composition is encapsulated or injected in a viscous form and delivered to the site of bone, cartilage or tissue damage. Is also good. Topical administration is suitable for wound healing and tissue repair. Therapeutically useful agents other than the protein of the present invention, which may be contained in the above composition, may be alternatively or additionally administered simultaneously or sequentially with the composition in the method of the present invention. Preferably, for bone and / or cartilage formation, the composition delivers the protein-containing composition to the site of bone and / or cartilage damage, provides a structure for bone and cartilage development, and more optimally. Will contain a matrix that can be absorbed into the body. Such matrices may be made of materials currently used for other implanted medical devices. The choice of matrix material is based on biocompatibility, biodegradability, mechanical properties, cosmetic appearance and interface properties. The appropriate formulation will be determined by the particular application of the composition. Possible matrices for the composition may be biodegradable and chemically known calcium sulfate, tricalcium phosphate, hydroxyapatite, polylactic acid, polyglycolic acid and polyanhydride. Other usable materials are biodegradable and biologically well known, such as bone or skin collagen. Further, the matrix may contain pure proteins or extracellular matrix components. Other possible matrices are not biodegradable, such as sintered hydroxyapatite, bioglass, aluminate, or other ceramics, but are chemically known. The matrix may comprise a combination of materials of the above type, for example polylactic acid and hydroxyapatite or collagen and tricalcium phosphate. The bioceramics may be altered in the composition, for example, in calcium-aluminate-phosphate, and may be processed to alter pore size, particle size, particle shape and biodegradability. A 50:50 (molar weight) copolymer of lactic acid and glycolic acid in the form of porous particles having a diameter in the range of 150 to 800 microns is presently preferred. In some applications, it may be useful to use a sequestering agent, such as carboxymethylcellulose or an autologous clot, to prevent dissociation of the protein composition from the matrix. A preferred family of sequestering agents is cellulosic materials such as alkylcellulose (including hydroxyalkylcellulose), including methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylcellulose; Most preferred are cationic salts of (CMC). Other preferred sequestering agents include hyaluronic acid, sodium alginate, poly (ethylene glycol), polyoxyethylene oxide, carboxyvinyl polymers and poly (vinyl alcohol). The amount of sequestrant useful in the present invention is 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, based on the total formulation weight; An amount that allows for proper handling of the composition, but not so much that the progenitor cells infiltrate from the matrix, thereby conferring the protein with the opportunity to promote the osteogenic activity of the progenitor cells. Not to be. In a further composition, the protein of the invention may be mixed with other agents that are beneficial for treating bone and / or cartilage defects, wounds, or tissues. These agents include epidermal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factors (TGF-α and TGF-β), and insulin-like growth factor (IGF). At present, the therapeutic compositions are also valuable for veterinary use. In particular, in addition to humans, livestock and thoroughbred horses are the preferred patients for such treatment with the proteins of the present invention. The administration rules of the protein-containing pharmaceutical composition used for the regeneration of the tissue are controlled by various factors that alter the action of the protein, such as the tissue weight desired to be formed, the site of damage, the state of the damaged tissue, the size of the wound, The physician will decide on the type of tissue required (eg, bone), patient age, gender, and diet, severity of infection, duration of administration, and other clinical factors. Dosages may vary depending on the type of matrix used for reconstitution and the inclusion of other proteins in the pharmaceutical composition. For example, the addition of other known growth factors, such as IGF I (insulin-like growth factor I), to the final composition can also affect the dose. Progress can be monitored by periodically assessing tissue / bone growth and / or repair, for example, by X-ray, histomorphological examination and tetracycline labeling. The polynucleotide of the present invention can also be used for gene therapy. Such polynucleotides can be introduced into cells in vivo or ex vivo and expressed in a mammalian subject. The polynucleotides of the present invention may be administered by other known methods for introducing nucleic acids into cells or organisms, including but not limited to viral vectors or in the form of naked DNA. ). The cells may be cultured and grown ex vivo in the presence of the protein of the present invention, or have a desired effect on such cells, or have a desired activity in such cells. The treated cells can then be introduced in vivo for therapeutic purposes. The patents and publications cited herein are considered to be entirely incorporated herein by reference.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ラバリー，エドワード・アールアメリカ合衆国01876マサチューセッツ州トゥークスベリー、グリーン・メドー・ドライブ90番 (72)発明者レイシー，リサ・エイアメリカ合衆国01720マサチューセッツ州アクトン、スクール・ストリート124番 (72)発明者マーバーグ，デイビッドアメリカ合衆国01720マサチューセッツ州アクトン、オーチャード・ドライブ２番 (72)発明者トレーシー，モーリスアメリカ合衆国02167マサチューセッツ州チェスナット・ヒル、ウォルコット・ロード93番 (72)発明者スパルディング，ビッキーアメリカ合衆国01821マサチューセッツ州ビラリカ、メドーバンク・ロード11番────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG) , KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT , AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, F I, GB, GE, HU, IL, IS, JP, KE, KG , KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, N O, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG , SI, SK, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN (72) Inventors Lavery, Edward Earl United States 01876 Massachusetts Tooksbury, Green Meadow Do Live 90th (72) Inventor Lacey, Lisa Ay United States 01720 Massachusetts Acton, School Street 124 (72) Inventor Marberg, David United States 01720 Massachusetts Acton, Orchard Drive No. 2 (72) Inventor Tracy, Maurice United States 02167 Massachusetts Chestnut Hill, Walcott Low No. 93 (72) Inventor Spalding, Vicky United States 01821 Massachusetts Billalica, Meadowbank Road 11

Claims

[Claims] 1. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1; (B) the nucleotide sequence from nucleotide 281 to nucleotide 621 of SEQ ID NO: 1 A polynucleotide comprising a reotide sequence; (C) Clone BM4610 deposited under accession number ATCC 98152 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of (D) Clone BM4610 deposited under accession number ATCC 98152 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide; (E) Clone BM4610 deposited under accession number ATCC 98152 A nucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of (F) Clone BM4610 deposited under accession number ATCC 98152 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide; (G) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 Tide; (H) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 having biological activity A polynucleotide encoding a protein; (I) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (f) above Nucleotides; (J) Polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (g) or (h) above Otide A composition comprising an isolated polypeptide selected from the group consisting of: 2. 2. The polynucleotide of claim 1, wherein said polynucleotide is operably linked to an expression control sequence. Composition. 3. A host cell transformed with the composition of claim 2. 4. 4. The host cell of claim 3, wherein said cell is a mammalian cell. 5. (A) growing the culture of the host cell of claim 3 in a suitable medium; (B) Purifying the protein from the culture And a method for producing a protein. 6. A protein produced by the method of claim 5. 7. 7. The protein of claim 6, comprising a mature protein. 8. A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A composition comprising a protein substantially free of other mammalian proteins: (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; (B) the amino acid sequence of amino acids 1 to 79 of SEQ ID NO: 2; (C) fragments of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2; and (D) Clone BM4610 deposited under accession number ATCC 98152 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of FIG. 9. 9. The composition of claim 8, wherein said protein comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2. 10. 9. The composition of claim 8, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier. 11. Administering a therapeutically effective amount of the composition of claim 10 to a mammalian subject. A method for the prevention, treatment or amelioration of a medical condition. 12. A gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 3.