JPH11504620A

JPH11504620A - アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを用いる嚢胞性線維症患者における粘液繊毛のクリアランス

Info

Publication number: JPH11504620A
Application number: JP8529663A
Authority: JP
Inventors: ジオ，アンドリュー，ジェイ．; ピアンタドシー，クロード，エー．; ケネディ，トーマス，ピー．
Original assignee: Duke University
Current assignee: Duke University
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-29
Publication date: 1999-04-27
Also published as: WO1996030028A3; WO1996030028A2; US5830436A; EP0817638A2; JP2003095957A; AU5435896A; CA2216789A1; AU717537B2; CA2216789C

Abstract

(57)【要約】治療有効量のアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーをそれを必要とする化学的系または生物学的系に投与することを含む、酸化体を抑制する方法および薬剤。また、粘液繊毛浄化し、サイトカインの産生を抑制し、および嚢胞性線維症の患者におけるインターロイキン−８の産生を抑制する方法および薬剤。この方法は、治療有効量のアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーをそれを必要とする化学的系または生物学的系に投与することからなる。薬剤は好ましくは哺乳動物の呼吸系の中へのエーロゾル適用により投与される。薬剤は、また、哺乳動物の皮膚に適用される。好ましくは、薬剤は、生理学的に緩衝化された溶液、等張塩類液、標準塩類液、ワセリンに基づく軟膏および米国薬局方コールドクリームから成る群より選択することができる生理学上許容される担体を含む。

Description

【発明の詳細な説明】アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーを用いる嚢胞性線維症患者における粘液繊毛のクリアランス発明の背景発明の分野本発明は、慢性肺性炎症の治療におけるアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーの使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、核ファクト（ｆａｃｔ）−カッパ・ベータの活性化を減少し、そして前炎症性サイトカインＴＮＦ− α、インターロイキン−１β、インターロイキン−６、インターロイキン−８、および成長因子ＧＮ−ＣＳＦの分泌を抑制するためのアルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーの使用に関する。先行技術酸化体仲介損傷の論考酸素はエネルギー代謝のためにそれに依存する好気性植物および動物に生命を与えている。また、酸素はその安定な２酸素（Ｏ₂）状態から３つの部分的に還元された種のいずれか１つに変化されるとき、それらの同一生物に対して致死的であることがある：ａ）１つの電子が減少した形態の超酸化物のアニオン（Ｏ₂ ^- ）；ｂ）２つの電子が減少した形態の過酸化水素（Ｈ₂Ｏ₂）；または極端に３つの電子が減少した形態のヒドロキシルラジカル（^・ＯＨ）。生物学的系において、Ｏ^2-およびＨ₂Ｏ₂は酸素をコファクターとして使用する酵素（オキシゲナーゼ）の宿主の代謝副生物である。Ｈ₂Ｏ₂は、また、スーパーオキシドジスムターゼの酵素的作用によりＯ₂ ^-から生成する。しかしながら、一般にＯ₂ ^-およびＨ₂Ｏ₂が危険なサイクル的レドックス反応において鉄および銅のような金属の遷移イオンと相互作用するときにのみ、^・ＯＨは生成する：Ｆｅ³⁺ ＋ ^・Ｏ₂ ^- → Ｆｅ²⁺ ＋Ｏ₂ Ｆｅ²⁺ ＋Ｈ₂Ｏ₂ → Ｆｅ³⁺ ＋ ^・ＯＨ＋ −ＯＨ上記反応は、生物学的系において普通の超酸化物推進フェントン（Ｆｅｎｔｏｎ）反応と呼ばれている。フェントン反応は、また、第二鉄イオンおよびＨ₂Ｏ₂の存在において他の還元性物質、例えば、アスコルビン酸塩により開始されることがある。 ^・Ｏ₂ ^-およびＨ₂Ｏ₂の各々は生物学的系に対して毒性であるが、^・ＯＨ（およびその別の仮定された形態のフェリル中間体ＦｅＯ²⁺）は高度に反応性の種であり、不飽和膜脂質を酸化し、細胞タンパク質を損傷し、そしてＤＮＡにおいて突然変異誘発的鎖破壊を引き起こすことがある。通常の条件下に部分的に還元されたＯ₂種からの損傷を予防するために、細胞は酸化防止酵素（スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ）および酸化防止性分子（グルタチオン、アルファ−トコフェロール、ベータカロテン）の苦心して作られた系を発展させた。しかしながら、部分的に減少されたＯ₂種の生成がそれらを含有する細胞の酸化防止剤の防御能力を超えるとき、酸化体の損傷が起こる。哺乳動物の疾患実体の数の増大は、部分的に減少されたＯ₂種の過剰生成に関係すると現在考えられている。このような疾患実体は、再灌流損傷症候群、心筋梗塞および卒中、成人の呼吸窮迫症候群、肺の酸素毒性、アスベストからの肺の損傷、パーキンソン病、皮膚の熱傷および日焼け、および非ステロイドの抗炎症剤からの胃腸管に対する損傷を包含する（参照、表ＩＶ、第６０ページ、ＨａｌｌｉｗｅｌｌＢおよびＧｕｔｔｅｒｉｄｇｅＪＭＣ「ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（１９９０）１８６：１−８５）。これらの症状の治療は、部分的に減少されたＯ₂種の酵素的産生を予防する方法、または生物学的系および化学的系における酸化体−酸化防止剤の釣合いを回復する外因性酸化防止化合物の導入のいずれかに向けられることが多くなっている。嚢胞性線維症の論考嚢胞性線維症の特徴は、物理療法を使用してさえ、明らかすることが困難である、嚢胞性線維症の患者における、濃厚な、粘質の、化膿性の気道分泌物の豊富な産生である。これらの分泌物は気道を塞ぎ、気道内の炎症プロセスを不活発化することによって、閉塞性肺疾患の進行に大きく寄与する。嚢胞性線維症は、米国における最も普通の致死的な劣性遺伝病である。（参照、ＤｉＳａｎｔ’ＡｇｒｅｓｅおよびＤａｖｉｓ、ＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓｉｎＡｄｕｌｔｓ：７５ＣａｓｅｓａｎｄａＲｅｖｉｅｗｏｆ２３３ＣａｓｅｓｉｎｔｈｅＬｉｔｅｒａｔｕｒｅ、「Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．」（１９７６）６６：１２１−１２２。）それは北ヨーロッパの系統の人に主として影響を与える疾患であり、そして米国において１５００〜２０００人の白色人種の生産毎に１回および１７，０００人のアメリカ黒人の生産毎に１回発生する。（参照、ＳｔｅｉｎｂｅｒｔおよびＢｒｏｗｎ、ＯｎｔｈｅＩｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓｏｎｔｈｅＰａｎｃｒｅａｓ、「Ａｍ．Ｊ．ＨｕｍａｎＧｅｎｅｔ．」（１９６９）１２：４１６−４２４；Ｋｒａｍｍ、Ｃｒａｎｅ、Ｓｉｎｋｉｎ、およびＢｒｏｗｎ、ＡＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓＰｉｌｏｔＳｕｒｖｅｙｉｎＴｈｒｅｅｉｎＴｈｒｅｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＳｔａｔｅｓ、「Ａｍ．Ｊ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ」（１９６２）５２：２０４１−２０５１；Ｍｅｒｒｉｔｔ、Ｈａｎｎａ、Ｔｏｄｄ、およびＭｙｅｒｓ、ＴｈｅＩｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄＭｏｄｅｏｆＩｎｈｅｒｉｔａｎｃｅｏｆＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ、「Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．」（１９６２）６０：９９０−９９９；およびＳｈｕｌｔｚ、Ｓｃｈｌｉｓｉｎｇｅｒ、およびＭｏｓｅｒ、ＴｈｅＥｒｉｅＣｏｕｎｔｙＳｕｒｖｅｙｏｆＬｏｎｇＴｅｒｍＣｈｌｉｄｈｏｏｄＤｉｓｅａｓｅ「Ａｍ．Ｊ．ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ」（１９６６）５６：１４６１−１４６９）。米国の人口の約５％は嚢胞性線維症の劣性遺伝子のキャリヤーである。（参照、Ｋｒａｍｍ他、上掲）。嚢胞性線維症の患者のうちで、約５０％は２１歳の年令に到達する前に死亡する。（参照、ＤｉＳａｎｔ’ＡｇｒｅｓｅおよびＤａｖｉｓ、ＲｅｓｅａｒｃｈｉｎＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ、「ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪ．Ｍｅｄ．」（１９７６）２９５：４８１−４８８．）したがって、この疾患における予後を改善するいかなる関与も、米国における嚢胞性線維症からの幼年期および青年期の死亡率および罹患率に対して主要な影響を有するであろう。嚢胞性線維症の患者における死亡率および罹患率の主要な原因は、進行性肺疾患である。（参照、Ｓｔｅｒｎ、Ｂｏａｔ、Ｄｏｅｒｓｈｕｋ、Ｔｕｃｋｅｒ、Ｐｓｉｍｉａｎｏ、およびＭａｔｔｈｅｗｓ、ＣｏｕｒｓｅｏｆＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓｉｎ９５Ｐａｔｉｅｎｔｓ、「Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ」（１９７６）８９：４０６−４１１。）肺疾患は出生時に存在しないが、後の幼年期および青年期の間に発生する。（参照、ＳｔｕｒｇｅｓｓおよびＩｍｒｉｅ、ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＴｒａｃｈｅａｌＳｕｂｍｕｃｏｓａｌＧｌａｎｄｓｉｎＩｎｆａｎｔｓｗｉｔｈＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓａｎｄＣｏｎｔｒｏｌＩｎｆａｎｔｓ、「Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．」（１９９２）；１０６：３０３−３１１；Ｄａｖｉｓ、ＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅｉｎＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ、「ＳｅｍｉｎａｒｓＲｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．」（１９８５）６：２６１−２７０；およびＷｏｏｄ、Ｂｏａｔ、およびＤｏｅｒｓｈｕｋ、ＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ、「Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．」（１９６９）１１３：８３３−８７８。）嚢胞性線維症の肺疾患の病因における最も早期の事象は不確実であるが、細い気道の炎症は初期の病変である。（参照、Ｄａｖｉｓ、上掲。）嚢胞性線維症の患者は明確な呼吸性の微生物叢を有するので、この炎症は初期の感染により引き起こされることがある。（参照、Ｍｅａｒｎｓ、Ｈｕｎｔ、Ｒｕｓｈｗｏｒｔｈ、ＢａｃｔｅｒｉａｌＦｌｏｒａｏｆｔｈｅＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＴｒａｃｔｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ、１９５０−１９７１、「Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ」（１９７２）４７：９０２−９０７；およびＭａｙ、Ｈｅｒｒｉｃｋ、およびＴｈｏｍｐｓｏｎ、ＢａｃｔｅｒｉａｌＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓｉｎＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ）「Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ」（１９７２）４７：９０８−９１３。）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）は、一般に嚢胞性線維症の疾患の過程の初期において優勢の微生物であり、そして後に緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、特にムコイド菌株により取って代わられる。（参照、Ｔｏｃｏｃｃａ、Ｓｉｂｒｉｎｇｏ、およびＢａｒｂｅｓｏ、ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＴｒａｃｔＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙｉｎＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ、「Ａｍ．Ｊ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ」（１９６３）１０６：３１５−３２５；およびＤｏｇｇｅｔｔ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ、Ｓｔｉｌｌｗｅｌｌ、およびＷａｌｌｉｓ、ＡｎＡｔｙｐｉｃａｌＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓｅＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓｏｆＰａｎｃｒｅａｓ、「Ｊ．Ｐｅｄｉａｔ．」（１９６６）６８：２１５−２２１。）嚢胞性線維症の患者の気道における感染および炎症は確立されると、粘膜分泌装置の栄養過度および過形成が発生し、綿毛細胞は杯細胞と置換され、そして鱗状の変質形成は顕著となる。衝撃を受けた粘液の下において、粘膜の表皮剥離および潰瘍化が起こることがある。この破壊は徐々により大きい気道を含む呼吸樹まで進行する。気管支壁に対する構造的損傷が起こり、そして気管支拡張が発生する。２歳の年令を過ぎて剖検に来る嚢胞性線維症の患者の大部分において、気管支拡張および粘液膿性詰まりが存在する。（参照、Ｂｅｄｒｓｏｓｓｉａｎ、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ、およびＧｉｓｎｅｒ、ＴｈｅＬｕｎｇｉｎＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ、「ＨｕｍａｎＰａｔｈｏｌ．」（１９７６）７：１９５−２０４。）嚢胞性線維症の患者における肺疾患の進行にいくつかの因子が寄与するが、それらの中で重要なものは気道粘液の濃厚な、粘性の特質である。濃厚な分泌物は気道を閉塞しかつ肺体積の減少に寄与するばかりでなく、かつまた炎症プロセスを気道内に止まらせ、これにより化膿性呼吸分泌物が容易に喀出された場合よりもより豊富なプロテアーゼおよび酸化体の環境に気道の粘膜を暴露させる。化膿性分泌物の増大された粘弾性は、一部分、変性する多形核好中球（ＰＭＮ）の核からの重合したポリアニオン性デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の存在のためである。（嚢胞性線維症の患者からの粘液または痰の特徴の論考については、下記の文献を参照のこと。例えば、Ｌｅｔｈｅｍ他、ＴｈｅＲｏｌｅｏｆＭｕｃｏｕｓＧｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｈｅＲｈｅｏｌｏｇｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓＳｐｕｔｕｓ、「Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．」（１９９０）１４２：１０５３−１０５８。）また、痰の粘着性への寄与は、ＰＭＮの細胞質ゾルからの豊富な架橋したアクチンフィラメントの存在である。嚢胞性線維症の痰の粘弾性を減少しかつそれがいっそう容易に喀出されるようにする戦略は、天然に存在する細胞外酵素である組換えヒトＤＮアーゼＩ（ｒｈＤＮアーゼ）をエーロゾル投与してＤＮＡを溶解すること、または正常の細胞間切断タンパク質であるゲルゾリンをエーロゾル投与してアクチンを解重合することを包含する。（嚢胞性線維症の治療の論考については、下記の文献を参照のこと。例えば、Ｃａｎｔｉｎ他、ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｙＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓＡｇａｉｎｓｔＭｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＣｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｔｏＬｕｎｇＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓｉｎＶｉｔｒｏ、「ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ」（１９９３、１月）９１：３８−４５；Ｒａｍｓｅｙ他、ＥｆｆｉｃａｃｙｏｆＡｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄＴｏｂｒａｍｙｃｉｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ、「ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ」（１９９３、６月）３２８：１７４０−１７４６；Ｖａｓｃｏｎｃｅｌｌｏｓ他、ＲｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎＶｉｓｃｏｓｉｔｙｏｆＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓＳｐｕｔｕｍｉｎＶｉｔｒｏｂｙＧｅｌｓｏｌｉｎ、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（１９９４、２月）２６３：９６９−９７１；Ｈｕｂｂａｒｄ、ＭｃＥｌｖａｎｅｙ、およびＢｉｒｒｅｒ、ＡＰｒｅｌｉｍｉｎａｒｙＳｔｕｄｙｏｆＡｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＨｕｍａｎＤｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅＩｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ、「ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪ．Ｍｅｄ．」（１９９２）３２６：８１２− ８１５；Ｒａｎａｓｉｎｈａ、Ａｓｓｏｕｆｉ、およびＳｈａｋ、ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄＳａｆｅｔｙｏｆＳｈｏｒｔ−ＴｅｒｍＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＡｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＨｕｍａｎＤＮａｓｅＩｉｎＡｄｕｌｔｓｗｉｔｈＳｔａｂｌｅＳｔａｇｅＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ、「Ｌａｎｃｅｔ」（１９９３）３４２：１９９−２０２；Ｒａｍｓｅｙ、Ａｓｔｌｅｙ、およびＡｉｔｋｅｎ、”ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄＳａｆｅｔｙｏｆＳｈｏｒｔ−ＴｅｒｍＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＡｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＨｕｍａｎＤｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ、「Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．」（１９９３）１４８：１４５−１５１；およびＦｕｃｈｓ他、ＥｆｆｅｃｔｏｆＡｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＨｕｍａｎＤＮａｓｅｏｎＥｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓＯｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＳｙｍｐｔｏｍｓａｎｄｏｎＰｕｌｍｏｒｎａｒｙＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＣｙｓｔｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎ、「ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ」（１９９４、９月）３３１：１０：６３７−６４２。）チロキサポールを包含する、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーの論考さらに、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマーはポリマーの既知のクラスであり、そして商業的に表面活性洗浄剤および湿潤剤として使用されていることは注目に値する（米国特許第２，４５４，５４１号、１９４８年発行、発明者：ＢｏｃｋおよびＲａｉｎｅｙ、出願人：Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ）。このクラスのうちで最もよく知られているものは、チロキサポール、すなわち、４ −（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーである。そのうえ、チロキサポールは比較的無毒であり、そして他の洗浄剤が溶血性である濃度の１０００倍において赤血球を溶解しない（Ｇｌａｓｓｍａｎ、「Ｈ．Ｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ」（１９５０）１１１：６８８−６８９）。チロキサポールはヒト医薬処方物において３０年間にわたって使用されてきている（Ｔａｉｎｔｅｒ、Ｍ．Ｌ．他「ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ」（１９５５）２５３：７６４−７６７）。例えば、ウィントロプ・ラボラトリーズ（ＷｉｎｔｈｒｏｐＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ＳｔｅｒｌｉｎｇＤｒｕｇ，Ｉｎｃ．のディビジョン）およびブレオン（ＢｒｅｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（ＳｔｅｒｌｉｎｇＤｒｕｇ，Ｉｎｃ．の子会社）により商標ＡＬＥＶＡＩＲＥＲで販売されおり、０．１２５％のＳＵＰＥＲＩＮＯＮＥＲ（チロキサポールのブランド）を、２％の重炭酸ナトリウムおよび５％のグリセリンと組み合わせて含有する組成物は、慢性気管支炎、クループ、百日咳、およびポリオのような疾患および障害をもつ患者における粘液性分泌物の治療において約３０年間市販されてきた。（例えば、下記の題名のパンフレットを参照のこと：「ＡＬＥＶＡＩＲＥＲＤｅｔｅｒｇｅｎｔＡｅｒｏｓｏｌｆｏｒＩｎｈａｌａｔｉｏｎ」（１９６５、１１月）、ＢｒｅｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから頒布されている。）しかしながら、１９８１年の１２月に、ＡＬＥＶＡＩＲＥＲ（商標）は、慢性気管支炎、クループ、百日咳、およびポリオのような疾患および障害をもつ患者における粘液性分泌物の治療のための効能を欠如するために、食品医薬品局（米国）により回収された。なぜなら、簡単な希釈により分泌物を希釈することにおいて、慢性気管支炎のような疾患からの肺中の分泌物に対して、水の効果よりも、ＡＬＥＶＡＩＲＥＲ（商標）中のチロキサポールは効果を有するという証拠が存在せず、そして製造業者の書誌中の論文は臨床的印象に基づき、適切な対照を反映していないことが発見されたからである。（参照、１９９４年５月２７日付けのＭｓ．ＣａｒｏｌａｎｎＷ．Ｈｏｏｔｏｎ（マリイランド州ロックビレ、フッド・アンド・アドミニストレーション、パブリック・ヘルス・サービス、デパートメント・オブ・ヘルス・アンド・ヒューマン・サービス・センター・フォー・ドラッグ・エバリュエーション・アンド・リサーチ、フリーダム・オブ・インフォメーション・オフィスの主任）からのＴｈｏｍａｓＫｅｎｎｅｄｙ博士（本願の共同発明者の１人である）への手紙。）驚くべきことには、本発明者らは、成人の慢性気管支炎の治療のために以前に使用された粘液溶解剤、すなわち、チロキサポール（食品医薬品局により市場からＡＬＥＶＡＩＲＥＲ（商標）の回収に関して下記の論考を参照のこと）は、嚢胞性線維症の痰の粘弾性特性を著しく減少することを発見した（下記の実施例ＩＶ参照）。背景の論考の梗概酸化防止剤は、安定な化学的形態に容易に酸化することができる化合物である。酸化防止剤は、決定的に重要な化学的分子および生物学的分子の酸化に先立ってそれら自体酸化されることによって、化学的系および生物学的系を保護することができる。すべての酸化可能な化合物が酸化防止機能を実行できるわけではない。化学的分子および生物学的分子を酸化体から首尾よく保護するためには、酸化防止剤はそれが保護しようとする化学的分子または生物学的分子よりも酸化体に対して高い反応性をもたなくてはならない。酸化防止特性を有する多数の化合物を合成することは理論的には可能である。しかしながら、生物学的系における治療剤としてのこれらの酸化防止剤の使用を制限する因子は、酸化防止化合物それら自体の固有の毒性である。したがって、医学的薬理学的調製物において普通に使用される無毒の成分の１クラスが、また、有効な酸化防止剤であることを発見することは主要な利点である。このような化合物は部分的に還元されたＯ₂種と反応するばかりでなく、かつまた生物学的系に対する毒性を発生させずに酸化体仲介疾患の治療剤として使用できる。さらに、嚢胞性線維症の患者のために、それらを嚢胞性線維症の痰の粘液繊毛浄化剤として、単球腫瘍壊死因子の分泌のインヒビターとして、およびインターロイキン−８産生のインヒビターとして使用できることを発見することは主要な利点である。発明の要約以後説明するように、この一部継続出願における本発明は、アルキルアリールポリエーテルアルコールポリマー、例えば、チロキサポールが嚢胞性線維症の患者において嚢胞性線維症の痰の粘液繊毛浄化（ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙｃｌｅａｒａｎｃｅ）剤として、単球腫瘍壊死因子の分泌のインヒビターとして、およびインターロイキン−８産生のインヒビターとしてどのように有効であるかを記載する。投与は米国特許第５，４７４，７６０号および米国特許出願第０８／０３９，７３２号明細書（これらにはアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーが酸化体反応および部分的に還元されたＯ₂ 種からの生物学的損傷のブロッキングにおいて酸化防止剤として有効である理由が記載されている）に記載されている投与と同一であり、そして明瞭のために下記において再び説明する。本発明の目的は、部分的に還元されたＯ₂種により引き起こされる酸化体の化学的反応を抑制する方法を提供することである。本発明の他の目的は、部分的に還元されたＯ₂種からの損傷に対して哺乳動物の組織を保護する方法を提供することである。本発明の他の目的は、ＨＯＣｌ／ＯＣｌ（便宜上、本明細書において、これをまたＨＯＣｌと呼ぶ）による気道の損傷から患者を保護するために、疾患を有する患者における嚢胞性線維症を治療する方法および薬剤を提供することである。本発明の他の目的は、治療剤を使用するエーロゾル処置により、部分的に還元されたＯ₂種により引き起こされる酸化剤の化学反応を抑制する方法を提供することである。本発明の他の目的は、治療剤を皮膚に局所的に適用することによって、部分的に還元されたＯ₂種により引き起こされる酸化体の化学反応を抑制する方法を提供することである。本発明の他の目的は、例えば、薬剤を使用するエーロゾル処置により、患者を気道損傷から保護するために、嚢胞性線維症を有する患者における嚢胞性線維症の痰を粘液繊毛浄化する方法および薬剤を提供することである。本発明の他の目的は、化学誘引因子インターロイキン−８の局所的産生を抑制することによって、単球腫瘍壊死因子の分泌を抑制し（こうして、嚢胞性線維症の肺疾患の患者が悩まされる悪液質および／または食欲不振（ａｎｅｘｏｒｉａ）を改善し）かつ気道の損傷を減少する方法および薬剤を提供することである。生物学的系に対して低い毒物学的ポテンシャルを有する化合物の毒物学的に特徴づけられたクラスから、治療剤が製造されるというこが、本発明の１つの利点である。いくつかの図面および下記の実施例を含む明細書を考察すると、本発明の追加の目的および利点を当業者は決定できるであろう。本発明は、治療的に有効量のチロキサポールであるアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーを含んでなる、化学的系および生物学的系における部分的に還元されたＯ₂種の有害作用を抑制する薬剤を提供する。また、本発明は、治療的に有効量のチロキサポールおよび関係するアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーを嚢胞性線維症の哺乳動物に投与することからなる方法および薬剤を提供する。本発明の好ましい態様において、薬剤は呼吸系の中に直接的に点滴注入され、そしてエーロゾル適用により投与される。この態様において、薬剤は好ましくは生理学的に緩衝化された溶液、等張塩類液、および標準塩類液から選択することができる生理学上許容される担体と、追加の治療的に有効量のセチルアルコールとを含む。アルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーおよび担体の混合物のｐＨは、好ましくは６．５より大きいが、７．４に等しいか、またはそれより低い。本発明の他の好ましい態様において、薬剤は皮膚に局所的に適用される。この態様において、薬剤は好ましくは商業的に入手可能なワセリンに基づく軟膏または米国薬局方コールドクリームから選択される生理学上の担体を含む。図面の簡単な説明下記の詳細な説明を参照すると、図面と組み合わせて本発明をよりよく理解できるであろう。第１図は、アルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーとして知られている化合物のクラスの提案された構造を示し、ここでＲ＝エチレン、Ｒ１＝ｔ −オクチル、Ｘは１より大きく、そしてｙは８〜１８である。第２図は、サリチレートのヒドロキシル化により測定された、フェントン反応による^・ＯＨの発生に対するチロキサポールの抑制作用を示す。第３図は、糖である２−デオキシリボースの酸化により測定された、フェントン反応による^・ＯＨの発生に対するチロキサポールの抑制作用を示す。第４図は、１００％の酸素に対して暴露され、そして標準塩類液、チロキサポール、およびチロキサポール＋セチルアルコールで治療されたラットにおける肺の湿潤／乾燥重量比を示す。第５図は、１００％の酸素に対して暴露され、そして標準塩類液、チロキサポール、およびチロキサポール＋セチルアルコールで治療されたラットにおける胸膜液の蓄積を示す。発明の詳細な説明アルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーは、一般に、米国特許第２，４５４，５４１号（１９４８、ローム・アンド・ハース）（その開示は引用することによって本明細書の一部とされる）においてＢｏｃｋおよびＲａｉｎｅｙが記載するように、アルキルアリールアルコールをホルムアルデヒドと縮合させることによって製造できる。この特許明細書に開示されているすべてのアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーは、本発明において有効であろう。いくつかの特定のアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーは従来記載された方法により容易に合成できる（Ｊ．Ｗ．Ｃｏｎｆｏｒｔｈ、他「Ｎａｔｕｒｅ」（１９５１）１６８：１５０−１５３）。このクラスのプロトタイプの化合物は、ローム・アンド・ハース・カンパニー（ペンシルベニア州フィラデルフィア）から薬学上許容される純度で好都合に購入することができる。嚢胞性線維症の痰の粘液繊毛浄化、単球腫瘍壊死因子の分泌の抑制およびインターロイキン−８の産生の抑制についてアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマー、特にチロキサポールを使用して嚢胞性線維症の患者を治療することは、米国特許第５，４７４，７６０号および米国特許出願第０８／０３９，７３２号明細書に記載する投与と本質的に同一である。さらに詳しくは、部分的に還元されたＯ₂種の過剰生成に関係する哺乳動物の呼吸の症状の治療、および嚢胞性線維症の痰の粘液繊毛浄化、単球腫瘍壊死因子の分泌の抑制、およびインターロイキン−８産生を抑制するために、アルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーを注射用の無菌の０．９％ＮａＣｌ中に溶解し、ＮａＯＨまたはＨＣｌの添加によりｐＨをほぼ７．０に調節する。非ポリマーのアルキルアルコールまたはアリールアルコール、例えば、セチルアルコール（ヘキサデカノール）をチロキサポールの重量の１〜１．５倍に等しい量で添加して、酸化体の損傷に対する保護におけるこの混合物の有効性を増加することができる。次いで、この混合物を呼吸系の中への直接的点滴注入により肺に投与する。この混合物は、また、５ミクロンの質量メジアン直径より小さい呼吸可能な粒子を生成する臨床的に利用可能な正圧駆動ネブライザーを使用して、エーロゾル適用により投与することができる。１例として、チロキサポールの０．１２５％の溶液を無菌の０．９％ＮａＣｌ中で調製し、二重ガラス蒸留脱イオン水でそれを呼吸分泌物に関して等張とする。ｐＨをほぼ７．０に調節して、極端な酸性またはアルカリ性から生ずる気管支痙攣を防止する。この混合物を０．２２ミクロンのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターを通する真空濾過により滅菌し、そして各３．３ｍｌを５ｍｌの単位投与量のガラスバイアルの中に包装し、ゴム栓をしてアルミニウム製の型をつけた「フリップ・ティアー」シールでしっかりと固定する。製品を追加的に滅菌するために、単位投与量のバイアルを最終的に１２５℃において１２〜１４分間オートクレーブ処理する。５％濃度のグリセロールを必要に応じて上記混合物に添加して、エーロゾル適用の間の液体粒子大きさを安定化することができる。治療的に有効投与量の投与のために、臨床的に利用可能な正圧駆動ネブライザー（ＡｃｏｒｎまたはｄｅＶｉｌｂｉｓｓ）を使用して、３ｍｌの無菌のチロキサポール溶液を４〜６時間毎にエーロゾルとして吸入させる。また、この混合物を機械的ベンチレーターの呼吸送出回路の中に噴霧することができる。ベータ交感神経アゴニスト気管支拡張剤（例えば、１．２５〜２．５ｍｇのアルブテロール）をチロキサポール溶液と混合し、付随的に噴霧して、チロキサポール溶液それ自体から起こりうる一時的気管支痙攣を予防することができる。皮膚の酸化体仲介障害、例えば、日焼けの治療のために、基剤ベヒクルとして商業的に入手可能なワセリンに基づく軟膏、例えば、Ａｑｕａｐｈｏｒ（Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ，Ｉｎｃ．、コネチカット州ノーオーク）、白色ワセリンまたは米国薬局方コールドクリーム中のアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマー、例えば、チロキサポールを使用して、０．５〜５％の混合物（ｗ／ｗ）を調製する。この混合物を影響を受けた皮膚上に３〜４回／日軽く擦り込む。本発明のそれ以上の理解を促進するために、下記の実施例により、本発明のある種の特定の詳細を説明する。実施例Ｉは、化学的系におけるＯＨインヒビターとしてのアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーの有効な活性を証明する。実施例ＩＩは、１００％の酸素への暴露からの哺乳動物の肺の損傷を予防するためにアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーを使用する治療的利益を証明する。実施例ＩＩＩは、化学的系におけるＨＯＣｌの掃去剤としてのアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーの有効な活性を証明する。実施例ＩＶは、嚢胞性線維症の患者からの痰の粘液溶解剤としてのチロキサポールの活性を証明する。実施例Ｖは、サイトカインの産生およびインターロイキン−８の産生の抑制を証明する。実施例Ｉフェントン反応により発生する酸化体の抑制酸化体の標的分子としてサリチレートを使用してアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーの酸化防止活性を試験するために、第１化学的系を使用した。ヒドロキシル基はサリチル酸（２ヒドロキシ安息香酸）と反応して、２つのジヒドロキシ安息香酸生成物、２，３−および２，５−ジヒドロキシ安息香酸、を生成する。これらのヒドロキシル化生成物は^・ＯＨ発生の証拠を提供する（Ｒ．Ａ．Ｆｌｏｙｄ他、「ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓ」（１９８４）１０：２２１−２３５；Ｒ．Ａ．Ｆｌｏｙｄ他、「ＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｒｅｅＲａｄｉｃａｌｓｉｎＢｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」（１９８６）２：１３−１８）。高性能液体クロマトグラフィーおよび電気化学的検出を使用して、２，３−および２，５−ジヒドロキシ安息香酸の検出を実施した。１０μＭのＦｅＣｌ₃、１．０ｍＭのＨ₂Ｏ₂、１．０ｍＭのアスコルビン酸塩、および１０．０μＭのサリチル酸の懸濁液を使用して^・ＯＨを発生させ、検出した。０．１ｍｌの標準塩類液またはチロキサポール（０．０〜１０ｍｇ／ｍｌの最終濃度）を添加した。反応混合物を４５℃において３０分間インキュベートし、１２００ｇにおいて１０分間遠心した。上清を０．２２μＭのマイクロフュージ管フィルター（ＰＧＣＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＮｏ．３５２−１１８）を通して１５，０００ｇにおいて遠心した（ＢｅｃｋｍａｎＭｉｃｒｏｆｕｇｅＥ）。溶離液の１００μｌの試料をＣ１８ＰＲＨＰＬＣカラム（２５０×４．７ｍｍ、ＢｅｃｋｍａｎＮｏ．２３５３２９）上に注入した。−０．４０ＶＤＣの還元電位に設定したクーロケム（Ｃｏｕｌｏｃｈｅｍ）電気化学的検出器（ＥＳＡ５１００ａ型）でサリチレートのヒドロキシル化生成物を定量した。ガード・セル（ｇｕａｒｄｃｅｌｌ）（スクリーンとして使用した）を＋０．４０ＶＤＣの酸化電位に設定した。測定を２回行なった。第２図は、反応混合物へのチロキサポールの添加が濃度依存的方法においてＯＨ発生を抑制することを示す。酸化体の標的分子として２−デオキシリボースを使用してアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーの酸化防止活性を試験するために、第２化学的系を使用した。このペントース糖は酸化体と反応して、生成物の混合物を生成する。低いｐＨにおいてチオバルビツル酸（ＴＢＡ）とともに加熱すると、これらの生成物はピンク色の発色団を形成し、この発色団は５３２ｎｍにおけるその吸収により測定することができる（Ｂ．ＨａｌｌｉｗｅｌｌおよびＪ．Ｍ．Ｃ．Ｇｕｔｔｅｒｉｄｇｅ「ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（１９９０）１８６：１−８５）。酸化体を発生させるために使用する化学的系は、ハンクス均衡塩溶液中に１０．０μＭのＦｅＣｌ₃、１．０ｍＭのアスコルビン酸塩、１．０ｍＭのＨ₂Ｏ₂、および１０．０ｍＭのデオキシリボースを含有する反応混合物であった。この系は、直ぐ上の参考文献においてＨａｌｌｉｗｅｌｌおよびＧｕｔｔｅｒｉｄｇｅが記載しているように、生物学的分子上の部位特異的^・ＯＨ発生を測定するために有用である。０．１ｍｌの標準塩類液またはチロキサポール（０．０〜１０．０ｍｇ／ｍｌの最終濃度）のいずれかを添加した。反応混合物を４５℃において３０分間インキュベートし、１２００ｇにおいて１０分間遠心した。１ｍｌの１．０％（ｗ／ｖ）のＴＢＡおよび２．８％（ｗ／ｖ）のトリクロロ酢酸の双方を１．０ｍ１の上清に添加し、１００℃に１０分間加熱し、氷中で冷却し、そして発色団を三重反復実験において５３２ｎｍにおいて決定した。第３図は、５３２ｎｍにおいて生成した酸化体の反応の吸収により測定して、反応混合物への１０ｍｇ／ｍｌのチロキサポールの添加がデオキシリボースの酸化の顕著な抑制を引き起こしたことを示す。酸化体の発生の鉄源としてアスベストおよび酸化体の標的分子として２−デオキシリボースを使用してアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーの酸化防止活性を試験するために、第３化学的系を使用した。アスベストによる酸化体の発生は以前に記載された（Ａ．Ｊ．Ｇｈｉｏ他、「ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」（ＬｕｎｇＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ７）（１９９２）２６３：Ｌ５１１−Ｌ５１８）。反応混合物は、２．０ｍｌのリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）の合計体積において、下記の成分を含有した：１．０ｍＭのデオキシリボース、１．０ｍＭのＨ₂Ｏ₂、１．０ｍＭのアスコルビン酸塩、および１．０ｍｇ／ｍｌのクロシドライトアスベストを含有した。この混合物を３７℃において撹拌しながら１時間インキュベートし、次いで１，２００ｇにおいて１０分間遠心した。上記の節において詳細したように、デオキシリボースのＴＢＡ反応性生成物を測定することによって、酸化体の発生を評価した。測定を三重反復実験において実施した。下記表Ｉは、５３２における酸化体反応生成物の吸収により測定して、チロキサポールの添加が濃度依存的方法においてアスベストによる酸化体の発生を抑制したことを示す。実施例ＩＩ１００％の酸素により哺乳動物の肺損傷からの保護アルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマーが無傷の生物学的系に対する酸化体の損傷に対して保護できるかどうかを決定するために、この治療を肺に対する酸素の毒性のよく確立されたモデルにおいて研究した（Ｊ．Ｆ．Ｔｕｒｒｅｎｓ他、「ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ」（１９８４）７３：８７−９５）。６０日齢のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ，Ｉｎｃ．、マサチュセッツ州ウィルミントン）に、０．５ｍｌの標準塩類液、チロキサポール（６．０ｍｇ）またはチロキサポール（６．０ｍｇ）およびセチルアルコール（ヘキサデカノール、１１．０ｍｇ）のいずれかを気管を通して点滴注入した。次いでこれらのラット（各処置群においてｎ＝１０）を、プレクシグラスのチャンバー中で空気または１００％の酸素に１０リットル／分の流速において暴露させた。酸素の百分率をポーラログラフ電極によりモニターし、連続的に９８％より上に維持した。温度を２０〜２２℃に維持した。４時間毎に動物をチェックすることによって、生存時間を測定した。同様に処置したラットのいくつかの群（各処置群においてｎ＝１０）を１００％の酸素に６１時間暴露し、次いで１００ｍｇ／ｋｇの腹腔内ペントバルビタールで安楽死させた。横隔膜中の小さい切開を通して胸腔から胸膜液を吸引することによって、胸膜液体積を測定した。組織を６０℃において９６時間乾燥した後、左肺から、肺の湿潤／乾燥重量比を計算した。生存率のデータを下記表ＩＩに示す。塩類液を点滴注入されたプラシーボ対照動物に比較して、気管内にチロキサポールを投与されたラットは顕著に改良された生存率を有した。チロキサポールの保護作用は、それをセチルアルコールと組合わせることによってさらに増強された。肺の湿潤／乾燥重量比はチロキサポールまたはチロキサポールおよびセチルアルコールで処置されたラットにおいて実質的に低く（第４図）、チロキサポールまたはチロキサポールとセチルアルコールとの組合わせは酸化体の損傷からの浮腫の形成に対して保護することを証明する。チロキサポールまたはチロキサポールとセチルアルコールとの組合わせで処置されたラットは、また、塩類液で処置された対照よりも胸膜液の蓄積が低かった（第５図）。これらの結果は、酸化体との組織の損傷に対して保護するアルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマー、例えば、チロキサポールの能力を証明する。さらに、生存率の研究（表ＩＩ）は、薬剤の保護作用がそれをアルコール、例えば、セチルアルコールと組合わせることによって増強されることを証明する。実施例ＩＩＩＨＯＣｌの掃去ＯＣｌ^-1を掃去するチロキサポールの活性を試験して、ジエタノールアミンのその対応するクロルアミンへのＯＣｌ^-1仲介変換を防止するその能力を研究した（「ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＨＯＣｌＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂｙＭｉｃｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ」、ＲｏｂｅｒｔＡ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ編、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＯｘｅｇｅｎＲａｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、ＢｏｃａＲａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９８７）、ｐ．３００）。反応混合物は、０．９ｍｌの０．１Ｈ酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ４．５中の１０．０ｍＭのジエタノールアミンからなっていた。この溶液に、１００μｌの０．１ＭのＮａＣｌまたは０．１ＭのＮａＣｌ中のチロキサポールを添加し、そして基線吸収を２８０ｎｍにおいて読んだ。ＮａＯＣｌを１０ｍＭの最終濃度に添加した。反応混合物を１５分間インキュベートし、そして吸収を２８０ｎｍにおいて測定した。ＮａＯＣｌの添加の前後におけるＡ₂₈₀の差を安定なクロラミンの濃度の測度として使用した。実験を三重反復実験において実施した。結果を下記表ＩＩＩに要約する。こうして、チロキサポールはＨＯＣｌの酸化体活性の有効なインヒビターであり、嚢胞性線維症のような疾患における気道のＨＯＣｌ仲介酸化体損傷の予防において有効である。嚢胞性線維症の患者への気管点滴注入によるチロキサポールの投与はこれらの患者において産生されるＨＯＣｌを抑制し、したがって、患者を酸化体損傷から保護する。多少のセチルアルコールをチロキサポールと混合する場合、結果はいっそうすぐれるであろう；好ましくは、セチルアルコールはチロキサポールの重量の１〜１．５倍で添加される。患者への投与についての試料の調製は、本明細書における「発明の詳細な説明」の節において前述したのと同一であり、最も好ましくは、４〜６時間毎の噴射エーロゾルによるチロキサポールの０．１２５％の溶液の３ｍｌの吸入である。実施例ＩＶチロキサポールを使用する嚢胞性線維症の患者からの痰の治療チロキサポールを使用する試験のために、嚢胞性線維症の患者でありかつ薬剤の治療を受けていない１１人の被検体から痰を取った（下記においてＣＦ群と表示する）。また、チロキサポールを使用する試験のために、ＤＮアーゼの治療を受けている嚢胞性線維症の患者であり３人の被検体から痰を取った（下記においてＣＦ／ＤＮアーゼ群と表示する）。さらに、チロキサポールを使用する比較試験のために、成人の気管支拡張症の患者である２人の被検体（下記においてＡＢ群と表示する）および健康である、正常の、疾患をもたない人である３人の被検体（下記において対照群と表示する）から痰を取った。そのうえ、比較試験の一部分として、痰の試料（ＣＦ、ＣＦ／ＤＮアーゼ、ＡＢ、および対照）を塩類液で試験した。痰の試料を下記のようにして試験した。ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）コーン／プレート粘度計（ＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、マサチュセッツ州スタウトン）を使用して、痰の粘度を研究した。痰（７５０μｌ）を０．９％の塩類液または塩類液中の０．１２５％のチロキサポール（２５０μｌ）と３：１で混合し、３０秒間撹拌し、次いで３７℃において１５分間インキュベートした。患者１および９のＣＰ痰の初期粘度は測定に高過ぎたので、それらのＣＦ痰を塩類液または塩類液中のチロキサポールで、それぞれ、１：３および１：１に希釈した。試験が明瞭に示すように、ＣＦ群からの痰について、チロキサポールは塩類液で希釈した痰の試料に比較して粘度の減少において顕著な効果を有した（すなわち、痰の平均粘度は３２．３ｃｐ低下した、すなわち、ＣＦ群において塩類液についての４４．７ｃｐからチロキサポールおよび塩類液についての１２．４ｃｐに低下した）が、ＡＢ群からの痰について、チロキサポールは痰の塩類液による単なる希釈に比較して粘度の減少においてほとんど無効であった（すなわち、痰の平均粘度はわずかに２．７ｃｐ低下した、すなわち、塩類液についての６．９ｃｐからチロキサポールおよび塩類液についての４．２ｃｐに低下した）。結果を下記表ＩＶに要約する。したがって、チロキサポールは嚢胞性線維症の痰の粘度を減少するために有効な薬剤であり、そして嚢胞性線維症のような疾患における気道の損傷を予防するとき有効である。嚢胞性線維症の患者への気管点滴注入によるチロキサポールの投与は、これらの患者において産生された痰の粘液繊毛浄化のために働き、したがって患者を損傷から保護する。多少のセチルアルコールをチロキサポールと混合する場合、結果はいっそうすぐれるであろう；好ましくは、セチルアルコールはチロキサポールの重量の１〜１．５倍で添加される。患者への投与についての試料の調製は、本明細書における「発明の詳細な説明」の節において前述したのと同一であり、最も好ましくは、４〜６時間毎の噴射エーロゾルによるチロキサポールの０．１２５％の溶液の３ｍｌの吸入である。実施例Ｖ嚢胞性線維症の患者に関係するチロキサポールによるサイトカイン産生の抑制重症の嚢胞性線維症の肺疾患を有する患者において顕著な悪液質および／または食欲不振（ａｎｏｒｅｘｉａ）は、嚢胞性線維症のマクロファージによる腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遺伝子の転写および分泌の速度の増加により引き起こされる。（参照、Ｐｆｅｆｆｅｒ、Ｈｕｅｃｋｓｔｅａｄｔ、およびＨｏｉｄａｌ、″ ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴｕｍｏｒＮｅｃｒｏｓｉｓＦａｃｔｏｒｉｎＭａｃｒｏｐｈａｇｅｆｒｏｍＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓＰａｔｉｅｎｔｓ、「Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．ＣｅｌｌＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．」（１９９３）９：５１１−５１９。）また、チロキサポールは嚢胞性線維症の患者に投与するとき、悪い嚢胞性線維症の病態生理学的のこの面を改善するであろう。なぜなら、下記において示すように、それは単球−マクロファージ細胞系によりＴＮＦ分泌の有効な抑制剤であるからである。健康なヒトのボランティアの静脈血を等しい体積の無菌の等張塩類液／１０ｍＭのＨＥＰＥＳと混合することによって、単球を調製した。この混合物を３０ｍｌのアリコートで５０ｍｌのコニカルポリプロピレン管の中に入れた。希釈した血液の各アリコートの下に２０〜２５ｍｌの無菌のリンパ球分離培地（ＬＳＭ；Ｏｒｇａｎｏｎ−Ｔｅｃｈｎｉｋａ、ノースカロリナ州ダーハム）を横たえた。管を室温において４００ｇで４０分間遠心分離した。界面における単球層を取り出し、無菌の等張塩類液／１０ｍＭのＨＥＰＥＳ中で２回洗浄し、次いでＲＰＭＩ−１６４０中で洗浄した。１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸、１％の非必須アミノ酸、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および５％の熱不活性化ヒト血清を補充したＲＰＭＩの中に、精製された単球を２×１０⁶において懸濁させた。４８ウェルの平らな底の組織培養プレートの各ウェルに、０．５ｍｌの細胞懸濁液を添加した。チロキサポール（４×完全培地中で所望最終濃度に希釈した）を２５０μｌの体積で各ウェルに添加した。対照ウェルに２５０μｌの完全培地を添加した。３７℃において加湿した５％の二酸化炭素中で、サイトカイン産生の刺激因子として１００ｎｇ／ｍｌのチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｏｓａ）の存在または非存在において、細胞懸濁液を１６時間インキュベートした。インキュベーション後、上清を吸引し、結合しない細胞および細胞デブリを濾過により除去した。ＥＬＩＳＡ捕捉アッセイを使用して細胞不含上清中で、サイトカインの解放を測定した。各被験サイトカインの分泌を５０％だけ抑制するために有効なチロキサポールの濃度（ＥＣ50）を下記表Ｖに要約する（インターロイキンをＩＬと略す）。したがって、チロキサポールは、単球ＴＮＦ分泌の有効なインヒビターとして、嚢胞性線維症の肺疾患を有する患者が悩まされる悪液質および／または食欲不振を改善するであろう。また、インターロイキン−８（ＩＬ−８）は嚢胞性線維症の患者の気道における炎症を永続化する重要な化学走性メディエイターである（参照、Ｎａｋａｍｕｒａ、Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ、ＭｃＥｌｖａｎｅｙ、およびＣｒｙｓｔａｌ、″ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＥｌａｓｔａｓｅｉｎＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌＬｉｎｉｎｇＦｌｕｉｄｏｆＩｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｗｉｔｈＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓＩｎｄｕｃｅｓＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎａＨｕｍａｎＢｒｏｎｃｈｉａｌＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌＬｉｎｅ、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」（１９９２）８９：１４７８−１４８４；およびＭｃＥｌｖａｎｅｙ、Ｎａｋａｍｕｒａ、およびＢｉｒｒｅｒ、ＭｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＡｉｒｗａｙＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓ．ＩｎＶｉｖｏＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｕｒｆａｃｅｂｙＡｅｒｏｓｏｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＳｅｃｒｅｔｏｒｙＬｅｕｃｏｐｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒ、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」（１９９２）９０：１２９６−１３０１）ので、チロキサポールは、また、化学誘引因子ＩＬ−８の局所的産生を抑制させることによって気道の損傷を減少するであろう。それゆえ、嚢胞性線維症の患者への気管点滴注入によりチロキサポールの投与は単球ＴＮＦ分泌の有効なインヒビターとして働き、そして嚢胞性線維症の肺疾患を有する患者が悩まされる悪液質および／または食欲不振を改善しそして、また、化学誘引因子ＩＬ−８の局所的産生を抑制することによって気道の損傷を減少し、したがって、嚢胞性線維症の患者を損傷から保護するであろう。多少のセチルアルコールをチロキサポールと混合する場合、結果はいっそうすぐれるであろう；好ましくは、セチルアルコールはチロキサポールの重量の１〜１．５倍で添加される。患者への投与についての試料の調製は、本明細書における「発明の詳細な説明」の節において前述したのと同一であり、最も好ましくは、４〜６時間毎の噴射エーロゾルによるチロキサポールの０．１２５％の溶液の３ｍｌの吸入である。添付された請求の範囲には本発明の種々の新規かつ有用な特徴が記載されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ケネディ，トーマス，ピー. アメリカ合衆国，バージニア 23229，リッチモンド，グランドドライブ 213

Claims

【特許請求の範囲】１．嚢胞性線維症の疾患を有する哺乳動物に、酸化体種により引き起こされる酸化体の化学反応を阻害し、これにより哺乳動物の疾患の実体を治療するために有効量のアルキルアリールポリエーテルアルコールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーを投与することを含む、ＨＯＣｌの過剰生成から生ずる嚢胞性線維症の疾患の実体を治療する方法。２．アルキルアリールポリエーテルアルコールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーの前記投与が４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーの投与を含む、請求項１に記載の方法。３．前記投与が前記ポリマーを哺乳動物の気道の中に直接的に投与することを含む、請求項１に記載の方法。４．前記投与がエーロゾル適用によりポリマーを投与することを含む、請求項１に記載の方法。５．前記投与が生理学上許容される担体を含むポリマーの投与を含む、請求項１に記載の方法。６．前記投与が前記担体を生理学的に緩衝化された溶液から選択することを含む、請求項５に記載の方法。７．前記投与が前記生理学的に緩衝化された溶液を等張塩類液、標準塩類液、およびそれらの組合わせから成る群より選択することを含む、請求項６に記載の方法。８．嚢胞性線維症の疾患を有する哺乳動物において痰の粘度を減少し、これにより嚢胞性線維症の痰を粘液繊毛浄化するために、有効量のアルキルアリールポリエーテルアルコールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーを投与することを含む、嚢胞性線維症の痰の粘液繊毛浄化方法。９．アルキルアリールポリエーテルアルコールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーの前記投与が４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーの投与を含む、請求項８に記載の方法。１０．前記投与が前記ポリマーを哺乳動物の気道の中に直接的に投与することを含む、請求項８に記載の方法。１１．前記投与がエーロゾル適用によりポリマーを投与することを含む、請求項８に記載の方法。１２．前記投与が生理学上許容される担体を包含するポリマーの投与を含む、請求項８に記載の方法。１３．前記投与が前記担体を生理学的に緩衝化された溶液から選択することを含む、請求項１２に記載の方法。１４．前記投与が前記生理学的に緩衝化された溶液を等張塩類液、標準塩類液、およびそれらの組合わせから成る群より選択することを含む、請求項１３に記載の方法。１５．前記投与がＤＮアーゼを包含するポリマーの投与を含む、請求項８に記載の方法。１６．嚢胞性線維症の疾患を有する哺乳動物に、単球腫瘍壊死因子の分泌を抑制し、これにより嚢胞性線維症の肺の疾患を有する哺乳動物が悩まされる悪液質および／または食欲不振を改善するために有効量のアルキルアリールポリエーテルアルコールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーを投与することを含む、腫瘍壊死因子の分泌を抑制する方法。１７．アルキルアリールポリエーテルアルコールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーの前記投与が４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーの投与を含む、請求項１６に記載の方法。１８．前記投与が前記ポリマーを哺乳動物の気道の中に直接的に投与することを含む、請求項１６に記載の方法。１９．前記投与がエーロゾル適用によりポリマーを投与することを含む、請求項１６に記載の方法。２０．前記投与が生理学上許容される担体を包含するポリマーの投与を含む、請求項１６に記載の方法。２１．前記投与が前記担体を生理学的に緩衝化された溶液から選択することを含む、請求項２０に記載の方法。２２．前記投与が前記生理学的に緩衝化された溶液を等張塩類液、標準塩類液、およびそれらの組合わせから成る群より選択することを含む、請求項２１に記載の方法。２３．嚢胞性線維症の疾患を有する哺乳動物に、インターロイキン−８の産生を抑制し、これにより嚢胞性線維症の肺の疾患を有する哺乳動物における気道の損傷を改善するために有効量のアルキルアリールポリエーテルアルコールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーを投与することを含む、インターロイキン−８の産生を抑制する方法。２４．アルキルアリールポリエーテルアルコールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーの前記投与が４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールとホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマーの投与を含む、請求項２３に記載の方法。２５．前記投与が前記ポリマーを哺乳動物の気道の中に直接的に投与することを含む、請求項２３に記載の方法。２６．前記投与がエーロゾル適用によりポリマーを投与することを含む、請求項２３に記載の方法。２７．前記投与が生理学上許容される担体を包含するポリマーの投与を含む、請求項２３に記載の方法。２８．前記投与が前記担体を生理学的に緩衝化された溶液から選択することを含む、請求項２７に記載の方法。２９．前記投与が前記生理学的に緩衝化された溶液を等張塩類液、標準塩類液、およびそれらの組合わせから成る群より選択することを含む、請求項２８に記載の方法。