JP2001519759A

JP2001519759A - 造血細胞の保護

Info

Publication number: JP2001519759A
Application number: JP52780597A
Authority: JP
Inventors: ボグデン，アーサー，イー; ドゥパズレテ，エベリンデシャープ; コルボル，ピエール; ショーブ，マリア―テレサ
Original assignee: ソシエテドゥコンソイユドゥルシェルシュエダプリカシオンシオンティフィックエス．アー．（エス．セ．エール．アー．エス．）; アンスチチーナショナルドゥラサーテエドゥラルシェルシュメジカル（アンセルム）; コルボル，ピエール; ショーブ，マリア―テレサ
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-31
Publication date: 2001-10-23
Also published as: EP0886526A1; EP0886526A4; WO1997027867A1; CA2245085A1; AU1757297A; US5739110A

Abstract

(57)【要約】薬物療法または放射線療法を受けている被検者の造血細胞の再生を促進する方法であり、該方法は、（ｉ）被検者にＡｃＳＤＫＰまたはそのアゴニストの第一用量、薬物療法および放射線療法の間、造血細胞の分芽増殖を減らすのに効果的な量である第一用量を投与すること、（ｉｉ）被検者にアンジオテンシン変換酵素抑制剤の第二用量、アンジオテンシン転換酵素によって該ＡｃＳＤＫＰまたはそのアゴニストの分解を減らすのに効果的量である第二用量を投与すること、および（ｉｉｉ）該薬物療法または放射線療法後に、被検者に造血増殖因子の第二用量、造血細胞の分芽増殖を刺激するのに効果的な量である第二用量を投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】造血細胞の保護発明の背景急性および慢性骨髄毒性は、癌治療における主要な制限因子である。それらは二つの原因と関係がある。第一は、細胞への細胞毒性薬剤または放射線の致死効果により、およびより成熟した骨髄区画の枯渇によって生ずるフィードバックメカニズムにより幹細胞の分化が原因する造血細胞（例えば多分化能性幹細胞および他の前駆細胞）数の減少である。第二は、幹細胞の自己再生能力の減少であり、これは直接的（突然変異）および間接的（幹細胞集団の加齢）効果に関連がある。骨髄動力学における刺激剤および阻害剤は、損傷および回復パターンの誘導に顕著な役割を果たす（ツビアナ（Tubiana，M．）等、ラジオセラピーアンドオンコロジー 29；1，1993）。細胞毒性薬物療法の結果である急性骨髄抑制（myelosuppression）は、腫瘍治療の服用量制限因子としてよく知られている。他の正常組織は逆の影響を受けているかもしれないが、骨髄は薬物療法または放射線療法等の増殖-特異的療法に特に感受性がある。脾臓コロニー形成単位（CFU-S）で測定されたように、自己再生している多能造血性幹細胞は、造血システムの発生に関与する(Till，J．E.，et al.，Radiat ．Res.14:213，1961)。この幹細胞は主に静止状態であり、成熟細胞の再生は直線的な造血前駆細胞の部分分化によって証明される。この段階では、この幹細胞はすでに増殖しまたは増殖を開始する細胞のみに影響を及ぼす薬物療法や放射線療法への攻撃に比較的耐性がある。主に静止状態にあるが分化に関する細胞の充分な供給を保証する骨髄幹細胞区画は、有糸核分裂のある状態における細胞成分のおよそ１０％ほどである (Lajtha，L．G.，In Stem Cells，Ed:C.S．Potten，Churchill Livingstone，Ed inburgh，1-11，1983)。薬物療法または放射線療法の間、最初の治療は、骨髄内の増殖している造血細胞と同様に増殖している悪性腫瘍または感染細胞を殺すが、静止したＣＦＵ−Ｓには影響を及ぼさない。それゆえ治療前に与えられたこの状況は、細胞集団が比較的抵抗があるため治療に都合がよい。しかしながら続く治療はこれらが補充的な分芽増殖をはじめるため幹細胞集団の厳しい損傷の原因となる。発明の要約本発明は、薬物療法または放射線療法を受けている被検者における造血細胞の再生を促進する方法に関する。より詳しくは、本発明の方法は以下のステップを含む。（ｉ）被検者へのＡｃＳＤＫＰ（ＣＨ₃−ＣＯ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＯＨ）またはそのアゴニストの第一用量の投与、この第一用量は、薬物療法または放射線療法の間に造血細胞の分芽増殖を減らすのに効果的な量である。（ｉｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の第二用量の被検者への投与、該第二用量は、該アンジオテンシン変換酵素によって、ＡｃＳＤＫＰまたはそのアゴニストの分解を減らすのに効果的な量である。および（ｉｉｉ）薬物療法または放射線療法の後、被検者に造血増殖因子の第二用量を投与すること、この第二用量は造血細胞の分芽増殖を刺激するのに効果的な量である。更に以下で論じられるように、「薬物療法」とは、細胞毒性薬剤を使用して増殖している細胞を殺すプロセスを意味する。前記「薬物療法の間」という語は、投与された細胞毒性薬剤の効能が続く期間を意味する。一方、前記「薬物療法の後」という語は、同じまたは別の造血増殖因子のいずれかの投与にかかわらず、および投与された細胞毒性薬剤の効能の持続にかかわらず、細胞毒性薬剤の投与後に造血増殖因子が投与されるというすべての状況を意味する。「アゴニスト」とは、アナログ（１箇所以上の修飾部を有する）または所望する同じ活性、例えば造血細胞の分芽増殖を抑制しまたは刺激する化合物のフラグメントを意味する。「ＡＣＥ阻害剤」とは、基質へのＡＣＥの結合を抑制できる化合物を意味する。ＡＣＥ阻害剤の例として、カプトプリル（captopril）、エナラプリル（enalapril）およびフシノプリル（fusinopril）を含む。上記方法で使用される造血増殖因子には、これらに制限されるものではないが、天然、合成、または修飾されたインターロイキンのようなサイトカインまたはそのアゴニスト（すなわちＩＬ−Ｌ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１１またはそのアゴニスト）、Ｇ−ＣＳＦ（すなわち、顆粒白血球コロニー形成刺激因子）、ＧＭ−ＣＳＦ（すなわち、顆粒白血球／マクロファージーコロニー形成刺激因子）、エリスロポイエチン(erythropoietin)、幹細胞因子および白血病阻止因子が含まれる。この方法の一つの実施例において、被検者は細胞毒性薬剤で薬物療法を受けている。「細胞毒性薬剤」とは、例えば腫瘍細胞、ウイスル感染細胞または造血細胞等の増殖している細胞を殺す薬剤を意味する。上記方法で使用できる細胞毒性薬剤には、これらに制限されるものではないが、シクロホスファミド（cyclopho sphamide）、タキソール(taxol)、5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)、アドリアマイシン(adriamycin)、シスプラチン(cisplatinum)、メトトレキセート(me thotrexate)、シトシンアラビノシド(cytosine arabinoside)、マイトマイシンＣ(mitomycin C) 、プレドニゾン(prednisone)、ビンデシン(vindesine)、カルボプラチン（carbo platinum）、ビンクリスチン(vincristine)および上記の化合物のアゴニストを含む。細胞毒性薬剤は、例えばAZT（３’−アジド−デオキシチジン）(3'-azido -3'-deoxythimidine)等の抗ウイルス薬であってもよい。この方法のもう一つの実施例において、被検者は放射線療法を受けている。ここで使用される「薬物療法」および「放射線療法」の語は、細胞毒性薬剤または照射投与によって、増殖している細胞を殺す過程に関することに留意されたい。本発明の方法が薬物療法に応用されると、造血抑制因子は、例えば、細胞毒性薬剤の投与前、間、その後などの薬物療法の前、間、その後に被検者に投与できる。いずれにしても、造血抑制因子の投与に続いて造血増殖因子が投与されることが好ましい。本発明の方法が放射線療法に応用されるとき、造血抑制因子は、放射線療法の前またはその間（すなわち、放射線照射の前またはその間）に投与してもよい。造血抑制因子を投与するタイミングは、薬物療法または放射線療法の状態（すなわち、薬物療法において使用される細胞毒性薬剤の半減期）と同様、その因子の半減期、その抑制力の持続期間、投与経路その他に依存することに留意されたい。ＡＣＥ阻害剤は、造血抑制因子とともに投与することが好ましい。本発明の実施に使用される造血抑制因子または成長因子の効果的な量は、投与方法、被検者の年齢および体重、治療を受ける被検者の状態によって変化する。最終的にはそれは獣医師または医師により決定される。獣医師または医師によって定められた阻止因子、ＡＣＥ阻害剤または成長因子このような量は、ここで「効果的な量」という。また造血抑制因子、ＡＣＥ阻害剤および造血増殖因子は、治療を受けている状態への適切な経路により投与されることに留意されたい。好ましくは、治療を受けている被検者の血流に注入される事である。しかし、静注、皮下、筋肉内、腹腔内、経鼻、経口などの経路が、治療を受けている状態や使用化合物の活性によって変わりうることは、当業者に容易に理解される。使用化合物の半減期が短くまたは長期持続活性を欠いているときには、皮下注入ポンプを使用する継続投与が望ましいことに留意されたい。逆に、使用因子の半減期が長くまたは長期持続活性を有する場合には、単回または間欠投与が可能であるかまたはそれが好ましい。阻止因子、ＡＣＥ阻害剤、または増殖因子は、製剤の公知技術方法による単位剤形の製薬学的組成物成分として存在することが簡便である。全ての方法は、１以上の補助的成分を構成する担体と活性成分とを結合するステップを含む。一般に、タブレットまたは粉末の製剤は、均一かつ親密に細扮された固形担体と活性成分とを混合して調製され、タブレットの場合には、必要に応じて所望の形状および大きさに成型される。本発明の他の特徴および効果は、以下の図面および好ましい実施例の説明、更に加えられた請求の範囲から明らかである。発明の詳細な説明当業者は、この明細書に基づいてその最も広い範囲で本発明を利用できる。従って以下の特定の実施例は、単に例示として文言上解釈され、開示内のいかなる類似方法の他のものを制限するものではない。定義がない場合には、ここで使われる全ての技術的、科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。また、全ての刊行物、特許出願、特許およびここで言及される他の引用文は、引用したものとする。ＡｃＳＤＫＰまたはそれのアゴニストは、造血細胞の分芽増殖を抑制する本発明の実施の造血抑制因子として使用される。一方、「造血抑制因子」の語は、ＡｃＳＤＫＰまたはそれのアゴニストを意味する。ＡｃＳＤＫＰの適切なアゴニストは、ティエリー(Thierry)ほか(J．med．chem．33:2122、1990)およびロビンソンほか（ステムセルス(Stem Cell s)11：422、1933）に記載されている。一方、本発明の実施で使用される造血増殖因子は、例えばサイトカインのように、造血細胞の分芽増殖を刺激することでがきる化合物である。好適なサイトカインは、インターロイキン、ＧＭ−ＣＳＦおよびＧ−ＣＳＦを含む。例えば、前述のパラグラフにおいて引用したアール、ファン、ヘモポイエチックグロースファクターアンドモノヌクレアファゴサイトカルゲス１９９３(R,Van Furth(ed) 、Hemopoietic Growth Factors and Mononuclear Phagocytes(Karges 1993))およびモーア(Moor，M．artticle)を参照のこと。インターロイキン−１（ＩＬ−１）は、放射線致死量に対し、単独で（Neta、 R.等、J.J Immunol．136 2483、1986）、または骨髄転移に関与し(Oppenheim，J ,J等、Blood 74：2257、1989)、およびシクロホスファミド等の化学療法剤に対し、ドラマティックな造血性保護薬および回復効果を有する（Castelli、M.P.、等J．Immunol．140：3830、1988、Futami.H.等、J．Immunol．145：4121、1990 、Fibbe、W．E.等、Exp．Hematol．17：805、1989）。ＧＭ−ＣＳＦおよびＧ− ＣＳＦは、ヒトにおける試験（Steward,W.P.,等Cancer Treat，Rev．17：77、19 90;Gianni，A.M.,等.J.Clin．Oncol．B：768,1990）と同様に、照射後(Tanikawa ，S.,等Exp．Hematol．17:883，1989;Schuening，F.G.,等Blood 74:1308，1989) 、または前治療モードにおける化学療法薬での治療(Moore，M.A.S.,等Proc．Nat l．Acad．Sci．U SA 84:7134，1987;Welte，K.,等J．Exp．Med．165:941，1987)で際だった回復促進効果を有する。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の例として、スルフィドリル含有阻害剤（例えばカプトプリル（captopril）、フェンチアプリル（fentiapril）、ピバルプリル（pivalpril）、ゼエフェノプリル（zefenopril）、アノアラセプリル（ano-alacepril））、ジカルボキシル含有ＡＣＥ阻害剤（例えばエナラプリル(enalapril)、リシノプリル(lisinopril)、ベンゼプリル（benzepril）、インドラプリル（indolapril）、ペントプリル(pentopril)、インダラプリル（i ndalapril）およびクリアザプリル（cliazapril））およびリン含有ＡＣＥ阻害剤（例えばフシノプリル（fusinopril））を含む。ジャクソン(Jackson)等、レニンとアンジオテンシン、グッドマン及びギルマンの薬理学的基礎、第９版ハードマン（Hardman）等(McGraw Hill、1996)。本発明の方法が薬物療法に応用されるとき、使用される細胞毒性薬剤は、シクロホスファミド、タキソール、ダウノルビシン、5-フルオロウラシル、アドリアマイシン、シスプラチン、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、マイトマイシンＣ、プレドニゾン、ビンデシン、カルボプラチンおよびビンクリスチンを含む。細胞毒性の薬剤は、増殖している細胞を破壊することでがきる抗ウイルス性化合物であってもよい。細胞毒性薬剤の一般的な説明のために、サタ（Sathe 、M.）等、カンサーケモセラピューチッタエージェント（Cancer Chemotherap eutic Agents）臨床データハンドブック(Handbook of clinical Data(1978))が参照される。本発明の方法は、また放射線療法も応用することもでき、電離性波または粒子のいずれも含む。電離性波の例は、Ｘ線およびγ線を含む。電離性粒子の例は、 α線、β線、中性子、電子および陽子を含む。放射線療法は、外部または内部的に投与することができる。外部放射線療法の例は、Ｘ線単位、ガンマ線単位、電子ビームおよび中性子ビームを含む。内部放射線療法は、密封されおよび封印されてない線源を含む。密封線源の例として、コバルトビーム単位、セシウムビーム単位、ストロンチウムアプリケータ、イットリウムロッドまたはペレット、金粒子、またはラジウム、コバルトまたはセシウム針または管を含む。非密封線源の例として、ヨウ素、リン、金およびイットリウムを含む。ワルター（Walter、J.）カンサーアンドラジオセラピー（Canser and Radiotherapy）チャーチルリビングストン（ChurchillLivingstone）1977、マクナリー（N.J．McNally）、ザサイエンチフィックベーシスオブモダンラジオセラピー(The Scientific Basis of Mordern Radiotherapy；British Institute of Radiology 1989)、およびフランツブシュクおよびロバートＧ．ポーカー（Franz Buschke and Robert G．Porker）ラジエーションセラピーカンサーマネージメント（Radiation Therapy Cancer Management；Grove & Stratton 1972)）参照。本発明の好適な実施例において、被検者は本発明の方法に従い治療の繰り返されたサイクルを受ける。好ましくは、後続のサイクルは造血増殖因子の投与が終了した後、および被検者の血球数（例えば白血球数）が治療として許容範囲内のレベル（獣医師または医師によって決定される）に戻った後に開始される。明らかな理由により、本発明の方法は放射線療法および薬物療法が連結して行われる治療に応用できる。薬物療法において、造血抑制因子であるＡＣＥ阻害剤および細胞毒性の薬剤が投与された後、造血増殖因子が１−７日（好ましくは、１−５日、より好ましくは、２−３日）投与されることが好ましい。同様に、放射線療法において、造血増殖因子は照射が完了された後に投与されることが好ましい。更なる記載なしで当業者は、この明細書に基づいてその最も広い範囲で本発明を利用できる。従って、以下の特別の実施例は、単に例示として文言上解釈され、開示内のいかなる類似方法の他のものを制限するものではない。分析法分析法は、薬物療法の間における造血細胞の分芽増殖の造血増殖因子、ＡＣＥ阻害剤および造血抑制因子との結合の効果を観るよう計画された。研究は、集中療法（例えば多サイクル）が行えるように、骨髄の前駆細胞区画が薬物療法の細胞傷害効果から適切に保護されているかを知るために、および骨髄救済の必要なしに短縮された白血球減少の底における負の効果の期間を知るために行われた。被検者は次のように措置された（すなわち、Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシドの略記号、細胞毒性薬剤としてダウノルビシン（daunorubicine）；造血抑制因子としてＡｃＳＤＫＰ；ＡＣＥ阻害剤としてカプトプリル；および造血増殖因子としてＧ−ＣＳＦを用いて）。患者は、１−９日間のＡｃＳＤＫＰおよびカプトプリルを投与される。ＡｃＳＤＫＰは、２５μｇ／ｋｇ／日で持続点滴静脈内注射により投与される。カプトプリルは、１２時間ごとに濃度５０−１００ｍｇ／ｋｇ／日（クレアチニンクリアランスに従い）で投与される。Ａｒａ−Ｃは、濃度２００ｍｇ／ｍ²／日で３ −９日間、持続性注入により投与される。ダウノルビシンは、濃度４５μｇ／ｍ² ／日で３−６日間、３時間以上の持続性注入によって投与される。Ｇ−ＣＳＦ（Lenogastrin^TM）は、濃度５μｇ／ｋｇ／日で３０分間静脈内注入によって、１２日から形成不全の回復（最大３０日まで）まで投与される。特許協カ条約出願ＷＯ９３／２５５７１（これにより本願明細書に引用したものとする）に記載されている過程により調製されたＡＣＳＤＫＰは、シグマケミカルＣｏ，．セントルイス、ＭＯから入手できる。Ａｒａ−Ｃ(Aracytine^TM) は、アップジョン研究所（パリ、フランス）から、レノガストリン(Lenogastrin^TM )は、イムニックスリサーチ・デペロープメント、シアトル、ＷＡから購入した。カプトプリル(Captolane^TM)は、ベロン研究所(Bellon;Neuilly Sur Seine 、フランス)から購入した。ダウノルビシン(Cerubidine^TM)は、ベロン研究所から購入した。他の実施例前記記述は、本発明の特別の実施例を制限するものではない。しかしながら、本発明のいくつかのまたはすべての利点の達成に関し、本発明は変化しまたは修正されるであろう。このような実施例は以下の請求の範囲内に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (71)出願人コルボル，ピエールフランス国，エフ−75007 パリ，リュドゥセーブル 88 (71)出願人ショーブ，マリア―テレサフランス国エフ−92310 セーブル，リュデブルエール 32，レジデンスデュパークエッフェル (72)発明者ボグデン，アーサー，イーアメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02673，ウェストヤーマス，アルドンロード７ (72)発明者デシャープドゥパズレテ，エベリンフランス国，エフ―76016 パリ，アベニューテオフィル―ゴーチェ，60 (72)発明者コルボル，ピエールフランス国，エフ―75007 パリ，リュドゥセーブル 88 (72)発明者ショーブ，マリア―テレサフランス国，エフ―92310 セーブル，リュデブルエール 32，レジデンスデュパークエッフェル

Claims

【特許請求の範囲】１．薬物療法または放射線療法を受けている被検者の造血細胞の再生を促進する方法であり、該方法は、被検者にＡｃＳＤＫＰまたはそのアゴニストの第一用量、薬物療法および放射線療法の間、造血細胞の分芽増殖を減らすのに効果的な量である第一用量を投与することを含み、被検者にアンジオテンシン変換酵素抑制剤の第二用量、アンジオテンシン転換酵素によって該ＡｃＳＤＫＰまたはそのアゴニストの分解を減らすのに効果的量である第二用量を投与することを含み、および該薬物療法または放射線療法後に、被検者に造血増殖因子の第三用量、造血細胞の分芽増殖を刺激するのに効果的な量である第三用量を投与することを含む。２．該被検者がＡｃＳＤＫＰの第一用量を投与されている、請求の範囲第１項記載の方法。３．該アンジオテンシン転換酵素阻害剤が、カプトプリル(captopril) 、フェンチアプリル（fentiapril）、ピバルプリル（pivalpril）、ゼフェノプリル（zefenopril）、アノアラセプリル（ano-alacepril）、エナラプリル(enal april)、リシノプリル(lisinopril)、ベンゼプリル（benzepril）、インドラプリル（indolapril）、ペントプリル(pentopril)、インダラプリル（indalapril ）、クリアザプリル（cliazapril）およびフシノプリル（fusinopril）である請求の範囲第２項記載の方法。４．該アンジオテンシン転換酵素阻害剤が、カプトプリルである請求の範囲第３項記載の方法。５．該造血増殖因子がサイトカインである請求の範囲第２項記載の方法。６．該造血増殖因子がインターロイキンである請求の範囲第５項記載の方法。７．該造血増殖因子がＧ−ＣＳＦである請求の範囲第５項記載の方法。８．該造血増殖因子がＧＭ−ＣＳＦである請求の範囲第５項記載方法。９．該造血増殖因子がサイトカインである請求の範囲第３項記載の方法。１０．該造血増殖因子がＧＭ−ＣＳＦである請求の範囲第９項記載の方法。１１．該造血増殖因子がＧ−ＣＳＦである請求の範囲第９項記載の方法。１２．該造血増殖因子がインターロイキンである請求の範囲第９項記載の方法。１３．被検者が細胞毒性薬剤で薬物療法を受けている請求の範囲第１項記載の方法。１４．該細胞毒性の薬剤が、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、ダウノマイシン（daunorubicine）、タキソール(taxol)、5-フルオロウラシル (5-fluorouracil)、アドリアマイシン(adriamycin)、シスプラチン(cisplatinum )、メトトレキセート(methotrexate)、シトシンアラビノシド(cytosine arabino side)、マイトマイシンＣ(mitomycin C)、プレドニゾン(prednisone)、ビンデシン(vindesine)、ダウノルビシン（daunorubicine）、カルボプラチン（carbopla tinum）、AZTまたはビンクリスチン(vincristine)またはそれらのアゴニストである請求の範囲第１３項記載の方法。１５．該細胞毒性薬剤がシトシンアラビノシドである請求の範囲第１４項記載の方法。１６．該造血抑制因子がＡｃＳＤＫＰであり、該アンジオテンシン変換酵素がカプトプリルであり、該造血増殖因子がＧＭ−ＣＳＦである請求の範囲第１５項記載の方法。１７．該造血抑制因子がＡｃＳＤＫＰであり、該アンジオテンシン変換酵素がカプトプリルであり、該造血増殖因子がＧ−ＣＳＦである請求の範囲第１５項記載の方法。１８．被検者が放射線療法を受けている請求の範囲第１項記載の方法。１９．該造血抑制因子がＡｃＳＤＫＰであり、該アンジオテンシン変換酵素がカプトプリルであり、該造血増殖因子がＧＭ−ＣＳＦである請求の範囲第１８項記載の方法。２０．該造血抑制因子がＡｃＳＤＫＰであり、該アンジオテンシン変換酵素がカプトプリルであり、および該造血増殖因子がＧ−ＣＳＦである請求の範囲第１８項記載の方法。