JP2001504438A

JP2001504438A - アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP2001504438A
Application number: JP53833297A
Authority: JP
Inventors: トーマスピーケネディ
Original assignee: シャーロットメクレンブルクホスピタルオーソリティードゥーイングビジネスアズカロライナスメディカルセンター
Priority date: 1996-04-25
Filing date: 1997-04-23
Publication date: 2001-04-03
Also published as: US5849263A; ES2234017T3; EP0910390A1; US6165445A; ATE285782T1; DE69732109D1; CA2251656C; AU2809697A; CA2251656A1; EP0910390B1; WO1997039758A1; DE69732109T2

Abstract

(57)【要約】有効成分としてチロキサポールを含有する新規な医薬組成物を提供する。これらの配合物は、チロキサポールを0.125％より高い濃度、好ましくは約0.25％〜約5.0％の濃度で含有する。さらに、本発明は、高張性の低い医薬組成物を包含し、該組成物は、医薬として許容できる溶液中にチロキサポールを含有し、高張性薬剤または他の有効成分ＮａＨＣＯ₃あるいはＤＰＰＣのような活性リン脂質を含有していない。高張性の低い配合物は、有効成分チロキサポールのすべての利点、例えば、低い毒性および向上した半減期を達成することができ、かつ副作用、例えば、種々の高張性薬剤または他の有効成分を含む薬剤と関連する気管支痙攣ような副作用を回避または減少することができる。

Description

【発明の詳細な説明】アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを含有する医薬組成物関連出願に対するクロス・リファレンス本出願は、１９９４年８月３１日に出願され、現在特許になっている米国特許出願第２９９，３１６号の一部継続出願であり；この出願は、１９９３年３月３０日に出願され、現在放棄されている米国特許出願第０８／０３９，７３２号の一部継続出願である。発明の背景発明の分野本発明は、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを含有する医薬組成物に関するものである。特に、本発明は、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーであるチロキサポールを含有する医薬組成物およびこの医薬組成物を使用して呼吸器の炎症を治療する方法に関するものである。従来技術酸化剤により媒介された損傷についての論考酸素は、好気性植物および酸素にエネルギー代謝を依存している動物に生命を与える。また、酸素は、これがその安定な二酸素（Ｏ₂）の状態から次の３種の部分還元された種：ａ）１個の電子が還元された形態であるスパーオキシドアニオン（^・Ｏ₂ ^-）；２個の電子が還元された形態である過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）;または３個の電子が徹底的に還元された形態であるヒドロキシルラジカル（^・ＯＨ）のいずれかに変化すると、酸素はこれらの同一の生物に対して致命的なものになることかある。生物系において、Ｏ₂ ^-よびＨ₂Ｏ₂は、酸素を補助因子として用いる酵素（オキシゲナーゼ）の宿主の代謝副産物である。Ｈ₂Ｏ₂は、また、^・Ｏ₂ ^- からスーパーオキシドジスムターゼの酵素作用により生成する。しかし、^・ＯＨは、一般的には、^・Ｏ₂ ^-およびＨ₂Ｏ₂と金属、例えば鉄、銅、ニッケルまたはバナジウムの移動するイオンとが、次の危険な循環的酸化還元反応：において、相互作用する場合にのみ生成する。上述の反応は、生物系に共通のスーパーオキシドにより駆動されるフェントン反応と呼ばれている。また、このフェントン反応は、第二鉄およびＨ₂Ｏ₂の存在下にアスコルビン酸塩のような他の還元性物質により開始することができる。 ^・Ｏ₂ ^-およびＨ₂Ｏ₂はいずれも生物系に有毒であるが、^・ＯＨ（およびこれに代わる仮定の形態のフェリル(ferryl)中間体ＦｅＯ²⁺）は、反応性の著しく大きい種であって、不飽和膜脂質を酸化し、細胞タンパク質を損傷し、ＤＮＡに突然変異誘発性の鎖切断を生じさせることができる。通常の条件下に部分還元されたＯ₂ 種による損傷を防止するために、細胞は、抗酸化酵素（スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ）および抗酸化剤分子（グルタチオン、α−トコフェロール、β−カロテン）の精巧な系を進展させた。しかし、部分還元されたＯ₂種の生成が、該Ｏ₂種を含有する細胞の抗酸化剤防御能力を超えている場合に、酸化剤による損傷が生起する。次第に増加する哺乳類の疾病の実在は、現在では、部分還元されたＯ₂種の過剰生成に関係していると考えられ、これには、リパーフュージョン(reperfusion )傷害症候群である心筋梗塞および発作、成人呼吸窮迫症候群、肺の酸素毒性、アスベストによる肺の傷害、パーキンソン病、皮膚の熱による熱傷および太陽光による熱傷および非ステロイド系抗炎症薬剤による胃腸管の傷害（B．Halliwell およびJ.M.C．Gutteridge．Methods in Enzymology(1990)186：第１〜85頁の第6 0頁の表IV参照）。これらの病状の治療は、部分還元されたＯ₂種の酵素による生成を防止する計画および生物系および化学系における酸化剤−抗酸化剤のバランスを回復させる外因性抗酸化剤化合物の導入のいずれかに、ますます向けられている。最近では、以下に概説するように、これらの病状の多くにおける炎症の治療は、これらの病状の発生病理において重要なプロ炎症性(pro-inflammatory)サイトカインの遺伝子発現を媒介する転写因子の活性化を阻止する方向に向けられている。転写因子およびサイトカインについての論考転写因子は、遺伝子の調節配列に結合し、遺伝子転写の速度(rate)を上昇させるかまたは低下させる細胞タンパク質である。転写因子は、遺伝子転写の速度に影響を与えることにより、健康中および疾病中の細胞機能の調節に重要な役割を演ずる。疾病における最も重要な転写因子の中には、プロ炎症性サイトカインのための遺伝子発現を調節する因子がある。これらのサイトカインは分泌された細胞タンパク質で、このタンパク質は他の細胞の挙動に大きく影響する。例えば、サイトカインＴＮＦ−αは、腫瘍または慢性感染症を有する患者において体重の減少を生じさせ、細胞の死を生じさせ、また、敗血症性ショックの重要なメディエイタであると考えられている。サイトカインＩＬ−１βは熱を媒介し、ＴＮＦの特性の多くを共有する。サイトカインＩＬ−８（およびこれに極めて近い関連物質、例えばランテス（ＲＡＮＴＥＳ）は、炎症細胞、例えば好中球の補充を助ける有力な走化性信号(chemotactic signal)である。ＧＭ−ＣＳＦは、骨髄に一層多くの炎症細胞を生じさせ、一旦生成した炎症細胞を活性化し、炎症細胞の生存期間を延長するよう信号を送る。これらのサイトカインは、多くの他の疾病の中でも、のう胞性線維症、慢性気管支炎、喘息およびウイルス感染症等の炎症性疾病の発生病理を媒介するのに重要な役割を演ずる（T.L．Bonfield等、“Infla mmatory cytokines in cystic fibrosis lungs”.American Journal of Respira tory and Critical Care Medicine (1996)In Press;N.G．McElvaney等、“Modula tion of airway inflammation in cystic fibrosis．In vivo suppression of i nterleukin-8 levels on the respiratory epithelial surface by aerosolizat lon of recombinant secretory leukoprotease inhibitor”．Journal of Clini cal Investigation (1992)90：第1296〜1301頁;K.D．Pfeffer等、"Expression an d regulation of tumor necrosis factor in macrophages from cystic fibrosi s patients". American Journal of Respiratory ，Cell and Molecular Biology （1993）9:第511〜519頁;G．WilliamsおよびB.P．Giroir．"Regulation of cyto kine gene expression:Tumor necrosis factor，interleukin-1，and the emerg ing biology of cytokine receptors". New Horizons(1995)3:第２ 76〜287頁;C.A．Dinarello．"Role of interleukin-1 and tumor necrosis fact or in systemic responses to infection and inflammation"．In Inflammation :Basic Principles and Clinical Correlates ，第２版、J.I．Gallin、I.M．Gol dsteinおよびR.Snyderman編、Raven Press，Ltd.，米国ニューヨーク(1992)第2 11〜232頁;W.C．Greene、“The interleukins”．In Inflammation:Basic Princ iples and Clinical Correlates ，第２版、J.I．Gallin、I.M．Goldsteinおよび R.Snyderman編、RavenPress，Ltd.，米国ニューヨーク(1992)第233〜245頁;M．B aggiollni等、"interleukin-8 and related chemotactic cytokines"．In Infla mmation:Basic Principles and Clinical Correlates ,第２版、J.I．Gallin、I. M．GoldsteinおよびR.Snyderman編、RavenPress，Ltd.，米国ニューヨーク(1992 )第247〜263頁;D.W．GoldeおよびG.C．Baldwin．"Myeloid growth factors"．In Inflammation:Basic Principles and Clinical Correlates ，第２版、J.I．Gal lin、I.M．GoldsteinおよびR.Snyderman編、Raven Press，Ltd.，米国ニューヨーク(1992)第291〜301頁;R.J．HorwitzおよびW.W．Busse．"Inflammation and a sthma". Clinics in Chest Medicine（1995）16:第583〜602頁）。これらのサイトカインは、炎症事象を媒介する特に重要な転写因子である転写因子ニュークリア・ファクター・カッパ−Ｂ（ＮＦ−κＢ）により、その発現の調節に関与する（U．Siebenlist、G．GranzusoおよびR．Brown．“Structure,re gulation and function of NF-κB”．Annual Review of Cell Biolog(1994)10: 第405〜455頁）。また、ＮＦ−κＢは、ランテス(RANTES)のようなケモカイン（ chemokines）（U．Siebenlist、G．GranzusoおよびR．Brown．"Structure，regu lation and function of NF-κB"．Annual Review of Cell Biology(l994)10:第 405〜455頁）、および誘導可能な酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）（P.J．Nelso n等、“Genomicorganisation and transcriptional regulation of the RANTES chemokine gene”. Journal of Immunology（1993）151:第2601〜2612頁）の重要な転写調節因子であり、この酵素は、敗血症性ショックの発生病理の一部として生成する重要な酸化剤化合物である酸化窒素（ＮＯ^・）を生成する。ＮＦ−κ Ｂは阻害タンパク質ＩκＢとの複合体となった不活性形態で細胞質中に存在する。未だ完全には特徴づけられていないいくつかの事象は、ＩκＢを、細胞質中のＮＦ−κＢから解離させる。そこで、遊離のＮＦ−κＢは核に集中し、ここで標的遺伝子のプロモーター領域中の特異的なκＢ認識部位に結合して、その発現を促進する。ＮＦ−κＢは、サイトカイン自体を含むいくつかの刺激により、またリポ多糖（ＬＰＳ）により活性化される（U．Siebenlist、G．Gran zusoおよびR．Brown.“Structure，regulation and function of NF-κB”．Ann ual Review of Cell Blology (1994)10:第405〜455頁）。また、ＮＦ−κＢは過酸化水素のような酸化剤により活性化され(M．Meyer、R．SchreckおよびP.A．Ba everie.“H₂O₂ and antioxidants have opposite effects on the activation o f NF-κB and AP-1 in intact cells:AP-1 as secondary antioxidant response factor”．EMBO Journal（1993）12:第2005〜2015頁）、これは、ＮＦ−κＢが酸化剤ストレスに応答する転写因子であるかもしれないことを示唆している。これに対し、ＮＦ−κＢ活性化の最も有力な阻害剤のうちのいくつかは、抗酸化剤として作用することができる化合物である。大部分ではなくいくつかの抗酸化剤が、ＮＦ−κＢの活性化をＬＰＳにより防止し、炎症性サイトカインに対応するメッセンジャーＲＮＡの増加を防止し、ＬＰＳ注入に続く循環中にＴＮＦおよびＩＬ−１のレベルを低下させる（E.M．Eugui等、"Some antioxidants inhibit， in a coordinate fashion，the production of tumor necrosis factor α，IL- 1β and IL-6 by human peripheral blood mononuclearcells"．International Journal of Immunology (1993)6:第409〜422頁;R．Schreck等、"Dithiocarbamate s as potent inhibitors of nuclear factor κB activation in intact cells" . Journal of Experimental Medicine(1992)175:第1181〜1194頁）。しかし、ＮＦ−κＢ活性化を阻害することが知られている数少ない抗酸化剤は、ＮＦ−κＢの活性化を防止することができない抗酸化剤から前記抗酸化剤を区別する共通の構造的類似性を共有しておらず、どのような抗酸化剤化合物が疾病における炎症事象を改善する計画としてＮＦ−κＢ活性化を低下させるか、また都合よくは低下させないかということを、当業者が予測するのを妨げている。ＮＦ−κＢ活性化を阻害することが知られている他の群の化合物は、抗炎症性コルチコステロイドである。コルチコステロイドは、細胞質中でグルココルチコイドレセプタ（ＧＲ）と呼ばれる細胞内タンパク質と結び付くこととにより作用する。以前には、コルチコステロイドの抗炎症作用は、専ら、ＧＲ−ステロイド複合体が核に到達し、ここでグルココルチコイド応答性要素（ＧＲＥ）と呼ばれる調節遺伝子領域に結合し、該領域に影響を及ぼす結果として生起する、と考えられていた。しかし、最近になって、抗炎症性グルココルチコイドの活性の主な機構は、ＮＦ−κＢの阻害であることが示されている(I.M．Adcock等、"Effec ts of glucocorticoids on transcription factor activation in human periph eral blood mononuclear cells".American Journal of Physiology(1995)268(Ce ll Physiology 37):C331-C338)。ＧＲ−ステロイド複合体は、細胞質中の遊離のＮＦ−κＢと直接相互作用して、ＮＦ−κＢが核に移動するのを妨害することにより、ＮＦ−κＢの活性化を妨害する（A．RayおよびK.E．Prefontaine．"Physi cal association and functionalantagonism between the p65 subunit of tran scription factor NF−κB and the glucocorticoid receptor"．Proceedings o f the National Academy of Sciences ，USA （1994）91:第752〜756頁）。しかし、ＧＲ−ステロイド複合体は相互抑制によりＮＦ−κＢの阻害を達成する。細胞質中の遊離のＮＦ−κＢと結合することにより、核に移動しないようにして、他の抗炎症事象をアップレギュレート(up-regulate)する。実際に、相互抑制は、重症の喘息患者におけるステロイド耐性の現象を一部説明すると考えられる。喘息発作中に気道中に分泌されるＩＬ−１，ＩＬ−６，ＴＮＦおよび他のプロ炎症性サイトカインは、ＮＦ−κＢの細胞活性化を高め、一層多くのＮＦ−ｋＢサブユニットをＧＲ−ステロイド複合体に結合させ、核への移動に利用できるＧＲ−ステロイド複合体の量を減少させる（P.J．Barnes、A.P．Greeningおよび G.K．Crompton．"Glucocorticoid resistance in asthma"．American Journal o f Respiratory and Critical Care Medicine (1995)152:S125-S142）。チロキサポールを含むアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーについての論考抗酸化剤は、安定な化学形態に容易に酸化される化合物である。抗酸化剤は、極めて重要な化学分子および生体分子の酸化に優先して抗酸化剤自身の酸化を犠牲にすることにより、化学系および生物系を保護することができる。すべての酸化可能な化合物が、抗酸化機能を発揮することができるとは限らない。化学系および生物系を酸化剤から保護するのに成功するには、抗酸化剤が、保護しようとする化学分子または生体分子より酸化剤に対して大きい反応性を有する必要がある。所望の化学系および生物系を酸化から保護するには、また、抗酸化剤が、保護しようとする分子に隣接する位置に分配されるようにすることも必要である。例えば、血漿、エンドソーム膜または核膜の脂質二重層内に保護しようとする分子は、少なくとも部分的に親油性構造を有する抗酸化剤により最も良く保護されるかもしれないので、酸化からの保護を必要とする分子に隣接する膜の脂質部分または該部分の近くに抗酸化剤を分配する。最近になって、従来知られている群の薬剤であるアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーが、哺乳類の疾病の治療に有用な強力な抗酸化剤であることが分かった。（Duke Universityへの譲渡人であるGhio ，KennedyおよびPianta dosi に対して、１９９５年に特許された米国特許第５，４７４，７６０号明細書および米国特許出願第０８／０３９，７３２号明細書）。アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーは、界面活性洗浄剤および湿潤剤として、商業的に用いられている(Rohm & Hass社への譲渡人であるBock およびRaineyに対して１９４８年に特許された米国特許第２，４５４，５４１号明細書)。この群の最も良く知られているものはチロキサポール、即ちを４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーである。しかし、チロキサポールの特性を共有するこの群の他の化合物は、当業界においてよく知られている（J.W．Cornforth等、"Antituberculous effect of cer tain surface-active polyoxyethylene ethers in mice". Nature(1951)168:第1 50〜153頁）。エーロゾル薬理学的配合物において従来から使用されているアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーとしては、チロキサポールまたはトリトン(Tri ton)WR-1339がある（M.L．Tainter等、"Alevaire as a mucolytic agent". New England Journal of Medicine （1955）253:第764〜767頁）。Winthrop Laborato ries(Sterling Drug社の事業部)およびBreon Laboratories(Sterling Drug社の子会社)から、ALEVAIRE（登録商標）という商品名で販売され、２％の重炭酸ナトリウムおよび５％のグリセリンと組み合わせられ、０．１２５％のスーパーイノン（SUPERINONE）（チロキサポールの登録商標）水溶液を含む組成物は、慢性気管支炎、偽膜性咽頭炎、百日咳およびポリオのような疾病および障害を有する患者における粘液分泌を治療するために、約３０年間にわたって市販されて Aerosol forInhalation”（１９６１年１１月）というタイトルの製品パンフレット参照。）ＡＬＥＶＡＩＲＥ配合物である新薬の使用(new drug application（ＮＤＡ）が１９５０年代の早期に認可された時に、米連邦食品医薬品化粧品法（ＦＤＡ法）は、ＦＤＡに医薬品認可プロセスの効率を考えるよう要求しなかった。１９６２年に、ＦＤＡ法はＦＤＡに効率を考え、かつ医薬品がその目的とする用途に無効であったという実質的証拠が不足している場合には、新薬使用（ＮＤＡ）が認可された医薬品を市場から撤去する権限を部局(agency)に付与するよう修正された。後者の法律で定められた命令に従うために、ＦＤＡは医薬品の効果検討の実行(Drug Efficacy Study Implementation)（ＤＥＳＩ）レビュー(review)を制定した。ＡＬＥＶＡＩＲＥはDESIレビューのなかで考慮され、無効であることが分かった。１９６８年７月に、ＦＤＡはそのスポンサーであるスターリング・ドラッグ(Sterling Drug)社に通知した。スターリング社はＦＤＡの所見に抗議した( Sterling Drug，Inc.，v．Weinberger，503F.2d675(2d Cir．1974)，384 F．Sup p．675(S.D.N.Y．1974)，および509 F．2d 1236（2d Cir．1975））。法律上の争いは１３年間にわたって続き；正式な証拠に基づいた公聴会の後に、ＦＤＡはＡＬＥＶＡＩＲＥについて逆の「最終決定」を発表し、スターリング社はこれに抗議しなかった（ＡＬＥＶＡＩＲＥ;Final Decision Following Formal Evident iary Public Hearing in Adjudicatory Proceeding，46 Fed．Reg 56043(Nov.13 ，1981)）。ＦＤＡは、ALEVAIRE中のチロキサポールが、慢性気管支炎のような疾病による肺における分泌物に対して単なる希釈による分泌物の希釈における水の効果以外の何らかの効果があることを示す根拠がないこと、および製造者の参考文献中の報文が、臨床効果(clitical impression)に基づくものであり、適切な制御を反映していないことを見いだした。（１９９４年５月２７日付の、本出願の共同発明者の１人であるThomas Kennedy博士にあてた、Freedom of Information Offic e，Center for Drug Evaluation and Research，Department of Health & Human Services，Public Health Service，Food and Drug Administration（米国メリーランド州ロックビル）のChiefであるCarolann W．Hooton女史からの手紙を参照）。驚くべきことには、本発明者等は、チロキサポールに代表される群のアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーが、強力な抗酸化剤であり、ＮＦ −κＢの活性化に対する有力な阻害剤であること（後述の実施例４参照）およびプロ炎症性サイトカインの細胞生産の有力な阻害剤であること（後述の実施例５参照）を見いだした。市場からの回収前におていも、チロキサポールのALEVAIRE配合物がある個人の場合に副作用と関係していることを示す公表された証拠があった。PaezおよびMi llerは慢性の閉塞性肺病にかかっている２０人の患者においてALEVAIREを研究した(Paezp P.N．およびW.F.Miller．1971．Surface active agents in sputum ev acuation:a blind comparison with normal saline solution and distilled wa ter．Chest 60:312-317)。肺機能は、被検者が標準食塩水、水またはタージェミスト(Tergemist)（２−エチルヘキシル硫酸ナトリウム０．１２５％および沃化カリウム０．１％）の溶液を吸入した後に変化しなかったが、４人の患者はALEV AIREを吸入した後に気道障害の増大を示す証拠を示した。その後、FevrierおよびBachofenは、二重盲交差計画を使用して、喘息にかかっている２４人の患者において、ベーター作用物質を吸入した場合のALEVAIREまたは担体である食塩水の作用を研究した(Fevrier,D．およびH．Bachofen．1975．Vergleich v on tyloxa pol(Tacholiquin，ALEVAIRE)mit physiologischer kochsalzlosung als inhalat ionstragerluscungen．Schweiz ．med Wachr.195:810-815)。著者等は、３mlの試験溶液を吸入してから２時間にわたって比(specific)気道コンダクタンス（気道抵抗の逆数）を測定した。ベーター作用物質である気管支拡張剤を含有していないALEVAIRE溶液は、比気道コンダクタンスを２０分で２０％低下させ（ｐ＜０．０５）、これは６０分間で完全に解明された。このように、ALEVAIRE配合物は、喘息または気道反応性をわずらっている個人のような影響を受けやすい個人による吸入後に、気管支痙攣を明瞭に生じさせた。チロキサポールを含有する本発明のエーロゾル配合物はエクソサーフ（ＥＸＯＳＵＲＦ、登録商標）ネオナタル（ＮＥＯＮＡＴＡＬ）であって、新生児呼吸窮迫症治療用気管内点滴注入懸濁液として、１９９０年にＦＤＡによって認可され、Glaxo Welcome社によって市販されている。ＥＸＯＳＵＲＦばジファルミトイルフォスファチジルコイン（ＤＰＰＣ）１０８mg、セチルアルコール１２mg、チロキサポール８mgおよび塩化ナトリウム４７mgからなり、滅菌水８mgによって再構成された配合物である。ＤＰＰＣは主要な機能性成分であると考えられる。チロキサポールが分散剤として添加されているので、ＤＰＰＣは再構成された際に乳濁液の状態を維持することができる。再構成された際に、ＥＸＯＳＵＲＦ溶液は、０．１ＮＮａＣｌ中に、１３．５mg/mlおよび１mg/mlのチロキサポールを含有する。生成物は、乳児の予防処置および人命救助処置の両方に使用される。予防処置を受ける乳児は、分娩後１２時間間隔で５ml/kgの用量で３回投与を受けることが推奨されている。ＥＸＯＳＵＲＦの投与後に、場合によってはいくつかの主要な不都合な作用が認められることがあり、このような作用としては気管内投与後における気管内の管中へのＥＸＯＳＵＲＦの還流、投与のすぐ後に粘液が詰まること、低分娩体重乳児における肺出血、および動脈中の酸素不飽化がある（EXOSURF Neonatal.1995.Physicians Desk Reference.Medical Economics,Mo ntvale,NJ.758-762）。またEXOSURFは、成人において敗血症から誘発される成人呼吸緊迫症について治験を受けた(Weg,J.G.,R．A．Balk等(1994)。Safety and p otential efficacy of an aerosollized suefactnat in human sepsis-induced aduit respiratory distress syndrome.J.A.M.A ．727:1433-1438)。被検者にはエーロゾル化したＥＸＯＳＵＲＦを１２時間または２４時間にわたって連続的に、それぞれ５日までの期間投与した（１２時間グループには５６８．４±５３．６ｇ、また２４時間ＥＸＯＳＵＲＦグループには１１２８．４±９９．３ｇ）。脂質ＤＰＰＣ成分のために、ＥＸＯＳＵＲＦエーロゾル乳濁液配合物は、機械的にベンチレータにおける吐出側細菌フィルタに蓄積し、これを閉塞する傾向があった。ベンチレータの回路の圧力が増大し、蓄積された脂質乳濁液によって閉塞された吸気弁のためにこの圧力が逃げられなくなった場合、１人の被検者は、この閉塞の結果として気胸（破壊された肺(reptured lung)を経験した。背景の論考の概説多くの疾病における炎症は、転写因子ＮＦ−κＢの活性化により媒介され、これが、次に、例えばＴＮＦ，ＩＬ−１，ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなプロ炎症性サイトカインおよび成長因子ＧＭ−ＣＳＦの細胞生産を増加させ、誘導可能な酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）のような重要な細胞酵素を増加させる。ＮＦ −κＢの活性化およびこれに続くサイトカインの分泌を防止するのに使用できる現在の治療は、抗炎症性グルココルチコイドである。最近になって、大部分ではなく若干の抗酸化剤も、また、ＮＦ−κＢを阻害することが見いだされた。抗酸化特性を有する多数の化合物を合成することは、理論的には可能である。しかし、ＮＦ−κＢの活性化を抑制することが示されている少数の化学物質の間には、予知可能な構造上の類似性がない。従って、ある化合物が抗酸化活性を示すことを証明しても、そのまま、同一の化合物がまた、ＮＦ−κＢの活性化およびプロ炎症性サイトカインの分泌を阻害することを予測することはできない。また、抗酸化剤を生物系における治療薬として用いることを制限する因子は、多くの抗酸化剤化合物自体の固有の毒性である。同様に、抗炎症性コルトステロイドは、ＮＦ−κＢの有力な阻害剤であるが、これをそのまま使用することは、よく知られているコルチコステロイドの副作用により、厳しく制限されており、この副作用としては、グルコース不耐性、高血圧、骨吸収、体重増加および白内障がある。従って、大きな利点は、医療用薬理学的調剤において普通に用いられている無毒成分の群が、有力な抗酸化剤であるほか、ＮＦ−κＢの活性化の有力な阻害剤であることを見いだしたことである。このような化合物は、抗酸化剤が有価があると予測され疾病の治療薬として用いることができるほか、生物系に対して毒性を生じることのないＮＦ−κＢにより媒介された炎症状態に対する治療薬として用いることができる。後述の種々の実施例において見い出されたことは、チロキサポールが、また、ＮＦ−κＢの活性化を抑制し、炎症性サイトカインの分泌を抑制する強力な坑酸化剤であることを示す。チロキサポールは、このようなチロキサポールの特性のために、種々の哺乳動物の疾病、特に気道の疾病に対する有用な抗炎症薬による治療法になる。しかし、チロキサポールの現在の配合物であるALEVAIREおよびEXOSURFは、ALEVAIREの場合には喘息における気道抵抗の増加、あるいはEXOSURFの場合には気道およびベンチレータ回路の閉塞の生成のような、望ましくない特性を有する。発明の概説本願発明は、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーであるチロキサポールの新規な配合物に関するものである。この新規な配合物の目的は、今まで使用されているチロキサポール配合物の望ましくない特性を消滅させることにある。現在、これらの特性は、チロキサポールに由来しないが配合物自体の組成と関連する副作用のために、チロキサポールの治療における有用性を制限している。本発明は、チロキサポールのようなアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを、どのようにすれば、従来の配合物の望ましくない特性を有していない無毒性配合物中に組み込むことができるかを説明している。この新規な配合物の投与は、米国特許第5,474,760号明細書、同第5,512,270号明細書および1996 年４月１５日出願の米国特許出願第０８／６３２，２７５号明細書に記載されている配合物と同様に行うことができる(これらの米国特許および米国特許出願は、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーをどのようにすれば、酸化剤の反応を阻止し、部分還元されたＯ₂種による生体の損傷を阻止する際の抗酸化剤として有用になるか、また転写因子ＮＦ−κＢの活性化を抑制する治療剤として、またサイトカインであるＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８および成長因子ＧＭ−ＣＳＦの細胞分泌の阻害剤として有用なるかを記載している) が、明瞭にするために以下これについて繰り返し説明する。本発明の目的は、呼吸器疾病のエーロゾル治療に用いられるアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーであるチロキサポールの新規な配合物を提供することにある。本発明の他の目的は、部分還元されたＯ₂種によって生起する酸化剤の化学反応を抑制する方法を提供することにある。本発明の他の目的は、部分還元されたＯ₂種による損傷から哺乳動物の組織を保護する方法を提供することにある。本発明の他の目的は、ＨＯＣｌ／ＯＣｌ（本明細書では便宜上ＨＯＣｌと記載することもある）による気道損傷から保護する方法およびそのための医薬を提供することにある。本発明の他の目的は、部分還元されたＯ₂種により生起する酸化剤の化学反応を治療用薬剤によるエーロゾル治療により抑制する方法を提供することにある。本発明の他の目的は、転写因子であるＮＦ−κＢの活性化を阻害する（従ってこの調節細胞タンパク質により制御される遺伝子を活性化することにより引き起こされるプロ炎症細胞の事象を改善する）方法およびそのための医薬を提供することにある。本発明の他の目的は、サイトカインであるＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８および成長因子ＧＭ−ＣＳＦを阻害する方法およびそのための医薬を提供することにある。本発明の他の目的は、転写因子であるＮＦ−κＢの活性化を阻止し、これによりグルココルチコイドと受容体との複合体の結合および相互抑制を、細胞中に存在する活性ＮＦ−κＢにより防止することにより、喘息および他の疾病におけるグルココルコイド耐性を防止する方法およびそのための医薬を提供することにある。本発明の利点は、従来市販されていた配合物中に存在する有害成分を除去するように、治療用薬剤を配合することができる点にある。本発明の利点は、従来使用可能であったより高い、治療に一層有効な濃度で、治療用薬剤を配合することができる点である。本発明の利点は、治療用薬剤が、生物系に対して毒物学的可能性の低い毒物学的に特徴づけられた群の化合物から製造することができる点である。本発明は、有効成分としてチロキサポールを含有する新規な医薬組成物または配合物を包含する。これらの配合物は、医薬組成物中に従来使用されていたことを本出願人が知っている濃度より高い濃度で、チロキサポールを含有する。ここに記載したように、従来チロキサポールは０．１２５％の濃度で組成物中に使用されていた。本発明の医薬組成物は、チロキサポールまたは他のアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを、０．１２５％より高い濃度、好ましくは約０．２５％〜５．０％の濃度で含有する。さらに、本発明は、チロキサポールを医薬として許容できる溶液中に含有し、有意な濃度の高張性薬剤（hypertonic agent）または他の有効成分を含有していない、高張性(hypertonicity)の低い医薬組成物を包含る。例えば、高張性の低い配合物は、ＮａＨＣＯ₃のような高張性薬剤、またはＤＰＰＣのようなリン脂質を含有していない。高張性薬剤およびリン脂質はいずれも従来の配合物中に使用されていた。高張性の低い配合物は、有効成分チロキサポールのすべての利点、例えば、低い毒性および向上した半減期を達成することができ、かつ副作用、例えば、種々の高張性薬剤または他の有効成分を含む薬剤と関連する気管支痙攣を回避または減少することができる。さらに、本発明の新規な配合物は高濃度のチロキサポールを含有し、これにより臨床医は確認された病状を一層有効に仲裁または治療することができる。例えば、一層濃度の高い組成物を使用する場合には、投与頻度が少なくなり、投与速度が速くなる。また、高濃度配合物は、肺のなかでの分布が優れていて、積極的かつ有効な治療を可能にするが、これはチロキサポールを含有する従来の配合物では不可能であった。本発明の組成物または配合物は、ＣＦに苦しんでいる患者の治療に、上述の濃度において、１日に１〜２回という投与スケジュールに従って、使用することができる。治療する医者または臨床医は、特定の患者に対する用量又は投薬方式を、病状のきびしさ又は患者の応答に応じて調整する方法を認識していることが必要である。明らかに、高濃度のチロキサポールを含有し、ＮａＨＣＯ₃、ＤＰＰＣおよび有意な濃度のＮａＣｌを含有していない、これらの新規な組成物または配合物は、ＣＦおよび他の呼吸障害を治療する独特な優れた能力を提供する。本発明の好ましい実施態様においては、医薬を呼吸器系に直接点滴注入し、エーロゾル化により投与する。この実施態様においては、医薬を、生理的に緩衝された生理食塩水、等張性生理食塩水、および標準生理食塩水から成る群から選択し、塩濃度を約３００m Ｏｓｍにすることができる。アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーと担体との混合物のｐＨは、６．０より大きいが、７．４以下であるのが好ましい。いくつかの図および実施例を含む明細書の記載を考慮することにより、当業者は、本発明の追加の目的および利点を決めることができる。図面の簡単な説明本発明を、図面を参照して説明する。図面において：図１は、サリチル酸塩の水酸化により測定した、フェントン反応による^・ＯＨの発生に対するチロキサポールの阻害効果を示すグラフであり；図２は、糖である２−デオキシリボースの酸化により測定した、フェントン反応による^・ＯＨの発生に対するチロキサポールの阻害効果を示すグラフであり；図３は、１００％酸素に曝し、標準の生理食塩水、チロキサポール、およびチロキサポールとセチルアルコールとの混合物で処理したラットにおける肺の湿潤／乾燥重量比を示すものであり；図４は、１００％酸素に曝し、標準の生理食塩水、チロキサポール、およびチロキサポールとセチルアルコールとの混合物で処理したラットにおける胸膜の流体の蓄積を示すものであり；図５Ａおよび図５Ｂは、ラットにおけるＨＯＣｌにより媒介された肺の損傷に対するチロキサポールの効果を示すものであり；図６は、ＩＬ−１およびＨ₂Ｏ₂による転写因子ＮＦ−κＢの活性化並びにチロキサポールによるこの活性化の阻害を示すものであり；図７は、チロキサポール処理を行った場合および行わなかった場合における、刺激されていないヒト単球によるＩＬ−８の基線量分泌を示すものであり；図８Ａは、チロキサポール処理を行った場合および行わなかった場合における、ＴＮＦ−αのヒト単球分泌を示すものであり；図８Ｂは、チロキサポール処理を行った場合および行わなかった場合における、ＩＬ−１βのヒト単球分泌を示すものであり；図８Ｃは、チロキサポール処理を行った場合および行わなかった場合における、ＩＬ−６のヒト単球分泌を示すものであり；図８Ｄは、チロキサポール処理を行った場合および行わなかった場合における、ＩＬ−８のヒト単球分泌を示すものであり；図８Ｆは、チロキサポール処理を行った場合および行わなかった場合における、ＧＭ−ＣＳＦのヒト単球分泌を示すものである。発明の詳説アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーは、一般的に、ＢｏｃｋおよびＲａｎｅｙにより米国特許第２，４５４，５４１号（1948年，ＲｏｈｍおよびＨａａｓに譲渡された）明細書に記載されたように、アルキルアリールアルコールをホルムアルデヒドと縮合させることにより、合成することができる。同出願の開示の内容を参考のために本明細書中に加入する。本発明は、部分還元されたＯ₂種の化学系および生物系における損傷の影響を阻害するための、治療薬として有効量の次式：（式中で、Ｒはエチレンであり、Ｒ’はＣ₄〜Ｃ₁₄の直鎖状アルキル基または枝分かれのあるアルキル基であり、ｘは１より大きく、ｙは２〜18である）で表されるアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを含み、哺乳類において酸化体種により生じる酸化体化学反応を阻害し、これにより哺乳類の病気の本質を治療するのに有効な薬を提供する。この特許明細書中に開示されたアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーは、本発明において作用する必要がある。若干の特定のアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを、前記したようにして合成することができる(J.W.Cornforth等、“Antituberculous effect of certain surface-active polyoxyethylene ethers in mice”.Nature(1951) 168:第１５０〜１５３頁)。この群の基本型の化合物であるチロキサポールは、米国ニューヨーク州１２１４４レンセレアー３３リバーサイドアヴェニュー所在のＮｙｃｏｍｅｄＩｎｃ．から、薬として受け入れられる純度で好都合に購入することができる。部分還元されたＯ₂種および他の酸化体を捕捉し、転写因子であるＮＦ−κＢの活性化およびサイトカインであるＴＮＦ−α，ＩＬ−１β，ＩＬ−６およびＩＬ−８並びに成長因子であるＧＭ−ＣＳＦの生産を、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマー、特にチロキサポールを用いて阻害するための、患者の治療は、本質的に米国特許第５，４７４，７６０号明細書および同第５，５１２，２７０号明細書に記載されている施与と同一である。さらに特に、部分還元されたＯ₂種の過剰生成に関連する哺乳類の呼吸器の容態を治療するため、および転写因子であるＮＦ−κＢの活性化およびサイトカインであるＴＮＦ−α，ＩＬ−１β，ＩＬ−６およびＩＬ−８並びに成長因子であるＧＭ−ＣＳＦの生成を阻害するために、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを、注射用に無菌の０．８５〜０．９％ＮａＣｌおよび水に溶解し、ＮａＯＨまたはＨＣｌを加えることにより、ｐＨを約７．０に調整する。あるいはまた、エーロゾルの液体粒子の大きさを安定にし、良好な風味を提供するために、０．１％（ｖ／ｖ）の濃度のグリセロールを、配合物に加えることができ、ＮａＣｌの濃度を、０．８〜０．８５％（ｗ／ｖ）に低下させて、この配合物を、細胞外体液に対して等張の範囲（約３００ｍＯｓｍ）内に維持する。非重合アルキルアルコールまたは非重合アリールアルコール、例えばセチルアルコール（ヘキサデカノール）を、チロキサポールの重量のｌ倍〜１．５倍に相当する量で加えて、酸化体損傷に対する保護における混合物の効果を高めることができる。セチルアルコールを加える場合には、ＮａＣｌの濃度を比例させて低下させて、等張な配合物を提供する。例えば、本発明の薬理学的組成物は、０．１２５％より高い、好ましくは約０．２５％〜２．５％（ｗ／ｖ）の、無菌の０．９％ＮａＣｌおよび水の溶液のチロキサポールまたは他のアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーの濃度を有して、約３００ｍＯｓｍの等張溶液を調製する。チロキサポールの濃度を、約２．５％〜約５．０％（ｗ／ｖ）に上昇させることができ、生成した溶液の等張性を、ＮａＣｌの濃度を０．８５％まで低下させることにより、維持することができる。０．１％のグリセロールもまた加える場合には、ＮａＣｌの濃度はさらに、比較的低いチロキサポールの濃度の溶液について０．８５％まで、および比較的高いチロキサポールの濃度の溶液について０．８％まで低下する。次にこの混合物を肺に、呼吸系に直接点滴注入することにより投与する。また、この混合物を、５ミクロン未満の質量中央径を有する呼吸可能な粒子を生成する、臨床的に有用である正圧により駆動される噴霧器を用いるエーロゾル化により投与することができる。チロキサポールを気道中に投与するのに有用であるジェットエーロゾル噴霧器システムには、パリ−ＬＣジェットプラス（Pari−ＬＣ JetPlus）噴霧器（米国バージニア州リッチモンド）、Ｔ−アップドラフトIIネブミスト（Ｔ−Updraft II Nebumist）噴霧器（米国カリフォルニア州イルビン所在のＨｕｄｓｏｒ）およびマークイストアコーンII（Marquest Acorn II）噴霧器（米国コロラド州イングルウッド所在のMarquest Medical Products社）が含まれる。有効な薬物の量を気道に放出するために、比較的高いチロキサポールの濃度（０．２５〜５．０％）が、エーロゾル化に好ましい。チロキサポールは、肺中に放出された際には、５〜６日の長い半減期を有するため(DeAngelis R.L .,およびJ.W．Findlay．1993．Metabolism of synthetic surfactants.Clin ．Pe rinatol ．20:第697〜710頁；Sachs，S.,およびS.L.Young．1995．Pharmacokinet lcsof intratracheally instilled tyloxapol in the rat:localizationof prot ection against hyperoxic injury．Am ．J．Respir．Crit．Care Med.151:A645) 、濃度が高いと、チロキサポールを１日１回の療法として放出することができ、これにより、患者の治療が大幅に容易になり、指示された療法への患者の応諾が高まる。例えば、チロキサポールの０．２５％〜５．０％溶液を、無菌の０．８５〜０．９％ＮａＣｌ溶液およびダブルガラス蒸留（double glass distilled）脱イオン水中に調製して、この溶液を呼吸性の分泌に対して等張とする。ｐＨを約７．０に調整して、極端な酸性またはアルカリ性による気管支痙攣を防止する。この混合物を、０．２２ミクロンのミリポア(Millipore)フィルターを通して真空濾過することにより減菌し、各々３．３ｍｌを、アルミニウムクリンプオン（crlm p-on）「フリップテア(flip-tear)」シールを用いて固定したゴム栓を有する５ｍｌの単位用量ガラスビン中に封入する。０．１％の濃度のグリセロールを、随意に前述の混合物に加えて、エーロゾル化中の液体粒子の大きさを安定にすることができるが、ＮａＣｌの濃度を、前記したように、さらに低下させる必要がある。療法の有効性を高めるために、治療有効量の普通に入手できる抗炎症グルココルチコイド、例えばメチルプレドニゾロン（１〜５ｍｇ）、トリアムシノロン（１〜５ｍｇ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（１〜４ｍｇ）、フルニソリド（２００〜４００μｇ）またはデキサメタゾン（２００〜４００μｇ、デキサメタゾンまたはその水溶性同族体であるデキサメタゾンリン酸ナトリウム）を、配合物に加えることができる。アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーと抗炎症グルココルチコイドとを結合させると、喘息または他の病気におけるグルココルチコイド耐性を低下させる手段が得られ、これにより、グルココルチコイドの有効性が高まる。このことを達成するには、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーの添加に加えて、転写因子であるＮＦ−κＢの活性化を遮断し、これによりグルココルチコイドと受容体との複合体の、細胞質中に存在する活性ＮＦ−κＢによる結合およびこれによる相互の抑制を防止する。結合された配合物の追加の利点は、界面活性剤としてのアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーが、水不溶性抗炎症グルココルチコイド、例えばトリアムシノロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリドまたはデキサメタゾンの可溶化を助け、これにより、気道へのこれらの有効な分布を促進する、ことである。肺および気管支気道への有効用量の治療薬の投与のために、３ｍｌの無菌のチロキサポール溶液を、エーロゾルとして、１日１回、前記した装置等の臨床的に有用な正圧駆動噴霧器を用いて吸入させる。あるいはまた、この混合物を、機械的通気の呼吸デリバリー回路(respiratory delivery circuit)中に噴霧することができる。患者が、ベータアゴニスト気管支拡張薬を用いた、独立した療法もまた受けている場合には、所要に応じて、ベータ交感神経性アゴニスト気管支拡張薬（例えば１．２５〜２．５ｍｇのアルブテロール）をチロキサポール溶液と混合し、一緒に噴霧して、合計の治療時間を減少させることができる。アトロピンの第四アンモニウム誘導体、例えばイプラトロピウム（５００μｇ）またはグリコピロレート(200〜1000μｇ)もまた、チロキサポール溶液に、同一の目的のために加えることができる。鼻の気道への有効用量の治療薬の投与のために、無菌のチロキサポール溶液または前述の抗炎症コルチコステロイドを含むチロキサポール溶液を、市場で入手できる１０ｍｌのスクイズボトル(squeeze bottle)または微細なミストを発生することができる同様の装置中に入れる。鼻炎、副鼻腔炎または他の炎症を緩和するために、この調剤からの１〜４回のスプレーを、各外鼻腔中に、１日１回または２回吸入させる。本発明をさらに理解するのを容易にするために、次の実施例で、主に本発明のいくつかの一層特定的な詳細を例示する。実施例１は、化学系における^・ＯＨスカベンジャーとしてのアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーの有効な活性を論証する。実施例２は、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを用いて、１００％酸素に曝したことによる哺乳類の肺の損傷を防止する治療的利点を論証する。実施例３は、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーの、化学系におけるＨＯＣｌのスカベンジャーとしての有効な活性を論証する。実施例４は、転写因子であるＮＦ −κＢの活性化の阻害を論証する。実施例５は、サイトカインおよびＧＭ−ＣＳＦの生成の抑制を論証する。実施例６は、最初のＡＬＥＶＡＩＲＥ配合物の極度に高張性の性質および本明細書中に記載した配合物がいかにしてこの問題を解決するかを論証する。実施例１フェントン反応により生成した酸化体の阻害第１の化学系を用いて、酸化体の標的分子としてサリチル酸塩を用いて、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーの抗酸化剤活性を試験した。ヒドロキシルラジカルは、サリチル酸（２−ヒドロキシ安息香酸）と反応して、２種のジヒドロキシ安息香酸生成物、即ち２，３−ジヒドロキシ安息香酸および２，５−ジヒドロキシ安息香酸を生成する。これらのヒドロキシル化された生成物は、^・ＯＨの生成の証拠を提供する（R.A．Floyd等、Journal of Biochemical and Biophysical Methods (1984)10:第221〜235頁;R.A．floyd等、Journal of Free R adicals in Biology & Medicine (1986)2:第13〜18頁）。２，３−ジヒドロキシ安息香酸および２，５−ジヒドロキシ安息香酸の検出は、高速液体クロマトグラフィーを用いて、電気化学的検出により実施した。１０ μ ＭのＦｅＣｌ₃、１ｍＭのＨ₂Ｏ₂、１．０μＭのアスコルビン酸塩および１０．０μＭのサリチル酸の懸濁液を用いて、^・ＯＨを発生させ、検出した。１．０ｍｌの標準の生理食塩水またはチロキサポールのいずれか（最終濃度は０．０〜１０ｍｇ／ｍｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で３０分間温置し、１２００ｇで１０分間遠心分離した。上清液を、０．２２μＭのマイクロフュージ管フィルター(microfuge tube filter)(ＰＧＣサイエンティフィックＮｏ.３５２−１１８) により、１５０００ｇで遠心分離した（ベックマン・マイクロフュージ(Beckman Microfuge）Ｅ）。溶出液の１００μＬの試料を、Ｃ１８ＲＰＨＰＬＣカラム（２５０ｍｍ×４．７ｍｍ、ベックマンＮｏ.２３５３２９）上に注入した。サリチル酸の水酸化生成物を、−０．４０ＶＤＣの還元電位に設定した検出装置を備えたクーロケム (Coulochem)電気化学検出装置（ＥＳＡモデル５１００Ａ）を用いて定量した。ガードセル(guard cell)(スクリーンとして用いる)を、＋０．４０ＶＤＣの酸化電位に設定した。測定を２つ１組で実施した。図１に、チロキサポールを反応混合物に加えると、^・ＯＨの生成が、濃度に依存する様式で阻害された、ことを示す。第２の化学系を用いて、酸化体の標的分子として２−デオキシリボースを用いて、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーの抗酸化剤活性を試験した。このペントース糖は、酸化体と反応して、生成物の混合物を生成する。チオバルビツール酸（ＴＢＡ）と共に低いｐＨで加熱する際に、これらの生成物は、５３２ｎｍにおけるその吸光度により測定できるピンク色の発色団を形成する(B ．HalliwellおよびJ.M.C．Gutteridge．Methods in Enzymology(1990)186:第1〜 85頁)。酸化体を発生するのに用いられる化学系は、ハンクスの平衡塩類溶液中に10.0 μＭのＦｅＣｌ₃，１．０ｍＭのアスコルビン酸塩、１．０ｍＭのＨ₂Ｏ₂および１．０ｍＭのデオキシリボースを含む反応混合物であった。この系は、部位特異的な^・ＯＨの生体分子上での発生を測定するのに有用である。このことは、すぐ前に記載した文献中にHalliwellおよびGutteridgeにより記載された通りである。０．１ｍｌの標準の生理食塩水またはチロキサポール（最終濃度は０．０〜１０．０ｍｇ／ｍｇ）のいずれかを加えた。この反応混合物を４５℃で３０分間温置し、1200ｇで１０分間遠心分離した。１．０％（ｗ／ｖ）のＴＢＡおよび２．８％（ｗ／ｖ）のトリクロロ酢酸を共に１．０ｍｌ、１．０ｍｌの上清液に加え、１００℃で１０分間加熱し、氷中で冷却し、発色団をその５３２ｎｍにおける吸光度により３つ１組で測定した。図２に、１０ｍｇ／ｍｌのチロキサポールを反応混合物に加えると、酸化体反応の５３２ｎｍにおいて発生した吸光度により測定されたように、デオキシリボースの酸化の顕著な阻害が生じる、ことを示す。第３の系を用いて、酸化体を発生するための鉄の源としてアスベストを用い、酸化体の標的分子として２−デオキシリボースを用いて、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーの抗酸化剤活性を試験した。アスベストによる酸化体の発生は、以前に記載されている(A.J．Ghio等、American Journal of Physio logy (Lung Cellular and Molecular Physiology 7)(1992)263：L511−L518)。２．０ｍｌの合計容積のリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）中の反応混合物は、次の成分を含んでいた：１．０ｍＭのデオキシリボース、１．０ｍＭのＨ₂Ｏ₂、１．０ｍＭのアスコルビン酸塩および１１０ｍｇ／ｍｌのクロシドライトアスベスト。この混合物を３７℃で１時間かきまぜながら温置し、次に１２００ｇで１０分間遠心分離した。酸化体の発生を、前のパラグラフに詳細に記載したように、デオキシリボースのＴＢＡ反応性生成物を測定することにより、評価した。測定を、３つ１組で実施した。以下の表１に、チロキサポールを加えると、酸化体反応生成物の５３２ｎｍにおける吸光度により測定されたように、アスベストによる酸化体の発生が、濃度に依存する様式で阻害された、ことを示す。表１アスベストの酸化体発生に対するチロキサポールの効果５３２ｎｍにおける吸光度チロキサポール０．０ｍｇ／ｍｌ０．９３±０．０２チロキサポール０．１ｍｇ／ｍｌ０．８９±０．０４チロキサポール１．０ｍｇ／ｍｌ０．７５±０．０１チロキサポール１０．０ｍｇ／ｍｌ０．５３±０．０４実施例２ 100% 酸素による哺乳動物の肺の損傷の保護アルキルアリール・ポリエーテル・アルコール・ポリマーが完全な生物系に対する酸素損傷に抗し得るか否かを決定すべく、この処理を好適に確立された肺に対する酸素毒性のモデル（J.F．Turrens等、臨床研究ジャーナル（1984年）、第 73巻、第87−95頁）で研究した。生後６０日の雄のSprague-Dawleyラット（チャールス・リバー社、マサチューセッツ州、ウィルミングトン）に、気管から0.5m lの標準の生理食塩水、チロキサポール(6.0mg)、または、チロキサポール(6.0mg )およびセチルアルコール（ヘキサデカノール，11.0mg）を点滴注入した。これらのラット（各処理グループにおいてｎ＝１０）を次に、プレキシグラスチャンバ内で１０リットル／分の流速の空気もしくは１００％酸素に曝した。酸素の百分率を、ポーラログラフ電極により監視し、継続的に９８％以上に維持した。温度を20℃と22℃との間に維持した。４時間毎に実験動物をチェックすることにより生存時間を決定した。同様に処理したラットの別体の各グループ（各処理グループにおいてｎ＝１０）を１００％酸素に６１時間だけ曝し、次に、 100mg/kgの腹腔内ペントバルビツールにより安楽死させた。胸膜液の体積を、胸膜を小さく切開して胸室から胸膜液を吸引することにより測定した。肺の湿潤／乾燥重量比を、60℃にて96時間にわたり組織を乾燥した後に残された肺から計算した。生存データを以下の表２に示す。気管内チロキサポールを受けたラットは、生理食塩水を点滴注入したプラシーボ対照実験動物と比較して生存が顕著に改善された。チロキサポールの保護効果は、チロキサポールをセチルアルコールと組合せることにより更に増大された。表２ラットにおける酸素毒性に関するチロキサポールの効果時間生存率生理食塩水チロキサポールチロキサポール／セチルアルコール０１００１００１５８１００１００１００６２８３１００１００６６４２１００１００７０１７７５１００７２１７７５１００７６８５８１００８０８５８１００８４８５８１００８８８５８１００９２０５８１００９６０５８１００肺の湿潤／乾燥重量比は、チロキサポールもしくはチロキサポールおよびセチルアルコールで処理したラットにおいては相当に低く（図３）、チロキサポールまたはチロキサポールとセチルアルコールとの組合せは酸化体損傷による水腫形成に対する防護性を例証した。チロキサポールまたはチロキサポールとセチルアルコールとの組合せで処理したラットもまた、生理食塩水により処理した対照物よりも少ない胸膜液蓄積を有していた（図４）。これらの結果は、酸化体による組織の損傷に対するチロキサポールの如きアルキルアリール・ポリエーテル・アルコール・ポリマーの防護能力を例証している。生存研究（表２）は更に、上記薬の防護性効果は、この薬をセチルアルコールなどのアルコールと組合せることにより強化されることを例証している。実施例３ＨＯＣｌの捕捉ＯＣｌ^-1を捕捉するチロキサポールの作用を、ＯＣｌ^-1により媒介されたジエタノールアミンから対応する安定なクロルアミンへの酸化体転化を防止する能力を研究することにより試験した（“ミエロペロキシダーゼによるHOClの生成”、 Robert A．Greenwald編、酸素ラジカル研究方法便覧、CRCプレス、フロリダ州、ボカレートン(1987)、第300頁）。反応混合物は、pH4.5の0.1Ｎ酢酸ナトリウム緩衝液中の10.0mMのジエタノールアミンを0.9ml含んでいた。これに対し、0.1MのNaClまたは0.1MのNaCl中のチロキサポールのいずれかを１００μL加え、且つ、基準吸光度を280nmで読取った。 NaOClを、10mMの最終濃度まで添加した。上記反応混合物を15分間だけ温置し、280nmで吸光度を測定した。NaOClの添加の前後におけるＡ₂₈₀の差異を、安定クロルアミンの濃度測定として用いた。実験を３つ１組で行った。結果を以下の表３に示す：表３チロキサポールのＨＯＣｌにより誘発されたクロルアミン生成に対する効果チロキサポールのマイクロリットル吸光度（平均±ＳＤ）（１０ｍｇ／ｍｌ）００．５０５±０．００２２５０．４６８±０．００８５００．４４４±０．０２３７５０．３７７±０．０１０１０００．３１９±０．０２５チロキサポールが生体内でもHOClの効果的なスカベンジャーであることを例証すべく、HOClに対する肺損傷を防護するチロキサポールの能力を、２５０乃至３００ｇ重量の生後６０日の雄のSprague-Dawleyラット(チャールス・リバー・ブリーディング・ラブズ、マサチューセッツ州、ウィルミングトン)(各処理グループにおいてn=6)で考察した。ハロタン（２〜５％）で麻酔した後、ラットには、 (pH6.0に緩衝された)標準の生理食塩水中の2.0mMのNaOClの0.3ml、または、標準の生理食塩水のみ、を気管内注入した。ラットを回復させ、且つ、１時間後に、標準の生理食塩水中の6.0mgのチロキサポール、または、標準の生理食塩水を気管内投与した。NaOClの点滴注入の24時間後、全てのラットをペントバルビツールナトリウムにより安楽死させた。気管にカニューレ挿入すると共に、肺を標準の生理食塩水(35ml/kg体重)）により洗浄した。洗浄流体を変更Wright着色剤（イリノイ州、マクグローパーク、ASP、Diff-Quick着色剤）により着色した後、細胞の差異を500細胞／サンプルで決定した。値を、回復した細胞の合計の百分率として表示した。洗浄蛋白質を、遠心分析器での使用の為に改変された合計蛋白質決定用のBio-Rad法を用いて測定した。 NaOClの気管内点滴注入は急性の肺損傷を引き起こしたが、これは、肺洗浄流体中における蛋白質濃度および％好中球（％PMNs）の顕著な増大により例証される（図５）。チロキサポールによる後露出処理により、洗浄蛋白質濃度(ｐ＜0.0 01)および％PMNs（ｐ＜0.01）が相当に減少し、生体内におけるHOCIにより媒介される細胞毒性に対してもチロキサポールは防護を行うことが例証された。従って、チロキサポールはHOClの酸化体作用の有力な阻害剤であり、且つ、HO Clにより媒介される気道の酸化体損傷を防止する上で有用である必要がある。嚢胞性線維症および慢性気管支炎などの、好中球により媒介される気道の病気を持つ患者に対する気管への点滴注入によりチロキサポールを施せば、これらの患者内で生じたHOClを抑制し、従って患者を酸化体損傷から防護する必要がある。もしチロキサポールに対して幾分かセチルアルコールを混合すればこの結果は更に望ましくなるはずであり；好適には、セチルアルコールをチロキサポールの１乃至1.5倍の重量で付加する。患者に対して施すべき試薬の調製は、本明細書中の上述の「発明の詳説」の項に記載したものと同様のものとし、最も好適には、１日１回噴霧によりチロキサポールのＮａＣｌおよび水中の０．２５乃至５．０％の等張溶液を３mlだけ吸入するものとする必要がある。実施例４チロキサポールによる転写因子ＮＦ−κＢの活性化の抑制先に述べたように、細胞蛋白質の遺伝子発現の対照物が転写因子と称される蛋白質により制御されるが、この転写因子は調節ＤＮＡ配列に結合し、調節された遺伝子の蛋白質生成物の生成に影響を与える。炎症に対する重要な転写因子はＮＦ−κＢであり、これはプロ炎症サイトカインに対する伝令ＲＮＡと、成長因子と、の転写を促進する。転写因子ＮＦ−κＢの作用をチロキサポールが阻害するか否かを決定すべく、培養されたA549ヒト肺上皮細胞に対して行われた電気泳動移動度ゲル移動分析試験でチロキサポールを試験した。A549ヒト肺の上皮細胞に、10％の加熱非活性化された胎児子牛の血清、Ｌ−グルタミン(2mM)、ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)およびアンホテリシンＢ(250μg/ ml)を補ったHamのF-12培地で培養した。融合性細胞を10U/mlのIL-1βまたは100 μＭのH₂O₂により刺激した。幾つかの培養物においては、100μg/mlのチロキサポールを刺激剤と同時に付加した。２時間の温置の後、核抽出物を、Dignam等（核酸研究(1983)第11巻、第1,475〜1,489頁のJ.D.Dignam R.M．LebovitaおよびR. G.Roederによる“分離された哺乳動物の核からの可溶性抽出物におけるRNA重合酵素IIによる正確な転写開始”）により記載された如く分離したが、僅かな改変を行った（分子および細胞生物学(1994)第14巻、第7,569〜7,580頁のC.V．Gunth erおよびB.J．Gravesによる“Moloneyのネズミ白血病ウィルス・エンハンサーと相互作用するネズミＴリンパ球におけるETSドメイン蛋白質の検証）。簡単に述べると、上清の除去の後、1mMのフェニルメチルスルフォン弗化物(PMSF)と1mMのジチオトレイトール(DTT)を含む20〜30mlのPBS内で細胞を掻き落とした。細胞懸濁液を遠心分離し、ペレットを再懸濁すると共に、10mMのHEPES、1.5mMのMgCl₂ 、10mMのKCl、1mMのPMSF、1mMのDTT、10mMのβ−グリセロールリン酸、2.5mMのベンズアミジン、1mMのNaF、1mMのNaVO₄、1mg/mlのロイペプチン、および、1mg/ mlのペプスタチンＡを含む1mlの緩衝液Ａ内で15分間温置し、次に、25Gニードルを介した懸濁液の５回の通過により剪断した。遠心分離の後、ペレットを懸濁すると共に、25％体積／体積のグリセロールと、0.25MのNaClと、1.5mMのMgCl₂と、0.2mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1mMのPMSF、1mMのDTT、10mMのβ−グリセロールリン酸、2.5mMのベンズアミジン、1mMのNaF、1mMのNaVO₄、1mg/mlのロイペプチン、および、1mg/mlのペプスタチンＡを含む緩衝液Ｃ内で30分間懸濁し、かきまぜた。遠心分離の後、20 mMのHEPES、20％体積／体積グリセロール、100mMのKCl、0.2mMのEDTA、1mMのPMS Fおよび1mMのDTTを含む緩衝液Ｄ内での上清の透析により核抽出物が得られた。A P-1（細胞(1987)第49巻、第742〜752頁のW.Lee,P．MitchellおよびR.Tijanの“ 精製された転写因子AP-1はTPA誘導可能なエンハンサー要素と相互作用を行う” ）およびNF−κＢ（細胞(1986)第46巻、第705〜716頁のR.SenおよびD.Baltimore の“複数の核因子は免疫グロブリン・エンハンサー配列と相互作用する”）の座に対する野性型共通配列を利用し、次のオリゴヌクレオチドを合成した（結合部位は下線が付されている）：オリゴヌクレオチドを、ポリアクリルアミドゲルの電気泳動により精製した後、 Sep-Pak C18カラムを通過せしめた。各相補鎖を、［Υ³²Ｐ］-ATPおよびT4ポリヌクレオチドキナーゼによるリン酸化により端部標識した。二重鎖DNAプローブは、相補端部標識オリゴヌクレオチド鎖を徐冷し、３分間ボイルし、且つ、水浴内で室温にて緩冷することにより生成した。組み込まれなかった放射性ヌクレオチドをSephadex G-25カラムクロマトグラフィにより除去した。結合反応を、300 ngの牛の血清アルブミン(BSA)、１〜２μｇのポリ(dI-dC)、50mMのDTT、0.5mMの PMSFおよび１〜２×10⁴c.p.m.の³²Ｐ標識プローブを含む20μＬ体積内の5〜10μ ｇの合計蛋白質により氷上で20分間行った。これに加え、所定濃度の６mMのMgCl₂ をAP-１結合反応に使用した。選択されたサンプルに、DNA-蛋白質相互作用の特異性を確認すべく、100倍モル過剰の標識無しＤＮＡプローブを、結合反応において導入した。ＤＮＡ−蛋白質複合体を、50mMのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Tris）、0.4Ｍのグリシン、2mMのEDTAおよび2.5％体積／体積のグリセロール、pH8.5の高イオン強度条件下において4.5％のポリアクリルアミドゲル上で未結合DNAプローブから分離した。20mAの定電流で４℃で電気泳動を実施した。ゲルを真空下で乾燥すると共に、強化スクリーンにより６〜24時間にわたり−70℃で膜に曝した。図６に示された如く、チロキサポールはIL-1βまたはH₂O₂により誘発されたNF −κＢの結合を防止するが、核抽出物に対するAP-1の結合は防止しない。融合性のA549ヒト肺上皮細胞を、IL−1β無しで（レーン１）または10U/mlのIL−1β（レーン２および３）または100μＭのH₂O₂（レーン４および５）と共に温置した。チロキサポール（100ug/ml、レーン３および５）を刺激剤と同時に加えた。３時間の温置後、核抽出物を調製した。抽出物の一定分量を、³²Ｐ標識NF−κＢ特異オリゴヌクレオチドおよびAP-1特異オリゴヌクレオチドと共に温置すると共に、上記で詳述した如く電気泳動移動度シフト分析試験で分析した。特異DNA-蛋白質複合体の位置を矢頭で示す。競合レーン中に示すサンプルに対する結合反応においては、100倍モル過剰の適切な標識無しDNAプローブを導入した。従って、チロキサポールは転写因子NF−κＢの活性化を阻害する。この作用は特異である、と言うのも、他の重要な転写因子AP-1の活性化は影響を受けないからである。NF−κＢの活性化をブロックすることは、プロ炎症サイトカインおよび成長因子の細胞生成を減少し、これにより、処理された組織内の炎症を改善するという利点をもたらすものである。実施例５チロキサポールによるサイトカイン生成の抑圧転写因子NF−κＢの活性化の阻害は、NF−κＢにより影響を受けたプロ炎症サイトカインの分泌を減少すると予測される。例として、激しい嚢胞性線維症肺疾病を有する患者における悪液質および／または食欲不振は、嚢胞性線維症大食細胞によるTNF遺伝子転写および分泌の割合増大により引き起こされる。（呼吸、細胞および分子生物学に関するアメリカンジャーナル(1993)、第９巻、第511〜5 19頁、におけるK.d.Pfeffer等の“嚢胞性線維症患者からの大食細胞における腫瘍壊死因子の発現および制御”参照。）ＴＮＦもまた、喘息の病因論における重要な媒介物である（胸部医療における臨床教育(1995)、第16巻、第585〜602頁、 R.J.HorwitzおよびW.W.Busseの“炎症および喘息”）。チロキサポールは、胞性線維症患者もしくは喘息患者に対して施されたときに嚢胞性線維症および喘息病態生理学におけるTNFの悪影響を改善する必要がある、と言うのも、以下に示す如く、それは単核大食細胞の細胞系列によるTNF分泌の有力な抑制物だからである。TNF分泌を阻害することにより、チロキサポールは、このサイトカインにより部分的に引き起こされた喘息におけるコルチコステロイド耐性も減少する必要がある（呼吸および臨界医療医学に関するアメリカンジャーナル(1995)、第 152巻、第S125〜Sl42頁におけるP.J．Barnes等の“喘息におけるグルココルチコイド耐性”）。同様に、IL-8は多形核好中球に対する有力な化学誘引物質であり、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、成人呼吸窮迫症侯群および乾癬などの種々の疾病の病因論において輝かしい役割を演じている（臨床研究に関するジャーナル(1 992)、第89巻、第1,478〜1,484頁におけるH.Nakamura等の“嚢胞性線維症を有する個体の呼吸上皮内層液中の好中球エラスターゼは人体気管支炎上皮細胞ラインにインターロイキン−８遺伝子発現を誘起する”;臨床研究に関するジャーナル( 1992)、第90巻、第1,296〜1,301頁におけるN.G.McElvaney等の“嚢胞性線維症における気道炎症のモジュレーション”、組換え分泌ロイコプロテアーゼ阻害剤のエーロゾル投与による呼吸上皮表面上におけるインターロイキン-8レベルの生体内抑圧；ニューヨーク、Ravenプレス社のJ.I.Gallin、I.M．GoldsteinおよびR.S nyderman編、炎症：基礎原理および臨床相関の第２版（1992）の第247〜263頁におけるM.Baggiolini等の“インターロイキン−８および関連化学走性サイトカイン”;を参照）。IL−８の分泌を阻害することにより、チロキサポールは、これらの病気において炎症を起こした組織内への好中球の流入を改善するはずである。最後にGM-CSFは、喘息における好酸球を活性化して寿命を延ばす重要な成長因子である（ニューヨーク、Ravenプレス社のJ.I.Gallin、I.M.GoldsteinおよびR. Snyderman編、炎症：基礎原理および臨床相関の第２版（1992）の第291〜301頁におけるD.W.goldeおよびG.C.Baldwinの“骨髄成長因子”;胸部医療における臨床教育 (1995)、第16巻、第583〜602頁、R.J.HorwitzおよびW.W.Busseの“炎症および喘息”）。GM-CSF分泌を減少することにより、チロキサポールは好酸球を減少して喘息気道に対する好酸球の影響を減する必要がある。サイトカイン分泌に対するチロキサポールの効果を試験すべく、健康なヒトドナーから得られた白血球(leukopaks)から遠心分離溶出により単核細胞を調製した。精製した単核細胞を、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、2mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、１％のMEM可欠アミノ酸、25mMのＮ−２−ヒドロキシエチル−イエラジン−Ｎ’−エタンスルホン酸(H EPES)、および、196Nutridoma（インディアナ州、インディアナポリス、ベーリンガーマンハイム社）、および、５％プールされ、加熱非活性化されたヒトＡＢ血清（ウィスコンシン州、ブラウンディアのPel-freeze）が補われたRPMI-1640 内で２×10⁶細胞で懸濁した。この細胞懸濁液の0.5mlを、48凹所式の平底組織培養プレートの各凹所に加えた。試験材料（所望の最終濃度の４倍で完全培地内に希釈されたもの）を各々250μＬの体積で各凹所に加えた。対照凹所に、完全培地もしくは250μLのＩＬ−４（所望の最終濃度50μｇ／mlの４倍に希釈されたもの）のいずれかの250μLを加えた。チロキサポールを100ng/mlのサルモネラチフス・リポ多糖（LPS、所望の最終濃度の４倍の250μLを添加）の存在下でもしくは存在無しで４種類の濃度で３つ１組で試験し、且つ、加湿５％CO₂中で37℃で1 6時間にわたり温置した。このときに培養上清を吸引除去し、且つ、付着しない細胞および細胞片を濾過により除去した。TNF-α、IL-１β、IL-6およびIL-8並びに成長因子GM-CSFの遊離を、ELISA捕捉分析試験を用いて細胞無し上清内で測定した。全ての緩衝液およびチロキサポールにおける内毒系の濃度は、検出レベル(25pg/ml)より低かった。100μg/mlに等しいもしくはそれ未満のチロキサポール濃度における単核細胞の温置では上清中のLDH濃度の大きな上昇が見られず、チロキサポールによる細胞毒性の欠乏が証明されると共に、以下に示すサイトカイン分泌の阻害は単核細胞に対する有害な洗浄効果に依るもので無いことを示唆する。チロキサポールは、IL-8に対する以外はいずれのメディエイタの基準遊離に対しても影響を及ぼさないが、非刺激細胞におけるIL−８の分泌を相当に減少した（図７）。しかし乍ら、LPSにより刺激された単核細胞による幾つかのメディエイタの遊離は、低濃度のチロキサポールで相当に減少した。TNF-α、IL-１β、I L-6、IL-8およびGM-CSFの分泌は、50％阻害に対する実効濃度（30〜70μg/ml（下記の表４）の範囲内のEC₅₀）で、チロキサポールにより投与量に依存して（図８）相当に（p<0.01）減少した。但し、チロキサポールはLPSにより刺激された単核細胞からPAFの遊離を変化せしめず、NF−κＢにより影響を受けたサイトカインに関してチロキサポールの効果は選択的であったことの付加的な証拠が与えられた。表４単核細胞サイトカイン遊離の50％阻害EC₅₀に対するチロキサポールの実効濃度サイトカイン EC₅₀（μｇ／ml） TNF−α 30 IL−１β 60 IL−６ 30 IL−８ 70 従って、チロキサポールはプロ炎症サイトカイン分泌の有力な阻止剤であり、転写因子NF−κＢを抑制する治療剤としての成果が期待される。故に、チロキサポールは、嚢胞性線維症を有する患者などの、TNFによる悪液質および／または食欲不振の改善を助けることが期待される。エーロゾル投与されたチロキサポールはまた、嚢胞性線維症、喘息および慢性気管支炎などの気道の病気による気道損傷を減少し、且つ、成人呼吸窮迫症侯群などにおける肺炎症および損傷を、化学誘引物質IL-8、TNF、IL-1、IL-6およびGM-CSFの局部的生成を阻害することにより緩和させるものと期待される。局所的なチロキサポールは、同所のサイトカインの局所的生成を減少することにより、乾癬および日焼けもしくは熱性熱傷に対する応答などの皮膚の炎症疾病を改善するものと期待される。チロキサポールをグルココルチコイドと共に調製混合する場合には、結果は更に良くなるはずである、と言うのも、グルココルチコイド−GR受容体複合体とは異なるメカニズムによりNF−κＢを阻害することにより、チロキサポールは、上述の如く抗炎症グルココルチコイドに対するサイトカインにより誘発されるNF−κＢ関連耐性を減少するからである。一方、ステロイド抵抗の減少は、グルココルチコイドの全体的な抗炎症作用を強めると共に、処理された体の画分の炎症の改善を高めるものである。チロキサポールはまた、チロキサポールの1〜1.5倍の重量で加えられたセチルアルコールと混合されれば更に良好に作用するはずである。患者に対する投与用のサンプルの調製は上述と同様である必要があるが、最も好適には、１日１回噴霧による抗炎症グルココルチコイドと共にもしくは抗炎症グルココルチコイド無しでチロキサポールのNaClおよび水中の0.25〜5.0％の等張溶液を３ml 吸入する。実施例６無菌水中の０．１２５％のチロキサポール、２％のＮａＨＣＯ₃および５％のグリセロールのＡＬＥＶＡＩＲＥ配合物は、結核を患っている子供への吸入によるストレプトマイシンの放出用のビヒクルとして、Ｍｉｌｌｅｒにより最初に考案され（Miller，J.B.,H.A．AbramsonおよびB.Ratner.1950.Aerosol streptomyc in treatment of advanced pulmonary tuberculosis in children．Am ．J．Dis. Child ．80：第２０７−２３７頁）、この考案は、重炭酸ナトリウムとチロキサポールとを組み合わせると、ストレプトマイシンに対する感受性が生体外で上昇したという知見に基づくものである。ＭｉｌｌｅｒおよびＢｏｙｅｒは、この際、先ず、１つの群の成人の結核患者における、この配合物の粘液破壊性効果を記録し、これらの患者は、厚く、粘膜性であり、喀出するのが困難である気道の分泌物を有していたが、この分泌物は、ほぼ直ちに、チロキサポール／グリセロール／重炭酸ナトリウム配合物を用いた療法により、薄く水っぽくなったと報告された(Miller，J.B.,およびE.H.Boyer.1952．A nontoxic detergent for aerosol use in dissolving viscid bronchopulmonary secretions．J ．Pediat．40:第７６７〜７７１頁)。この最初から、０．１２５％のチロキサポール、２％のＮａＨＣＯ₃および５％のグリセロールの配合物である、改名された（ｒｅｎａｍｅｄ）ＡＬＥＶＡＩＲＥは、粘液破壊療法としての使用に普及し、１９５０年代の初期に、この使用に対してＮＤＡを受けた(Tainter，M.L.，F.C.NachodおよびJ. G.Bird.1955．ALEVAIRE as a mucolyticagent．N ．Engl.J．Med．２５３：第７６４〜７６７頁）。前記したように、この配合物は、１９８１年に米国の市場から回収された。市場からのこの配合物の回収の前にも、チロキサポールのＡＬＥＶＡＩＲＥ配合物は、若干の個体における副作用に関連する、という証拠が刊行された。ＰａｅｚおよびＭｉｌｌｅｒは、慢性閉塞性肺疾患を患っている２０人の患者において、ＡＬＥＶＡＩＲＥについて研究した（Paez，P.N.およびW.F.Miller.1971.Su rface active agents in sputum evacuation:ａ blind comparison with norm al saline solution and distilled water．Chest 60:第３１２〜３１７頁）。肺の機能は、被検者に、標準の生理食塩水、水またはタージェミスト(Tergemist )(０．１２５％の２−エチルヘキシル硫酸ナトリウムおよび０．１％のヨウ化カリウム)を吸入させた後に変化しなかったが、４人の患者は、ＡＬＥＶＡＩＲＥを吸入させた後に、気道の閉塞症が増大したという証拠を生じた。その後ＦｅｖｒｉｅｒおよびＢａｃｈｏｆｅｎは、ダブルブラインド交差デザイン(double-bl ind crossover design)を用いて、ＡＬＥＶＡＩＲＥまたは生理食塩水の、喘息を患っている２４人の患者におけるβアゴニストの吸入用の担体溶液としての影響について研究した。（Fevrier，D．およびH．Bachofen.1975．Vergleichvon t yloxapol（Tacholiquin，ALEVAIRE）mit physiologischer kochsalzlosungals i nhalationstragerluscungen．Schweiz ．med Wschr．１９５：第８１０〜８１５頁）。筆者は、特定の気道コンダクタンス（気道抵抗の逆数）を、３ｍｌの試験溶液を吸入させた後２時間にわたり測定した。βアゴニスト気管支拡張薬を含まないＡＬＥＶＡＩＲＥ溶液は、２０分において固有のコンダクタンスの２０％の降下（Ｐ＜０．０５）を生じ、これは６０分以内に完全に回復した。従って、ＡＬＥＶＡＩＲＥ配合物は、喘息または気道の反応性を有する個体等の感受性の高い個体に吸入させた後に、気管支痙攣を生じるのは、明白である。塩化ナトリウムの高張性溶液により、喘息患者の個体に気管支収縮が生じる（ Kivity，S.,J．Greif等、1986．Bronchial inhalation challenge with ultraso nically nebulized saline;comparison to exercise-induced asthma．Ann.Alle rgy 57:第３５５〜３５８頁）。４％の塩化ナトリウムまたは１％の塩化ナトリウムおよび１８．３％のデキストロースの溶液（1,232ｍＯｓｍ）を吸入させると、正常な被検者においても気管支収縮（喘鳴）が誘発されうる（Eschenbacher ，W.L.，H.A．Boushey等、1983.The effect of osmolarity and ioncontent of nebulized solutions on cough and bronchoconstriction in human subjects．Am.Rev.Respir.Dis ．1983：１２７：第２４０頁）。新鮮なヒト肺組織から切り離された気管支の輪において、過浸透圧（hyperosmolar）クレブスヘンセライト (Krebs-Henseleit)緩衝液（４５０ｍＯｓｍ、過剰の塩化ナトリウムを加えた）は、二段階の応答：即ち、急速な弛緩階段（ピークは５分後）およびこれに続く緩徐な収縮段階（ピークは２５分後）を引き起こし、基準の約２倍への、気道の緊張における全体的な正味の増大を伴う(Jongejan，R.C.，J.C．de Jongste 等、1991．Effect of hyperosmolarlty on human isolated central airways.Br .J.Pharmacol ．１０２：第９３１−９３７頁）。最初のＡＬＥＶＡＩＲＥ溶液の浸透圧の計算値は、1,019ｍＯｓｍであり、これは正常な被検者において気管支収縮を生じると見いだされた溶液の浸透圧と差異がない（Eschenbacher，上記参照）。合計の浸透圧のうち、２％のＮａＨＣＯ₃が４７６ｍＯｓｍの計算値に寄与し、５％のグリセロールが５４８ｍＯｓｍの計算値に寄与し、０．１２５％のチロキサポールは０．２ｍＯｓｍの計算値に寄与するに過ぎない。このことを確認するために、０．１２５％のチロキサポールを含む、およびチロキサポールを含まない、２％のＮａＨＣＯ₃および５％のグリセロールの水中の配合物を調製した。これらの溶液の浸透圧を、アドバンスト（Advanced）マイクロオスモメータ(micro-osmometer)(Advanced Instrunments、米国マサチューセッツ州ノーウッド所在)を用いて、氷点降下により直接測定した。チロキサポールを含む溶液およびチロキサポールを含まない溶液の両者において、約９８５ｍＯｓｍか測定された。従って、チロキサポールは、その大きいポリマー特性および寸法のために、薬として有用な濃度における溶液の浸透圧にはほとんど寄与しない。本発明の処方は、たとえば、最初のＡＬＥＶＡＩＲＥ配合物の高張性を、部分的に０．８〜０．９％のＮａＣｌ中のチロキサポールを用いることにより解消するために立案されたものである。抗酸化剤および抗炎症療法としての、本発明の処方の有効性を高めるために、チロキサポールの濃度を、０．１２５％を越える濃度乃至約０．５％乃至約５．０％まで上昇させた。チロキサポールを含む他のエーロゾル配合物は、エクソサーフネオナタル(ＥＸＯＳＵＲＦＮｅｏｎａｔａｌ)(グラクソ−ウェルカム（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ）)である。無菌水中に復元すると、エクソサーフは、１３．５ｍｇ／ｍｌのＤＰＰＣ，１．５ｍｇ／ｍｌのセチルアルコールおよび１ｍｇ／ｍｌのチロキサポールを０．１ＮＮａＣｌ中に含む（チロキサポールの０．１％溶液）。ＤＰＰＣは、本発明の配合物から排除される。ＤＰＰＣは、チロキサポールの薬理学的抗酸化剤作用または抗炎症作用のために必要ではなく、前記したように、不所望な副作用に関連し、この副作用には、気道の粘液プラグ(mucus plugging) および通気回路（ventilator circuit）の閉塞症が含まれるが、これらには限定されない。添付の請求の範囲は、本発明の新規かつ有用な種々の特徴を示すものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の３第１項【提出日】平成１０年４月１３日（１９９８．４．１３）【補正内容】請求の範囲 1. 呼吸障害の治療に使用する医薬組成物において、前記組成物は約０．２５重量％〜約５．０重量％のチロキサポールおよび医薬として許容できる担体を含有し、前記組成物は呼吸障害を有する患者の気道ラインニング流体と等張性であり、前記組成物は重炭酸ナトリウムを実質的に含有していない、ことを特徴とする医薬組成物。 2. 前記医薬として許容できる担体が、緩衝されている溶液または緩衝されていない溶液中に、約０．８％〜約０．９％の塩化ナトリウムを含有する、ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 3. 前記組成物が、約６〜約７．４のｐＨを有する、ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 4. さらに、約０．１％のグリセロールを含有する、ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 5. さらに、セチルアルコールを、チロキサポール濃度の約１〜約１．５倍の濃度で含有する、ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 6. さらに、治療効果を向上するのに有効な量のグルココルチコイドを含有する、ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 7. 気道中にエーロゾル化するのに適した医薬組成物において、前記組成物は約０．２５重量％〜約５．０重量％のチロキサポール、チロキサポール濃度の約１〜約１．５倍の濃度のセチルアルコールおよび医薬として許容できる担体を含有し、前記組成物は重炭酸ナトリウムを実質的に含有していない、ことを特徴とするエーロゾル化するのに適した医薬組成物。 8. さらに、治療効果を向上するのに有効な量のグルココルチコイドを含有する、ことを特徴とする請求の範囲第７項記載の医薬組成物。 9. 気道中にエーロゾル化するのに適した医薬組成物において、前記組成物は約０．２５重量％〜約５．０重量％のチロキサポール、約０．１％のグリセロール、チロキサポール濃度の約１−１．５倍の濃度のセチルアルコール、治療効果を向上するのに有効な量のグルココルチコイド、および医薬として許容できる担体を含有し、前記組成物はジパルミトイルホスファチジルコリンおよび重炭酸ナトリウムを実質的に含有していない、ことを特徴とするエーロゾル化するのに適した医薬組成物。 10．グルココルチコイド耐性を阻害しながら気道における炎症をグルココルチコイドによって治療するに当たり、有効量のチロキサポールおよびグルココルチコイドを投与する、ことを特徴とする気道における炎症の治療方法。 11．チロキサポールおよびグルココルチコイドの投与を同時に行う、ことを特徴とする請求の範囲第１０項記載の方法。 12．チロキサポールおよびグルココルチコイドの投与を順次に行う、ことを特徴とする請求の範囲第１０項記載の方法。 13．前記炎症が気道および肺の疾病に起因する、ことを特徴とする請求の範囲第１０項記載の方法。 14．前記疾病が、嚢胞性線維症、喘息、慢性気管支炎、または成人呼吸窮迫症候群である、ことを特徴とする請求の範囲第１３項記載の方法。 15．前記炎症が鼻咽腔の疾病に起因する、ことを特徴とする請求の範囲第１０項記載の方法。 16．前記炎症が鼻炎また副鼻腔炎である、ことを特徴とする請求の範囲第１５項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/04 Ａ６１Ｐ 11/04 11/06 11/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】 1. 約０．２５重量％〜約５．０重量％のチロキサポールおよび医薬として許容できる担体を含有することを特徴とする医薬組成物。 2. 呼吸障害の治療に使用する医薬組成物において、前記組成物は約０．２５重量％〜約５．０重量％のチロキサポールおよび医薬として許容できる担体を含有し、前記組成物は呼吸障害を有する患者の気道ラインニング流体と等張性である、ことを特徴とする医薬組成物。 3. 前記医薬として許容できる担体が、緩衝されている溶液または緩衝されていない溶液中に、約０．８％〜約０．９％の塩化ナトリウムを含有する、ことを特徴とする請求の範囲第２項記載の医薬組成物。 4. 前記組成物が、約６〜約７．４のｐＨを有する、ことを特徴とする請求の範囲第３項記載の医薬組成物。 5. さらに、約０．１％のグリセロールを含有する、ことを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の医薬組成物。 6. さらに、セチルアルコールを、チロキサポール濃度の約１〜約１．５倍の濃度で含有する、ことを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の医薬組成物。 7. さらに、グルココルチコイドを含有する、ことを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の医薬組成物。 8. 気道中にエーロゾル化するのに適した医薬組成物において、前記組成物は約０．２５重量％〜約５．０重量％のチロキサポールおよび医として許容できる担体を含有し、前記組成物は重炭酸ナトリウムを実質的に含有していない、ことを特徴とするエーロゾル化するのに適した医薬組成物。９．気道中にエーロゾル化するのに適した医薬組成物において、前記組成物は約０．２５重量％〜約５．０重量％のチロキサポールおよび医薬として許容できる担体を含有し、前記組成物はジパルミトイルホスファチジルコリンを実質的に含有していない、ことを特徴とするエーロゾル化するのに適した医薬組成物。 10．グルココルチコイド耐性を阻害しながら気道における炎症をグルココルチコイドによって治療するに当たり、有効量のチロキサポールおよびグルココルチコイドを投与する、ことを特徴とする気道における炎症の治療方法。 11．チロキサポールおよびグルココルチコイドの投与を同時に行う、ことを特徴とする請求の範囲第１０項記載の方法。 12．チロキサポールおよびグルココルチコイドの投与を順次に行う、ことを特徴とする請求の範囲第１０項記載の方法。 13．前記炎症が気道および肺の疾病に起因する、ことを特徴とする請求の範囲第１０項記載の方法。 14．前記疾病が、嚢胞性線維症、喘息、慢性気管支炎、または成人呼吸窮迫症候群である、ことを特徴とする請求の範囲第１３項記載の方法。 15．前記炎症が鼻咽腔の疾病に起因する、ことを特徴とする請求の範囲第１０項記載の方法。 16．前記炎症が鼻炎また副鼻腔炎である、ことを特徴とする請求の範囲第１５項記載の方法。