JP2001506636A - 免疫反応を抑制するためのｃｄ−４結合性小分子の使用 - Google Patents
免疫反応を抑制するためのｃｄ−４結合性小分子の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本出願は、CD4とクラスII MHC遺伝子産物との相互作用を遮断する化合物を同定することにより、望ましくないヒトのCD4+Ｔ細胞免疫反応を抑制するために使用できる化合物の同定法、およびそのような同定した化合物を投与することを含んで成る処置法に関する。望ましくないヒトのCD4+Ｔ細胞免疫反応を抑制する化合物は、多発性硬化症のような疾患を処置するために、そして移植片拒絶および移植片対宿主病を予防するために使用することができる。より詳細には本出願は、約500から150ダルトンの間の分子量を有し、ヒトCD4リンパ球細胞表面抗原のD1ドメインのCFCC'C"部分に結合する化合物に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
免疫反応を抑制するためのCD-4結合性小分子の使用
II．発明の分野
本発明は、Ｔ細胞の活性化により引き起こされる免疫反応の抑制に関する。よ
り詳細には、本発明はGFCC'C"シートおよびFG,CC',C'C"ループにより形成される
CD4タンパク質のD1ドメインの表面ポケットに結合し、これによりCD4とクラスII
MHC遺伝子産物との相互作用を妨害する化合物に関する。さらに本発明は、望ま
しくない免疫反応を抑制するためのそのような化合物の同定法および使用法に関
する。
II．発明の背景
Ｔ細胞は１種のリンパ球であり、すなわち抗原と呼ばれる外来の巨大分子に対
して細胞性免疫反応を媒介する「白血球」である。Ｔ細胞は正常な哺乳動物の免
疫反応に必要であるが、幾つかの場合ではそれらの活性化を抑制することが望ま
しい：例えば、幾つかの自己免疫疾患では、個体のＴ細胞は外で作られた高分子
よりむしろ「自己−抗原」、すなわちその個体により生産される巨大分子に反応
し、その個体の細胞および組織を損傷する。
自己免疫Ｔ細胞反応は、全身性エリトマトーデス（SLE）、慢性関節リューマ
チ（RA）、インスリン依存性糖尿病および多発性硬化症（MS）の個体中に見いだ
され、そしてそれぞれの異常病態生理の一因となっている。
またＴ細胞は、移植片拒絶および移植片対宿主病（GVHD）も引き起こす。移植
片拒絶は、レシピエント（宿主）のＴ細胞により「外来」であると認識される移
植された組織（移植片）に対する免疫反応により生じ
る。移植片対宿主病は、宿主が生産した巨大分子を「外来」と認識する移植され
たＴ細胞により引き起こされる。
Ａ．Ｔ細胞活性化におけるCD4の役割
免疫グロブリンスーパーファミリーの一員であるCD4分子は、２種類の主なＴ
細胞の１つであるヘルパーＴ細胞上に発現する糖タンパク質である（White,R.H.
H.ら、1978,J.Exp.Med.148:664-73）。ヘルパーＴ細胞は、抗原が主要組織適合
性遺伝子複合体のクラスII産物（クラスII MHC）と結合した時にのみ抗原を認識
する。CD4およびＴ細胞抗原レセプターは、シグナル伝達経路に関与し、これに
より抗原の存在が抗原−特異的ヘルパーＴ細胞の活性化を導く。CD4は、抗原を
含まない、Ｔ細胞レパートリーの胸腺内選択に関与している。The,H.S.ら、1991
,Nature 349:241-43。
CD4分子は２つの重要な機能を有する。第１は、Ｔ細胞抗原レセプターとのコ
ーレセプター(co-receptor)として、CD4は抗原提示細胞上のクラスIIMHC分子の
β-鎖領域の非-多型領域と結合する。Doyle,C.& Strominger,J.L.,1987,Nature
330:256-59;Gay,D.ら、1987,Nature 328:626-29;Konig,R.ら、1995,Nature 365:
796-98。CD4は、CD4無しで得られるレベルの300倍まで高く、Ｔ細胞応答を増強
することができる。Janeway,C.A.,1991,Immunology 3:153-160のセミナー。第２
に、多数の証拠はCD4がシグナル伝達分子であることを示唆している。研究では
、CD4の細胞質尾部(tail)がチロシンキナーゼp56lacと結合し（Veillette,Aら、
1988,Cell 55:301-08;Barber,E.K.ら、1989,Proc.Natl.Acad.Sci.86:3277-81;Tu
rner,J.M.,ら、1990,Cell 60:755-65）；抗-CD4モノクローナル抗体を用いたCD4
の刺激により、p56lacキナーゼの活性が上昇し
（Veillette,Aら、Nature 335:257-9）；ならびにCD4とＴ細胞抗原レセプターの
架橋結合がＴ細胞抗原レセプターが媒介するチロシン リン酸化（June,C.H.ら、
1990,J.Immunol.144:1591）およびリンホカイン生産（Anderson,P.ら、1987,J.I
mmunol.139:678-82;Emmrich,F.ら、1987,Eur.J.Immunol.17:529-34）を強化する
ことが示された。これらの研究は、CD4分子がシグナル伝達中にＴ細胞抗原レセ
プター複合体の他の細胞−表面分子と相互作用し、細胞の活性化を導くことを意
味している(Miceli,M.C.& Parnes,J.R.,1933,Adv.Immunol.53:59-122)：例えば
、Ｔ細胞抗原レセプター／CD3複合体と(Saizawa,K.ら、1987,Nature 328:260-63
;Rivas,A.,1988,J.Immunol.140:2912-18)：およびCD5チロシンホスファターゼと
(Dianzani,U.ら、1990 Eur.Immunol.20:2249-57)の相互作用。可溶化されたCD4
タンパク質間で観察されたCD4−CD4相互作用があった(Davis,S.J.ら、1990,J.Bi
ol.Chem.265:10410)。CD4／MHC,クラスIIの結合定数から、相互作用が10-4Mより
大きいと予想される。Weber,S.,& Karjalainen,K.,1993,Int,Immuno.5:695。
最近、細胞表面上でのCD4のオリゴマー化がクラスIIMHCへの安定な結合および
Ｔ-細胞活性化に必要であるかもしれないことが示唆された。Sakihama,T.ら、19
95,Proc.Natl.Acad.Sci.92:6444。膜に結合したCD4タンパク質間の相互作用があ
るならば、分子のモデルデータは、CDR3とCD4タンパク質のD1ドメインのC-C'ル
ープとの相互作用に参加することと一致する（Langedijik,J.P.M.ら、1993,J.Bi
ol.Chem.268:16875-78）。CD4分子の外部ドメイン(D1-D4)は、これらのタンパク
質−タンパク質相互作用に関与している。
CD4とMHC、クラスII、遺伝子産物との相互作用の研究は、CD4の選択
した残基での突然変異が、CD4でトランスフェクトした細胞とMHC、クラスIIを持
つ細胞との結合を遮断するかどうかを決定するために行われた。これらの実験で
は、相互作用にCD4分子の大きな面積、特にD1ドメインの大部分の側面およびD2
ドメインの上部が関与するすとが示唆された。Clayton,L.K.ら、1989,Nature 33
9:548-51;Moebius,U.ら、1992,Proc.Natl.Acad.Sci.89:12008-12;Moebius,U.ら
、1993,Proc.Natl.Acad.Sci.90:8259-63。
CD4チロシンキナーゼp56lac、Ｔ細胞抗原レセプターチロシンキナーゼp59lac
およびCD45チロシンホスホァターゼの並置、次にＴ細胞を活性化するシグナルを
導く。Veillette,A.ら、1988,Cell 55:301-08；Barber,E.K.ら、1989,Proc.Natl
.Acad.Sci.86:3277-81。
Ｂ．多発性硬化症は、CD4+Ｔ細胞により媒介される
病理学的には、MSの病変は中枢神経の白質中の脈管周囲の炎症性カフから成る
。これらは、活性化されたおよび非活性化されたリンパ球、形質細胞、単球およ
びマクロファージを含む。初期の病変に見られる大部分の小リンパ球は、ヘルパ
ー型、CD4+Ｔ細胞サブセットである。Raine,C.S.ら、1988,J.Neuroimmunol.20:1
89-201;Raine,C.S.ら、1991,Neuropath.Appl.Neurobiol.17:265-274。
ヒトMSの処置の研究に有用な動物モデルは、実験的なアレルギー性脳脊髄炎（
EAE）である。EAEは、MSの臨床的および病理的症状と同じ多くの共通点を持つ実
験的に誘発された疾患である(Martin,R.ら、1992,AnnRev.Immunol.10:153-187;H
afler,D.A.ら、1989,Immunology Today 10:104-107)。齧歯類を対象とした幾つ
かの実験では、MSと同様にCD4+Ｔ細胞がEAEの異常病態生理に関与する(Traugott
,U.ら、1985,Cellular Imm
unology 91:240-254;Ben-Nun,A.ら、1981,Eur.J.Immunol.11:195-199;Pettineli
,R.B.ら、1981,J.Immunol.127:1420-1423)。EAEは、アジュバント中のミエリン
を用いて免疫感作することにより特定の種のマウスに誘発することができる。こ
の免疫感作は、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)およびプロテオリピッド（PLP）
に特異的なCD4+Ｔ細胞を活性化する(Bernard,C.C.A.ら、1975,J.Immunol.114:15
37-1540;Chou,C.H.ら、1983,J.Immunol,130:2183-2186;Kurchroo,V.K.ら、1992,
J.Immunol.148:3776-3782)。活性化されたＴ細胞は、中枢神経系に入り、そして
それらの局所的作用は、疾患の解剖学的病状および臨床的徴候（例えば、上行性
後脚麻痺）の両方を引き起こす。
自己反応性CD4+Ｔ細胞はMSの病原を媒介する重要な役割を有するので、この疾
患を処置する取り組みの１つは、自己反応性のCD4+Ｔ細胞の活性化を抑制するこ
とである。この目的のために、クラスII MHC(Steinman、L.ら、1993,Proc.Natl.
Acad.Sci.USA 78:7111-7114)、またはＴ細胞抗原レセプター(Acha-Orbea,H.ら、
1988,Cell 54:263-273)に対するモノクローナル抗体(mAbs)使用することができ
る。またクラスII MHCに対する抗原の結合を、非-免疫原性ペプチドを用いて拮
抗的に阻害することもできる(Wraith,D.C.ら、1989,Cell 59:247-255)。
抗-CD4 mAbsは、EAEにおいて疾患の発症を抑えることも示され(Waldor,M.K.ら
、1985,Science 227:415-17)、そして現在、ヒトを対象とした幾つかの臨床試験
で、MSにおけるこの方法を試験している最中である(D.A.ら、1988,J.Immunol.14
1:131-138;Racadot,E.ら、1993,J.Autoimmunity 6:771-786;Lindsly,J.W.ら、19
94,Annals of Neurology 36:183-189)。Ｃ.CD4-由来ペプチドによる免疫反応の抑制
CD4分子の表面を模倣する合成ペプチドが、CD4タンパク質の機能を遮断するた
めに使用された。例えばマウスのCD4分子のCDR3ループの配列に由来する配列の
ペプチドが、Ｔ細胞活性化をインビトロで阻害し、そしてまたマウスEAEを回復
させることが示された(Jameson,B.A.ら、1994,Nature 368:744-746)。これらの
実験で、（ｉ）CDR-3由来ペプチドを使用する処置が、自己反応性Ｔ細胞を抑制
するが、正常な免疫反応は抑制しない；（ii）CDR-3由来ペプチドを使用する処
置は、pan-CD4+Ｔ細胞−減少、ペプチドに特異的な免疫反応、または毒性の副作
用も引き起こさないので、ペプチドの慢性的な使用が可能である；そして（iii
）CD4-由来ペプチドを使用する処置が、疾患の再発に関与していると思われる２
次性のＴ細胞応答を抑制することが実証された(Jameson,B.A.ら、1994,Nature 3 68
:744-746;Jamesonへの国際公開第94/11014号明細書、B.A.ら)。Jamesonの実験
で使用したペプチドは、CD4の89〜94残基に由来する９-アミノ酸配列およびペプ
チドを環状化するためのアミノ酸リンカーを含んでいた。
1994年5月26日に公開されたB.A.Jamessonらによる国際公開第94/11014号明細
書は、CD4の残基17〜22、117〜128、130〜138および158〜171に由来する配列お
よびそれらのサブ領域を有するペプチドは、免疫反応をモジュレートするために
も使用できることを開示する。さらなるペプチドが、1995年1月3日に出願された
R.KorngoldおよびB.A.Jamesonによる米国特許出願第08／368,280号明細書に開示
されている。
Zhang,X.ら、1996,Nature Biotechnology,14:472-475は、約1500ダルトンの分
子量を有し、そしてCD4の残基82〜89を含有するペプチドを開
示する。このZhangらのペプチドは、抗原が誘導するIL-2分泌の遮断により示さ
れるように、CD4とクラスII MHCとの相互作用を阻害することが主張されている
。
III．発明の要約
本発明は、CD4とクラスII MHCとの相互作用を遮断する500から約150ダルトン
の間、好ましくは500から250ダルトンの間の化合物の有効量を投与することによ
り、被験体中の望ましくないCD4 Ｔ細胞免疫反応を抑制する方法を包含する。CD
4／クラスII MHC相互作用を阻害する化合物は、それらがCD4を発現する細胞の周
りでヒトB-細胞腫瘍系であるRajiのロゼット形成を遮断する能力により同定する
ことができるが、毒性作用、例えば形質転換した細胞の増殖に対する効果は無い
。この方法は、500ダルトンから100ダルトン、好ましくは500ダルトンから250ダ
ルトンの間の分子量を有する、CD4オリゴマー形成を阻害する化合物を治療上の
有効量で投与することを含んで成る。
本発明はさらに、Ｔ細胞の活性化を抑制する有機化合物5-(4-クロロベンジル
チオ)-3-{[(4-クロロフェニル)-2-チアゾリル]メチルチオメチル}-4-メチル-1,2
,4-トリアゾール；4-(4-メトキシ-フェニル)-1-[イミダゾ(2,1-B)ベンゾチアゾ
ール)；N-(3-インドイルメチレン)-イソニコチン酸ヒドラゾン；およびN-(2,4-
ジクロロフェニル)-3-(1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル)-1,2,4-トリアゾール-5
-カルボキサミドのような化合物例を対象とし、ならびにヒトCD4−依存的免疫反
応を抑制するためのそのような化合物の使用法を対象とする。本発明は、Ｔ細胞
を、GFCC'C"シートおよびFG,CC',C'C"ループにより形成されるCDタンパク質のD1
ドメインの表面ポケットに結合する有効量の化合物と接触させることに
より、Ｔ細胞の活性化を抑制することを包含する。さらに本発明は、CD4分子の
機能を妨害することにより改善される、ヒトの自己免疫疾患の処置法を包含する
。
IV．図面の簡単な説明
図１Ａ−１Ｄ。安定なCD4-MHCクラスII相互作用の４種の非−ペプチド性有機
インヒビター：Ａ）TJU101、5-(4-クロロベンジルチオ)-3-{[(4-クロロフェニル
)-2-チアゾリル]メチルチオメチル}-4-メチル-1,2,4-トリアゾール；Ｂ）TJU102
、4-(4-メトキシ-フェニル)-1-[イミダゾ(2,1-B)ベンゾチアゾール；Ｃ）TJU103
、N-(3-インドイルメチレン)-イソニコチン酸ヒドラゾン；およびＤ）TJU104、N
-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル)-1,2,4-トリアゾ
ール-5-カルボキサミド。
図２。細胞接着アッセイにより測定した時の４種の選択した有機化合物による
、CD4-MHCクラスII結合に及ぼす阻害活性。これらの化合物の化学構造は、図１
Ａ−１Ｄに与える。点は３回の独立したアッセイの平均を表す。
図３。SIL/Jマウスを対象としたEAEの重篤度亢進のインヒビターとしてのTJU1
01−104の効力。
図４。クラスIIMHC非対応性同種移植における同種移植片皮膚拒絶のインヒビ
ターとしてのTJU101−104の効力。
図５。ハプロアイデンティカル(haploidentical)(B6XDBA/2)F1Ｔ細胞-減少骨
髄およびCD4+Ｔ細胞を用いて移植した(B6XCBA)F1照射マウスを対象とした移植片
対宿主病進行のインヒビターとしてのTJU103の効力。
図６。CD4+Ｔ細胞性B6抗-bm12応答において、同種移植片の皮膚拒絶のインヒ
ビターとしてのTJU103の効力。
図７。CD8+Ｔ細胞性B6抗-bm1応答において、同種移植片の皮膚拒絶のインヒビ
ターとしてのTJU103の効力。
Ｖ．発明の詳細な説明
本発明は、CD4とクラスII MHC、遺伝子産物との相互作用を特異的に遮断する5
00から約150ダルトンの間、そして好ましくは500から250ダルトンの間の分子量
の化合物の有効量を投与することにより、ヒトのCD4Ｔ-細胞免疫反応を抑制する
方法に関する。より高い分子量の化合物の使用は、治療に効果的な濃度を達成し
、そして維持するのには不利になりやすい。本発明の特定の態様では、化合物は
5-(4-クロロベンジルチオ)-3-{[(4-クロロフェニル)-2-チアゾリル]メチルチオ
メチル}-4-メチル-1,2,4-トリアゾール；4-(4-メトキシ-フェニル)-1-[イミダゾ
(2,1-B)ベンゾチアゾール;N-(3-インドイルメチレン)-イソニコチン酸ヒドラゾ
ン；およびN-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル)-1,2
,4-トリアゾール-5-カルボキサミドから成る群の員である。
Ａ．CD4／クラスII MHC相互作用のインヒビターの同定法
合成ペプチドのマッピング法は、CD4タンパク質の有力な表面結合エピトープ
を同定するために使用した。Satoh,T.ら、1996,Biochem.Biophys.Res.Com.224:4
38-443(これは引用により本明細書に編入する)により詳細に記載されているよう
に、この方法は２工程から成る。第１工程では、APRPPOSの表面結合部位を調査
するアルゴリズムを使用する理論的分析(Peters,K.P.ら、1996,J.MOl.Biol.256:
201、およびDOCK,Meng,E.C.ら、1992,J.Comput.Chem.13:505)、および溶媒が接
近可能な表面積の算
出(Lee,B.& Richards,F.M.,1971,J.Mol.Biol.55:379)を、CD4 D1ドメインに関し
て行い、タンパク質−タンパク質相互作用を媒介する表面構造の特徴を同定した
。Delphi,Gilson,M.K.ら、1988、J.Comput.Chem,9:327のような他のコンピュー
ター法も、CD4表面構造の静電的特徴を分析するために使用した。これらの計算
からの情報により、FG(残基86−89)、CC'(残基29−35)およびC'C"(残基40−43)
と命名した３つのループにより結合した面積を選択した。我々のモデルでは、結
合部位を形成し、しかも阻害リガンドと相互作用できるアミノ酸残基にはGln25
、His27、Glu85、Glu87、Asp88、Gln89およびLys90を含む。
アベイラブル ケミカルズ ディレクトリー(Available Chemicals Directory
)(モレキュラーデザイン社：Molecular Design Limited、サン レアンドロ、カ
リフォルニア州)（引用により本明細書に編入する）は、約150,000種の市販され
ている小有機化合物を含むので、有力なリガンドをスクリーニングするための小
分子データベースとして選択した。分子の構造は、テキサス大学のR.Pearlmanに
より開発された実践的なアルゴリズムであるCONCORDを使用して作成した。
DOCK3.5は、上記レセプターに結合できるリガンドに関する小分子データベー
スをスクリーニングするための自動アルゴリズムである。Meng,E.C.ら、1992,J.
Comp.Chem.15:505。DOCK3.5は重複する球体の組により満たされる活性部位の表
面を特徴づける。作成された球体の中心は有力なリガンドの原子中心とかみ合う
不規則なグリッドを構成する。この部位に対してリガンドが適合する質は、形状
の相補性によるか、または簡略化された予想される相互反応エネルギーのいずれ
かにより判断される。最良の形状相補性スコアを有する1000個の分子、および最
高の力場スコ
アを有する1000個の分子をDOCK3.5スクリーニングから選択した。得られた2000
個の化合物は、次にモレキュラー ディスプレイ ソフトウェア インサイトII（m
olecular display software InsightII）（バイオシム社：Biosym Inc.,サンデ
ィエゴ、カリフォルニア州）を使用して、CD4 D1表面結合ポケットの内容中で、
別個に３回視覚化した。顕著な化学構造、レセプター結合様式ならびに静電的お
よび形状相補性を有する１組の多様な化合物を、さらに試験するために選択した
。最終的に41種の化合物をCD4-MHCクラスII細胞接着アッセイについて試験する
ために選択した。この41種の化合物の中で、37種は形状リストから、15種は力場
リストから、そして11はその両方のリストからのものであった。
CD4とクラスIIMHC遺伝子産物との相互作用を阻害する化合物の能力は、細胞の
ロゼット形成アッセイにより決定できる。Cos-7、Cos-1等のような細胞系を、プ
ロモーターに操作的に連結したヒトCD4 cDNAを持つプラスミドを用いて一時的に
トランスフェクトすることができる。別の態様では、COS-1細胞系は、ヒトCD4発
現プラスミドを用いて安定に形質転換させることができる。ヒトCD4を発現する
細胞およびヒトクラスII MHCを発現する細胞を混合して細胞のロゼットを形成さ
せる。
化合物による特異的な遮断は、化合物がロゼット形成培地中に多くても100μM
の濃度で存在する時に、少なくとも40％までのロゼット形成数の減少により表さ
れ、そして40％のロゼット−阻害濃度は、形質転換した細胞系、例えばEBV-形質
転換Ｂ-リンパ芽球細胞系またはHT-2のようなIL-2-依存的Ｔ-細胞系の増殖の20
％未満の抑制を示す。CD8-pcDNA3トランスフェクト細胞をRaji細胞（MHC、クラ
スＩ産物も発現する）とロゼット形成させた時に、ロゼット形成の阻害は観察さ
れなかった。
あるいは有力なリガンドの活性は、約200μM未満の濃度で混合リンパ球反応(M
LR)を特異的に遮断するその能力によりアッセイすることができる。
Ｂ．本発明の化合物
本発明は、DOCK3.5のようなプログラムにより容易にコンピュータークリーニ
ングされ、そしてCD4-依存的ロゼット形成および／または混合リンパ球反応を阻
害する任意の化合物を包含する。そのような試験により容易にスクリーニングす
ることができ、そしてインヒビターとして機能するために十分に大きい化合物の
分子量は、約150から約500ダルトンの間である。
アベイラブル ケミカルズ ディレクトリーの150,000種の化合物から選択し
た41種の化合物のスクリーニングに基づき、４種が100μM未満でCD-4依存的なロ
ゼット形成を阻害することが見いだされた。これらの化合物は、Ａ）TJU101、5-
(4-クロロベンジルチオ)-3-{[(4-クロロフェニル)-2-チアゾリル]メチルチオメ
チル}-4-メチル-1,2,4-トリアゾール；Ｂ）TJU102、4-(4-メトキシ-フェニル)-1
-[イミダゾ(2,1-B)ベンゾチアゾール；Ｃ）TJU103、N-(3-インドイルメチレン)-
イソニコチン酸ヒドラゾン；およびＤ）TJU104、N-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(
1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル)-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミドであり
、これらの構造を図１Ａ−１Ｄに与える。
本発明の各々の化合物は、CD4 Ｔ-細胞性免疫反応の抑制により改善される病
状を有するマウスおよびヒトにおけるCD4 Ｔ-細胞性免疫反応を抑制するために
使用することができる。例えば、巨細胞性動脈炎、結節性多発動脈炎、慢性関節
リューマチ、強皮症、多発性硬化症およびSL
Eのような自己免疫疾患は、そのような疾患を有する個体に本発明の化合物を投
与することにより処置することができる。
さらに本発明の化合物は、同種移植片（例えば、骨髄、腎臓または膵臓）を受
けた個体に投与することができる。移植片の拒絶は、これにより回避される。本
発明の化合物は、当業者に周知の免疫抑制剤と一緒に使用することができる。本
発明の化合物は有利には、移植前または後のいずれかに患者に投与することがで
きる。本発明の化合物は、病気を抑制するために移植片対宿主病に罹患している
患者に投与することができる。
本発明の化合物は３種のアッセイ（マウス クラスII MHC非対応性同種移植片
拒絶の抑制、移植片対宿主病の抑制およびマウスEAEの改善）の結果により免疫
反応を抑制するために効果的であることが示される。
個体を処置するために必要な化合物の有効量は、生物学的半減期、バイオアベ
イラビリティおよび毒性のようなパラメーターを取り扱う当業者には周知の手順
を通して、日常的に決定することができる。そのような決定法は、特に本明細書
に提供された詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。例えば実施
例３−６に与えるデータから、化合物TJU101−104の50μg用量の単回投与でマウ
スのEAEを回復するのに、および／またはC57B1/6.Hbrn12尾部皮膚の移植片で対
抗したC57Bl/6マウスの同種移植片の生存時間の中央値を有意に延長するのに効
果的であり；0.1mg用量のTJU103化合物を移植の０、３および６日後にi.v.投与
すると、ハプロアイデンティカル(B6XDBA/2)F1Ｔ細胞−減少骨髄およびCD4+Ｔ細
胞を移植した(B6XCBA)F1照射したレシピエント マウスの生存期間の中央値を延
長するのに効果的であり；そして移植３時間前
に0.1mg用量のTJU103化合物をi.v.投与した時、bm12尾部皮膚移植片で対抗したB
6マウスの同種移植片の生存期間中央値を延長するのに効果的であることが示さ
れた。
本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容できるキャリアーまたは希釈剤
を含んで成る医薬組成物を提供する。
非経口投与には、本発明の化合物を医薬的に許容できる非経口賦形剤と一緒に
溶剤、懸濁剤または凍結乾燥した粉剤に製剤することができる。そのような賦形
剤の例は、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液および５％ヒト血清
アルブミンである。賦形剤または凍結乾燥した粉剤は、等張性を維持する添加剤
（例えば塩化ナトリウム、マンニトール）および化学的安定化剤（例えば緩衝剤
および保存剤）を含んでよい。例えば、注射による投与に適する非経口組成物は
、1.5重量％の有効成分を0.9％の塩化ナトリウム溶液に溶解することにより調製
される。製剤は任意の通常使用される技法により滅菌することができる。
本発明の医薬組成物は、単回投与または多回投与として投与することができる
。本発明の医薬組成物は個々の治療薬として、あるいは互いに、または他の治療
剤と組み合わせて、いずれかで投与することができる。本発明の処置は、通例の
治療と組み合わせることができ、これは連続的に、または同時に投与してもよい
。
本発明の医薬組成物は、活性薬剤が標的細胞に到達できる任意の手段により投
与することができる。本発明の化合物は経口投与された時に消化されるようにな
っているので、非経口投与、すなわち静脈内、皮下または筋肉内投与は通常、吸
収を最適化するために使用される。静脈内投与は、輸液ポンプにより行うことが
できる。あるいは本発明の化合物は、
鼻内吸入または局所投与のためにエアゾール用薬剤として製剤することができる
。
投与する用量は、薬物動力学的特性；投与の様式および経路；レシピエントの
年齢、健康状態および体重；症状の性質および程度；現在の処置の種類；および
治療頻度のような因子に依存して変動する。通常、本発明の化合物は体重50kgあ
たり約１〜3000ミリグラム、好ましくは体重50kgあたり10〜1000ミリグラム、よ
り好ましくは体重50kgあたり25〜800ミリグラムであることができる。通常、１
日あたり１個体に８〜800ミリグラムを１日に１〜６回分割した用量で投与する
か、または徐放性の形態が所望の結果を得るために効果的である。
実施例
実施例１．DOCK3.5の結果
GFCC'C"ポケットは、Wang,J.ら、1990,Nature 348,411-418に公開されたよう
な原子配位に従い、ヒトCD4の残基26〜46および80〜97により定められる。DOCK3
.5のアルゴリズムで、アベイラブル ケミカルズ ディレクトリー(モレキュラー
デザイン社、サン レアンドロ、カリフォルニア州)に含まれる150,000個の化合
物を、それらのGFCC'C"ポケットに対する形状相補性に従い順位をつけ：１に順
位付けられた化合物は、最高の（最も安定）相捕性スコアを有する。使用したDO
CK3.5に関する対照パラメーターを表２に与える。
41種の化合物を試験に選択し、その中の37が1000より良い形状相補性順位を有
した。41種のうちの４種が、CD4-クラスII MHC結合を阻害することが見いだされ
た(図２を参照にされたい)。これら各化合物の分子量（ダルトンで）および相補
性順位を以下の表１に与える。 DOCK3.5アルゴリズムの有効性は、それぞれの効果的化合物が400よりも良い形
状相補性順位を有し、そしてその４種のうちの２種は40よりも良い順位を有する
ことより確認された。
実施例２．CD4／クラスII MHC相互作用の阻害
ヒトCD4 cDNAの配列は、Maddon,P.J.ら、1985,CELL 42:93-104に与え
られてる(これは引用により全部、本明細書に編入する)。Maddonらは、ヒトCD4
を「Ｔ４」と呼んでいる。ヒトCD4 cDNAを含有するプラスミドT4-pMV7は、NIH、
NIAID、AIDS部門、AIDSリサーチ アンド レファレンス リージェント プログラ
ム(AIDS Research and Reference Reagent Program)（マッケッソン:Mckesson、
バイオサービス:BioService、ロックビル、メリーランド州）から入手できる。T
4-pMV7の3.0kbのEco RI断片は、1.5kbのCD4 cDNAを含む。
COS-7細胞のトランスフェクションには、CD4-発現プラスミドT4-pcDNA3を、T4
-pMV7の3.0kbのEco RI断片を哺乳類発現ベクターpcDNA3(インビトロゲン:INVITR
OGEN)のEcoRI部位にサブクローン化することにより構築した。トランスフェクシ
ョンは、製造元の手順を以下のように変更することにより、DOSPERリポソーマル
トランスフェクション試薬(ベーリンガー マンハイム:BOEHRINGER MANNHEIM)に
より行った。
１．６ウェルまたは35mm組織培養プレートに、10％FCS(ウシ胎児血清、ギブコ:G
IBCO)および非必須アミノ酸を含有する２mlのDEME中にてウェルあたり〜５×104
個の細胞を播く。
２．細胞を37℃、５％CO2の細胞培養インキュベート中で、細胞が70〜80％コン
フルエントになるまでィンキューベーションする。これには通常、18〜24時間か
かる。
３．DOSPER/DNA混合物の調製：
−溶液Ａ：２μgのT4-pcDNA3組換えプラスミドDBAを、20mM HBS(Hepes-緩衝化塩
溶液、ギブコ)を用いて50μlの最終容量に希釈する。
−溶液Ｂ：６μlのDOSPERを、20mM HBSを用いて50μlの最終容量に希釈する。
溶液ＡおよびＢを合わせ、穏やかに混合し、そして室温で15〜30分間インキュー
ベーションして、DOSPER/DNA複合体を形成させる。
４．トランスフェクションの日に、DOSPER/DNA混合物と１mlの無血清DMEMとを加
える直前に培養基を交換する。
５．前に加えた培養基を除去せずに、100μlのDOSPER/DNA複合体を培養物に滴下
する。DOSPER/DNA複合体を滴下することが必須であった。均一な分散を確実にす
るために、培養プレートを穏やかに揺らすことにより混合する。
６．37℃、５％CO2で細胞培養インキューベーター中で６時間、インキューベー
ションする。
７．インキューベーション後、トランスフェクション混合物を除去せずに、20％
のFCSを含有する１mlのDMEMを加える。
８．トランスフェクションの24時間後、DOSPER/DNA混合物を含有する培地を、10
％ FCSを含む２mlの新しいDEMEと交換する。
９．フローサイトメトリー分析により、トランスフェクション効率の測定として
、CD4発現レベルを決定する。
通常、有機化合物が存在するロゼッタ形成では、CD4とクラスII MHCタンパク質
との間の相互作用に関する免疫蛍光結合アッセイで測定されるように、30％から
40％の間のトランスフェクトしたCOS-7細胞が、ヒトCD4を発現した；10％ FCSお
よび200mMのグルタミンを含む１mlのPRMI培地中のRaji B細胞107を、トランスフ
ェクションの48時間後の各ウェルに加え、そしてトランスフェクトしたCOS-7細
胞を試験化合物(それぞれ200μM)の存在下で、37℃にて１時間インキューベーシ
ョンした。インキューベーション後、ウェルはFCSを含むRPMI培養をウェルに滴
下すること
により５または６回洗浄した。Raji細胞とトランスフェクトしたCOS-7細胞との
間のロゼッタ形成は、100倍率の顕微鏡下で点数を付けた。５個より多いRaji細
胞を含むロゼッタ数を、各ウェル中の10の無作為の光学視野で計数した；化学品
が存在しない阻害無しでのロゼッタ形成について、ウェルあたり300〜400のロゼ
ッタを陽性対照として計数した。各化学品のロゼッタ形成の阻害活性は、陽性対
照中のロゼッタ数に対して、この化学品の存在下で得られたロゼッタ数の比率に
より決定した。pcDNA3ベクター単独でトランスフェクトしたCOS-7細胞は、ロゼ
ッタ形成に関する陰性対照として役立った。陰性対照ウェル中に観察されるロゼ
ッタは無いはずである。
試験化合物TJU101-104の結果を図２に与え、これは100μM化合物で40％より高
い阻害を表す。
実施例３．インビボでのEAE抑制
冒頭の有機化合物を、多発性硬化症の動物モデルであるマウスEAEを対象とし
たインビボ免疫抑制活性について試験した。EAEの急性状態は、SJLマウスにプロ
テオリピッド(PLP)エピトープを用いて、０および７日に皮下対抗することによ
り誘発させた(MacRae,B.L.ら、1995,J.Neuroimmunol.60:17-28、（0.15mlPBS中
の100μgを、等容量の完全フロイントアジュバントで乳化した）)。百日咳（ミ
シガン バイオロジカル プロダクツ：Michigan Biological Products、ランジン
グ、ミシガン州）を抗原注射後の７日に投与した(５×109の不活化生物を含有す
る0.25ml、i.v.)。EVEの臨床的症状は、これまでに記載したように症状の０〜５
の尺度の上行性重篤度に基づき評価した。Korngold,R.ら、1986,Immunogenetics
24:309-315。有機化合物は、対抗後の12日に、0.25％ DMSO中の
50μgの化合物(化合物は単独で水に溶けない)を１回、i.v.注射することにより
投与した。0.25％ DMSO単独の対照注射では、マウスのEAEに効果が無いことを示
された。
図３に示すこの結果は、すべての化合物が疾患の重篤度を緩和し、そして４種
のうちの２種、TJU103およびTJU104が統計的に有意な効果を有することを示した
(p＜0.05)。
実施例４．クラスII MHC非対応性皮膚移植片拒絶に対する化合物の効果
冒頭の有機化合物は、C57B1/6.H-2bm12の尾部皮膚を用いて対抗したC57B1/6マ
ウスのMHCクラスIIの非対応性モデルを使用して、CD4+Ｔ細胞性皮膚同種移植片
拒絶の抑制について試験した。BaileyおよびUsamaの変法(1960,Transplant.Bull
.7:424-425)に従い、ドナーの尾部の皮膚移植片(0.25cm×0.5cm)をレシピエント
マウスの尾の腹側に移植し、ガラス管で覆い、そして接着テープの短いストリ
ップを用いて２日間、その位置に維持した。管を取り外し、そして移植片を毎日
、80日まで監視した。生存している移植片には毛が生え、そして完全に色素沈着
した。同系の移植片も拒絶の陰性対照として移植した。生存期間中央値（MST）
を算出し、そしてSYSTAT5.2ソフトウェアを使用してWilcoxinの有符号-順位 非-
パラメーター的分析(signed-rank non-parametric analysis)により統計的比較
を行った。
化合物は0.2mlの0.25％DMSO中に50μgの用量で移植３時間前に注射した。その
ように投与した各４種の化合物は、未処理の対照マウスと比較して同種移植片の
生存期間中央値を有意に延長することが分かった（ｐ≧0.05）（図４）。５匹の
動物を含むTJU102を除き、各群には４匹の動
物が含まれた。
実施例５．移植片対宿主病の発症に対するTJU103の効果
冒頭の有機化合物TJU103(N-(3-インドイルメチレン)-イソニコチン酸ヒドラゾ
ン)を、CD4+Ｔ細胞性移植片対宿主病の死亡率のインビボ抑制について試験した
。(B6XCBA)F1照射レシピエントマウスには、致死性の移植片対宿主疾患(GVHD)を
誘発するハプロアイデンテイカル(B6XDBA/2)F1Ｔ細胞-減少骨髄(ATBM)およびCD4+
Ｔ細胞(３×106)をi.v.投与することにより移植した。TJU103は、0.5％DMSO中
に100μgの用量として、移植後０、３および６日にi.v.注射することにより投与
した。0.5％DMSO単独の対照注射では、ハプロアイデンティカル(B6XDBA/2)F1Ｔ
細胞-減少骨髄(ATBM)およびCD4+Ｔ細胞(３×106)を移植した、(B6４XCBA)F1照射
レシピエント マウスの生存に及ぼす効果は無かった。生存期間中央値を算出し
、そしてSYSTAT5.2ソフトウェアを使用してWilcoxinの有符号-順位 非-パラメー
ター的分析(signed-rank non-parametric analysis)により統計的比較を行った
。図５に示す結果は、未処理の対照マウスと比較してハプロアイデンティカル(B
6XDBA/2)F1Ｔ細胞-減少骨髄およびCD4+Ｔ細胞を移植した(B6XCBA)F1照射レシピ
エントの生存期間中央値を有意に延長することを示した（ｐ＜0.001）。10匹の
動物を含むDMSO群を除き、各群には15匹の動物が含まれた。実施例６
．CD4+Ｔ細胞性B6抗−bm12反応における皮膚同種移植片生存に及ぼすTJ
U103の効果
冒頭の有機化合物TJU103(N-(3-インドイルメチレン)-イソニコチン酸ヒドラゾ
ン)は、CD4+Ｔ細胞性B6抗-bm12反応を使用して、CD4+Ｔ細胞性皮膚同種移植片拒
絶の抑制について試験した。BaileyおよびUsam
aの変法(1960,Transplant.Bull.7:424-425)に従い、0.5％DMSO中に100μgのTJU1
03の単回i.v.注射を、MHCクラスII-異系bm12の尾部の皮膚同種移植片の移植３時
間前に、B6レシピエントに投与した。陰性対照として１マウス群を抗CD4モノク
ローナル抗体(GK1.5)を用いて処置した。生存期間中央値を算出し、そしてSYSTA
T5.2ソフトウェアを使用してWilcoxinの有符号-順位 非-パラメーター的分析に
より統計的比較を行った。図６に示す結果は、0.5％DMSO希釈物のみで処置され
たマウスと比較して、そのように投与されたTJU103は、同種移植片の生存期間を
有意に延長することを示した。抗-CD4モノクローナル抗体(GK1.5)を用いた対照
処置は、完全にレシピエントのCD4+Ｔ細胞を消費し、そしてまた同種移植片の生
存を導いた。各群には５匹の動物が含まれた。実施例７
．CD8+Ｔ細胞性B6抗−bm1反応における皮膚同種移植片生存に及ぼすTJ
U103の効果
冒頭の有機化合物TJU103(N-(3-インドイルメチレン)-イソニコチン酸ヒドラゾ
ン)は、CD8+Ｔ細胞性B6抗-bm1反応を使用して、CD8+Ｔ細胞性同種移植片生存の
抑制について試験した。BaileyおよびUsamaの変法(1960,Transplant.Bull.7:424
-425)に従い、0.5％DMSO中に100μgのTJU103の単回i.v.注射を、MHCクラスＩ-非
対応性bm1の尾部の皮膚同種移植片の移植３時間前に、B6レシピエントに投与し
た。陰性対照として１マウス群を抗CD8モノクローナル抗体(2.43)を用いて処置
した。生存期間中央値を算出し、そしてSYSTAT5.2ソフトウェアを使用してWilco
xinの有符号-順位 非-パラメーター的分析により統計的比較を行った。
図７に示す結果は、0.5％DMSO希釈物のみで処置されたマウスと比較して、そ
のように投与されたTJU103は同種移植片の生存期間を延長しな
いことを示した。抗-CD8モノクローナル抗体(2.43)を用いた対照の処置は、完全
にレシピエントのCD8+Ｔ細胞を消費し、そしてまた同種移植片の生存を導いた。
合わせた結果から、TJU103は特異的であり、そしてCD4+Ｔ細胞性反応にのみ効果
的であるという仮定が支持される。各群には５匹の動物が含まれた。
本発明は、記載した特別な態様により範囲が限定されることはなく、これらは
本発明および本発明の範囲内の機能的に均等な方法および成分の個別の観点の１
例を意図するものである。実際には、本発明に示し、そして記載したものに加え
て様々な変更が、前述の記載および添付の図面から当業者には明らかになるだろ
う。そのような変更は、添える請求の範囲内にあることを意図する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00
19/02 19/02
29/00 29/00
37/06 37/06
// Ｃ０７Ｄ 249/08 ５３７ Ｃ０７Ｄ 249/08 ５３７
401/06 401/06
417/12 417/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ
Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，
ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ
Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
，ＹＵ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．ヒトのCD4 Ｔ-細胞免疫反応を抑制する方法であって、Ｔ-細胞性免疫反応の 抑制により改善される病状を有する個体に、500ダルトンから約100ダルトンの間 の分子量を有する活性化合物の有効量を投与することを含んで成り、その化合物 が多くても100μM濃度で、 ａ）ヒトCD4を発現するCD4-トランスフェクトしたCOS細胞のRaji細胞への結合を 40％より多く阻害し、そして ｂ）EB-形質転換リンパ芽球細胞およびIL-2-依存的HT-2細胞の増殖を20％未満減 少させる、 上記方法。 ２．活性化合物の分子量が250ダルトンよりも大きい、請求の範囲第１項に記載 の方法。 ３．活性化合物とCD4のGFCC'C"ポケットのDOCK3.5相補性スコアが少なくとも176 .0である、請求の範囲第１項に記載の方法。 ４．相補性スコアが、233.0から176.0の間である、請求の範囲第３項に記載の方 法。 ５．活性化合物が、アベイラブル ケミカルズ デヘレクトリーに見いだされる 、請求の範囲第１項に記載の方法。 ６．化合物が、 ａ）多くても100μMの濃度で、ヒト末梢血リンパ球のリポポリサッカライドに対 する反応を20％未満減少させ、そして ｂ）移植３時間前に50μgの用量で与えられる時、C57B1/6マウスによるC57B1/6. H-2bm12皮膚移植の拒絶を遅らせ、移植３時間前に少なくとも50μgの用量の4-(4 -メトキシ-フェニル)-1-[イミダゾ(2,1-B)ベンゾチアゾ ールを与える限り、C57B1/6対照マウスによる57B1/6.H-2bm12皮膚移植の拒絶を 遅らせる、 請求の範囲第１項に記載の方法。 ７．活性化合物の分子量が250ダルトンよりも大きい、請求の範囲第６項に記載 の方法。 ８．活性化合物とCD4のGFCC'C"ポケットのDOCK3.5相補性スコアが、少なくとも1 76.0である、請求の範囲第６項に記載の方法。 ９．相補性スコアが、233.0から176.0の間である、請求の範囲第８項に記載の方 法。 １０．病状が同種移植に関連する、請求の範囲第１項に記載の方法。 １１．病状が多発性硬化症である、請求の範囲第１項に記載の方法。 １２．病状が自己免疫疾患である、請求の範囲第１項に記載の方法。 １３．自己免疫疾患が、巨細胞性動脈炎、結節性多発動脈炎、慢性関節リューマ チおよび強皮症から成る群から選択される、請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４．病状が移植片対宿主病である、請求の範囲第１項に記載の方法。 １５．ヒトのCD4 Ｔ-細胞免疫反応を抑制する方法であって、CD4 Ｔ-細胞性免疫 反応の抑制により改善される病状を有する個体に、5-(4-クロロベンジルチオ)-3 -{[(4-クロロフェニル)-2-チアゾリル]メチルチオメチル}-4-メチル-1,2,4-トリ アゾール；4-(4-メトキシ-フェニル)-1-[イミダゾ(2,1-B)ベンゾチアゾール；N- (3-インドイルメチレン)-イソニコチン酸ヒドラゾン：およびN-(2,4-ジクロロフ ェニル)-3-(1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル)-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキ サミドから成る群から選択される化合物の効果的量を投与することを含んで成る 上記方 法。 １６．病状が同種移植に関連する、請求の範囲第１５項に記載の方法。 １７．病状が多発性硬化症である、請求の範囲第１５項に記載の方法。 １８．病状が自己免疫疾患である、請求の範囲第１５項に記載の方法。 １９．自己免疫疾患が、巨大細胞性動脈炎、結節性多発動脈炎、慢性間接リュー マチおよび強皮症から成る群から選択される、請求の範囲第１８項に記載の方法 。 ２０．病状が移植片対宿主病である、請求の範囲第１５項に記載の方法。 ２１．化合物がN-(3-インドイルメチレン)-イソニコチン酸ヒドラゾンである請 求の範囲第１５項に記載の方法。
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