ITTO20010952A1 - Impiego di due o piu' fattori di crescita che agiscono su stadi contigui di differenziazione cellulare, associati a farmaci antitumorali cic - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto di invenzione dal titolo “ Impiego di due o più fattori di crescita che agiscono su stadi contigui di differenziazione cellulare, associati a farmaci antitumorali ciclospecifici”
I trattamenti antitumorali possono essere divisi in due grandi categorie: sistemici e localizzati. Attualmente i farmaci più impiegati e più efficaci nei trattamenti sistemici sono i citostatici/citotossici ciclospecifici. Questi farmaci agiscono in una o più fasi del ciclo cellulare bloccandolo o interferendo con esso e causando la morte della cellula.
Un limite molto importante di questi farmaci è la non specificità di azione. Tali farmaci agiscono sulle cellule in ciclo sia normali che tumorali, pertanto limpiego deve essere limitato nel tempo e nelle dosi in modo da non essere troppo attivo sulle cellule normali e quindi compatibile con la sopravvivenza del paziente. Proprio a causa di questa limitazione si è costretti ad utilizzare posologie e tempi ridotti e non sempre si riesce quindi a eliminare tutte le cellule tumorali del paziente, in molti casi tali cellule sono in stato di quiescenza o sono già oltre il punto del ciclo in cui agisce il farmaco e sfuggono all’azione citostatica/citotossica. Tali cellule sono in grado di riprendere T attività proliferativa e costituire la premessa per la recidività della neoplasia. Sono stati pertanto studiati schemi di terapia clinica sequenziale allo scopo di reclutare in ciclo proliferativo il maggior numero possibile di cellule per colpirle nel periodo di massima sensibilità ai citostatici/citotossici. Tuttavia i risultati clinici ottenuti sono stati inferiori alle aspettative previste sulla base di modelli di neoplasie sperimentali. Diversi gruppi di ricercatori hanno eseguito studi sulla sensibilizzazione delle cellule tumorali ai chemioterapici tramite Timpiego di fattori di crescita ma anche qui si sono avuti risultati contrastanti, in particolare si è osservato che i risultati dipendevano dal modo dalle dosi e dal tempo di somministrazione dei farmaci e dei fattori di crescita usati.
Anche se questi ultimi studi costituiscono un approccio interessante al problema, non risolvono però la questione delle cellule che potrebbero trovarsi in una zona del ciclo in cui non agisce più il chemioterapico. Queste cellule, dopo essersi replicate e differenziate, non subiscono un ulteriore stimolo a meno che non sia presente un secondo fattore di crescita che le stimoli nuovamente e le immetta in un secondo ciclo replicativo. Questa volta entrerebbero nel punto iniziale del ciclo e quindi diventerebbero sensibili al chemioterapico. L’oggetto della presente invenzione consiste appunto nella realizzazione e nell’uso di trattamenti farmacologici composti da due o più fattori di crescita che agiscono su stadi contigui di differenziazione cellulare, associati a farmaci antitumorali ciclospecifici per aumentare l’efficacia di questi ultimi. I fattori di crescita all’inizio del trattamento non necessariamente devono agire tutti sulla popolazione tumorale. Questo trattamento farmacologico permette un notevole aumento di efficienza nell’eliminazione delle cellule tumorali poiché si ha uno stimolo alla crescita cellulare molto più completo nell’ intorno della popolazione bersaglio rispetto allo stimolo con un solo fattore di crescita.
A puro titolo di esempio, non limitativo, poniamo all’attenzione i risultati ottenuti su una leucemia mieloide acuta (AML). Le cellule di questa leucemia sono state trattate in vitro con Metotrexate (MTX) associato a due fattori di crescita quali G-CSF e GM-CSF.
Dal punto di vista metodologico è stato seguito il seguente procedimento:
Sono stati isolati i leucociti dal sangue periferico di una leucemia mieloide acuta con il 70 % di blasti. La valutazione delle cellule tumorali è stata eseguita con indagine Citofluorimetrica, Citochimica e con Colorazione tipo May Griinwald - Gyemsa. Le cellule sono state portate a 500.000 cell/ml in IMDM FBS 5% e poi messe in coltura secondo il seguente schema:
1. Controllo senza farmaci e fattori di crescita
2. GM-CSF 10 ng/ml
3. G-CSF 10 ng/ml
Dopo 7 giorni di coltura una parte delle cellule dei campioni 1, 4, 5, 8, 9, 12 è stata utilizzata per ottenere colonie in agar. La tecnica delle colonie in agar è quella che in questo caso fornisce la maggior indicazione sull’efficacia del trattamento. Si può quindi sapere quante cellule sono in grado di formare colonie e/o cluster (piccole colonie sotto le 50 cellule) in un determinato tempo e per un certo volume di coltura (nel nostro caso 100 μl). La metodica utilizzata per le colonie in agar è la seguente: 0,6 ml di IMDM (Iscove Medium Dulbecco’ s Modified), 0,2 mi di siero bovino fetale, 0,1 ml di agar al 3% (peso/volume), 0,1 mi di sovranatante di linea cellulare di tumore della vescica 5637 (quest’ultimo è utilizzato come fattore di crescita nelle colture in agar). L’utilizzo del fattore 5637 è molto importante perché stimola la formazione delle colonie agendo anche su eventuali cellule in quiescenza. A questa preparazione vengono aggiunte le cellule ricavate da 100 μl di coltura dopo averle lavate (cioè dopo aver allontanato il farmaco). Ogni preparazione sopra descritta è valida per un dischetto di plastica a fondo piano da 35 mm. Le colonie o i cluster eventualmente formati vengono letti dopo 14 giorni dalla messa in agar. La lettura viene eseguita rilevando i cluster e le colonie su tutto il dischetto. Noi, per semplicità, abbiamo considerato cluster e colonie come fossero la stessa cosa (spesso, nelle leucemie fresche, si ha una notevole formazione di cluster e una bassa formazione di colonie).
L’esperimento, per ogni punto, è stato eseguito in triplo, i risultati dei confronti tra i campioni 1-4, 5-8, 9-12 sono stati tutti statisticamente significativi, con P almeno < di 0,001. I risultati dell’ esperimento riguardo alle colonie in agar possiamo osservarli in Fig.1.
Per capire se l’effetto è stato selettivo (cioè se ha conservato almeno in buona parte le cellule normali) si è eseguita un’indagine citofluorimetrica valutando i parametri fisici delle cellule e utilizzando anche anticorpi fluorescenti specifici per le sottopopolazioni cellulari. Dopo i 7 giorni di trattamento con il farmaco e i fattori di crescita si è potuto riscontrare che i blasti presenti nei campioni 6, 7, 10 e 11 erano diminuiti ed in particolare nei campioni 8 e 12 erano pressoché scomparsi, invece si conservava una alta quota di cellule normali e/o di sottopopolazioni non tumorali (Fig.2). Questi dati percentuali (ottenuti con il citofluorimetro) correlati a conteggi eseguiti con un colorante vitale (Tripan Blue) e con un contatore automatico per valutare la cellularità effettiva (Fig. 3) ci hanno indicato che il trattamento eseguito con il prodotto oggetto del brevetto è stato di gran lunga il più efficace. Visti i risultati delle colonie in agar è probabile che le cellule tumorali residue riferite al campione 12, successivamente ai 7 giorni di trattamento, siano morte tutte.
Per dare maggior validità scientifica si sono eseguiti altri 5 esperimenti e si sono ottenuti risultati comparabili con l’esperimento qui esposto. Nella valutazione dei dati (in leucemie diverse) si deve tenere conto del numero iniziale delle cellule tumorali, in pratica più le cellule tumorali sono poche in % e meno alcuni risultati dell’esperimento sono eclatanti (es. riduzione della cellularità assoluta) poiché viene conservata in buona parte la popolazione cellulare normale. Si desidera puntualizzare che in questo brevetto vengono considerati fattori di crescita tutte quelle sostanze che per azione diretta o indiretta stimolano e/o inducono la proliferazione cellulare. Alcuni esempi non limitativi possono essere fattori di crescita propriamente detti es. G-CSF, GM-CSF, EGF, FGF, ILI, IL2, IL3, BOMBESINA, STEMM CELL-GF, ecc. altri possono essere le VITAMINE e i suoi derivati, altri gli ORMONI ( Sessuali, Anabolizzanti, Tessutali, Progestativi, ecc. ). Vengono inoltre considerati fattori di crescita tutte le altre sostanze chimiche e biologiche che possono stimolare e/o indurre la proliferazione cellulare.
A titolo di esempio non limitativo si fornisce inoltre l’indicazione di alcune classi di farmaci citotossici e/o citostatici utilizzabili secondo l’invenzione oggetto del brevetto: Alchilanti, Nitrosouree, Antibiotici, Antimetaboliti, Alcaloidi, ecc.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Impiego di almeno due composti aventi attività di stimolo e/o induzione della proliferazione (fattori di crescita), che agiscono su popolazioni cellulari in uno stadio differenziativo contiguo, associati a uno o più composti citostatici e/o citotossici.
- 2. Impiego secondo la rivendicazione 1 dove i fattori di crescita possono agire anche in modo parzialmente sovrapponibile.
- 3. Impiego secondo la rivendicazione 1 dove i fattori di crescita non possano agire secondo la rivendicazione 2, possano agire anche su popolazioni ad uno stadio differenziativo non contiguo anche se ravvicinato il più possibile.
- 4. Prodotto farmaceutico secondo la rivendicazione 1, 2 e 3 come preparazione combinata per uso simultaneo, separato o sequenziale in terapia farmacologica.
- 5. Prodotto farmaceutico secondo la rivendicazione 1, 2, 3 e 4 come preparazione combinata per uso simultaneo, separato o sequenziale in terapia antitumorale.
- 6. Le procedure, i preparati e quant altro descritto e/o rappresentato in questo brevetto sono esempi e pertanto non sono vincolanti e/o limitativi
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| Liss et al. | Retinoic acid modulates the ability of macrophages to participate in the induction of the angiogenic phenotype in head and neck squamous cell carcinoma | |
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| Carbonell et al. | Cytogenetic evidence for a clonal selection of leukemic cells in culture |