JP2002514073A - Secreted proteins and polynucleotides encoding them - Google Patents

Secreted proteins and polynucleotides encoding them

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JP2002514073A JP53698598A JP53698598A JP2002514073A JP 2002514073 A JP2002514073 A JP 2002514073A JP 53698598 A JP53698598 A JP 53698598A JP 53698598 A JP53698598 A JP 53698598A JP 2002514073 A JP2002514073 A JP 2002514073A
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ジェイコブズ，ケネス
マッコイ，ジョン・エム
ラバリー，エドワード・アール
レイシー，リサ・エイ
マーバーグ，デイビッド
トレーシー，モーリス
スパルディング，ビッキー
アゴスティノ，マイケル・ジェイ
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ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 新規ポリヌクレオチドおよびそれらによりコードされる蛋白を開示する。 (57) Abstract Disclosed are novel polynucleotides and proteins encoded by them.

Description

【発明の詳細な説明】 分泌蛋白およびそれらをコードするポリヌクレオチド 本願は、１９９７年２月２４日出願の第６０／ＸＸＸＸＸＸ号（仮出願でない 第０８／８０４５６１号から仮出願に変更された）の一部継続出願であり、参照 によりそれらすべてを本明細書に記載されているものとみなす。 発明の分野 本発明は新規なポリヌクレオチドおよびかかるポリヌクレオチドによりコード される蛋白、ならびにこれらのポリヌクレオチドおよび蛋白に関する治療的、診 断的および研究的有用性を提供する。 発明の背景 蛋白性因子（例えば、リンホカイン、インターフェロン、ＣＳＦｓおよびイン ターロイキンのごときサイトカインを含む）の発見を目的とした方法はこの１０ 年間に急速に成熟した。現在では常套的なハイブリダイゼーションクローニング および発現クローニング法は、発見された蛋白に直接関連した情報（すなわち、 ハイブリダイゼーションクローニングの場合には蛋白の部分ＤＮＡ／アミノ酸配 列；発現クローニングの場合には蛋白の活性）に依存するという意味において、 新規ポリペプチドを「直接的に」クローン化する。シグナル配列クローニング（現 在よく認識されている分泌リーダー配列モチーフの存在に基づいてＤＮＡ配列を 単離する）、ならびに種々のＰＣＲによるあるいは低い厳密性によるハイブリダ イゼーションクローニング法のごとき、より最近の「間接的」クローニング法は、 リーダー配列のクローニングの場合には分泌されるという性質により、あるいは ＰＣＲによる方法の場合には細胞または組織源により、生物学的活性を有するこ とが知られている蛋白に関する多数のＤＮＡ／アミノ酸配列を使用可能にするこ とによって現状を進歩させてきた。本発明はこれらの蛋白およびそれらをコード するポリヌクレオチドに指向されるものである。 発明の概要 １の具体例において、本発明は、下記のものからなる群より選択される単離ポ リヌクレオチドを含む組成物を提供する： （ａ）配列番号：１のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１のヌクレオチド６５からヌクレオチド１２７０までのヌク レオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１のヌクレオチド１１３９からヌクレオチド１２７０までの ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：１のヌクレオチド１０１１からヌクレオチド１２１６までの ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＢＯ１１４ １ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＢＯ１１４ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＢＯ１１４ １ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＢＯ１１４ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：２のアミノ酸配列のフラグメントを含 む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：２のア ミノ酸１９６からアミノ酸２０５までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド。 好ましくは、かかるポリヌクレオチドは、配列番号：１のヌクレオチド６５か らヌクレオチド１２７０までのヌクレオチド配列；配列番号：１のヌクレオチド １１３９からヌクレオチド１２７０までのヌクレオチド配列；配列番号：１のヌ クレオチド１０１１からヌクレオチド１２１６までのヌクレオチド配列；受託番 号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＢＯ１１４ １の全長蛋白コー ディング配列のヌクレオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄 託されたクローンＢＯ１１４ １の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配 列を含む。他の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣ Ｃ９８３３３として寄託されたクローンＢＯ１１４ １のｃＤＮＡインサートに よりコードされる全長または成熟蛋白をコードする。さらなる他の好ましい具体 例において、本発明は、配列番号：２のアミノ酸３２６からアミノ酸３８４まで のアミノ酸配列を含む蛋白をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の具体例は配列番号：１のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の具体例において、本発明は、 （ａ）配列番号：２のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：２のアミノ酸３２６からアミノ酸３８４までのアミノ酸配列 ； （ｃ）配列番号：２のアミノ酸１９６からアミノ酸２０５までのアミノ酸配列 を含む、配列番号：２のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＢ０１１４ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白を含む組成物を提供する。好ましくは、かかる蛋白は配 列番号：２のアミノ酸配列または配列番号：２のアミノ酸３２６からアミノ酸 ３８４までのアミノ酸配列を含む。 １の具体例において、本発明は、下記のものからなる群から選択される単離ポ リヌクレオチドを含む組成物を提供する： （ａ）配列番号：３のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：３のヌクレオチド４１８からヌクレオチド５８２までを含む ポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：３のヌクレオチド５０８からヌクレオチド５８２までを含む ポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：３のヌクレオチド１からヌクレオチド５５５までを含むポリ ヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードするポリヌクレオチ ド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードするポリヌクレオチ ド； （ｉ）配列番号：４のアミノ酸配列を含む蛋白をコードするポリヌクレオチド ； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：４のアミノ酸配列のフラグメントを含 む蛋白をコードするポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：４のアミノ 酸２２からアミノ酸３１までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードするポリヌクレオチ ド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド。 好ましくは、かかるポリヌクレオチドは、配列番号：３のヌクレオチド４１８ からヌクレオチド５８２までのヌクレオチド配列；配列番号：３のヌクレオチド ５０８からヌクレオチド５８２までのヌクレオチド配列；配列番号：３のヌクレ オチド１からヌクレオチド５５５までのヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ９ ８３３３として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２の全長蛋白コーディング配列 のヌクレオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクロ ーンＣＤ３１１ ２の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含む。他 の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ９８３３３ として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２のｃＤＮＡインサートによりコードさ れる全長または成熟蛋白をコードする。さらなる他の好ましい具体例において、 本発明は、配列番号：４のアミノ酸１からアミノ酸４６までのアミノ酸配列を含 む蛋白をコードしているポリヌクレオチドを提供する。 他の具体例は、配列番号：３のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の具体例において、本発明は、 （ａ）配列番号：４のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：４のアミノ酸１からアミノ酸４６までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：４のアミノ酸２２からアミノ酸３１までのアミノ酸配列を含 む、配列番号：４のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白を含む組成物を提供する。好ましくは、かかる蛋白は配 列番号：４のアミノ酸配列または配列番号：４のアミノ酸１からアミノ酸４６ま でのアミノ酸配列を含む。 １の具体例において、本発明は、下記のものからなる群から選択される単離ポ リヌクレオチドを含む組成物を提供する： （ａ）配列番号：５のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：５のヌクレオチド１９１からヌクレオチド１７５６までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：５のヌクレオチド２５４からヌクレオチド１７５６までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：５のヌクレオチド１からヌクレオチド６０４までのヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）配列番号：６のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：６のアミノ酸配列のフラグメントを含 む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：６のア ミノ酸２５６からアミノ酸２６５までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド。 好ましくは、かかるポリヌクレオチドは、配列番号：５のヌクレオチド１９１ からヌクレオチド１７５６までのヌクレオチド配列；配列番号：５のヌクレオチ ド２５４からヌクレオチド１７５６までのヌクレオチド配列；配列番号：５のヌ クレオチド１からヌクレオチド６０４までのヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣ Ｃ９８３３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １の全長蛋白コーディング 配列のヌクレオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託された クローンＣＧ２７９ １の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含む 。他の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ９８３ ３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １のｃＤＮＡインサートによりコー ドされる全長または成熟蛋白をコードする。さらなる他の好ましい具体例におい て、本発明は、配列番号：６のアミノ酸１からアミノ酸１３８までのアミノ酸配 列を含む蛋白をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の具体例は配列番号：５のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の具体例において、本発明は、 （ａ）配列番号：６のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：６のアミノ酸１からアミノ酸１３８までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：６のアミノ酸２５６からアミノ酸２６５までのアミノ酸配列 を含む、配列番号：６のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白を含む組成物を提供する。好ましくは、かかる蛋白は、 配列番号：６のアミノ酸配列または配列番号：６のアミノ酸１からアミノ酸１３ ８までのアミノ酸配列を含む。 １の具体例において、本発明は、下記のものからなる群から選択される単離ポ リヌクレオチドを含む組成物を提供する： （ａ）配列番号：７のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：７のヌクレオチド２２６からヌクレオチド９４８までのヌク レオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：７のヌクレオチド１１２８からヌクレオチド１６０１までの ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｈ）配列番号：８のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号：８のアミノ酸配列のフラグメントを含 む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：８のア ミノ酸１１５からアミノ酸１２４までのアミノ酸配列を含む）； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｌ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｉ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド。 好ましくは、かかるポリヌクレオチドは、配列番号：７のヌクレオチド２２６ からヌクレオチド９４８までのヌクレオチド配列；配列番号：７のヌクレオチド １１２８からヌクレオチド１６０１までのヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３３３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９の全長蛋白コーディング配 列のヌクレオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたク ローンＣＪ４２４ ９の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含む。 他の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ９８３３ ３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９のｃＤＮＡインサートによりコード される全長または成熟蛋白をコードする。 他の具体例は配列番号：７のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の具体例において、本発明は、 （ａ）配列番号：８のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：８のアミノ酸１１５からアミノ酸１２４までのアミノ酸配列 を含む、配列番号：８のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白を含む組成物を提供する。好ましくは、かかる蛋白は、 配列番号：８のアミノ酸配列を含む。 １の具体例において、本発明は、下記のものからなる群から選択される単離ポ リヌクレオチドを含む組成物を提供する： （ａ）配列番号：９のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：９のヌクレオチド１３７からヌクレオチド８９５までのヌク レオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：９のヌクレオチド１４８８からヌクレオチド２２７４までの ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｈ）配列番号：１０のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号：１０のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：１０ のアミノ酸１２１からアミノ酸１３０までのアミノ酸配列を含む）； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｌ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｉ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド。 好ましくは、かかるポリヌクレオチドは、配列番号：９のヌクレオチド１３７ からヌクレオチド８９５までのヌクレオチド配列；配列番号：９のヌクレオチド １４８８からヌクレオチド２２７４までのヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３３３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １の全長蛋白コーディング配 列のヌクレオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたク ローンＣＲ９３０ １の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含む。 他の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ９８３３ ３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １のｃＤＮＡインサートによりコード される全長または成熟蛋白をコードする。 他の具体例は配列番号：９のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の具体例において、本発明は、 （ａ）配列番号：１０のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：１０のアミノ酸１２１からアミノ酸１３０までのアミノ酸配 列を含む、配列番号：１０のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって他の哺乳動物蛋白を 実質的に含まない蛋白を含む組成物を提供する。好ましくは、かかる蛋白は配列 番号：１０のアミノ酸配列を含む。 １の具体例において、本発明は、下記のものからなる群から選択される単離ポ リヌクレオチドを含む組成物を提供する： （ａ）配列番号：１１のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１１のヌクレオチド４９４からヌクレオチド９７３までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１１のヌクレオチド６１１からヌクレオチド９７３までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：１１のヌクレオチド５２１からヌクレオチド９４０までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）配列番号：１２のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：１２のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：１２ のアミノ酸７５からアミノ酸８４までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド。 好ましくは、かかるポリヌクレオチドは、配列番号：１１のヌクレオチド４９ ４からヌクレオチド９７３までのヌクレオチド配列；配列番号：１１のヌクレオ チド６１１からヌクレオチド９７３までのヌクレオチド配列；配列番号：１１の ヌクレオチド５２１からヌクレオチド９４０までのヌクレオチド配列；受託番号 ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４の全長蛋白コーデ ィング配列のヌクレオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託 されたクローンＤＡ３０６ ４の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列 を含む。他の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４のｃＤＮＡインサートによ りコードされる全長または成熟蛋白をコードする。さらなる好ましい具体例にお いて、本発明は、配列番号：１２のアミノ酸１１からアミノ酸１４９までのアミ ノ酸配列を含む蛋白をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の具体例は配列番号：１１のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の具体例において、本発明は、 （ａ）配列番号：１２のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：１２のアミノ酸１１からアミノ酸１４９までのアミノ酸配列 ； （ｃ）配列番号：１２のアミノ酸７５からアミノ酸８４までのアミノ酸配列を 含む、配列番号：１２のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白を含む組成物を提供する。好ましくは、かかる蛋白は、 配列番号：１２のアミノ酸配列または配列番号：１２のアミノ酸１１からアミノ 酸１４９までのアミノ酸配列を含む。 １の具体例において、本発明は、下記のものからなる群から選択される単離ポ リヌクレオチドを含む組成物を提供する： （ａ）配列番号：１３のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１３のヌクレオチド２２９５からヌクレオチド２５９４まで のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１３のヌクレオチド１８６７からヌクレオチド２３７２まで のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １の 全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １の 成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｈ）配列番号：１４のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号：１４のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：１４ のアミノ酸４５からアミノ酸５４までのアミノ酸配列を含む）； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｌ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｉ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド。 好ましくは、かかるポリヌクレオチドは、配列番号：１３のヌクレオチド２２ ９５からヌクレオチド２５９４までのヌクレオチド配列；配列番号：１３のヌク レオチド１８６７からヌクレオチド２３７２までのヌクレオチド配列；受託番号 ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １の全長蛋白コーディ ング配列のヌクレオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託さ れたクローンＤＧ７６ １の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含 む。他の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ９８ ３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １のｃＤＮＡインサートによりコー ドされる全長または成熟蛋白をコードする。さらなる好ましい具体例において、 本発明は、配列番号：１４のアミノ酸１からアミノ酸２６までのアミノ酸配列を 含む蛋白をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の具体例は配列番号：１３のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の具体例において、本発明は、 （ａ）配列番号：１４のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：１４のアミノ酸１からアミノ酸２６までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：１４のアミノ酸４５からアミノ酸５４までのアミノ酸配列を 含む、配列番号：１４のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白を含む組成物を提供する。好ましくは、かかる蛋白は、 配列番号：１４のアミノ酸配列または配列番号：１４のアミノ酸１からアミノ酸 ２６までのアミノ酸配列を含む。 １の具体例において、本発明は、下記のものからなる群から選択される単離ポ リヌクレオチドを含む組成物を提供する： （ａ）配列番号：１５のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１５のヌクレオチド３９４からヌクレオチド５２２までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１５のヌクレオチド１からヌクレオチド４７６までのヌクレ オチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＯ１９ １の 全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＯ１９ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＯ１９ １の 成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＯ１９ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｈ）配列番号：１６のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号：１６のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：１６ のアミノ酸１６からアミノ酸２５までのアミノ酸配列を含む）； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｌ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｉ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド。 好ましくは、かかるポリヌクレオチドは、配列番号：１５のヌクレオチド ３９４からヌクレオチド５２２までのヌクレオチド配列；配列番号：１５のヌク レオチド１からヌクレオチド４７６までのヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣＣ ９８３３３として寄託されたクローンＤＯ１９ １の全長蛋白コーディング配列 のヌクレオチド配列;または受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクロ ーンＤＯ１９ １の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含む。他の 好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ９８３３３と して寄託されたクローンＤＯ１９ １のｃＤＮＡインサートによりコードされる 全長または成熟蛋白をコードする。さらなる他の好ましい具体例において、本発 明は、配列番号：１６のアミノ酸１からアミノ酸２７までのアミノ酸配列を含む 蛋白をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の具体例は配列番号：１５のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の具体例において、本発明は、 （ａ）配列番号：１６のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：１６のアミノ酸１からアミノ酸２７までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：１６のアミノ酸１６からアミノ酸２５までのアミノ酸配列を 含む、配列番号：１６のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＯ１９ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白を含む組成物を提供する。好ましくは、かかる蛋白は配 列番号：１６のアミノ酸配列または配列番号：１６のアミノ酸１からアミノ酸２ ７までのアミノ酸配列を含む。 １の具体例において、本発明は、下記のものからなる群から選択される単離ポ リヌクレオチドを含む組成物を提供する： （ａ）配列番号：１７のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１７のヌクレオチド２６２からヌクレオチド６５４までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１７のヌクレオチド３２２からヌクレオチド６５４までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：１７のヌクレオチド１からヌクレオチド６１８までのヌクレ オチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）配列番号：１８のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：１８のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：１８ のアミノ酸６０からアミノ酸６９までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド。 好ましくは、かかるポリヌクレオチドは、配列番号：１７のヌクレオチド２６ ２からヌクレオチド６５４までのヌクレオチド配列；配列番号：１７のヌクレオ チド３２２からヌクレオチド６５４までのヌクレオチド配列；配列番号：１７の ヌクレオチド１からヌクレオチド６１８までのヌクレオチド配列；受託番 号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １の全長蛋白コー ディング配列のヌクレオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄 託されたクローンＥＱ２１９ １の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配 列を含む。他の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣ Ｃ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １のｃＤＮＡインサートに よりコードされる全長または成熟蛋白をコードする。さらなる他の好ましい具体 例において、本発明は、配列番号：１８のアミノ酸１からアミノ酸１１９までの アミノ酸配列を含む蛋白をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の具体例は配列番号：１７のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の具体例において、本発明は、 （ａ）配列番号：１８のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：１８のアミノ酸１からアミノ酸１１９までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：１８のアミノ酸６０からアミノ酸６９までのアミノ酸配列を 含む、配列番号：１８のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白を含む組成物を提供する。好ましくは、かかる蛋白は、 配列番号：１８のアミノ酸配列または配列番号：１８のアミノ酸１からアミノ酸 １１９までのアミノ酸配列を含む。 １の具体例において、本発明は、下記のものからなる群から選択される単離ポ リヌクレオチドを含む組成物を提供する： （ａ）配列番号：１９のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１９のヌクレオチド７４からヌクレオチド３１０までのヌク レオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１９のヌクレオチド１２５からヌクレオチド３１０までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：１９のヌクレオチド１からヌクレオチド３３８までのヌクレ オチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）配列番号：２０のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：２０のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：２０ のアミノ酸３４からアミノ酸４３までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド。 好ましくは、かかるポリヌクレオチドは、配列番号：１９のヌクレオチド７４ からヌクレオチド３１０までのヌクレオチド配列；配列番号：１９のヌクレオチ ド１２５からヌクレオチド３１０までのヌクレオチド配列；配列番号：１９のヌ クレオチド１からヌクレオチド３３８までのヌクレオチド配列；受託番号ＡＴＣ Ｃ９８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １の全長蛋白コーディング 配列のヌクレオチド配列；または受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託さ れたクローンＦＧ３４０ １の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を 含む。他の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは、受託番号ＡＴＣＣ９ ８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １のｃＤＮＡインサートにより コードされる全長または成熟蛋白をコードする。さらなる他の好ましい具体例に おいて、本発明は、配列番号：２０のアミノ酸１からアミノ酸７５までのアミノ 酸配列を含む蛋白をコードするポリヌクレオチドを提供する。 他の具体例は配列番号：１９のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。 他の具体例において、本発明は、 （ａ）配列番号：２０のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：２０のアミノ酸１からアミノ酸７５までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：２０のアミノ酸３４からアミノ酸４３までのアミノ酸配列を 含む、配列番号：２０のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白を含む組成物を提供する。好ましくは、かかる蛋白は配 列番号：２０のアミノ酸配列または配列番号：２０のアミノ酸配列のアミノ酸１ からアミノ酸７５までのアミノ酸配列を含む。 ある種の好ましい具体例において、ポリヌクレオチドは発現調節配列に作動可 能に連結される。本発明はまた、かかるポリヌクレオチド組成物で形質転換され た、細菌、酵母、昆虫および哺乳動物細胞を含む、宿主細胞を提供する。また、 本明細書開示のポリヌクレオチド配列に対応する遺伝子の、促進、低下、または 修飾された発現を有する生物が本発明により提供される。 さらに、蛋白の製造方法であって、 （ａ）かかるポリヌクレオチド組成物で形質転換された宿主細胞の培養物を適 当な培地にて増殖させ；ついで （ｂ）該培養物から蛋白を精製する ことからなる方法も提供される。かかる方法により産生される蛋白もまた、本発 明により提供されるものである。好ましい具体例として、かかる方法により製造 される蛋白が成熟形態の蛋白であるものが挙げられる。 本発明の蛋白組成物は、さらに医薬上許容される担体を含んでいてもよい。か かる蛋白と特異的に反応する抗体を含む組成物も、本発明により提供される。 本発明の蛋白および医薬上許容される担体を含む治療上有効量の組成物を哺乳 動物対象に投与することを含む、医学的状態の予防、治療または改善のための方 法も提供される。 図面の簡単な説明 図１Ａおよび１Ｂは、本明細書開示のクローンの寄託に使用した、ｐＥＤ６お よびｐＮＯＴｓベクターをそれぞれ図式的に示したものである。 詳細な説明 単離蛋白およびポリヌクレオチド 本願において開示されているクローンおよび蛋白の各々についてのヌクレオチ ドおよびアミノ酸配列を以下に報告する。既知方法により寄託クローンの配列決 定を行うことにより各クローンの実際のヌクレオチド配列を容易に決定すること ができる。次いで、推定アミノ酸配列（全長ならびに成熟の両方）をかかるヌク レオチド配列から決定することができる。適当な宿主細胞中でクローンを発現さ せ、蛋白を集め、次いで、その配列を決定することにより、個々のクローンによ りコードされる蛋白のアミノ酸配列も決定することができる。開示されている各 蛋白について、出願人は、出願時に利用可能な配列の情報を用いて最もよく同定 できる読み枠であると決定されたものを同定した。 本明細書の用語「分泌」蛋白は、適当な宿主細胞において発現された場合、膜 を通過して輸送されるものをいい、そのアミノ酸配列中のシグナル配列の結果と しての輸送も含まれる。「分泌」蛋白は、発現される細胞から全体的に分泌され る蛋白（例えば、可溶性蛋白）または部分的に分泌される蛋白（例えば、受容体 ）を包含するが、これらに限らない。また「分泌」蛋白は、小胞体の膜を通過し て 輸送されるものを包含するが、これに限らない。クローン「ＢＯ１１４ １」 本発明ポリヌクレオチドはクローンＢＯ１１４ １として同定されている。Ｂ Ｏ１１４ １は、分泌蛋白をコードしているｃＤＮＡに選択的な方法（米国特許 第５５３６６３７号参照）を用いて成人網膜ｃＤＮＡライブラリーから単離され 、あるいはコードされる蛋白のアミノ酸配列のコンピューター分析に基づいて、 分泌蛋白または膜貫通蛋白をコードするものと同定された。ＢＯ１１４ １は全 長クローンであり、分泌蛋白（本明細書で「ＢＯ１１４ １蛋白」とも称する） の全コーディング配列を含んでいる。 今回決定されたＢＯ１１４ １のヌクレオチド配列を配列番号：１に示す。今 回出願人が、上記ヌクレオチド配列に対応したＢＯ１１４ １蛋白の正しい読み 枠および推定アミノ酸配列であると考えるものを配列番号：２に示す。アミノ酸 ３４６から３５８までは推定リーダー／シグナル配列であり、推定成熟アミノ酸 配列はアミノ酸３５９から開始し、あるいはアミノ酸３４６から３５８までは膜 貫通ドメインである。 クローンＢＯ１１４ １を含む寄託物から得ることのできるＥｃｏＲＩ／Ｎｏ ｔＩ制限フラグメントは約１６００ｂｐの長さのはずである。 本明細書に開示されたＢＯ１１４ １のヌクレオチド配列を、BLASTN/BLASTX およびFASTA検索プロトコールを用いてGenBankおよびGenSeqヌクレオチド配列デ ータベースに対して検索した。ＢＯ１１４ １は、AA430329(zw20e04.r1 Soares ovary tumor NbHOT Homo sapiens cDNA clone 769854 5' similar to contains element MER22 repetitive element)、H00825(j31b05.r1 Homo sapiens cDNA cl one 150321 5')、H12557(yj12c09.r1 Homo sapiens cDNA clone 148528 5')、W5 3899(md09c01.r1 Soares mouse embryo NbME13.5 14.5 Mus musculus cDNA)、お よびZ82202（Human DNA sequence ***SEQUENCE IN PROGRESS*** from clone 34P 24）として同定された配列に対して少なくともある程度の類似性を示した。配列 類似性に基づけば、ＢＯ１１４ １蛋白および各類似蛋白またはペプチドは少な くと もある程度活性を共有している可能性がある。クローン「ＣＤ３１１ ２」 本発明ポリヌクレオチドはクローンＣＤ３１１ ２として同定されている。Ｃ Ｄ３１１ ２は、分泌蛋白をコードしているｃＤＮＡに選択的な方法（米国特許 第５５３６６３７号参照）を用いてヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリーから単離さ れ、あるいはコードされる蛋白のアミノ酸配列のコンピューター分析に基づいて 、分泌蛋白または膜貫通蛋白をコードするものと同定された。ＣＤ３１１ ２は 全長クローンであり、分泌蛋白（本明細書で「ＣＤ３１１ ２蛋白」とも称する ）の全コーディング配列を含んでいる。 今回決定されたＣＤ３１１ ２のヌクレオチド配列を配列番号：３に示す。今 回出願人が、上記ヌクレオチド配列に対応するＣＤ３１１ ２蛋白の正しい読み 枠および推定アミノ酸配列と考えるものを配列番号：４に示す。アミノ酸１８か ら３０までは推定リーダー／シグナル配列であり、推定成熟アミノ酸配列はアミ ノ酸３１から開始し、あるいはアミノ酸１８から３０までは膜貫通ドメインであ る。 クローンＣＤ３１１ ２を含む寄託物から得ることのできるＥｃｏＲＩ／Ｎｏ ｔＩ制限フラグメントは約２４００ｂｐの長さのはずである。 本明細書に開示したＣＤ３１１ ２のヌクレオチド配列を、BLASTA/BLASTXお よびFASTAサーチプロトコールを用いてGenBankおよびGeneSeqデータベースに対 して検索した。ＣＤ３１１ ２は、H17421(ym40d12.s1 Homo sapiens cDNA clon e 50810 3')、H20618(ym47b01.r1 Homo sapiens cDNA clone 51411 5')、および U70476(Rattus norvegicus cationic amino acid transporter-1（CAT-1）mRNA, completecds)として同定された配列に対して少なくともある程度の類似性を示し た。配列類似性に基づけば、ＣＤ３１１ ２蛋白および各類似蛋白またはペプチ ドは少なくともある程度活性を共有している可能性がある。クローン「ＣＧ２７９ １」 本発明ポリヌクレオチドはクローンＣＧ２７９ １として同定されている。Ｃ Ｇ２７９ １は、分泌蛋白をコードしているｃＤＮＡに選択的な方法（米国特許 第５５３６６３７号参照）を用いて成人精巣ｃＤＮＡライブラリーから単離され 、あるいはコードされる蛋白のアミノ酸配列のコンピューター分析に基づいて、 分泌蛋白または膜貫通蛋白をコードするものと同定された。ＣＧ２７９ １は全 長クローンであり、分泌蛋白（本明細書で「ＣＧ２７９ １蛋白」とも称する） の全コーディング配列を含んでいる。 今回決定されたＣＧ２７９ １のヌクレオチド配列を配列番号：５に示す。今 回出願人が、上記ヌクレオチド配列に対応するＣＧ２７９ １蛋白の正しい読み 枠および推定アミノ酸配列と考えるものを配列番号：６に示す。アミノ酸９から ２１までは推定リーダー／シグナル配列であり、推定成熟アミノ酸配列はアミノ 酸２２から開始し、あるいはアミノ酸９から２１までは膜貫通ドメインである。 アミノ酸４３から５５まではリーダー／シグナル配列である可能性があり、推定 成熟アミノ酸配列はアミノ酸５６から開始し、あるいはアミノ酸４３から５５ま では膜貫通ドメインである。 クローンＣＧ２７９ １を含む寄託物から得ることのできるＥｃｏＲＩ／Ｎｏ ｔＩ制限フラグメントは約３９４０ｂｐの長さのはずである。 本明細書に開示したＣＧ２７９ １のヌクレオチド配列を、BLASTA/BLASTXお よびFASTAサーチプロトコールを用いてGenBankおよびGeneSeqデータベースに対 して検索した。ＣＧ２７９ １は、AA568111(nf13c05.s1 NCI CGAP Pr1 Homo sa piens cDNA clone IMAGE:913640)、D63222(human placenta cDNA 5'-end GEN-50 8F12)、H64777(yu62h09.r1 Homo sapiens cDNA clone 238433 5' similar to co ntains Alu repetitive element;contains TAR1 repetitive element)、M17262( Human prothrombin(F2)gene,complete cds,and Alu and KpnI repeats)、Q39724 (Expressed Sequence Tag human gene marker EST00316)、U14685(Gorilla gori lla Alu-Sb2 repeat,clone GO-14)、U14691(Gorilla gorilla Alu-Sb2 repeat,c lone GOI2-11)、およびW15458(zc19h02.s1 Soares parathyroid tumor NbHPA Ho mo sapiens cDNA clone 322803 3')として同定された配列に対して少なくともあ る程 度の類似性を示した。ＣＧ２７９ １に関する本明細書開示の推定アミノ酸配列 をBLASTX検索プロトコールを用いてGenPeptおよびGeneSeqアミノ酸配列データベ ースに対して検索した。推定ＣＧ２７９ １蛋白は、D25215(KIAA0032[Homo sap iens])、M15530(B-cell growth factor[Homo sapiens])、およびR95913(Neural thread protein)として同定された配列に対して少なくともある程度の類似性を 示した。配列類似性に基づけば、ＣＧ２７９ １蛋白および各類似蛋白またはペ プチドは少なくともある程度活性を共有している可能性がある。TopPredIIコン ピュータープログラムによれば、ＣＧ２７９ １蛋白配列中の配列番号：６のア ミノ酸３０、２５０、および３９０の周辺に、それぞれ３つの潜在的膜貫通ドメ インが存在すると予測される。ＣＧ２７９ １のヌクレオチド配列は、それが１ 個またはそれ以上のＡｌｕ反復エレメントを含む可能性を示す。クローン「ＣＪ４２４ ９」 本発明ポリヌクレオチドはクローンＣＪ４２４ ９として同定されている。Ｃ Ｊ４２４ ９は、分泌蛋白をコードしているｃＤＮＡに選択的な方法（米国特許 第５５３６６３７号参照）を用いてヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリーから単離さ れ、あるいはコードされる蛋白のアミノ酸配列のコンピューター分析に基づいて 、分泌蛋白または膜貫通蛋白をコードするものと同定された。ＣＪ４２４ ９は 全長クローンであり、分泌蛋白（本明細書で「ＣＪ４２４ ９蛋白」とも称する ）の全コーディング配列を含んでいる。 今回決定されたＣＪ４２４ ９のヌクレオチド配列を配列番号：７に示す。今 回出願人が、上記ヌクレオチド配列に対応するＣＪ４２４ ９蛋白の正しい読み 枠および推定アミノ酸配列と考えるものを配列番号：８に示す。 クローンＣＪ４２４ ９を含む寄託物から得ることのできるＥｃｏＲＩ／Ｎｏ ｔＩ制限フラグメントは約１６５０ｂｐの長さのはずである。 本明細書に開示したＣＪ４２４ ９のヌクレオチド配列を、BLASTA/BLASTXお よびFASTAサーチプロトコールを用いてGenBankおよびGeneSeqデータベースに対 して検索した。ＣＪ４２４ ９はAB000215(Rattus norvegicus ccal mRNA, complete cds)およびR83763（yp16f06.s1 Homo sapiens cDNA clone 187619 3' ）として同定された配列に対して少なくともある程度の類似性を示した。 ＣＪ４２４ ９に関する本明細書開示の推定アミノ酸配列をBLASTX検索プロトコ ールを用いてGenPeptおよびGeneSeqアミノ酸配列データベースに対して検索した 。推定ＣＪ４２４ ９蛋白は、AB000215(CCAl protein[Rattus norvegicus])お よびM59465(A20[Homo sapiens])として同定された配列に対して少なくともある 程度の類似性を示した。配列類似性に基づけば、ＣＪ４２４ ９蛋白および各類 似蛋白またはペプチドは少なくともある程度活性を共有している可能性がある。クローン「ＣＲ９３０ １」 本発明ポリヌクレオチドはクローンＣＲ９３０ １として同定されている。Ｃ Ｒ９３０ １は、分泌蛋白をコードしているｃＤＮＡに選択的な方法（米国特許 第５５３６６３７号参照）を用いて成人精巣ｃＤＮＡライブラリーから単離され 、あるいはコードされる蛋白のアミノ酸配列のコンピューター分析に基づいて、 分泌蛋白または膜貫通蛋白をコードするものと同定された。ＣＲ９３０ １は全 長クローンであり、分泌蛋白（本明細書で「ＣＲ９３０ １蛋白」とも称する） の全コーディング配列を含んでいる。 今回決定されたＣＲ９３０ １のヌクレオチド配列を配列番号：９に示す。上 記ヌクレオチド配列に対応するＣＲ９３０ １蛋白の正しい読み枠および推定ア ミノ酸配列であると出願人が考えるものを配列番号：１０に示す。 クローンＣＲ９３０ １を含む寄託物から得ることのできるＥｃｏＲＩ／Ｎｏ ｔＩ制限フラグメントは約２４００ｂｐの長さのはずである。 本明細書に開示したＣＲ９３０ １のヌクレオチド配列を、BLASTA/BLASTXお よびFASTAサーチプロトコールを用いてGenBankおよびGeneSeqデータベースに対 して検索した。ＣＲ９３０ １は、AA058338(zk82e08.s1 Soares pregnant uter us NbHPU Homo sapiens cDNA clone 489350 3')、N54229(yz03f05.r1 Homon sap iens cDNA clone)、R89733(ym99e10.r1 Homo sapiens cDNA clone 167082 5')、 およ びW60141（zc94f06.s1 Pancreatic Islet Homo sapiens cDNA clone 338819 3' ）として同定された配列に対して少なくともある程度の類似性を示した。 ＣＲ９３０ １に関する本明細書開示の推定アミノ酸配列をBLASTX検索プロトコ ールを用いてGenPeptおよびGeneSeqアミノ酸配列データベースに対して検索した 。推定ＣＲ９３０ １蛋白は、C．elegans ORF（読み枠）(U21324)として同定さ れた配列（S．cerevisiae CBP3蛋白前駆体（SP:CBP3 YEAST，P21560）(ミトコン ドリア膜蛋白)に対してわずかに類似性を示す）に対して少なくともある程度の 類似性を示した。配列類似性に基づけば、ＣＲ９３０ １蛋白および類似性を有 する各蛋白またはペプチドは少なくともある程度活性を共有している可能性があ る。クローン「ＤＡ３０６ ４」 本発明ポリヌクレオチドはクローンＤＡ３０６ ４として同定されている。Ｄ Ａ３０６ ４は、分泌蛋白をコードしているｃＤＮＡに選択的な方法（米国特許 第５５３６６３７号参照）を用いて成人胎盤ｃＤＮＡライブラリーから単離され 、あるいはコードされる蛋白のアミノ酸配列のコンピューター分析に基づいて、 分泌蛋白または膜貫通蛋白をコードするものと同定された。ＤＡ３０６ ４は全 長クローンであり、分泌蛋白（本明細書で「ＤＡ３０６ ４蛋白」とも称する） の全コーディング配列を含んでいる。 今回決定されたＤＡ３０６ ４のヌクレオチド配列を配列番号：１１に示す。 今回出願人が、上記ヌクレオチド配列に対応するＤＡ３０６ ４蛋白の正しい読 み枠および推定アミノ酸配列と考えるものを配列番号：１２に示す。アミノ酸２ ７から３９までは推定リーダー／シグナル配列であり、推定成熟アミノ酸配列は アミノ酸４０から開始し、あるいはアミノ酸２７から３９までは膜貫通ドメイン である。 クローンＤＡ３０６ ４を含む寄託物から得ることのできるＥｃｏＲＩ／Ｎｏ ｔＩ制限フラグメントは約２８００ｂｐの長さのはずである。 本明細書に開示したＤＡ３０６ ４のヌクレオチド配列を、BLASTA/BLASTXお よびFASTAサーチプロトコールを用いてGenBankおよびGeneSeqデータベースに対 して検索した。ＤＡ３０６ ４は、AA397398(nc65a07.r1 NCI CGAP Prl Homo sa piens cDNA clone 771444)、AL008629(Human DNA sequence ***SEQUENCE IN PRO GRESS*** from clone 197017;HTGS phase I)、D78769(Human placenta cDNA 5'- end GEN-512A03)、M19364(Human gamma-B-crystallin（gamrna 1-2）and gamma- C-crystallin(gamma2-1)genes,complete cds)、N29380(yw97f09.s1 Homo sapien s cDNA clone 260201 3')、N47928(yw97f09.r1 Homo sapiens cDNA clone 26020 1 5')、Z83745(Human DNA sequence from PAC 453A3 contains EST and STS)、 およびZ83848(Human DNA sequence ***SEQUENCE IN PROGRESS*** from clone 57 A13;HTGS phase 1)として同定された配列に対して少なくともある程度の類似性 を示した。ＤＡ３０６ ４として本明細書に開示された推定アミノ酸配列を、BA LSTX検索プロトコールを用いてGenPeptおよびGeneSeqアミノ酸配列データベース に対して検索した。推定ＤＡ３０６ ４蛋白は、M12140(envelope protein[Homo sapiens])、M19051(pol protein[Mus musculus])、R75189(Osteoinductive ret rovirus RFB-14 pol gene product)、U88902(integrase[Homo sapiens])として 同定された配列に対して少なくともある程度の類似性を示した。配列類似性に基 づけば、ＤＡ３０６ ４蛋白および類似性を有する各蛋白またはペプチドは少な くともある程度活性を共有している可能性がある。ＤＡ３０６ ４のヌクレオチ ド配列は、それがＣｐＧ島リピート領域を含む可能性があることを示す。クローン「ＤＧ７６ １」 本発明ポリヌクレオチドはクローンＤＧ７６ １として同定されている。ＤＧ ７６ １は、分泌蛋白をコードしているｃＤＮＡに選択的な方法(米国特許第５ ５３６６３７号参照)を用いて成人胎盤ｃＤＮＡライブラリーから単離され、あ るいはコードされる蛋白のアミノ酸配列のコンピューター分析に基づいて、分泌 蛋白または膜貫通蛋白をコードするものと同定された。ＤＧ７６ １は全長クロ ーンであり、分泌蛋白（本明細書で「ＤＧ７６ １蛋白」とも称する）の全コーデ ィング配列を含んでいる。 今回決定されたＤＧ７６ １のヌクレオチド配列を配列番号：１３に示す。今 回出願人が、上記ヌクレオチド配列に対応するＤＧ７６ １蛋白の正しい読み枠 および推定アミノ酸配列と考えるものを配列番号：１４に示す。 クローンＤＧ７６ １を含む寄託物から得ることのできるＥｃｏＲＩ／Ｎｏｔ Ｉ制限フラグメントは約３３００ｂｐの長さのはずである。 本明細書に開示したＤＧ７６ １のヌクレオチド配列を、BLASTA/BLASTXおよ びFASTAサーチプロトコールを用いてGenBankおよびGeneSeqデータベースに対し て検索した。ＤＧ７６ １は、AA044352(zk54c01.r1 Soares pregnant uterus N bHPU Homo sapiens cDNA clone 486624 5')およびN57171(yw90f09.r1 Homo sapi ens cDNA clone 259529 5')として同定された配列に対して少なくともある程度 の類似性を示した。配列類似性に基づけば、ＤＧ７６ １蛋白および類似性を有 する各蛋白またはペプチドは少なくともある程度活性を共有している可能性があ る。TopPredIIコンピュータープログラムによれば、ＤＧ７６ １蛋白配列中、 配列番号：１４のアミノ酸１５および８０の周辺にそれぞれ２つの潜在的な膜貫 通ドメインが予測される。ＤＧ７６ １のヌクレオチド配列は、それがＭＥＲリ ピート領域を含む可能性があることを示す。クローン「ＤＯ１９ １」 本発明ポリヌクレオチドはクローンＤＯ１９ １として同定されている。ＤＯ １９ １は、分泌蛋白をコードしているｃＤＮＡに選択的な方法(米国特許第５ ５３６６３７号参照)を用いて成人精巣ｃＤＮＡライブラリーから単離され、あ るいはコードされる蛋白のアミノ酸配列のコンピューター分析に基づいて、分泌 蛋白または膜貫通蛋白をコードするものと同定された。ＤＯ１９ １は全長クロ ーンであり、分泌蛋白（本明細書で「ＤＯ１９ １蛋白」とも称する）の全コーデ ィング配列を含んでいる。 今回決定されたＤＯ１９ １のヌクレオチド配列を配列番号：１５に示す。今 回出願人が、上記ヌクレオチド配列に対応するＤＯ１９ １蛋白の正しい読み枠 および推定アミノ酸配列を配列番号：１６に示す。 クローンＤＯ１９ １を含む寄託物から得ることのできるＥｃｏＲＩ／Ｎｏｔ Ｉ制限フラグメントは約７００ｂｐの長さのはずである。 本明細書に開示したＤＯ１９ １のヌクレオチド配列を、BLASTA/BLASTXおよ びFASTAサーチプロトコールを用いてGenBankおよびGeneSeqデータベースに対し て検索した。ＤＯ１９ １は、AA339440(EST44546 Fetal brain I Homo sapiens cDNA 5' end)として同定された配列に対して少なくともある程度の類似性を示 した。配列類似性に基づけば、ＤＯ１９ １蛋白および類似性を有する各蛋白ま たはペプチドは少なくともある程度活性を共有している可能性がある。ＤＯ１９ １のヌクレオチド配列は、それが１個またはそれ以上のＭＥＲ２０反復エレメ ントを含む可能性があることを示す。クローン「ＥＱ２１９ １」 本発明ポリヌクレオチドはクローンＥＱ２１９ １として同定されている。Ｅ Ｑ２１９ １は、分泌蛋白をコードしているｃＤＮＡに選択的な方法（米国特許 第５５３６６３７号参照）を用いて成人精巣ｃＤＮＡライブラリーから単離され 、あるいはコードされる蛋白のアミノ酸配列のコンピューター分析に基づいて、 分泌蛋白または膜貫通蛋白をコードするものと同定された。ＥＱ２１９ １は全 長クローンであり、分泌蛋白（本明細書で「ＥＱ２１９ １蛋白」とも称する） の全コーディング配列を含んでいる。 今回決定されたＥＱ２１９ １のヌクレオチド配列を配列番号：１７に示す。 今回出願人が、上記ヌクレオチド配列に対応するＥＱ２１９ １蛋白の正しい読 み枠および推定アミノ酸配列であると考えるものを配列番号：１８に示す。アミ ノ酸８から２０までは推定リーダー／シグナル配列であり、推定成熟アミノ酸配 列はアミノ酸２１から開始する。あるいはアミノ酸８から２０までは膜貫通ドメ インである。 クローンＥＱ２１９ １を含む寄託物から得ることのできるＥｃｏＲＩ／Ｎｏ ｔＩ制限フラグメントは約８００ｂｐの長さのはずである。 本明細書に開示したＥＱ２１９ １のヌクレオチド配列を、BLASTX検索プロト コールを用いてGenPeptおよびGeneSeqアミノ酸配列データベースに対して検索し た。推定ＥＱ２１９ １蛋白は、AA400429(zu62a90.s1 Soares testis NHT Homo sapiens cDNA clone 742552 3')として同定された配列に対して少なくともある 程度の類似性を示した。配列類似性に基づけば、ＥＱ２１９ １蛋白および類似 性を有する各蛋白またはペプチドは少なくともある程度活性を共有している可能 性がある。TopPredコンピュータープログラムにより、ＥＱ２１９ １蛋白配列 中の配列番号：１８のアミノ酸９０付近さらなる潜在的膜貫通ドメインの存在が 予測される。クローン「ＦＧ３４０ １」 本発明ポリヌクレオチドはクローンＦＧ３４０ １として同定されている。Ｆ Ｇ３４０ １は、分泌蛋白をコードしているｃＤＮＡに選択的な方法(米国特許 第５５３６６３７号参照)を用いて成人脳ｃＤＮＡライブラリーから単離され、 あるいはコードされる蛋白のアミノ酸配列のコンピューター分析に基づいて、分 泌蛋白または膜貫通蛋白をコードするものと同定された。ＦＧ３４０ １は全長 クローンであり、分泌蛋白（本明細書で「ＦＧ３４０ １蛋白」とも称する）の 全コーディング配列を含んでいる。 今回決定されたＦＧ３４０ １のヌクレオチド配列を配列番号：１９に示す。 今回出願人が上記ヌクレオチド配列に対応するＦＧ３４０ １蛋白の正しい読み 枠および推定アミノ酸配列と考えるものを配列番号：２０に示す。アミノ酸５か ら１７までは推定リーダー／シグナル配列であり、推定成熟アミノ酸配列はアミ ノ酸１８から開始し、あるいはアミノ酸５から１７までは膜貫通ドメインである 。 クローンＦＧ３４０ １を含む寄託物から得ることのできるＥｃｏＲＩ／Ｎｏ ｔＩ制限フラグメントは約９００ｂｐの長さのはずである。 本明細書に開示したＦＧ３４０ １のヌクレオチド配列を、BLASTA/BLASTXお よびFASTAサーチプロトコールを用いてGenBankおよびGeneSeqデータベースに対 して検索した。ＦＧ３４０ １は、N59424(yv51g05.s1 Homo sapiens cDNA clon e 246296 3')として同定された配列に対して少なくともある程度の類似性を示し た。 ＦＧ３４０ １のヌクレオチド配列は、配列番号：１９の塩基対９６から塩基対 １３１までにおいて興味深い単純な「ＴＧ」ヌクレオチドリピートを有する。こ の領域は、ＦＧ３４０蛋白中のＣｙｓ−Ｖａｌリピートをコードする。類似のＣ ｙｓ−ＶａｌストレッチがX52164（Q300 protein(AA1-77)[Mus musculus]）およ びM37679(Ig heavy chain precursor[Mus musculus])のアミノ末端に見いだされ る。配列類似性に基づけば、ＦＧ３４０ １蛋白および類似性を有する各蛋白ま たはペプチドは少なくともある程度活性を共有している可能性がある。 クローンの寄託 クローンＢＯ１１４ １、ＣＤ３１１ ２、ＣＧ２７９ １、ＣＪ４２４ ９ 、ＣＲ９３０ １、ＤＡ３０６ ４、ＤＧ７６ １、ＤＯ１９ １、ＥＱ２１９ １、およびＦＧ３４０ １は、ブダペスト条約に基づいて１９９７年２月２０ 日にAmerican Type Culture Collectionに受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄 託され、そこから該クローンが入手可能である。寄託材料の公衆の利用に対する すべての制限は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．８０８（ｂ）の規定を除き、特許付与 により解除されるであろう。 各クローンはこの複合体寄託物として別々の細菌細胞(E.coli)中にトランスフ ェクションされた。ＥｃｏＲＩ／ＮｏｔＩ消化（５’部位、ＥｃｏＲＩ；３’部 位、ＮｏｔＩ）を行い、かかるクローンについて適当な大きさのフラグメントを 得ることにより各クローンを寄託されているベクターから取ることができる。各 クローンを、図１に示すｐＥＤ６またはｐＮｏｔＳベクターのいずれかに入れて 寄託した。ｃＤＮＡクローニングを容易にする新たなポリリンカーを挿入するこ とによりｐＥＤ６ｄｐｃ２ベクター（ｐＥＤ６）をｐＥＤ６ｄｐｃ１から誘導し た（Kaufman et al．(1991)．NAR 19:4485-4490）。ＤＨＦＲを欠失させ、新た なポリリンカーを挿入し、Ｍ１３複製開始点をＣｌａＩ部位に挿入することによ りｐＮＯＴｓベクターをｐＭＴ２（Kaufman et al．1989.Mol.Cell.Biol.9:1741 -1750）から誘導した。いくつかの場合、寄託クローンは寄託単離物中で「フリ ップ」した（すなわち、逆方向となった）。このような場合であってもやはり、 ＥｃｏＲＩおよびＮｏｔＩ消化によりｃＤＮＡインサートを単離できる。しかし ながら、その場合、適当なベクター中での発現のために正しい方向でｃＤＮＡを 配置するために、ＮｏｔＩは５’部位を生成し、ＥｃｏＲＩは３’部位を生成す るであろう。ｃＤＮＡが寄託されているベクターからｃＤＮＡを発現させてもよ い。 個々のクローンを含む細菌細胞を、複合体寄託物から次のようにして得ること ができる： 特定のクローンとして知られる配列になるよう、オリゴヌクレオチドプローブ またはプローブを設計すべきである。この配列は本明細書中の配列、またはそれ らの配列の組み合わせから誘導することができる。各全長クローンを単離するた めに使用されたオリゴヌクレオチドプローブを以下に示すが、それらは目的クロ ーンの単離において最も信頼できるはずである。クローン プローブ配列 ＢＯ１１４ １ 配列番号：２１ ＣＤ３１１ ２ 配列番号：２２ ＣＧ２７９ １ 配列番号：２３ ＣＪ４２４ ９ 配列番号：２４ ＣＲ９３０ １ 配列番号：２５ ＤＡ３０６ ４ 配列番号：２６ ＤＧ７６ １ 配列番号：２７ ＤＯ１９ １ 配列番号：２８ ＥＱ２１９ １ 配列番号：２９ ＦＧ３４０ １ 配列番号：３０ 上に挙げた配列は位置２においてＮを含み、その位置は好ましいプローブ／プ ライマーにおいてヌクレオチドというよりはむしろビオチン化ホスホラミダイト 残基（例えば、ビオチンホスホラミダイト（１−ジメトキシトリチルオキシ− ２−（Ｎ−ビオチニル−４−アミノブチル）−プロピル−３−Ｏ−（２−シアノ エチル）−（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル）−ホスホラミダイト（Glen Research カタログ番号10−1953））の使用により得られる）により占められる。 好ましくは、オリゴヌクレオチドプローブの設計はこれらのパラメーターに従 うべきである： （ａ）もしあったとしても、不明確な塩基（Ｎ）が最少である配列の領域とな るように設計すべきである； （ｂ）Ｔｍが約８０℃(ＡまたはＴについては２℃、ＧまたはＣについては４ ℃と仮定)となるように設計すべきである。 好ましくは、オリゴヌクレオチド標識に広く用いられる方法を用い、Ｔ４ポリ ヌクレオチドキナーゼを用いてオリゴヌクレオチドをγ−32Ｐ−ＡＴＰ（比活性 ６０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）で標識すべきである。他の標識方法を用いることも できる。好ましくは、取り込まれなかった標識をゲル濾過または他の確立されて いる方法により除去すべきである。プローブ中に取り込まれた放射活性量をシン チレーションカウンターで測定することにより定量すべきである。好ましくは、 得られたプローブの比活性は約４ｅ＋６ｄｐｍ／ｐｍｏｌｅとなるべきである。 好ましくは、全長クローンのプールを含む細菌培養物を融解し、１００μｌの ストックを１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する２５ｍｌの滅菌Ｌブロス を入れた滅菌培養フラスコへの接種に用いるべきである。好ましくは、培養物を ３７℃で増殖させて飽和状態とすべきであり、好ましくは、飽和培養物を新鮮Ｌ ブロスで希釈すべきである。好ましくは、これらの希釈物の一部をプレーティン グして、１５０ｍｍのペトリ皿中の１００μｇ／ｍｌのアンピシリンおよび１． ５％の寒天を含有するＬブロスを含む固体細菌用培地上で３７℃で一晩増殖させ た場合５０００個の明確な、しかもよく分離したコロニーが生じる希釈率および 体積を決定すべきである。明確な、しかもよく分離したコロニーを得るための他 の既知方法を用いることもできる。 次いで、標準的なコロニーハイブリダイゼーション法を用いてコロニーをニト ロセルロースフィルターに移し、溶解、変性、次いで、焼き付けを行うべきであ る。 次いで、好ましくは、０．５％ＳＤＳ、１００μｇ／ｍｌの酵母ＲＮＡ、およ び１０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する６Ｘ ＳＳＣ（２０Ｘストックは１７５．３ｇＮ ａＣｌ／リットル、８８．２ｇクエン酸ナトリウム、ＮａＯＨでｐＨ７．０とす る）（１５０ｍｍフィルター１枚あたり約１０ｍｌ）中で穏やかに撹拌しながら ６５℃で１時間インキュベーションする。次いで、好ましくはプローブをハイブ リダイゼーションミックスに添加して濃度が１ｅ＋６ｄｐｍ／ｍｌより大または これと等しくなるようにする。次いで、好ましくはフィルターを室温において撹 拌せずに５００ｍｌの２Ｘ ＳＳＣ／０．５％ＳＤＳで洗浄し、好ましくはその 後、室温においておだやかに振盪しながら５００ｍｌの２Ｘ ＳＳＣ／０．１％ ＳＤＳで洗浄する。６５℃、３０分ないし１時間、０．１Ｘ ＳＳＣ／０．５％ ＳＤＳでの３回目の洗浄が最適である。次いで、好ましくはフィルターを乾燥し 、十分時間オートラジオグラフィーに供してＸ線フィルム上に陽性物を可視化さ せる。他の既知ハイブリダイゼーション方法を用いることもできる。 陽性コロニーを拾い、培地中で増殖させ、次いで、標準的手順を用いてプラス ミドＤＮＡを単離する。次いで、制限分析、ハイブリダイゼーション分析または ＤＮＡ配列決定によりクローンを証明することができる。 生物学的活性を示すことのできる本発明蛋白のフラグメントも本発明に含まれ る。蛋白のフラグメントは直鎖状であってもよく、あるいは例えばH.U.Saragovi ,et al.,Bio/Technology 10,773-778(1992)およびR.S.McDowel1,et al.,J.Amer. Chem．Soc．114，9245-9253(1992)（参照により両文献を本明細書に記載されて いるものとみなす）に記載されたような既知方法を用いて環化させてもよい。多 くの目的（蛋白結合部位の結合手を増加させることを包含）のために、かかるフ ラグメントを免疫グロブリンのごとキャリヤ分子に融合させてもよい。例えば、 蛋白のフラグメントを「リンカー」を介して免疫グロブリンのＦｃ部分に融合さ せてもよい。２価形態の蛋白については、かかる融合をＩｇＧ分子のＦｃ部分に 対して行うことができる。他の免疫グロブリンイソタイプを用いてかかる融合物 を得てもよい。例えば、蛋白−ＩｇＭ融合物は、１０価形態の本発明蛋白を生じ るであろう。 また本発明は全長および成熟形態の開示蛋白を提供する。かかる蛋白の全長形 態は、開示クローンのヌクレオチド配列の翻訳により配列表において同定されて いる。かかる蛋白の成熟形態を、適当な哺乳動物細胞または他の宿主細胞におい て開示の全長ポリヌクレオチド（好ましくは、ＡＴＣＣに寄託されたもの）を発 現させることにより得てもよい。蛋白の成熟形態の配列を全長形態のアミノ酸配 列から決定してもよい。 また本発明は、本明細書開示のｃＤＮＡ配列に対応する遺伝子を提供する。「 対応する遺伝子」は、転写されてｍＲＮＡを生じるゲノムの領域であり、そのｍ ＲＮＡからｃＤＮＡが誘導され、かかる遺伝子の調節された発現に必要なゲノム の隣接領域（コーディング配列、５’および３’非翻訳領域を含む）、あるいは スプライシングされたエキソン、イントロン、プロモーター、エンハンサー、な らびにサイレンサーまたはサプレッサーエレメントも包含する。本明細書開示の 配列の情報を用いて対応遺伝子を単離することができる。本明細書開示の配列の 情報を用いて対応遺伝子を単離することができる。かかる方法は、開示された配 列の情報からプローブまたはプライマーを調製して適当なゲノムライブラリーま たは他のゲノム材料源中の遺伝子の同定および／または増幅を行うことを包含す る。「単離遺伝子」とは、その遺伝子が単離された生物のゲノム中に存在する隣接 コーディング配列（存在する場合には）から分離された遺伝子である。 本明細書開示のポリヌクレオチド配列に対応する遺伝子の増強、低下、あるい は改変された発現を有する生物が提供される。アンチセンスポリヌクレオチドを 用いることにより、あるいは遺伝子から転写されたｍＲＮＡを結合および／また は開裂させるリボザイムを用いることにより、遺伝子発現の望ましい変化が成し 遂げられる（Albert and Morris，1994，Trends Pharmacol．Sci．15(7):250-25 4;Lavarosky et al.,1997,Biochem．Mol．Med．62(1):11-22;and Hampel,1998,P rog．Nucleic Acid Res．Mol．Biol．58:1-39；これらすべてを参照により本明 細書に記載されているものとみなす）。本明細書開示のポリヌクレオチドに対応 する多コピー遺伝子を有するトランスジェニック動物、好ましくは形質転 換細胞およびそれらの子孫中で安定に維持される遺伝学的構築物を用いて細胞を 形質転換することにより得られるトランスジェニック動物が提供される。遺伝子 発現レベルを上昇または低下させる、あるいは遺伝子発現の時間的または空間的 パターンを変化させる改変された遺伝学的制御領域を有するトランスジェニック 動物も提供される（European Patent No．0 649 464 B1参照；これらすべてを参 照により本明細書に記載されているものとみなす）。さらに、外部配列の挿入に より、あるいは対応遺伝子の全部または一部の欠失により、本明細書開示のポリ ヌクレオチド配列に対応する遺伝子が不完全または完全に不活性化された生物が 提供される。挿入により、好ましくは、転置可能エレメントの不正確な切除後の 挿入により（Plasterk,1992,Bioessays 14(9):629-633;Zwaal et al.,1993,Proc .Natl.Acad.Sci.USA 90(16):7431-7435;Clark et al.,1994,Proc.Natl.Acad．Sc i．USA 91(2):719-722;これらすべてを参照により本明細書に記載されているも のとみなす）、あるいは相同組み換えにより、好ましくは陽性／陰性遺伝学的選 択法により検出される相同組み換えにより（Mansour et al.，1988,Nature 336: 348-352;U.S．Patent Nos．5,464,764;5,487,992;5,627,059;5,631,153;5,614,3 96;5,616,491;and 5,679,523;これらすべてを参照により本明細書に記載されて いるものとみなす）、不完全または完全な遺伝子不活性化を行うことができる。 変化した遺伝子発現を有するこれらの生物は、好ましくは真核生物であり、より 好ましくは哺乳動物である。かかる生物は、対応遺伝子に関連した疾患の研究の ための非ヒトモデルの開発に、さらには対応遺伝子からの蛋白産物と相互作用す る分子の同定のためのアッセイ系の開発に有用である。 本発明蛋白が膜結合（例えば、受容体）である場合、本発明はかかる蛋白の可 溶性形態も提供する。かかる形態において、蛋白の細胞内および膜貫通ドメイン の一部または全体を取り外して、蛋白が発現された宿主から十分に分泌されるよ うにする。本発明蛋白の細胞内および膜貫通ドメインを、配列の情報からかかる ドメインを決定するための既知手法により同定することができる。 本発明蛋白および蛋白フラグメントは、開示蛋白のアミノ酸配列の少なくとも ２５％（より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％） の長さのアミノ酸配列を有し、開示蛋白に対して少なくとも６０％の配列同一性 （より好ましくは少なくとも７５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９０％ または９５％の同一性）を有する蛋白を包含する。配列同一性は、配列のギャッ プを最小にしつつ、重複および同一性を最大にするように配列を並置した場合に 蛋白のアミノ酸配列を比較することにより決定される。いずれの開示蛋白のセグ メントに対しても少なくとも７５％の配列同一性（より好ましくは、少なくとも ８５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９５％の同一性）を有する、好まし くは８個またはそれ以上（より好ましくは２０個またはそれ以上、最も好ましく は３０個またはそれ以上）の連続したアミノ酸を含むセグメントを含有する蛋白 または蛋白フラグメントも本発明に包含される。 開示ポリヌクレオチドおよび蛋白の種相同体も、本発明により提供される。本 明細書の用語「種相同体」は、蛋白またはポリヌクレオチドの起源とは異なる種 に関する蛋白またはポリヌクレオチドであるが、当業者により決定された場合、 有意な配列類似性を有するものをいう。本明細書に示す配列から適当なプローブ またはプライマーを作成し、次いで、所望種由来の適当な核酸源をスクリーニン グすることにより種相同体を単離し同定してもよい。 また本発明は、開示ポリヌクレオチドの対立遺伝子変種、すなわち、本発明ポ リヌクレオチドによりコードされている蛋白と同一、相同的またはこれに関連し た蛋白をコードする単離ポリヌクレオチドの自然発生的別形態を包含する。 また本発明は、本明細書開示ポリヌクレオチドの配列に相捕的な配列を有する ポリヌクレオチドも包含する。 また本発明は、厳密さを減じた条件下で、より好ましくは厳密な条件下で、最 も好ましくは非常に厳密な条件下で、本明細書記載のポリヌクレオチドにハイブ リダイゼーションしうるポリヌクレオチドも包含する。厳密さの条件の例を下表 に示す。非常に厳密な条件は、例えば、少なくとも条件Ａ〜Ｆと同程度に厳密で あり、厳密な条件は、例えば、少なくとも条件Ｇ〜Ｌと同程度に厳密であり、厳 密さを減じた条件は、例えば、少なくとも条件Ｍ〜Ｒと同程度に厳密である。 ‡：ハイブリッド長さは、ハイブリダイゼーションしているポリヌクレオチドの ハイブリッドしている領域（複数も可）に関して予想される長さである。ポリヌ クレオチドを未知配列の標的ポリヌクレオチドにハイブリダイゼーションさせる 場合、ハイブリッド長さは、ハイブリダイゼーションするポリヌクレオチドの長 さと仮定する。既知配列のポリヌクレオチドがハイブリダイゼーションする場合 、ポリヌクレオチド配列を並置し、最適な配列相補性の領域（複数も可）を同定 することによりハイブリッド長さを決定することができる。† ：ハイブリダイゼーションおよび洗浄バッファーにおいてＳＳＰＥ（１ＸＳＳ ＰＥは０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、および１.２５ｍＭ ＥＤ ＴＡ,ｐＨ７.４である)をＳＳＣ（１ＸＳＳＣは０.１５Ｍ ＮａＣｌおよび１５ ｍＭクエン酸ナトリウムである）に置き換えることができる。ハイブリダイゼー ション完了後、洗浄を１５分間行う。 *ＴB−ＴR：長さ５０塩基対よりも短いと予想されるハイブリッドについてのハ イブリダイゼーション温度は、ハイブリッドの融解温度（Ｔm）よりも５〜１０ ℃低くすべきである。下記等式によりＴmが決定される。長さ１８塩基対未満の ハイブリッドについては、Tm(℃)=2(A+T塩基の数)+4(G+C塩基の数)。長さ１８な いし４９塩基対のハイブリッドについては、 Tm(℃)=81.5+16.6(log10[Na+])+0.41(%G+C)-(600/N)であり、Ｎはハイブリッド の塩基数であり、ハイブリダイゼーションバッファー中のナトリウムイオン濃度 である（１ＸＳＳＣについての［Ｎａ+］＝０.１６５Ｍ）。 ポリヌクレオチドハイブリダイゼーションのための厳密さの条件のさらなる例 はSambrook，J.,E.F.Fritsch,and T.Maniatis,1989,Molecular Cloning:A Labor atory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,c hapters 9 and 11，and Current Protocols in Molecu1ar Bio1ogy,1995,F.M．A usubel et al.，eds.，John Wiley & Sons，Inc.，sections 2.10 and 6.3-6.4 に記載されており、参照により本明細書に記載されているものとみなす。 好ましくは、かかるハイブリダイゼーションするポリヌクレオチドのそれぞれ が、ハイブリダイゼーションすべき本発明ポリヌクレオチドの少なくとも２５％ （より好ましくは、少なくとも５０％、最も好ましくは、少なくとも７５％）の 長さを有し、ハイブリダイゼーションすべき本発明ポリヌクレオチドに対して少 なくとも６０％の配列同一性（より好ましくは、少なくとも７５％の同一性、最 も好ましくは、少なくとも９０％または９５％の同一性）を有する。配列同一性 は、配列のギャップを最小にしつつ、重複および同一性を最大にするように配列 を並置した場合に蛋白のアミノ酸配列を比較することにより決定される。 本発明蛋白をコードしている単離ポリヌクレオチドを、Kaufman et al.,Nucle ic Acids Res.19,4485-4490(1991)に開示のｐＭＴ２またはｐＥＤ発現ベクター のごとき発現制御配列に作動可能に連結して、蛋白を組み換え的に製造してもよ い。多くの適当な発現制御配列が当該分野において知られている。多くの適当な 発現制御配列が当該分野において知られている。組み換え蛋白発現のための一般 的方法も知られており、R.Kaufman,Methods in Enzymology 185,537-566(1990) が典型例である。ここで定義する「作動可能に連結」とは、本発明単離ポリヌク レオチドおよび発現制御配列がベクターまたは細胞中に置かれ、連結されたポリ ヌクレオチド／発現制御配列で形質転換（トランスフェクション）された宿主細 胞により発現されるようになっていることを意味する。 多くのタイプの細胞は本発明蛋白の発現に適した宿主細胞として作用しうる。 哺乳動物細胞は、例えば、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨ Ｏ）細胞、ヒト腎臓２９３細胞、ヒト表皮Ａ４３１細胞、ヒトＣｏｌｏ２０５細 胞、３Ｔ３細胞、ＣＶ−１細胞、他の形質転換された霊長類細胞系、正常２倍体 細胞、一次組織のインビトロ培養から得られる細胞株、一次エクスプラント、Ｈ ｅＬａ細胞、マウス細胞、ＢＨＫ、ＨＬ−６０、Ｕ９３７ＨａＫまたはJurkat細 胞を包含する。 別法として、酵母のごとき下等真核細胞または細菌のごとき原核細胞において 蛋白を製造することが可能である。潜在的に適当な酵母株は、Saccharomyces ce revisiae、Schizosaccharomyces pombe、Kluyveromyces株、Candida、または異 種蛋白を発現可能な酵母株を包含する。潜在的に適当な細菌株は、Escherichia coli、Bacillus subtilis、Salmonella typhimurium、または異種蛋白を発現可 能な細菌株を包含する。蛋白が酵母または細菌において生成される場合、その中 で 生成された蛋白を、例えば適当部位のリン酸化またはグリコシレーションにより 修飾して機能的蛋白を得る必要があるかもしれない。既知化学的または酵素的方 法を用いてかかる共有結合を行ってもよい。 本発明単離ポリヌクレオチドを１種またはそれ以上の昆虫発現ベクター中の適 当な制御配列に作動可能に連結し、昆虫発現系を用いることにより蛋白を得ても よい。バキュロウイルス／昆虫細胞発現系のための材料および方法は、例えばIn vitrogen,San Diego,California,USAからのキット形態（MaxBacRキット）で市販 されており、かかる方法は当該分野においてよく知られており、SummersおよびS mith,Texas Agricultural Experiment Station Bulletin No.1555(1987)（参照 により本明細書に記載されているものとみなす）に記載のようなものがある。本 明細書で用いるように、本発明ポリヌクレオチドを発現可能な昆虫細胞は「形質 転換」されている。 組み換え蛋白の発現に適した培養条件下で形質転換宿主細胞を培養することに より本発明蛋白を製造してもよい。次いで、得られた発現蛋白を、ゲル濾過およ びイオン交換クロマトグラフィーのごとき既知精製プロセスを用いてかかる培養 物（すなわち、培地または細胞抽出物）から精製してもよい。また、蛋白の精製 は、蛋白に結合するであろう作用剤を含有するアフィニティーカラム；コンカナ バリンＡ−アガロース、ヘパリン−トヨパールRまたはCibacrom blue 3GAセファ ロースRのごときアフィニティーカラムによる１またはそれ以上のカラム工程； フェニルエーテル、ブチルエーテル、またはプロピルエーテルのごとき樹脂を用 いる疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いる１またはそれ以上の工程；ある いは免疫アフィニティークロマトグラフィーを包含する。 別法として、本発明蛋白を精製容易形態として発現させてもよい。例えば、マ ルトース結合蛋白（ＭＢＰ）、グルタチオン−Ｓ−トンスフェラーゼ（ＧＳＴ） またはチオレドキシン（ＴＲＸ）との融合蛋白のごとき融合蛋白として発現させ てもよい。かかる融合蛋白の発現および精製のためのキットは、それぞれNew En glan BioLab(Beverly,MA)、Pharmacia(Piscataway,NJ)およびInVitrogenから市 販されている。蛋白にエピトープでタグを付し、次いで、かかるエピトープに指 向 された特異的抗体を用いることにより精製することもできる。１のかかるエピト ープ（「フラッグ」）はKodak(New Haeven,CT)から市販されている。 最後に、疎水性ＲＰ−ＨＰＬＣ媒体、例えば懸垂メチルまたは他の脂肪族基を 有するシリカゲルを用いる１またはそれ以上の逆相高品質液体クロマトグラフィ ー（ＲＰ−ＰＬＣ）工程を用いてさらに蛋白を精製することができる。いくつか またはすべての上記精製工程を種々組み合わせて用いて実質的に均一な単離組み 換え蛋白を得ることもできる。かくして精製された蛋白は他の哺乳動物蛋白を実 質的に含まず、本発明において「単離蛋白」と定義される。 本発明蛋白をトランスジェニック動物の生産物として、例えば、蛋白をコード しているヌクレオチド配列を含む体細胞または生殖細胞により特徴づけられるト ランスジェニックウシ、ヤギ、ブタ、またはヒツジの乳の成分として発現させて もよい。 既知の慣用的化学合成により蛋白を製造してもよい。合成的手段による本発明 蛋白の構築方法は当業者に知られている。合成的に構築された蛋白配列は、一次 、二次または三次構造および／またはコンホーメーション特性を共有することに よって、蛋白活性をはじめとする共通の生物学的特性を有する可能性がある。よ って、それらを、治療化合物のスクリーニングおよび抗体の生成のための免疫学 的プロセスにおいて、天然の精製蛋白の生物学的活性または免疫学的置換物とし て使用してもよい。 本明細書に示す蛋白は、精製蛋白のアミノ酸配列に類似したアミノ酸配列によ り特徴づけられるが、その中に自然にあるいは誘導体化によって修飾されていて もよい。例えば、ペプチドまたはＤＮＡ配列の修飾は既知方法を用いて当業者に より行われうる。蛋白配列中の目的とされる修飾は、コーディング配列中の選択 アミノ酸残基の変化、置換、交換、挿入または欠失を包含する。例えば、１個ま たはそれ以上のシステイン残基を欠失させ、あるいは別のアミノ酸と交換して分 子のコンホーメーションを変化させてもよい。かかる変化、置換、交換、挿入ま たは欠失のための方法は当業者によく知られている（例えば、米国特許第４１５ ８５８４号参照）。好ましくは、かかる変化、置換、交換、挿入または欠 失は蛋白の所望活性を保持するものである。 全体的または部分的に蛋白活性を保持すると期待され、かくしてスクリーニン グまたは他の免疫学的方法に有用でありうる蛋白配列の他のフラグメントおよび 誘導体も、本明細書の開示から当業者により作成されうる。かかる修飾は本発明 により包含されると確信される。用途および生物学的活性 本発明ポリヌクレオチドおよび蛋白は、下記の１またはそれ以上の用途または 生物学的活性（本明細書に引用されたアッセイに関連するものも含む）を示すと 考えられる。本発明蛋白に関して説明された用途または活性は、かかる蛋白の投 与または使用により、あるいはかかる蛋白をコードしているポリヌクレオチドの 投与または使用（例えば、遺伝子治療またはＤＮＡ導入に適したベクターのごと き）により提供されうる。研究用途および有用性 本発明により提供されるポリヌクレオチドは、研究集団によって種々の目的に 使用されうる。分析用に、特徴づけまたは治療用途に、対応蛋白が優先的に発現 される（構成的に、または組織分化もしくは発達の特定段階において、または疾 病状態において発現される）組織のマーカーとして、さらにはサザンゲルの分子 量マーカーとして、染色体の同定または関連遺伝子位置のマッピングのための染 色体マーカーまたはタグとして（標識された場合）、患者の内在性ＤＮＡと比較 して潜在的な遺伝病の同定を行うために、ハイブリダイゼーションするプローブ として用いて新規な関連ＤＮＡ配列を発見するために、遺伝学的フィンガープリ ンティングのためのＰＣＲプライマーを得るための情報源として、他の新規ポリ ヌクレオチドを発見するプロセスにおいて既知配列を差し引くためのプローブと して、「遺伝子チップ」または他の支持体に結合させるためにオリゴマーを選択 し作成するために、発現パターンの試験のために、ＤＮＡ免疫法を用いて抗蛋白 抗体を生成させるために、ならびに抗ＤＮＡ抗体を生成させ、あるいはさらなる 免疫応答を誘導するための抗原として、ポリヌクレオチドを使用することができ る。別の蛋白に結合または潜在的に結合（例えば、受容体−リガンド相互作用に おけるように）する蛋白をコードしている場合、結合する他の蛋白を同定し、あ るいは、または結合相互作用の阻害剤を同定するための相互作用トラップアッセ イ（例えば、Gyuris et al.，Cell 75:791-803(1993)に記載されたような）にお いてポリヌクレオチドを使用することができる。 本発明により提供される蛋白は、高処理量スクリーニングのための一群の多数 の蛋白を含む、生物学的活性を決定するためのアッセイに；抗体の生成または他 の免疫応答を誘導するために；生物学的液体中の蛋白（またはその受容体）のレ ベルを定量的に決定するために設計されたアッセイにおける試薬（標識試薬を包 含）として；対応蛋白が優先的に発現される(構成的に、または組織分化もしく は発達の特定段階において、または疾病状態において発現される)組織のマーカ ーとして；ならびに、もちろん関連受容体またはリガンドを単離するために用い てもよい。蛋白がもう１つの蛋白に結合または潜在的に結合する場合、結合する 他の蛋白を同定し、あるいは、または結合相互作用の阻害剤を同定するために蛋 白を使用することができる。これらの結合相互作用に関与する蛋白を用いて、結 合相互作用に関するペプチドまたは小型分子状阻害剤またはアゴニストのスクリ ーニングを行うこともできる。 これらの研究用途のいずれかまたはすべては、研究用製品として商品化するた めに試薬グレードまたはキットのフォーマットへと発展させることができる。 上記使用を実行するための方法は当業者によく知られている。かかる方法を開 示する文献は、"Molecular Cloning:A Laboratory Manual",2nd ed.,Cold Sprin g Harbor Laboratory Press,Sambrook,J.,E.F．Fritsch and T.Maniatis eds.,1 989,および"Methods in Enzymology:Guide to Molecular Cloning Techniques" ，Academic Press,Berger，S.L．and A.R．Kimmel eds.，1987を包含するが、こ れらに限らない。 栄養としての用途 本発明ポリヌクレオチドおよび蛋白を栄養源または添加物として使用すること ができる。かかる用途は、蛋白またはアミノ酸添加物としての用途、炭素源とし ての用途、窒素源としての用途および炭水化物源としての用途を包含するが、こ れらに限らない。かかる場合、本発明蛋白またはポリヌクレオチドを特定の生物 のエサとして添加してもよく、あるいは粉末、ピル、溶液、懸濁液またはカプセ ルの形態のごとき別個の個体または液体調合物として投与することもできる。微 生物の場合、微生物が培養される培地に本発明蛋白またはポリヌクレオチドを添 加することができる。 サイトカインおよび細胞増殖／分化活性 本発明蛋白はサイトカイン活性、細胞増殖活性（誘導もしくは阻害）または細 胞分化活性（誘導もしくは阻害）を示しうるか、またはある種の細胞集団におい て他のサイトカインの産生を誘導しうる。今日まで見いだされてきた多くの蛋白 性因子（すべての既知サイトカインを包含）は、１またはそれ以上の因子依存的 細胞増殖アッセイにおいて活性を示しており、よって、アッセイはサイトカイン 活性の便利な確認法として役立つ。本発明蛋白の活性は、細胞系（３２Ｄ、ＤＡ ２、ＤＡ１Ｇ、Ｔ１０、Ｂ９、Ｂ９／１１、ＢａＦ３、ＭＣ９／Ｇ、Ｍ＋（ｐｒ ｅＢＭ＋）、２Ｅ８、ＲＢ５、ＤＡ１、１２３、Ｔ１１６５、ＨＴ２、ＣＴＬＬ ２、ＴＦ−１、Ｍｏ７ｅおよびＣＭＫを包含するが、これらに限らない）のため の多くの常套的な因子依存的細胞増殖アッセイのいずれかにより確認される。 本発明蛋白の活性を、とりわけ、下記方法により測定してもよい： Ｔ細胞または胸腺細胞の増殖についてのアッセイは、 に記載されたものを包含するが、これらに限らない。 脾臓細胞、リンパ節細胞または胸腺細胞のサイトカイン生成および／または増 殖に関するアッセイは、 に記載されたものを包含するが、これらに限らない。 造血およびリンパ生成細胞の増殖および分化についてのアッセイは、 に記載されたものを包含するが、これらに限らない。 抗原に対するＴ細胞クローンの応答についてのアッセイ（特に、増殖およびサ イトカイン産生を測定することによりＡＰＣ−Ｔ細胞相互作用ならびに直接的な Ｔ細胞の効果を同定する）は、に記載されたものを包含するが、これらに限らない。 免疫刺激または抑制活性 また本発明蛋白は、本明細書記載のアッセイにおける活性（これらに限らない ）を包含する免疫刺激または免疫抑制活性を示すものであってもよい。蛋白は、 種々の欠乏症および障害（重症の免疫欠乏合併症（ＳＣＩＤ）を包含）において 有用である可能性があり、例えば、Ｔおよび／またはＢリンパ球の増殖をアップ レギュレーションまたはダウンレギュレーションすることにおいて、ならびにＮ Ｋ細胞および他の細胞集団の細胞溶解活性を有効ならしめることにおいて有用で ありうる。これらの免疫欠乏症は遺伝的なものであってもよく、またウイルス( 例えば、ＨＩＶ)ならびに細菌または真菌感染により引き起こされるものであっ てもよく、あるいは自己免疫疾患により引き起こされるものであってもよい。よ り詳細には、ウイルス、細菌、真菌または他の感染物質により引き起こされる感 染性疾患、例えば、ＨＩＶ、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ミコバクテリア 、レシュマニア、マラリアおよびカンジダ種のごとき種々の真菌感染症を、本発 明蛋白を用いて治療可能である。もちろん、この点において、免疫系に対するブ ーストが必要 な場合、すなわち、癌の治療において、本発明蛋白を用いてよい。 本発明蛋白を用いて治療してもよい自己免疫疾患は、例えば、多発性硬化症、 全身性の深在性エリトマーデス、リューマチ性関節炎、自己免疫性肺炎、Guilla in-Barre症候群、自己免疫性甲状腺炎、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症 、対宿主移植片疾患および自己免疫性の炎症性の目の疾患を包含する。本発明の かかる蛋白を、喘息または他の呼吸器系の疾患のごときアレルギー性反応および 症状の治療に用いてもよい。免疫抑制が望まれる他の症状（例えば、喘息（特に アレルギー性喘息）および関連呼吸器系の問題を包含）を本発明蛋白を用いて治 療してもよい。免疫抑制が望まれる他の状態（例えば、器官移植を包含）を、本 発明蛋白を用いて治療してもよい。 本発明蛋白を用いて、多くのやり方で免疫応答を可能にすることもできる。ダ ウンレギュレーションは、すでに進行中の免疫応答を阻害またはブロックする形 態のものであってもよく、あるいは免疫応答の誘導を妨害することを含むもので あってもよい。Ｔ細胞応答を抑制することにより、あるいはＴ細胞中に特異的な 耐性を誘導することにより、あるいはその両方により活性化Ｔ細胞の機能を阻害 してもよい。一般的には、Ｔ細胞応答の免疫抑制は活性のある、非抗原特異的な プロセスであり、Ｔ細胞を抑制剤に連続的に曝露することを必要とする。耐性と は、Ｔ細胞における非応答性またはアネルギーを意味し、一般的には抗原特異的 であり耐性化剤への曝露を止めた後も持続するという点で免疫抑制とは異なる。 操作上は、耐性化剤の不存在下で特異的抗原に曝露した際のＴ細胞応答の欠如に より耐性が示されうる。 １またはそれ以上の抗原機能（Ｂリンパ球抗原機能（例えばＢ７のごとき）を 包含するが、これに限らない）をダウンレギュレーションすることまたは妨害す ること、例えば、活性化Ｔ細胞による高レベルのリンホカイン合成の妨害は、組 織、皮膚および器官の移植および対宿主移植片疾患（ＧＶＨＤ）において有用で あろう。例えば、Ｔ細胞機能のブロックは組織移植における組織破壊を減少させ るはずである。典型的には、組織移植において、移植片の拒絶反応は、組織片が Ｔ細胞により外来のものと認識されることにより開始され、次いで、移植片を破 壊する免疫反応が起こる。免疫細胞上でのＢ７リンパ球抗原とその本来的なリガ ンドとの相互作用を阻害またはブロックする分子（別のＢリンパ球抗原（例えば 、Ｂ７−１、Ｂ７−３）の活性を有するモノマー形態のペプチドと混合された、 あるいは単独の、Ｂ７−２活性を有する可溶性でモノマー形態のペプチド）の移 植前の投与は、応答的な同時刺激シグナルを伝達することなく免疫細胞上の本来 のリガンドへの分子の結合を誘導する可能性がある。この点においてＢリンパ球 抗原機能をブロックすることは、Ｔ細胞のごとき免疫細胞によるサイトカイン合 成を妨害し、かくして、免疫抑制剤として作用する。そのうえ、同時刺激の欠如 はＴ細胞の反応を失わせるのに十分でありうる。Ｂリンパ球抗原ブロッキング試 薬による長期の耐性の誘導により、これらのブロッキング試薬の繰り返し投与の 必要性が回避されうる。対象において十分な免疫抑制または耐性を達成するため には、Ｂリンパ球抗原の組み合わせの機能をブロックすることも必要かもしれな い。 器官移植拒絶反応またはＧＶＨＤを妨害することにおける個々のブロッキング 試薬の有効性を、ヒトにおける有効性を推定しうる動物モデルを用いて評価する ことができる。使用可能な適当な系の例は、ラットにおける同種心臓移植片およ びマウスにおける異種膵臓島細胞移植片を包含し、それらは両方ともインビボで のＣＴＬＡ４Ｉｇ融合蛋白の免疫抑制効果を試験するために使用された(Lenscho w et al.,Science 257:789-792(1992)およびTurka et al.,Proc Natl.Acad.Sci. USA,89:11102-11105(1992)に記載されている)。さらに、ＧＶＨＤのネズミモデ ル（Paul ed.，Fundamental Immunology，Ravan Press，New York，1989,pp.846 -847参照）を用いて、インビボでの当該疾患の進行に対するＢリンパ球抗原機能 のブロッキング効果を決定することができる。 また、抗原機能をブロックすることは自己免疫疾患の治療にとり治療的に有用 でありうる。多くの自己免疫疾患は、自己組織に対して反応性があり、疾病の病 理に関与するサイトカインおよび自己抗体の産生を促進するＴ細胞の不適当な活 性化の結果である。自己反応性Ｔ細胞の活性化を妨害することは疾病の徴候を減 少または除去しうる。Ｂリンパ球抗原の受容体：リガンド相互作用を破壊するこ とによりＴ細胞の同時刺激をブロックする試薬の投与を用いてＴ細胞活性化を阻 害し、疾病プロセスに関与しうる自己抗体またはＴ細胞由来のサイトカインの産 生を妨害することができる。さらに、ブロッキング試薬は、疾病の長期の寛解を 導く可能性のある自己反応性Ｔ細胞の抗原特異的耐性を誘導しうる。自己免疫疾 患の予防または改善におけるブロッキング試薬の有効性を、ヒトの自己免疫疾患 についての十分に特徴づけられた多くの動物モデルを用いて決定することができ る。例は、ネズミの実験的自己免疫脳炎、ＭＲＬｌｐｒ／ｌｐｒマウスまたはＮ ＺＢハイブリッドマウスにおける全身性深在性エリトマトーデス、ネズミ自己免 疫コラーゲン関節炎、ＮＯＤマウスおよびＢＢラットにおける糖尿病、およびネ ズミの実験的重症筋無力症（Paul ed.,Fundamental Immunology,Raven Press,Ne w York,1989,pp.840-856）を包含する。 免疫応答をアップレギュレーションするための手段としての抗原機能（好まし くは、Ｂリンパ球抗原機能）のアップレギュレーションは治療に有用でもある。 免疫応答のアップレギュレーションは存在している免疫応答を促進する形態また は最初の免疫応答を除去する形態であってよい。例えば、Ｂリンパ球抗原機能を 刺激することによる免疫応答の促進は、ウイルス感染の場合に有用でありうる。 さらに、インフルエンザ、通常のかぜ、および脳炎のごとき全身的なウイルス性 疾患を、刺激性形態のＢリンパ球抗原を全身投与することにより改善してもよい 。 別法として、Ｔ細胞を患者から取り、本発明ペプチドを発現するＡＣＰｓを付 加したウイルス抗原とともにインビトロにおいてＴ細胞を同時刺激するか、また は刺激性形態の本発明可溶性ペプチドと一緒にし、次いで、インビトロで活性化 されたＴ細胞を患者体内に再導入することにより、感染患者における抗ウイルス 免疫応答を促進してもよい。抗ウイルス免疫応答を促進するもう１つの方法は、 感染細胞を患者から取り、本明細書記載の本発明蛋白をコードする核酸をそれら にトランスフェクションして細胞がその表面に蛋白全体または一部を発現するよ うにし、次いで、トランスフェクション細胞を患者体内に再導入することであろ う。すると、感染細胞はインビボにおいて同時刺激シグナルをＴ細胞に伝えるこ とができ、そのことによりＴ細胞を活性化することができよう。 もう１つの適用例において、抗原機能（好ましくは、Ｂリンパ球抗原機能）の アップレギュレーションまたは促進は腫瘍免疫性の誘導において有用でありうる 。本発明の少なくとも１種のペプチドをコードする核酸でトランスフェクション された腫瘍細胞（例えば、肉腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫、癌 腫）を対象に投与して対象中の腫瘍特異的耐性を克服することができる。所望な らば、腫瘍細胞をトランスフェクションしてペプチドの組み合わせを発現させる ことができる。例えば、患者から得た腫瘍細胞を、Ｂ７−２様活性を有するペプ チドのみ、またはＢ７−１様活性および／またはＢ７−３様活性を有するペプチ ドと組み合わせて発現することを指令する発現ベクターで、エクスビボにおいて トランスフェクションすることができる。トランスフェクションされた腫瘍細胞 を患者に戻して、トランスフェクションされた細胞の表面上にペプチドを発現さ せる。別法として、遺伝子治療法を用いてインビボでのトランスフェクションの ために腫瘍細胞を標的化することができる。 腫瘍細胞表面上におけるＢリンパ球抗原の活性を有する本発明ペプチドの存在 は、Ｔ細胞に必要な同時刺激シグナルを提供して、Ｔ細胞により媒介されるトラ ンスフェクションされた腫瘍細胞に対する免疫応答を誘導する。さらに、ＭＨＣ クラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ分子を欠く腫瘍細胞、あるいは十分量のＭＨＣ クラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩ分子を再発現できない腫瘍細胞を、ＭＨＣクラ スＩα鎖蛋白およびβ2マイクログロブリン蛋白またはＭＨＣクラスＩＩα鎖お よびＭＨＣクラスＩＩβ鎖蛋白の全体または一部（例えば、末端切断蛋白の細胞 質ドメイン）をコードしている核酸でトランスフェクションして、そのことによ りクラスＩまたはクラスＩＩＭＨＣ蛋白を細胞表面上に発現させることができる 。Ｂリンパ球抗原（例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−３）の活性を有するペ プチドと組み合わせた適当なクラスＩまたはクラスＩＩ ＨＭＣの発現は、Ｔ細 胞により媒介されるトランスフェクションされた腫瘍細胞に対する免疫応答を誘 導する。所望により、不変鎖のごとき、ＭＨＣクラスＩＩ結合蛋白の発現をブロ ックするアンチセンス構築物をコードしている遺伝子を、Ｂリンパ球抗原の活性 を有するペプチドをコードしているＤＮＡとともに同時トランスフェクションし て腫瘍関連抗原の提示を促進し、腫瘍特異的免疫性を誘導こともできる。よって 、ヒ ト対象におけるＴ細胞により媒介される免疫応答の誘導は、対象における腫瘍特 異的耐性を克服するに十分でありうる。 本発明蛋白の活性を、特に、下記方法により測定してもよい： 胸腺細胞または脾臓細胞の細胞毒性に適したアッセイは、 に記載されたアッセイを包含するが、これらに限らない。 Ｔ細胞依存性免疫グロブリン応答およびイソタイプスイッチングのためのアッ セイ（特に、Ｔ細胞依存性抗体応答を転調させ、Ｔｈ１／Ｔｈ２プロフィールに 影響する蛋白を同定する）は、Maliazewski,J.Immunol.144:3028-3033,1990に記 載されているアッセイを包含するが、これに限らず、さらにＢ細胞の機能のアッ セイは、In vitro antibody production,Mond,J.J.and Brunswick,M.In Current Protocols in Immunology J.E.Coligan eds.Val 1 pp.3.8.1-3.8.16,John Wile y and Sons,Tronto 1994に記載のアッセイを包含する。 混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイ（特に、主としてＴｈ１およひＣＴＬ応 答を発生させる蛋白を同定する）は、 に記載されたアッセイを包含するが、これらに限らない。 樹枝状細胞依存的アッセイ（特に、無処理のＴ細胞を活性化する樹枝状細胞に より発現される蛋白を同定する）は、 に記載されたアッセイを包含するが、これらに限らない。 リンパ球生存／アポトーシスのアッセイ（特に、超抗体誘導後のアポトーシス を防止する蛋白、ならびにリンパ球のホメオスタシスを調節する蛋白を同定する ）は、 に記載のアッセイを包含するが、これらに限らない。 初期段階のＴ細胞のコミットメント（commitment）および発達のアッセイは、 Antica et al.,Blood 84:111-117,1994;Fine et al.,Cellular Immunology 155: 111-122,1994;Galy et al.,Blood 85:2770-2778,1995;Toki et al.,Proc.Natl.A cad.Sci.USA 88:7548-7551,1991に記載のアッセイを包含するが、これらに限ら ない。 造血調節活性 本発明蛋白は、造血の調節において有用であり、それゆえ、骨髄およびリンパ 球欠乏症の治療において有用である。コロニー形成細胞または因子依存性細胞系 を支持する最低限の生物学的活性でさえも、造血の調節への関与を示している。 例えば、赤血球系前駆細胞のみの増殖を支持すること、あるいは他のサイトカイ ンと組み合わされて、例えば種々の貧血の治療に有用性を示すこと、あるいは放 射線療法／化学療法と組み合わされて赤芽前駆細胞および／または赤芽細胞の産 生を刺激すること；顆粒球のごとき骨髄細胞および単球／マクロファージの増殖 を支持すること（すなわち、伝統的なＣＳＦ活性）、例えば、化学療法と組み合 わされて、引き続き起こる骨髄抑制を防止することに有用であり；巨核細胞の増 殖、次いで、血小板の増殖を支持すること、またそれにより血小板減少症のごと き種々の血小板疾患を予防または治療することに有用であり、また一般的には血 小板輸液の代わりにあるいはそれと相補的に使用され；さらに／あるいは造血幹 細胞（成熟して上記のすべての造血細胞となり、それゆえ、種々の幹細胞疾患（ 通常には、移植により治療される疾患であり、例えば、再生不良性貧血および発 作性の夜間ヘモグロビン尿症）において有用性がわかる）の増殖を支持すること に有用であり、さらにはインビボまたはエクスビボでの放射線／化学療法後（す なわち、骨髄移植と組み合わされる）、あるいは遺伝子治療のために遺伝子操作 された後の幹細胞コンパートメントの正常細胞としての再増殖においても有用で ある。 本発明蛋白の活性を、特に、下記方法測定してもよい。 種々の造血細胞系の増殖および分化に適したアッセイはすでに引用されている 。 胚の幹細胞の分化のアッセイ（特に、胚の分化造血に影響する蛋白を同定する ）は、Johansson et al.Cellular Biology 15:141-151,1995;Keller et al., Molecular and Cellular Biology 13:473-486,1993;McClanahan et al.,Blood 8 1:2903-2915,1993に記載のアッセイを包含するが、これらに限らない。 幹細胞生存および分化のアッセイ（特に、リンパ−造血を調節する蛋白を同定 する）は、 に記載されたアッセイを包含するが、これらに限らない。 組織増殖活性 本発明蛋白は、骨、軟骨、鍵、靭帯および／または神経組織の成長または再生 、ならびに傷の治癒および組織修復に用いる組成物において、さらに熱傷、裂傷 および潰瘍の治療において有用性を有する。 骨が正常に形成されない環境において軟骨および／または骨の成長誘導する本 発明蛋白は、ヒトおよび他の動物における骨折および軟骨損傷または欠損の治癒 における用途がある。本発明蛋白を用いるかかる調合物は、閉鎖性骨折ならびに 解放性骨折の軽減に有用であり、また人工関節の固定の改善にも有用である。骨 形成剤により誘導されるデノボ骨形成は、先天性の、外傷による、あるいは腫瘍 学的切除により誘発される脳顔面頭蓋の欠損の修復に貢献し、さらに美容整形外 科手術においても有用である。 本発明蛋白を歯周病の治療および他の歯の修復プロセスに用いてもよい。かか る作用剤は、骨形成細胞を誘引する環境を提供し、骨形成細胞の増殖を刺激し、 あるいは骨形成細胞前駆体の分化を誘導しうる。本発明蛋白は、例えば、骨およ び／または軟骨修復の刺激により、あるいは炎症または炎症プロセスにより媒介 される組織破壊のプロセス（コラゲナーゼ活性、破骨細胞活性等）をブロックす ることにより、骨粗鬆症または骨関節炎の治療においても有用でありうる。 本発明蛋白によるものとしてもよい組織発生活性のもう１つのカテゴリーは鍵 ／靭帯の形成である。鍵／靭帯様組織または他の組織が正常に形成されない環境 におけるかかる組織の形成を誘導する本発明蛋白は、ヒトおよび他の動物におけ る鍵または靭帯の裂傷、変形および他の鍵または靭帯の欠損の治癒、に適用され る。鍵／靭帯様組織誘導蛋白を用いるかかる調合物は、鍵または靭帯組織に対す るダメージの予防ならびに鍵または靭帯の骨または他の組織への固定の改善に用 いてもよい。本発明組成物により誘導されるデノボ鍵／靭帯様組織形成は、先天 性の、外傷による、あるいは腫瘍学的切除により誘発される脳顔面頭蓋の欠損の 修復に貢献し、さらに鍵または靭帯の付着または修復のための美容整形外科手術 においても有用である。本発明組成物は、鍵−または靭帯−形成細胞を誘引する ための環境を提供し、鍵−または靭帯−形成細胞の増殖を刺激し、鍵−または靭 帯−形成細胞の前駆体の分化を誘導し、あるいはインビボに戻した場合に組織修 復を行うようにエクスビボでの鍵／靭帯細胞または前駆体の増殖を誘導しうる。 本発明組成物は、鍵炎、手根骨トンネル症候群および他の鍵または靭帯の欠損に も有用である。本発明組成物は、適当なマトリックスおよび／または当該分野で よく知られた担体のごとき隔離剤を含んでいてもよい。 本発明蛋白は、神経細胞の増殖ならびに神経および脳組織の再生に、すなわち 、中枢および末梢神経系疾患およびニューロパシーならびに機械的疾患および外 傷 性疾患（神経細胞または神経組織に対する変性、死もしくは外傷を包含）の治療 にも有用でありうる。より詳細には、末梢神経傷害、末梢ニューロパシーおよび 局在化ニューロパシーのごとき末梢神経系の疾病、ならびにアルツハイマー病、 パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性外側脊髄硬化症およびShy-Drager症 候群のごとき中枢神経系の疾病の治療に蛋白を使用してもよい。本発明により治 療してもよいさらなる症状は、脊髄疾患のごとき機械的疾患および外傷性疾患、 頭部外傷ならびに卒中のごとき脳血管系の疾患を包含する。化学療法または他の 医学的療法により引き起こされる末梢ニューロパシーは、本発明蛋白を用いて治 療可能である。 また本発明蛋白は、圧迫性潰瘍、血管機能不全に関連した潰瘍、外科的および 外傷による創傷等（これらに限らない）を包含する非治癒性創傷のより好ましく 迅速な閉口の促進にも有用でありうる。 また本発明蛋白は、器官（例えば、膵臓、肝臓、腸、腎臓、皮膚、内皮を包含 ）、筋肉（平滑筋、骨格筋または心筋）、および血管（血管内皮を包含）組織の ごとき他の組織の発生、あるいはかかる組織を構成している細胞の増殖促進のた めの活性を示しうる。望ましい効果の一部は、線維症性瘢痕を抑制することによ る正常組織の再生であってもよい。本発明蛋白は脈管形成活性も示しうる。 本発明蛋印ま、腸の保護または再生、および肺または肝臓の線維症、種々の組 織の再灌流傷害、および全身的なサイトカインのダメージにより生じる症状の治 療にも有用でありうる。 本発明蛋白は、前駆体組織または細胞からの上記組織の分化促進または抑制； あるいは上記組織の増殖抑制にも有用でありうる。 本発明蛋白の活性は、とりわけ、以下の方法により測定してもよい： 組織再 生活性のアッセイは、国際公開ＷＯ９５／１６０３５（骨、軟骨、鍵）；国際公 開ＷＯ９５／０５８４６（神経、ニューロン）；国際公開ＷＯ９１／０７４９１ （皮膚、内皮）に記載されたアッセイを包含するが、これらに限らない。 創傷治癒活性のアッセイは、Winter,Epidermal Wound Healing,pps.71-112 (Maibach,HI and Rovee,DT,eds.),Year Book Medical Publishers,Inc.,Chicago （Eaglstein and Mertz,J.Invest.Dermatol 71:382-384(1978)により修飾されて いる）に記載されたものを包含するが、これらに限らない。 アクチビン／インヒビン活性 また、本発明蛋白はアクチビン−またはインヒビン−関連活性を示しうる。イ ンヒビン類は、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出抑制能により特徴づけられ、 アクチビン類は、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出刺激能により特徴づけられ る。よって、本発明蛋白は、単独であるいはインヒビンαファミリーのメンバー とのヘテロダイマーの形態で、メスの哺乳動物の繁殖力を減少させ、オスの哺乳 動物の精子形成減少させるインヒビンの能力に基づく不妊薬として有用でありう る。十分な量の他のインヒビンの投与により、これらの哺乳動物において不妊を 誘導することができる。別法として、本発明蛋白は、ホモダイマーとしてあるい はインヒビン−βグループの他の蛋白のサブユニットとのヘデロダイマーとして 、下垂体前葉細胞からのＦＳＨ放出の刺激におけるアクチビン分子の能力に基づ いて、繁殖力を誘導する治療薬として有用でありうる。例えば、米国特許第４７ ９８８８５号参照。また本発明蛋白は、性的に未成熟な哺乳動物における繁殖の 向上に有用である可能性があり、その結果、ウシ、ヒツジおよびブタのごとき家 畜の生存期間中の繁殖力が増大する。 本発明蛋白の活性は、とりわけ、下記方法により測定してもよい： アクチビン／インヒビン活性のアッセイは、Vale et al.,Endocrinology 91:5 62-572,1972;Ling et al.,Nature 321:779-782,1986;Vale et al.,Nature 321:7 76-779,1986;Masonetal.,Nature 318:659-663,1985;Forage et al.,Proc.Natl.A cad.Sci.USA 83:3091-3095,1986に記載のアッセイを包含するが、これらに限ら ない。 化学走性／ケモキネシス活性 本発明蛋白は、哺乳動物細胞、例えば単球、好中球、Ｔ細胞、肥満細胞、好酸 球および／または内皮細胞の化学走性またはケモキネシス活性（例えば、ケモカ インとして作用）を有する可能性がある。化学走性およびケモキネシス蛋白を用 いて所望細胞集団を所望作用部位に動員または誘引することができる。化学走性 またはケモキネシス蛋白は、組織に対する傷害および他の外傷の治療ならびに局 所的な感染の治療に特に有利である。例えば、リンパ球、単球または好中球の腫 瘍または感染部位への誘引は、腫瘍または感染因子に対する免疫応答を改善しう る。 特定の蛋白またはペプチドは特定の細胞集団に対して化学走性活性を有してお り、刺激可能な場合には、直接的または間接的にかかる細胞集団の方向または運 動を指令する。好ましくは、蛋白またはペプチドは、細胞の方向づけられた運動 を直接的に刺激する能力を有する。特定の蛋白が細胞集団に対する化学走性活性 を有するかどうかを、かかる蛋白またはペプチドを細胞化学走性の既知アッセイ に用いることにより容易に決定することができる。 本発明蛋白の活性は、とりわけ、下記方法により測定してもよい： 化学走性活性のアッセイ（化学走性を誘導または妨害する蛋白を同定するアッ セイ）は、細胞の膜を越えた移動を誘導する蛋白の能力ならびに１の細胞集団の 他の細胞集団への付着を誘導する蛋白の能力を測定するアッセイを含む。移動お よび付着に適したアッセイは、 に記載のアッセイを包含するが、これらに限らない。 止血および血栓溶解活性 また、本発明蛋白は、止血または血栓溶解活性を示す可能性がある。結果とし て、かかる蛋白は、種々の凝血疾患（血友病のごとき遺伝性疾患を包含）の治療 に有用であり、あるいは外傷、手術または他の原因により生じた傷害の治療にお ける凝血および他の止血を促進しうる。本発明蛋白は、血栓の溶解または血栓形 成阻害ならびにそれらにより生じる症状（例えば、心筋梗塞および中枢神経系血 管の梗塞（例えば、卒中）のごとき）の治療および予防に有用でありうる。 本発明蛋白の活性を、とりわけ、下記方法により測定してもよい： 止血および血栓溶解活性のアッセイは、 Linet et al.,Ｊ．Clin.Pharmacol．26:131-140,1986;Burdick et al.,Thrombos is Res.45:413-419,1987;Flumphrey et al.,Fibrinolysis 5:71-79(1991);Schau b,Prostaglandins 35:467-474,1988に記載のアッセイを包含するが、これらに限 らない。 受容体／リガンド活性 また、本発明蛋白は、受容体、受容体リガンドまたは受容体／リガンド相互作 用の阻害剤もしくはアゴニストとしての活性を示しうる。かかる受容体およびリ ガンドの例は、サイトカイン受容体およびそれらのリガンド、受容体キナーゼお よびそれらのリガンド、受容体ホスファターゼおよびそれらのリガンド、細胞− 細胞相互作用に関与する受容体およびそれらのリガンド（細胞付着分子（セレク チン、インテグリンおよびそれらのリガンドのごとき）ならびに抗原提示、抗原 認識、細胞性および体液性免疫応答の発生に関与する受容体／リガンド対などを 包含）を包含するがこれらに限らない。受容体およびリガンドは、関連する受容 体／リガンド相互作用に対する潜在的なペプチドまたは小型分子阻害剤のスクリ ーニングにも有用である。本発明蛋白（受容体およびリガンドのフラグメントを 包含するが、これらに限らない）は、それ自体、受容体／リガンド相互作用の阻 害剤として有用でありうる。 本発明蛋白の活性を、とりわけ、下記方法により測定してもよい： 受容体−リガンド活性の適当なアッセイは、に記載のアッセイを包含するが、これらに限らない。 抗炎症活性 本発明蛋白は抗炎症活性を示しうる。抗炎症活性は、刺激応答に関与している 細胞に刺激を与えることにより、細胞−細胞相互作用（例えば、付着のごとき） を阻害または促進することにより、炎症プロセスに関与している細胞の化学走性 を阻害または促進することにより、細胞溢出を阻害または促進することにより、 あるいは炎症応答をより直接的に阻害または促進する他の因子の産生を刺激また は抑制することにより発揮される。かかる活性を示す蛋白を用いて炎症の症状( 慢性もしくは急性症状を包含、感染に関連した炎症（敗血性ショック、敗血症も しくは全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）のごとき）、虚血−再潅流傷害、エン ドトキシンによる致命的傷害、関節炎、補体により媒介される超急性拒否反応、 腎炎、サイトカインもしくはケモカインにより誘導される肺の傷害、炎症性腸疾 患、クローン病またはＴＮＦもしくはＩＬ−１のごときサイトカインの過剰産生 から生じる疾病を包含するがこれらに限らない）を治療することができる。本発 明蛋白は、アナフィラキシーおよび抗原性物質もしくは材料に対する過敏症の治 療にも有用でありうる。 カドヘリン／腫瘍侵入抑制活性 カドヘリン(cadherin)はカルシウム依存性付着分子であり、発達中において、 詳細には特定の細胞タイプを決定することにおいて主要な役割を果たしていると 思われる。正常なカドヘリン発現の損失または変化は、腫瘍増殖および転移に関 連した細胞付着特性への変化を誘導しうる。カドヘリンの機能失調は、尋常性天 疱瘡および落葉状天疱瘡（自己免疫性の皮膚水泡疾患）、クローン病、およびい くつかの発達異常のごときヒトの他の疾病にも関与している。 カドヘリンスーパーファミリーは４０余りのメンバーを包含し、それぞれが異 なる発現パターンを有している。当該スーパーファミリーのすべてのメンバーは 、共通の保存された細胞外リピート（カドヘリンドメイン）を有するが、分子の 他の部分において構造の相違が見られる。カドヘリンドメインはカルシウムに結 合してそれらの三次構造を形成するので、カルシウムはそれらの付着に必要であ る。第１のカドヘリンドメインにおける少数のアミノ酸は同種親和性付着のため の基礎を提供するので、この認識部位の修飾はカドヘリンの特異性を変化させる 可能性があり、その結果、自分自身だけを認識するのではなく、変異分子も異な るカドヘリンに結合できるようになる。さらに、いくつかのカドヘリンは他のカ ドヘリンとの異種親和性付着にも関与している。 カドヘリンスーパーファミリーのメンバーの１つであるＥ−カドヘリンは上皮 細胞タイプにおいて発現される。病理学的には、Ｅ−カドヘリン発現が腫瘍にお いて失われる場合、悪性細胞は侵入性となり、癌が転移する。Ｅ−カドヘドリン を発現するポリヌクレオチドを癌細胞系にトランスフェクションすることは、変 化した細胞形態を元に戻し、細胞相互および他の基質への付着性を回復させ、細 胞増殖速度を低下させ、足場依存性細胞の増殖を劇的に減少させることにより、 癌に関連した変化を回復させた。よって、Ｅ−カドヘドリン発現を再導入するこ とは、癌腫をより進行していない段階に戻す。他のカドヘドリンも、他の組織タ イプ由来の癌腫において同じ侵入抑制的役割を有している可能性がある。それゆ え、カドヘドリン活性を有する本発明蛋白、およびかかる蛋白をコードする本発 明ポリヌクレオチドを用いて癌を治療することができる。かかる蛋白またはポリ ヌクレオチドを癌細胞に導入することは、正常なカドヘドリン発現を提供するこ とにより、これらの細胞において観察される癌性の変化を減少または除去しうる 。 癌細胞は、本来のものとは異なる組織タイプのカドヘリンを発現することも知 られており、それゆえこれらの癌細胞は異なる組織に侵入でき、転移できる。カ ドヘリン活性を有する本発明蛋白、およびかかる蛋白をコードする本発明ポリヌ クレオチドは、これらの細胞において不適切に発現されたカドヘドリンと置換し 、正常な細胞付着特性を回復させ、細胞の転移傾向を減少させ、あるいは除去し うる。 さらに、カドヘリン活性を有する本発明蛋白、およびかかる蛋白をコードする 本発明ポリヌクレオチドを用いてカドヘリンを認識しこれに結合するする抗体を 得ることもできる。かかる抗体を用いて不適切に発現された腫瘍細胞カドヘドリ ンの付着をブロックし、細胞が他の場所で腫瘍を形成しないようにすることもで きる。かかる抗−カドヘドリン抗体を、癌の等級、病理学的タイプ、および予後 のためのマーカーとして使用できる。すなわち、癌が進行すると、カドヘドリン 発現は低下し、カドヘドリン結合抗体を用いることによりこのカドヘドリン発現 の低下を検出することができる。 カドヘドリン活性を有する本発明蛋白のフラグメント、好ましくはカドヘドリ ン認識部位のデカペプチド、およびかかる蛋白フラグメントをコードする本発明 ポリヌクレオチドを用いて、カドヘリンに結合させ、望ましくない効果を生じる カドヘリンの結合を妨げることにより、カドヘリン機能をブロックすることもで きる。さらに、カドヘリン活性を有する本発明蛋白のフラグメント、好ましくは 癌患者の循環系において安定であることがわかっている末端切断された可溶性カ ドヘドリンフラグメント、およびかかる蛋白フラグメントをコードするポリヌク レオチドを用いて正しい細胞−細胞付着を混乱させることもできる。 カドヘドリンの付着および侵入抑制活性のアッセイは、Hortsch et al.JBiol Chem 270(32):18809-18817,1995;Miyaki et al.Oncogene 11:2547-2552,1995;Oz awa et al.Cell 63:1033-1038,1990.に記載されたものを包含するが、これらに 限らない。 腫瘍阻害活性 腫瘍の免疫学的治療または予防に関する上記活性のほかに、本発明蛋白は他の 抗腫瘍活性を示しうる。ある蛋白は腫瘍増殖を直接的または間接的に（例えば、 ＡＤＣＣを介して）阻害しうる。ある蛋は、腫瘍組織または腫瘍前駆体組織に作 用して、腫瘍増殖を支持するに必要な組織の形成を阻害し（例えば、脈管形成を 阻害することにより）、腫瘍増殖を阻害する他の因子、作用剤または細胞タイプ の産生を引き起こすことにより、あるいは腫瘍増殖を促進する因子、作用剤また は細胞タイプを除去または阻害することにより腫瘍阻害活性を示しうる。 他の活性 本発明蛋白は、下記のさらなる活性または効果の１つまたはそれ以上を示しう る：細菌、ウイルス、真菌および他の寄生虫（これらに限らず）を包含する感染 性因子の殺傷；身長、体重、体毛の色、目の色、皮膚または他の組織の色素沈着 、または器官または身体部分のサイズまたは形態（例えば、豊胸またはその逆） を包含する身体特性への影響（抑制または促進）；摂食した脂肪、蛋白または炭 水化物の消化への影響；食欲、性欲、ストレス、認識（認識の疾患を包含）、鬱 （鬱病性疾患を包含）および暴力的行為（これらに限らず）を包含する行動特性 への影響；鎮痛効果または他の痛み軽減効果の提供；造血系以外の系統における 胚の幹細胞の分化および増殖の促進；ホルモンまたは内分泌活性；酵素の場合、 酵素欠乏の修正および関連疾患の治療；過剰増殖性疾患（例えば、乾癬のごとき ）の治療；免疫グロブリン様活性（例えば、抗体または補体に結合する能力）； ならびにワクチン組成物において抗原として作用してかかる蛋白またはかかる蛋 白と交差反応する他の物質もしくは存在に対する免疫応答を生じさせる能力。投与および用量 本発明蛋白（どのような源からであってもよく、組み換え法および非組み換え 法によるものを包含するが、これらに限らない）を、医薬上許容される担体と混 合して医薬組成物中に用いてもよい。かかる組成物は(蛋白および担体のほかに) 、希釈剤、充填剤、塩類、バッファー、安定化剤、可溶化剤、および当該分野で よく知られた他の物質を含有していてもよい。用語「医薬上許容される」は、有 効 成分の生物学的活性の有効性を妨害しない無毒の物質を意味する。担体の特性は 投与経路に依存する。本発明医薬組成物は、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ ）ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、 ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ −１４、ＩＬ−１５、ＩＦＮ、ＴＮＦ０、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ ｅｇ−ＣＳＦ、スロンボポイエチン、幹細胞因子、およびエリスロポイエチンの ごときサイトカイン、リンホカイン、または他の造血因子を含有していてもよい 。医薬組成物はさらに、蛋白活性を増強し、あるいは治療においてその活性また は有用性を補う他の作用剤を含有していてもよい。かかるさらなる因子および／ または作用剤を医薬組成物に含有させて、本発明蛋白との相乗効果を発揮させ、 あるいは副作用を最小化してもよい。逆に、特定のサイトカイン、リンホカイン 、他の造血因子、血栓溶解因子または抗血栓因子、または抗炎症剤の処方に本発 明蛋白を含有させて、サイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解因 子または抗血栓因子、または抗炎症剤の副作用を最小化してもよい。 本発明蛋白は、多量体（例えば、ヘテロダイマーまたはホモダイマー）または それ自体もしくは他の蛋白との複合体となって活性でありうる。結果的に、本発 明医薬組成物は、かかる多量体または複合体形態の本発明蛋白を含むものであっ てもよい。 本発明医薬組成物は、本発明蛋白と蛋白もしくはペプチド抗原との複合体の形 態であってもよい。蛋白および／またはペプチド抗原は、Ｂリンパ球ならびにＴ リンパ球に対して刺激シグナルを送達するであろう。Ｂリンパ球はその表面免疫 グロブリン受容体を通して抗原に応答するであろう。Ｔリンパ球は、ＭＨＣ蛋白 による抗原提示後、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を通して抗原に応答するであろう。 ＭＨＣならびに宿主細胞のクラスＩおよびクラスＩＩのＭＨＣ遺伝子によりコー ドされたものを包含する構造上関連した蛋白は、Ｔリンパ球に対するペプチド抗 原の提示に役立つであろう。抗原成分は、精製ＭＨＣ−ペプチド複合体のみとし て、または直接Ｔ細胞にシグナルを送ることのできる同時刺激分子とともに供給 されうる。あるいはまた、Ｂ細胞上の表面免疫グロブリンおよび他の分子に結合 しうる抗体を、本発明医薬組成物と混合することもできる。 本発明医薬組成物はリポソーム形態であってもよく、その中で本発明蛋白はさ らに他の医薬上許容される担体、脂質のごとき両親媒性作用剤（水溶液中でミセ ルのような凝集体形態、不溶性単層、液状結晶またはラメラ層として存在）と混 合されている。リポソーム処方に適する脂質は、モノグリセリド、ジグリセリド 、スルファチジド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸等を包含するが 、これらに限らない。かかるリポソーム処方の製造は当業者のレベルの範囲内で あり、例えば、米国特許第４２３５８７１、４５０１７２８、４８３７０２８、 および４７３７３２３号（参照によりそれらすべてを本明細書に記載されている ものとみなす）に記載されたようなものである。 本明細書の用語「治療上有効量」とは、有意な患者の利益、例えば、かかる症 状の徴候の改善、治癒、治癒速度の増大を示すに十分な医薬組成物または方法の 各有効成分の合計量を意味する。単独で投与される個々の有効成分について用い る場合、該用語は当該成分のみをいう。有効成分の組み合わせに用いる場合、逐 次投与あるいは同時投与にかかわらず治療効果を生じる有効成分量の合計量をい う。 本発明の治療方法の実施において、治療上有効量の本発明蛋白を治療すべき症 状を有する哺乳動物に投与する。本発明方法に従って、単独またはサイトカイン 、リンホカインもしくは他の造血因子のごとき他の治療薬とともに本発明蛋白を 投与してもよい。１種またはそれ以上のサイトカイン、リンホカインまたは他の 造血因子と共投与する場合、本発明蛋白をサイトカイン、リンホカイン、他の造 血因子、血栓溶解因子もしくは抗血栓因子と同時または逐次投与してもよい。逐 次投与する場合、担当医師は、サイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血 栓溶解因子もしくは抗血栓因子と本発明蛋白との組み合わせにおける適切な投与 順序を決定するであろう。 本発明医薬組成物中または本発明の実施に用いる本発明蛋白の投与を種々の慣 用的方法、例えば、経口的摂食、吸入、または皮内、皮下、または静脈注射で行 うことができる。患者への静脈注射が好ましい。 治療上有効量の本発明蛋白を経口投与する場合、本発明蛋白は錠剤、カプセル 、粉末、溶液またはエリキシルの形態であろう。錠剤形態で投与する場合、本発 明医薬組成物はゼラチンのごとき固体担体またはアジュバントをさらに含有して いてもよい。錠剤、カプセル、および粉末は、約５ないし９５％の本発明蛋白、 好ましくは約２５ないし９０％の本発明蛋白を含有する。液体形態で投与する場 合、水、ペトロレウム、動物または植物起源の油脂、例えばピーナッツ油、鉱油 、大豆油、またはゴマ油、または合成油脂を添加してもよい。液体形態の医薬組 成物は、生理食塩溶液、デキストロースまたは他の糖類溶液、またはグリコール 類(例えばエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレング リコール)をさらに含有していてもよい。液体形態で投与する場合、医薬組成物 は、約０．５ないし９０重量％の本発明蛋白、好ましくは約１ないし５０％の本 発明蛋白を含有する。 治療上有効量の本発明蛋白を静脈、皮内または皮下注射により投与する場合、 本発明蛋白はパイロジェン不含で、非経口的に許容される水溶液の形態であろう 。適切なｐＨ、等張性、安定性を有するかかる非経口的に許容される蛋白溶液の 調製は、当業者の範囲内である。静脈、皮内、または皮下注射用の好ましい医薬 組成物は、本発明蛋白のほかに、注射用塩化ナトリウム、リンゲル溶液、注射用 デキストロース、注射用デキストロースおよび塩化ナトリウム溶液、注射用乳酸 含有リンゲル溶液、または当該分野で知られている他の担体を含有すべきである 。本発明医薬組成物は、安定化剤、保存料、バッファー、抗酸化剤、または当業 者に知られた他の添加物を含んでいてもよい。 本発明医薬組成物中の本発明蛋白の量は、治療すべき症状の性質および重さ、 ならびに患者がすでに受けていた治療の性質による。最終的には、担当医師が、 各患者を治療すべき本発明蛋白量を決定するであろう。まず、担当医師は、低用 量の本発明蛋白を投与し、患者の応答を観察する。最適治療効果が得られるまで 、より高用量の本発明蛋白を投与してもよく、最適治療効果が得られた時点で用 量をさらに増加させない。本発明方法を実施するための種々の医薬組成物は、体 重１ｋｇあたり約０．０１μｇないし約１００ｍｇの本発明蛋白（好ましくは、 体 重１ｋｇあたり約０．１μｇないし約１０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇあた り０．１μｇないし約１ｍｇの本発明蛋白を含有すべきである。 本発明組成物を用いる静脈投与による治療の期間は、治療すべき疾病の重さな らびに各患者の状態および応答により変化させられるであろう。本発明蛋白の各 適用期間は、連続静脈投与の場合１２ないし２４時間の範囲であると考えられる 。最終的には、担当医師が、本発明医薬組成物を用いる静脈投与による治療の期 間を決定するであろう。 本発明蛋白を用いて動物を免役して、本発明蛋白と特異的に反応するポリクロ ーナルおよびモノクローナル抗体を得てもよい。蛋白全体またはそのフラグメン トを免疫原として用いてかかる抗体を得てもよい。ペプチド免疫源はカルボキシ 末端にシステイン残基をさらに含んでいてもよく、キーホールリムペット・ヘモ シアニン（ＫＬＨ）のごときハプテンに結合する。かかるペプチドを合成する方 法は当該分野において知られており、例えば、R.P.Merrifield,J.Amer.Chem.Soc .85,2149-2154(1963)；J.L.Krstenansky,et.al.,FEBS Lett.211,10(1987)に記載 のごときものがある。本発明蛋白に結合するモノクローナル抗体は、本発明蛋白 の免疫検出用の有用な診断薬でありうる。本発明蛋白に結合する中和抗体は、本 発明蛋白に関連した症状の治療薬として有用でありうるし、さらに本発明蛋白の 異常発現が関与しているいくつかの形態の癌の治療におけるある種の腫瘍の治療 において有用でありうる。癌細胞または白血球細胞の場合、本発明蛋白に対する 中和モノクローナル抗体は、本発明蛋白により媒介されうる癌細胞の転移蔓延の 検出および予防に有用でありうる。 骨、軟骨、腱または靭帯の再生に有用な本発明組成物に関して、治療方法は、 組成物を局所的、全身的、またはインプラントもしくはデバイスのごとく局部的 に投与することを包含する。投与する場合、本発明に使用する治療組成物は、も ちろん、パイロジェン不含の生理学的に許容される形態である。さらに、望まし くは、組成物をカプセル封入するかまたは粘性形態として注射して骨、軟骨また は組織ダメージ部位に送達してもよい。局所投与は傷の治癒および組織修復に適 する。上記組成物中に含有されていてもよい本発明蛋白以外の治療上有用な作用 剤を、代替的または付加的に、本発明方法における組成物と同時または逐次投与 してもよい。好ましくは、骨および／または軟骨形成のためには、組成物は、蛋 白含有組成物を骨および／または軟骨ダメージ部位に送達し、骨および軟骨の発 生のための構造を提供し、さらに最適には体内に吸収されうるマトリックスを含 有するであろう。かかるマトリックスは、他の移植される医学的器具に現在使用 されている材料からできていてもよい。 マトリックス材料の選択は、生体適合性、生分解性、機械的特性、美容上の外 観および界面特性に基づく。組成物の特別な適用により適当な処方が決定されよ う。組成物用として可能なマトリックスは生分解性で、化学的に知られた硫酸カ ルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、ポリ乳酸、ポリグリコ ール酸およびポリ無水物であってもよい。他の使用可能な材料は生分解性で、生 物学的によく知られたもの、例えば、骨または皮膚のコラーゲンである。さらに マトリックスは純粋な蛋白または細胞外マトリックス成分を含んでいてもよい。 他の可能なマトリックスは、焼結ヒドロキシアパタイト、バイオガラス、アルミ ネート、または他のセラミックスのごとき生分解性でなく、化学的に知られたも のである。マトリックスは上記タイプの材料の組み合わせ、例えばポリ乳酸およ びヒドロキシアパタイトあるいはコラーゲンおよびリン酸三カルシウムを含んで いてもよい。バイオセラミックスを、組成物中、例えばカルシウム−アルミネー ト−ホスフェート中において変更してもよく、加工して孔サイズ、粒子サイズ、 粒子形状および生分解性を変化させてもよい。 １５０ないし８００ミクロンの範囲の直径を有する多孔性粒子形態の乳酸およ びグリコール酸の５０：５０（モル重量）のコポリマーが現在のところ好ましい 。いくつかの適用例においては、カルボキシメチルセルロースまたは自己由来の 血餅のごとき隔離剤を用いてマトリックスからの蛋白組成物の解離を防止するこ とが有用であろう。 隔離剤の好ましいファミリーは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒド ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルエオース、およびカルボキシメチルセルロースを包含するアルキルセ ルロース（ヒドロキシアルキルセルロースを包含）のごときセルロース性材料で あり、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のカチオン性の塩が最も好ましい 。他の好ましい隔離剤は、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリ（エチレ ングリコール）、ポリオキシエチレンオキシド、カルボキシビニルポリマーおよ びポリ（ビニルアルコール）を包含する。本発明に有用な隔離剤の量は、全処方 重量に対して０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％であり、この量は 、ポリマーマトリックスからの蛋白の脱離を防止し、組成物の適切な取り扱いを 可能にする量であるが、前駆細胞がマトリックスから浸潤し、そのことにより前 駆細胞の骨形成活性を促進する機会を蛋白に付与するようにするには、あまり多 くないようにする。 さらなる組成物において、本発明蛋白が骨および／または軟骨の欠損、傷、ま たは組織の治療に有益な他の作用剤と混合されていてもよい。これらの作用剤は 、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、形質転換増殖因 子（ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β）、およびインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）を 包含する。 また、目下のところ、治療組成物は獣医学的用途にも価値がある。詳細には、 ヒトのほかに、家畜およびサラブレッドのウマが本発明蛋白を用いるかかる治療 に望ましい患者である。 組織の再生に使用される蛋白含有医薬組成物の投与規則は、蛋白の作用を変化 させる種々の要因、例えば形成が望まれる組織重量、ダメージ部位、ダメージを 受けた組織の状態、傷のサイズ、必要な組織のタイプ（例えば、骨）、患者の年 齢、性別、および食事、感染の重さ、投与期間、ならびに他の臨床的要因を考慮 して医師が決定するであろう。用量は、復元に使用するマトリックスのタイプお よび医薬組成物中の他の蛋白の含有に応じて変更されてもよい。例えば、ＩＧＦ Ｉ（インスリン様増殖因子Ｉ）のごとき他の既知増殖因子の最終組成物への添 加も用量に影響しうる。組織／骨の増殖および／または修復を、例えばＸ線、組 織形態学的調査およびテトラサイクリン標識により定期的に評価することにより 経過をモニターすることができる。 本発明ポリヌクレオチドを遺伝子治療に用いることもできる。かかるポリヌク レオチドをインビボまたはエクスビボで細胞に導入して哺乳動物対象中で発現さ せることができる。核酸を細胞または生物に導入するための他の知られた方法に より本発明ポリヌクレオチドを投与してもよい（ウイルスベクターに入れて、あ るいは裸のＤＮＡの形態として等があるが、これらに限らない）。 本発明蛋白存在下で細胞をエクスビボにおいて培養して増殖させ、あるいはか かる細胞に対する所望効果を生じさせ、あるいはかかる細胞中に所望活性を生じ させてもよい。次いで、処理された細胞を、治療目的で、インビボにおいて導入 することができる。 本明細書に引用した特許および文献を、参照により全体が本明細書に記載され ているものとみなす。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION             Secreted proteins and polynucleotides encoding them   No. 60 / XXXXXX filed on Feb. 24, 1997 (not a provisional application) No. 08/804561 (provisional application). And all are considered to be as described herein.                                Field of the invention   The present invention relates to novel polynucleotides and the use of such polynucleotides. Proteins, and therapeutic and diagnostic methods for these polynucleotides and proteins Provides catastrophic and research utility.                                Background of the Invention   Protein factors such as lymphokines, interferons, CSFs and The method aimed at the discovery of cytokines such as Matured rapidly over the years. Nowadays conventional hybridization cloning And expression cloning methods provide information directly related to the discovered protein (ie, In the case of hybridization cloning, the partial DNA / amino acid sequence of the protein Column; the activity of the protein in the case of expression cloning) The new polypeptide is cloned "directly". Signal sequence cloning (now DNA sequences based on the presence of a well-recognized secretory leader sequence motif Isolate), as well as hybridizers by various PCR or with low stringency More recent "indirect" cloning methods, such as the cloning method, Due to its secreted nature in the case of cloning of the leader sequence, or In the case of the method by PCR, depending on the cell or tissue source, it may have biological activity. Make available a large number of DNA / amino acid sequences for known proteins This has improved the current situation. The present invention relates to these proteins and their encoding. Which are directed to the polynucleotide.                                Summary of the Invention   In one embodiment, the present invention provides an isolated polypeptide selected from the group consisting of: Provide a composition comprising a renucleotide:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1;   (B) the nucleotide sequence from nucleotide 65 to nucleotide 1270 of SEQ ID NO: 1 A polynucleotide comprising a reotide sequence;   (C) the sequence of SEQ ID NO: 1 from nucleotide 1139 to nucleotide 1270 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) the sequence from nucleotide 1011 to nucleotide 1216 of SEQ ID NO: 1 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (E) Clone BO114 1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone BO114 1 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (G) Clone BO114 1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) clone BO114 1 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 Tide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 having biological activity A polynucleotide encoding the protein (the fragment is the fragment of SEQ ID NO: 2) Amino acid sequence from amino acid 196 to amino acid 205);   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) A polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Otide; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions A polynucleotide capable of hybridizing to   Preferably, such a polynucleotide comprises nucleotide 65 of SEQ ID NO: 1. A nucleotide sequence from SEQ ID NO: 1 to nucleotide 1270; A nucleotide sequence from 1139 to nucleotide 1270; Nucleotide sequence from nucleotide 1011 to nucleotide 1216; No. ATCC 98333, the full-length protein code of clone BO1141 Nucleotide sequence of the coding sequence; or as accession number ATCC 98333. Nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of the deposited clone BO1141. Contains columns. In another preferred embodiment, the polynucleotide has accession number ATC. In the cDNA insert of clone BO1141, deposited as C98333 Encodes a more encoded full-length or mature protein. Still other preferred embodiments In an example, the invention relates to amino acids 326 to 384 of SEQ ID NO: 2. A polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 1.   In another embodiment, the invention provides a method comprising:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2;   (B) amino acid sequence from amino acid 326 to amino acid 384 of SEQ ID NO: 2 ;   (C) amino acid sequence from amino acid 196 to amino acid 205 of SEQ ID NO: 2 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, comprising:   (D) Clone B01114 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A composition comprising a protein substantially free of Preferably, such a protein is Amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or amino acids 326 to 326 of SEQ ID NO: 2 Includes up to 384 amino acid sequences.   In one embodiment, the present invention provides an isolated polypeptide selected from the group consisting of: Provide a composition comprising a renucleotide:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 3;   (B) including nucleotides 418 to 582 of SEQ ID NO: 3 A polynucleotide;   (C) including nucleotides 508 to 582 of SEQ ID NO: 3 A polynucleotide;   (D) a poly (SEQ ID NO: 3) comprising nucleotides 1 to 555; nucleotide;   (E) Clone CD3112 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone CD3112 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a full-length protein encoded by a cDNA insert Do;   (G) Clone CD3112 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) Clone CD3112 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Do;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 ;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 having biological activity A polynucleotide encoding the protein (the fragment is the amino acid of SEQ ID NO: 4) Including the amino acid sequence from acid 22 to amino acid 31);   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) a polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above C; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions A polynucleotide capable of hybridizing to   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 418 of SEQ ID NO: 3. From SEQ ID NO: 3 to nucleotide 582; nucleotides of SEQ ID NO: 3 508 to nucleotide 582; nucleotide sequence of SEQ ID NO: 3 Nucleotide sequence from otide 1 to nucleotide 555; accession number ATCC9 Full length protein coding sequence of clone CD3112 deposited as 8333 Or a nucleotide sequence deposited under accession number ATCC 98333. And the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of CD3112. other In a preferred embodiment, the polynucleotide has accession number ATCC 98333. Encoded by the cDNA insert of clone CD3112 deposited as Encodes the full-length or mature protein to be derived. In still other preferred embodiments, The present invention includes the amino acid sequence from amino acid 1 to amino acid 46 of SEQ ID NO: 4. A polynucleotide encoding the protein.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 3.   In another embodiment, the invention provides a method comprising:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4;   (B) an amino acid sequence from amino acid 1 to amino acid 46 of SEQ ID NO: 4;   (C) contains the amino acid sequence of amino acids 22 to 31 of SEQ ID NO: 4 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4;   (D) Clone CD3112 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A composition comprising a protein substantially free of Preferably, such a protein is Amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 or amino acids 1 to 46 of SEQ ID NO: 4 Includes the amino acid sequence at   In one embodiment, the present invention provides an isolated polypeptide selected from the group consisting of: Provide a composition comprising a renucleotide:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 5;   (B) nucleotides from nucleotide 191 to nucleotide 1756 of SEQ ID NO: 5 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 254 to nucleotide 1756 of SEQ ID NO: 5 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) nucleotide from nucleotide 1 to nucleotide 604 of SEQ ID NO: 5 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (E) Clone CG2791 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone CG2791 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (G) Clone CG2791 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) clone CG2791 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 Tide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 having biological activity A polynucleotide encoding a protein (the fragment is the fragment of SEQ ID NO: 6) Amino acid sequence from amino acid 256 to amino acid 265);   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) A polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Otide; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions A polynucleotide capable of hybridizing to   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 191 of SEQ ID NO: 5. From SEQ ID NO: 5 to nucleotide 1756; Nucleotide sequence from nucleotide 254 to nucleotide 1756; Nucleotide sequence from nucleotide 1 to nucleotide 604; accession number ATC Full length protein coding of clone CG2791 deposited as C98333 Nucleotide sequence of the sequence; or deposited under accession number ATCC 98333 Contains the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of clone CG2791 . In another preferred embodiment, the polynucleotide has accession number ATCC 983. No. 33 with the cDNA insert of clone CG2791 deposited as Encodes the full-length or mature protein to be encoded. In still other preferred embodiments Thus, the present invention provides an amino acid sequence from amino acid 1 to amino acid 138 of SEQ ID NO: 6. A polynucleotide encoding a protein comprising the sequence is provided.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 5.   In another embodiment, the invention provides a method comprising:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6;   (B) an amino acid sequence from amino acid 1 to amino acid 138 of SEQ ID NO: 6;   (C) amino acid sequence from amino acid 256 to amino acid 265 of SEQ ID NO: 6 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, comprising:   (D) Clone CG2791 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A composition comprising a protein substantially free of Preferably, such a protein is Amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 or amino acids 1 to 13 of SEQ ID NO: 6 Includes up to 8 amino acid sequences.   In one embodiment, the present invention provides an isolated polypeptide selected from the group consisting of: Provide a composition comprising a renucleotide:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 7;   (B) the nucleotide sequence from nucleotide 226 to nucleotide 948 of SEQ ID NO: 7 A polynucleotide comprising a reotide sequence;   (C) the sequence of SEQ ID NO: 7 from nucleotide 1128 to nucleotide 1601 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) Clone CJ4249 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (E) Clone CJ4249 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (F) Clone CJ4249 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (G) Clone CJ4249 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 Tide;   (I) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 having biological activity A polynucleotide encoding the protein (the fragment is the fragment of SEQ ID NO: 8) Amino acid sequence from amino acid 115 to amino acid 124);   (J) Polynucleic acid which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above Nucleotides;   (K) a polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (h) or (i) above Otide; and   (L) any one of the polynucleotides (a) to (i) under strict conditions A polynucleotide capable of hybridizing to   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 226 of SEQ ID NO: 7. SEQ ID NO: 7 to nucleotide 948; nucleotides of SEQ ID NO: 7 Nucleotide sequence from 1128 to nucleotide 1601; accession number ATCC Full length protein coding sequence of clone CJ4249 deposited as 98333 The nucleotide sequence of the sequence; or the deposit deposited under accession number ATCC 98333. Contains the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence for Lone CJ4249. In another preferred embodiment, the polynucleotide has accession number ATCC 9833. Coded by the cDNA insert of clone CJ4249 deposited as No. 3. Encodes the full-length or mature protein to be produced.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 7.   In another embodiment, the invention provides a method comprising:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8;   (B) amino acid sequence from amino acid 115 to amino acid 124 of SEQ ID NO: 8 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8; and   (C) Clone CJ4249 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A composition comprising a protein substantially free of Preferably, such a protein is It contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.   In one embodiment, the present invention provides an isolated polypeptide selected from the group consisting of: Provide a composition comprising a renucleotide:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 9;   (B) the nucleotide sequence from nucleotide 137 to nucleotide 895 of SEQ ID NO: 9 A polynucleotide comprising a reotide sequence;   (C) the sequence from nucleotide 1488 to nucleotide 2274 of SEQ ID NO: 9 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) Clone CR930_1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (E) Clone CR9301 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (F) Clone CR930_1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (G) Clone CR930_1 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 Otide;   (I) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 having biological activity A polynucleotide encoding the protein containing the fragment (the fragment is SEQ ID NO: 10 Amino acid sequence from amino acid 121 to amino acid 130);   (J) Polynucleic acid which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above Nucleotides;   (K) a polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (h) or (i) above Otide; and   (L) any one of the polynucleotides (a) to (i) under strict conditions A polynucleotide capable of hybridizing to   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 137 of SEQ ID NO: 9. Nucleotide sequence from to nucleotide 895; nucleotides of SEQ ID NO: 9 Nucleotide sequence from 1488 to nucleotide 2274; accession number ATCC Full length protein coding sequence of clone CR9301 deposited as 98333 The nucleotide sequence of the sequence; or the deposit deposited under accession number ATCC 98333. Contains the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence for Lone CR9301. In another preferred embodiment, the polynucleotide has accession number ATCC 9833. Coded by cDNA insert of clone CR9301 deposited as No. 3 Encodes the full-length or mature protein to be produced.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 9.   In another embodiment, the invention provides a method comprising:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10;   (B) amino acid sequence from amino acid 121 to amino acid 130 of SEQ ID NO: 10 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, comprising the sequence;   (C) Clone CR930_1 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A composition comprising a protein that is substantially free is provided. Preferably, such a protein has the sequence The amino acid sequence of No. 10 is included.   In one embodiment, the present invention provides an isolated polypeptide selected from the group consisting of: Provide a composition comprising a renucleotide:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 11;   (B) nucleotides from nucleotide 494 to nucleotide 973 of SEQ ID NO: 11 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 611 to nucleotide 973 of SEQ ID NO: 11 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) nucleotides from nucleotide 521 to nucleotide 940 of SEQ ID NO: 11 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (E) Clone DA3064 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone DA3064 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (G) Clone DA3064 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) Clone DA3064 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 Otide;   (J) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 having biological activity A polynucleotide encoding the protein comprising the fragment (SEQ ID NO: 12 (Including the amino acid sequence from amino acid 75 to amino acid 84)   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) A polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Otide; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions A polynucleotide capable of hybridizing to   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 49 of SEQ ID NO: 11. Nucleotide sequence from 4 to nucleotide 973; nucleotide of SEQ ID NO: 11 A nucleotide sequence from nucleotide 611 to nucleotide 973; Nucleotide sequence from nucleotide 521 to nucleotide 940; accession number Full length protein code for clone DA3064 deposited as ATCC 98333 Nucleotide sequence of the coating sequence; or deposited under accession number ATCC 98333 Nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of cloned clone DA3064 including. In another preferred embodiment, the polynucleotide has accession number ATCC. The cDNA insert of clone DA3064 deposited as 98333 Encodes the entire encoded or mature protein. In a further preferred embodiment Thus, the present invention relates to the amino acid sequence from amino acid 11 to amino acid 149 of SEQ ID NO: 12. The present invention provides a polynucleotide encoding a protein containing a nucleic acid sequence.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 11.   In another embodiment, the invention provides a method comprising:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12;   (B) amino acid sequence from amino acid 11 to amino acid 149 of SEQ ID NO: 12 ;   (C) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 from amino acid 75 to amino acid 84: A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12; and   (D) Clone DA3064 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A composition comprising a protein substantially free of Preferably, such a protein is Amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 or amino acid 11 to amino acid of SEQ ID NO: 12 Includes amino acid sequence up to acid 149.   In one embodiment, the present invention provides an isolated polypeptide selected from the group consisting of: Provide a composition comprising a renucleotide:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 13;   (B) from nucleotide 2295 to nucleotide 2594 of SEQ ID NO: 13 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of   (C) from nucleotide 1867 to nucleotide 2372 of SEQ ID NO: 13 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of   (D) of clone DG761 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence;   (E) of clone DG761 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding full-length protein encoded by cDNA insert Tide;   (F) of clone DG761 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence;   (G) of clone DG761 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding mature protein encoded by cDNA insert Tide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 Otide;   (I) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 having biological activity A polynucleotide encoding the protein comprising the fragment (SEQ ID NO: 14 (Including the amino acid sequence from amino acid 45 to amino acid 54)   (J) Polynucleic acid which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above Nucleotides;   (K) a polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (h) or (i) above Otide; and   (L) any one of the polynucleotides (a) to (i) under strict conditions A polynucleotide capable of hybridizing to   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 22 of SEQ ID NO: 13. Nucleotide sequence from 95 to nucleotide 2594; Nucleotide sequence from leotide 1867 to nucleotide 2372; accession number Full length protein code of clone DG761, deposited as ATCC 98333 Nucleotide sequence of the coding sequence; or deposited under accession number ATCC 98333. Containing the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of clone DG761 No. In another preferred embodiment, the polynucleotide has accession number ATCC 98. With the cDNA insert of clone DG761 deposited as Encodes the full-length or mature protein to be encoded. In a further preferred embodiment, The present invention relates to an amino acid sequence from amino acid 1 to amino acid 26 of SEQ ID NO: 14. A polynucleotide encoding the protein.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 13.   In another embodiment, the invention provides a method comprising:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14;   (B) the amino acid sequence of amino acid 1 to amino acid 26 of SEQ ID NO: 14;   (C) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 from amino acid 45 to amino acid 54 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14;   (D) of clone DG761 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by cDNA insert A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A composition comprising a protein substantially free of Preferably, such a protein is Amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 or amino acid 1 to amino acid of SEQ ID NO: 14 Includes up to 26 amino acid sequences.   In one embodiment, the present invention provides an isolated polypeptide selected from the group consisting of: Provide a composition comprising a renucleotide:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 15;   (B) nucleotides from nucleotide 394 to nucleotide 522 of SEQ ID NO: 15 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) the nucleotide sequence from nucleotide 1 to nucleotide 476 of SEQ ID NO: 15 A polynucleotide comprising an otide sequence;   (D) of clone DO191 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence;   (E) of clone DO191 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding full-length protein encoded by cDNA insert Tide;   (F) of clone DO191 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence;   (G) of clone DO191 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding mature protein encoded by cDNA insert Tide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 Otide;   (I) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 having biological activity A polynucleotide encoding the protein comprising the fragment (SEQ ID NO: 16 Amino acid sequence from amino acid 16 to amino acid 25);   (J) Polynucleic acid which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above Nucleotides;   (K) a polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (h) or (i) above Otide; and   (L) any one of the polynucleotides (a) to (i) under strict conditions A polynucleotide capable of hybridizing to   Preferably, such a polynucleotide is the nucleotide of SEQ ID NO: 15. A nucleotide sequence from 394 to nucleotide 522; Nucleotide sequence from leotide 1 to nucleotide 476; accession number ATCC Full length protein coding sequence of clone DO191 deposited as 98333 Or a nucleotide sequence deposited under accession number ATCC 98333. And the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of DO191. other In a preferred embodiment, the polynucleotide has accession number ATCC 98333. Encoded by the cDNA insert of clone DO191 deposited Encodes a full-length or mature protein. In still other preferred embodiments, the present invention Akira includes the amino acid sequence from amino acid 1 to amino acid 27 of SEQ ID NO: 16 A polynucleotide encoding a protein is provided.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 15.   In another embodiment, the invention provides a method comprising:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16;   (B) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 from amino acid 1 to amino acid 27;   (C) the amino acid sequence from amino acid 16 to amino acid 25 of SEQ ID NO: 16 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16;   (D) of clone DO191 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by cDNA insert A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A composition comprising a protein substantially free of Preferably, such a protein is Amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 or amino acids 1 to 2 of SEQ ID NO: 16 Includes up to 7 amino acid sequences.   In one embodiment, the present invention provides an isolated polypeptide selected from the group consisting of: Provide a composition comprising a renucleotide:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 17;   (B) nucleotides from nucleotide 262 to nucleotide 654 of SEQ ID NO: 17 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 322 to nucleotide 654 of SEQ ID NO: 17 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) the nucleotide sequence from nucleotide 1 to nucleotide 618 of SEQ ID NO: 17 A polynucleotide comprising an otide sequence;   (E) Clone EQ2191 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone EQ2191 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (G) Clone EQ2191 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) Clone EQ2191 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18 Otide;   (J) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18 having biological activity A polynucleotide encoding the protein (the fragment is SEQ ID NO: 18 Amino acid sequence from amino acid 60 to amino acid 69);   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) A polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Otide; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions A polynucleotide capable of hybridizing to   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 26 of SEQ ID NO: 17. Nucleotide sequence from 2 to nucleotide 654; nucleotide of SEQ ID NO: 17 Nucleotide sequence from nucleotide 322 to nucleotide 654; Nucleotide sequence from nucleotide 1 to nucleotide 618; accession number No. ATCC 98333, the full-length protein code of clone EQ2191 Nucleotide sequence of the coding sequence; or as accession number ATCC 98333. Nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of the deposited clone EQ2191. Contains columns. In another preferred embodiment, the polynucleotide has accession number ATC. In the cDNA insert of clone EQ2191 deposited as C98333 Encodes a more encoded full-length or mature protein. Still other preferred embodiments In an example, the invention relates to amino acids 1 to 119 of SEQ ID NO: 18. Provided is a polynucleotide encoding a protein comprising an amino acid sequence.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 17.   In another embodiment, the invention provides a method comprising:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18;   (B) an amino acid sequence from amino acid 1 to amino acid 119 of SEQ ID NO: 18;   (C) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18 from amino acid 60 to amino acid 69 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18; and   (D) Clone EQ2191 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A composition comprising a protein substantially free of Preferably, such a protein is Amino acid sequence of SEQ ID NO: 18 or amino acids 1 to amino acid of SEQ ID NO: 18 Includes up to 119 amino acid sequences.   In one embodiment, the present invention provides an isolated polypeptide selected from the group consisting of: Provide a composition comprising a renucleotide:   (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 19;   (B) the nucleotide sequence from nucleotide 74 to nucleotide 310 of SEQ ID NO: 19 A polynucleotide comprising a reotide sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 125 to nucleotide 310 of SEQ ID NO: 19 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) nucleotides from nucleotide 1 to nucleotide 338 of SEQ ID NO: 19 A polynucleotide comprising an otide sequence;   (E) clone FG340_1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone FG340_1 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (G) Clone FG340_1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) clone FG340_1 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 Otide;   (J) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 having biological activity A polynucleotide encoding the protein (including the fragment having SEQ ID NO: 20). (Including the amino acid sequence from amino acid 34 to amino acid 43);   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) A polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Otide; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions A polynucleotide capable of hybridizing to   Preferably, such a polynucleotide is nucleotide 74 of SEQ ID NO: 19. From SEQ ID NO: 19 to nucleotide 310; Nucleotide sequence from nucleotide 125 to nucleotide 310; Nucleotide sequence from nucleotide 1 to nucleotide 338; accession number ATC Full length protein coding of clone FG340_1 deposited as C98333 Nucleotide sequence of the sequence; or deposited under accession number ATCC 98333. The nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of clone FG340_1 Including. In another preferred embodiment, the polynucleotide has accession number ATCC9. With the cDNA insert of clone FG340_1 deposited as 8333 Encodes the encoded full-length or mature protein. In yet another preferred embodiment In addition, the present invention relates to amino acids 1 to 75 of SEQ ID NO: 20. A polynucleotide encoding a protein comprising an acid sequence is provided.   Another embodiment provides a gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 19.   In another embodiment, the invention provides a method comprising:   (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20;   (B) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 from amino acid 1 to amino acid 75;   (C) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 from amino acid 34 to amino acid 43 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20;   (D) clone FG340_1 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A composition comprising a protein substantially free of Preferably, such a protein is Amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 or amino acid 1 of SEQ ID NO: 20 To amino acid 75 to amino acid 75.   In certain preferred embodiments, the polynucleotide is operable with an expression control sequence. Linked to Noh. The present invention also provides a method for transforming such a polynucleotide composition. Also provided are host cells, including bacterial, yeast, insect and mammalian cells. Also, Promote, decrease, or enhance a gene corresponding to a polynucleotide sequence disclosed herein; Organisms with modified expression are provided by the present invention.   Further, a method for producing a protein,   (A) culturing a host cell culture transformed with such a polynucleotide composition; Grown in the appropriate medium;   (B) purifying the protein from the culture There is also provided a method comprising: The protein produced by such a method is also It is provided by Ming. As a preferred embodiment, the method And the protein to be produced is a mature form of the protein.   The protein composition of the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable carrier. Or Compositions comprising antibodies specifically reactive with such proteins are also provided by the present invention.   Administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a protein of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. For preventing, treating or ameliorating a medical condition, including administering to an animal subject A law is also provided.                             BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES   1A and 1B show pED6 and pED6 used for depositing the clones disclosed herein. And pNOTs vectors are shown schematically.                                Detailed description Isolated proteins and polynucleotides   Nucleotides for each of the clones and proteins disclosed herein And amino acid sequences are reported below. Sequencing of the deposited clone by a known method To easily determine the actual nucleotide sequence of each clone Can be. The deduced amino acid sequence (both full length and mature) is then It can be determined from the leotide sequence. Express the clone in a suitable host cell. And collect the protein, then determine its sequence to determine The amino acid sequence of the encoded protein can also be determined. Each disclosed For proteins, applicants best identify using sequence information available at the time of filing Those determined to be possible reading frames were identified.   As used herein, the term "secreted" protein refers to a membrane when expressed in a suitable host cell. Refers to those that are transported through, and the result of the signal sequence in that amino acid sequence Transportation is also included. "Secreted" proteins are secreted entirely by the cells in which they are expressed. Proteins (eg, soluble proteins) or partially secreted proteins (eg, receptors) ), But not limited thereto. Also, "secreted" proteins pass through the membrane of the endoplasmic reticulum hand Includes, but is not limited to, transported.Clone "BO114 1"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "BO1141". B O1141 is a method selective for cDNA encoding a secreted protein (US Pat. No. 5,536,637) from an adult retinal cDNA library. Or based on computer analysis of the amino acid sequence of the encoded protein, It was identified as encoding a secreted or transmembrane protein. BO114 1 is all Long clone, secreted protein (also referred to herein as "BO114 1 protein") Contains the entire coding sequence.   The nucleotide sequence of BO1141 determined this time is shown in SEQ ID NO: 1. now Applicant has determined that the correct reading of the BO1141 protein corresponding to the above nucleotide sequence The frame and what is considered to be the deduced amino acid sequence are shown in SEQ ID NO: 2. amino acid 346 to 358 are putative leader / signal sequences and putative mature amino acids The sequence starts at amino acid 359, or amino acids 346 to 358 are membrane It is a transmembrane domain.   EcoRI / No obtainable from the deposit containing clone BO1141 The tI restriction fragment should be approximately 1600 bp in length.   The nucleotide sequence of BO1141 disclosed herein can be obtained from BLASTN / BLASTX GenBank and GenSeq nucleotide sequence data using the Search against the database. BO114 1 is AA430329 (zw20e04.r1 Soares ovary tumor NbHOT Homo sapiens cDNA clone 769854 5 'similar to contains element MER22 repetitive element), H00825 (j31b05.r1 Homo sapiens cDNA cl one 150321 5 '), H12557 (yj12c09.r1 Homo sapiens cDNA clone 148528 5'), W5 3899 (md09c01.r1 Soares mouse embryo NbME13.5 14.5 Mus musculus cDNA) And Z82202 (Human DNA sequence *** SEQUENCE IN PROGRESS *** from clone 34P It showed at least some similarity to the sequence identified as 24). Array Based on similarity, the BO1141 protein and each similar protein or peptide And May also share some activity.Clone "CD3112"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone CD3112. C D3112 is a method that is selective for cDNAs encoding secreted proteins (US Pat. No. 5,536,637) from a human fetal brain cDNA library. Or computer analysis of the amino acid sequence of the encoded protein Encoding a secretory or transmembrane protein. CD3112 It is a full-length clone and is a secreted protein (also referred to herein as "CD3112 protein"). ) Contains the entire coding sequence.   The nucleotide sequence of CD3112 determined this time is shown in SEQ ID NO: 3. now Applicants have read the correct reading of the CD3112 protein corresponding to the nucleotide sequence. The frame and what is considered the deduced amino acid sequence are shown in SEQ ID NO: 4. Amino acids 18 To 30 are putative leader / signal sequences, and the predicted mature amino acid sequence is Starting from amino acid 31 or amino acids 18 to 30 are transmembrane domains. You.   EcoRI / No obtainable from the deposit containing clone CD3112 The tI restriction fragment should be approximately 2400 bp in length.   The nucleotide sequence of CD3112 disclosed herein can be obtained using BLASTA / BLASTX and Against GenBank and GeneSeq databases using FAST and FASTA search protocols And searched. CD3112 is H17421 (ym40d12.s1 Homo sapiens cDNA clon e 50810 3 '), H20618 (ym47b01.r1 Homo sapiens cDNA clone 51411 5'), and U70476 (Rattus norvegicus cationic amino acid transporter-1 (CAT-1) mRNA, show at least some similarity to sequences identified as completecds) Was. Based on sequence similarity, the CD3112 protein and each similar protein or peptide May share at least some activity.Clone "CG2791"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "CG2791". C G2791 is a method selective for cDNA encoding a secretory protein (US Pat. No. 5,536,637) from an adult testis cDNA library. Or based on computer analysis of the amino acid sequence of the encoded protein, It was identified as encoding a secreted or transmembrane protein. CG279 1 is all Long clone and secreted protein (also referred to herein as "CG2791 protein") Contains the entire coding sequence.   The nucleotide sequence of CG2791 determined this time is shown in SEQ ID NO: 5. now Applicants have read the correct reading of the CG2791 protein corresponding to the above nucleotide sequence. The frame and what is considered the deduced amino acid sequence are shown in SEQ ID NO: 6. From amino acid 9 No. 21 is a predicted leader / signal sequence and the predicted mature amino acid sequence is Starting from acid 22, or amino acids 9 to 21 are transmembrane domains. Amino acids 43 to 55 may be a leader / signal sequence, The mature amino acid sequence may begin at amino acid 56, or amino acids 43-55. Is a transmembrane domain.   EcoRI / No obtainable from the deposit containing clone CG2791 The tI restriction fragment should be approximately 3940 bp in length.   The nucleotide sequence of CG2791 disclosed herein can be obtained using BLASTA / BLASTX and Against GenBank and GeneSeq databases using FAST and FASTA search protocols And searched. CG2791 is AA568111 (nf13c05.s1 NCI CGAP Pr1 Homo sa piens cDNA clone IMAGE: 913640), D63222 (human placenta cDNA 5'-end GEN-50) 8F12), H64777 (yu62h09.r1 Homo sapiens cDNA clone 238433 5 'similar to co ntains Alu repetitive element; contains TAR1 repetitive element), M17262 ( Human prothrombin (F2) gene, complete cds, and Alu and KpnI repeats), Q39724 (Expressed Sequence Tag human gene marker EST00316), U14685 (Gorilla gori lla Alu-Sb2 repeat, clone GO-14), U14691 (Gorilla gorilla Alu-Sb2 repeat, c lone GOI2-11), and W15458 (zc19h02.s1 Soares parathyroid tumor NbHPA Ho mo sapiens cDNA clone 322803 3 ') Enough The degree of similarity was shown. Deduced amino acid sequence disclosed herein for CG279-1 GenBept and GeneSeq amino acid sequence databases using the BLASTX search protocol. Search against the source. The putative CG2791 protein is D25215 (KIAA0032 [Homo sap iens]), M15530 (B-cell growth factor [Homo sapiens]), and R95913 (Neural at least some similarity to sequences identified as Indicated. Based on sequence similarity, the CG2791 protein and each similar protein or Peptides may share at least some activity. TopPredII Con According to the computer program, the sequence of SEQ ID NO: 6 in the CG2791 protein sequence was Around the amino acids 30, 250, and 390, three potential transmembrane Is expected to be present. The nucleotide sequence of CG279_1 is 4 shows the possibility of containing one or more Alu repeat elements.Clone “CJ424 9”   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "CJ42449". C J4249 describes a method that is selective for cDNAs encoding secreted proteins (US Pat. No. 5,536,637) from a human fetal brain cDNA library. Or computer analysis of the amino acid sequence of the encoded protein Encoding a secretory or transmembrane protein. CJ424 9 is A full-length clone, which is a secretory protein (also referred to herein as "CJ4249 protein"). ) Contains the entire coding sequence.   The nucleotide sequence of CJ4249 determined this time is shown in SEQ ID NO: 7. now Applicants have read the correct reading of the CJ4249 protein corresponding to the above nucleotide sequence. The frame and what is considered the deduced amino acid sequence are shown in SEQ ID NO: 8.   EcoRI / No obtainable from the deposit containing clone CJ42449 The tI restriction fragment should be approximately 1650 bp in length.   The nucleotide sequence disclosed herein for CJ4249 is compared to BLASTA / BLASTX and Against GenBank and GeneSeq databases using FAST and FASTA search protocols And searched. CJ4249 is AB000215 (Rattus norvegicus ccal mRNA, complete cds) and R83763 (yp16f06.s1 Homo sapiens cDNA clone 187619 3 ' ) Showed at least some similarity to the sequence identified as The deduced amino acid sequence disclosed herein for CJ4249 was compared with the BLASTX search protocol. Against the GenPept and GeneSeq amino acid sequence databases . The putative CJ4249 protein is AB000215 (CCAl protein [Rattus norvegicus]) and And at least for sequences identified as M59465 (A20 [Homo sapiens]) It showed a degree of similarity. Based on sequence similarity, the CJ4249 protein and each class Mimicking proteins or peptides may share at least some activity.Clone "CR930 1"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "CR930-1". C R9301 is a method that is selective for cDNA encoding a secretory protein (US Pat. No. 5,536,637) from an adult testis cDNA library. Or based on computer analysis of the amino acid sequence of the encoded protein, It was identified as encoding a secreted or transmembrane protein. CR930 1 is all Long clone, secreted protein (also referred to herein as "CR930-1 protein") Contains the entire coding sequence.   The nucleotide sequence of CR9301 determined this time is shown in SEQ ID NO: 9. Up The correct reading frame and putative DNA of the CR9301 protein corresponding to the nucleotide sequence SEQ ID NO: 10 shows what the applicant considers to be a amino acid sequence.   EcoRI / No obtainable from the deposit containing clone CR9301 The tI restriction fragment should be approximately 2400 bp in length.   The nucleotide sequence of CR930_1 disclosed herein can be compared to BLASTA / BLASTX and Against GenBank and GeneSeq databases using FAST and FASTA search protocols And searched. CR930-1 is AA058338 (zk82e08.s1 Soares pregnant uter us NbHPU Homo sapiens cDNA clone 489350 3 '), N54229 (yz03f05.r1 Homon sap iens cDNA clone), R89733 (ym99e10.r1 Homo sapiens cDNA clone 167082 5 '), And And W60141 (zc94f06.s1 Pancreatic Islet Homo sapiens cDNA clone 338819 3 ' ) Showed at least some similarity to the sequence identified as The deduced amino acid sequence disclosed herein for CR930-1 was compared with the BLASTX search protocol. Against the GenPept and GeneSeq amino acid sequence databases . The putative CR930_1 protein is C. elegans ORF (reading frame) (U21324) Sequence (S: cerevisiae CBP3 protein precursor (SP: CBP3 YEAST, P21560) (mitochon At least to some extent) Showed similarity. Based on sequence similarity, the CR9301 protein and similarity Proteins or peptides that share at least some activity You.Clone “DA306 4”   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "DA3064". D A3064 is a method that is selective for cDNAs encoding secreted proteins (US Pat. No. 5,536,637) from an adult placenta cDNA library. Or based on computer analysis of the amino acid sequence of the encoded protein, It was identified as encoding a secreted or transmembrane protein. DA3064 is all Long clone, secreted protein (also referred to herein as "DA3064 protein") Contains the entire coding sequence.   The nucleotide sequence of DA3064 determined this time is shown in SEQ ID NO: 11. The applicant has now read the correct reading of the DA3064 protein corresponding to the above nucleotide sequence. The sequence considered as the open frame and deduced amino acid sequence is shown in SEQ ID NO: 12. Amino acid 2 7 to 39 are predicted leader / signal sequences, and the predicted mature amino acid sequence is Starting at amino acid 40, or amino acids 27 to 39 are transmembrane domains It is.   EcoRI / No obtainable from the deposit containing clone DA3064 The tI restriction fragment should be approximately 2800 bp in length.   The nucleotide sequence of DA3064 disclosed herein can be obtained using BLASTA / BLASTX and Against GenBank and GeneSeq databases using FAST and FASTA search protocols And searched. DA3064 is AA397398 (nc65a07.r1 NCI CGAP Prl Homo sa piens cDNA clone 771444), AL008629 (Human DNA sequence *** SEQUENCE IN PRO GRESS *** from clone 197017; HTGS phase I), D78769 (Human placenta cDNA 5'- end GEN-512A03), M19364 (Human gamma-B-crystallin (gamrna 1-2) and gamma- C-crystallin (gamma2-1) genes, complete cds), N29380 (yw97f09.s1 Homo sapien s cDNA clone 260201 3 '), N47928 (yw97f09.r1 Homo sapiens cDNA clone 26020 1 5 '), Z83745 (Human DNA sequence from PAC 453A3 contains EST and STS), And Z83848 (Human DNA sequence *** SEQUENCE IN PROGRESS *** from clone 57 A13; at least some similarity to sequences identified as HTGS phase 1) showed that. The deduced amino acid sequence disclosed herein as DA3064 was replaced with BA GenPept and GeneSeq amino acid sequence database using LSTX search protocol Searched against. The putative DA3064 protein is M12140 (envelope protein [Homo  sapiens]), M19051 (pol protein [Mus musculus]), R75189 (Osteoinductive ret) rovirus RFB-14 pol gene product), U88902 (integrase [Homo sapiens]) It showed at least some similarity to the identified sequences. Based on sequence similarity In other words, the amount of the DA3064 protein and each similar protein or peptide is small. They may share at least some activity. DA306 4 nucleotchi Sequence indicates that it may contain a CpG island repeat region.Clone "DG76 1"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone DG761. DG 761 is a method selective for cDNA encoding a secreted protein (US Pat. No. 5,366,637) and isolated from an adult placenta cDNA library. Or secretion based on computer analysis of the amino acid sequence of the encoded protein. It was identified as encoding a protein or transmembrane protein. DG76 1 is full length black And the entire code of secreted protein (also referred to herein as "DG761 protein"). Includes a printing array.   The nucleotide sequence of DG761 determined this time is shown in SEQ ID NO: 13. now Applicant has determined that the correct reading frame of DG761 protein corresponding to the above nucleotide sequence And those considered to be deduced amino acid sequences are shown in SEQ ID NO: 14.   EcoRI / Not obtainable from the deposit containing clone DG761 The I restriction fragment should be approximately 3300 bp in length.   The nucleotide sequence disclosed herein for DG761 was used for BLASTA / BLASTX and GenBank and GeneSeq databases using the I searched. DG76 1 is AA044352 (zk54c01.r1 Soares pregnant uterus N bHPU Homo sapiens cDNA clone 486624 5 ') and N57171 (yw90f09.r1 Homo sapi ens cDNA clone 259529 5 ') Showed similarity. Based on sequence similarity, DG761 protein and similarity Proteins or peptides that share at least some activity You. According to the TopPredII computer program, in the DG76 1 protein sequence, Two potential transmembrane regions around amino acids 15 and 80 of SEQ ID NO: 14, respectively Domain is predicted. The nucleotide sequence of DG761 is Indicates that it may contain a peat region.Clone "DO191"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "DO191". DO 191 describes a method selective for cDNAs encoding secreted proteins (US Pat. 536637)) from an adult testis cDNA library. Or secretion based on computer analysis of the amino acid sequence of the encoded protein. It was identified as encoding a protein or transmembrane protein. DO191 is full length black And the entire code of secreted protein (also referred to herein as "DO191 protein"). Includes a printing array.   The nucleotide sequence of DO191 determined this time is shown in SEQ ID NO: 15. now Applicant has determined that the correct reading frame of DO191 protein corresponding to the nucleotide sequence is And the deduced amino acid sequence is shown in SEQ ID NO: 16.   EcoRI / Not obtainable from the deposit containing clone DO191 The I restriction fragment should be approximately 700 bp long.   The nucleotide sequence of DO191 disclosed herein was used for BLASTA / BLASTX and GenBank and GeneSeq databases using the I searched. DO191 is AA339440 (EST44546 Fetal brain I Homo sapiens  shows at least some similarity to the sequence identified as cDNA 5 'end) did. Based on sequence similarity, the DO191 protein and each protein with similarity Or peptides may share at least some activity. DO19   One nucleotide sequence comprises one or more MER20 repeat elements. Indicates that it may contain aClone "EQ219 1"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone "EQ219_1". E Q2191 is a method selective for cDNA encoding a secretory protein (US Pat. No. 5,536,637) from an adult testis cDNA library. Or based on computer analysis of the amino acid sequence of the encoded protein, It was identified as encoding a secreted or transmembrane protein. EQ219 1 is all Long clone, secreted protein (also referred to herein as "EQ219-1 protein") Contains the entire coding sequence.   The nucleotide sequence of EQ2191 determined this time is shown in SEQ ID NO: 17. The applicant has now read the correct reading of the EQ2191 protein corresponding to the above nucleotide sequence. The sequence considered to be the open frame and deduced amino acid sequence is shown in SEQ ID NO: 18. Ami Nos. 8 to 20 are putative leader / signal sequences and putative mature amino acid sequences. The sequence starts at amino acid 21. Alternatively, amino acids 8 to 20 are transmembrane domains. Inn.   EcoRI / No obtainable from the deposit containing clone EQ2191 The tI restriction fragment should be approximately 800 bp in length.   The nucleotide sequence of EQ219_1 disclosed herein can be searched using the BLASTX search protocol. Search against the GenPept and GeneSeq amino acid sequence databases using Was. The putative EQ219_1 protein was AA400429 (zu62a90.s1 Soares testis NHT Homo  at least for sequences identified as sapiens cDNA clone 742552 3 ') It showed a degree of similarity. Based on sequence similarity, the EQ2191 protein and similar Proteins or peptides may share at least some activity There is. EQ219 1 protein sequence by TopPred computer program Presence of an additional potential transmembrane domain around amino acid 90 of SEQ ID NO: 18 in is expected.Clone "FG340 1"   The polynucleotide of the present invention has been identified as clone FG340-1. F G340-1 is a method selective for cDNA encoding a secretory protein (US Pat. No. 5,536,637) from an adult brain cDNA library; Alternatively, based on computer analysis of the amino acid sequence of the encoded protein, It was identified as encoding a secretory or transmembrane protein. FG340 1 is full length Clone, which is a secretory protein (also referred to herein as "FG340-1 protein"). Contains the entire coding sequence.   The nucleotide sequence of FG340-1 determined this time is shown in SEQ ID NO: 19. Applicants have now correctly read the FG340-1 protein corresponding to the above nucleotide sequence. The frame and the deduced amino acid sequence are shown in SEQ ID NO: 20. Amino acids 5 17 to 17 are putative leader / signal sequences, and the putative mature amino acid sequence is Starts at noic acid 18 or amino acids 5 to 17 are transmembrane domains .   EcoRI / No obtainable from the deposit containing clone FG340_1 The tI restriction fragment should be approximately 900 bp in length.   The nucleotide sequence of FG340_1 disclosed herein can be obtained using BLASTA / BLASTX and Against GenBank and GeneSeq databases using FAST and FASTA search protocols And searched. FG3401 was obtained from N59424 (yv51g05.s1 Homo sapiens cDNA clon e 246296 show at least some similarity to the sequence identified as 3 ') Was. The nucleotide sequence of FG340_1 is from base pair 96 to base pair in SEQ ID NO: 19. Up to 131 have simple "TG" nucleotide repeats of interest. This Region encodes a Cys-Val repeat in the FG340 protein. Similar C The ys-Val stretch is X52164 (Q300 protein (AA1-77) [Mus musculus]) and And M37679 (Ig heavy chain precursor [Mus musculus]) at the amino terminus You. Based on sequence similarity, the FG3401 protein and each protein with similarity Or peptides may share at least some activity.   Depositing clones   Clone BO1141, CD3112, CG2791, CJ4249 , CR930 1, DA306 4, DG761, DO191, EQ219   1 and FG340 1 are based on the Budapest Treaty The American Type Culture Collection received a deposit number ATCC 98333 on the day. From which the clone is available. Against the public use of deposited materials All restrictions are at 37 C.E. F. R. Grant of patent except for the provisions of § 1.808 (b) Will be released by   Each clone is transferred into a separate bacterial cell (E. coli) as this complex deposit. Was detected. EcoRI / NotI digestion (5 'site, EcoRI; 3' portion And NotI) to obtain fragments of appropriate size for such clones. By obtaining, each clone can be obtained from the deposited vector. each Clones were placed in either the pED6 or pNotS vector shown in FIG. Deposited. Insert a new polylinker to facilitate cDNA cloning The pED6dpc2 vector (pED6) is derived from pED6dpc1 by (Kaufman et al. (1991). NAR 19: 4485-4490). DHFR is deleted and a new By inserting a unique polylinker and inserting the M13 origin of replication into the ClaI site. The pNOTs vector was transferred to pMT2 (Kaufman et al. 1989. Mol. Cell. Biol. 9: 1741). -1750). In some cases, the deposited clones are identified as "free" in the deposited isolate. (That is, in the opposite direction). Even in such a case, The cDNA insert can be isolated by EcoRI and NotI digestion. However However, in that case, the cDNA must be in the correct orientation for expression in a suitable vector. NotI creates a 5 'site and EcoRI creates a 3' site for placement. Will be. cDNA may be expressed from a vector in which the cDNA has been deposited. No.   Obtaining bacterial cells, including individual clones, from the complex deposit as follows Can:   Oligonucleotide probes to obtain sequences known as specific clones Or a probe should be designed. This sequence is the sequence described herein, or It can be derived from a combination of these sequences. Isolate each full-length clone The oligonucleotide probes used for Should be the most reliable in isolatingclone Probe sequence BO114 1 SEQ ID NO: 21 CD311 2 SEQ ID NO: 22 CG279 1 SEQ ID NO: 23 CJ424 9 SEQ ID NO: 24 CR930 1 SEQ ID NO: 25 DA306 4 SEQ ID NO: 26 DG76 1 SEQ ID NO: 27 DO19 1 SEQ ID NO: 28 EQ219 1 SEQ ID NO: 29 FG340 1 SEQ ID NO: 30   The sequence listed above contains an N at position 2, which position is a preferred probe / pump. Biotinylated phosphoramidites rather than nucleotides in primers Residues such as biotin phosphoramidite (1-dimethoxytrityloxy- 2- (N-biotinyl-4-aminobutyl) -propyl-3-O- (2-cyano Ethyl)-(N, N'-diisopropyl) -phosphoramidite (Glen Research Obtained by use of catalog numbers 10-1953))).   Preferably, the design of the oligonucleotide probe follows these parameters. Should be:   (A) The region of the sequence where the number of unclear bases (N), if any, is minimal Should be designed to:   (B) Tm is about 80 ° C. (2 ° C. for A or T, 4 ° C. for G or C) (Assume ° C).   Preferably, a method widely used for oligonucleotide labeling is used, Oligonucleotides are converted to γ-32P-ATP (specific activity 6000 Ci / mmole). Other labeling methods may be used it can. Preferably, the unincorporated label is gel filtered or otherwise established. Should be removed by any method The amount of radioactivity incorporated into the probe It should be quantified by measuring with a titration counter. Preferably, The specific activity of the probe obtained should be about 4e + 6 dpm / pmole.   Preferably, a bacterial culture containing a pool of full-length clones is thawed and 100 μl of Stock was added to 25 ml of sterile L-broth containing 100 μg / ml ampicillin Should be used to inoculate sterile culture flasks containing. Preferably, the culture is It should be grown at 37 ° C. to saturation, and preferably, the saturated culture should be fresh L Should be diluted with broth. Preferably, some of these dilutions are plated 100 μg / ml ampicillin in a 150 mm Petri dish and Grow overnight at 37 ° C. on solid bacterial culture medium containing L broth containing 5% agar Dilution rate yields 5000 distinct and well-separated colonies The volume should be determined. Others to get clear, well-separated colonies Can also be used.   The colonies are then nitted using standard colony hybridization techniques. Transfer to a low cellulose filter for dissolution, denaturation and baking. You.   Then, preferably, 0.5% SDS, 100 μg / ml yeast RNA, and 6X SSC containing 10 mM EDTA (205.3 x 175.3 gN aCl / liter, 88.2 g sodium citrate, pH 7.0 with NaOH ) (About 10 ml per 150 mm filter) with gentle stirring Incubate at 65 ° C for 1 hour. The probe is then preferably hived. Add to the redidation mix and have a concentration greater than 1e + 6 dpm / ml or Make it equal to this. The filter is then preferably stirred at room temperature. Wash without stirring with 500 ml of 2X SSC / 0.5% SDS, preferably the Afterwards, 500 ml of 2X SSC / 0.1% with gentle shaking at room temperature Wash with SDS. 65 ° C, 30 minutes to 1 hour, 0.1X SSC / 0.5% A third wash with SDS is optimal. Then preferably dry the filter After sufficient time for autoradiography, positives were visualized on X-ray film. Let Other known hybridization methods can also be used.   Positive colonies are picked, grown in medium, and then positively added using standard procedures. Isolate the mid DNA. Then, restriction analysis, hybridization analysis or Clones can be verified by DNA sequencing.   A fragment of the protein of the present invention that can exhibit biological activity is also included in the present invention. You. Protein fragments may be linear or, for example, H.U.Saragovi , et al., Bio / Technology 10,773-778 (1992) and R.S.McDowel1, et al., J. Amer. Chem. Soc. 114, 9245-9253 (1992) (both references are incorporated herein by reference). Cyclization using known methods as described in Many For many purposes, including increasing the number of valencies at the protein binding site. The fragment may be fused to a carrier molecule along with the immunoglobulin. For example, A protein fragment is fused to the Fc portion of an immunoglobulin via a "linker". You may let it. For a bivalent form of the protein, such a fusion could be made to the Fc portion of an IgG molecule. Can be done against Such fusions using other immunoglobulin isotypes May be obtained. For example, a protein-IgM fusion yields a decavalent form of the protein of the invention. Will be.   The invention also provides the full length and mature forms of the disclosed proteins. Full length form of such a protein Is identified in the sequence listing by translation of the nucleotide sequence of the disclosed clone. I have. The mature form of such a protein can be found in a suitable mammalian cell or other host cell. To release the disclosed full-length polynucleotides (preferably those deposited with the ATCC). It may be obtained by exposing. Amino acid sequence of full-length form It may be determined from the column.   The present invention also provides a gene corresponding to the cDNA sequence disclosed herein. " A "corresponding gene" is a region of the genome that is transcribed to produce mRNA, A genome from which cDNA is derived from RNA and required for regulated expression of such genes Flanking regions (including coding sequences, 5 'and 3' untranslated regions), or Spliced exons, introns, promoters, enhancers, It also includes silencer or suppressor elements. Of the present disclosure The corresponding gene can be isolated using the sequence information. Of the sequences disclosed herein The information can be used to isolate the corresponding gene. Such a method is compatible with the disclosed distribution. Prepare a probe or primer from the information in the column and prepare an appropriate genomic library. Or performing the identification and / or amplification of genes in other sources of genomic material. You. An "isolated gene" is defined as the adjacent gene found in the genome of the organism from which the gene was isolated. Gene isolated from coding sequence (if present).   Enhance, decrease, or increase the gene corresponding to the polynucleotide sequence disclosed herein. Provides an organism having an altered expression. Antisense polynucleotide Or to bind and / or bind mRNA transcribed from the gene. The desired change in gene expression is achieved by using a ribozyme that cleaves (Albert and Morris, 1994, Trends Pharmacol. Sci. 15 (7): 250-25 4; Lavarrosky et al., 1997, Biochem. Mol. Med. 62 (1): 11-22; and Hampel, 1998, P rog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 58: 1-39; all of which are incorporated by reference. It is assumed that it is described in the detailed document). Corresponds to the polynucleotide disclosed herein Transgenic animal having a multicopy gene Cells are transformed using genetic constructs that are stably maintained in the transformed cells and their progeny. A transgenic animal obtained by the transformation is provided. gene Increase or decrease expression levels, or temporal or spatial expression of gene Transgenics with altered genetic control regions that alter patterns Animals are also provided (see European Patent No. 0 649 464 B1; see all of these). As described herein by reference). Furthermore, for insertion of external sequences Or the deletion of all or part of the corresponding gene An organism in which the gene corresponding to the nucleotide sequence is incomplete or completely inactivated Provided. The insertion preferably results after incorrect resection of the transposable element. By insertion (Plasterk, 1992, Bioessays 14 (9): 629-633; Zwaal et al., 1993, Proc Natl. Acad. Sci. USA 90 (16): 7431-7435; Clark et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sc i. USA 91 (2): 719-722; all of which are incorporated herein by reference. Or positive / negative genetic selection, preferably by homologous recombination. By homologous recombination detected by the alternative method (Mansour et al., 1988, Nature 336: 348-352; U.S. Patent Nos. 5,464,764; 5,487,992; 5,627,059; 5,631,153; 5,614,3 96; 5,616,491; and 5,679, 523; all of which are incorporated herein by reference. Incomplete or complete gene inactivation can be performed. These organisms with altered gene expression are preferably eukaryotes, and more Preferably, it is a mammal. Such organisms can be used to study diseases associated with the corresponding gene. Interact with protein products from the corresponding gene It is useful for developing an assay system for identifying a molecule.   When the protein of the present invention is membrane-bound (eg, a receptor), the present invention Soluble forms are also provided. In such a form, the intracellular and transmembrane domains of the protein And remove all or part of the protein so that it is sufficiently secreted from the host where the protein was expressed. To do. Intracellular and transmembrane domains of the protein of the present invention are determined from sequence information. The domain can be identified by a known method for determining the domain.   The proteins and protein fragments of the present invention have at least the amino acid sequence of the disclosed protein. 25% (more preferably at least 50%, most preferably at least 75%) At least 60% sequence identity to the disclosed proteins. (More preferably at least 75% identity, most preferably at least 90% Or 95% identity). Sequence identity is a measure of sequence gap. When sequences are juxtaposed to maximize overlap and identity while minimizing It is determined by comparing the amino acid sequences of the proteins. Seg of any disclosed protein At least 75% sequence identity (more preferably at least 75% 85% identity, most preferably at least 95% identity). 8 or more (more preferably 20 or more, most preferably Is a protein containing a segment containing 30 or more contiguous amino acids Alternatively, protein fragments are also included in the present invention.   Species homologs of the disclosed polynucleotides and proteins are also provided by the invention. Book The term "species homolog" as used herein refers to a species different from the source of the protein or polynucleotide. A protein or polynucleotide, but as determined by one skilled in the art, Those having significant sequence similarity. Suitable probes based on the sequences shown in this specification Alternatively, prepare primers and then screen for an appropriate nucleic acid source from the desired species. Species homologs may be isolated and identified by ligation.   The present invention also relates to allelic variants of the disclosed polynucleotides, Identical, homologous or related to the protein encoded by the oligonucleotide. Spontaneous variants of the isolated polynucleotides encoding the described proteins.   Also, the present invention has a sequence complementary to the sequence of the polynucleotide disclosed herein. Also encompasses polynucleotides.   The invention also relates to the use of the present invention under reduced stringency conditions, more preferably under stringent conditions. The polynucleotides described herein may also be hybridized, preferably under very stringent conditions. Also encompasses polynucleotides that can be redistributed. The following table shows examples of strictness conditions. Shown in The very strict conditions are, for example, at least as strict as conditions A to F. Yes, the strict conditions are, for example, at least as strict as the conditions GL, The condition for reducing the density is, for example, at least as strict as the conditions M to R. ‡: The hybrid length is the length of the hybridizing polynucleotide. Expected length for hybridized region (s). Polinu Hybridize a nucleotide to a target polynucleotide of unknown sequence If so, the hybrid length is the length of the polynucleotide to be hybridized. Suppose When a polynucleotide of known sequence hybridizes Aligns polynucleotide sequences to identify region (s) of optimal sequence complementarity By doing so, the hybrid length can be determined.† : SSPE (1 × SS) in hybridization and wash buffer PE is 0.15 M NaCl, 10 mM NaHTwoPOFour, And 1.25 mM ED TA, pH 7.4) with SSC (1 × SSC is 0.15 M NaCl and 15 mM sodium citrate). Hybridization After the completion of the washing, the washing is performed for 15 minutes. * TB-TR: For hybrids that are expected to be shorter than 50 base pairs in length The hybridization temperature is the melting temperature of the hybrid (Tm5) than 10) C should be lowered. T by the following equationmIs determined. Less than 18 base pairs in length For hybrids, Tm(° C.) = 2 (number of A + T bases) +4 (number of G + C bases). Length 18 For a 49 base pair hybrid, Tm(° C) = 81.5 + 16.6 (logTen[Na+]) + 0.41 (% G + C)-(600 / N), where N is a hybrid Number of bases, and the sodium ion concentration in the hybridization buffer ([Na for 1 × SSC]+] = 0.165M).   Further examples of stringency conditions for polynucleotide hybridization Is Sambrook, J., E.F.Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Labor atory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, c hapters 9 and 11, and Current Protocols in Molecu1ar Bio1ogy, 1995, F.M. A usubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., sections 2.10 and 6.3-6.4 And are deemed to be described herein by reference.   Preferably, each of such hybridizing polynucleotides Is at least 25% of the polynucleotide of the invention to be hybridized (More preferably at least 50%, most preferably at least 75%) A length that is small relative to the polynucleotide of the invention to be hybridized. At least 60% sequence identity (more preferably, at least 75% identity; And preferably also at least 90% or 95% identity). Sequence identity Are sequenced to maximize overlap and identity, while minimizing sequence gaps. Are determined by comparing the amino acid sequences of the proteins when are aligned.   An isolated polynucleotide encoding the protein of the present invention is described in Kaufman et al., Nucleic Acid. pMT2 or pED expression vector disclosed in Ic Acids Res. 19, 4485-4490 (1991) The protein may be produced recombinantly by operably linking it to an expression control sequence such as No. Many suitable expression control sequences are known in the art. Many decent Expression control sequences are known in the art. General for recombinant protein expression Is also known, R. Kaufman, Methods in Enzymology 185, 537-566 (1990) Is a typical example. "Operably linked," as defined herein, refers to the isolated polynucleotide of the present invention. Reotide and expression control sequences are placed in a vector or cell and Host cells transformed (transfected) with nucleotides / expression control sequences Means to be expressed by the vesicle.   Many types of cells can serve as suitable host cells for expression of the proteins of the present invention. Mammalian cells include, for example, monkey COS cells, Chinese hamster ovary (CH O) cells, human kidney 293 cells, human epidermal A431 cells, human Colo205 cells Vesicles, 3T3 cells, CV-1 cells, other transformed primate cell lines, normal diploid Cells, cell lines obtained from in vitro culture of primary tissues, primary explants, H eLa cells, mouse cells, BHK, HL-60, U937HaK or Jurkat cells Vesicles.   Alternatively, in lower eukaryotic cells such as yeast or prokaryotic cells such as bacteria. It is possible to produce proteins. A potentially suitable yeast strain is Saccharomyces ce revisiae, Schizosaccharomyces pombe, Kluyveromyces strain, Candida, or Includes yeast strains capable of expressing the seed protein. A potentially suitable bacterial strain is Escherichia capable of expressing E. coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, or heterologous proteins Functional bacterial strains. If the protein is produced in yeast or bacteria, so The resulting protein is converted, for example, by phosphorylation or glycosylation of the appropriate site. It may need to be modified to obtain a functional protein. Known chemical or enzymatic method The covalent bonding may be performed using a method.   The isolated polynucleotides of the present invention can be used in one or more insect expression vectors to The protein can be obtained by operably linking to an appropriate control sequence and using an insect expression system. Good. Materials and methods for baculovirus / insect cell expression systems are described, for example, in In Kit form from vitrogen, San Diego, California, USA (MaxBacRKit) Such methods are well known in the art and are described in Summers and S. mith, Texas Agricultural Experiment Station Bulletin No. 1555 (1987) (see , Which is considered to be described herein). Book As used herein, insect cells capable of expressing the polynucleotides of the present invention include Has been converted.   Culturing transformed host cells under culture conditions suitable for expressing the recombinant protein The protein of the present invention may be produced more. Next, the obtained expressed protein was subjected to gel filtration and filtration. Such cultures using known purification processes, such as ion exchange chromatography (I.e., medium or cell extract). Also, protein purification Is an affinity column containing an agent that will bind to the protein; Valine A-agarose, Heparin-ToyopearlROr Cibacrom blue 3GA Sepha LoinROne or more column steps with an affinity column such as Use resin such as phenyl ether, butyl ether or propyl ether One or more steps using hydrophobic interaction chromatography; Or immunoaffinity chromatography.   Alternatively, the protein of the invention may be expressed in an easily purified form. For example, Lactose binding protein (MBP), glutathione-S-tonspherase (GST) Or expressed as a fusion protein such as a fusion protein with thioredoxin (TRX) You may. Kits for expression and purification of such fusion proteins are available from New En glan BioLab (Beverly, MA), Pharmacia (Piscataway, NJ) and InVitrogen Sold. Tag proteins with epitopes, and then label such epitopes. Direction Purification can also be performed by using the specific antibody thus obtained. Epitome of 1 ("Flag") is commercially available from Kodak (New Haeven, CT).   Finally, a hydrophobic RP-HPLC medium such as a pendant methyl or other aliphatic group is added. One or more reversed-phase high quality liquid chromatography using silica gel with The protein can be further purified using the-(RP-PLC) step. A few Or a substantially homogeneous isolation system using various combinations of all of the above purification steps. A recombinant protein can also be obtained. The protein thus purified can be derived from other mammalian proteins. It is not qualitatively included and is defined as "isolated protein" in the present invention.   The protein of the present invention may be used as a product of a transgenic animal. Characterized by somatic or germ cells containing the nucleotide sequence Expressed as an ingredient in milk of transgenic cows, goats, pigs, or sheep Is also good.   The protein may be produced by known conventional chemical synthesis. The present invention by synthetic means Methods for constructing proteins are known to those skilled in the art. Synthetically constructed protein sequences are primary Sharing secondary or tertiary structure and / or conformational properties Thus, they may have common biological properties, including protein activity. Yo For the screening of therapeutic compounds and the immunology for the production of antibodies. Process to replace the biological activity or immunological replacement of the naturally occurring purified protein May be used.   The protein shown in the present specification has an amino acid sequence similar to that of the purified protein. Which are modified naturally or by derivatization Is also good. For example, modification of a peptide or DNA sequence can be accomplished by one of ordinary skill in the art using known methods. More can be done. The desired modification in the protein sequence depends on the choice in the coding sequence. Includes amino acid residue changes, substitutions, exchanges, insertions or deletions. For example, up to one Or more cysteine residues have been deleted or replaced with another amino acid. The conformation of the child may be changed. Such changes, replacements, exchanges, insertions, etc. Methods for deletion or deletion are well known to those skilled in the art (see, for example, US Pat. No. 8584). Preferably, such changes, substitutions, exchanges, insertions or deletions Loss retains the desired activity of the protein.   Expected to retain protein activity in whole or in part, thus screening Or other fragments of the protein sequence that may be useful for immunological or other immunological methods. Derivatives can also be made by those skilled in the art from the disclosure herein. Such modifications are the subject of the present invention. Is believed to be encompassed byApplications and biological activities   The polynucleotides and proteins of the present invention may have one or more of the following uses or Exhibiting biological activity (including those associated with the assays cited herein) Conceivable. The uses or activities described for the proteins of the present invention may be attributed to the administration of such proteins. Supply or use, or of a polynucleotide encoding such a protein. Administration or use (eg, for any vector suitable for gene therapy or DNA transfer) C).Research applications and usefulness   The polynucleotide provided by the present invention can be used for various purposes depending on the research population. Can be used. Preferential expression of the corresponding protein for analysis, characterization or therapeutic use (Constitutively, at a specific stage of tissue differentiation or development, or As tissue markers (expressed in disease states) as well as Southern gel molecules As a quantity marker, it can be used to identify chromosomes or map related gene locations. Compared to the patient's endogenous DNA as a chromosome marker or tag (if labeled) Probes to identify potential genetic diseases Genetic fingerprinting to discover new related DNA sequences As a source of information for obtaining PCR primers for Probes to subtract known sequences in the process of nucleotide discovery And select the oligomer to bind to a “gene chip” or other support To test for expression patterns, use DNA immunization to To generate antibodies, as well as to generate anti-DNA antibodies, or Polynucleotides can be used as antigens to induce an immune response You. Binds or potentially binds another protein (e.g., If the protein encodes a protein that binds to Or interaction trap assays to identify inhibitors of binding interactions A (for example, as described in Gyuris et al., Cell 75: 791-803 (1993)). And polynucleotides can be used.   The proteins provided by the present invention are a family of multiple proteins for high-throughput screening. For assays to determine biological activity, including proteins of interest; production of antibodies or other A protein (or its receptor) in a biological fluid Reagents (including labeling reagents) in assays designed to quantitatively determine The corresponding protein is preferentially expressed (constitutively or with tissue differentiation or Is expressed at a particular stage of development or in a disease state) As well as used to, of course, isolate related receptors or ligands You may. Bind when a protein binds or potentially binds to another protein Proteins to identify other proteins and / or inhibitors of binding interactions White can be used. Using proteins involved in these binding interactions, Of peptide or small molecular inhibitors or agonists for binding interactions Training can also be performed.   Any or all of these research uses may be commercialized as research products. Can be developed into reagent grade or kit formats.   Methods for performing the above uses are well known to those skilled in the art. Open this method The literature shown is "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 2nd ed., Cold Sprin g Harbor Laboratory Press, Sambrook, J., E.F. Fritsch and T. Maniatis eds., 1 989, and "Methods in Enzymology: Guide to Molecular Cloning Techniques" , Academic Press, Berger, S.L. and A.R. Kimmel eds., 1987, Not limited to these.   Nutritional uses   Use of the polynucleotide and protein of the present invention as a nutrient source or additive Can be. Such uses include the use as a protein or amino acid additive and the use as a carbon source. All uses, as a nitrogen source and as a carbohydrate source. Not limited to these. In such a case, the protein or polynucleotide of the present invention is Food, pills, solutions, suspensions or capsules. It can also be administered as a separate individual or liquid formulation, such as in the form of a liquid. Fine In the case of an organism, the protein or polynucleotide of the present invention is added to the medium in which the microorganism is cultured. Can be added.   Cytokines and cell proliferation / differentiation activity   The protein of the present invention has cytokine activity, cell growth activity (induction or inhibition) or cell activity. Can show blast differentiation activity (induction or inhibition) or in certain cell populations To induce the production of other cytokines. Many proteins found to date Sex factors (including all known cytokines) are dependent on one or more factors Showing activity in cell proliferation assays, and thus the assay Serves as a convenient way to confirm activity. The activity of the protein of the present invention is determined in cell lines (32D, DA 2, DA1G, T10, B9, B9 / 11, BaF3, MC9 / G, M + (pr eBM +), 2E8, RB5, DA1, 123, T1165, HT2, CTLL 2, including but not limited to TF-1, Mo7e and CMK) As confirmed by any of a number of conventional factor-dependent cell proliferation assays.   The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method:   Assays for T cell or thymocyte proliferation are: But not limited thereto.   Cytokine production and / or expansion of spleen cells, lymph node cells or thymocytes Assays for breeding But not limited thereto.   Assays for proliferation and differentiation of hematopoietic and lymphogenic cells But not limited thereto.   Assays for the response of T cell clones to antigens (particularly proliferation and APC-T cell interaction as well as direct Identifying the effects of T cells)But not limited thereto.   Immunostimulatory or suppressive activity   In addition, the protein of the present invention has an activity (including but not limited to ), And may exhibit immunostimulatory or immunosuppressive activity. Protein is In various deficiencies and disorders, including severe immunodeficiency complications (SCID) May be useful, for example, to increase the proliferation of T and / or B lymphocytes In regulating or down-regulating, and N Useful in enhancing the cytolytic activity of K cells and other cell populations It is possible. These immune deficiencies can be genetic and can include viral ( HIV, as well as those caused by bacterial or fungal infections. Or may be caused by an autoimmune disease. Yo More specifically, the susceptibility caused by viruses, bacteria, fungi or other infectious agents Infectious diseases such as HIV, hepatitis virus, herpes virus, mycobacteria A variety of fungal infections such as Leishmania, Malaria and Candida species It can be treated with myoprotein. Of course, in this regard, the immune system Required In such a case, that is, in the treatment of cancer, the protein of the present invention may be used.   Autoimmune diseases that may be treated using the protein of the present invention include, for example, multiple sclerosis, Systemic deep elitomades, rheumatoid arthritis, autoimmune pneumonia, Guilla in-Barre syndrome, autoimmune thyroiditis, insulin-dependent diabetes, myasthenia gravis , Graft-versus-host disease and autoimmune inflammatory eye diseases. Of the present invention Such proteins can be used to treat allergic reactions such as asthma or other respiratory disorders and It may be used to treat symptoms. Other conditions for which immunosuppression is desired (eg, asthma (especially Allergic asthma) and related respiratory problems) using the protein of the present invention. You may be treated. Other conditions in which immunosuppression is desired (including, for example, organ transplantation) The treatment may be performed using the inventive protein.   The proteins of the present invention can also be used to enable an immune response in a number of ways. Da Unregulation can block or block an immune response already in progress Or includes interfering with the induction of an immune response. There may be. By suppressing the T cell response, or Inhibits activated T cell function by inducing resistance or both May be. Generally, immunosuppression of T cell responses is an active, non-antigen specific Process, which requires continuous exposure of T cells to the inhibitor. Resistance and Means non-responsive or anergic in T cells, generally antigen-specific In that it persists after exposure to the tolerizing agent has ceased. Operationally, the lack of a T cell response when exposed to a specific antigen in the absence of a resistance agent More resistance may be shown.   One or more antigen functions (eg, B lymphocyte antigen function (eg, B7) Including, but not limited to, down-regulating For example, blocking high levels of lymphokine synthesis by activated T cells Useful in tissue, skin and organ transplantation and graft versus host disease (GVHD) There will be. For example, blocking T cell function reduces tissue destruction in tissue transplantation Should be. Typically, in tissue transplants, graft rejection is Initiated by T cells being recognized as foreign and then breaking the graft A destructive immune response occurs. B7 Lymphocyte Antigen on Immune Cells and Its Native Riga A molecule that inhibits or blocks interaction with another B lymphocyte antigen (eg, , B7-1, B7-3), in the form of a monomer having the activity of Or a single, soluble, monomeric peptide having B7-2 activity) Pre-implant administration is essential for immune cells without transmitting responsive costimulatory signals. May induce binding of the molecule to its ligand. B lymphocytes in this regard Blocking antigen function depends on cytokine synthesis by immune cells such as T cells. It interferes with growth and thus acts as an immunosuppressant. Besides, lack of co-stimulation May be sufficient to cause a loss of T cell response. B lymphocyte antigen blocking test The induction of long-term tolerance by drugs allows repeated administration of these blocking reagents. The need can be avoided. To achieve sufficient immunosuppression or tolerance in the subject May also need to block the function of the B lymphocyte antigen combination No.   Individual blocking in preventing organ transplant rejection or GVHD Evaluate the effectiveness of the reagents using animal models that can predict their effectiveness in humans be able to. Examples of suitable systems that can be used include allografts in rats and allografts. Xenogeneic pancreatic islet cell grafts in mice and Was used to test the immunosuppressive effect of the CTLA4Ig fusion protein (Lenscho w et al., Science 257: 789-792 (1992) and Turka et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 89: 11102-11105 (1992)). In addition, GVHD rat model (Paul ed., Fundamental Immunology, Ravan Press, New York, 1989, pp. 846) B-lymphocyte antigen function for the progression of the disease in vivo using Can be determined.   In addition, blocking antigen function is therapeutically useful for treating autoimmune diseases It can be. Many autoimmune diseases are responsive to self- Inappropriate activity of T cells to promote the production of cytokines and autoantibodies involved in It is the result of sexualization. Interfering with the activation of self-reactive T cells reduces the symptoms of the disease. Less or may be eliminated. Disrupting B lymphocyte antigen receptor: ligand interaction Inhibit T cell activation using administration of a reagent that blocks T cell costimulation Production of autoantibodies or T cell-derived cytokines that can harm and participate in the disease process Can interfere with life. In addition, blocking reagents can provide long-term remission of disease It may induce antigen-specific resistance of autoreactive T cells that may lead. Autoimmune disease The effectiveness of blocking reagents in the prevention or amelioration of Can be determined using a number of well-characterized animal models You. Examples are murine experimental autoimmune encephalitis, MRLlpr / lpr mice or N Systemic deep erythematosus and murine self-immunity in ZB hybrid mice Plague collagen arthritis, diabetes in NOD mice and BB rats, and Experimental rat myasthenia gravis (Paul ed., Fundamental Immunology, Raven Press, Ne. w York, 1989, pp. 840-856).   Antigen function as a means of up-regulating the immune response (preferred Alternatively, up-regulation of B lymphocyte antigen function) is also therapeutically useful. Up-regulation of the immune response may be May be in a form that eliminates the initial immune response. For example, B lymphocyte antigen function Enhancing the immune response by stimulating may be useful in the case of a viral infection. In addition, systemic viral such as influenza, common cold, and encephalitis Disease may be ameliorated by systemic administration of a stimulatory form of B lymphocyte antigen .   Alternatively, T cells are taken from a patient and tagged with ACPs that express a peptide of the invention. Co-stimulate T cells in vitro with added viral antigens, or Is combined with a stimulating form of the soluble peptide of the invention and then activated in vitro Re-introduced T cells into the patient, the anti-virus in infected patients It may enhance the immune response. Another method of promoting an antiviral immune response is Infected cells are taken from the patient and the nucleic acid encoding the protein of the invention described herein is To allow cells to express all or part of the protein on their surface. And then reintroduce the transfected cells into the patient. U. The infected cells then transmit a costimulatory signal to the T cells in vivo. Could thereby activate T cells.   In another application, antigen function (preferably B lymphocyte antigen function) Up-regulation or promotion may be useful in inducing tumor immunity . Transfection with a nucleic acid encoding at least one peptide of the invention Tumor cells (eg, sarcoma, melanoma, lymphoma, leukemia, neuroblastoma, cancer Tumor) can be administered to a subject to overcome tumor-specific resistance in the subject. Desired Transfect tumor cells to express a combination of peptides be able to. For example, a tumor cell obtained from a patient is transformed into a peptide having B7-2-like activity. Peptide having only tide or B7-1-like activity and / or B7-3-like activity Expression vector that directs expression in combination with Can be transfected. Transfected tumor cells To the patient to express the peptide on the surface of the transfected cells. Let Alternatively, transfection in vivo using gene therapy methods To target tumor cells.   Existence of the peptide of the present invention having B lymphocyte antigen activity on the surface of tumor cells Provides the necessary co-stimulatory signals for T cells to provide T cell-mediated trafficking. Induces an immune response against the transfected tumor cells. In addition, MHC Tumor cells lacking class I or MHC class II molecules, or sufficient MHC Tumor cells that cannot reexpress class I or MHC class II molecules are I α chain protein and βTwoMicroglobulin protein or MHC class II α chain or Or all or part of the MHC class II β chain protein (eg, Transfection with the nucleic acid encoding the Class I or class II MHC proteins can be expressed on the cell surface . A marker having the activity of a B lymphocyte antigen (eg, B7-1, B7-2, B7-3) Expression of the appropriate class I or class II HMC in combination with the peptide is Elicits an immune response to transfected tumor cells mediated by vesicles Lead. If desired, expression of MHC class II binding proteins, such as invariant chains, can be blocked. The gene coding for the antisense construct to be detected can be linked to the activity of the B lymphocyte antigen. Co-transfection with DNA encoding a peptide having To promote the presentation of tumor-associated antigens and induce tumor-specific immunity. Therefore , Hi Induction of an immune response mediated by T cells in a subject It may be sufficient to overcome heterogeneity.   The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method:   Suitable assays for thymocyte or spleen cell cytotoxicity include: Including but not limited to the assays described in   Updates for T cell-dependent immunoglobulin response and isotype switching Say (especially to modulate the T cell-dependent antibody response to a Th1 / Th2 profile Influencing proteins are identified in Maliazewski, J. Immunol. 144: 3028-3033, 1990. Includes, but is not limited to, the assays described, and further enhances B cell function Say, In vitro antibody production, Mond, J.J. and Brunswick, M. In Current  Protocols in Immunology J.E.Coligan eds.Val 1 pp.3.8.1-3.8.16, John Wile y and Sons, Tronto 1994.   Mixed lymphocyte reaction (MLR) assays (especially primarily Th1 and CTL To identify the protein that produces the answer) Including but not limited to the assays described in   Dendritic cell-dependent assays (especially for dendritic cells that activate untreated T cells) To identify more expressed proteins) Including but not limited to the assays described in   Lymphocyte survival / apoptosis assays (especially apoptosis after superantibody induction) Identify Proteins That Prevent Lysis and that Regulate Lymphocyte Homeostasis ) But not limited thereto.   Early stage T cell commitment and development assays Antica et al., Blood 84: 111-117, 1994; Fine et al., Cellular Immunology 155: 111-122, 1994; Galy et al., Blood 85: 2770-2778, 1995; Toki et al., Proc. Natl. A cad.Sci. USA 88: 7548-7551, 1991, including but not limited to Absent.   Hematopoietic regulatory activity   The proteins of the present invention are useful in regulating hematopoiesis and are therefore Useful in the treatment of bulb deficiency. Colony forming cells or factor-dependent cell lines Even minimal biological activity in support of has been implicated in regulating hematopoiesis. For example, to support the growth of erythroid progenitor cells alone, or to In combination with, for example, treatment of various anemias, or release Production of erythroid progenitors and / or erythroblasts in combination with radiation therapy / chemotherapy Stimulating viability; proliferation of bone marrow cells such as granulocytes and monocytes / macrophages Support (ie, traditional CSF activity), eg, in combination with chemotherapy In addition, it is useful in preventing subsequent myelosuppression; Breeding, then supporting platelet growth, and thereby thrombocytopenia It is useful for preventing or treating various platelet diseases, and Used instead of or in addition to platelet infusion; and / or hematopoietic stem Cells (mature to all of the above hematopoietic cells, and therefore various stem cell diseases ( Diseases that are usually treated by transplantation, such as aplastic anemia and development To support the growth of nocturnal hemoglobinuria) And after radiation / chemotherapy in vivo or ex vivo That is, combined with bone marrow transplantation), or genetically engineered for gene therapy Also useful in repopulating the stem cell compartment as normal cells after is there.   In particular, the activity of the protein of the present invention may be measured by the following method.   Assays suitable for proliferation and differentiation of various hematopoietic cell lines have already been cited .   Assays for embryonic stem cell differentiation, specifically identifying proteins that affect embryonic hematopoiesis ) Is described by Johansson et al. Cellular Biology 15: 141-151, 1995; Keller et al., Molecular and Cellular Biology 13: 473-486,1993; McClanahan et al., Blood 8 1: 2903-2915, 1993, including, but not limited to.   Assays for stem cell survival and differentiation, specifically identifying proteins that regulate lympho-hematopoiesis Do) Including but not limited to the assays described in   Tissue proliferation activity   The protein of the present invention may be used to grow or regenerate bone, cartilage, keys, ligaments and / or nerve tissue. And compositions used for wound healing and tissue repair, further including burns, lacerations And has utility in the treatment of ulcers.   Book that induces cartilage and / or bone growth in an environment where bone is not formed normally Inventive proteins cure healing of fractures and cartilage damage or defects in humans and other animals There are applications in Such formulations using the protein of the present invention include closed fractures and It is useful for reducing open fractures and improving fixation of artificial joints. Bone De novo bone formation induced by plasticizers can be congenital, traumatic or tumor Contributes to the repair of craniofacial deficits induced by radiological resection and further It is also useful in general surgery.   The proteins of the present invention may be used in the treatment of periodontal disease and other tooth restoration processes. Heel Agents provide an environment to attract osteogenic cells, stimulate the growth of osteogenic cells, Alternatively, it can induce osteogenic cell precursor differentiation. For example, the protein of the present invention And / or mediated by inflammatory or inflammatory processes Block the process of tissue destruction (collagenase activity, osteoclast activity, etc.) This may be useful in the treatment of osteoporosis or osteoarthritis.   Another category of tissue developmental activity that may be attributed to the proteins of the invention is the key. / Ligament formation. Environments where key / ligament-like or other tissues are not formed properly The protein of the present invention that induces the formation of such a tissue in humans is Applied to healing of key or ligament lacerations, deformations and other key or ligament defects You. Such a formulation using a key / ligament-like tissue-inducing protein may be used for key or ligament-like tissue. To prevent key or ligament fixation to bone or other tissue It may be. The de novo key / ligament-like tissue formation induced by the composition of the present invention Sexual, traumatic, or oncological resection-induced craniofacial defects Cosmetic surgery for contributing to the repair and also for attaching or repairing keys or ligaments It is also useful in The composition of the present invention attracts key- or ligament-forming cells Provide an environment for stimulating the growth of key- or ligament-forming cells, Induction of precursors of band-forming cells or tissue repair when returned to vivo. Ex vivo can induce the growth of key / ligament cells or progenitors ex vivo. The compositions of the present invention can be used to treat keratitis, carpal tunnel syndrome and other key or ligament defects. Is also useful. The composition of the present invention may comprise a suitable matrix and / or It may include a sequestering agent, such as a well-known carrier.   The protein of the present invention is used for proliferation of nerve cells and regeneration of nerve and brain tissue, , Central and peripheral nervous system diseases and neuropathy and mechanical diseases and Scar Treatment of sexual diseases (including degeneration, death or trauma to nerve cells or nerve tissue) Can also be useful. More particularly, peripheral nerve injury, peripheral neuropathy and Diseases of the peripheral nervous system, such as localized neuropathy, and Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral myelosclerosis and Shy-Drager disease The protein may be used in the treatment of diseases of the central nervous system, such as climatic groups. The present invention cures Further symptoms that may be treated are mechanical and traumatic diseases such as spinal cord disease, Includes diseases of the cerebrovascular system such as head trauma as well as stroke. Chemotherapy or other Peripheral neuropathy caused by medical therapy is cured using the protein of the present invention. Can be treated.   The protein of the present invention may also be used for pressure ulcer, ulcer associated with vascular dysfunction, More preferred for non-healing wounds, including (but not limited to) wounds due to trauma It may also be useful for promoting quick closure.   The protein of the present invention includes organs (eg, pancreas, liver, intestine, kidney, skin, endothelium). ), Muscle (smooth, skeletal or cardiac) and vascular (including vascular endothelium) tissue To promote the development of other tissues or the proliferation of cells that make up such tissues. Activity. Part of the desired effect is by inhibiting fibrotic scarring. Regeneration of normal tissue. The proteins of the present invention may also exhibit angiogenic activity.   The protein of the present invention, protection or regeneration of intestine, and fibrosis of lung or liver, various groups Treatment of tissue reperfusion injury and symptoms caused by systemic cytokine damage May also be useful for treatment.   The protein of the present invention promotes or suppresses differentiation of the above-mentioned tissue from precursor tissue or cells; Alternatively, it may be useful for suppressing the growth of the tissue.   The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method: The viability assay is described in International Publication WO 95/16035 (bone, cartilage, key); Open WO 95/05846 (nerves, neurons); WO 91/07471 (Skin, endothelium), but not limited thereto.   Assays for wound healing activity are described in Winter, Epidermal Wound Healing, pps. 71-112. (Maibach, HI and Rovee, DT, eds.), Year Book Medical Publishers, Inc., Chicago (Modified by Eaglstein and Mertz, J. Invest. Dermatol 71: 382-384 (1978) ), But not limited thereto.   Activin / inhibin activity   Also, the protein of the present invention may exhibit activin- or inhibin-related activity. I Inhibins are characterized by their ability to inhibit follicle stimulating hormone (FSH) release, Activins are characterized by their ability to stimulate the release of follicle stimulating hormone (FSH). You. Therefore, the protein of the present invention may be used alone or as a member of the inhibin α family. In the form of a heterodimer with a female mammal, which reduces the fertility of a female mammal May be useful as an infertility drug based on the ability of inhibin to reduce spermatogenesis in animals You. Administration of sufficient amounts of other inhibins may result in infertility in these mammals. Can be guided. Alternatively, the proteins of the present invention may be homodimers or Is a hederodimer with other protein subunits of the inhibin-β group Based on the ability of activin molecules to stimulate FSH release from anterior pituitary cells And may be useful as a therapeutic agent that induces fertility. For example, US Pat. See 98885. In addition, the protein of the present invention is useful for reproduction in sexually immature mammals. It may be useful for enhancement and, as a result, homes such as cattle, sheep and pigs Increased fertility during the life of the animal.   The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method:   Assays for activin / inhibin activity are described in Vale et al., Endocrinology 91: 5. 62-572,1972; Ling et al., Nature 321: 779-782,1986; Vale et al., Nature 321: 7 76-779,1986; Masonetal., Nature 318: 659-663,1985; Forage et al., Proc.Natl.A cad.Sci. USA 83: 3091-3095, 1986, including but not limited to Absent.   Chemotaxis / chemokinesis activity   The protein of the present invention can be used for mammalian cells such as monocytes, neutrophils, T cells, mast cells, and eosinophils. Chemotactic or chemokinetic activity of spheres and / or endothelial cells (eg, Acting as in). Uses chemotactic and chemokinetic proteins And recruit or attract the desired cell population to the desired site of action. Chemotaxis Alternatively, chemokinesis proteins may be used to treat and localize tissue injuries and other trauma. It is particularly advantageous for treating localized infections. For example, tumors of lymphocytes, monocytes or neutrophils Attraction to tumor or infected site may improve immune response to tumor or infectious agent You.   Certain proteins or peptides have chemotactic activity for specific cell populations. Direct or indirect, if stimulated, the direction or behavior of such cell populations. Command movement. Preferably, the protein or peptide has a directed movement of the cell. Have the ability to directly stimulate Specific proteins have chemotactic activity on cell populations Is used to determine whether such proteins or peptides have known chemotaxis Can be easily determined.   The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method:   Assay for chemotaxis activity (an assay to identify proteins that induce or interfere with chemotaxis) Say) describes the ability of the protein to induce cell translocation across the membrane as well as the Includes assays that measure the ability of a protein to induce adhesion to other cell populations. Moving A suitable assay for But not limited thereto.   Hemostasis and thrombolytic activity   In addition, the protein of the present invention may exhibit hemostatic or thrombolytic activity. As a result Thus, such proteins are useful in the treatment of various clotting disorders, including genetic disorders such as hemophilia. Or in the treatment of injury caused by trauma, surgery or other causes. Blood clots and other hemostasis. The protein of the present invention may be used to dissolve or form a thrombus. Growth inhibition and the symptoms resulting therefrom (eg, myocardial infarction and central nervous system blood) It may be useful in the treatment and prevention of vascular infarcts (eg, stroke).   The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method:   Assays for hemostatic and thrombolytic activity Linet et al., J.A. Clin. Pharmacol. 26: 131-140,1986; Burdick et al., Thrombos is Res. 45: 413-419,1987; Flumphrey et al., Fibrinolysis 5: 71-79 (1991); Schau b, Prostaglandins 35: 467-474, 1988, including but not limited to No.   Receptor / ligand activity   Further, the protein of the present invention may be a receptor, a receptor ligand or a receptor / ligand interaction. May exhibit activity as inhibitors or agonists. Such receptors and Examples of gand are cytokine receptors and their ligands, receptor kinases and And their ligands, receptor phosphatases and their ligands, cells Receptors involved in cell interactions and their ligands (cell adhesion molecules (SELEC , Integrin and their ligands) and antigen presentation, antigens Receptor / ligand pairs involved in the development of cognitive, cellular and humoral immune responses Inclusive) but not limited to. Receptors and ligands are related receptors Screening of potential peptide or small molecule inhibitors for body / ligand interactions It is also useful for training. The protein of the present invention (receptor and ligand fragments Include, but are not limited to, blocking the receptor / ligand interaction itself. May be useful as a harmful agent.   The activity of the protein of the invention may be measured, inter alia, by the following method:   A suitable assay for receptor-ligand activity isBut not limited thereto.   Anti-inflammatory activity   The protein of the present invention can exhibit anti-inflammatory activity. Anti-inflammatory activity is involved in the stimulus response By stimulating cells, cell-cell interaction (eg, attachment) Chemotaxis of cells involved in the inflammatory process by inhibiting or promoting By inhibiting or promoting, by inhibiting or promoting cell extravasation, Alternatively, it stimulates the production of other factors that more directly inhibit or promote the inflammatory response or Is exhibited by suppressing. Symptoms of inflammation ( Includes chronic or acute symptoms, infection-related inflammation (including septic shock, sepsis) Or systemic inflammatory response syndrome (SIRS)), ischemia-reperfusion injury, Fatal injury by dotoxin, arthritis, hyperacute rejection mediated by complement, Nephritis, lung injury induced by cytokines or chemokines, inflammatory bowel disease Disease, Crohn's disease or overproduction of cytokines such as TNF or IL-1 (Including, but not limited to, diseases arising from). Departure Myelin protein is a cure for anaphylaxis and hypersensitivity to antigenic substances or materials. May also be useful for treatment.   Cadherin / tumor entry inhibitory activity   Cadherin is a calcium-dependent adhesion molecule that, during development, In particular, it plays a major role in determining specific cell types Seem. Loss or alteration of normal cadherin expression is associated with tumor growth and metastasis. A consequent change in cell attachment properties can be induced. Cadherin dysfunction is vulgaris Pemphigus and pemphigus foliaceus (autoimmune skin blistering disease), Crohn's disease, and It is also involved in other human diseases, such as several developmental abnormalities.   The cadherin superfamily contains over 40 members, each of which is distinct. Expression patterns. All members of the superfamily Have a common conserved extracellular repeat (cadherin domain), but There are structural differences in other parts. Cadherin domain binds to calcium Calcium is necessary for their attachment as they combine to form their tertiary structure. You. Few amino acids in the first cadherin domain are due to homophilic attachment Modification of this recognition site alters the specificity of cadherin as it provides the basis for May not only recognize themselves, but also Can bind to cadherin. In addition, some cadherins are It is also involved in heterophilic attachment to doherin.   E-cadherin, one of the members of the cadherin superfamily, It is expressed in cell types. Pathologically, E-cadherin expression is If lost, the malignant cells become invasive and the cancer metastasizes. E-cadhedrine Transfection of a polynucleotide that expresses Cell morphology, restore cell-to-cell and cell-cell adhesion, By reducing the rate of cell growth and dramatically reducing the growth of anchorage-dependent cells, The changes associated with cancer were reversed. Thus, re-introducing E-cadhedrin expression Returns the carcinoma to a less advanced stage. Other cadherins are also used in other tissue It may have the same invasive inhibitory role in Ip-derived carcinomas. Soy sauce , A protein of the present invention having cadherin activity, and a gene encoding such a protein The bright polynucleotides can be used to treat cancer. Such protein or poly Introducing nucleotides into cancer cells may provide normal cadherin expression. Can reduce or eliminate the cancerous changes observed in these cells .   Cancer cells are also known to express cadherin in a different tissue type than originally intended. Therefore, these cancer cells can invade different tissues and metastasize. Mosquito The protein of the present invention having doherin activity, and the polynucleotide of the present invention encoding such a protein Nucleotide replaces cadherin, which is inappropriately expressed in these cells. Restores normal cell adhesion properties and reduces or eliminates cell propensity to metastasize sell.   Further, the protein of the present invention having cadherin activity, and encoding such a protein Antibodies that recognize and bind to cadherin using the polynucleotides of the present invention You can also get. Tumor cell cadherds inappropriately expressed using such antibodies Can block cell adhesion and prevent cells from forming tumors elsewhere. Wear. Such anti-cadhedrin antibodies can be used to evaluate cancer grade, pathological type, and prognosis. Can be used as a marker for In other words, when the cancer progresses, cadherin The expression is reduced and this cadherin expression can be Can be detected.   A fragment of the protein of the present invention having cadherin activity, preferably cadherin Of the present invention encoding such protein fragments Use polynucleotides to bind to cadherin, producing undesirable effects By blocking cadherin binding, it can also block cadherin function. Wear. Furthermore, a fragment of the protein of the present invention having cadherin activity, preferably Truncated soluble mosquitoes known to be stable in the circulatory system of cancer patients Dohedrin fragments and polynucs encoding such protein fragments Reotide can also be used to disrupt correct cell-cell attachment.   Assays for cadherin adhesion and entry inhibitory activity are described in Hortsch et al. JBiol. Chem 270 (32): 18809-18817,1995; Miyaki et al. Oncogene 11: 2547-2552,1995; Oz awa et al. Cell 63: 1033-1038, 1990. Not exclusively.   Tumor inhibitory activity   In addition to the activities described above for the immunological treatment or prevention of tumors, the protein of the present invention Can exhibit antitumor activity. Certain proteins directly or indirectly affect tumor growth (eg, (Via ADCC). Some proteins are produced in tumor tissues or tumor precursor tissues. To inhibit the formation of tissue necessary to support tumor growth (eg, Other factors, agents or cell types that inhibit tumor growth Factors, agents or agents that cause the production of May show tumor inhibitory activity by removing or inhibiting cell types.   Other activities   The proteins of the present invention may exhibit one or more of the following additional activities or effects: : Infections, including but not limited to bacteria, viruses, fungi and other parasites Sex factor killing; height, weight, hair color, eye color, skin or other tissue pigmentation Or the size or form of an organ or body part (eg, breast augmentation or vice versa) Effects on body characteristics (suppression or promotion), including: fat, protein or charcoal consumed Effects of hydrate on digestion; appetite, libido, stress, cognition (including cognitive disorders), depression Behavioral characteristics, including (but not limited to) depressive disorders and violent behavior Effects; providing analgesic or other pain relief; in non-hematopoietic lineages Promoting differentiation and proliferation of embryonic stem cells; hormonal or endocrine activity; Correct enzyme deficiency and treat related disorders; hyperproliferative disorders (eg, such as psoriasis) ) Treatment; immunoglobulin-like activity (eg, the ability to bind antibodies or complement); And such a protein or protein acting as an antigen in a vaccine composition. Ability to generate an immune response to other substances or entities that cross react with white.Administration and dose   The protein of the invention (from any source, recombinant and non-recombinant) Methods, including, but not limited to, those described above) with a pharmaceutically acceptable carrier. They may be used together in a pharmaceutical composition. Such compositions (besides the protein and carrier) , Diluents, fillers, salts, buffers, stabilizers, solubilizers, and It may contain other well-known substances. The term "pharmaceutically acceptable" Effect A non-toxic substance that does not interfere with the effectiveness of the biological activity of the component. The characteristics of the carrier Depends on the route of administration. The pharmaceutical composition of the present invention comprises M-CSF, GM-CSF, TNF ) IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL -14, IL-15, IFN, TNF0, TNF1, TNF2, G-CSF, M eg-CSF, thrombopoietin, stem cell factor, and erythropoietin May contain cytokines, lymphokines, or other hematopoietic factors such as . The pharmaceutical composition further enhances the protein activity, or the activity or May contain other agents that supplement its usefulness. Such additional factors and / or Alternatively, an active agent is contained in the pharmaceutical composition to exert a synergistic effect with the protein of the present invention, Alternatively, side effects may be minimized. Conversely, certain cytokines, lymphokines Originated in the prescription of other hematopoietic, thrombolytic or antithrombotic factors, or anti-inflammatory drugs Containing light protein, cytokines, lymphokines, other hematopoietic factors, thrombolytic factors Side effects of offspring or antithrombotic factors or anti-inflammatory agents may be minimized.   The protein of the present invention may be a multimer (for example, a heterodimer or a homodimer) or It may be active by itself or in a complex with other proteins. As a result, The pharmaceutical composition comprises such a multimeric or complexed form of the protein of the present invention. You may.   The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a complex of the protein of the present invention and a protein or peptide antigen. It may be in a state. Protein and / or peptide antigens can be It will deliver a stimulus signal to the lymphocytes. B lymphocytes have their surface immunity Will respond to antigen through globulin receptors. T lymphocytes are MHC proteins Will respond to the antigen through the T cell receptor (TCR). MHC and host cell class I and class II MHC genes Structurally related proteins, including those that have been loaded, are peptide-antigens against T lymphocytes. It will help to present the original. The antigen component was a purified MHC-peptide complex only. Or with co-stimulatory molecules that can send signals directly to T cells Can be done. Alternatively, binds to surface immunoglobulins and other molecules on B cells Possible antibodies can also be mixed with the pharmaceutical compositions of the present invention.   The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of liposome, in which the protein of the present invention is contained. And other pharmaceutically acceptable carriers, amphipathic agents such as lipids (mice in aqueous solution). Agglomerate form, such as insoluble monolayer, liquid crystal or lamellar layer) Have been combined. Suitable lipids for liposome formulations are monoglycerides, diglycerides , Sulfatizide, lysolecithin, phospholipids, saponins, bile acids, etc. However, it is not limited to these. The preparation of such liposome formulations is within the level of ordinary skill in the art. And, for example, U.S. Pat. Nos. 4,235,871, 4501728, 4837028, And 4737323, all of which are described herein by reference. Is considered).   As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to a significant patient benefit, e.g., Sufficient pharmaceutical composition or method to show improvement in symptoms of the condition, healing, increased rate of healing It means the total amount of each active ingredient. Used for individual active ingredients administered alone When used, the term refers only to that component. When used in combinations of active ingredients, The total amount of active ingredients that produces a therapeutic effect, regardless of whether U.   In practicing the treatment method of the present invention, a disease to be treated with a therapeutically effective amount of the protein of the present invention. Administered to a mammal having a morphology. According to the method of the present invention, alone or with a cytokine The protein of the invention together with other therapeutic agents such as lymphokines or other hematopoietic factors. It may be administered. One or more cytokines, lymphokines or other When co-administered with hematopoietic factors, the protein of the present invention may be administered with cytokines, lymphokines, and other It may be administered simultaneously or sequentially with blood, thrombolytic or antithrombotic factors. Gradually When administering the next dose, the attending physician will ask for cytokines, lymphokines, other hematopoietic factors, blood Appropriate administration of thrombolytic factor or antithrombotic factor in combination with the protein of the present invention Will determine the order.   The administration of the protein of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention or used in the practice of the present invention can be carried out by various conventional methods. Administration methods, e.g., oral feeding, inhalation, or intradermal, subcutaneous, or intravenous injection. I can. Intravenous injection into a patient is preferred.   When a therapeutically effective amount of the protein of the present invention is orally administered, the protein of the present invention may contain , Powder, solution or elixir form. When administered in tablet form, The pharmaceutical composition may further comprise a solid carrier such as gelatin or an adjuvant. It may be. Tablets, capsules, and powders contain about 5 to 95% of a protein of the present invention, It preferably contains about 25-90% of the protein of the invention. Place to administer in liquid form Oil, water, petroleum, oils of animal or vegetable origin, such as peanut oil, mineral oil , Soybean oil, sesame oil, or synthetic fats and oils may be added. Pharmaceutical group in liquid form The composition can be a saline solution, dextrose or other saccharide solution, or glycol (E.g., ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene glycol) Recall). Pharmaceutical compositions when administered in liquid form Is about 0.5 to 90% by weight of the protein of the present invention, preferably about 1 to 50% Contains invention proteins.   When a therapeutically effective amount of the protein of the present invention is administered by intravenous, intradermal or subcutaneous injection, The protein of the present invention may be in the form of a pyrogen-free, parenterally acceptable aqueous solution . Of such a parenterally acceptable protein solution having the appropriate pH, isotonicity, and stability. Preparation is within the skill of the art. Preferred medicament for intravenous, intradermal or subcutaneous injection The composition comprises, in addition to the protein of the present invention, sodium chloride for injection, Ringer's solution, Dextrose, dextrose and sodium chloride solution for injection, lactic acid for injection Should contain Ringer's solution, or other carriers known in the art . The pharmaceutical composition of the present invention may comprise a stabilizer, a preservative, a buffer, an antioxidant, Other additives known to the consumer.   The amount of the protein of the invention in the pharmaceutical composition of the invention depends on the nature and severity of the condition to be treated, As well as the nature of the treatment the patient has already received. Ultimately, your doctor Each patient will determine the amount of the protein of the invention to be treated. First, the doctor in charge Administer an amount of the protein of the invention and observe the patient's response. Until optimal therapeutic effects are obtained Higher doses of the protein of the present invention may be administered and may be used once optimal therapeutic effect is obtained. Do not increase the volume further. Various pharmaceutical compositions for performing the methods of the present invention include About 0.01 μg to about 100 mg of the protein of the present invention (preferably, body About 0.1 μg to about 10 mg per 1 kg of body weight, more preferably 1 kg of body weight 0.1 to about 1 mg of the protein of the present invention.   The duration of treatment by intravenous administration using the composition of the present invention depends on the severity of the disease to be treated. And will vary depending on the condition and response of each patient. Each of the proteins of the present invention The duration of application will range from 12 to 24 hours for continuous intravenous administration . Ultimately, the attending physician will determine the stage of treatment by intravenous administration using the pharmaceutical composition of the present invention. Will decide between.   Immunizing an animal with the protein of the present invention to specifically react with the protein of the present invention; And monoclonal antibodies may be obtained. Whole protein or its fragment Such antibodies may be obtained using immunoglobulin as an immunogen. Carboxy peptide immunogen It may further contain a cysteine residue at the end, and can be used for keyhole rimpet hemoglobin. Binds to haptens such as cyanine (KLH). Those who synthesize such peptides Methods are known in the art, for example, R.P.Merrifield, J. Amer.Chem. Soc .85, 2149-2154 (1963); described in J.L.Krstenansky, et.al., FEBS Lett. 211, 10 (1987). There is something like. The monoclonal antibody that binds to the protein of the present invention May be a useful diagnostic agent for the immunodetection of Neutralizing antibodies that bind to the protein of the present invention It may be useful as a therapeutic agent for a symptom related to the protein of the present invention. Treatment of certain tumors in the treatment of some forms of cancer in which aberrant expression is involved May be useful in In the case of cancer cells or white blood cells, Neutralizing monoclonal antibodies are capable of controlling the spread of cancer cells It may be useful for detection and prevention.   For compositions of the invention useful for regenerating bone, cartilage, tendons or ligaments, the method of treatment comprises: The composition can be administered locally, systemically, or locally as an implant or device. Administration. When administered, the therapeutic composition used in the present invention comprises Of course, it is a pyrogen-free, physiologically acceptable form. In addition, Alternatively, the composition may be encapsulated or injected as a viscous form to provide bone, cartilage or May be delivered to the site of tissue damage. Local administration is suitable for wound healing and tissue repair I do. Therapeutically useful action other than the protein of the present invention which may be contained in the above composition The agent is, alternatively or additionally, administered simultaneously or sequentially with the composition in the method of the present invention. May be. Preferably, for bone and / or cartilage formation, the composition comprises Delivering the white-containing composition to the site of bone and / or cartilage damage, and developing the bone and cartilage; Provides a structure for living, and optimally contains a matrix that can be absorbed into the body Will have. Such matrices are currently used for other implanted medical devices It may be made from the materials that have been used.   The choice of matrix material depends on its biocompatibility, biodegradability, mechanical properties, cosmetic Based on appearance and interface properties. The appropriate formulation will be determined by the particular application of the composition. U. Possible matrices for the composition are biodegradable, chemically known sulfuric acid Lucium, tricalcium phosphate, hydroxyapatite, polylactic acid, polyglyco It may be oleic acid and polyanhydride. Other available materials are biodegradable, Well-known in nature, for example, bone or skin collagen. further The matrix may contain pure proteins or extracellular matrix components. Other possible matrices include sintered hydroxyapatite, bioglass, aluminum Not biodegradable, such as silicates or other ceramics, It is. The matrix is a combination of materials of the above type, for example polylactic acid and Including hydroxyapatite or collagen and tricalcium phosphate It may be. The bioceramics are added to the composition, for example, calcium-alumina. It may be altered in the to-phosphate and processed to produce pore size, particle size, The particle shape and biodegradability may be varied.   Lactic acid in the form of porous particles having a diameter in the range of 150 to 800 microns and A 50:50 (molar weight) copolymer of biglycolic acid is presently preferred. . In some applications, carboxymethylcellulose or autologous Prevent the dissociation of the protein composition from the matrix using a sequestering agent such as a clot And would be useful.   Preferred families of sequestrants are methylcellulose, ethylcellulose, Roxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl Alkylcells including methylcellose and carboxymethylcellulose With cellulosic materials such as Lurose (including hydroxyalkylcellulose) Yes, cationic salts of carboxymethylcellulose (CMC) are most preferred . Other preferred sequestering agents are hyaluronic acid, sodium alginate, poly (ethylene) Glycol), polyoxyethylene oxide, carboxyvinyl polymer and And poly (vinyl alcohol). The amount of sequestrant useful in the present invention depends on the total formulation. It is 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, and this amount is Prevents protein desorption from the polymer matrix and ensures proper handling of the composition In an amount that allows it, the progenitor cells invade the matrix, To give proteins the opportunity to promote the osteogenic activity of carcinoma cells, there is not much Not to be.   In a further composition, the protein of the present invention comprises a bone and / or cartilage defect, wound, Alternatively, it may be mixed with other agents that are beneficial in treating the tissue. These agents are , Epidermal growth factor (EGF), platelet-derived growth factor (PDGF), transformed growth factor (TGF-α and TGF-β) and insulin-like growth factor (IGF) Include.   At present, the therapeutic compositions are also valuable for veterinary use. For details, In addition to humans, livestock and thoroughbred horses are treated with the protein of the present invention. Is a desirable patient.   Rules of administration of protein-containing pharmaceutical compositions used for tissue regeneration alter the effect of proteins Factors, such as tissue weight, damage site, and damage desired to be formed. The condition of the tissue received, the size of the wound, the type of tissue required (eg, bone), the patient's year Consider age, gender and diet, severity of infection, duration of administration, and other clinical factors And your doctor will decide. The dose depends on the type of matrix used for reconstitution. And depending on the content of other proteins in the pharmaceutical composition. For example, IGF   Addition of other known growth factors, such as I (insulin-like growth factor I) to the final composition Addition can also affect dosage. Tissue / bone growth and / or repair, By regular assessment by morphological survey and tetracycline labeling The progress can be monitored.   The polynucleotide of the present invention can also be used for gene therapy. Such polynuks Leotide is introduced into cells in vivo or ex vivo and expressed in a mammalian subject. Can be made. Other known methods for introducing nucleic acids into cells or organisms The polynucleotide of the present invention may be administered more (in a viral vector, Or in the form of naked DNA, but is not limited thereto).   Culturing and growing the cells ex vivo in the presence of the protein of the invention, or Produce the desired effect on such cells or produce the desired activity in such cells. May be. The treated cells are then introduced in vivo for therapeutic purposes. can do.   The patents and publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. It is assumed that

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/04 7/02 15/00 7/04 17/02 15/00 19/00 17/02 29/00 19/00 35/00 29/00 35/04 35/00 37/04 35/04 37/06 37/04 43/00 １０５ 37/06 １１１ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｋ 14/47 １１１ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｃ１２Ｎ 5/10 5/00 Ｂ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ラバリー，エドワード・アール アメリカ合衆国01876マサチューセッツ州 トゥークスベリー、グリーン・メドー・ド ライブ90番 (72)発明者 レイシー，リサ・エイ アメリカ合衆国01720マサチューセッツ州 アクトン、スクール・ストリート124番 (72)発明者 マーバーグ，デイビッド アメリカ合衆国01720マサチューセッツ州 アクトン、オーチャード・ドライブ２番 (72)発明者 トレーシー，モーリス アメリカ合衆国02167マサチューセッツ州 チェスナット・ヒル、ウォルコット・ロー ド93番 (72)発明者 スパルディング，ビッキー アメリカ合衆国01821マサチューセッツ州 ビラリカ、メドーバンク・ロード11番 (72)発明者 アゴスティノ，マイケル・ジェイ アメリカ合衆国01810マサチューセッツ州 アンドーバー、ウォルコット・アベニュー 26番──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 7/00 A61P 7/04 7/02 15/00 7/04 17/02 15/00 19/00 17 / 02 29/00 19/00 35/00 29/00 35/04 35/00 37/04 35/04 37/06 37/04 43/00 105 37/06 111 43/00 105 C07K 14/47 111 C12P 21/02 C C07K 14/47 C12N 15/00 ZNAA C12N 5/10 5/00 B C12P 21/02 A61K 37/02 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR , LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Lavalie, Edward Earl United States 01876 Green Meadow Drive, Tuxbury, MA 01876 Lacey, Lisa・ Aye United States 01720 Masa Acton, New York, School Street 124 (72) Inventor Marburg, David United States 01720, Acton, Mass. (72) Inventor Spalding, Vicki United States 01821 Meadowbank Road, Billalica, Mass. 11 (72) Inventor Augustino, Michael Jay United States 01810 Walcott Avenue, Andover, Mass., USA 18810

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．（ａ）配列番号：１のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１のヌクレオチド６５からヌクレオチド１２７０までのヌク レオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１のヌクレオチド１１３９からヌクレオチド１２７０までの ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：１のヌクレオチド１０１１からヌクレオチド１２１６までの ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＢＯ１１４ １ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＢＯ１１４ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＢＯ１１４ １ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＢＯ１１４ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）配列番号：２のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：２のアミノ酸配列のフラグメントを含 む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：２のア ミノ酸１９６からアミノ酸２０５までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 ２．少なくとも１つの発現制御配列に作動可能に連結されている請求項１のポ リヌクレオチド。 ３．請求項２のポリヌクレオチドで形質転換された宿主細胞。 ４．該細胞が哺乳動物細胞である請求項３の宿主細胞。 ５．（ａ）請求項３の宿主細胞の培養を適当な培地中で増殖させ；ついで （ｂ）培養物から蛋白を精製する ことを含む、請求項２のポリヌクレオチドによりコードされる蛋白の製造方法。 ６．請求項５の方法により製造される蛋白。 ７．成熟蛋白を含む請求項６の蛋白。 ８．（ａ）配列番号：２のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：２のアミノ酸３２６からアミノ酸３８４までのアミノ酸配列 ； （ｃ）配列番号：２のアミノ酸１９６からアミノ酸２０５までのアミノ酸配列 を含む、配列番号：２のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＢＯ１１４ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白。 ９．配列番号：２のアミノ酸配列を含む請求項８の蛋白。 １０．配列番号：２のアミノ酸３２６からアミノ酸３８４までのアミノ酸配列 を含む請求項８の蛋白。 １１．請求項８の蛋白および医薬上許容される担体を含む組成物。 １２．治療上有効量の請求項１１の組成物を哺乳動物対象に投与することを含 む、医学的状態の予防、治療または改善方法。 １３．配列番号：１のｃＤＮＡ配列に対応する単離遺伝子。 １４．（ａ）配列番号：３のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：３のヌクレオチド４１８からヌクレオチド５８２までを含む ポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：３のヌクレオチド５０８からヌクレオチド５８２までを含む ポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：３のヌクレオチド１からヌクレオチド５５５までを含むポリ ヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードするポリヌクレオチ ド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードするポリヌクレオチ ド； （ｉ）配列番号:４のアミノ酸配列を含む蛋白をコードするポリヌクレオチド ； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：４のアミノ酸配列のフラグメントを含 む蛋白をコードするポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：４のアミノ 酸２２からアミノ酸３１までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードするポリヌクレオチ ド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 １５．（ａ）配列番号：４のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：４のアミノ酸１からアミノ酸４６までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：４のアミノ酸２２からアミノ酸３１までのアミノ酸配列を含 む、配列番号：４のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＤ３１１ ２ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白。 １６．配列番号：３のｃＤＮＡ配列に対応する単離遺伝子。 １７．（ａ）配列番号：５のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：５のヌクレオチド１９１からヌクレオチド１７５６までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：５のヌクレオチド２５４からヌクレオチド１７５６までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：５のヌクレオチド１からヌクレオチド６０４までのヌクレオ チド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）配列番号：６のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：６のアミノ酸配列のフラグメントを含 む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：６のア ミノ酸２５６からアミノ酸２６５までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 １８．（ａ）配列番号：６のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：６のアミノ酸１からアミノ酸１３８までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：６のアミノ酸２５６からアミノ酸２６５までのアミノ酸配列 を含む、配列番号：６のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＧ２７９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白。 １９．配列番号：５のｃＤＮＡ配列に対応する単離遺伝子。 ２０．（ａ）配列番号：７のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：７のヌクレオチド２２６からヌクレオチド９４８までのヌク レオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：７のヌクレオチド１１２８からヌクレオチド１６０１までの ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｈ）配列番号：８のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号：８のアミノ酸配列のフラグメントを含 む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：８のア ミノ酸１１５からアミノ酸１２４までのアミノ酸配列を含む）； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｌ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｉ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 ２１．（ａ）配列番号：８のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：８のアミノ酸１１５からアミノ酸１２４までのアミノ酸配列 を含む、配列番号：８のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＪ４２４ ９ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白。 ２２．配列番号：７のｃＤＮＡ配列に対応する単離遺伝子。 ２３．（ａ）配列番号：９のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：９のヌクレオチド１３７からヌクレオチド８９５までのヌク レオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：９のヌクレオチド１４８８からヌクレオチド２２７４までの ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｈ）配列番号：１０のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号：１０のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：１０ のアミノ酸１２１からアミノ酸１３０までのアミノ酸配列を含む）； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｉ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｌ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｉ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 ２４．（ａ）配列番号：１０のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：１０のアミノ酸１２１からアミノ酸１３０までのアミノ酸配 列を含む、配列番号：１０のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｃ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＣＲ９３０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白。 ２５．配列番号：９のｃＤＮＡ配列に対応する単離遺伝子。 ２６．（ａ）配列番号：１１のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１１のヌクレオチド４９４からヌクレオチド９７３までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１１のヌクレオチド６１１からヌクレオチド９７３までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：１１のヌクレオチド５２１からヌクレオチド９４０までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）配列番号：１２のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：１２のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：１２ のアミノ酸７５からアミノ酸８４までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 ２７．（ａ）配列番号：１２のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：１２のアミノ酸１１からアミノ酸１４９までのアミノ酸配列 ； （ｃ）配列番号：１２のアミノ酸７５からアミノ酸８４までのアミノ酸配列を 含む、配列番号：１２のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＡ３０６ ４ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白。 ２８．配列番号：１１のｃＤＮＡ配列に対応する単離遺伝子。 ２９．（ａ）配列番号：１３のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１３のヌクレオチド２２９５からヌクレオチド２５９４まで のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１３のヌクレオチド１８６７からヌクレオチド２３７２まで のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １の 全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １の 成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｈ）配列番号：１４のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号：１４のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：１４ のアミノ酸４５からアミノ酸５４までのアミノ酸配列を含む）； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｌ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｌ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｉ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 ３０． （ａ）配列番号：１４のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：１４のアミノ酸１からアミノ酸２６までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：１４のアミノ酸４５からアミノ酸５４までのアミノ酸配列を 含む、配列番号：１４のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＧ７６ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白。 ３１．配列番号：１３のｃＤＮＡ配列に対応する単離遺伝子。 ３２．（ａ）配列番号：１５のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１５のヌクレオチド３９４からヌクレオチド５２２までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１５のヌクレオチド１からヌクレオチド４７６までのヌクレ オチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＯ１９ １の 全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＯ１９ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＯ１９ １の 成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＯ１９ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレオ チド； （ｈ）配列番号：１６のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）生物学的活性を有する配列番号：１６のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：１６ のアミノ酸１６からアミノ酸２５までのアミノ酸配列を含む）； （ｊ）上記（ａ）〜（ｇ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｋ）上記（ｈ）または（ｌ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｌ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｉ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 ３３．（ａ）配列番号：１６のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：１６のアミノ酸１からアミノ酸２７までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：１６のアミノ酸１６からアミノ酸２５までのアミノ酸配列を 含む、配列番号：１６のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＤＯ１９ １の ｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白。 ３４．配列番号：１５のｃＤＮＡ配列に対応する単離遺伝子。 ３５．（ａ）配列番号：１７のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１７のヌクレオチド２６２からヌクレオチド６５４までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１７のヌクレオチド３２２からヌクレオチド６５４までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：１７のヌクレオチド１からヌクレオチド６１８までのヌクレ オチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）配列番号：１８のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：１８のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：１８ のアミノ酸６０からアミノ酸６９までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（ｉ）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 ３６．（ａ）配列番号：１８のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：１８のアミノ酸１からアミノ酸１１９までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：１８のアミノ酸６０からアミノ酸６９までのアミノ酸配列を 含む、配列番号：１８のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＥＱ２１９ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白。 ３７．配列番号：１７のｃＤＮＡ配列に対応する単離遺伝子。 ３８．（ａ）配列番号：１９のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｂ）配列番号：１９のヌクレオチド７４からヌクレオチド３１０までのヌク レオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｃ）配列番号：１９のヌクレオチド１２５からヌクレオチド３１０までのヌ クレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｄ）配列番号：１９のヌクレオチド１からヌクレオチド３３８までのヌクレ オチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｅ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １ の全長蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｆ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる全長蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｇ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １ の成熟蛋白コーディング配列のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド； （ｈ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされる成熟蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｉ）配列番号：２０のアミノ酸配列を含む蛋白をコードしているポリヌクレ オチド； （ｊ）生物学的活性を有する配列番号：２０のアミノ酸配列のフラグメントを 含む蛋白をコードしているポリヌクレオチド（該フラグメントは配列番号：２０ のアミノ酸３４からアミノ酸４３までのアミノ酸配列を含む）； （ｋ）上記（ａ）〜（ｈ）のポリヌクレオチドの対立遺伝子変種であるポリヌ クレオチド； （ｌ）上記（１）または（ｊ）の蛋白の種相同体をコードしているポリヌクレ オチド；および （ｍ）厳密な条件下で（ａ）〜（ｊ）に示すポリヌクレオチドのいずれか１つ にハイブリダイゼーションしうるポリヌクレオチド からなる群より選択される単離ポリヌクレオチド。 ３９．（ａ）配列番号：２０のアミノ酸配列； （ｂ）配列番号：２０のアミノ酸１からアミノ酸７５までのアミノ酸配列； （ｃ）配列番号：２０のアミノ酸３４からアミノ酸４３までのアミノ酸配列を 含む、配列番号：２０のアミノ酸配列のフラグメント；および （ｄ）受託番号ＡＴＣＣ９８３３３として寄託されたクローンＦＧ３４０ １ のｃＤＮＡインサートによりコードされるアミノ酸配列 からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む蛋白であって、他の哺乳動物蛋白 を実質的に含まない蛋白。 ４０．配列番号：１９のｃＤＮＡ配列に対応する単離遺伝子。[Claims]   1. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1;   (B) the nucleotide sequence from nucleotide 65 to nucleotide 1270 of SEQ ID NO: 1 A polynucleotide comprising a reotide sequence;   (C) the sequence of SEQ ID NO: 1 from nucleotide 1139 to nucleotide 1270 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) the sequence from nucleotide 1011 to nucleotide 1216 of SEQ ID NO: 1 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (E) Clone BO114 1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone BO114 1 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (G) Clone BO114 1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) clone BO114 1 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 Tide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 having biological activity A polynucleotide encoding the protein (the fragment is the fragment of SEQ ID NO: 2) Amino acid sequence from amino acid 196 to amino acid 205);   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) A polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Otide; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions Polynucleotide that can hybridize to An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   2. 2. The method of claim 1, wherein the polypeptide is operably linked to at least one expression control sequence. Renucleotide.   3. A host cell transformed with the polynucleotide of claim 2.   4. 4. The host cell of claim 3, wherein said cell is a mammalian cell.   5. (A) growing the culture of the host cell of claim 3 in a suitable medium;   (B) Purifying the protein from the culture A method for producing a protein encoded by the polynucleotide of claim 2, comprising:   6. A protein produced by the method of claim 5.   7. 7. The protein of claim 6, comprising a mature protein.   8. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2;   (B) amino acid sequence from amino acid 326 to amino acid 384 of SEQ ID NO: 2 ;   (C) amino acid sequence from amino acid 196 to amino acid 205 of SEQ ID NO: 2 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, comprising:   (D) Clone BO1141 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of.   9. 9. The protein of claim 8, comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.   10. Amino acid sequence from amino acid 326 to amino acid 384 of SEQ ID NO: 2 9. The protein of claim 8, comprising:   11. A composition comprising the protein of claim 8 and a pharmaceutically acceptable carrier.   12. Administering to a mammalian subject a therapeutically effective amount of the composition of claim 11. How to prevent, treat or ameliorate a medical condition.   13. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 1.   14． (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 3;   (B) including nucleotides 418 to 582 of SEQ ID NO: 3 A polynucleotide;   (C) including nucleotides 508 to 582 of SEQ ID NO: 3 A polynucleotide;   (D) a poly (SEQ ID NO: 3) comprising nucleotides 1 to 555; nucleotide;   (E) Clone CD3112 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone CD3112 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a full-length protein encoded by a cDNA insert Do;   (G) Clone CD3112 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) Clone CD3112 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Do;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 ;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 having biological activity A polynucleotide encoding the protein (the fragment is the amino acid of SEQ ID NO: 4) Including the amino acid sequence from acid 22 to amino acid 31);   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) a polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above C; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions Polynucleotide that can hybridize to An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   15. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4;   (B) an amino acid sequence from amino acid 1 to amino acid 46 of SEQ ID NO: 4;   (C) contains the amino acid sequence of amino acids 22 to 31 of SEQ ID NO: 4 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4;   (D) Clone CD3112 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of.   16. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 3.   17． (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 5;   (B) nucleotides from nucleotide 191 to nucleotide 1756 of SEQ ID NO: 5 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 254 to nucleotide 1756 of SEQ ID NO: 5 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) nucleotide from nucleotide 1 to nucleotide 604 of SEQ ID NO: 5 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (E) Clone CG2791 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone CG2791 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (G) Clone CG2791 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) clone CG2791 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 Tide;   (J) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 having biological activity A polynucleotide encoding a protein (the fragment is the fragment of SEQ ID NO: 6) Amino acid sequence from amino acid 256 to amino acid 265);   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) A polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Otide; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions Polynucleotide that can hybridize to An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   18. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6;   (B) an amino acid sequence from amino acid 1 to amino acid 138 of SEQ ID NO: 6;   (C) amino acid sequence from amino acid 256 to amino acid 265 of SEQ ID NO: 6 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6, comprising:   (D) Clone CG2791 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of.   19. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 5.   20. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 7;   (B) the nucleotide sequence from nucleotide 226 to nucleotide 948 of SEQ ID NO: 7 A polynucleotide comprising a reotide sequence;   (C) the sequence of SEQ ID NO: 7 from nucleotide 1128 to nucleotide 1601 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) Clone CJ4249 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (E) Clone CJ4249 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (F) Clone CJ4249 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (G) Clone CJ4249 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 Tide;   (I) including a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 having biological activity A polynucleotide encoding the protein (the fragment is the fragment of SEQ ID NO: 8) Amino acid sequence from amino acid 115 to amino acid 124);   (J) Polynucleic acid which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above Nucleotides;   (K) a polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (h) or (i) above Otide; and   (L) any one of the polynucleotides (a) to (i) under strict conditions Polynucleotide that can hybridize to An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   21. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8;   (B) amino acid sequence from amino acid 115 to amino acid 124 of SEQ ID NO: 8 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8; and   (C) Clone CJ4249 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of.   22. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 7.   23. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 9;   (B) the nucleotide sequence from nucleotide 137 to nucleotide 895 of SEQ ID NO: 9 A polynucleotide comprising a reotide sequence;   (C) the sequence from nucleotide 1488 to nucleotide 2274 of SEQ ID NO: 9 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) Clone CR930_1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (E) Clone CR9301 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (F) Clone CR930_1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (G) Clone CR930_1 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 Otide;   (I) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 having biological activity A polynucleotide encoding the protein containing the fragment (the fragment is SEQ ID NO: 10 Amino acid sequence from amino acid 121 to amino acid 130);   (J) Polynucleic acid which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above Nucleotides;   (K) a polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (h) or (i) above Otide; and   (L) any one of the polynucleotides (a) to (i) under strict conditions Polynucleotide that can hybridize to An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   24. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10;   (B) amino acid sequence from amino acid 121 to amino acid 130 of SEQ ID NO: 10 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, comprising the sequence;   (C) Clone CR930_1 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of.   25. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 9.   26. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 11;   (B) nucleotides from nucleotide 494 to nucleotide 973 of SEQ ID NO: 11 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 611 to nucleotide 973 of SEQ ID NO: 11 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) nucleotides from nucleotide 521 to nucleotide 940 of SEQ ID NO: 11 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (E) Clone DA3064 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone DA3064 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (G) Clone DA3064 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) Clone DA3064 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 Otide;   (J) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 having biological activity A polynucleotide encoding the protein comprising the fragment (SEQ ID NO: 12 (Including the amino acid sequence from amino acid 75 to amino acid 84)   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) A polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Otide; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions Polynucleotide that can hybridize to An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   27. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12;   (B) amino acid sequence from amino acid 11 to amino acid 149 of SEQ ID NO: 12 ;   (C) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 from amino acid 75 to amino acid 84: A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12; and   (D) Clone DA3064 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of.   28. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 11.   29. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 13;   (B) from nucleotide 2295 to nucleotide 2594 of SEQ ID NO: 13 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of   (C) from nucleotide 1867 to nucleotide 2372 of SEQ ID NO: 13 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of   (D) of clone DG761 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence;   (E) of clone DG761 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding full-length protein encoded by cDNA insert Tide;   (F) of clone DG761 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence;   (G) of clone DG761 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding mature protein encoded by cDNA insert Tide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 Otide;   (I) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 having biological activity A polynucleotide encoding the protein comprising the fragment (SEQ ID NO: 14 (Including the amino acid sequence from amino acid 45 to amino acid 54)   (J) Polynucleic acid which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above Nucleotides;   (K) a polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (h) or (l) above Otide; and   (L) any one of the polynucleotides (a) to (i) under strict conditions Polynucleotide that can hybridize to An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   30. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14;   (B) the amino acid sequence of amino acid 1 to amino acid 26 of SEQ ID NO: 14;   (C) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14 from amino acid 45 to amino acid 54 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14;   (D) of clone DG761 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by cDNA insert A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of.   31. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 13.   32. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 15;   (B) nucleotides from nucleotide 394 to nucleotide 522 of SEQ ID NO: 15 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) the nucleotide sequence from nucleotide 1 to nucleotide 476 of SEQ ID NO: 15 A polynucleotide comprising an otide sequence;   (D) of clone DO191 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence;   (E) of clone DO191 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding full-length protein encoded by cDNA insert Tide;   (F) of clone DO191 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence;   (G) of clone DO191 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding mature protein encoded by cDNA insert Tide;   (H) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 Otide;   (I) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 having biological activity A polynucleotide encoding the protein comprising the fragment (SEQ ID NO: 16 Amino acid sequence from amino acid 16 to amino acid 25);   (J) Polynucleic acid which is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (g) above Nucleotides;   (K) a polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (h) or (l) above Otide; and   (L) any one of the polynucleotides (a) to (i) under strict conditions Polynucleotide that can hybridize to An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   33. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16;   (B) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16 from amino acid 1 to amino acid 27;   (C) the amino acid sequence from amino acid 16 to amino acid 25 of SEQ ID NO: 16 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16;   (D) of clone DO191 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by cDNA insert A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of.   34. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 15.   35. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 17;   (B) nucleotides from nucleotide 262 to nucleotide 654 of SEQ ID NO: 17 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 322 to nucleotide 654 of SEQ ID NO: 17 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) the nucleotide sequence from nucleotide 1 to nucleotide 618 of SEQ ID NO: 17 A polynucleotide comprising an otide sequence;   (E) Clone EQ2191 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone EQ2191 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (G) Clone EQ2191 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) Clone EQ2191 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18 Otide;   (J) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18 having biological activity A polynucleotide encoding the protein (the fragment is SEQ ID NO: 18 Amino acid sequence from amino acid 60 to amino acid 69);   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) A polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (i) or (j) above Otide; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions Polynucleotide that can hybridize to An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   36. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18;   (B) an amino acid sequence from amino acid 1 to amino acid 119 of SEQ ID NO: 18;   (C) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18 from amino acid 60 to amino acid 69 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18; and   (D) Clone EQ2191 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of.   37. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 17.   38. (A) a polynucleotide comprising the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 19;   (B) the nucleotide sequence from nucleotide 74 to nucleotide 310 of SEQ ID NO: 19 A polynucleotide comprising a reotide sequence;   (C) nucleotides from nucleotide 125 to nucleotide 310 of SEQ ID NO: 19 A polynucleotide comprising a nucleotide sequence;   (D) nucleotides from nucleotide 1 to nucleotide 338 of SEQ ID NO: 19 A polynucleotide comprising an otide sequence;   (E) clone FG340_1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the full-length protein coding sequence of   (F) Clone FG340_1 deposited under accession number ATCC 98333 Polynucleotide encoding the full-length protein encoded by the cDNA insert of Otide;   (G) Clone FG340_1 deposited under accession number ATCC 98333 A polynucleotide comprising the nucleotide sequence of the mature protein coding sequence of   (H) clone FG340_1 deposited under accession number ATCC 98333 Encoding a mature protein encoded by a cDNA insert Otide;   (I) a polynucleotide encoding a protein comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 Otide;   (J) a fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 having biological activity A polynucleotide encoding the protein (including the fragment having SEQ ID NO: 20). (Including the amino acid sequence from amino acid 34 to amino acid 43);   (K) a polynucleotide that is an allelic variant of the polynucleotide of (a) to (h) above Nucleotides;   (L) A polynucleotide encoding a species homolog of the protein of (1) or (j) above Otide; and   (M) any one of the polynucleotides (a) to (j) under strict conditions Polynucleotide that can hybridize to An isolated polynucleotide selected from the group consisting of:   39. (A) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20;   (B) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 from amino acid 1 to amino acid 75;   (C) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20 from amino acid 34 to amino acid 43 A fragment of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20;   (D) clone FG340_1 deposited under accession number ATCC 98333 Amino acid sequence encoded by the cDNA insert of A protein comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of: A protein substantially free of.   40. An isolated gene corresponding to the cDNA sequence of SEQ ID NO: 19.
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