JP2001522368A - 流動性アルギン酸塩組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 高濃度のアルギン酸ナトリウム及びアルカリ金属重炭酸塩を含む流動性水性液体組成物であって、該アルギン酸ナトリウムのマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の平均比が少なくとも0.6：1である、前記組成物。更に、胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成するアルギン酸塩又はアルギン酸、その使用及びそれを含む組成物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 流動性アルギン酸塩組成物 本発明は、アルギン酸塩又はアルギン酸を含む組成物、その調製及び特に逆流 性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰瘍を治療するためのその組成物の使用及 び標的送達及び/又は徐放性組成物としてのその組成物の使用に関する。 本発明は、更に、流動性液体アルギン酸ナトリウム組成物の調製及び特に逆流 性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰瘍を治療する、又は徐放性又は標的送達 組成物として使用するその組成物の調製に関する。 アルギン酸塩は、いろいろな種、特に褐藻類(Phaeophyceae)に属する藻類及び アゾトバクター・ビネランジイ(Azotobacter vinelandii)やアゾトバクター・クロ コッカム(Azotobacter crococcum)のような土壌菌及びシュードモナス(Pseudomo nas)菌の数種の菌株に見られ単離される。アルギン酸塩の一般的な藻類源として は、ラミナリア・ジギテイタ(Laminaria digitata)、エクロニア・マキシマ(Ecklo nia maxima)、マクロシスチス・ピリフェラ(Macrocystis pyrifera)、レッソニア・ ニグレッセンス(Lessonia nigrescens)、アスコフィルム・ノドサム(Ascophyllu m nodosum)、ラミナリア・ジャポニカ(Laminaria japonica)、デュルビレア・アン タルチカ(Durvillea antartica)、デュルビレア・ポタトラム(Durvillea potator um)及びラミナリア・ハイパーボレア(Laminaria hyperborea)が挙げられる。 アルギン酸塩は、β-D-マンヌロン酸(M単位と呼ばれる)とα-L-グルロン酸(G 単位と呼ばれる)の単位を含む直鎖ヘテロ多糖であるアルギン酸の塩である。 アルギン酸やアルギン酸塩は、Mブロックとして知られるマンヌロン酸のホモ ポリマー配列、Gブロックとして知られるグルロン酸のホモポリマー配列及びMG ブロック又は交互ブロックとして知られるマンヌロン酸とグルロン酸の混合配列 を含むものである。典型的なアルギン酸鎖の構造の仮定的図式を次に示す。 一般的には、アルギン酸塩は全て３種類の異なるブロックを有し、各ブロック は約3〜約20モノマー(M又はG)単位を有する。M、G及びMGブロックの分布及びM単 位とG単位の相対量は、アルギン酸塩が単離される種及び大きな植物の場合には アルギン酸塩が単離される植物の部分(例えば、幹又は葉)によって変動する。 アルギン酸塩は、また、食品、歯科用品及び化粧品のような他のいろいろな製 品に用いられる。アルギン酸塩は、これらの領域ではゲル化剤、増粘剤、安定剤 、膨潤剤及び粘度付与剤として特に有効である。用いられる具体的なアルギン酸 塩は、Mブロック、Gブロック及びMGブロックの分布及びH及びGモノマー単位の相 対量に左右される具体的な特性によって選択される。 逆流性食道炎は、少量の胃液、食べ物及び/又は胆汁酸が食道の下部に逆流す るときに起こり、胸やけとして発現する痛みに付随した食道の炎症を引き起こす 。 逆流性食道炎の問題の解決法は、胃酸と接触するときに胃の内容物上に浮かぶ ゼラチン状炭酸塩の泡状物又はいかだ状物を生じる製剤を投与することであった 。逆流が起こるときに胃の内容物の前に食道に進むのがこのいかだ状物であり、 粘膜を刺激から保護する。このタイプの既知の製剤は、アルギン酸、重炭酸ナト リウム及び制酸剤の材料を含有する散剤又は錠剤としての固体製剤;又はGAVISCO N(TM Reckitt & Colman Products Ltd)という商品名で市販されているアルギン 酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウムを含有する液体製剤が含ま れる。我々の英国特許第1524740号にはその液体製剤が記載されている。 上記タイプの液体アルギン酸塩製品による現在の問題は、服用しなければなら ない投与量のサイズである(1日４回20mlまで)。これにより、持ち運びが便利で なくかつ薬局、倉庫等に多くのスペースをとる大量の製品が生じる。 従って、本発明の目的は、濃縮した製品を提供し、よって相対投薬量を減少さ せることである。 一方、従来のアルギン酸ナトリウム組成物中の全成分の濃度を単に倍にすると 濃すぎてビンから分配することができずしかも濃すぎて気持ちよく飲みこむこと ができない組成物を生じることがわかった。 他方、その製品中の重炭酸ナトリウム濃度を部分的に下げると流動が得られる 明らかに許容できるレベルまで初期粘度を下げることがわかった。しかしながら 、重炭酸塩濃度を極端に下げる場合には、胃に不適当な二酸化炭素が生成し、不 適当ないかだ状物が形成する。 更に、高濃度の従来のアルギン酸ナトリウム及び低濃度の重炭酸ナトリウムを 有する組成物は第２の重大な欠点があることがわかった。即ち、貯蔵温度が低下 しすぎる場合にその流動特性が不可逆的に失われることがわかった。詳しくは、 その組成物が5℃より低い温度で48時間以上貯蔵される場合には、室温に再貯蔵 しても激しく振盪しても濃すぎて流動しなくなる。5℃以下の温度は、市販の製 品が長時間倉庫に貯蔵されるか又は長距離輸送される場合に一般的に起こる温度 である。 食道や胃の疾患の治療に提案された他の解決法は、胃腸管の粘液又は粘膜に保 護コーティングを与える材料を用いるものであった。 その粘膜保護剤又は生物接着剤として提案された材料としては、制酸剤スクラ ルファート及びポリアクリレート、架橋ポリアクリレート(例えば、B.F，Goodri ch社のカルボポールやポリカルボフィル)、カルボキシメチルセルロースナトリ ウム及びキトサンのような種々のポリマーが含まれた。 アルギン酸塩は、一般的には生物接着剤として受容されていなかった。これは 、生物接着に用いられる多くの異なる方法によるか又は本発明者らがここで考え るように特徴が不十分なアルギン酸塩の使用によるものである。 従って、濃縮製品を提供し、よって相対投薬量を減少させる本発明の目的に関 して、高濃度のアルギン酸ナトリウム及びアルカリ金属重炭酸塩を含む流動性水 性液体組成物が求められ、よって相対投薬量が減少した濃縮製品を提供する。 アルギン酸塩の生物接着に関して、更に、これまでに到達できなかった、接触 したときに胃腸粘膜上に有効な保護コーティングを形成するアルギン酸塩又はア ルギン酸が求められている。 本発明は、ここで予想外に、流動性製品に関する増粘問題は特定の形のアルギ ン酸ナトリウムを用いて緩和されることがわかった。 アルギン酸ナトリウムは、主に、上記のようにD-マンヌロン酸とL-グルロン酸 の残基から構成されるポリウロン酸の混合物であるアルギン酸のナトリウム塩 を含み、褐藻類に属する藻類から得られる。 一般的には、従来技術の液体アルギン酸塩製品にはグルロン酸残基の割合の高 いアルギン酸塩が好ましかった。マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比が典型 的には約0.4：1(即ち、グルロン酸残基10に対してマンヌロン酸残基4)である材 料が用いられた。 逆流性食道炎の治療用の上記組成物においては、最大強度のゼラチン状炭酸塩 の泡状物又はいかだ状物を形成することが重要であると考えられてきた。いかだ 状物強度の重要な要因は、多価イオンの存在による、例えば、上記組成物中に炭 酸カルシウムを含むことによるアルギン酸塩の架橋であった。 多価イオンによる架橋は、アルギン酸鎖のグルロン酸残基間に非常に大きく起 こり、そのために上記タイプのいかだ状物形成組成物はG単位を多く含むアルギ ン酸塩から構成された。これらは、“高G”アルギン酸塩としても知られる。（ 同様に、M単位を多く含むアルギン酸塩は“高M”アルギン酸塩として知られる。 ）高Gアルギン酸塩のマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(以後M/G値)は、典 型的には2/3以下である。 本発明者らは、ここで驚くべきことに上記増粘問題が液体製品に以前に用いら れたものよりマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比が高いアルギン酸ナトリウ ムを用いることにより緩和されることがわかった。 従って、本発明の第１態様によれば、高濃度のアルギン酸ナトリウム及びアル カリ金属重炭酸塩を含む流動性水性液体組成物であって、該アルギン酸ナトリウ ムのマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の平均比が少なくとも0.6：1である、前 記組成物が提供される。その組成物は、好ましくは医薬組成物として使用するの に適する。 かかる組成物は室温で流動性であり、更に、その性質は5℃よりも低い温度で ６週間以上長時間貯蔵した後の加温時に再び得られる(かなり激しい振盪が必要 とされるが)。 流動性とは、本発明の組成物が室温で一様に流動し(おそらくかなり激しく振 盪した後に)、例えば、5mlの投与量がかなりの精度で量り分けられることを意味 する。例えば、5ml程度の再現性のある投与量が首の直径が1.5cmであるねじ 蓋びん、又は分配する出口が直径5mm程度であるスクィーズプラスチックボトル から分配される。 アルギン酸ナトリウムのマンヌロン酸残基含量を増加させると胃酸との接触時 にいかだ状物形成製剤によって生じるいかだ状物の干渉性の低下を生じることが 知られている。従って、増粘問題を減少するためにアルギン酸ナトリウムのマン ヌロン酸残基を増加させることでうまく均衡をとることが好ましいが、有効ない かだ状物が胃に生じない程度まで増加させてはならない。 従って、本発明の組成物においては、アルギン酸ナトリウム中のマンヌロン酸 残基とグルロン酸残基の平均比は好ましくは0.65：1〜3：1、更に好ましくは0.6 5：1〜1.5〜1．最も好ましくは0.75：1〜1.3：1、特に0.75：1〜1.1：1である。 本発明の組成物に用いられるアルギン酸ナトリウムは、全てマンヌロン酸残基 とグルロン酸残基比がほぼ同じである同じ供給源からの材料を含むものであるか 又は好ましくはマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比が異なる材料のブレンド である。アルギン酸ナトリウムの少なくとも50％のマンヌロン酸残基とグルロン 酸残基の比が0.8：1より大きいことが好ましい。 アルギン酸ナトリウムの少なくとも70％のマンヌロン酸残基とグルロン酸残基 の比が0.9：1より大きいことが更に好ましい。 アルギン酸ナトリウムの混合物であって、 該アルギン酸ナトリウムの70〜80％のマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比が 0.9：1〜1.2：1であり、 該アルギン酸ナトリウムの30〜20％のマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比 が0.35：1〜0.5：1である、 上記混合物を含む本発明の組成物が特に好ましい。 マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の平均比が0.6：1であるアルギン酸塩は、 多くの供給源、例えば、ラミナリア・ジギテイタ、エクロニア・マキシマ、マクロ シスチス・ピリフェラ、レッソニア・ニグレッセンス、アスコフィルム・ノドサム 、ラミナリア・ジャポニカ、デュルビレア・アンタルチカ、デュルビレア・ポタト ラムから及びラミナリア・ハイパーボレアの葉から抽出される。 本発明の組成物は、ラミナリア・ハイパーボレア由来のアルギン酸ナトリウム を含むことが好ましい。 マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比が本発明を行うのに適したアルギン酸 塩の供給物は、例えば、プロノババイオポリマーから入手される。その会社から 、特に分子量や粘度が異なるいろいろなグレードのアルギン酸塩が供給される。 好ましくは、本発明の組成物を調製するために低粘度グレードのアルギン酸ナ トリウムが用いられる。スピンドルNo.3を用いたブルックフィールドRVT粘度計 により20℃、20r.p.m.で求めた、10％重量/容量水溶液の粘度が200〜1500cpsの 範囲内であるアルギン酸ナトリウムのグレードである。 本発明の組成物中のアルギン酸ナトリウムの濃度は、従来の組成物、即ち、即 ち、8w/v％より大きくなければならない。濃度は、好ましくは9〜20w/v％、更に 好ましくは10〜15w/v％、最も好ましくは10〜11w/v％、特に約10w/v％である。 本発明のこの態様によれば、更に、逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性 潰瘍を治療する方法であって、下記成分: a）マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の平均比が少なくとも0.6：1である、8〜 15w/v％の低粘度アルギン酸ナトリウム;及び b）0.1〜8w/v％のアルカリ金属重炭酸塩 を含む流動性水性液体組成物の薬理学的に有効な量を投与することを特徴とする 、前記方法が提供される。 本発明のこの態様によれば、更に、下記成分: a）マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の平均比が少なくとも0.6：1である8〜15 w/v％の低粘度アルギン酸ナトリウム;及び b）0.1〜8w/v％のアルカリ金属重炭酸塩 を含む流動性水性液体の形の、逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰瘍を 治療する、又は徐放性又は標的送達組成物として使用する医薬組成物が提供され る。 更に、下記成分: a）マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の平均比が少なくとも0.6：1である8〜 15w/v％の低粘度アルギン酸ナトリウム; b）0.1〜8w/v％のアルカリ金属重炭酸塩;及び c）実質的にはない他の沈殿防止剤 を含む流動性水性液体の形の、逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰瘍を 治療する、又は徐放性又は標的送達組成物として使用する医薬組成物が提供され る。 ここで、接触したときに胃腸粘膜上に有効な保護コーティングを形成するアル ギン酸塩又はアルギン酸を求めることにとりかかると、驚くべきことに特定のグ レード又はタイプのアルギン酸塩が胃腸管の粘液の成分と他よりも非常に効果的 に相互作用して粘膜接着コーティングを生じることがわかった。特に、これらの グレード又はタイプのアルギン酸塩がムチン、唾液や胃腸粘液の主成分である糖 タンパク質と相互作用することがわかった。これらのアルギン酸塩とムチンの相 互作用は、ムチンのゲル状構造を効果的に強化し、よって有効な粘膜接着コーテ ィングを与える。 従って、本発明の第２態様によれば、接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コ ーティングを形成する、好ましくは逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰 瘍の治療に使用する、及び/又は活性物の徐放性又は標的送達に使用するマンヌ ロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギン酸塩又は アルギン酸が提供される。 本発明の態様によれば、更に、胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成す る、好ましくは逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰瘍の治療に使用する 、及び/又は徐放性又は標的送達組成物としての医薬組成物であって、接触した ときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成するマンヌロン酸残基とグルロ ン酸残基の比(M/G)が少なくとも１のアルギン酸塩又はアルギン酸及び薬学的に 許容しうる担体を含む、前記組成物が提供される。 薬学的に許容しうる担体は、例えば、水、好ましくは脱イオン水である。 好ましくは、発明のこの態様の組成物は、胃の内容物上に浮かぶゼラチン状炭 酸塩の泡状物又はいかだ状物を形成し、更に、胃腸粘膜上に保護コーティングを 形成することができる。 更に、下記成分: a）接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成するマンヌロン酸 残基とグルロン酸残基の比(H/G)が少なくとも１であるアルギン酸塩又はアルギ ン酸塩、及び b）アルカリ金属重炭酸塩 を含む、胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成する、好ましくは食道炎、胃 炎、消化不良又は消化性潰瘍を治療するために使用する、及び/又は徐放性又は 標的送達組成物としての医薬組成物が提供される。 有利には、該組成物は、更に、架橋剤として多価金属イオン、特にカルシウム 又はアルミニウム、最も好ましくはカルシウムが含まれる。 本発明のこの態様の好適実施態様においては、本発明の組成物は、食道粘膜上 に保護コーティングを形成するのに効果的である少なくとも１種の高Mアルギン 酸塩及び高強度のゼラチン状炭酸塩のいかだ状物又は泡状物を得るために少なく とも１種の高Gアルギン酸塩が含まれる。 従って、本発明のこの態様の実施態様においては、下記成分: i）10〜90％が、接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成する マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギン酸 塩又はアルギン酸を含み、90〜10％が、高強度のゼラチン状炭酸塩のいかだ状物 又は泡状物を得るマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が2/3以下である アルギン酸塩又はアルギン酸を含む、合計1〜10％(好ましくは2.0〜10％、更に 好ましくは2.5〜8％、特に4〜6％)の２種以上のアルギン酸塩、及び ii）アルカリ金属重炭酸塩 を含む流動性液体組成物が提供される。 本発明のこの実施態様の組成物は、更に、架橋剤として多価金属イオン(特に カルシウム又はアルミニウム、特にカルシウム)を含むことが好ましい。 流動性液体組成物を製造するために組成物の粘度が高すぎてはならないことは 当業者に明らかである。従って、適切な流動性組成物は、例えば、相対的に少量 の粘稠な(高分子量)高Mアルギン酸塩及び相対的に多量の粘稠でない(低分子量) 高Gアルギン酸塩が含まれる。同様に、組成物は、相対的に多量の粘稠でない (低分子量)高Mアルギン酸塩及び相対的に少量の粘稠な(高分子量)高Gアルギン酸 塩が含まれることが適切である。ほぼ同量の低粘度高Mアルギン酸塩及び低粘度 高Gアルギン酸塩を含む組成物ような上記制約の傾向のない組成物も適切である( 但し、M/G値は少なくとも１である)。 本発明の液体組成物が流動性である必要がない場合、多量の全アルギン酸塩( 例えば、20％まで)が含まれる。 本発明のこの態様の他の実施態様においては、本発明の組成物は錠剤又は他の 固体単位剤形で提供される。従って、本発明のこの態様によれば、下記成分: i）10〜90％が、接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成する マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギン酸 塩又はアルギン酸を含み、90〜10％が、高強度のゼラチン状炭酸塩のいかだ状物 又は泡状物を得るマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が2/3以下である アルギン酸塩又はアルギン酸を含む合計1〜30％(好ましくは15〜25％、特に20％ )の２種以上のアルギン酸塩、及び ii）アルカリ金属重炭酸塩 を含む固体単位剤形の組成物が提供される。 本発明の態様においては、更に、逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰 瘍を治療するために胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成する方法であって 、接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成するマンヌロン酸残 基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１である少なくとも１種のアルギン 酸塩を含む組成物の経口的有効量を投与することを特徴とする、前記方法が提供 される。 本発明のこの態様の好適実施態様においては、該組成物は、更に、アルカリ金 属重炭酸塩、有利には、架橋剤として多価金属イオンを含む。多価イオンは、好 ましくはカルシウム又はアルミニウム、最も好ましくはカルシウムである。 本発明のこの態様の他の好適実施態様においては、該組成物は下記成分: i）10〜90％が、接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成する マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギン酸 塩又はアルギン酸を含み、90〜10％が、高強度のゼラチン状炭酸塩のいかだ状物 又は泡状物を得るマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が2/3以下である アルギン酸塩又はアルギン酸を含む、合計1〜10％(好ましくは2.0〜10％、更に 好ましくは2.5〜8％、特に4〜6％)の２種以上のアルギン酸塩、及び ii）アルカリ金属重炭酸塩 を含む。 本発明の態様においては、更に、接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーテ ィングを形成する、好ましくは逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰瘍を 治療する、及び/又は活性物を徐放性又は標的送達に使用するためのマンヌロン 酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギン酸塩又はアル ギン酸の使用が提供される。 本発明の態様においては、更に、接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーテ ィングを形成することにより逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰瘍を治 療する薬剤を調製するためのマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少 なくとも１であるアルギン酸塩又はアルギン酸の使用が提供される。 アルギン酸塩とムチンとの相互作用は、ムチンの弾性係数、又は貯蔵係数(G') をムチン-アルギン酸塩混合物と比較することによりレオロジー的に求められる 。 下記の表１は、2％水溶液中種々の粘度(従って、分子量)と種々のM:G比のアル ギン酸ナトリウムの範囲の弾性係数(G')を示すものである。15％の部分的に精製 したブタ胃ムチン(III型Sigma Chemicals)を含有するアルギン酸塩の2％水溶液 の弾性係数も示されている。 直径60mmの円錐とプレート(角度1.59°)を備えたキャリ・メッドCSL500レオメ ータを用いて周波数走査(0.01〜10.0Hz)から温度25℃でG'値を求めた。示された 数値は試料の粘弾性直線領域内にあり、7.0×10^-4ラドのセット置換を用いて5.3 Hzで得られたものである。 アルギン酸塩の1％溶液の粘度(スピンドルNo.3による20℃、20rpmにおけるブ ルックフィールドRVT粘度計)及び各アルギン酸塩のM:G比を表２に示す。表１ アルギン酸塩及びアルギン酸塩/ムチン混合物の弾性係数(15％ムチンのみのG'は 36であった) 表２ アルギン酸塩グレードの粘度とM:G比 15％ムチンの弾性係数G'(G'=36)は各アルギン酸塩と混合した際に相乗的に増 大するが、その効果はM/G値が約１より大きいアルギン酸塩(高M)で高められるこ とがわかる。その効果は、また、高い粘度、高M、アルギン酸塩と共に高められ るが、高Gアルギン酸塩の粘度とはほとんど無関係である。 従って、高Mアルギン酸塩が胃腸粘膜内のムチンと効果的に相互作用すること 及び得られたゲル物質が胃腸、特に食道や胃の粘膜上に有効な保護コーティング を形成することは明らかである。 高Mアルギン酸塩によるこの食道粘膜上の有効な保護コーティングの形成は次 のように証明される。 表３は、人工唾液で食道粘膜を洗浄した後に回収した累積したアルギン酸塩％ を示すものである。 表３に示された値は、ブタ食道(基質)を食肉処理場から得かつ基質を幅15mm、 長さ90mmに切断することにより到達した。その後、基質を傾斜した支持体にしっ かりと取付け、その傾斜角度は可変にした。 異なるグレードのアルギン酸塩の2％溶液を蛍光的に標識した。次に、約0.5g のアルギン酸塩溶液を基質に被覆し、180°の角度(即ち、水平)に保ち、５分間 放置した。 次に、アルギン酸塩被覆基質を選定角度(76°)で１分間傾斜し、過剰のアルギ ン酸塩溶液が取付けた傾斜基質を流れ出ることができるようにした。 次に、基質とアルギン酸塩溶液を人工唾液溶液(0.27％ブタムチンIII型(Sigma Chemicals)及びある範囲の塩)で１分あたり1mlの速度で洗浄し、３分間隔で30 分間溶出液を集めた。 常に、基質と付随した装置を相対湿度(90％)と温度(37℃)の一定条件下に保っ た。 次に、集めた溶出液画分について蛍光分光光度計を用いてアルギン酸塩含量を 分析した。回収した累積RNA溶液％はアルギン酸塩の生物接着性の指標として用 いられ、回収した累積アルギン酸塩の高い％は弱い接着を意味し、逆もまた同様 であることが示される。 下記の表３から、最も低い％の累積した回収を示す(従って、最も高い生物接 着を示す)3種のアルギン酸塩溶液はM:G比が少なくとも１であるものであること は明らかである。（M:G比は表２に示されている）表３ 人工唾液で洗浄した後に回収した累積したアルギン酸塩％ （n=12） 特に有利な粘膜接着コーティングは、高粘度、高Mアルギン酸塩を用いること により達成される。従って、本発明の好ましい製剤は、流動性である組成物を示 しつつ、良好なコーティング効能を得る相対的に少量の高粘度高Mアルギン酸塩 及び良好ないかだ状物強度を得る相対的に多量の低M(高G)アルギン酸塩が含まれ る。かかる製剤は、M/G値が少なくとも１である10〜30％(全アルギン酸塩に対し て)の少なくとも１種のアルギン酸塩及びM/G値が2/3以下である90〜70％(全アル ギン酸塩に対して)の少なくとも１種のアルギン酸塩が含まれることが好ましい 。 また、流動性組成物においては、良好ないかだ状物強度は相対的に少量の高粘 度高Gアルギン酸塩を用いることにより得られ、相対的に多量の低粘度高Mアルギ ン酸塩は良好なコーティング効能を得るために用いられる。従って、本発明の更 に好ましい組成物は、M/G値が少なくとも１である70〜90％(全アルギン酸塩に対 して)の少なくとも１種のアルギン酸塩及びM/G値が2/3以下である30〜10％(全ア ルギン酸塩に対して)の少なくとも１種のアルギン酸塩が含まれる。 高Mアルギン酸塩と高Gアルギン酸塩が用いられ、各々が相対的に低い粘度であ る場合、各アルギン酸塩の量(組成物中のアルギン酸塩の全量に対して)は各々40 〜60％及び60〜40％であることが好ましい。 更に、高Mアルギン酸塩を含む組成物が胃腸粘膜上に有効なコーティングを形 成するために用いられる場合、薬学的に有効な物質が組成物中に混合され、よっ て胃腸粘膜を介して吸収することにより薬学的に有効な物質の標的送達及び/又 は徐放が達成される。 従って、本発明によって、食道の粘膜上に保護コーティングを形成することが できかつ逆流時に胃の内容物を食道に進めるゼラチン状炭酸塩のいかだ状物又は 泡状物を形成することができる組成物が提供される。その粘膜接着性のために、 本発明の組成物は、摂取直後に食道を通って下へ通過するとき及び逆流時に胃か ら食道に入るときのいずれも食道上に保護コーティングを形成することができる 。逆流時に既存のコーティングを増強し、食道を再コーティングするのにも効果 的である。 本発明の組成物は、食道又は胃の粘膜上に有効なコーティングを形成すること を可能にする粘膜接着性があることから、薬学的に有効な化合物の標的送達の賦 形剤として用いられる。全身系に作用しかつ食道の粘膜、胃の粘膜及び特に腸の 粘膜のような粘膜を通って体内に吸収される化合物である。胃の中又は胃を経由 する標的送達に適した特に有効な成分としては、例えば、局所に作用する抗菌剤 、H2拮抗剤、プロカイネティック剤(例えば、シサプリド)、カルベノキソロン、 スクラルフェート、局所麻酔剤、プロトンポンプインヒビター又は抗コリン作用 剤が挙げられる。本発明の組成物による標的送達に特に適した他の化合物として は、胃の疾患の治療に有益な化合物、例えば、胃の病変の治療に有効な化合物が 含まれる。 本発明の組成物の粘膜接着性は、また、組成物を徐放性組成物としての使用、 特に胃粘膜を通って薬学的に有効な成分の徐放に適するようにする。胃粘膜を介 する持続性投与に適した有効成分を本発明の組成物に組込むことにより、組成物 によって形成された粘膜接着性コーティング(及びゼラチン状炭酸塩の泡状物又 はいかだ状物)は徐放が生じる有効成分のレザバーとして作用する。 マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比が本発明を行うのに適したアルギン酸 塩の供給物は、例えば、プロノババイオポリマーから入手される。 アルギン酸におけるマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比を求めるのに適し た方法は核磁気共鳴分光法による。かかる方法は、Hans Grasdalenら(Carbohydr ate Research 68（1979）2331)の文献に記載されている。その文献に言及された 加水分解法が、pH5.4、100℃で１時間に続いてpH3.8、100℃で１時間行われる２ 工程加水分解によって置き換えられることは留意されなければならない。 本発明の組成物中のアルカリ金属重炭酸塩の濃度は、好ましくは0.1〜8w/v％ 、更に好ましくは0.5〜5w/v％、最も好ましくは1.5〜3w/v％である。アルカリ金 属重炭酸塩は、好ましくは重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム又はその混合物 である。更に好ましくは少なくとも90％(最も好ましくは100％)のアルカリ金属 重炭酸塩が重炭酸ナトリウムである。 本発明の組成物が沈殿防止剤を含む場合、キサンタンゴム、カラゲーナン、ハ イプロメロース、トラガント、ペクチン、糊化前ジャガイモデンプン、グリコー ル酸デンプンナトリウム、カルボマー(例えば、Carbopol 934P又はCarbopol 974P，BF Goodrich)又はその混合物より選ばれることが適切である。存在させる 場合、沈殿防止剤は0.01〜1w/v％の量で用いられる。カルボマーが沈殿防止剤と して用いられる場合、沈殿防止剤を中和するために、よってその効能を高めるた めに組成物中に塩基性成分を更に含めることが好ましい。その塩基性成分、例え ば、水酸化ナトリウムは、1：1(重量対重量)の比でカルボマーと含むことが好ま しい。 しかしながら、安定な組成物が沈殿防止剤を用いずに調製されることが本発明 の第１態様の特徴である。従って、沈殿防止剤は本発明の第１態様の組成物に添 加されないことが好ましい。 上記のように、本発明の組成物は、胃に形成されるいかだ状物を強化するため に２価又は３価金属イオンの供給源を更に含むことが好ましい。これらの金属イ オンは、組成物が胃に達したときに利用されるがそれ以前は利用されてはならな いことが好ましい(組成物がゲル化するのが早過ぎるので)。適切な金属イオンは アルミニウムイオンであり、好ましくはカルシウムイオンである。組成物が炭酸 カルシウムを含むことが最も好ましい。 従って、本発明の組成物は、更に、好ましくは0.1〜5w/v％のカルシウムイオ ン、更に好ましくは0.5〜3.5w/v％の炭酸カルシウム、最も好ましくは1.5〜3w/v ％を含む。 本発明の組成物は、更に、微生物による混入やその後の劣化を防止するために 防腐剤が含まれる。適切な防腐剤の例は、パラヒドロキシ安息香酸エチル及びパ ラヒドロキシ安息香酸ブチル、及びその塩であり、組合わせて用いられることが 好ましい。 防腐剤に好ましい濃度は0.01〜0.5w/v％である。 本発明の組成物は、また、次の成分、着色剤、甘味剤(例えば、サッカリンナ トリウム)、香味剤又はpH調整剤(例えば、リン酸一カリウム又はリン酸二カリウ ム)の１種以上が含まれる。その成分は、好ましくは0.01〜1w/v％の量で存在す る。 本発明の組成物は、また、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナト リウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム及びトリケイ 酸マグネシウムを含む慣用の制酸剤が含まれる。その成分は、1〜15w/v％、好ま しくは2〜8w/v％の量で存在することが好ましい。 本発明の組成物が徐放性組成物として用いるものである場合には、胃での持続 性投与に適した有効成分も含まれる。 本発明の組成物が標的送達組成物として用いるものである場合には、胃への特 定送達に適した有効成分、例えば、局所作用抗菌剤、H2拮抗剤、カルベノキソロ ン、スクラルファート、局所麻酔剤、プロトンポンプインヒビター、抗コリン作 用剤及び/又はプロカイネティック剤が含まれる。 本発明の組成物の用法は、通常は１日４回まで全アルギン酸塩1000mgまでであ る。5％の全アルギン酸塩を含む液体組成物については、これは１日４回20mlの 用法に一致する。錠剤としての組成物については、錠剤は適切には全アルギン酸 塩500mgが含まれ、投薬は適切には１日４回まで1〜2錠である。 本明細書中パーセントとして示される量は、特にことわらない限り液体成分が w/v％及び固体成分がw/w％である。ここで、本発明を下記実施例について示す。実施例1 下記成分: アルギン酸ナトリウムLFR 5/60 RB 100g （M:G比0.9：1、プロノババイオポリマー） 重炭酸ナトリウム 26g 炭酸カルシウム 32g リン酸一カリウム 0.6g リン酸二カリウム 5.4g パラヒドロキシ安息香酸エチル 2g パラヒドロキシ安息香酸ブチル 0.2g サッカリンナトリウム 1g 香味剤 0.7g 脱イオン水 全量１リットル を含む組成物を下記のように調製する。 1．917mlの脱イオン水を混合容器に分配し、約20℃に冷却する。 2．リン酸一カリウムとリン酸二カリウムを加え、溶解するまで撹拌する。 3．その混合液に防腐剤、炭酸塩及び甘味剤を添加し、５分間撹拌する。 4．アルギン酸塩を撹拌しながら３分間かけて添加する。 5．その混合液を30分間撹拌する(10分後に香味剤を加える)。 6．製造中温度を22℃(±5℃)に制御する。実施例2〜6 下記表に示される成分の量を用いて全て実施例１の方法に従って下記の実施例 を製造する。表 実施例7 下記組成物を調製する。 アルギン酸ナトリウムLFR 5/60 25.0g （粘度1%=6mPa.s、M含量36%） アルギン酸ナトリウムLF10L 25.0g （粘度1%=9.5mPa.s、M含量57%） 炭酸カルシウム 16.0g 重炭酸ナトリウム 26.7g パラヒドロキシ安息香酸メチル 4.0g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.6g カルボポール974P 6.5g 水酸化ナトリウム 3.0g サッカリンナトリウム 1.0g 香味剤 1.2g 脱イオン水 全量１リットル 調製方法は次の通りである。 1．カルボポール974Pを450mlの脱イオン水に分散させ、水酸化ナトリウムで中和 する。 2．重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、パラヒドロキシ安息香酸塩とサッカリ ンを別の第２容器で450mlの脱イオン水と混合する。 3．アルギン酸ナトリウムを第２容器に徐々に加え、完全に溶解するまで撹拌す る。 4．第２容器の内容物をカルボポール974P相に加え、完全に分散するまで撹拌す る。 5．香味剤を加え、撹拌する。 6．脱イオン水を添加することにより容量を１リットルに調整し、この水が完全 に分散するまで混合液を調製する。実施例8 実施例１の方法を用いて下記組成物を調製する。 アルギン酸ナトリウムLFR 5/60 40.0g （粘度1%=6mPa.s、M含量36%） アルギン酸ナトリウムSF60L 10.0g （粘度1%=368mPa.s、M含量56%） 重炭酸ナトリウム 26.7g 炭酸カルシウム 16.0g パラヒドロキシ安息香酸メチル 4.0g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.6g カルボポール974P 1.0g 水酸化ナトリウム 0.46g サッカリンナトリウム 1.0g 香味剤 0.7g 脱イオン水 全量１リットル実施例9 下記組成物を実施例１の方法を用いて調製する。 アルギン酸ナトリウムLFR 5/60 30.0g （粘度1%=6mPa.s、M含量36%） アルギン酸ナトリウムLF120L 20.0g （粘度1%=121mPa.s、M含量56%） 重炭酸カリウム 20.0g 炭酸カルシウム 10.0g パラヒドロキシ安息香酸メチル 4.0g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.6g カルボポール974P 2.0g 水酸化ナトリウム 0.92g サッカリンナトリウム 1.0g 香味剤 0.7g 脱イオン水 全量１リットル実施例10 下記組成物を調製する。 アルギン酸ナトリウムLF 10/60 10.0g （粘度1%=54mPa.s、M含量29%） アルギン酸ナトリウムSF60L 15.0g （粘度1%=368mPa.s、M含量56%） 重炭酸カリウム 13.3g 炭酸カルシウム 8.0g パラヒドロキシ安息香酸エチル 2.0g パラヒドロキシ安息香酸ブチル 0.2g キサンタンゴム 4.0g リン酸一カリウム 0.6g リン酸二カリウム 5.4g サッカリンナトリウム 1.0g 香味剤 0.2g 脱イオン水 全量１リットル 調製方法は次の通りである。 1．リン酸塩を900mlの脱イオン水に撹拌しながら溶解する。 2．重炭酸ナトリウム、防腐剤及びサッカリンナトリウムを加え、撹拌しながら 分散する。 3．キサンタンゴムを徐々に加え、撹拌しながら20分間分散させる。 4．アルギン酸塩を徐々に加え、撹拌しながら更に20分間分散させる。 5．炭酸カルシウムを加え、分散するまで撹拌する。 6．香味剤を加え、撹拌する。 7．脱イオン水を更に加えて容量を１リットルまで調整し、この水が完全に分散 するまで混合液を撹拌する。実施例11 下記組成物を調製する。 アルギン酸ナトリウムLFR 5/60 40.0g （粘度1%=6mPa.s、M含量36%） アルギン酸ナトリウムSF60L 10.0g （粘度1%=368mPa.s、M含量56%） 水酸化アルミニウム(10%ゲルとして) 100.0g キサンタンゴム 4.0g 重炭酸ナトリウム 26.7g リン酸一カリウム 0.6g リン酸二カリウム 5.4g パラヒドロキシ安息香酸エチル 2.0g パラヒドロキシ安息香酸ブチル 0.2g サッカリンナトリウム 1.0g 香味剤 0.7g 脱イオン水 全量１リットル 調製方法は次の通りである。 1．リン酸塩、重炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム及びパラベン防腐剤を8 00mlの脱イオン水に溶解する。 2．キサンタンゴムを徐々に加え、20分間撹拌することにより分散させる。 3．アルギン酸塩を徐々に加え、更に20分間撹拌しながら分散させる。 4．水酸化アルミニウムゲルを加え、撹拌する。 5．香味剤を加え、撹拌する。 6．脱イオン水を更に加えることにより容量を１リットルに調整し、その水が完 全に分散するまで混合液を撹拌する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クレッグ ダンカン クイネル マッケン ジー イギリス エイエル１ １アールゼット ハートフォードシャー セント アルバン ス リヴァーサイド ロード 175 (72)発明者 ジョリフィー イアン ゴードン イギリス エイチユー16 ５ビービー イ ースト ヨークシャー コッティンガム キングスウェイ 47 (72)発明者 ハンプソン フランク チャドウィック イギリス エイチユー12 ８エヌキュー イースト ヨークシャー ヘドン インマ ンス ロード 93 (72)発明者 フィールド ポール フレデリック イギリス エイチユー５ ５イーイー イ ースト ヨークシャー ハル ウッドラン ズ ロード 86 (72)発明者 オンソーエン エドヴァー セール ノルウェー エヌ―3032 ドラメン スコ ッグブリネット ６ (72)発明者 クリステンセン アゼ ハンヌ ノルウェー エヌ―0694 オスロー ウェ ルディング オルセンス ヴィア 19 (72)発明者 デトマー ピーター ウィリアム イギリス エイチユー12 ０ピーイー イ ースト ヨークシャー パトリントン タ イト バーン レーン タイト ハウス （番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．高濃度のアルギン酸ナトリウム及びアルカリ金属重炭酸塩を含む流動性水性 液体組成物であって、該アルギン酸ナトリウムのマンヌロン酸残基とグルロン 酸残基の平均比が少なくとも0.6：1である、前記組成物。 ２．該アルギン酸ナトリウムの少なくとも50％のマンヌロン酸残基とグルロン酸 残基の比が0.8：1より大きい、請求項１記載の組成物。 ３．該アルギン酸ナトリウムの70〜80％のマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の 比が0.9：1〜1.2：1であり、 該アルギン酸ナトリウムの30〜20％のマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比 が0.35：1〜0.5：1である、 請求項１又は２記載の組成物。 ４．下記成分: a）マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の平均比が少なくとも0.6：1である、 8〜15w/v％の低粘度グレードアルギン酸ナトリウム;及び b）0.1〜8w/v％のアルカリ金属重炭酸塩 を含み、好ましくは実質的に他の沈殿防止剤を含まない、流動性水性液体の形 の、逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰瘍を治療する、又は徐放性又 は標的送達組成物として使用する医薬組成物: ５．逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰瘍を治療する方法であって、下 記成分: a）マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の平均比が少なくとも0.6：1である、 8〜15w/v％の低粘度アルギン酸ナトリウム;及び b）0.1〜8w/v％のアルカリ金属重炭酸塩 を含む流動性水性液体組成物の経口的に有効な量を投与することを特徴とする 、前記方法。 ６．接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成するマンヌロン酸 残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギン酸塩又はアル ギン酸。 ７．胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成する医薬組成物であって、接触し たときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成するマンヌロン酸残基とグ ルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギン酸塩又はアルギン酸、 及び薬学的に許容しうる担体を含む、前記組成物。 ８．胃の内容物上に浮かぶゼラチン状炭酸塩の泡状物又はいかだ状物を形成する ことができ、更に該胃腸粘膜上に保護コーティングを形成する、請求項７記載 の組成物。 ９．下記成分: i）アルカリ金属重炭酸塩; ii）架橋剤としての多価金属イオン、好ましくはカルシウム又はアルミニウム 、最も好ましくはカルシウム;及び iii）高強度のゼラチン状炭酸塩のいかだ状物又は泡状物を得るマンヌロン酸 残基とグルロン酸残基の比(M/G)が2/3以下であるアルギン酸塩又はアルギン酸 の１種以上を更に含む、請求項6〜8のいずれか１項に記載の組成物。 10．下記成分: i）10〜90％が、接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成す るマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギ ン酸塩又はアルギン酸を含み、90〜10％が、高強度のゼラチン状炭酸塩のいか だ状物又は泡状物を得るマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が2/3以 下であるアルギン酸塩又はアルギン酸を含む、合計1〜10％(好ましくは2.0〜 10％、更に好ましくは2.5〜8％、特に4〜6％)の２種以上のアルギン酸塩、及 び ii）アルカリ金属重炭酸塩;及び好ましくは iii）架橋剤としての多価金属イオン、好ましくはカルシウム又はアルミニウ ム、最も好ましくはカルシウム を含む、流動性液体形態の請求項6〜9のいずれか１項に記載の組成物。 11．錠剤又は他の固体単位剤形で得られる、請求項項6〜9のいずれか１項に記載 の組成物。 12．下記成分: i）10〜90％が、接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成す るマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギ ン酸塩又はアルギン酸を含み、90〜10％が、マンヌロン酸残基とグルロン酸残 基の比(M/G)が2/3以下であるアルギン酸塩又はアルギン酸を含む、合計10〜30 ％(好ましくは15〜25％、特に20％)の２種以上のアルギン酸塩、及び ii）アルカリ金属重炭酸塩 を含む固体単位剤形の医薬組成物。 13．逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰瘍を治療するために胃腸粘膜組 織上に保護コーティングを形成する方法であって、下記成分: i）マンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギ ン酸塩又はアルギン酸;及び任意により ii）アルカリ金属重炭酸塩;及び iii）架橋剤としての多価金属イオン、好ましくはカルシウム又はアルミニウ ム、最も好ましくはカルシウム を含む組成物の経口的に有効な量を投与することを特徴とする、前記方法。 14．該組成物が下記成分: i）10〜90％が、接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成す るマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギ ン酸塩又はアルギン酸を含み、90〜10％が、高強度のゼラチン状炭酸塩のいか だ状物又は泡状物を得るマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が2/3以 下であるアルギン酸塩又はアルギン酸を含む、合計1〜10％(好ましくは2.0〜 10％、更に好ましくは2.5〜8％、特に4〜6％)の２種以上のアルギン酸塩、及 び ii）アルカリ金属重炭酸塩 を含む、請求項13記載の方法。 15．接触したときに胃腸粘膜組織上に保護コーティングを形成するためのマンヌ ロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G)が少なくとも１であるアルギン酸塩又 はアルギン酸の使用。 16．逆流性食道炎、胃炎、消化不良又は消化性潰瘍を治療するために又は活性物 の徐放性又は標的送達に使用するために胃腸粘膜組織上に保護コーティングを 形成する薬剤を調製するためのマンヌロン酸残基とグルロン酸残基の比(M/G) が少なくとも１であるアルギン酸塩又はアルギン酸の使用。