JP2001504836A

JP2001504836A - ペプチド誘導体

Info

Publication number: JP2001504836A
Application number: JP52439998A
Authority: JP
Inventors: ウィリアムアーサールーク，リチャード; コットン，ロナルド
Original assignee: ゼネカリミテッド
Priority date: 1996-11-27
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 2001-04-10
Also published as: AU5061698A; WO1998023644A1; US6355617B1; EP0946596A1; GB9624562D0; US20020187934A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)：P-R¹-R²-R³-R⁴の薬学的に有用なペプチド誘導体、それらの薬学的に受容可能な塩、およびそれらを含有する薬学的組成物に関し、ここで、P、R¹、R²、R³およびR⁴は、本明細書中で定義した種々の意味を有する。この新規なペプチド誘導体は、MHCクラスII依存T-細胞媒介自己免疫疾患または炎症性疾患(例えば、リウマチ様関節炎）を処置する際に、有益である。本発明は、さらに、この新規なペプチド誘導体の製造方法、およびこの化合物の医療処置での使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ペプチド誘導体本発明は、自己免疫疾患または病態(例えば、リウマチ様関節炎および他のMHC クラスII依存性T-細胞媒介性疾患)の治療における使用のための薬理学的に有用な特性を有する、特定の新規なペプチド誘導体に関する。本発明はまた、この新規なペプチド誘導体の薬学的組成物、それらの製造方法、および１種またはそれ以上の前記疾患または病態の治療におけるそれらの使用、およびこのような医療処置での使用のための新規医薬品の生成に関する。ヒトの免疫応答の刺激は、T細胞によるタンパク質抗原の認識に依存している。しかしながら、T細胞は、抗原単独には応答できず、それを、抗原提示細胞(例えば、B細胞、マクロファージまたは樹状細胞)の表面上の主要組織適合性複合体 (MHC)分子と複合化するとき、抗原により誘発されるにすぎない。 MHCクラスＩ分子は、キラーT細胞応答を惹起し、その結果、この抗原を持った細胞を破壊する。MHCクラスII分子は、ヘルパーT細胞応答を惹起し、この応答は、選択されたB細胞(すなわち、抗原特異的抗体)の拡大および成熟、ならびにマクロファージの活性化を制御する。この免疫系の重要な要件は、「自己」抗原と「非自己」(すなわち、外来)抗原とを区別する能力にある。この識別は、この免疫系が、自己タンパク質に対する許容性を維持し、それにより正常組織への損傷を防止しつつ、侵入する外来病原体に対する応答を備え得ることを必要とする。自己免疫疾患は、自己許容性が壊れて、この免疫系が自己組織(例えば、リウマチ様関節炎の関節)に対して反応し得る場合に起こる。許容性の維持、従って、自己免疫疾患の回避は、MHC分子の機能に決定的に依存すると考えられる。多くの自己免疫疾患が、特定のMHC対立遺伝子の遺伝に関係しているという所見は、自己免疫疾患の病因におけるMHC分子の重要な役割を示唆している。例えば、多発硬化症は、HLA-DR2の遺伝に関係しており、インシュリン依存性糖尿病は、HLA-DR3および/またはHLA-DR4に関係しており、そして橋本甲状腺炎は、HLA -DR5に関係している。特に、慢性炎症性関節疾患であるリウマチ様関節炎の発生の素因と、HLA-DR4Dw4および/またはHLA-DR4w14および/またはHLA-DR1の遺伝との間には、特に強い相関が存在する。自己免疫疾患関連MHC分子は、特定の自己抗原に結合し、そしてそれらをT細胞に提示して、それにより、自己免疫応答を刺激すると考えられている。この自己免疫関連MHC分子に結合し得る他のペプチド、および/または既に結合した自己抗原の結合もしくは提示を阻害するいずれかの他のペプチド、および/またはT細胞の活性化(特に、病原性T細胞(例えば、T h1細胞)の活性)を阻害する他のペプチド、および/または保護T細胞(例えば、Th2 細胞)の活性を高める他のペプチド、または、上記MHC分子によって媒介される自己免疫応答の刺激を予防または変更するように別の作用機構によりMHC分子と相互作用するペプチドは、自己免疫応答を特異的に抑制し得る。この種の試薬は、免疫系の一般的な抑制を回避して有害な副作用を制限する場合、自己免疫疾患に対する治療を提供する。この種の側面は、リウマチ様関節炎のような疾患に対する現在の治療よりも、著しく有利である。最初にNSAIDのような症状軽減薬剤でリウマチ様関節炎を処置することが、現在行われているが、これらの薬剤は、疾患の進行に対して何ら有益な効果がなく、しばしば、所望でない副作用を伴う。より重症の疾患の処置は、いわゆるセカンドライン試薬の使用に依存している。しばしば、これらは、一般的な細胞障害性化合物であり、限られた効能を有し、そして重篤な毒性問題を引き起こし得る。合理性に基づいて、疾患改善剤は、非特異的な細胞障害性を伴うことなく、従って、リウマチ様関節炎の処置において、著しく有益である。ペプチドは、国際特許出願公開番号第WO 92/02543号、第WO 93/05011号および第WO 95/07707号に開示されており、これらは、MHC分子に結合し、T細胞の活性化を阻害する。 HLA-DR分子に結合することによりHLA-DR制限T細胞の活性を阻害する多数のペプチドが発見されているものの、このような分子に結合し、ならびに/あるいは、自己抗原の結合を防止するかもしくは既に結合した自己抗原を提示するか、および/またはT細胞の活性化を阻害するか、および/または保護T細胞の活性を高めるかのいずれかを行う別の化合物か、または上で言及した疾患または病態を引き起こす自己免疫応答の刺激を防止または改善する別の作用機構によってMHC分子と相互作用する別の化合物が、引き続き必要とされている。本発明者らは、本発明のペプチド誘導体(以下で述べる)が、驚くべきことに、このような薬理学的に有用な特性を有することを発見し、そしてこれは、本発明の基礎である。本発明の１局面によれば、式Ｉ(以下で述べる)のペプチド誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が提供され、ここで、 Pは、疎水性残基である； R¹は、２個のL-アミノ酸の配列であり、そしてR³は、４個のL-アミノ酸の配列である； R²は、式II(以下で述べる)または式III(以下で述べる)の基であり、ここで、R aおよびRbは、独立して、水素または(1-4C)アルキルからなる群から選択され、そしてAは、メチレン(CH₂)または酸素である； R⁴は、OH、NH₂またはNRcRdであり、ここで、Rcは、(1-4C)アルキル、2-カルバモイルシクロペンチル、2-ピリジルメチル、4-カルバモイルシクロヘキシル、4- カルバモイルシクロヘキシルメチル、3-カルバモイルフェニル、4-カルバモイルフェニル、4-(カルバモイルメチル)フェニル、4-(カルボキシメチル)フェニル、 2-モルホリノエチルおよび式-A¹-G¹の基からなる群から選択され、ここで、A¹は、(3-7C)アルキレンであるか、またはA¹は、以下の(1)および(2)からなる群から選択される：(1)式-A²-B²の基であって、ここで、A²は、p-フェニレンまたは1,4 -シクロヘキシレンであり、そしてB²は、(1-4C)アルキレンであるか、またはA² は、メチレンであり、そしてB²は、p-フェニレンまたは1,4-シクロヘキシレンである；および(2)式-A³-B³-C³-の基であって、ここで、A³は、メチレンであり、B³ は、p-フェニレンまたは1,4-シクロヘキシレンであり、そしてC³は、(1-3C)アルキレンである；そしてG¹は、式-N＝C[N(Rp)₂]₂の基であり、ここで、各Rpは、独立して、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択される；そしてRdは、水素または(1-4C)アルキルである；または R⁴は、1-ピペラジニル、4-メチル-1-ピペラジニル、4-アミジノ-1-ピペラジニル、4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1-ピペラジニル、1-ピペリジルまたは4-置換-1-ピペリジルであり、ここで、該4-置換基は、カルボキシ、カルバモイル、N-(2-アミノエチル)カルバモイルおよびN-(4-アミノブチル)カルバモイルからなる群から選択される；または R⁴は、１個〜６個のアミノ酸の配列またはそれらのアミドである。 R⁴のアミノ酸は、独立して、D-またはL-立体配置であり得ることが理解される。さらに、R⁴がヒドロキシ(OH)として定義されるとき、これは、R³のC-末端アミノ酸の水酸基であることが理解される。同様に、R⁴がNH₂、NRcRd、ピペラジニル、ピペリジルなどとして定義されるとき、このことは、R³のC-末端アミノ酸の水酸基が、このような基で置換されていることを意味する。アミノ酸と呼ぶ場合は、これは、α-アミノ酸を意味することも理解される。L-アミノ酸と呼ぶとき、これはまた、Gly、2,2-ジエチルGly、アザアラニンおよびアザグリシンのようなキラル炭素のないアミノ酸も含むこと意味することも理解される。さらに、「アルキル」のような一般的な用語は、その炭素原子数が許容する場合、直鎖種および分枝鎖種の両方を包含することも理解される。同じ慣例は、他の基に適用する。キラル中心のある化合物が、ラセミ体（または、１個より多いキラル中心が存在するとき、ジアステレオ異性体の混合物)の形状で、または光学的に活性な鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在し得ることは、当該技術分野で周知である。ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物に関する特定の生物学的活性が、単一の光学活性異性体の大部分、またはそれらからのみ得られることもまた、当該技術分野で周知である。従って、本発明は、前記薬学的に有用な特性を有する式Ｉのペプチド誘導体の任意の形状に関することが理解される。単一の光学活性異性体を、例えば、従来技術(例えば、クロマトグラフィー)を用いて、その異性体を含むラセミ混合物あるいはジアステレオマー混合物からの分離により、または適当な光学活性出発物質あるいは中間体(本明細書中で例示)を用いたキラル合成により得る方法は、当該技術分野で周知である。このようなラセミ混合物またはジアステレオマー混合物および個々の光学活性異性体の薬理学的特性を、例えば、本明細書中に記載のアッセイを用いて、決定する方法もまた、当該技術分野で周知である。従って、当業者は、本明細書中で言及する有益な薬理学的特性を有する式Ｉのペプチド誘導体の特定の異性体を、容易に得ることができる。本発明はまた、本明細書中で言及する有益な薬理学的特性を有する式Ｉのペプチド誘導体の任意の多形形状、任意の互変異性体または任意の溶媒和物、またはそれらの混合物を包含することもまた理解される。 R¹およびR³を含有するα-アミノ酸に関する適当な独立値には、例えば、一定遺伝コードでコードされた20個の天然起源アミノ酸、特に、アラニン(Ala)、グルタミン酸(Glu)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、リシン(Lys)、アラパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg)、スレオニン (Thr)およびバリン(Val)が挙げられる。サルコシン(Sar)、3,3,3-トリフルオロアラニン、2,2-ジエチルグリシン、2,3-ジアミノプロパン酸(Dap)、2,4-ジアミノブタン酸(Dab)、2-アミノブタン酸(Abu)、ホモアルギニン、ホモフェニルアラニン、トランス-4-ヒドロキシプロリン(Hyp)、アザ-アラニン[H₂N-N(CH₃)-COOH ；Azala]、アザ-グリシン[H₂N-NH-COOH；Azgly]、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(Tic)、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸(Oic)、デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(Dic)のようなアミノ酸もまた、適切である。 (Dicと呼ぶ場合、これは、その環状接合部が、両方R立体配置であるかまたは両方S立体配置である形状を意味する)。対応するN²-メチル化アミノ酸および遊離の側鎖カルボン酸官能性が(例えば、(1-6C)アルキルまたはベンジルエステルとして)エステル化された対応アミノ酸、ならびに遊離の側鎖アミノ酸がアルキル化(例えば、メチル化)された、アセチル化された、またはカルバメート(例えば、アルキル(例えば、メチルまたはエチル)フェニルまたはベンジルカーバメート )に転化された対応アミノ酸もまた、一般に、使用され得る。R¹およびR³に対する他の適当な値は、例えば、その2-置換基が式-(CH₂)sNH₂(ここで、ｓは、１〜３である)の基または式-(CH₂)_pN(Re)₃ ⁺.X^-(ここで、ｐは、２〜４であり、そしてX^-は、対イオン(例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、水酸化物または塩化物)である)の基または式-(CH₂)_qN(Re)₂(ここで、ｑは、０〜４である)の基または式-(CH₂)_rN＝C[N(Re)₂]₂(ここで、ｒは、１〜４である)の基である2-置換グリシンを含み、ここで、最後の３個の基では、各Reは、独立して、水素および(1-4 C)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)からなる群から選択される。 R¹に対する特定の値には、例えば、Ala-Arg、Ala-Ala、Ala-Lys、Ile-Ala、Ar g-Ala、Ala−Ile、X-Ala(ここで、Xは、-NH.CH[CH₂NH(＝NH).NH₂]CO-(以下、「G ap」と呼ぶ)または-NH.CH(CH₂N＝C[N(CH₃)₂]₂).CO-(以下、「GapMe₄」と呼ぶ)が挙げられ、これらのうち、Ala-Lys、Ala-ArgおよびArg-Alaは、特に重要であり、そしてAla-Argは、好ましい値である。 R³に対する特定の値には、例えば、Val-Ala-Ala-Ala、Val-Ala-Arg-Ala、Thr- Ala-Ala-Ala、Thr-Ala-Arg-Ala、Val-Ala-Lys-Ala、Val-Arg-Ala-Ala、Thr-Ala- Lys-AlaおよびThr-Arg-Ala-Alaが挙げられ、これらのうち、Val-Ala-Ala-AlaおよびThr-Ala-Ala-Alaは、好ましい。 RaおよびRbに対する特定の値には、それらがアルキルであるとき、例えば、メチル、エチルおよびプロピルが挙げられる。 RaおよびRbに対する好ましい値には、例えば、水素およびメチルが挙げられる。疎水性残基P(これは、R¹のN-末端アミノ酸のアミノ基に結合しているのが適当である)の特定の値には、例えば、有機疎水性基(例えば、５個〜20個の炭素原子 (およびヘテロアリール含有基については、酸素、イオウおよび窒素から選択した１個、２個または３個のヘテロ原子)を有する疎水性の脂肪族有機基、芳香族有機基、ヘテロ芳香族有機基または混合脂肪族/芳香族有機基または混合脂肪族/ ヘテロ芳香族有機基)、例えば、式R-、R.CO-、R.SO₂-、R.O.CO-、R.NHCO-、R.0. CS-、R.S.CO-、R.NHCS-、R.S.CS-およびR.CS-の基(ここで、Rには、例えば、(5- 10C)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(2-10C)アルキル、ヘテロアリール(2-10C)アルキル、ジアリール(2-8C)アルキル、アリール(2-10C)アルケニル、アリールシクロプロピル、(5-10C)シクロアルキル、(5-10C)シクロアルキル(2-6C)アルキル、3-ビフェニル、4-ビフェニル、4-シクロヘキシルフェニル、 2-ナフチルオキシメチル、3-ナフチルオキシメチル、フェノキシフェニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる)、アリール基またはヘテロアリール基であって、そのRの基が、１個またはそれ以上の(1-4C)アルキル置換基、ハロゲノ置換基、シアノ置換基または(1-4C)アルコキシ置換基を有し得るものが挙げられる。本発明の特定の１実施態様は、例えば、Pが上で定義したようなR.CO-である式Ｉの化合物が含む。本発明のさらに特定の実施態様には、例えば、式ＩでPが、５個〜20個の炭素原子の疎水性の脂肪族有機基、芳香族有機基または脂肪族/芳香族有機基であるペプチド誘導体が含む。 Rに対する特定の値には、例えば、それが(5-10C)アルキルのとき、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、2-メチルペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、5 -メチルヘキシルおよびオクチル；それがアリールのとき、フェニル、ナフチルおよびインデニル；それがヘテロアリールのとき、2-、3-、5-または6-インドリル、2-、3-、5-または6-インドリニル、2-、3-、5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、チエニル、2-、4-または5-ベンゾチアゾリル、2-、4-または5-ベンゾキサゾリル、2-、4-または5-ベンズイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル(その2- 、3-、6-または7-位置で結合した)および2-、3-、5-または6-ベンゾフラニル；それがアリール(2-10C)アルキルのとき、アリール(2-6C)アルキル(ここで、そのアリール部分には、例えば、上で示したアリールに対する特定の値のいずれかが挙げられ、その(2-6C)アルキル部分には、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびペンタメチレンが挙げられる)(例えば、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチルおよび5-フェニルペンチル) ；それがヘテロアリール(2-10C)アルキルのとき、ヘテロアリール(2-6C)アルキル(ここで、そのヘテロアリール部分には、例えば、上で示したヘテロアリールに対する特定の値のいずれかが挙げられ、その(2-6C)アルキル部分には、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびペンタメチレンが挙げられる)(例えば、2-(2-シアノベンゾ[b]チオフェン-5-イル)エチル)；それがジアリール(2-8C)アルキルのとき、ジアリール(2-6C)アルキル(例えば、2,2- ジフェニルエチル、3,3-ジフェニルプロピルおよび4,4-ジフェニルブチル)；それがアリール(2-10C)アルケニルのとき、アリール(2-6C)アルケニル(例えば、スチリル、3-フェニルプロペン-2-イルおよび4-フェニルブテン-1-イル)；それがアリールシクロプロピルのとき、フェニルシクロプロピル、1-ナフチルシクロプロピルおよび2-ナフチルシクロプロピル；それが(5-10C)シクロアルキルのとき、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1-アダマンチル；およびそれが(5-10C )シクロアルキル(2-6C)アルキルのとき、2-(シクロヘキシル)エチル、3-(シクヘキシル)プロピルおよび4-(シクロヘキシル)ブチルが挙げられる。Rのアリール基上の置換基に対する特定の値には、例えば、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシおよびシアノが挙げられる。疎水性残基Pにはまた、例えば、疎水性L-アミノ酸、例えば、フェニルアラニン(Phe)およびそれらの水素化類似物(例えば、シクロヘキシルアラニン(Cha)、パラ-クロロPhe、3-(2-チエニル)アラニン、チロシン(Tyr)、Tyr(0-メチル）、トリプロファン(Trp)、ビフェニルアラニン、3-(1-ナフチル)アラニン、3-(2-ナフチル)アラニンおよびそれらの水素化類似物、3-(1-アダマンチル)アラニン(Ad a)、Glu(0-ベンジル)、3-(ベンジルオキシ)Ala、3-(ベンジルスルファニル)Ala および9-フルオレニルGly)が挙げられ、これらのそれぞれは、必要に応じて、そのN-末端上に、上で定義し例示した疎水性の脂肪族有機基、芳香族有機基または混合脂肪族/芳香族有機基を有し得る。あるいは、この疎水性アミノ酸は、必要に応じて、上で定義したR¹およびR³に対する値のいずれかからなる群から選択した１個〜３個のアミノ酸の別の配列を有し得る。例えば、Pには、特定の配列であるAla-Cha、Ala-Ala-Cha、Tyr-Ala-Ala-Cha、Tyr-Ala-Ala-Phe、Ala-Phe-Phe- PheおよびAla-Ala-Ala-Pheが挙げられる。このような１個〜３個のアミノ酸の別の配列の(左から右に読んだ)第一アミノ酸は、L-またはD-アミノ酸であり得、また、必要に応じて、上で定義し例示した疎水性の脂肪族有機基、芳香族有機基または混合脂肪族/芳香族有機基を有し得る。 Pに対する別の特定の値には、例えば、3-(ベンジルオキシカルボニル)プロピオニル-Phe、3-(ベンジルオキシカルボニル)プロピオニル-Cha、4-(ベンジルオキシカルボニル)ブチリル-Phe、4-(ベンジルオキシカルボニル)ブチリル-Cha、( 5-オキソ-ピロリジン-2-イル)カルボニル-Phe-Tyr、(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)カルボニル-Glu(0-ベンジル)-Tyr、アセチル-Glu(0-ベンジル)-Tyr、ジフェニルメチル.CONH.CH₂CH₂CH₂.CO-Cha、ジフェニルメチル.CONH.CH₂CH₂.CO-Tyr、ジフェニルメチル.CONH.CH₂CH₂.CO-Cha、ジフェニルメチル.CONH.CH₂CH₂CH₂.CO- Tyr、ジフェニルメチル.NHCO.CH₂CH₂CH₂.CO-Cha、ジフェニルメチル.NHCO.CH₂CH₂ CH₂.CO-Tyr、ベンジル.NHCO.CH₂CH₂.CO-Cha、ベンジル.NHCO.CH₂CH₂.CO-Tyr、N -アセチル-4-クロロ-β-ヒドロキシPhe、4-フェノキシフェニル.NHCO-、ベンジル.NHCO.CH₂CH₂.CO(N-メチルPhe)、ベンジル.NHCO.CH₂CH₂.CONHCH(CHPh₂).CO、ベンジル.NHCO.CH₂CH₂.CO-Tyr、3,3-ジフェニルプロピオニル、トランス-シンナモイル、5-フェニルバレリルおよび3-(2-シアノベンゾ[b]チオフェン-5-イル)プロピオニルが挙げられる。特に重要なPに対する値には、例えば、Ph.(CH₂)₄.CO-(5-フェニルバレリル(Ph v))、Ph.(CH₂)₄.CS-、トランス-シンナモイルおよび3-(2-シアノベンゾ[b]チオフェン-5-イル)プロピオニルが挙げられる。疎水性残基Pに対する好ましい値には、例えば、3-(2-シアノベンゾ[b]チオフェン-5-イル)プロピオニルおよび5-フェニルバレリル(Phv)、特に後者が挙げられる。 Rcが式-A¹-G¹のとき、A¹に対する特定の値には、それがアルキレンのとき、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンが挙げられ、B²に対する特定の値には、それが(1-4C)アルキレンのとき、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられ、そしてC³に対する特定の値には、それが(1-3C)アルキレンのとき、例えば、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。 -A¹-G¹に対する特定の値には、例えば、3-グアニジノプロピルおよび4-(2-グアニジノエチル)フェニルが挙げられる。 R⁴に対する特定の値には、それが１個〜６個のアミノ酸の配列であるとき、例えば、上で定義したR¹およびR³に対する値のいずれかからなる群から独立して選択したL-アミノ酸の配列(例えば、Ala-Thr-Gly-OH)、またはそれらのD-類似物、またはD-アミノ酸およびL-アミノ酸の両方を含有する配列、またはそれらのアミド(例えば、アンモニア、(1-4C)アルキルアミン(例えば、メチルアミン)またはジ(1-4C)アルキルアミン(例えば、ジメチルアミン))が挙げられる。R⁴に対する値の特定の群には、例えば、R⁴が１個〜６個のアミノ酸の配列ではないこれらの値が挙げられる。 R⁴に対する好ましい値には、例えば、4-カルバモイル-1-ピペリジル(ピペリジン-4-カルボキサミドの残基(Pip-NH₂))、4-カルボキシ-1-ピペリジル(ピペリジン-4-カルボン酸の残基(Pip-OH))、4-(カルバモイルメチル)アニリノ(4-アミノフェニルアセトアミドの残基(Papa-NH₂))、4-(カルボキシメチル)アニリノ(4-アミノフェニル酢酸の残基(Papa-OH))および4-(2-グアニジノエチル)アニリノ(2- (4-アミノフェニル)エチルグアニジンの残基(Pape-NHC(＝NH)NH₂))が挙げられる。Pip-NH₂およびPapa-NH₂は、R⁴に対する特に好ましい値であり、とりわけ、Pap a-NH₂は、好ましい。 R⁴に対する値の特定の群には、例えば、Pip-NH₂、Papa-NH₂、Pape-NHC(＝NH)N H₂およびNHRcが挙げられ、ここで、Rcは、3-グアニジノプロピル、2-モルホリノエチルまたは4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1-ピペラジニルである。 R²に対する好ましい値には、例えば、式IIの基、特に、IIaの基、とりわけIIb およびIIcの基が挙げられる。好ましいペプチド誘導体の群には、例えば、R⁴が-Pip-OH、-Pip-NH₂、-Papa-O HまたはPapa-NH₂であるものが挙げられる。特に好ましい亜群の化合物には、例えば、R³が、R⁴と一緒になって、Thr-Ala-Ala-Ala-Pip-NH₂、Val-Ala-Ala-Ala-P ip-NH₂またはThr-Ala-Ala-Ala-Papa-NH₂となるものが挙げられる。本発明のペプチド誘導体のさらに好ましい群には、例えば、R¹がAA1-AA2(ここで、AA1は、Ala、Ile、Tyr、Val、Glu、Lys、Arg、Gly、Gap、GapMe₄および3,3, 3-トリフルオロアラニン、特に、Ala、Ile、Arg、GapおよびGapMe₄、とりわけ、 Ala、ArgおよびGapMe₄、さらに特定すると、ArgおよびAlaから選択される；そしてAA2は、Ala、Lys、Glu、Sar、Val、Arg、Gly、Pro、Ile、Tic、3,3,3-トリフルオロアラニンおよびN⁶-ジエチルLys、特に、Ala、Arg、Ile、LysおよびTic、とりわけAla、Arg、LysおよびIle、さらに特定すると、AlaおよびLysから選択される)として表わされる２個のL-アミノ酸の配列であり、そしてR³は、AA5-AA6-A A7-AA8(ここで、AA5は、Thr、Val、Ala、Gly、Dap、Dab、Pro、Hyp、AsnおよびN³ -ジエチルDap(特に、ThrおよびVal)から選択される；AA6は、Gly、Leu、Lys、A la、Pro、Glu、Sar、HisおよびDap(特に、Ala)から選択される；AA7は、Pro、Al a、Lys、Arg、Glu、Sar、Gly、OicおよびDic(特に、AlaおよびArg)から選択される：そしてAA8は、Ala、Gly、Dap、アザアラニンおよびアザグリシン(特に、Ala 、Glyおよびアザグリシン)から選択される)で表わされる４個のL-アミノ酸であり、そしてP、R²およびR⁴が、上で定義した値(特定の値および好ましい値を含めて)のいずれかを有するものが挙げられる。この群のうちで、ペプチド誘導体の特定の亜群には、例えば、AA1-AA2の配列がAla-LysおよびAla-Argから選択され、そしてAA5-AA6-AA7-AA8の配列がVal-Ala-Ala-Ala、Thr-Ala-Ala-Ala、Val-Ala-Arg -AlaおよびThr-Ala-Arg-Alaから選択されるものが挙げられる。R⁴がPip.NH₂、Pa pa.NH₂およびPape.NHC(＝NH)NH₂である化合物は、好ましい。本発明の好ましい局面は、式Ｉのペプチド誘導体を包含し、ここで、R²は、式 IIの基(特に、IIaの基、とりわけIIbおよびIIcの基)であり、そしてP、R¹、R³およびR⁴は、上で定義した値(特定の値および好ましい値を含めて)のいずれかを有する。本発明のさらに好ましい局面は、アルギニン残基を含有する式Ｉのペプチド誘導体、特に、R¹の(左から右に読んだ)第一アミノ酸残基がアルギニン(例えば、A rg-Ala)である化合物を包含する。特に重要である本発明の化合物には、例えば、添付の実施例において、以下で述べた特定の実施態様、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられ、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。本発明のさらなる局面は、式Ｉのペプチド誘導体を包含し、ここで、R²は、式 IIIaまたはIIIbの基であり、そしてP、R¹、R³およびR⁴は、上で定義した値(特定の値および好ましい値を含めて)のいずれかを有する。薬学的に受容可能な塩には、例えば、実質的に塩基性であるペプチド誘導体( 例えば、遊離のアミノ基を有するもの)については、例えば、薬理学的に受容可能なアニオンを形成する酸を有する塩(例えば、鉱酸(例えば、ハロゲン化水素( 例えば、塩化水素および臭化水素)、スルホン酸およびホスホン酸)を有する塩、および有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など)を有する塩)が挙げられ、また、充分に酸性であるペプチド誘導体(例えば、遊離のカルボン酸基を有するもの)については、薬理学的に受容可能なカチオンを形成する酸を有する塩(例えば、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウムおよびカルシウム)塩、アルミニウム塩およびアンモニウム塩だけでなく、適当な有機塩基(例えば、エタノールアミン、メチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミンなど)を有する塩)が挙げられる。上で述べたように、式Ｉのペプチド誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、一定範囲の自己免疫疾患または病態の温血動物(人間を含めて)において、症状を処置するためかまたは疾患改善剤または予防処置として、有益な薬理学効果を有する。このような疾患には、例えば、リウマチ様関節炎、多発硬化症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、若年性リウマチ様関節炎、小児脂肪便症、全身性紅班性狼瘡、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、重症筋無力症、タイプＩ(インシュリン依存性)糖尿病、橋本病、グレーブス病、アジソン病、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、糸球体腎炎、移植体拒絶など、特に、リウマチ様関節炎および多発硬化症を挙げることができる。式Ｉのペプチド誘導体、またはそれらのアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の用途は、種々の標準試験および臨床研究(国際特許出願公開第WO92/02 543号、第W093/05011号および第W095/07707号に記述のもの(またはそれらの改良物)および以下で記述のもの)を用いて、必要に応じて、評価できる。式Ｉのペプチド誘導体は、このような試験または研究の１つまたはそれ以上において、著しい活性を示す。試験Ａ：精製HLA-DRペプチドのインビトロ結合アッセイ。(このアッセイは、疾患に関連したMHCクラスII分子への式Ｉのペプチド誘導体の結合を立証するために、使用され得る)。30μｌのビオチン-FHA_307-320(FHA(307-320)ペプチド；N- 末端にて長鎖ビオチンから誘導体化した、ビオチン-Ahx-Pro-Lys-Tyr-Val-Lys-G ln-Asn-Thr-Leu-Lys-Leu-Ala-Thr-Gly-OH)(リン酸緩衝生理食塩水溶液(PBS)中にて、800nM)を、インヒビターペプチドと共にまたはそれなしで、48時間にわたって、Ｖウェルマイクロタイタープレート(Nunc)中で、0.5μｇ/mlと５μｇ/mlの間の濃度で、30μlの精製HLA-DR4Dw4とインキュベートする。このインキュベーション期間の最終時点にて、このインキュベート物100μｌを、室温で、１時間にわたって、10μｇ/mlの濃度で、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)プレート(Nun c)(これは、LampsonおよびLevy(1980)J．Immunol．125、293-299で記述のようにして、抗-MHC抗体(L243-アメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC）)H B55であらかじめ被覆した)に移し、その後、１時間にわたって、１％ウシ血清アルブミン(BSA)および0.05％Tween20でブロックする。さらに１時間後、結合していないペプチドを洗浄除去し、そしてPBS中のストレプトアビジンペルオキシダーゼ(Sigma)の1/4,000希釈物を、適当な界面活性剤(例えば、NP-40(Sigma))と共に、室温で、２時間にわたって、添加する。さらに洗浄した後、これらのプレートのそれぞれに、テトラメチルベンジデン(TMB)基質溶液(と共に、(0.1Mクエン酸塩/酢酸塩緩衝液、pH6.0、36μl尿素ペルオキシダーゼ(UHPO)(Fluka)10ml中に TMB１錠剤(Sigina))を添加する。この反応を、2M硫酸(１ウェルあたり、10μl) を添加することにより停止し、そしてその吸光度を450nmで読んで、結合したペプチドの量を定量する。ペプチドの阻害活性は、濃度に対して吸光度をプロットすることにより、得る。精製HLA-DR4Dw4は、以下のようにして得られ得る。 (i)バキュロウイルス系でのHLA-DRの発現バキュロウイルスベクターからの昆虫細胞中の組換えタンパク質の発現は、高収率の組換えタンパク質を得るための確立された手順である[Luckow、VAおよびS ummers、MD（1988）Biotechnology ６、47-551]。(ａ鎖およびｂ鎖に対する別個の組換えウイルスを与え、次いで、同時感染を行うこととは逆に)、単一組換えバキュロウイルスベクターからのヘテロダイマーHLA-DR(例えば、HLA-DR4Dw4)の発現を可能にするために、α鎖およびβ鎖の両方を有する二重組換えバキュロウイルスを構築する。このαポリペプチドの配列をコードするcDNAを、転移ベクターpacYM1にクローン化して[Matsuura、Y；Possee、RD；Overton、HAおよびBishop、DHL(1987 J.Ge n．Virol 68、1233-1250)]、このタンパク質の発現をポリヘドリンプロモーターの制御下に置く。この単位を、Sf21昆虫細胞中での相同組換えにより、バキュロウイルスゲノムに挿入して、このα鎖に対して、単一組換えバキュロウイルスを作製する。組換えウイルスの相同組換えおよび検出/単離のための、昆虫細胞の培養および感染のための技術は、全て、Summers、MDDおよびSmith GE(1987)[A M anual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedu res；Texas Agricultural Experiment Station、Bulletin No．1555]により、詳細に記述されている。この組換えベクターを構築するのに使用する分子遺伝学的方法も同様に、この文献から容易に利用でき、また、Sambrook、J；Frits ch、EFおよびManiatis T、(1989)[Molecular Cloning．A Laboratory Manual.第２版．Cold Spring Habor Laboratory Press]により、極めて詳細に記述されている。この二重組換えバキュロウイルスを作製するために、β鎖をコードするcDNAを、移入ベクターであるpAcUW1にクローン化して[Weyer、U；Knight、SおよびPoss ee、RD（1990）J．Gen．Virol.、71、1525-1534]、このタンパク質の発現をP10 プロモーターの制御下に置く。次いで、この単位を、このα鎖を有する単一組換えバキュロウイルスのゲノムに挿入する。二重組換えウイルスは、昆虫細胞(これは、このトランスフェクションから、ランダムに取り出したウイルスに感染させた)を膜にスポットし、そしてそれらをモノクローナル抗体(例えば、L243(これは、このHLA-DRヘテロダイマーを特異的に認識する))と反応させることにより、検出する。抗体のSf21昆虫細胞への結合は、この文献から容易に利用できる標準フローサイトメトリー法を用いて、検出する。HLA-DRを発現する安定な二重組換えバキュロウイルスをプラーク精製する。 (ii)昆虫細胞からのHLA-DRの精製使用する方法は、Gorgaら(1987)に記述の方法の改良法である。(Gorgaら、198 7、J．Biol．Chem．262、16087-16094)。HLA-DR発現バキュロウイルス/Sf21細胞 (10Lであり、これは、ほぼ２×10¹⁰個の細胞に等しい)を、テフロンガラス製ホモジナイザーの10ストロークを用いた均質化により、５mM EDTA(ナトリウム塩)1 00ml、50ml Tris-HCl(pH8.5)、２％NP40、150nM NaCl、１mMヨードアセトアミド、１mM PMSFに溶解する。このホモジネートを100,000gで１時間スピンさせ、そしてその上清を集める。10mlのProtein A-Sepharose fast flow(Pharmacia)に対してL243(50mg)の割合で共有結合させ、そして10mM Tris-HCl(pH8.0、0.1％NP-4 0)でプレインキュベートした抗HLA-DRモノクローナル抗体LB3.1(Gorgeら、1986 、Cell．Immunol．103、160-172)を、この上清と一晩インキューベートする。次いで、この樹脂をカラムに入れ、そして10mM Tris-HCl(pH8.0、0.1％ NP-40(20 カラム容量))に続いて、0.15M NaCl、50nM Na₂HPO₄(pH7.0、１％オクチルグルコシド(20カラム容量))で洗浄する。このHLA-DRを、50mMジエチルアミン、11.0、0.15M NaCl、１％オクチルグリコシドで溶出する。カラム画分を、１M Tris-HCl(pH8.0)で直ちに中和し、そしてセントリコン(cetricon)-10 膜を介した超遠心分離により、濃縮する。タンパク質含量は、BCAタンパク質アッセイ(Pierce)により測定し、そして純度は、SDA-PAGE電気泳動により測定する。一般に、上で定義した式Ｉのペプチド誘導体は、試験Ａで試験したところ、約 10μMの濃度またはそれよりずっと低い濃度にて、著しい阻害を示した。本発明のさらに好ましい局面は、HLA-DR3には結合しないが、HLA-DR1および/ またはHLA-DR4Dw4および/またはHLA-DR4Dw14に結合する、式Ｉのペプチド誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。HLA-DR3は、一般的なHLA-D R対立遺伝子であり、これは、リウマチ様関節炎には関連していない。従って、その対立遺伝子としてHLA-DR3を備えたリウマチ様関節炎の患者(これは、全リウマチ様関節炎患者のおよそ３分の１である)では、式Ｉのようなペプチド誘導体は、宿主防衛機能において、HLA-DR3の正常の役割を妨害しない。従って、このようなペプチド誘導体の使用は、非選択的DR結合剤を用いて生じるよりも少ない免疫抑制が得られるので、リウマチ様関節炎の患者に対して、特に有利である。試験Ａの異形として、本発明のペプチドが１個以上のHLA-DR分子に結合する能力は、以下のようにして評価され得る。 (i)細胞株からのHLA-DRタイプの精製使用する方法は、Gorgaら、1987、J．Biol．Chem．262、16087-16094に記述の方法の改良法である。ヒトHLA-DR抗原を、免疫アフィニティークロマトグラフィーにより、種々の細胞株から精製する。要約すると、Hom2(DR1の原料)、BBF(DR2 の原料)、AVL-B(DR3の原料)、JAH(DR4Dw4の原料)、JHAF(DR4Dw13の原料)またはP E117(DR4Dw14の原料)から選択した適当な細胞株の１×10⁹〜5×10⁹個のペレット化細胞を、およそ４℃で、テフロンガラス製ホモジナイザーの10ストロークを用いた均質化により、５mM EDTA(ナトリウム塩)50ml、50mM Tris-HCl(pH7.4)、２％ NP40、150mM NaCl、１mMヨードアセトアミド、１mM PMSFに溶解する。このホモジネートを100,000ｇで１時間スピンさせ、その上清を集める。CNBr-Se pharose4B(Pharmacia)に共有結合した抗HLA-DRモノクローナル抗体LB3.1(Gorga ら、1986、Cell．Immunol．103、160-173)を、150mM NaCl、50mM Tris-HCl(pH7. 4)、0.1％NP-40で予め平衡化し、そしてこの上清と一晩インキューベートする。次いで、この樹脂をカラムに充填し、そして0.15M NaCl、50mM Tris-HCl(pH7.4) 、１％オクチルグルコシド(20カラム容量)で洗浄する。このHLA-DRを、50mMジエチルアミン(pH11.0)、0.15M NaCl、１％オクチルグリコシドで溶出する。カラム画分を、0.5M HEPES NaOH(pH7.4)で直ちに中和する。タンパク質含量は、Biorad タンパク質アッセイ(Pierce)により測定し、そして純度をSDA-PAGE電気泳動により測定する。 (ii)ペプチド選択性結合アッセイリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)中の200nMビオチン-FHA_307-320を、アッセイ緩衝液(PBS、0.01％ NP40(Sigma))中のインヒビターペプチドと共にまたはそれなしで、Ｖウェルマイクロタイタープレート(Nunc)中で、精製したHLA-DR1、DR2、 DR4Dw4、DR4Dw13またはDR4Dw14(2〜20μｇ/ml)のいずれかでインキュベートする。DR3阻害については、400nMのビオチン-Ahx-(D)Ala-Ala-Ala-Che-Ile-Ala-Ala- Ala-Thr-Leu-Lys-Ala-Ala-(D)Ala-OHを精製DR3(20μｇ/Ml)と、上記のようにインキュベートする。48時間後、これらのインキュベート物を処理し、吸光度の読みを、試験Ａに記述のようにして得る。ペプチドの阻害活性は、IC₅₀値で表わすが、パソコンでMicrocal Originソフトウェアを用いて計算する。試験Ｂ：インビトロでのT細胞活性化の阻害。(本アッセイは、式Ｉのペプチド誘導体が、MHCクラスII分子によりまたはそれを介して媒介されるT細胞免疫応答を阻害する能力を立証するために、使用できる)。インヒビターペプチドを、B52.24マウスT細胞ハイブリドーマ系(これは、HLA- DR4Dw4分子により提示されるFHA_307-320ペプチド(H-Pro-Lys-Tyr-Val-Lys-Gln-A sn-Thr-Leu-Lys-Leu-Ala-Thr-Gly-OH)に応答する)の刺激を妨害する能力について試験した。B52.24は、Woodsら、（1994）J．Exp．Med．180、173-181に概説されるように、FHA_307-320免疫化HLA-DR4Dw4遺伝子導入マウス(国際特許出願公開第W095/03331号)から取り出したリンパ節T細胞をBW5147マウスT細胞リンパ腫系と融合し、Current Protocols in Immunology、第２巻、7.21で示したT細胞ハイブリドーマの発生の一般方法に従うことにより、生成した。 100μMと0.1μMの間の濃度(またはそれ未満の濃度)のインヒビターペプチドを、100μMと0.1μMの間で濃度を変えるかまたは希釈による10μMの固定濃度かいずれかで、96ウェルマイクロタイタープレート(Nunc)中のRPM1-1640培地(Gibco) にて、100μlの最終体積で、抗原ペプチドFHA_307-320と混合した。HLA-DR4Dw4発現B細胞(例えば、JAH EBV形質転換リンパ芽球細胞株(European Culture Collect ion ECACC 85102909))またはCurrent Protocols in Immunology 7.22.1に記述の方法に従って、HLA-DR4Dw4同型接合性個体から取り出しEpsten Barrウイルスで形質転換したB細胞を、４×10⁶個の細胞/mlで、30秒間にわたって、１％グルタルアルデヒド中の懸濁液(Sigma)により、グルタルアルデヒドを用いて固定し、その後、３分間にわたって、等量の200mMリジン(Sigma)を添加した。この細胞を 300ｇでの遠心分離により回収し、RPMI-1640中で洗浄し、そして１ウェルあたり２×10⁵個の細胞濃度で、抗原および阻害化合物を含有するマイクロタイタープレートに添加した。これらのマイクロタイタープレートを、37℃および５％CO₂ で、２時間インキュベートした。次いで、これらのマイクロタイタープレートを、300ｇでの遠心分離および２回のアスピレーションにより、RPMI-1640中で洗浄し、その後、培地(RPMI-1640 、10％ウシ胎児血清(Gibco)および２mMグルタミン(Gibco))にて、１ウェルあたり10⁵個の細胞濃度で、B52.24T細胞ハイブリドーマ系を添加した。次いで、これらのマイクロタイタープレートを、37℃および５％CO₂で、さらに２日間インキュベートした。次いで、これらのプレートを300ｇで10分間遠心分離し、そしてI L-2含量についてのバイオアッセイ前に−20℃で凍結すべき全てのウェルから、上清150μlを除去した。アッセイすべき上清を含有する培養プレートを、室温において解凍し、上清10 0mlを、新たな96丸底ウェルプレートに移した。培地(RPMI-1640(Gibco)、10％ウシ胎児血清(Advanced Prote in Products)、100μｇ/mlストレプトマイシンおよび100U/mlペニシリン(Gibco)、２mM L-グルタミン(Gibco)および50μM 2-メルカプトエタノール(Gibco))を用いて、IL-2の１：１の連続希釈を行い、250単位/ml〜0.04単位/mlのIL-2（最終）の標準曲線を生成した。IL-2依存性細胞株、例えば、CTLL-2細胞(Nature（1977）268 154-156)またはHT-2細胞(J．Immunol.M ethods（1987）94-104)を採集し、そして５×10⁴個の細胞/mlで再懸濁する前に、培地を用いて２回洗浄した。この標準曲線および試験試料の各ウェルに、IL-2 依存性細胞懸濁液100μlを添加した。これらの培養プレートを、37℃および５％ CO₂で72時間インキュベートした。その後、各ウェルに、3H-Thymidine(American International)20μl(１mCi)を添加し、これらのプレートを、さらに15時間、インキュベーターに戻した。各プレートの内容物を、ガラス繊維マット上で採集し、ベータプレートシンチレーションカウンターを用いて、その放射線活性を測定した。一般に、上で定義した式Ｉのペプチド誘導体は、試験Ｂで試験したところ、約 10μMの濃度またはそれよりずっと低い濃度で、著しい阻害を示した。試験Ｃ：BALB/Cマウス中のペプチド刺激DTH(遅延性過敏症)。(このアッセイは、動物モデルにおいて、式Ｉのペプチド誘導体のインビボ活性を立証するのに使用され得る)。Balb/c雌性マウス(18〜20ｇ)(１群あたり５匹)を、完全フロイントアジュバント(Sigma)と１：１(v/v)混合した卵白アルブミンの乳濁液(Sigma)(生理食塩水中で２mg/ml)0.1mlで、側腹部に皮下的に免疫した。７日後、二重カリパスマイクロメーターを用いて、足蹠厚さを測定し、続いて、１個の後部足蹠に、生理食塩水中の１％熱凝集卵白アルブミンタンパク質の30μlの足底注射物で抗原投与した。抗原投与の24時間後、足蹠測定し、そのDHT応答を、対側性の対照と比較して、注射した足蹠の足蹠厚の増加パーセントとして計算した。抗原投与の24時間前に移植した３日浸透ミニポンプ(Alzet)により、10mg/kg/日〜0.1μ ｇ/kg/日の範囲の用量で、インヒビターを投与した。賦形剤投薬対照の膨張値からインヒビター処理足蹠の膨張値を引き、この対照値で割り、そして100％を掛けることにより、阻害度を計算した。一般に、上で定義した式Ｉのペプチド誘導体は、試験Ｃで試験したところ、約１mg/kg/日の用量またはそれよりずっと少ない用量で、いずれの明白な毒性効果または他の不都合な薬理学的効果もなく、著しい阻害を示した。試験Ｄ：(このアッセイは、動物の関節炎モデルにおける式Ｉのペプチド誘導体のインビボ活性を立証するのに使用され得る) Balb/c雌性マウス(19〜21g、5〜10匹/群)を、等量の生理食塩水中２mg/mｌメチル化ウシ血清アルブミン(met-BSA、Sigma)および完全フロイントアジュバント (Sigma)(これは、2.5mg/mMycobacterium tuberculosis(MTB、株Ｃ、DTおよびPN 、MAFF、Weybridge、Surrey)を補充し、それにより、3.5mg/mlの最終濃度を得た )を含有する0.1mlの乳濁液を、皮下注射で０日目に免疫し、そして７日目に免疫増強する。同時に、生理食塩水中のl0⁹Bordetella pertussis(Wellcome Pertuss isワクチン)の0.01ml i.p.注射を行う。14日後、動物の膝関節に、30G針のハミルトン注射器を用いて、生理食塩水中に100ugのmet-BSAを含有する関節内注射10 μlで抗原投与する。その対側性の膝に、類似容量の生理食塩水を注射し、対照として供する。両方の膝に付随した炎症/膨張の程度は、二重カリパスマイクロメーターを用いた測定により、13日後に決定した。これは、膝の上下およそ５mm の皮膚に、鈍端ハサミおよび鉗子で切開を入れ、膝の側面に沿って切開を続けてフラップを形成し、これを、次いで、注意深く切り出して、その下の関節を露出することにより、達成する。測定は、水平面にて、一定位置で保持した曲げたリム上で、膝の最広部を横切って行う。抗原を注入した膝の炎症の増加パーセントを、対照と比較して、次式により計算する：[抗原注入膝の厚さ−生理食塩水注入膝の厚さ/生理食塩水注入膝の厚さ]×100。抗原投与の24時間前に移植した14 日浸透ミニポンプ(Alzet)により、10mg/kg/日〜0.1μｇ/kg/日の範囲の用量で、インヒビターを投与する。賦形剤投薬対照の膨張値からインヒビター処理群の膨張値を引き、この対照値で割り、そして100％を掛けることにより、炎症/膨張の阻害度を計算する。追加の疾患評価には、1)炎症、滑膜炎および軟骨/骨浸食の組織学的な評価であって、これは、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した一定膝部分で行なう、ならびに2)血清、血清アミロイドＰおよび/またはハプトグロビンでの急性相反応のレベルの測定、を含む。上で定義した式Ｉのペプチド誘導体は、試験Ｄにて、約10mg/kg/日の用量またはそれよりずっと低い用量で、著しい阻害を示し得る。式Ｉの特定のペプチド誘導体の薬理学的な活性の例示によって、式Ｉの化合物は、試験Ａでは、0.1マイクロモル濃度の濃度またはそれよりずっと低い濃度で、HLA-DR4Dw4に対する著しい結合を示し、試験Ｃでは、＜0.1mg/kg/日で活性であった。式Ｉのペプチド誘導体は、ペプチド化学の当該技術分野において、類似ペプチドの合成に適用できることが周知である任意の方法により、調製できる。式Ｉのペプチド誘導体は、例えば、AthertonおよびSheppardの「Solid Phase Peptide Synthesis：A practical approach」(Oxford University PressのIRL出版により1989年に出版)、StewartおよびYoungの「Solid Phase Peptide Synthes is」(Pierce Chemical Company(Illinois)により1984年に出版)、「Principles of Peptide Synthesis」(Springer-Verlag(Berlin)により1984年に出版)、および一連の文献「Amino Acids、Peptides and Proteins」(1〜25巻；1994年に出版された25巻)(the Royal Society of Chemistry(Cambridge、UK)により出版)で開示の方法と類似の方法により、得ることができる。好ましくは、式Ｉのペプチド誘導体は、固相逐次合成により調製される。この方法を用いると、このペプチドのC-末端アミノ酸となり得るアミノ酸は、そのα -アミノ基において保護され、また、もし必要なら、その側鎖において保護されて、開裂後に遊離のカルボン酸を必要とするなら、固体支持体、例えば、樹脂( 例えば、2-クロロトリチルクロライド樹脂またはメリフィールド樹脂(クロロメチルポリスチレン-ジビニルベンゼン))にカップリングされるか、または開裂後にカルボキサミドを必要とするなら、Rink Amide樹脂(4-(2',4'-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル)-フェノキシ樹脂)またはRink Amide MBHA樹脂(N-(4-[2 ',4'-ジメトキシフェニル-Fmoc-アミノメチル]-フェノキシアセトアミド-ノルロイシル)-4-メチルベンズヒドリルアミン樹脂(全て、Calbiochem-Novabiochemから入手できる)にカップリングされ、その後、このα-アミノ基上の保護基は、除去される。このC-末端アミノ酸に結合し得るアミノ酸は、そのα-アミノ基において保護され、また、もし必要なら、その側鎖において保護され、そしてこの固体支持体に結合したままのC-末端アミノ酸とカップリングされる。このα-アミノ基の脱保護と次のアミノ酸へのカップリングの段階的な工程が繰り返されて、この固体支持体に結合した保護または未保護ポリペプチドが得られる。式IIまたはIIIのR²基は、保護アミノ酸に代えて、適切に保護した(3-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)アルカン酸(A＝メチレンであるIIを含むペプチド誘導体について)またはJ．Med．Chem.、1993、36、256-263で記述のようにして得られる対応するオキサアナログ(Aが酸素であるIIを含むペプチド誘導体について)または(6- オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-7イル)アルカン酸(IIIを含むペプチド誘導体について)を用いることにより、この配列に組み込まれる。この保護または未保護ポリペプチドは、（例えば、トリフルオロ酢酸、トリエチルシランおよび水の混合物を用いる）標準的な操作により、この固体支持体から解離される。側鎖保護基は、このペプチドをこの固体支持体から解離するのに使用する条件下にて開裂でき、またはこのペプチドのこの固体支持体からの解離前または解離に続いて、別の工程として、開裂してもよいことが分かる。このポリペプチドを形成する操作は、特定のカップリング工程にて、２個以上の適切な保護アミノ酸の配列を使用することにより改良できることもまた、分かる。この合成は、手動方法を使用するか、または、例えば、Applied Biosystems 431Aまたは430Aペプチド合成機またはAdvanced Chemtech ACT357ペプチド合成機または類似の自動ペプチド合成機を使用して自動的に行うことができ、または両方法の組み合わせが使用できる。これらのペプチドの組立中にて、この反応に関与していないアミノ酸官能基は、種々の官能基で保護される。例えば、そのN-末端アミノ基および側鎖アミノ基は、9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基、t-ブトキシカルボニル(Boc) 基、ビフェニルイソプロポキシカルボニル(Bpoc)基、2-[3,5-ジメトキシフェニル]プロピル-2-オキシカルボニル(Ddz)基、アダマンチルオキシカルボニル(Adoc )基、アリルオキシカルボニル(Aloc)基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル( Troc)基、ベンジルオキシカルボニル基および種々の置換ベンジルオキシカルボニル基を用いることにより、保護してもよい。これらの保護基は、必要なとき、標準的な方法(例えば、酸または塩基処理、触媒水素化分解およびPd(0)処理または亜鉛/酢酸処理)により、開裂できる。アルギニン残基を含有するするペプチド中の側鎖グアニジノ基の保護に使用される適切な保護基には、ニトロ基、アダマンチルオキシカルボニル基、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル(Mtr)基、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル(Pmc)基および(特に)2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)基が挙げられる。側鎖水酸基の保護に使用する適切な保護基には、t-ブチル、ベンジルおよびトリチル(Trt)が挙げられる。ヒスチジン残基を含有するペプチド中の側鎖イミダゾール基に使用する適切な保護基には、トリチル基、ベンジル基、トシル基、ジニトロフェニル、Adoc基、Boc基またはFmoc基が挙げられる。側鎖カルボキシル基の保護に使用する適切な保護基には、種々のエステル(例えば、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、ニトロベンジル、アリルおよび9- フルオレニルメチル)が挙げられる。この保護基開裂反応は、４℃〜40℃の範囲の温度(好ましくは、室温またはほぼ室温)で、10分間〜24時間の範囲の時間にわたって、実施できる。これらの個々のアミノ酸のカップリングに使用する適切なカップリング法は、一般的に使用されるアジド、対称無水物、混合無水物および種々の活性エステルおよびカルボジイミドを包含する。種々のカルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシル-またはジイソプロピルカルボジイミド)の場合には、多数の添加剤(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)およびN-ヒドロキシスクシンイミド )もまた、添加し得る。さらに、このアミノ酸カップリングはまた、多数の他の試薬(例えば、1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル )-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU))および2-(1H -ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(HBTU))を用いて、達成できる。これらのカップリング反応は、-20℃〜 40℃の範囲の温度で、10分間〜24時間の範囲の時間にわたって、実施できる。これらのカップリング反応を行うための適切な媒体には、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)が挙げられる。特に適切な方法には、DMF中でのHBTU、HOBTおよびジイソプロピルエチルアミンの使用が挙げられる。ペプチド合成のこれらの方法および他の方法は、本明細書中で言及した国際特許出願に例示されている。式R-、R.CO-、-R.SO₂-、R.0.CO-、R.NHCO-、R.O.CS-、R.S.CO-、R.NHCS-、R.S .CS-およびR.CS-の基(またはPの末端アミノ酸上の置換基として存在するような基(この場合、Pは、疎水性アミノ酸、または疎水性アミノ酸を有する別のアミノ酸である))である疎水性残基Pは、(例えば、このペプチドのこの固体支持体からの解離前またはそれに続いて)、例えば、末端アミノ基のアルキル化、アシル化または他の標準的な官能基変性による最終工程として、導入できる。(R⁴に対する特定の値を得るために)、C-末端変性が必要なとき、それらは、このペプチドを合成した後、通常の官能基変性を用いて、実施してもよい。あるいは、R⁴に対する特定の値は、(例えば、式H-R⁴の適切に保護した基を用いることにより)、初期開始樹脂および/またはこの樹脂に最初にカップリングされる保護部分の適切な選択により、得ることができる。式Ｉのペプチド誘導体の調製の典型的な例は、以下の実施例で提供する。本発明のペプチドの安定性を測定する代表的な方法は、以下のようであり、ここで、微生物の汚染および分解を最小にするために、ペプチド溶液を調製するのに使用する全ての装置は、オートクレーブ中で滅菌し、全ての物質の移動は、クラスII層流キャビネット中で行う。0.02％のナトリウムアジドを含有するMcIlva ineのクエン酸-リン酸緩衝溶液(pH３または7.6)約20mlを、滅菌0.22μmフィルターユニットおよび20ml注射器を用いて、50mlボトルに濾過する。およそ1.2mgのペプチドを、キャップ付きバイアル中で正確に秤量する。無菌ピペットチップを用いて、このバイアル中のペプチドに、0.1mg/mlのペプチド濃度を得るのに充分な緩衝溶液を添加する。このバイアルにキャップを付け、振とうして、このペプチドを溶解させる。滅菌ピペットチップを用いて、このペプチド溶液のおよそ1m lのアリコートを、10HPLCバイアルに移し、次いで、キャップを取り付ける。５個のバイアルを、−18℃および37℃で保存する。この溶液に対するペプチドピークの面積を、最初は適切な標準を用い、−18℃および37℃で１、２、３および４週間保存した後、試料の注入を二回しつつ、各時点で新たなバイアルを用いて、 HPLCにより、測定する。各時点において、37℃で保存した後に残留しているペプチドの割合は、各時点でのペプチドピークの面積と初期面積との比から決定する。本発明の好ましいペプチドは、pH３および7.6の両方で、37℃で保存した後に残存するペプチドの90％より高く、好ましくは、95％より高い。式Ｉのペプチド誘導体は、一般に、薬学分野で周知のように、薬学的組成物の形態で、上記のような治療を必要としている温血動物(人間を含めて)に、治療目的または予防目的のために投与される。本発明のさらなる特徴によれば、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと関連して、式Ｉのペプチド誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物が提供される。この組成物は、経口用途(例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油性溶液、懸濁液または乳濁液)；鼻腔用途(例えば、嗅剤、鼻内噴霧または点鼻液)；膣内または直腸用途(例えば、座剤)；吸入投与(例えば、細かく分割した粉末または液状エアロゾル)；舌下または頬用途(例えば、錠剤またはカプセル)；または非経口用途(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または灌注を含めて)に適切な形態(例えば、滅菌水性または油性溶液または懸濁液)であり得る。この組成物は、局所投与に適切な形熊(例えば、クリーム、軟膏およびゲル)であり得る。皮膚パッチもまた、考慮される。一般の処方物は、Comprehensive Medicinal Chemistry、第5巻(Hanschら編、Pergamon Press 1990)の第25.2章に記述されている。一般に、上記組成物は、通常の賦形剤を用いて、通常の方法で調製できる。しかしながら、経口投与のための組成物の場合には、この組成物が、そのポリペプチド活性成分を胃中の酵素の作用から保護するための被覆を含有するのが便利であり得る。本発明の好ましい組成物は、単位投薬量形態で経口投与に適切なもの(例えば、各単位用量で、2.5〜500mg、好ましくは、10〜100mgのポリペプチドを含有する錠剤またはカプセル)、または非経口投与に適切なもの(これは、溶液1mlあたり、0.5〜100mgのポリペプチド、好ましくは、１〜10mgのポリペプチドを含有する)である。非経口組成物は、好ましくは、必要なら、pH５〜９に緩衝化した等張生理食塩水または等張デキストロースの溶液である。あるいは、この非経口組成物は、徐放用に設計されており、この場合、１単位用量あたりのポリペプチドの量は、一般に、通常の注射可能処方物を使用するときに必要な量よりも多い。好ましい徐放処方物には、徐放処方物(例えば、ヨーロッパ特許明細書第58481号に記述のタイプの処方物)、または少なくとも１個の塩基性基を含有する式Ｉのペプチド誘導体については、国際特許出願公報第W093/24150号に記述の処方物がある。本発明のある種のペプチド誘導体は、徐放非経口処方物(特に、生体分解性ポリエステル(例えば、ポリラクチド))の製造および処理、および有益な放出プロフィールを備えた徐放処方物の提供に特に適切とするような溶解特性を備えている。さらに、１個以上の塩基性基を含有する本発明のペプチド(特に、アルギニン)はまた、酸末端ポリエステル(例えば、ポリラクチド)を有するペプチド-重合体塩を形成でき、特定のこのようなペプチドおよびペプチド-重合体塩は、本発明のさらに別の局面を構成する。このような塩は、例えば、W093/24150に記述のように、徐放非経口処方物の製造および処理、および有益な放出プロフィールおよび貯蔵安定特性を備えた徐放処方物を提供するのに特に適切となるような溶解特性を備えている。好ましい徐放非経口処方物は、１単位用量あたり、1〜100mg(例えば、５〜50mg)のポリペプチドを含有する。好ましい徐放非経口処方物には、また、少なくとも５日間にわたって徐放するように設計したものがある。本発明の好ましいペプチドには、押出重合体デポー処方物の形態のとき、押出時の分解による損失が最小であるものか、またはこのようなデポー処方物からの放出時の分解が最小であるものが挙げられる。本発明のペプチドの分解レベルを測定する典型的な方法は、以下のようである：ペプチドの押し出し重合体デポー処方物の調製約20mgのペプチドを正確に秤量し、充分な重合体(ポリスチレン標準に対するサイズ排除クロマトグラフィーにより測定した近似重量平均分子量20kDおよび近似多分散性1.7のポリ(D,L-乳酸/グリコール酸)(50/50モル％)共重合体)を添加して、およそ20％w/wの混合物を生成する。これを、無水物を含まない氷酢酸に溶解して、およそ10％w/vの溶液を生成する。この溶液を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥生成物を、使用前に、真空下にて保存する。約100mgの凍結乾燥物質を、小さな実験室用押出機のバレルに充填し、そのプランジャーを押し下げて、この試料を強固にする。この押出機を90℃と95℃の間に加熱し、この温度で10分間保持し、その後、この凍結乾燥物質を圧力下で押し出して、直径約１mmの円柱状押出物を得る。ペプチドの押出した重合体デポー処方物のペプチド含量の分析２個の約５mm長のペプチド含有押出重合体デポーを正確に秤量し、それぞれを、別の25ml容量測定用フラスコにて、無水物を含まない氷酢酸１mlに溶解する。約1.5時間後、それぞれの容量を希釈水で25mlにして、この重合体を沈殿させる。その固形物を、0.5μm Millex PTFEフィルターを用いて濾過し、溶液Ａを集める。希釈水中のペプチドのストック溶液(0.5mg/ml)および無水物を含まない氷酢酸中の重合体のストック溶液(2.5mg/ml)から、以下のように、一連の標準溶液を調製し、各溶液を、希釈水で、10mlにする。各標準を５μm Millex PTFEフィルターで濾過し、濾液のアリコートを溶液Ａのアリコートと一緒にして、二回の試料注入を用いて、HPLCにより分析する。ペプチドの押出重合体デポー処方物のペプチド含量は、溶液Ａのペプチド濃度から計算し、これは、溶液Ａの中のペプチドピークの面積と、標準溶液からのペプチドピークの面積とを比較することにより、決定する。本発明の好ましいペプチドは、押出時の分解による損失が最小であり、それゆえ、この押出重合体デポー処方物のペプチド含量は、20％w/wの近似閾値に近い。押出重合体デポーからのインビトロ解離時のペプチドの分解アジ化ナトリウム0.02％を含有するMcIlvaineクエン酸-リン酸緩衝液(pH7.6) の溶液を、0.22μフィルターで濾過し、そして４℃で保存する。およそ10mgのペプチド含有押出重合体デポーを、２個の小バイアルに入れ、この緩衝液２mlを添加する。次いで、これらのバイアルにキャップを付けて、水浴中で、37℃で１ヶ月間保存する。１ヶ月にわたる適当な時点で、各バイアルから、３個の0.6ml解離媒体アリコートを除去し、HPLCにより分析するか、またはHPLCによる分析前に、−18℃で、HPLCバイアルにて凍結保存する。この緩衝液1.8mlを、このデポーを含有する各バイアルに添加して、各時点で除去した解離媒体と置き換える。各時点での解離媒体中の無傷ペプチドの平均量を、二回の試料注入を用いたHP LCにより、この解離媒体中のペプチドピークの面積と、既知濃度のペプチド標準緩衝液から得たペプチドピークの面積とを比較することによって、決定する。各時点での解離媒体中のペプチド分解生成物の近似平均量は、HPLCにより、この解離媒体中の別の新規ピークと、既知濃度のペプチド標準緩衝液から得たペプチドピークの面積とを比較し、その吸光係数が変わらなかったと仮定することによって、決定する。無傷ペプチドおよび全ペプチド(無傷ペプチドおよびペプチド分解生成物)の平均的な蓄積インビトロ解離プロフィールは、各時点での解離媒体中の無傷ペプチドおよびペプチド分解生成物の量から決定する。本発明の好ましいペプチドは、インビトロ放出での分解が最小であり、それゆえ、McIlvaine緩衝液(pH7.6)への37℃でのインビトロ放出の１ヶ月後、全ペプチドの10％未満、好ましくは、５％未満の全ペプチド分解生成物を示す。本発明の組成物は、一般に、例えば、70kgの患者に対して、１日用量が10マイクログラム〜5000mg、好ましくは、0.1〜100mgになるように、ヒトに投与され、必要なら、分割用量で投与される。投与する組成物の正確な量および投与経路および投与形状は、医学技術分野で周知の原理に従って、治療する個人のサイズ、年齢および性別に依存し、また、治療する特定の疾患または病態およびその重症度に依存し得る。式Ｉのペプチド誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩はまた、有利には、治療または予防目的上、一般の当該分野にて、この上で言及した疾患または病熊の１種またはそれ以上の症状を治療または軽減するのに有益であり得る(または、疾患改善剤であり得る)既知の他の１種またはそれ以上の薬物(例えば、NSAI D(例えば、イブプロフェンまたはピロキシカム)、鎮痛剤(例えば、パラセタモール)、コルチコステロイド、筋肉弛緩剤、リポキシゲナーゼインヒビター、メトトレキセート、アザチオプリン、D-ペニシラミン、サイクロスポリンＡまたはモノクローナル抗体治療剤(例えば、抗-CD4または抗-TNF))と共に、投与してもよい。糖尿病では、このペプチド誘導体は、インシュリン、または糖尿病または糖尿病合併症用の他の治療剤(例えば、アルドース・レダクターゼ阻害剤)と共に投与してもよい。このような組み合わせ療法は、本発明のさらに別の局面を構成することが分かる。本発明のさらなる局面によれば、MHCクラスII依存T-細胞媒介自己免疫疾患または炎症性疾患(例えば、本明細書中で言及した疾患または病態の１種またはそれ以上)を処置する方法が提供され、この方法は、このような処置が必要な温血哺乳動物(人間を含めて)に、式Ｉのペプチド誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、MHCクラスII依存T -細胞媒介自己免疫疾患または炎症性疾患の処置で使用する新規薬剤の製造において、式Ｉのペプチド誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。ヒトの治療用薬剤でのそれらの前述の使用に加えて、式Ｉのペプチド誘導体はまた、商業上有益な温血動物(例えば、イヌ、ネコ、ウマおよびウシ)が罹る類似の病態の獣医学的な処置にも有用である。一般に、このような処置には、式Ｉのペプチド誘導体は、ヒトへの投与について上で記述したものと類似の量および様式で、投与される。式Ｉのペプチド誘導体はまた、実験動物(例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス)でのMHCクラスII分子の影響の評価のための試験システムの開発および標準化において薬理学的な手段として、または新規治療剤または改良治療剤の引き続いた検索の一部として、または診断薬として、有益であり得る。本発明は、以下の非限定的な実施例により例示されるが、他に指示がかければ： (i)濃縮およびエバポレーションは、真空中にて、ロータリーエバポレーターにより行った； (ii)操作は、室温、すなわち、18〜26℃の範囲で行った； (iii)収率が示されているとき、これは、読者の参考のためを意図しているにすぎず、必ずしも、入念な工程開発により達成される最大値ではない； (iv)以下の略語を使用する： Phv＝5-フェニルバレリル；Boc＝tert-ブトキシカルボニル；DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド；HOBT＝1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール；DIPCDI＝ジイソプロピルカルボジイミド；Met＝メチオニン；Fmoc＝9-フルオレニルメチルオキシカルボニル；Fmoc-Pip-OH＝N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)ピペリジン- 4-カルボン酸；Fmoc-Papa-OH＝4-[N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ]フェニル酢酸；Cbz＝ベンジルオキシカルボニル；THF＝テトラヒドロフラン；DMSO＝ジメチルスルホキシド；HBTU＝2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1 ,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；DIPEA＝ジイソプロピルエチルアミン；TFA＝トリフルオロ酢酸；Suは、環窒素原子を介して結合したスクシンイミドである；HPLC＝高速液体クロマトグラフィー；そしてRP-HPLC ＝逆相高速液体クロマトグラフィー； (v)フラッシュクロマトグラフィーは、E Merck(Darmstadt、Germany)から得た Merck Kieselgel 60(Art No．9385)上で実施した；そして (vi)¹H NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて、CDCL₃またはd₆-ジメチルスルホキシド(d₆-DMSO)中で、200Mhzで測定し、そして主要ピークの名称に対する通常の略語(ｓ、一重項；ｍ、多重項；ｔ、三重項；br、ブロード：ｄ、二重項)を用いて、TMSに対するppmの化学シフト(デルタ) 値として表わした。実施例1．Phv-Arg-Ala−Ile-Thr-Ala-Ala-Ala-Para-NH₂の調製(配列番号１) 1.1 Boc-(D)-Met-(L)-Alb-OMeの合成 Boc-(D)-メチオニン(７ｇ、0.028mol)の無水DMF(50ml)溶液に、N-メチルモルホリン(5.6ｇ)、L-アラニンメチルエステル塩酸塩(3.9ｇ)、HOBT(4.6ｇ)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(5.3ｇ)を添加した。この混合物を一晩攪拌した。エバポレートにより溶媒を除去し、その残渣を、ジクロロメタン(100ml)と５％酢酸水溶液(50ml)の間で分配した。放置すると、HOBTが結晶化し、濾過により除去して、その有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、そしてエバボレートした。その残渣(8.5ｇ)を、ジクロロメタンおよびエーテル(０％〜100％エーテル)の混合物で溶出する焼結漏斗中フラッシュクロマトグラフィーにより、精製した。生成物含有画分を合わせ、そしてエバポレートして、ガム状物として、Boc-(D)-Me t-(L)-Ala-0Me(7.ｇ)2を得、これは、放置すると結晶化した： 1.2 (2S)-2-[(3R)-3-(N-[tert-ブチルオキシカルボニル]アミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]プロピオン酸メチルの合成注：この手順は、無水溶媒を用い無水条件下にて行わなければならず、そうでないと、エピマー化が起こる。 DMF(20ml)およびジクロロメタン(20ml)の混合物中のBoc-(D)-Met-(L)-Ala-O Me(８ｇ)に、ヨウ化メチル(10ml)を添加し、この混合物を16時間放置し、次いで、乾燥状態までエバポレートした。追加のジクロロメタン(２×50ml)を添加し、そしてエバポレートし、残留ヨウ化メチルを除去し、その残渣を、DMF(30 0ml)およびジクロロメタン(300ml)の混合物に溶解した。この混合物を約５℃ まで冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中の80％分散体0.76ｇ)を一度に添加し、この混合物を、この温度で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(50m l)を添加し、この混合物を乾燥状態までエバボレートし、次いで、水とエーテルの間で分配した。このエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そしてエバポレートし、ガム状物を得、これを、焼結漏斗中フラッシュクロマトグラフィー(25％酢酸エチル：ヘキサン〜100％酢酸エチル)により精製して、ガム状物として、(2S)-2-[(3R)-3-(N-[tert-ブチルオキシカルボニル]アミノ)-2- オキソピロリジン-1-イル]プロピオン酸メチル(4.2ｇ)を得、これは、放置すると、結晶化した： 1.3 (2S)-2-[(3R)-3-(N-[9-フルオレニルメチルオキシカルボニル]アミノ)-2 -オキソピロリジン-1-イル]プロピオン酸(Fmoc-IIb-OH)の合成アセトン(60ml)、水(40ml)および濃塩酸(24ml)の混合物中にて、(2S)-2-[(3 R)-3-(N-[tert-ブチルオキシカルボニル]アミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル ]プロピオン酸メチル(４ｇ)を３時間還流し、次いで、この混合物を乾燥状態までエバポレートした。水を添加し、このエバポレートを繰り返した。その残渣を水(15ml)に溶解させ、過剰の固体重炭酸ナトリウムを添加した。アセトン(30m l)中の9-フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート(5.2ｇ)を添加した。この混合物を16時間攪拌し、次いで、溶媒をエバポレートにより除去し、その残渣を、水とエーテルの間で分配した。その水層を分離し、そのpHを塩酸で約３まで調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、そしてエバポレートし、白色の泡状物を得、これは、エーテルで粉末化すると結晶化して、白色固体として、(2S)-2-[(3R)-3-(N-[9-フルオレニルメチルオキシカルボニル]アミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]プロピオン酸(4. 2ｇ)を得た： 1.4 Phv-Arg-Ala−Ilb-Thr-Ala-Ala-Ala-Papa-NH₂の調製(配列番号１) このペプチドは、Bond Elut管(Varian．15ml、底部にフィルターを付けた)を用いる自動化合成および手動合成の混合により、Fmoc Rink Amide MBHA Resin(N ovabiochem、0.50g；0.25mmoles)から出発するFmoc固相合成によって調製した。 Fmoc-Thr-Ala-Ala-Ala-Papa-NH-Resinは、まず、単一アシル化を組み込んだDI PCDI/HOBT化学操作のための製造者の推薦する条件に従って、複数並行合成モード(これは、この樹脂を脱保護し、そしてFmoc-Papa-OH(353mg、１mmol)、Fmoc-A la-OH(311mg、１mmol)、Fmoc-Ala-OH(311mg、１mmol)、Fmoc-Ala-OH(311mg、１m mol)およびFmoc-Val-OH(339mg、１mmol)で連続的にカップリングおよび脱保護することによる)において、ACT357自動ペプチド合成機を用いて、得た。脱保護後、この樹脂をDMF(10×10〜20ml)で洗浄した。上記カルボン酸(１mmol)を、この樹脂に移す前に、およそ11分間にわたって、DIPCDI(１当量)、DMF中のHOBT(１当量)で活性化した。このアシル化をおよそ60分間行い、次いで、この樹脂をDMF(1 0×10ml)で洗浄した。各段階におけるFmoc保護を、ピペリジンの20％DMF溶液(それぞれ、10分間にわたって、５mlでの処理２回)を用いて行った。各脱保護後、この樹脂をDMF(５×10ml)で充分に洗浄した。 Fmoc-Thr-Ala-Ala-Ala-Papa-NH₂樹脂を上記のようにして脱保護し、そしてBon d Elut管に入れた。この樹脂に、Fmoc-IIb-OH(407mg；１mmol)、DMF(1.5ml)、HB TU(379mg；１mmol)、HOBT(165mg；１mmol)およびDIPEA(348マイクロリットル；２mmol)の溶液を添加した。このカップリングをおよそ30分間そのままにし、DMF (５×10ml)で洗浄し、この樹脂の小部分を、Kaiser試験(E．Kaiserら(1970)、An al．Biochem．34、595)を用いて、このカップリングの完結について調べた。このペプチド樹脂を、この自動合成機に戻し、上記のように脱保護し、この合成を、前記自動化カップリングについて上で既に記述したようにして、Fmoc-Ala-OH( 311mg；１mmol)、Fmoc-Arg(Pbf)-OH(752mg；１mmol)および5-フェニル吉草酸(17 8mg；１mmol)を連続的にカップリングおよび脱保護することにより、完結させた。この5-フェニル吉草酸は、Kaiser試験による陽性の結果を得るためには、２回のカップリングを必要とした。このペプチドを、トリフルオロ酢酸(7.9ml)およびトリエチルシラン(0.395ml) の混合物を用いて、この樹脂から開裂した。２時間後、この樹脂をジクロロメタン(およそ150ml)で洗浄し、得られた溶液を乾燥状態までエバポレートした。得られた固体を、エーテル(25ml)と水(25ml)の間で分配し、次いで、このエーテルを、追加部分の水(２×25ml)で抽出した。水相を合わせて、凍結乾燥した。この粗生成物を、DMF(200マイクロリットル)を伴う20％アセトニトリル/水(５ ml)中の粗生成物を装填して、分離用RP-HPLC(Vydac 218TP1022カラム、250mm×2 2mm)を用いて精製した。溶出は、10ml/分の流速で、80分間にわたって、0.1％ T FAを含有するアセトニトリル-水の勾配(15〜35％アセトニトリル)を用いた。その生成物含有画分を合わせ、そして凍結乾燥して、白色の固体(45mg)として、Ph v-Arg-Ala-Ilb-Thr-Ala-Ala-Ala-Papa-NH₂を得た。この生成物を、HPLC、質量スペクトルおよびアミノ酸分析により、キャラクタリゼーションした。 RP-HPLC Vydac 201HS54カラム(これは、0.1％ TFAを含有するアセトニトリルおよび水で溶出し、流速1.0ml/分で、20分間にわたって、20〜35％アセトニトリル勾配を用いる)により、純度100％、保持時間7.43分間が明らかとなった。質量スペクトル、m/e(正エレクトロスプレー(ES+)1006.7(M+H)⁺、514.9(M+H+Na)⁺⁺、アミノ酸分析(130℃での、１％フェノールを含有する6N HCl溶液を用いた、24時間にわたる酸加水分解)により、Ala 4.04、Arg 1.00、Thr 0.93、IIbの存在が得られた。実施例２ Phv-Ala-Lys-Ilb-Val-Ala-Ma-Ala-Pip-NH₂の調製(配列番号２) このペプチドは、Bond Elut管(Varian、15ml、底部にフィルターを付けた)にて、Fmoc Rink Amide MBHA Resin(Novabiochem、0.50g；0.25mmoles)で出発する Fmoc固相合成によって調製した。 (a)この樹脂を、ピペリジンの20％ DMF溶液(それぞれ、10分間にわたって、５ mlでの処理２回)を用いて脱保護した。脱保護後、この樹脂をDMF(５×10ml)で充分に洗浄した。 (b)Fmoc-Pip-OH(353mg、１mmol)、DMF(1.5ml)、HOBT(165mg、１mmol)およびジイソプロピルカルボジイミド(155マイクロリットル、１mmol)の溶液の添加により、アシル化を行った。このカップリングをおよそ30分間そのままにし、DMF(５ ×10ml)で洗浄し、この樹脂の小部分を、Kaiser試験を用いて、アシル化の完結について調べた。上記脱保護(a)およびカップリングサイクル(b)を、以下を用いて繰り返した： Fmoc-Ala-OH (311mg、１mmol)； Fmoc-Ala-OH (311mg、１mmol)； Fmoc-Ala-OH (311mg、１mmol)； Fmoc-Val-OH (339mg、１mmol)； Fmoc-IIb-OH (394mg、１mmol)； Fmoc-Lys(Boc)-OH (468mg、１mmol)； Fmoc-Ala-OH (311mg、１mmol)；および 5-フェニル吉草酸 (178mg、１mmol)；各ケースにおいて、カップリング時間は30分間前後であり、この樹脂の小部分を、Kaiser試験により、アシル化の完結について調べた。このフェニル吉草酸は、Kaiser試験による陽性の結果を得るためには、２回のカップリングを必要とした。このペプチドを、トリフルオロ酢酸(7.9ml)およびトリエチルシラン(0.395ml) の混合物を用いて、この樹脂から開裂した。２時間後、この樹脂をジクロロメタン(およそ150ml)で洗浄し、得られた溶液を乾燥状態までエバポレートした。得られた固体を、エーテル(25ml)と水(25ml)の間で分配し、次いで、このエーテルを、追加部分の水(２×25ml)で抽出した。水相を合わせて、凍結乾燥した。この粗生成物を、DMF(200マイクロリットル)を伴う20％アセトニトリル/水(５ ml)中の粗生成物を装填して、分離用RP-HPLC(Vydac 218TP1022カラム、250mm×2 2mm)を用いて精製した。溶出は、10ml/分の流速で、80分間にわたって、0.1％ T FAを含有するアセトニトリル-水の勾配(15〜35％アセトニトリル)を用いた。その生成物含有画分を合わせ、そして凍結乾燥して、白色の固体(15mg)として、Ph v-Ala-Lys-Ilb-Val-Ala-Ala-Ala-Pip-NH₂を得た。この生成物を、HPLC、質量スペクトルおよびアミノ酸分析により、キャラクタリゼーションした。 RP-HPLC Vydac C18カラム、218TP54、4.6×250mm(これは、0.1％ TFAを含有するアセトニトリルおよび水で溶出し、流速1.0ml/分で、30分間にわたって、10〜 50％アセトニトリル勾配を用いる)により、純度100％、保持時間17.14分間が明らかとなった。質量スペクトル、m/e(正エレクトロスプレー(ES+)954.5(MH⁺)、アミノ酸分析(130℃での、１％フェノールを含有する６N HCl溶液を用いた、2 4時間にわたる酸加水分解)により、(Ala+IIb)5.3、Val 1.06、Lys1.1の存在が得られた。実施例３ Phv-Arg-Ala-IIc-Thr-Ala-Ala-Ala-Papa-NH₂の調製(配列番号３) 実施例１に記述の手順と類似の自動化手順および手動手順を使用するが、Fmoc -IIb-OHに代えてFmoc-IIc-OHを用いて、それにより、Phv-Arg-Ala−IIc-Thr-Ala -Ala-Ala-Papa-NH₂を得た。このペプチドを、HPLC、質量スペクトルおよびアミノ酸分析により、特徴付けた；RP-HPLC Vydac 218TP54カラムにれは、0.1％ TFA を含有するアセトニトリルおよび水で溶出し、15分間にわたって、20〜35％アセトニトリル勾配、流速1.0ml/分、保持時間8.70分間を用いる)；質量スペクトル分析、m/e(負エレクトロスプレー(ES^-)990.7(M-H)^-。アミノ酸分析(130℃での、１％フェノールを含有する６N HCl溶液を用いた、24時間にわたる酸加水分解)により、Ala 4.04、Arg 1.00、Thr 0.89が得られた。 Fmoc-IIc-OHは、工程1.1のグリシンメチルエステル塩酸塩を用いる以外は、実施例１と類似の方法を使用して得た。 ***** [注：式IIIの基を含有するペプチドについては、 (S)-2-[1-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4, 4]ノン-7-イル]プロピオン酸(Fmoc-III-OH；Rb＝CH₃)は、以下のようにして得てもよい： (i) (RS)-2-アリル-N-(ベンジルオキシカルボニル)プロリンの合成： THF(20ml)中のN-ベンジルオキシカルボニルプロリンメチルエステル(13ｇ)を、窒素下にて、−78℃で、THF(100ml)中のリチウムジイソプロピルアミド(27.5m l、ヘキサン/THF中で２M)に滴下した。この混合物を30分間攪拌し、次いで、ヨウ化アリル(5.5ml)を滴下し、この混合物をさらに30分間攪拌し、次いで、室温まで暖めた。次いで、この混合物を塩化アンモニウム水溶液(200ml)に添加し、そしてエーテル(２×200ml)で抽出した。そのエーテル層をエバポレートし、その残留物を、20％酢酸エチル：ヘキサンへと増加させるヘキサン勾配を用いて、シリカ上クロマトグラフィーにより、精製した。適切な画分をエバポレートして乾燥させ、オイルとして、メチル(RS)-2-アリル-N-(ベンジルオキシカルボニル) プロリネート(９ｇ)を得た。この物質8.5ｇを、水(20ml)中に添加したメタノール(40ml)および水酸化ナトリウム(4.5ｇ)に溶解し、この混合物を60分間還流した。次いで、この混合物のp Hを、濃塩酸で７まで調整し、このメタノールをエバポレーションにより除去した。この混合物のpHを３に調整し、この混合物をエーテル(２×50ml)で抽出した。合わせたエーテル抽出物をエバポレートして、ガム状物として、(RS)-2- アリル-N-(ベンジルオキシカルボニル)プロリンを得た； (ii)[(RS)-2-アリル-N-(ベンジルオキシカルボニル)プロリル]-(S)-アラニンメチルエステルの合成 DMF(30ml)中の(RS)-2-アリル-N-(ベンジルオキシカルボニル)プロリン(6.5 ｇ)に、HOBT(7.7ｇ)、N-メチルモルホリン(6.6ｇ)、L-アラニンメチルエステル塩酸塩(4.5ｇ)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド(5.7ｇ)を添加し、この混合物を18時間攪拌し、次いで、蒸発させた。その残留物をエーテルと水の間で分配し、濾過してHOBtを除去し、その有機層を分離した。この有機層をエバポレートし、その残留物を、ヘキサン中20％酢酸キエチルからヘサン中50％酢酸エチルへと増加させる勾配を用いて、シリカ上クロマトグラフィーにより、精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして乾燥させ、[(RS)-2-アリル-N-(ベンジルオキシカルボニル)プロリル] -(S)-アラニンメチルエステル(７ｇ)を得た。 (iii)(S)-2-(1-ベンジルオキシカルボニル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4,4] ノン-7-イル]プロピオン酸メチルの合成(CbZ-III-OMe)：メタノール(30ml)および水(20ml)の混合物中の[(RS)-2-アリル-N-(ベンジルオキシカルボニル)プロリル]-(S)-アラニンメチルエステル(1.45ｇ)に、四酸化オスミウム(４％水溶液1.5ml)を添加した。この混合物を、アルゴン下にて、10分間攪拌し、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム(2.45ｇ)を少しずつ添加した。この混合物を２時間攪拌し、次いで、水(100ml)を添加し、この混合物を酢酸エチル(２ ×70ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、そしてエバポレートして、ガム状物1.4ｇを得た。このガム状物を、ジクロロメタン(30ml)およびトリエチルシラン(0.65ｇ)に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸(４ｇ)を滴下した。この混合物を３時間攪拌し、蒸発させ、その残留物を、重炭酸ナトリウム水溶液とエーテルの間で分配した。このエーテル抽出物を分離し、そして乾燥状態までエバポレートした。その残留物を、ヘキサン中25％酢酸エチルから100％酢酸エチルへと上げる勾配を用いて、シリカ上クロマトグラフィーにより、精製した。適切な画分を合わせ、そしてエバポレートして乾燥させ、(S)-2-(1-ベンジルオキシカルボニル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4,4]ノン-7-イル]プロピオン酸メチル(0.8 ｇ)を得た； (iv)(S)-2-(6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4,4]ノン-7-イル)プロピオン酸の合成( H-III-OH)：メタノール(40ml)および水(40ml)の混合物中の(S)-2-(1-ベンジルオキシカルボニル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4,4]ノン-7-イル]プロピオン酸メチル(3.3 ｇ)に、炭酸カリウム(2.5ｇ)を添加し、この混合物を室温で10時間攪拌した。そのpHを濃塩酸で約５まで調整し、この混合物をエバボレートして乾燥させた。その残留物を水(40ml)に溶解し、そのpHを濃塩酸で３まで調整した。次いで、この混合物をジクロロメタン(２×50ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO₄ )、そしてエバポレートして、泡状物(2.8ｇ)を得た。この泡状物をメタノール(2 0ml)に溶解し、シクロヘキセン(0.7ｇ)を添加し、続いて、10％Pd/C(0.5ｇ)を添加した。この混合物を２時間還流し、冷却し、濾過し、その濾液をエバポレートして、泡状物(1.9ｇ)として、(S)-2-(6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4,4]ノン-7- イル)プロピオン酸を得た； (v)(S)-2-[1-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4,4]ノン-7-イル]プロピオン酸の合成(Fmoc-III-OH)：水(２ml)中の(S)-2-(6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4,4]ノン-7-イル)プロピオン酸(0.42ｇ)に、過剰な固形状重炭酸ナトリウムを添加し、次いで、アセトン( ３ml)中の9-フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート(0.7ｇ)を添加した。この混合物を18時間攪拌した。次いで、この混合物を水(10ml)に添加し、エーテル(10ml)で抽出し、その水層を分離した。(エーテル抽出物は捨てた)。この水層のpHを濃塩酸で約３まで調整し、次いで、それを、ジクロロメタン(２×10m l)で抽出した。合わせた抽出物を分離し、乾燥し(MgSO₄)、そしてエバポレートして、白色の泡状物(0.62ｇ)として、(S)-2-[1-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4,4]ノン-7-イル]プロピオン酸を得た；実施例４本発明の化合物は、通常の薬学的組成物の形状で、治療用途または予防用途のために、温血動物(例えば、ヒト)に投与され得、その典型的な例には、以下が挙げられる：注射可能液 0.01〜100mgの活性成分を、２mlまでの水性注射ビヒクルに溶解して、0.01mg/ mlと100mg/mlの間の活性成分濃度を得る。この水性注射ビヒクルを、薬学的に受容可能な緩衝液(例えば、リン酸塩または酢酸塩)を用いて、５と８の間のpHまで緩衝化し、薬学的に受容可能な張性調節試薬(例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース)を添加して、等張性を得る。このビヒクルは、また、必要に応じて、他の薬学的に受容可能な賦形剤、例えば、可溶化剤(例えば、DMSO、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール)、防腐剤および酸化防止剤を含有してもよい。この活性成分は、典型的には、この上で記述の実施例であり得、好都合には、薬学的に受容可能な塩として存在し得る。化学式

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者コットン，ロナルドイギリス国エスケイ10 ４ティージーチェシャー，マックレスフィールド，アルデリーパーク，メアサイド，ゼネカファーマシューティカルズ内

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉのペプチド誘導体、P-R¹-R²-R³-R⁴のペプチド誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、 Pは、疎水性残基である； R¹は、２個のL-アミノ酸の配列であり、そしてR³は、４個のL-アミノ酸の配列である； R²は、式IIまたは式IIIの基である：ここで、RaおよびRbは、独立して、水素または(1-4C)アルキルからなる群から選択され、そしてAは、メチレンまたは酸素である； R⁴は、OH、NH₂またはNRcRdであり、ここで、Rcは、(1-4C)アルキル、2-カルバモイルシクロペンチル、2-ピリジルメチル、4-カルバモイルシクロヘキシル、4- カルバモイルシクロヘキシルメチル、3-カルバモイルフェニル、4-カルバモイルフェニル、4-(カルバモイルメチル)フェニル、4-(カルボキシメチル)フェニル、 2-モルホリノエチルおよび式-A¹-G¹の基からなる群から選択され、ここで、A¹は、(3-7C)アルキレンであるか、またはA¹は、以下の(1)および(2)からなる群から選択される：(1)式-A²-B²-の基であって、ここで、A²は、p-フェニレンまたは1, 4-シクロヘキシレンであり、そしてB²は、(1-4C)アルキレンであるか、またはA² は、メチレンであり、そしてB²は、p-フェニレンまたは1,4-シクロヘキシレンである；および(2)式-A³-B³-C³-の基であって、ここで、A³は、メチレンであり、B³ は、p-フェニレンまたは1,4-シクロヘキシレンであり、そしてC³は、(1-3C)アルキレンである；そしてG¹は、式-N＝C[N(Rp)₂]₂の基であり、ここで、各Rpは、独立して、水素、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択される；そしてRdは、水素または(1-4C)アルキルである；または R⁴は、1-ピペラジニル、4-メチル-1-ピペラジニル、4-アミジノ-1-ピペラジニル、4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1-ピペラジニル、1-ピペリジルまたは4-置換-1-ピペリジルであり、ここで、該4-置換基は、カルボキシ、カルバモイル、N-(2-アミノエチル)カルバモイルおよびN-(4-アミノブチル)カルバモイルからなる群から選択される；または R⁴は、１個〜６個のアミノ酸の配列またはそれらのアミドである。２．Pが、５個〜20個の炭素原子を有する脂肪族有機基、芳香族有機基または混合脂肪族/芳香族有機基、または５個〜20個の炭素原子および１個、２個または３個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族有機基または混合脂肪族/ヘテロ芳香族有機基であり、該ヘテロ原子が、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される、請求項１に記載のペプチド誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。３．R¹が、AA1-AA2として表わされる２個のL-アミノ酸の配列であり、そしてR³ が、AA5-AA6-AA7-AA8として表わされる４個のL-アミノ酸の配列である、請求項１または２に記載のペプチド誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、 AA1は、Ala、Ile、Tyr、Val、Glu、Lys、Arg、Gly、Gap、GapMe₄および3,3,3- トリフルオロアラニンからなる群から選択される； AA2は、Ala、Lys、Glu、Sar、Val、Arg、Gly、Pro、Ile、Tic、3,3,3-トリフルオロアラニンおよびN⁶-ジエチルLysからなる群から選択される； AA5は、Thr、Val、Ala、Gly、Dap、Dab、Pro、Hyp、AsnおよびN³-ジエチルDap からなる群から選択される； AA6は、Gly、Leu、Lys、Ala、Pro、Glu、Sar、HisおよびDapからなる群から選択される； AA7は、Pro、Ala、Lys、Arg、Glu、Sar、Gly、OicおよびDicからなる群から選択される； AA8は、Ala、Gly、Dap、アザアラニンおよびアザグリシンからなる群から選択される。４．R¹が、Ala-Arg、Ala-Ala、Ala-Lys、Ile-Ala、Arg-Ala、Ala-IleおよびX- Alaから選択される２個のL-アミノ酸配列であり、ここで、Xが、-NH.CH[CH₂NH( ＝NH).NH₂]CO-または-NH.CH(CH₂N＝C[N(CH₃)₂]₂).CO-である、前出の請求項のいずれかに記載のペプチド誘導体。５．R³が、Val-Ala-Ala-Ala、Val-Ala-Arg-Ala、Thr-Ala-Ala-Ala、Thr-Ala-A rg-Ala、Val-Ala-Lys-Ala、Val-Arg-Ala-Ala、Thr-Ala-Lys-AlaおよびThr-Arg-A la-Alaから選択した４個のL-アミノ酸の配列である、前出の請求項のいずれかに記載のペプチド誘導体。６．R²が、式IIbの基である、前出の請求項のいずれかに記載のペプチド誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：７．疎水性基Pが、5-フェニルバレリルである、前出の請求項のいずれかに記載のペプチド誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。８．R⁴が、4-カルバモイル-1-ピペリジル、4-(カルバモイルメチル)アニリノまたは4-(2-グアニジノエチル)アニリノである、前出の請求項のいずれかに記載のペプチド誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。９．以下から選択される、請求項１に記載のペプチド誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：ここで、Phvは、5-フェニルバレリル基を表わす。 10．請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉのペプチド誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な希釈剤または担体と会合して含有する、薬学的組成物。 11．請求項１に記載のペプチド誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩を製造するプロセスであって、該プロセスは、適当に保護したアミノ酸、または２個またはそれ以上の適当に保護したアミノ酸の配列、式H-II-OHまたはH-III-OH の適当に保護した基、および必要に応じて、式H-R⁴の適当に保護した基を、適当な順序で、連続的にカップリングすること、続いて、該N-末端アミノ基の任意の官能基変性により、疎水性基Pを導入すること、および任意の残留保護基および任意の固体支持体を除去することを包含する。 12．MHCクラスII依存T-細胞媒介自己免疫疾患または炎症性疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置が必要な温血動物に、式Ｉのペプチド誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩の有効量を投与することを包含する。 13．リウマチ様関節炎または多発硬化症を処置するための、請求項12に記載の方法。 14．MHCクラスII依存T-細胞媒介自己免疫疾患または炎症性疾患の処置で使用するための新規な医薬の製造における、式Ｉのペプチド誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。