JP2001508461A

JP2001508461A - ヘルペス感染症の治療方法

Info

Publication number: JP2001508461A
Application number: JP53443098A
Authority: JP
Inventors: ブドウスキー，エドワード・アイ; アッカーマン，サミュエル・ケイ
Original assignee: ペントース・デヴェロップメント・コーポレイション
Priority date: 1997-01-16
Filing date: 1998-01-15
Publication date: 2001-06-26
Also published as: US5955446A; EP1007057A1; WO1998031373A1; AU5818698A; CA2277230A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、２'−５'−オリゴアデニレートまたはその類似体を投与することによって、そのような治療を必要とする患者のヘルペス感染症を治療する方法を提供する。２'−５'−オリゴアデニレートまたはその類似体を含む医薬製剤も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ヘルペス感染症の治療方法発明の分野本発明は一般にウイルス感染の治療方法に関し、さらに詳細には、ヘルペス感染症の治療方法に関する。発明の背景単純ヘルペスウイルス(Herpes simplex virus、単純ヘルペスウイルス１型、すなわち、ＨＳＶ−１、および単純ヘルペスウイルス２型、すなわち、ＨＳＶ− ２）は、皮膚上および粘膜上の小水疱性発疹を含む様々な感染症を引き起こし、中枢神経系および時には内臓臓器も冒すことがある。ＨＳＶ−１は、主として口部と関連があり（口部ヘルペス）、熱を帯びないびらん(cold sore)および発熱性水抱を引き起こす。ＨＳＶ−２は、口部ヘルペスに似た病変を引き起こすが、主として性器部に発生する（性器ヘルペス）。ヘルペスウイルスは、細胞内に宿存し、正常細胞を、制御できない増殖を示す細胞に転換し、さらに神経組織に対して親和性を有するため、特に有害な病原体である。ヘルペスウイルスは、いったん感染すると、宿主細胞内に宿存する。たとえば、単純ヘルペスウイルスは、上皮細胞に感染した後、神経組織に侵襲し、その中に隠れている。ＨＳＶ−１については、顔面神経組織（三叉神経節）内で潜伏が起こる。ＨＳＶ−２は、骨盤領域内にある仙骨神経節内で潜伏を確立する。P.J.Vandemark and B.L.Batzing ，The Microbes(1987)。大抵の人々は、成人に達するまでにＨＳＶ−１に感染したことがあり、１〜５才の小児の約半数が感染したことがある。潜伏の結果として、ヘルペスウイルスは再発性疾患を定期的に引き起こす。再発はよくみられ、様々な生理的ストレス、外傷、感情的ストレス、およびホルモンの変化によって刺激される可能性がある。ＨＳＶ−２は、特に重要な公衆衛生の問題である。第１の問題は、治療法がない性感染症である。１９８７年、合衆国内のＨＳＶ−２感染は２００，０００〜５００，０００例の範囲であると推定された。性的行為のレベルおよび社会経済的因子によって、その母集団におけるＨＳＶ−２ウイルスの包括的な罹病率は１０〜７０％以内であると推定されている。さらに、出産中にＨＳＶ−２感染が新生児に伝染すると、その後の感染は破壊的ともいえる。性器ヘルペスに罹患した女性から生まれた新生児の少なくとも５０％がＨＳＶ−２に感染し、これらの小児の約半数が、ウイルスにより引き起こされる欠損症、たとえば、遅滞になると推定されている。第３に、ヘルペスウイルス感染と他の重篤な疾患の罹患および発症との間に多くの関連がある。たとえば、ＨＳＶ−２感染と子宮頚癌との間に確立された相関がある。ヘルペスウイルスは、実験条件下で、正常細胞を癌細胞にトランスフォームさせることが証明されている。ＨＳＶ−２感染は、ＡＩＤＳの原因と考えられているウイルスであるＨＩＶ−１の獲得および伝播の危険因子であることも確認されている。ＨＳＶ−１は、他の疾患、たとえばウイルス性脳炎の発生とも関連がある。ヘルペス感染の治療法として、様々な薬剤、たとえば、ヨードデオキシウリジン、アデニンアラビノシド（ａｒａ−Ａ）およびアシクログアノシン（アシクロビル）の投与を含む、幾つかの方法が提案されており、且つ使用されてきた。ヨードデオキシウリジンおよびａｒａ−Ａは、目のＨＳＶ−１感染の治療に使用され、ａｒａ−Ａは、新生児のＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２に起因する脳炎の重症度を低下させることが可能である。現在、アシクロビルは、ヘルペス（性器ヘルペスも口部ヘルペスも）の治療における薬剤療法の大黒柱であると考えられている。しかし、３つの方法のうち、どれも完全には有効ではなかった。たとえば、アシクロビルは性器ヘルペス感染の治癒および消散を促進することが証明されているが、再発性性器疾患の急性エピソードを治療する利益はかなり控えめであり、長期療法として推奨されない。Harrisons’Principles of International Med icine 13th Edition，Ｋ，Ｊ．Isselbacher et al.，eds.，P.786(1994)の中のL ．Corey，”Herpes Simplex Viruses”参照。アシクロビルは、口部ヘルペスに関して、利益が非常に限られている。多くの症例で、発育中の病変は、その進行が阻止されず、治癒期間が減少しない。最も重大なことは、特にＨＩＶ感染者において、次第に頻度を高めながら、ヘルペスウイルスのアシクロビル耐性株が同定されていることである。したがって、有効で、安全且つ実質的な、ヘルペス感染の治療方法を開発することが必要である。発明の概要前述のことがらを考慮して、本発明の第１の目的は、ヘルペスウイルス感染症を効果的且つ実質的に治療する方法を提供することである。本発明の第２の目的は、ヘルペス感染症の治療に有用な医薬製剤を提供することである。現在、２'−５'オリゴアデニレート類（２'，５'−Ａ）およびそれらの類似体はヘルペス感染の治療に驚くほど有効であることがわかっている。それ故、本発明の第１の態様は、このような治療を必要とする被検対象（患者）のヘルペス感染を治療する方法である。この方法は、下記の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である（今後、「有効化合物」と呼ぶ）を、ヘルペス感染症を治療するのに有効な量で、被検対象（患者）に投与することを含む。式中、ｎは０、１、２、または３であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲンおよびＮ₃からなる群から互いに独立に選択され、各Ｒ₅は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、各Ｒ₆は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、Ｒ₇はＯ^-または−ＯＨであり、Ｒ₉は水素または−ＯＨであるが、但し、Ｒ₉が−ＯＨであるとき、Ｒ₅は水素であり、Ｙは、であり、（式中、ｍは１、２、または３である）Ｘは−ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであるか、からなる群から選択され、（式中Ｒ₃は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₄は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₃は− ＰＯ₄ ^-2であり、かつ、Ｒ₄は−ＯＨであるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄は一緒になってシクロホスフェートを表し、Ａはからなる群から選択され、ここで、各Ｒ₁およびＲ₂は上記の通りであり、Ｒ₈は、水素、シアン、およびアミドからなる群から選択される）各Ｚは互いに独立にＯまたはＳであり、各Ｚ'は互いに独立にＯまたはＳである。本発明の１つの好ましい実施態様では、Ｙは−ＯＨである。本発明の別の好しい実施態様では、Ｘはであり、Ａは、であり、ここで、Ｒ₁およびＲ₂は水素であり、Ｒ₃は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₄は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₃は−ＰＯ₄ ^-2であり、かつ、Ｒ₄は−ＯＨであるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄は一緒になってシクロホスフェートを表し、Ｒ₅は−ＯＨであり、Ｒ₉は水素であり、ＺおよびＺ'はともにＯである。本発明の第２の態様は、薬学的に許容できる担体と組み合せて、上記の有効化合物を含む、ヘルペス感染症を治療するための医薬製剤である。本発明の第３の態様は、上記の治療方法を実施する際に有用な医薬製剤を製造するために、本明細書に開示されている有効化合物を使用することである。発明の詳細な説明上述の通り、本発明の方法は、ヘルペスウイルスに起因する感染症の治療に有用である。概して、ヘルペスウイルス感染（「病状」）は、皮膚上および粘膜上の病変を特徴とし、時に熱、倦怠感、被刺激性(irritability)およびを伴う。口部ヘルペスの場合、病変は硬口蓋、軟口蓋、歯肉、舌、口唇および顔面部を含むことがある。性器ヘルペスの場合、性器上の病変の出現は、痛み、痒み、帯下、尿道排泄物、および排尿障害をさらに伴うことがある。病変は、直腸部または肛門周囲部まで広がることがある。前出のＣｏｒｅｙ，７８４ページを参照されたい。本発明の方法は、病状の発症、成長、または広がりを阻止し、病気を緩解し、病気を治癒し、特に、病気に悩まされている患者、または罹病する危険性がある患者の全般的な健康を改善するため、これらの病気を治療するのに有用である。本発明の方法で治療すべき被検対象は一般にヒトであるが、本発明の方法は、獣医学用として、哺乳動物（たとえば、ウマ、イヌ、ネコ）を含め、当業者に周知の適当な被験対象に対して有用である。本明細書で使用する「ヘルペスウイルス」は、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−１）または単純ヘルペスウイルス−２（ＨＳＶ−２）のどちらも指す。ヘルペスウイリスビリオンは、６０以上の遺伝子産物をコードする鎖状の二本鎖ＤＮＡ（分子量が約１００×１０⁶ダルトン）を含んでいると特徴づけられている。前出のＣｏｒｅｙ、７８２ページ。２つのＨＳＶサブタイプのゲノム構造は似ており、ＨＳＶ−１とＨＳＶ−２との間の配列相同性は約５０％である。ウイルスのゲノムは規則的な正二十面体の蛋白殻（キャプシド）に包まれている。さらに、ウイルスの外被膜は、修飾された細胞膜由来の脂質含有膜（エンベロープ）である。同上。本発明の有効化合物は、一般に、抗ヘルペス活性を有する２'−５'オリゴアデニレート類およびそれらの類似体である。詳細には、本発明の有効化合物は、上述の通り、式Ｉで表されるものである。本発明の１つの特に好ましい実施態様では、上記式ＩのＹ基は−ＯＨである。本発明の別の特に好ましい実施態様では、Ｘは、であり、Ａは、であり、（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は水素であり、Ｒ₃は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₄は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₄は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₃は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄はともににシクロホスフェートを表す）Ｒ₅は−ＯＨであり、Ｒ₉は水素であり、ＺおよびＺ'はともにＯである。２'−５'オリゴアデニレート化合物およびその類似体は周知である。具体例としての化合物には、２'−５'オリゴアデニレート、Budowskyらに付与されたドイツ特許DE 42 11 237 A1に開示されている２'−５'オリゴアデニレート−２'，３ 'シクロホスフェート、Budowskyらに付与されたドイツ特許DE 42 11 238 C2に開示されている２'−５'オリゴアデニレートホスフェート含有誘導体、Suhandolni kに付与された来国特許第４，９９０，４９８号に開示されている２'−アジド（２'−５'）オリゴアデニレートおよび８−アジド（２'−５'）オリゴアデニレート、Suhandlnikに付与された米国特許第５，１８８，８９７号に開示されている２'−５'−ホスホロチオエートオリゴアデニレート、Torrenceらに付与された米国特許第４，５１５，７８１号に開示されている２'−５'リボアデニレートーモルホリノアデニレートオリゴヌクレオチド、Suhandolnikに付与された米国特許第４，４６４，３５９号に開示されている（２'−５'）−オリゴ（３ '−デオキシアデニレート）およびそれらの誘導体、Suhandlnikに付与された米国特許第４，８５９，７６８号に開示されている２'−５'オリゴアデニレートコリジセピン類似体、Imbachらに付与された米国特許第４，４７６，３０１号に開示されている２'−５'オリゴキシロアデニレート、およびLebleuらに付与された米国特許第４，９８１，９５７号に開示されている８−アザアデノシン、サギバマイシン、トヨカマイシン、ツベリシジンおよび２'−５'オリゴアデニレートの８−ブロモーアデノシンの類似体が含まれる。（本質的に、出願人は、引用することにより、これらの開示内容および本明細書に引用される他の全ての特許引用文献を全体として本明細書に組み込むことを意図している。）本発明を実行する際に有用な具体的な化合物に下記のものが含まれるが、その限りではない。２'，３'−シクロホスフェートアデニルイル（２'，５'）アデニルイル−（２'，５'）アデノシン（パピリン(Papirine)AII）、２'，３'−シクロホスフェートアデニルイル（２'，５'）アデニルイル（２'，５'）アデニルイル（２'，５'）アデノシン（パピリンAIV）、２'，３'−シクロホスフェートアデニルイル（２'，５'）アデノシン（パピリンAII）、２'−ホスフェートアデニルイル（２'，５'）アデニルイル−（２'，５'）アデノシン（パピリンBIII）、３'−ホスフェートアデニルイル（２'，５'）アデニルイル（２'，５'）アデノシン（パピリンBIII）、２'−ホスフェートアデニルイル（２'，５'）アデニルイル（２'，５'）アデニルイル−（２'，５'）アデノシン（パピリンBIV）、３' −ホスフェートアデニルイル（２'，５'）アデニルイル（２'，５'）アデニルイル（２'，５'）アデノシン（パピリンBIV）、２'−ホスフェートアデニルイル（２ '，５'）アデノシン（パピリンBII）、３'−ホスフェートアデニルイル（２'，５'）アデノシン（パピリンBII）、アデニルイル（２'，５'）アデニルイル（２ ’，５'）アデノシン（パピリンCIII）、アデニルイル（２'，５'）アデニルイル（２'，５'）アデニルイル（２'，５'）アデノシン（パピリンCIV）、アデニルイル（２'，５'）アデノシン（パピリンCII）、アデニルイル（２'，５'）アデニルイル（２'，５'）ツベルシジンおよびその５'モノホスフェート、ジホスフェート、およびトリホスフェート、５'−Ｏ−ｐ−メトキシトリチルアデニルイル（２'，５'）アデニルイル（２'，５'）アデノシン、キシロアデニルイル（２'，５'）キシロアデニルイル（２'，５'）キシロアデノシン、（Ｒｐ）−Ｐ− チオアデニルイル−（２'，５'）−（Ｓｐ）−チオアデニルイル（２'，５'）アデノシン、および（Ｓｐ）−Ｐ−チオアデニルイル−（２'，５'）−（Ｒｐ）− チオアデニルイル（２'，５'）アデノシン。本発明の化合物は、化学酵素的合成方法を使用して調製することが可能であり、その方法は当業者に明白になるであろう。たとえば、２'，５'−オリゴアデニレート−２'，３'−シクロホスフェートは、不規則な２'、５'および３'，５'ヌクレオチド間結合を含むポリ（Ａ）で開始し、Michaelson(A.M.Michaelson,The Chemistry of the Nucleosides and Nucleotides,418-19(1963))の手順を使用して、２'（３'）アデノシンモノホスフェートの化学的重合により、調製することが可能である。その後、このポリマー中の３’５’結合をリボヌクレアーゼで分解すると、末端２'，３'シクロホスフェート基を含有する混台物と、モノマーおよび様々な長さの２，５'オリゴアデニレートになる。この混合物を低ｐＨに保つことによって、末端シクロホスフェートを開き、本発明の方法で有用な他の化合物を提供することができる。本発明で有用な化合物を提供する上で有用な別の合成経路が、Lebleuらに付与された米国特許第４，９８１，９５７号、 Suhandolnikらに付与された米国特許第４，７０８，９３５号、Suhandolnikらに付与された来国特許第４，９９０，４９８号、Torrenceらに付与された米国特許第４，５１５，７８１号およびImbachらに付与された米国特許第４，４７６，３０１号に開示されている。本明細書に記載の有効化合物は、上述の通り、それらの薬学的に許容できる塩類の形で調製することができる。薬学的に許容できる塩類は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的作用を与えない塩類である。このような塩類の例には、アンモニウム塩のような塩基から誘導された塩類、カルシウム塩やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩類、トリエチルアミンやジシクロヘキシルアミンなどのような有機塩基との塩類が含まれる。 Shuhandolnikらに付与された米国特許第５，４０５，９３９号に記載されている通り、有効化合物の細胞内輸送を増進するために、本化合物を高分子担体（たとえば、ポリ（Ｌ−リジン））に結合させることができる。個々の化合物の治療有効量（その使用は本発明の範囲内である）は、化合物ごとに、患者ごとに、幾らか異なり、且つ患者の状態および投与経路によって左右される。一般に、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの投与量が治療効果を有し、約１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇの投与量が好ましく、塩を使用する場合を含め、有効塩基の重量に基づいて、全ての重量を算出する。局所投与には、約１０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量を使用し、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量が好ましい。１日に１回〜数回、１〜１０日間、またはヘルペスウイルス感染が本質的に制御されるまで、治療を施与することができる。より低用量を、より低頻度で投与して、感染を予防したり、感染の再発の発生率を低減することができる。投与される有効化合物の個々の調製品の溶解性によって、日用量を１〜数単位用量の投与に分割してもよい。用量は１単位用量であってもよく、これを、たとえば、１週間に数回または１日に１〜３回投与してもよい。治療は、必要に応じて、長期にわたるベースで週から週に続けてもよい（すなわち、有効薬剤を繰返し投与することができる）。有効化合物の投与を治療的にまたは予防的に実行してもよいか、ヘルペス感染症の症状が現れる前か、そのような症状が最初に現れかけているときのいずれかに、本化合物を治療的に投与することが好ましい。本方法に従って、本発明所に記載の有効化合物を調製することが可能である。局所（口内、舌下、表皮および眼内を含む）投与、経口投与、非経口（皮下、皮内、筋内、静脈内、および関節内を含む）投与、吸入投与、直腸投与、および経皮投与に適した調製品として調製することが可能である。本発明に準拠した薬剤（「製剤」）を製造する際に、一般に、有効な薬剤またはその薬学的に許容できる塩類（「有効化合物」）を、特に、許容できる担体と混合する。担体は、もちろん、他の成分と適合性であるという意味で許容できるものでなければならず、被験対象（患者）に対して有害であってはならない。担体は固体であっても液体であってもよく、あるいはその両者であってもよく、好ましくは、有効化合物を約０．０５重量％〜９９重量％を含んでもよい、単位用量製剤、たとえば、錠剤として、化合物と調合される。１種以上の有効化合物を本発明の製剤に組み込むことが可能であり（たとえば、製剤は、上記の、１種以上の抗ウイルス薬をさらに含んでもよい）、調剤が、本質的に、１種以上の補助的な治療成分を含む成分を混合することからなるのであれば、その製剤を、周知の技術のいずれかによって調製することが可能である。有効化合物またはそれらの塩類に加えて、本医薬組成物は他の添加物、たとえば、ｐＨ調整用添加物を含んでもよい。詳細には、有用なｐＨ調整剤としては、塩酸のような酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムのような塩基または緩衝剤が含まれる。さらに、本組成物は微生物予防剤を含んでもよい。有用な微生物予防剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールなどがある。一般に、製剤を複数回量用バイアルに入れるとき、微生物予防剤を使用する。もちろん、指示に応じて、本発明の医薬組成物を、当業者に周知の技術を使用して、凍結乾燥することが可能である。本明細書で使用する用語「水溶性」は、約５０ｍｇ／ｍＬ以上の量で水に溶解する任意の組成物を定義することになる。また、本明細書で使用する用語「水に不溶性」は、水に対する溶解度が約１ｍｇ／ｍＬ未満の組成物を定義することになる。約１ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの量で水に溶解する組成物は「ある程度溶解する」と定義される。水溶性の化合物または塩類が望ましい用途もあり、同様に、水に不溶性の化合物または塩類が望ましい用途もある。水性塩基乳剤のような、水に不溶性の有効化合物、またはその塩類から、医薬組成物を調製することができる。このような場合、組成物は、所望の量の有効化合物またはその塩を乳化するのに十分な量の薬学的に許容できる乳化剤を含む。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリン、およびレクチンなどがある。さらに、本発明は、有効化合物およびその塩類のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を形成する技術は、当業者に周知である。有効化合物またはその塩が水溶性の塩であるとき、従来のリポソーム技術を使用して、有効化合物またはその塩を脂質小胞に組み込むことができる。このような場合、有効化合物またはその塩が水溶性であるため、この有効化合物またはその塩は、リポソームの親水性中心またはコア内に実質的に移送される。使用される脂質層は、任意の従来の組成物であってもよく、コレステロールを含んでいてもよく、コレステロールを含んでいなくてもよい。目的とする化合物または塩が水に不溶性であるとき、やはり従来のリポソーム技術を使用して、この塩を、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二層構造内に、実質的に移送することが可能である。いずれの場合にも、たとえば、標準的な超音波処理および均質化技術を使用することによって、生じるリポソームのサイズを減少させることが可能である。もちろん、薬学的に許容できる担体、たとえば水で再構成してリポソーム懸濁液を再生することができる凍結乾燥物を製造するために、有効化合物またはその塩を含むリポソーム製剤を凍結乾燥してもよい。皮膚への局所適用に適した製剤は、軟膏、クリーム、ローシヨン、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール、またはオイルの形をとることが好ましい。使用することが可能な担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮強化剤、およびそれらの２つまたは３つの組み合わせなどがある。経皮投与に適した製剤は、長時間にわたってレシピエントの表皮と直接接触したままであるように改変された不連続パッチとして提供することが可能である。経皮投与に適した製剤は、イオン導入法によって送り届けることも可能であり（たとえば、Pharmaceutical Research 3,318(1986)参照）、一般に、任意に緩衝化された、有効化合物の水溶液の形をとる。直腸投与に適した製剤は、単位用量坐薬として提供されることが好ましい。これらは、有効化合物と１種以上の従来の固体担体、たとえば、ココアバターと混合し、次いで、このようにして得られた混合物を造形することによって調製することができる。口内（舌下）投与に適した製剤としては、香味をつけたベース（通常、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム）の中に有効化合物を含むトローチ剤、ゼラチンとグリセリンまたはショ糖とアラビアゴムなどのような不活性ベースの中に本化合物を含むパステル錠などがある。経口投与に適した製剤は、各々有効化合物の予定量を含む不連続単位、たとえば、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤で、粉末または顆粒として、溶液または水性液中または非水性液中の懸濁液として、または水中油型乳液または油中水型乳液として、提供することが可能である。このような製剤は、有効化合物と適当な担体（上述の１種以上の補助成分を含んでもよい）とを合体させるステップを含む、任意の適当な調剤方法で調製することができる。一般に、本発明の製剤は、有効化合物と、液体担体または微細に分割した担体、またはその両者とを、均質に且つ完全に混合し、次いで、必要に応じて、このようにして得られた混合物を造形することによって調製される。たとえば、錠剤は、任意に１種以上の補助成分を含む有効化合物を含む粉末または顆粒を圧縮または成形することによって調製することが可能である。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性揮発剤、および／または界面活性剤／分散剤と任意に混合した粉末や顆粒のような、さらさらした形の化合物を、適当な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、不活性液体結合剤で加湿した粉末化合物を適当な機械で成形することによって、作ることができる。胃の中での製剤の分解を防止し、小腸内で薬剤を放出させるために、経口投与用製剤は、当技術分野で周知の腸溶性コーティングを含むことが好ましい。また、胃腸（ＧＩ）管内での有効化合物の消化を克服するために、本製剤の投与量を僅かに増加してもよい。あるいは、このようなＧＩ酵素の競合基質を提供するために、有効化合物と一緒に「注意をそらす化合物(diverting compound)」（たとえば、３'，５'−オリゴアデニレート化合物）を投与する。非経口投与に適した本発明の製剤は、無菌水および有効化合物の非水性注射用製剤を含み、その製剤は、好ましくは対象とするレシピエントの血液と等張である。本製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および対象とするレシピントの血液と製剤を等張にさせる溶質を含んでもよい。水性および非水性の無菌懸濁液は、沈澱防止剤および増粘剤を含んでもよい。製剤は、単位／用量容器または多回量容器、たとえば、密閉されたアンプルやバイアルで提供してもよく、使用直前に無菌液担体、たとえば、生理食塩水や注射用水を加えるだけでよい凍結乾燥状態で保存することも可能である。前述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から、即席の注射液および懸濁液を調製することができる。エアゾールとして、吸入により投与するのに適した医薬製剤を提供することもできる。これらの製剤は、所望の化合物またはその塩の溶液または懸濁液、または化合物またはその塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤を、小さいチャンバおよびネブライザーに入れることが可能である。噴霧は、圧縮空気または超音波のエネルギーによって、化合物またはその塩類を含む複数の液体小滴または固体粒子を形成することによって行われる。液体小滴または固体粒子の粒子サイズは、約０．５〜５μの範囲であることが望ましい。固体粒子は、固体の有効化合物、またはその塩を、当技術分野で周知の任意の適当な方法、たとえば、微粉化によって処理することにより、得ることができる。固体粒子または小滴のサイズは、約１〜約２μになることが最も好ましい。この点に関して、この目的を達成するために、市販のネブライザーを使用することができる。好ましくは、エアゾールとして投与するのに適した医薬製剤が液体の形をとるとき、製剤は、水を含む担体の中に、水溶性の本発明の有効化合物またはその塩を含む。噴霧に供したとき、所望のサイズ範囲内の小滴の製剤となるように、製剤の表面張力を十分に低下させる界面活性剤が存在してもよい。以下の例は、本発明を説明するために提供するものであって、本発明を限定するものと考えてはならない。これらの実施例で、Ｍはモル濃度を意味し、ｍＭはミリモル濃度を意味し、μＭはマイクロモル濃度を意味し、ｎｍはナノモル濃度を意味し、ｍｌはミリリットルを意味し、μｌはマイクロリットルを意味し、℃ は摂氏を意味し、ｇはグラムを意味し、μｇはマイクログラムを意味する。例１口部単純ヘルペスおよび性器単純ヘルペスの治療における２'，５'−オリゴアデニレートの臨床試験 Gynecology and Obstetrics Clinic of Lumumba University(モスクワ）で、患者２７例の臨床試験群を対象とした、口部ヘルペスおよび性器ヘルペスの治療におけるパピリンAIII、パピリンBIII、およびパピリンＣの有効性についての試験を実行した。口部ヘルペス患者（唇、外鼻孔または耳介上に、可視病変がある）は、概して、試験前の数年間、不定期の再発（２〜６カ月ごとのエピソード）に悩まされていた。口部ヘルパス患者の場合、パピリンAIIIまたはパピリンBIIIの希釈（１０^-5〜３×１０^-4Ｍ）水溶液の局所適用によって、目に見えるヘルペス病変を治療した。３０〜１００μＬの被験溶液で予め湿らせたコットンウールまたはガーゼタンポンを、病変の上に１〜２時間、１日に２〜４回、置くことによって溶液を投与した。痒みおよび痛みが最初に現れ、通常、倦怠感および発熱を伴った後、１日目または２日目のいずれかに、これらの患者をパピリン溶液で治療開始した。被験溶液の適用後、痒みが止まり、治療の１日目から３日目までに、患者の総合的な状態が改善した。多くの症例で、水庖は、全く発生しなかったか、速やかに痂皮に変わったかのいずれかであった。通常、完全回復（痂皮および腫脹の消失）に、平均で、１週未満を要した。治療後、病変部位に、皮膚びらんの痕跡は残存しなかった。全症例で、治療後のヘルペスの再発は、もっと希になったか、その後の６〜１２ケ月間、確認されなかったかのいずれかであった。口部ヘルペス患者の場合と同じ手順に従って、性器ヘルペス患者を治療した。これらの患者では、病変は陰唇、陰門、腰部および臀部に位置していた。これらの症例の場合、試験群の患者は、頻繁な疾患再発を過去に経験し、エピソードが最高数週間持続した。この試験群のほとんどの症例で、治療開始後２〜４日で、痒みおよび痛みが消失した。１例では、患者の病変は大きなひっかき傷によって悪化していたが、１４日間の治療後、有意な改善が認められた。１例（パピリン BIII、＃５）のみで、治療終了後２週間以内に再発が確認された。概して、病変を繰り返し治療すると、ゆっくりではあるが、完全に回復し、その後数ケ月間、再発しなかった。口部ヘルペス患者も性器ヘルパス患者も、パピリンAIIIまたはパピリンBIIIのいずれかでヘルペス病変を治療すると、疾患の急性期持続期間が有意に(2倍以上の大きさで）減少した。治療の有効性は、１×１０^-4Ｍ〜５×１０^-4Ｍの濃度で、パピリンのタイプによってわずかに異なっただけであった（AIIIはBIIIよりすぐれていた）。有害反応（局所または全身）または患者の状態の悪化が確認された症例は皆無であった。以下の表１および表２に、上述の臨床試験の結果を示す。表１から、ヘルペス感染に対するパピリンAIIIの有効性は明らかである。表２から、ヘルペス感染に対するパピリンBIIIの有効性は明らかである。 ^a)痛みおよび発熱中断、水疱の緩解および痂皮の消失。^b) ｐ−明確、１週未満の治療で、完全回復（痂皮および腫脹の消失、皮膚の正常状態の回復）ｓｐ-半明確、完全回復に１週以上の治療を要する^c) パピリンＡＴＶ ^a)痛みおよび発熱中断、水疱の緩解および痂皮の消失。^b) ｐ−明確、１週未満の治療で、完全回復（痂皮および腫脹の消失、皮膚の正常状態の回復）ｓｐ-半明確、完全回復に１週以上の治療を要する^c) パピリンBIV 前述の実施例は本発明の具体例であって、本発明を限定するものと考えてはならない。本発明は、以下の請求の範囲によって明確に規定され、請求の範囲に記載されたものと同等物はその中に含まれるものとする。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１２月２９日（１９９８．１２．２９）【補正内容】式中、ｎは０、１、２、または３であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲンおよびＮ₃からなる群から互いに独立に選択され、各Ｒ₅は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、各Ｒ₆は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、Ｒ₇はＯ^-または−ＯＨであり、Ｒ₉は水素または−ＯＨであるが、但し、Ｒ₉が−ＯＨであるとき、Ｒ₅は水素であり、Ｙは、であり、（式中、ｍは１、２、または３である）Ｘは−ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであるか、からなる群から選択され、（式中Ｒ₃は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₄は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₃は− ＰＯ₄ ^-2であり、かつ、Ｒ₄は−ＯＨであるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄は一緒になってシクロホスフェートを表し、Ａはからなる群から選択され、ここで、各Ｒ₁およびＲ₂は上記の通りであり、Ｒ₈は、水素、シアン、およびアミドからなる群から選択される）各Ｚは互いに独立にＯまたはＳであり、各Ｚ'は互いに独立にＯまたはＳである。本発明の１つの好ましい実施態様では、Ｙは−ＯＨである。本発明の別の好しい実施態様では、Ｘはであり、Ａは、であり、ここで、Ｒ₁およびＲ₂は水素であり、Ｒ₃は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₄は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₃は−ＰＯ₄ ^-2であり、かつ、Ｒ₄は−ＯＨであるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄は一緒になってシクロホスフェートを表し、Ｒ₅は−ＯＨであり、Ｒ₉は水素であり、ＺおよびＺ'はともにＯである。本発明の第２の態様は、薬学的に許容できる担体と組み合せて、上記の有効化合物を含む、ヘルペス感染症を治療するための医薬製剤である。本発明の第３の態様は、上記の治療方法を実施する際に有用な医薬製剤を製造するために、本明細書に開示されている有効化合物を使用することである。発明の詳細な説明上述の通り、本発明の方法は、ヘルペスウイルスに起因する感染症の治療に有用である。概して、ヘルペスウイルス感染（「病状」）は、皮膚上および粘膜上の病変を特徴とし、時に熱、倦怠感、被刺激性(irritability)およびを伴う。口部ヘルペスの場合、病変は硬口蓋、軟口蓋、歯肉、舌、口唇および顔面部を含むことがある。性器ヘルペスの場合、性器上の病変の出現は、痛み、痒み、帯下、であり、Ａは、であり、（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は水素であり、Ｒ₃は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₄は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₄は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₃は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄はともににシクロホスフェートを表す）Ｒ₅は−ＯＨであり、Ｒ₉は水素であり、ＺおよびＺ'はともにＯである。２'−５'オリゴアデニレート化合物およびその類似体は周知である。具体例としての化合物には、２'−５'オリゴアデニレート、Budowskyらに付与されたドイツ特許DE 42 11 237 A1に開示されている２'−５'オリゴアデニレート−２'，３ 'シクロホスフエート、Budowskyらに付与されたドイツ特許DE 42 11 238 C2に開示されている２'−５'オリゴアデニレートホスフェート含有誘導体、Suhandolni kに付与された米国特許第４，９９０，４９８号に開示されている２'−アジド（２'−５'）オリゴアデニレートおよび８−アジド（２'−５'）オリゴ請求の範囲１．下記の式Ｉで表される化合物または薬学的に許容できるその塩を患者に投与することを含む、ヘルペス感染症の治療を必要とする患者におけるヘルペス感染症を治療する方法であって、前記化合物が、ヘルペス感染症を治療するのに有効な量で投与される方法。式中、ｎは０、１、２、または３であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲンおよびＮ₃からなる群から互いに独立に選択され、各Ｒ₅は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、各Ｒ₆は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、Ｒ₇はＯ^-または−ＯＨであり、Ｒ₉は水素または−ＯＨであるが、但し、Ｒ₉が−ＯＨであるとき、Ｒ₅は水素であり、Ｙは、（式中、ｍは１、２、または３である）であり、Ｘは−ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであるか、または、からなる群から選択され、（式中Ｒ₃は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₄は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₃は− ＰＯ₄ ^-2であり、かつ、Ｒ₄は−ＯＨであるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄は一緒になってシクロホスフェートを表し、Ａは、からなる群から選択され、ここで、各Ｒ₁およびＲ₂は上記の通りであり、Ｒ₈は、水素、シアン、およびアミドからなる群から選択される）各Ｚは互いに独立にＯまたはＳであり、各Ｚ'は互いに独立にＯまたはＳである。２．Ｙが−ＯＨであり、Ｘが、であり、Ａがであり、Ｒ₁およびＲ₂が水素であり、Ｒ₅が−ＯＨであり、Ｒ₉が水素であり、ＺおよびＺ'がともにＯであることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．前記患者が性器ヘルペスに罹患していることを特徴とする請求項１に記載の方法。４．前記患者が口部ヘルペスに罹患していることを特徴とする請求項１に記載の方法。５．前記患者がヘルペス感染症の発症の危険性があり、前記化合物が予防的に有効な量で投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。６．前記式Ｉで表される化合物が局所的に投与されることを特徴とする請求項 1に記載の方法。７．前記式Ｉで表される化合物が経口的に投与されることを特徴とする請求項 1に記載の方法。８．次の式IIで表される化合物又は薬学的に許容できるその塩を被験者に投与することを含む、ヘルペス感染症の治療を必要とする患者のヘルペス感染症の治療方法であって、前記化合物が、ヘルペス感染症を治療するのに有効な量で投与される方法。式中、ｎは０、１、２、または３であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲンおよびＮ₃からなる群から互いに独立に選択され、Ｒ₅は水素または−ＯＨであり、Ｒ₆は水素または−ＯＨであり、Ｒ₇はＯ^-または−ＯＨであり、Ｒ₉は水素または−ＯＨであるが、但し、Ｒ₉が−ＯＨであるとき、Ｒ₅は水素であり、Ｘは−ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであるか、または、からなる群から選択され、（式中Ｒ₃およびＲ₄は、水素、−ＯＨ、および−ＰＯ₄ ^-2からなる群から互いに独立に選択されるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄は一緒になってシクロホスフェートを表し、Ａは、からなる群から選択され、ここで、各Ｒ₁およびＲ₂は上記の通りであり、Ｒ₈は、水素、シアン、およびアミドからなる群から選択される）各Ｚは互いに独立にＯまたはＳであり、各Ｚ'は互いに独立にＯまたはＳである。９．前記被験者が性器ヘルペスに罹患していることを特徴とする請求項８に記載の方法。１０．前記被験者が口部ヘルペスに罹患していることを特徴とする請求項８に記載の方法。１１．前記被験者がヘルペス感染症を発症する危険性があり、前記化合物が予防的に有効な量で投与されることを特徴とする請求項８に記載の方法。１２．前記式IIで表される化合物が局所的に投与されることを特徴とする請求項８に記載の方法。１３．前記式IIで表される化合物が経口的に投与されることを特徴とする請求項８に記載の方法。１４．下記の化学式（Ｉ）または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体の中に含む、ヘルペス感染症を治療するための医薬製剤。式中、ｎは０、１、２、または３であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲンおよびＮ₃からなる群から互いに独立に選択され、各Ｒ₅は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、各Ｒ₆は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、Ｒ₇はＯ^-または−ＯＨであり、Ｒ₉は水素または−ＯＨであるが、但し、Ｒ₉が−ＯＨであるとき、Ｒ₅は水素であり、Ｙは、であり、（式中、ｍは１、２、または３である）Ｘは−ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであるか、または、からなる群から選択され、（式中Ｒ₃は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₄は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₃は− ＰＯ₄ ^-2であり、かつ、Ｒ₄は−ＯＨであるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄は一緒になって、シクロホスフェートを表し、Ａは、からなる群から選択され、ここで、各Ｒ₁およびＲ₂は上記の通りであり、Ｒ₈は、水素、シアン、およびアミドからなる群から選択される）各Ｚは互いに独立にＯまたはＳであり、各Ｚ'は互いに独立にＯまたはＳである。１５．下記の式（II）で表される化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体の中に含む、ヘルペス感染症を治療するための医薬製剤。式中、ｎは０、１、２、または３であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲンおよびＮ₃からなる群から互いに独立に選択され、Ｒ₅は水素または−ＯＨであり、Ｒ₆は水素または−ＯＨであり、Ｒ₇はＯ^-または−ＯＨであり、Ｒ₉は水素または−ＯＨであるが、但し、Ｒ₉が−ＯＨであるとき、Ｒ₅は水素であり、Ｘは−ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであるか、または、からなる群から選択され、（式中、Ｒ₃およびＲ₄は、水素、−ＯＨ、および−ＰＯ₄ ^-2からなる群から互いに独立に選択されるか、またはＲ₃およびＲ₄は一緒になってシクロホスフェートを表し、Ａは、からなる群から選択され、ここで、各Ｒ₁およびＲ₂は上記の通りであり、Ｒ₈は、水素、シアン基、およびアミドからなる群から選択される）各Ｚは互いに独立にＯまたはＳであり、各Ｚ'は互いに独立にＯまたはＳである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｈ 21/00 Ｃ０７Ｈ 21/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者アッカーマン，サミュエル・ケイアメリカ合衆国、02193 マサチューセッツ、ウェストン、キングズ・グラント・ロード 175

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の式Ｉで表される化合物または薬学的に許容できるその塩を患者に投与することを含む、ヘルペス感染症の治療を必要とする患者におけるヘルペス感染症を治療する方法であって、前記化合物が、ヘルペス感染症を治療するのに有効な量で投与される方法。式中、ｎは０、１、２、または３であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲンおよびＮ₃からなる群から互いに独立に選択され、各Ｒ₅は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、各Ｒ₆は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、Ｒ₇はＯ^-または−ＯＨであり、Ｒ₉は水素または−ＯＨであるが、但し、Ｒ₉が−ＯＨであるとき、Ｒ₅は水素であり、Ｙは、（式中、ｍは１、２、または３である）であり、Ｘは−ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであるか、または、からなる群から選択され、（式中Ｒ₃は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₄は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₃は− ＰＯ₄ ^-2であり、かつ、Ｒ₄は−ＯＨであるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄は一緒になってシクロホスフェートを表し、Ａは、からなる群から選択され、ここで、各Ｒ₁およびＲ₂は上記の通りであり、Ｒ₈は、水素、シアン、およびアミドからなる群から選択される）各Ｚは互いに独立にＯまたはＳであり、各Ｚ'は互いに独立にＯまたはＳである。２．Ｙが−ＯＨであり、Ｘが、であり、Ａがであり、Ｒ₁およびＲ₂が水素であり、Ｒ₅が−ＯＨであり、Ｒ₉が水素であり、ＺおよびＺ'がともにＯであることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．前記患者が性器ヘルペスに罹患していることを特徴とする請求項1に記載の方法。４．前記患者が口部ヘルペスに罹患していることを特徴とする請求項1に記載の方法。５．前記患者がヘルペス感染症の発症の危険性があり、前記化合物が予防的に有効な量で投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。６．前記式Ｉで表される化合物が局所的に投与されることを特徴とする請求項 1に記載の方法。７．前記式Ｉで表される化合物が経口的に投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。８．次の式IIで表される化合物又は薬学的に許容できるその塩を被験者に投与することを含む、ヘルペス感染症の治療を必要とする患者のヘルペス感染症の治療方法であって、前記化合物が、ヘルペス感染症を治療するのに有効な量で投与される方法。式中、ｎは０、１、２、または３であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲンおよびＮ₃からなる群から互いに独立に選択され、Ｒ₅は水素または−ＯＨであり、Ｒ₆は水素または−ＯＨであり、Ｒ₇はＯ^-または−ＯＨであり、Ｒ₉は水素または−ＯＨであるが、但し、Ｒ₉が−ＯＨであるとき、Ｒ₅は水素であり、Ｘは−ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであるか、または、からなる群から選択され、（式中Ｒ₃およびＲ₄は、水素、−ＯＨ、および−ＰＯ₄ ^-2からなる群から互いに独立に選択されるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄は一緒になってシクロホスフェートを表し、Ａは、からなる群から選択され、ここで、各Ｒ₁およびＲ₂は上記の通りであり、Ｒ₈は、水素、シアン、およびアミドからなる群から選択される）各Ｚは互いに独立にＯまたはＳであり、各Ｚ'は互いに独立にＯまたはＳである。９．前記被験者が性器ヘルペスに罹患していることを特徴とする請求項８に記載の方法。１０．前記被験者が口部ヘルペスに罹患していることを特徴とする請求項８に記載の方法。１１．前記被験者がヘルペス感染症を発症する危険性があり、前記化合物が予防的に有効な量で投与されることを特徴とする請求項８に記載の方法。１２．前記式IIで表される化合物が局所的に投与されることを特徴とする請求項８に記載の方法。１３．前記式IIで表される化合物が経口的に投与されることを特徴とする請求項８に記載の方法。１４．下記の化学式（Ｉ）または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体の中に含む、ヘルペス感染症を治療するための医薬製剤。式中、ｎは０、１、２、または３であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲンおよびＮ₃からなる群から互いに独立に選択され、各Ｒ₅は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、各Ｒ₆は、水素または−ＯＨから互いに独立に選択され、Ｒ₇はＯ^-または−ＯＨであり、Ｒ₉は水素または−ＯＨであるが、但し、Ｒ₉が−ＯＨであるとき、Ｒ₅は水素であり、Ｙは、であり、（式中、ｍは１、２、または３である）Ｘは−ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであるか、または、からなる群から選択され、（式中Ｒ₃は−ＯＨであり、かつ、Ｒ₄は−ＰＯ₄ ^-2であるか、あるいは、Ｒ₃は− ＰＯ₄ ^-2であり、かつ、Ｒ₄は−ＯＨであるか、あるいは、Ｒ₃およびＲ₄は一緒になって、シクロホスフェートを表し、Ａは、からなる群から選択され、ここで、各Ｒ₁およびＲ₂は上記の通りであり、Ｒ₈は、水素、シアン、およびアミドからなる群から選択される）各Ｚは互いに独立にＯまたはＳであり、各Ｚ'は互いに独立にＯまたはＳである。１５．下記の式（II）で表される化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体の中に含む、ヘルペス感染症を治療するための医薬製剤。式中、ｎは０、１、２、または３であり、各Ｒ₁およびＲ₂は、水素、ハロゲンおよびＮ₃からなる群から互いに独立に選択され、Ｒ₅は水素または−ＯＨであり、Ｒ₆は水素または−ＯＨであり、Ｒ₇はＯ^-または−ＯＨであり、Ｒ₉は水素または−ＯＨであるが、但し、Ｒ₉が−ＯＨであるとき、Ｒ₅は水素であり、Ｘは−ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨであるか、または、からなる群から選択され、（式中、Ｒ₃およびＲ₄は、水素、−ＯＨ、および−ＰＯ₄ ^-2からなる群から互いに独立に選択されるか、またはＲ₃およびＲ₄は一緒になってシクロホスフェートを表し、Ａは、からなる群から選択され、ここで、各Ｒ₁およびＲ₂は上記の通りであり、Ｒ₈は、水素、シアン基、およびアミドからなる群から選択される）各Ｚは互いに独立にＯまたはＳであり、各Ｚ'は互いに独立にＯまたはＳである。