JP2001502337A

JP2001502337A - 抗菌性リピド

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Publication number: JP2001502337A
Application number: JP10518625A
Authority: JP
Inventors: ウィル，ジョン・ジェイ; ワーツ，フィリップ・ダブリュー; ヌジーハ，フランソワ・ケイ; カイドニーウス，アジス
Original assignee: ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー
Priority date: 1996-10-17
Filing date: 1997-10-17
Publication date: 2001-02-20
Also published as: CA2268875A1; AU4824997A; EP0930821A1; WO1998016104A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、微生物の皮膚への付着力を抑制し、微生物の繁殖を抑制し、かつ微生物に対して毒性である、皮膚由来リピドの組成物を提供する。かかる組成物には、特定の脂肪酸もしくはその誘導体または類縁体が含有される。

Description

【発明の詳細な説明】抗菌性リピド本発明は、特定の抗菌性皮膚リビドの配合物並びに該リピドの製造および使用方法に関する。また本発明は、これらの抗菌性皮膚リピドから成る非刺激性組成物にも関する。皮膚は、体の外部の世界と内部器官のバリアとして機能する。皮膚は、有害な微生物が動物の内部を集落形成するのを保持する保護機能を果たす。この保護機能の役割は、表皮、皮脂性分泌物に存在する、あるいはその他皮膚表面に存在するリピドに帰すると考えられる。皮膚でのリピド種の分布は、内部器官に見られる分布とは著しく異なる［ニコライデスの「Science」（１８６：１９−２６、１９７４年）参照］。これらの皮膚由来のリピドの幾らかは、微生物の増殖の抑制において医薬活性を有することが報告されている［カベラらの「Antimicrobia l Agents and Chemotherapy」（２：２３−２８、１９７２年）参照］。しかしながら、これらの抗菌性リピドの中で多くの脂肪酸は、極めて刺激性のあることが知られている。感染または生物学的崩壊を防止する非刺激性の天然リピド組成物が望まれるが、それは、副作用を起こすとは思われないからである。すなわち、当該分野で必要とされるものは、かかる非刺激性のリピドを配合した組成物あるいはリピドが刺激の闘値濃度より低い濃度で存在しうるようにリピドの抗菌作用が際立っている組成物である。発明の概要本発明について、下記式に関して説明する。［式中、ａ＋ｂは１１〜１４で、ｂは１〜１４の整数；Ｒ⁵は（ａ）ＣＨ₂ＮＲ²¹Ｒ²²、ここでＲ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄炭化水素基、（ｂ）Ｃ（Ｏ） −Ｒ²³、ここでＲ²³は（ｉ）ＮＲ²⁴Ｒ²⁵（Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄炭化水素基）、（ii ）ＯＲ²⁶（Ｒ²⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈）、もしくは（iii）ヒドロキシル、または（ｃ）ＣＨ₂ＯＨである］さらに本発明について、下記式の好ましい化合物に関して説明する。［式中、ｎは３〜６の整数；Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、（ａ）ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ここでＲ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄炭化水素基、（ｂ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³、ここでＲ¹³は（ｉ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ （Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄炭化水素基）、（ii）ＯＲ¹⁶（Ｒ¹⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈）、もしくは（iii）ヒドロキシル、または（ｃ）ＣＨ₂ＯＨである］なお、本明細書で呼称する炭化水素基は好ましくは、アルキルである。脂肪酸化合物を示す下記式は、本発明を理解する上で助けになる。上記各式は、炭素−炭素二重結合のシス−配置を示す。Ｃ１６：１Δ６およびＣ１８：１Δ８は、皮脂（すなわち、脂腺の分泌物）から誘導されると思われる。上記脂肪酸（１ａ）〜（４ａ）の全ては、特にグラム陽性菌に対し、また多数のグラム陰性菌を含む他の微生物に対しても、抗菌活性を有する。さらにこれらの脂肪酸は、動物皮膚への細菌や真菌の付着を抑制する。加えて、それらはリピド被覆ウィルス粒子に対し活性であると思われる。Ｃ１６：１Δ６およびＣ１６：１Δ９は驚くべきことに、１０％ w／vの如き高い濃度でも、非刺激性であることがわかった。これら結果はたとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の脂肪酸に、かつ７５％の如き高いアルコールの存在下で皮膚を接触させることによって得られる。驚くべきことに、式（１）〜（５）の化合物は、アルコールまたはポリアルキレングリコールと組合せると、非常により高い抗菌活性を有することを見出し、確認した。第１の具体例において、本発明は、（Ａ）抗菌活性を高める有効量の、（Ｃ₂ 〜Ｃ₇）アルキルアルコール、ポリ（アルキレンオキシド）（ここで、アルキレン基はＣ₂〜Ｃ₄）の群から選ばれる成分の１種またはそれらの混合物；および（Ｂ）下記式（５）で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩から成る抗菌性組成物を提供する。［式中、ａ＋ｂは１１〜１４で、ｂは１〜１４の整数；Ｒ⁵は（ａ）ＣＨ₂ＮＲ²¹Ｒ²²、ここでＲ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、（ｂ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ²³、ここでＲ²³は（ｉ）ＮＲ²⁴ Ｒ²⁵（Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、（ii）ＯＲ²⁶（Ｒ²⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈）、もしくは（iii）ヒドロキシル、または（ｃ）ＣＨ₂ＯＨである］第２具体例において、本発明は、（Ｉ）医薬的に許容しうる賦形剤および（II ）式：［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、（ａ）ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ここでＲ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、（ｂ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³、ここでＲ¹³は（ｉ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、（ii）ＯＲ¹⁶（Ｒ¹⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈）、もしくは（iii）ヒドロキシル、または（ｃ）ＣＨ₂ＯＨである］で示される単離化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩から成る抗菌性組成物を提供する。上記第１および第２具体例の組成物は、多数の好ましいまたはその他の実施態様を有する。１つの好ましい実施態様において、化合物は下記式（３），（４）で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩の１種またはそれらの混合物である。［式中、ｎは３〜６の整数；およびＲ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、Ｒ⁵の場合の記載と同意義である］好ましくは、化合物は下記式（１）〜（３）の化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩である。［式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して、（ｄ）ＣＨ₂ＮＲ²¹Ｒ²²、（ｅ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³’］、ここでＲ¹³’は（ｉ）ＯＲ²⁶もしくは（ii）ヒドロキシル、または（ｆ）ＣＨ₂ＯＨである］１つの実施態様において、化合物はモノもしくはジ不飽和脂肪アシル成分を持つモノグリセリドを有するエステルである。他の実施態様では、化合物はＲ¹，Ｒ²またはＲ³がＣＯＯＨを包含する酸またはその医薬的に許容しうる塩である。さらに他の実施態様で、塩はナトリウム、アンモニウム、銀、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛またはモノ，ジ，トリもしくは第４級アルキルアンモニウム塩（ここで、アンモニウムのアルキル置換基はそれぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₈）である。好ましくは、アンモニウムのアルキル置換基はそれぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基である。本発明組成物は、皮膚上に設置する部材（device）、たとえば創傷包帯、人工肛門部材（ostomy device）、IVテープ等用に配合することができる。好ましくは、上記部材はハイドロコロイドゲルからなる。本発明組成物は、哺乳動物の上皮表面への施用に配合させることができる。たとえば、本発明組成物は、練歯刷き、口内洗浄剤、シャンプー、整髪剤、皮膚軟膏、化粧品、防臭剤または発汗抑制剤であってよい。本発明組成物は、胃腸管の感染を治療または予防するのに使用することができ、該使用は本発明の抗菌性組成物の抗菌上有効量を投与することから成る。特に、治療または予防すべき感染は、ヘリコバクター（Helicobacter）幽門感染であってよい。本発明組成物は、アクネの治療または予防に使用することができ、該使用は本発明の抗菌性組成物の抗菌上有効量を投与することによる。投与される抗菌性組成物の量は、プロピオン酸菌属の複製（replication）を死滅または抑制するのに有効であることが好ましい。本発明組成物は、上皮表面への微生物の付着を防止するのに使用することができ、該使用は微生物付着性を縮小するのに有効量の抗菌性組成物を投与することから成る。さらに本発明は、（ａ）請求の範囲１に記載の抗菌性組成物、および（ｂ）皮膚に一般に存在するリピドから選ばれる複数のリピドから成る、リピド補給用の皮膚処置軟膏を提供する。本発明組成物は、局所または経口投与に適合させることができ、たとえば局所投与用のクリームが挙げられる。第３の具体例において、本発明は、感染の治療または予防方法を提供し、該方法は、抗菌上有効量の、式（４）：［式中、ｎは３〜６の整数；およびＲ⁴は（ａ）ＣＨ₂ＮＲ³¹Ｒ³²、ここでＲ³¹およびＲ³²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、（ｂ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ³³、ここでＲ³³は（ｉ）ＮＲ³⁴ Ｒ³⁵（Ｒ³⁴およびＲ³⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基）、（ii）ＯＲ³⁶（Ｒ³⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈）、もしくは（iii）ヒドロキシル、または（ｃ）ＣＨ₂ＯＨである］で示される化合物群から選ばれる化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩からなる組成物を、動物に塗布または投与することから成る。第４の具体例において、本発明は、（Ａ）式：［式中、ａ＋ｂは１１〜１４で、ｂは１〜１４の整数；Ｒ⁵は前記と同意義である］で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩を、動物の上皮表面に投与または塗布し；および（Ｂ）抗菌活性を高める有効量の、（Ｃ₂〜Ｃ₇）アルキルアルコール、ポリ（アルキレンオキシド）（ここで、アルキレン基はＣ₂〜Ｃ₄）の群から選ばれる成分の１種またはそれらの混合物を、上皮表面に塗布または投与することから成る、感染の治療または予防方法を提供する。かかる第３および第４具体例の方法は、多数の好ましいまたはその他の実施態様を有する。１つの好ましい実施態様において、塗布または投与される化合物は、下記式（１），（２）で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩である。［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、（ｄ）ＣＨ₂ＮＲ²¹Ｒ²²、（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³’または（ｆ）ＣＨ₂ＯＨである］これらの方法には、上記組成物の場合に説明した好ましいまたは他の実施態様の全てが適用しうることは勿論である。１つの実施態様において、治療または予防すべき感染は、グラム陰性菌によって起こる。他の実施態様において、治療または予防すべき感染は、薬物耐性微生物、たとえばＭＲＳＡであってよい薬物耐性細菌によって起こる。さらに他の実施態様において、治療または予防すべき感染は真菌によって起こる。本発明の治療および予防方法は、外皮表面への微生物の付着を防止するのにも使用することができる。１つの好ましい実施態様において、化合物（５）の前に上記成分を適用する。第５の具体例において、本発明は経皮投与の剤形および方法を提供する。すなわち、本発明は、（ａ）生物活性物質；および（ｂ）経皮輸送有効量の、式：［式中、ａ＋ｂは１１〜１４で、ｂは１〜１４の整数；Ｒ⁵は前記と同意義である］で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩から成る、生物学的作用物質の経皮投与剤形を提供する。生物学的作用物質の経皮投与の方法は、（ａ）生物学的作用物質を動物の部位に局所塗布し；および（ｂ）経皮輸送有効量の、式：［式中、ａ＋ｂは１１〜１４で、ｂは１〜１４の整数；Ｒ⁵は前記と同意義である］で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩を部位に塗布する工程から成る。塗布工程（ｂ）は、塗布工程（ａ）の前にまたは同時に行なうのが好ましい。第６の具体例において、本発明は、保存方法および保存物質を提供する。すなわち、本発明は生物学的に分解しうる配合品を保存する方法を提供し、該方法は、保存有効量の、式：［式中、ａ＋ｂは１１〜１４で、ｂは１〜１４の整数；Ｒ⁵は前記と同意義である］で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩に、上記配合品を接触させることから成る。また本発明は、該方法の生成物からなる保存配合物も提供する。勿論、本発明の全ての具体例については、適用しうる好ましいまたは他の実施態様に従って改変することができる。定義下記に列挙する用語または語句は、以下の意味を有するものである。 “抗菌活性”には、微生物の死滅、微生物の繁殖の抑制、および動物組織への微生物付着の抑制が含まれる。 “式（１）〜（５）の化合物の抗菌上有効量”は、（ａ）治療すべきことが求められる微生物病の症状を縮小し、（ｂ）治療すべきことが求められる微生物病の治療に適切な薬理学的変化を誘発し、（ｃ）微生物作用物質（microbial age nt）による感染または再感染を抑制もしくは予防し、あるいは（ｄ）微生物作用物質の組織への付着性を縮小することのいずれかに有効な量である。本発明組成物は、式（１）〜（５）の化合物の活性が際立っているので、抗菌上有効量は、関連配合物に分与した（delivered）ときの有効な量である。創傷処置に際し、１つの側面において、有効量は、定期的に適用する場合に、感染の発生を防止する量を包含する。 “生物活性物質”は、診断あるいはイメージング（imaging）に有用な作用物質であるか、または細胞、器官もしくは生体に作用することができ、たとえばこれらに限定されるものではないが、細胞、器官もしくは生体の機能に変化をもたらす薬物（医薬品）が包含される。かかる作用物質の具体例としては、これらに限定されるものでないが、核酸、ポリヌクレオチド、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、駆虫剤、殺腫瘍剤もしくは抗癌剤、蛋白質、トキシン、酵素、ホルモン、神経伝達物質、糖蛋白質、イムノグロブリン、イムノモジュレータ（免疫調整剤）、染料、放射性ラベル、放射性−不透明化合物、蛍光化合物、多糖類、細胞レセプタ結合分子、抗炎症剤、抗緑内障剤、散瞳化合物および局所麻酔薬が挙げられる。 “賦形剤”は、医薬的活性物質用の希釈剤や担体として用いる不活性物質である。 “イオン化しうる基”は、主として生理的ｐＨでイオン化形状にある基である。 “単離化合物”は、少なくとも約６０％ wt／wt純度を有する化合物である。 “微生物”は、細菌、マイコプラスマ、酵母もしくは真菌、ウイルスまたは寄生生物（たとえばマラリア寄生生物）である。 “化合物の微生物付着抑制有効量”は、微生物が普通に付着する組織に付着する微生物の規定接種物の減数分裂（reduction）を起こす量である。 “経口投与”には、胃腸管へのいずれの投与も包含され、たとえば直腸投与が挙げられる。 “実質的に純粋な化合物”は、少なくとも約８５％ wt／wtの純度を有するものである。 “局所投与”には、外部環境と動物の内部器官のバリアを形成する組織への投与が包含され、たとえば制限なく、皮膚、歯肉、頬組織、鼻および洞組織、眼組織、尿道内組織、直腸組織または膣内組織への投与が挙げられる。 “化合物の経皮輸送有効量”は、生物学的作用物質が適用される動物の血流に達する、局所塗布した生物学的作用物質の量の増加になる化合物の量である。図面の簡単な説明図１は、Ｃ１６：１Δ６の合成経路の概要を示す。図２は、Ｃ.アルビカンス（albicans）の角質層への付着性の時間経過を示す。図３は、各種カンジダ属単離集団（isolates）の付着活性を示す。図４は、角質層、皮膚リピドを加えた角質層、およびリピド枯渇角質層へのＣ .アルビカンスの付着性を示す。図５は、角質層円板に種々フラクションの皮膚リピドを加えた効果を示す。図６は、角質層円板に、Ｃ１６：１Δ６およびＣ１６：１Δ９を加えた効果を示す。図７は、Ｓ.アウレウス（aureus）に対するＣ１６：１Δ６の殺菌活性を示す。発明の詳細な説明好ましい具体例において、式（１）〜（５）の脂肪酸または誘導体を含有する組成物は、実質的に純粋な式（１）〜（５）の脂肪酸または誘導体を包含する。好ましくは、上記脂肪酸または誘導体は、組成物の少なくとも０.０１％ wt／wt を構成する。より好ましくは、脂肪酸または誘導体は、組成物の少なくとも約０ .０５％、さらにより好ましくは少なくとも約０.１％を構成する。本発明の医薬組成物の好ましい実施態様において、組成物は、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³ ，Ｒ⁴またはＲ⁵基にイオン化しうる基が無い式（１）〜（５）の化合物を包含するが、加水分解または酸化反応でイオン化しうる基に変換することができる。好ましくは、化合物は加水分解反応で変換可能である。また好ましくは、化合物は、酸またはその塩に変換される。より好ましくは、変換可能な化合物は酸のエステルである。本発明で用いる好ましい脂肪酸または誘導体は、ウサギの耳の１.０cm²部に０ .２mgの脂肪酸または誘導体を塗ったときに約２ＰＤIIグレード以下の、より好ましくは同条件下で１ＰＤIIグレード以下の一次皮膚刺激指数を有する。比較の刺激測定に用いる適当な非刺激性の希釈剤は、５〜７５％のアルコール（たとえばエタノールまたはプロパノール）を有する水／アルコール混合物中のヒドロキシプロピルメチルセルロースのゲル軟膏である。かかるゲルは、他の適当な賦形剤や担体を含有してもよい。局所クリームあるいは軟膏の場合、好ましくは、式（１）〜（５）の化合物は、組成物の約０.１〜５.０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０.３〜３.０％、さらにより好ましくは約０.４〜１.０％を構成する。本発明組成物は、微生物からの保護または感染の治療を必要とする動物、たとえばヒトに投与することができる。投与の典型的な方式としては、局所、経口、非経口または肺（エアロゾル使用）投与が挙げられる。かかる組成物はそれ単独、または標準医薬実務に従い医薬的に許容しうる賦形剤と組合せて投与することができる。経口投与の場合、本発明の脂肪酸および誘導体を、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、チューインガム、トローチ、粉剤、シロップ、エリキシル剤、水溶液、懸濁液等の形状で使用する。錠剤の場合、使用する担体としては、ラクトース、クエン酸ナトリウムおよびリン酸塩が挙げられる。錠剤には通常、スターチなどの崩壊剤や、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの潤滑剤が使用される。カプセル剤の経口投与の場合、有用な希釈剤はラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールである。要すれば、一定の甘味剤および／まはフレーバーを加える。非経口投与の場合、一般に本発明の脂肪酸や誘導体の殺菌溶液を調製し、該溶液のｐＨを適当に調整し、緩衝する。眼投与の場合、塗布器や点眼器などの当該分野で公知の眼用分与装置で、軟膏や点滴液を投与することができる。かかる組成物は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、ＭＩミドランドのダウ・ケミカルから入手可能）またはポリビニルアルコールなどのムコミメティック（mucomimetic）；ソルビン酸、ＥＤＴＡまたは塩化ベンジル・クロムなどの保存剤；および通常量の希釈剤および／または担体を含有することができる。肺投与の場合、エアロゾルの形成を可能にするのに適当な希釈剤および／または担体を選択する。局所クリームまたは軟膏に用いる典型的な賦形剤もしくは担体としては、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルギン酸塩などの親水性ゴムが挙げられる。本発明の脂肪酸および誘導体の坐剤は、膣、尿道および直腸投与に有用である。かかる坐剤は一般に、室温で固体であるが、体温で融解する物質の混合物で構成される。かかるビヒクルをもたらすのに普通に用いる物質としては、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素添加植物油、各種分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。坐剤投与剤形のより詳しい内容については、レミントンの「Pharmaceutical Scie nce」（１６版、マック・パブリッシング、ＰＡイーストン、１５３０−１５３３頁、１９８０年）参照。類似のゲルまたはクリームは、膣、尿道および直腸投与に使用することができる。多数の投与ビヒクルが当業者にとって自明であり、たとえば制限なく、遅延放出配合成分、リポソーム配合成分およびポリマーマトリックスが挙げられる。本発明組成物は好ましくは、皮膚上に設置する部材、たとえば創傷包帯、人工肛門部材、IVテープ等を介して投与される。創傷包帯の場合、創傷包帯は創傷または隣接皮膚に対し、抗菌有効量の式（１）〜（５）の化合物を投与できるように設計されていることが好ましい。適当な包帯の具体例は、たとえばＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.４９０９２４３、４５３８６０３、５２４４４５７および５３０８３１３に記載されている。１つの実施態様において、本発明組成物をハイドロコロイドゲルに配合する。かかるゲルとしては、典型例として、ペクチン、ゼラチン、グアーゴム、ロウカスト・ビーンゴム、カラヤゴム、およびこれらの混合物といった水溶性ハイドロコロイドが包含される。アクネの治療または予防にあって、本発明は、アクネ病変の形成に細菌が付随する場合、細菌の成長を制限しまたは細菌の皮膚付着を制限することによって機能すると思われる。アクネ病変の形成に関係するかかる細菌種の１つは、プロピオン酸菌属アクネスである。本発明、特に本発明組成物の成分からなる実施態様は、グラム陰性感染、または薬物耐性を後天性とする微生物、たとえばメタシリン（methacillin）耐性のブドウ球菌属アウレウス（“ＭＲＳＡ”）による感染の治療または予防を付与する。治療または予防の好ましいグラム陰性標的としては、シュードモナス属感染、たとえばＰ.アシドボランス（acidovorans）、Ｐ.アルギノサ（aeruginosa）、Ｐ.セパシア（cepacia）、Ｐ.ジミヌタ（diminuta）、Ｐ.フルオレセンス（fl uorescens）、Ｐ.マルトフィリア（maltophilia）、Ｐ.シュードアルカリゲネス（pseudoalcaligenes）、Ｐ.シュードマレイ（pseudomallei）、Ｐ.ピオシアネア（pyocyanea）およびＰ.スタゼリ（stutzeri）によって起こる感染；エシエリキア属感染、たとえばＥ.コリ(coli）によって起こる感染；セラチア属感染、たとえばＳ.マーセスセンズ（marcescens）によって起こる感染；およびクレブシエラ属感染が包含される。治療または予防の好ましい寄生生物標的としては、エキノコックス属感染が包含される。好ましい真菌治療または予防標的としては、たとえばＣ.アルビカンスなどのカンジダ属真菌；Ｐ.オバル（ovale）あるいはＰ.オービキュロア（orbiculore）などのピチロスポルム属真菌；Ｔ.ルブルミ（rubrumi）、Ｔ.トヌランズ（tonurans）あるいはＴ.インテリジタレ（interig itale）などのトリコスポロン属真菌；イヌ小胞子菌あるいはオードアン小胞子菌などの小胞子菌属真菌；アスペルギルス属真菌；ピレノケタ（Pyrenochaeta）属真菌；Ｓ.ブレビカウリス（brevicaulis）などのスコプラリオプシス属真菌；およびアクロノニウム（acrononium）属真菌が包含される。上記列挙した真菌の全ては、酵母として分類される。微生物の付着を抑制するのに、本発明の抗付着化合物による治療の好ましい組織は、皮膚、胃、尿路、および膣内組織である。皮膚が最も好ましい。リピド補給用軟膏の場合、軟膏は一般に、約５％（wt／wt）を越えない式（５）の化合物を含有する。好ましくは、軟膏は約１％を越えない、より好ましくは約０.５％を越えない式（５）の化合物を含有する。本発明の経皮投与剤形は、外部環境を内部器官から分離する幾つかのバリア組織にわたって、生物学的作用物質を投与するのに使用することができ、上記バリア組織としては、たとえば制限なく、皮膚、歯肉、頬組織、直腸組織、鼻組織および洞膜が挙げられる。経皮輸送法において、経皮投与をすべき生物学的作用物質の塗布の前、同時にまたは後に、被検者に式（１）〜（５）の化合物を塗布することができる。本発明の種々の組成物で処置される動物は、哺乳動物、特にヒトが好ましい。本発明には、本発明に係るクリームまたは軟膏を、人工肛門用製品といっしょに使用することが含まれる。たとえば、本発明のクリームを用いて人工肛門用製品の面板またはシール材を被覆することができる（たとえば、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ. ４４６５４８６、４４９０１４５、４４６０３６３および４８２６４９３参照］。さらに本発明には、抗菌剤（たとえば、バシトラシンを含む抗生物質）、抗真菌剤（たとえばミコナゾールおよびトリコナゾール）、殺精子剤［たとえばノノキシノール（nonoxynol）−９］などの他の活性物質をも含有する抗菌性組成物への添加成分として、当該脂肪酸または誘導体を使用することが含まれる。本発明組成物は好ましくは、処置被検者への刺激を最小化するため、約７以下のｐＨを有するように配合される。本発明の成分は、（Ｃ₂〜Ｃ₇）アルキルアルコールもしくはポリ（アルキレンオキシド）（ここで、アルキレン基はＣ₂〜Ｃ₄）、またはアルコールとポリ（アルキレンオキシド）の混合物が好ましい。好ましくは、アルコールはＣ₂〜Ｃ₄、より好ましくはＣ₃、さらに好ましくはイソプロパノールである。ポリ（アルキレンオキシド）のアルキレンは、Ｃ₂〜Ｃ₃が好ましい。ポリ（アルキレンオキシド）は、アルキレン・サブユニットが異なるコポリマーであってもよい。イソプロピルアルコールは、本発明で用いる好ましいアルコール成分である。好ましいアルキレンオキシドポリマーとしては、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドポリマーがブロックを形成する、たとえばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールが包含される。ポリマーの平均分子量は好ましくは、約４００〜１０００、より好ましくは約４００〜８００である。種々の分子量範囲のポリマー組成物を混合して、個々の組成物の望ましいコンシステンシーを得ることができる。式（１）〜（５）の脂肪酸関連化合物とアルコール成分の組成物は、以下に示す好ましい組成を有する。好ましい組成物より好ましい組成物組成中の％中の％脂肪酸関連化合物約０.１〜１０％約０.１〜０.５％アルコール約１〜１５％約５〜１０％式（１）〜（５）の脂肪酸関連化合物とポリマー成分の組成物は、以下に示す好ましい組成を有する。好ましい組成物より好ましい組成物組成中の％中の％脂肪酸関連化合物約０.１〜１０％約０.１〜０.５％ポリマー成分約２.０〜９９％約６.０〜９９％式（１）〜（５）の脂肪酸関連化合物、アルコール成分およびポリマー成分の組成物は、以下に示す好ましい組成を有する。好ましい組成物より好ましい組成物組成中の％中の％脂肪酸関連化合物約０.１〜１０％約０.１〜１０％アルコール約１〜１５％約５〜１０％ポリマー成分約２０〜９８.９％約６０〜９９％Ｃ１６：１Δ６およびＣ１８：１Δ８の場合は、同じ方法で行なう。Ｃ１６：１Δ６合成の概要を図１に示す。Ｃ１６：１Δ６合成の第１工程として、１−クロロ−４−ブロモブタンをウンデシンと反応させて、１−クロロ−５−ペンタデシンを合成する。第２に、第１工程で得た１−クロロ−５−ペンタデシン中間体をシアン化カリウムと反応させて、クロロ基をシアノ基に置換する。第３に、このニトリル中間体をＨＣｌと硫酸のメタノール混合物と反応させて、メチル−６ −ヘキサデシノエートを生成する。第４に、この第３反応で生成するメチルエステルを加水分解して、６−ヘキサデシン酸を生成する。第５に、かかる酸を接触水素添加（パラジウム／硫酸バリウム触媒を使用）で還元して、二重結合にシス −配置を有する６（Ｚ）−ヘキサデカン酸（Ｃ１６：１Δ６）を生成する。第１合成工程に際し、溶媒条件としては、デシンからのプロトン分離を容易にするのに十分塩基性でなければならない。テトラヒドロフラン中のアンモニアとＮａＮＨ₂の混合物が、好ましい反応媒体である。アンモニアを液体形状に維持するのに十分に低い温度が好ましい。塩基性溶媒にウンデシン（たとえばＮＨウインドハムのランカスターＣｏ.から入手）を過剰に加える。次に反応液に、アルキルハライド（または適当な脱離可能基でα，ω−ジ置換された、匹敵するアルキル化合物）を過剰に加える。これら反応体の過剰添加は、苛酷な反応になるのを防止する。この種の反応の説明については、Sprecherの「Prog．Chem．Fats other Lipids」（１５：２１９−２５４、１９７８年），“不飽和脂肪酸の有機合成”参照。第２合成工程に際し、溶媒は無水で中性が好ましい。また溶媒は、極性が好ましい。ジメチルスルホキシド（“ＤＭＳＯ”）が好ましい溶媒である。シアン化カリウムが好ましいシアン化物アニオン源である。第３反応に際し、ニトリル官能基をカルボキシレート官能基に変換する。この変換は、当業者によって認められるように、たとえば酸性または塩基性の加水分解条件を用いる加水分解反応で遂行することができる。好ましくは、加水分解は酸性のアルコール溶媒中で行なう。特に好ましいのは、メタノール性ＨＣｌと濃硫酸の混合物である。これらの好ましい条件は、ニトリルのアルコールエステル誘導体を生成するだろう。第３反応でエステルを生成する場合、第４反応は加水分解反応である。エステルを加水分解するのに有効な条件は、当業者にとって周知である。かかる方法の１つは塩基触媒添加加水分解であって、たとえば１００mlのＨ₂Ｏと３００mlのメタノール（これはエステルの溶解性を増加するのに添加）の混合物中の０.５％ w／v ＮａＯＨを使用する。一般に、エステル加水分解は、わずかな温度、たとえば室温で進行する。最終反応に際し、触媒はパラジウム／硫酸バリウム（たとえばＷＩミルウォーキィのアルドリッチ・ケミカルＣｏ.の、５％パラジウム／硫酸塩）が好ましい。溶媒は、触媒を“毒性化（poison）”して触媒の反応性を調整するものを選択する。無水ピリジンが好ましい溶媒である。これらの合成法は、式（１）〜（５）で示される他の酸を製造する出発物質を代用することによって改変しうることが明らかであろう。式（１）〜（５）のアミン化合物は、たとえばカレイおよびサンドベルグの「 Advanced Organic Chemistry」（パートＢ、プレナム・プレス、ニューヨーク、１９７７年）のセクション４.１に記載の如く、対応するアミドを水素化物で還元するか、またはウオリスおよびレーンの「Org．React.」（３：２６７、１９４６年）に記載の如く、ホフマン転位反応でカルボニル基を脱離することによって合成することができる。式（１）〜（５）のアミド化合物は、たとえば対応する脂肪酸とＮＨＲ¹⁴Ｒ¹⁵ の脱水反応を行なうことによって合成することができる。かかる反応は、先ず該酸の活性化誘導体、たとえば無水物またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを形成することによって行なうことができる。別法として、脱水反応は、酸成分と共に反応性中間体を形成するカルボジイミド化合物を用いて、行なうことができる。別法として、上記合成した酸をたとえば、リン存在下のハロゲンガスまたはハロゲン置換リン化合物（たとえば三塩化リン）との反応によって酸ハライドに変換した後、アミン成分と反応させることができる。酸を酸ハライドに変換する場合、α−ハロゲン化を規制するよう注意を払うべきである。Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴またはＲ⁵がグリセロールまたはモノグリセリドを持つエステルである、式（１）〜（５）のエステル化合物は、上述の同じ脱水反応を用いて形成することができる。Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴またはＲ⁵がＣＨ₂ＯＨである、式（１）〜（５）のアルコール化合物は、たとえばカレイおよびサンドベルグの「Advanced Organic Che mistry」（パートＢ、プレナム・プレス、ニューヨーク、１９７７年）のセクション４.１に記載の如く、対応するエステルを水素化物で還元することによって合成することができる。次に挙げる実施例は、本発明をより具体的に説明するものであるが、いかなる場合も、本発明の技術的範囲を制限すると解釈すべきでないことは当然である。実施例１６（Ｚ）−ヘキサデカン酸の合成：１−ブロモ−４−クロロブタン、テトヒドロフラン（“ＴＨＦ”）およびナトリウムアミドはアルドリッチ（ＷＩミルウォーキィ）から；ウンデシンはランカスター（ＮＨウインドハム）から；および無水アンモニアはＭＧインダストリーズ（ＰＡマルバーンのメッサー・グリーシエイン・インダストリーズ）から入手した。なお、ＴＨＦはパーオキシド分を規制するのに再蒸留が必要と思われる。全てのガラス器具は、オーブン乾燥し、乾燥Ｎ₂下で冷却する。コールドトラツプ、窒素送入口および鉱油噴水装置を備えた５００mlの三ツ首フラスコに、攪拌棒と乾燥ＴＨＦ２００mlを入れる。フラスコを、固体二酸化炭素（ドライアイス）／アセトン浴で−７８℃に冷却する。また、ドライアイスとアセトンの混合物を用いて、コールドトラップも冷却する。アンモニア（１００ml）をコールドトラップで凝縮する。次いでアンモニアをフラスコで凝縮し、１２ｇ（０.３モル）のＮａＮＨ₂をＮ₂下で加えて、乳白色混合物を生成する。この混合物に、３８ ml（３０ｇ、０.２モル）のウンデシンを１０分にわたって滴下する。このとき、混合物はどろどろした粘着性となる。追加（７０ml）のＴＨＦを加えて、粘度を下げ、攪拌を継続する。３０分の攪拌後、混合物に２５ｇ（０．１４５モル）の１−ブロモ−４−クロロブタンを１時間にわたって滴下する。この混合物をさらに−７８℃で３時間攪拌し、次いで加温せしめ、さらに２時間還流せしめる。反応は、１００％石油エーテル中展開のシリカゲルＴＬＣで監視する。このＴＬＣシステムにおいて、ウンデシンは溶媒フロント（front）と共に移行し、ブロモクロロブタンはＲｆ０.６０で移行するが、それはヨウ素または炭化（charr ing）でほんのわずかにしか染色しない。生成物はＲｆ０.６６を有し、他のスポットは見られなかった。次いで反応混合物を２５℃まで徐々に加温せしめ、窒素正圧下で１５時間攪拌する。この後、２０gのＮＨ₄Ｃｌを加えて反応を抑える。次いで反応混合物を２００mlの冷脱イオン化（“ＤＩ”）水に注ぎ、得られる混合物にヘキサン２００mlを加える。有機層を分離し、水性層をさらに１００ml のヘキサンで２回抽出する。コンバインした有機層を、（１）２００mlのＤＩ水および（２）２００mlの食塩水（すなわち、２５℃にて塩化ナトリウムで飽和にした水溶液）で洗う。洗った有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去し、真空蒸留で生成物を単離する。５mmHg、４６〜５４℃の温度にて、過剰のウンデシンを留去する。純粋な１−クロロ−４−ペンタデシン生成物を１３８〜１４４℃の温度で蒸留する。精製１−クロロ−４−ペンタデシンの収量は１９.４ｇ（０.０８０モル）（５５％）であった。温度計と攪拌棒を備えた１Ｌのフラスコにて、２０ｇ（０.０３１モル）のＫＣＮ（フィッシャー）を４００mlの無水ＤＭＳＯ（アルドリッチ）に懸濁する。（注意として、ＤＭＳＯ中のＫＣＮは極めて毒性が強く、かつ皮膚の中に容易に吸収する）。１−クロロ−４−ペンタデシン（１９.４ｇ）を加え、シリカゲルＴＬＣで監視して反応が終了するまで、混合物を９８℃に徐々に加熱する。（生成物Ｒｆは１００％石油エーテル中０.４３）。反応が終了すると（約３時間後）、２００mlのＤＩ水と２００mlのヘキサンを加える。有機層を分離し、水性層をさらに１５０ml部のヘキサンで２回抽出する。コンバインした有機層を、１００ ml部のＤＩ水で２回、１００mlの食塩水で１回洗う。洗った有機層をＮａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。１−クロロ−４−ペンタデシン含有のわら色油状物の収量は１８.１ｇ（９４％）で、これを精製せずに用いる。コンデンサーおよび乾燥チューブを備え、４００mlの２.０Ｍメタノール性ＨＣｌを含有する１Ｌのフラスコに、上記わら色油状物を加える。濃Ｈ₂ＳＯ₄（１０ml）を加え、混合物を攪拌しながら還流状態にする。シリカゲルＴＬＣで監視して反応が終了するまで、溶液を還流する。（生成物Ｒｆは０.８１、石油エーテル（“ＰＥ”）／エチルエーテル（“ＥＥ”）＝７０：３０中；出発物質Ｒｆは０.６５）。追加の濃Ｈ₂ＳＯ₄（１０ml）を毎日加える。反応により、幾種かの副生物が生成する。反応が終了すると（５日後）、２００mlのＤＩ水を加え、混合物を２００ml部のヘキサンで３回抽出する。コンバインした有機層を２００ mlの水、２００mlの５％（w／v）水性重炭酸ナトリウム、および２００mlの食塩水で洗う。次いで洗った有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発する。得られる赤味がかった粗油状物を、ＰＥ／ＥＥ＝８５：１５で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（５×４cm、シリコ−６０、ＮＪチェリー・ヒルのＥＭサイエンスより入手）で精製する。１２.６ｇ（収率５７％）のメチル−６−ヘキサデシノエートを無色油状物で得る。このメチルエステル生成物を、以下の手順で対応する酸に変換する。すなわち、該エステル生成物を、メタノール３００mlおよびＤＩ水１００mlにＮａＯＨ２０ｇを溶解した溶液中で、シリカゲルＴＬＣで判定して変換終了まで３時間還流せしめる。（遊離酸のＲｆは０.３５、ＰＥ／ＥＥ／酢酸＝７０：３０：２中）。反応が終了すると、メタノールの約１／２を減圧除去する。次いで混合物を濃ＨＣｌにより、３以下のｐＨまで酸性化する。次いでこの混合物を１５０ml部のヘキサンで３回抽出する。コンバインした有機抽出物をＤＩ水１５０mlおよび食塩水１５０mlで洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。溶媒を減圧除去して、定量収量の６−ヘキサデシン酸を油状物で得る。（必要に応じて、生成物を２０℃にてヘキサンより再結晶して、白色結晶（Ｍ.Ｐ.３７℃）を得ることができる。しかしながら、再結晶による回収率はわずか７０％であり、再結晶を省略してもよい）。無水ピリジン（アルドリッチ）３００mlを有する１Ｌのフラスコに、上記６− ヘキサデシン酸を１.０gの５％Ｐｄ／ＢａＳＯ₄触媒（酸化形状）と共に加え、ゴム隔膜でシールする。触媒は、ＷＩミルウォーキィのアルドリッチ・ケミカルＣｏ.より入手しうる。フラスコ（ニードルベントでガス抜きしておく）を最初に、窒素でパージし、次いでニードルカニューレを介して水素でパージする。フラスコを２ポンドのＨ₂正圧下に保持し、水素の吸収量で反応を監視する。Ｈ₂吸収が停止すると、エステル化サンプルのガスクロマトグラフィー（ＳＰ２３３０カラム、スペルコＩｎｃ.、ＰＡベレホンテ）により、反応の終了を分析する。水素吸収は実質的に３時間後に停止する。しかしながら、反応は一夜続ける。次いでフラスコを窒素でパージする。その後、触媒を濾去する。次いでピリジンを減圧下で除去する。５×５０cmのシリカ−６０カラムを用いるカラムクロマトグラフィーで、最終精製を行なう。カラムはＰＥ／ＥＥ＝９０：１０で平衡にする。酢酸１mlで酸性化してから、粗生成物をカラムに加える。カラムをＰＥ／ＥＥ＝９０：１０（５００ml）ＰＥ／ＥＥ＝８０：２０（５００ml）およびＰＥ／ＥＥ＝７０：３０によるステップ式で展開する。純６−ヘキサデカン酸（ＴＬＣによる）含有の画分をプールし、蒸発する。最終収量７.６ｇの純６（Ｚ）−ヘキサデカン酸を単離し、同時に別途５ｇの不純生成物を得、再精製した（所望生成物９０％）。対照標準としてパルミトレイン酸を用い、ＰＥ／ＥＥ／酢酸（７０：３０：２）中のシリカゲルＴＬＣ試験で、精製した生成物を分析する。ＴＬＣにより、９９％以上の純度が示される。核磁気共鳴（“ＮＭＲ”）分光分析により、二重結合の主にシス−配置を示す多重パターンが認められる。実施例２８（Ｚ）−ヘキサデカン酸の合成：上述と同様な操作を採用し、但し、１−クロロ−４−ブロモブタンの代わりに１−クロロ−６−ブロモヘキサンを用いた。すなわち、第１反応において、２０ .４ｇの１−クロロ−６−ヘプタデシンを得る。１−クロロ−６−ヘプタデシン生成物の沸点（５ｍｍＨｇ）は、１５２〜１５７℃。第２反応により、約１８ｇの１−シアノ−６−ヘプタデシンが生成する。第４反応により、１８.１ｇの６（Ｚ）−オクタデシン酸が生成する。最終の還元反応において、還元を完了させるのに触媒を補充した。８（Ｚ）−オクタデセン酸の精製収量は９.６ｇ。ＴＬＣにより、９９％以上の純度が示される。ＮＭＲにより、炭素−炭素二重結合のシス−配置が認められる。メチルエステル誘導体を用いるガスクロマトグラフィーにより、生成物の９６.５％がシス−配置であることが示される。なお、ガスクロマトグラフィー標準として、オレイン酸（９Ｚ）とエライジン酸（９Ｅ）を用いた。実施例３付着性アッセイ：角質層組織を得るため、ブタを殺りく後直ちにヒゲをそり、加熱したアルミニウムシリンダー（６５℃）を３０秒間皮膚に当てる。次いで、上皮の対応する円形部を下にある結合組織から剥がし、もし即座に処理しないのであれば、使用まで−２０℃にて貯蔵する。かかる表皮の１０枚の円形シートを、ｐＨ７．４の２０ｍＭリン酸塩緩衝等張食塩水（“ＰＢＳ”）中の０．５％トリプシン（タイプ III、シグマ・ケミカルＣｏ．、ＭＯセントルイス）溶液１００ｍｌに入れる。これらの表皮をトリプシンと共に４℃で一夜培養する。次いで消化した組織を蒸留水でリンスし、新しいトリプシン溶液に入れ、緩和な攪拌下３７℃で２時間培養する。得られる角質層を蒸留水でリンスし、吸取紙で乾かす。以下に記載の実験に使用するため、１ｃｍ円板の角質層にカットする。角質層円板は、貯蔵および使用の前にオートクレーブで殺菌した。１ｃｍ円板の角質層を、５×１０⁵細胞／ｍｌ含有のＣ．アルビカンス真菌の懸濁液１ｍｌに懸濁する。前もっての試験で、酵母懸濁液を緩和な攪拌下、角質層といっしょに０〜３時間培養する。これらの初期試験から、２時間の培養時間が適当であることが認められた。従って、懸濁液を緩和な撹拌下で（但し、回転振とう器による）、２時間培養する。次いで円板をきれいなテストチューブに移し、５ｍｌ部のＰＢＳで３回リンスする。リンス後、円板をスライドガラスに載せ、過ヨウ素酸−シッフ試薬で染色させる。スライドガラスを顕微鏡で調べ、ランダムに選んだ１０箇所の染色し、付着した微生物の数をカウントし、その数の平均値を算出する。カンジダ属アルビカンスの皮膚への付着性の時間経過を図２に示す。実施例４各種カンジダ属菌株の付着性：実施例３に記載の方法を用い、ヒト病原体カンジダ真菌の３菌株（ＨＰＩ−１、ＨＰ−２およびＨＰ−３）(症候性患者から単離)、ヒト・コメンシュレート(c ommensurate)（すなわち、共生、非病原体）真菌の１カンジダ菌株（ＨＣＩ−１）(無症候性個人から単離)、および実験用非病原体菌株のカンジダ属パラジトジス(parasitosis)について、角質層への付着力を試験した。これらの真菌を角質層と共に２時間培養した後に判定し結果を図３に示す。実施例５リピド除去および添加の効果：皮膚に付着するＣ．アルビカンスの能力について、皮膚リピドを除去または皮膚に加える効果を判定した。角質層円板に対し、クロロホルム／メタノール比が２：１、１：１および１：２（ｖ／ｖ）の溶液による連続抽出を行って、リピドを除く。各抽出は、緩和な撹拌下、室温にて２時間行った。円板を一夜風乾する。別途リピドを皮膚に添加する場合、ウェルツらの「J．Invest．Dermatol.」（８４：４１０−４１２、１９８５年）の記載に準じ、表面皮膚リピドのエタノール抽出物を調製する。要するに、ヒト志願者の腕の手首部をステンレス・スチール製洗面器の上に設置し、手と腕の残部を一定の角度で曲げて洗面器から離す。各手首の上に、２５０ｍｌ部の９５％エタノールをゆっくりと注ぎ、エタノールに抽出されたリピドを、溶媒蒸発で回収する。皮膚リピドを角質層円板に加えるため、このように単離したリピド画分の全てを、ヘキサン／イソプロパノール（３：２）に、１ｍｇ／ｍｌ濃度で溶解し、５０μｌ部（リピド０．０５ｍｇ）を角質層円板に加える。次いで円板より溶媒を蒸発させる。正常な角質層（“ｓｃ”）、リピド−枯渇角質層（“−リピド”）、および追加リピド角質層（“＋リピド”）のサンプルについて、実施例３の記載に準じ、Ｃ．アルビカンスの各サンプルに付着する能力を試験した。結果を図４に示す。実施例６特異的皮膚リピド画分の角質層への添加：実施例５に記載の皮膚リピド抽出物の一部を、分取シリカゲルプレート［０．２５ｍｍ厚、アドソーボジル・プラス・ワン(Adsorbosil plus one、登録商標、オールテック・アソシエーツ、ＩＬディアフィールド］にて、ヘキサン／エチルエーテル／酢酸（７０：３０：１、Ｖ／Ｖ）で展開して分別する。２１０ｎｍに設定した光学比重走査計を用いて、リピド画分を探知する(located)。プレートのリピド含有領域をスクラップし、クロロホルム／メタノール／水（５０：５０：１）を用いて、リピドを溶離する。この方法によって、（１）スクアレン（“ ＳＱ”）、（２）ワックスエステルおよびコレステロールエステル（“ＷＥ／ＣＥ”）、（３）トリグリセリド（“ＴＧ”）、（４）脂肪酸（“ＦＡ”）、（５）コレステロール（“ＣＨ”）および（６）主にセラミドおよびコレステロール・スルフェートから成る極性画分（“ＰＯＬＡＲ”）を含有する画分を単離する。実施例５に記載の同じ方法を用いて、上記の特異的リピド画分を角質層に加え、Ｃ．アルビカンスの付着性を判定した。結果を図５に示す。実施例７Ｃ１６：１△６およびＣ１６：１△９による、Ｃ．アルビカンス付着の抑制：実施例５の方法を用い、０．１、１．０および１０．０ｍｇのＣ１６：１△６またはＣ１６：１△９を１ｃｍ角質層円板に加え、Ｃ．アルビカンスによる付着性の効果を判定した。結果を図６に示す。実施例８細菌に対するリピドの作用：ヒトの切り取った毛髪を室温にて、クロロホルム／メタノール（２：１）で２時間抽出することにより、以下の手順で皮膚表面リピドのプレパラートを作成する。すなわち、抽出に続き、抽出物溶媒を蒸発させることにより、リピドを回収する。切り取った毛髪のリピドは、汗腺分泌物由来のリピドを除去した皮脂の組成を反映すると思われる。皮膚リピドまたは他のリピドプレパラートを、ビーフ・ハートの温浸法ブイヨン（ＢＨＩＢ、ディフコ、ＭＩリボニア）に、音波破粋で懸濁もしくは溶解する（ブイヨンを過熱しないように注意を払う）。細菌（１０⁸コロニー形成ユニット（“ＣＦＵ”）／ｍｌ）を、ビーフ・ハートの温浸法ブイヨンに、リピドといっしょにまたはリピドなしで懸濁し、攪拌下３７℃で培養する。種々の間隔をおいてから、培養からサンプルを採集し、希釈し、ＢＨＩＢ寒天平板にて平板培養して、存在するコロニー形成ユニット（“ＣＦＵ”）の数を測定する。結果は、時間に対するＣＦＵの数で判定した。この同じ方法を用いることにより、皮膚由来のリピドは、Ｓ．アウレウス、唾液連鎖球菌、エイチネラ属(Eichinella)コロデンス(corodens)およびフゾバクテリウム属ヌクレアタム(nucleatum)（歯肉病に関係のあるグラム陰性嫌気細菌）に対して殺菌性を有し、かつＥ．ファスカリス(fascalis)に対して静菌性（すなわち、成長を阻止）を有することが認められる。Ｐ．エルギノサ(aeruginosa)に対する活性は認められなかった。実施例９特異的リピドの抑制活性：特定の脂肪酸を用い、Ｓ．アウレウスおよび唾液連鎖球菌の両方に対し試験を行い、実施例８の操作を繰返した。この実験において、ＣＦＵ値を測定するよりむしろ、培養物の光学濃度（ＯＤ）を用いて、存在する細菌の相対数を示した。結果（最小抑制濃度（“ＭＩＣ”）で表示）は、以下の通りである。 S.アウレウスに対す唾液連鎖球菌に対脂肪酸るMIC(mg/ml) するMIC(mg/ml) Ｃ１６：１△６０．０３０．０５Ｃ１８：１△８ n．d．１．０Ｃ１６：１△９０．０３０．０５Ｓ．アウレウスに対するＣ１６：１△６の潜在的データを、図７に示す。実施例１０メチシリン−耐性Ｓ．アウレウスに関するリピドおよびアルコールの効果：実施例８の方法を用い、メチシリン−耐性Ｓ．アウレウス（ＭＲＳＡ）に関するパルミトレイン酸およびエタノール（１５％）の効果を試験した。１回目のＭＲＳＡ菌株の場合の結果（５分の暴露後に平板培養することにより測定したコロニー形成ユニット（ＣＦＵ）の対数で表示）は、以下の通りである。処理剤対数(CFU/ml) 対照７．８パルミトレイン酸６．８（100μｇ/ml）エタノール(15%) ７．６パルミトレイン酸＋エタノール０２回目のＭＲＳＡ菌株の場合の結果（５分の暴露後に平板培養することにより測定したコロニー形成ユニット（ＣＦＵ）の対数で表示）は、以下の通りである。処理剤対数(CFU/ml) 対照７．４パルミトレイン酸７．２（100μｇ/ml）エタノール(15%) ７．２パルミトレイン酸＋エタノール４．１実施例１１特異的組成物の一次皮膚刺激指数：白変種ウサギの単一傷害パッチテスト（貼付試験）を用い、各種組成物（それぞれ、エタノール／水（３：１）中の２．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースにて配合）の一次皮膚刺激指数（“ＰＤＩＩ”）を判定した。ウサギ１匹当り２つのテスト領域を、以下の手順で準備する。すなわち、両領域のヒゲをそり、かつ両領域の１つをすりへらす。また各ウサギについて、同様に２つのマッチング対照領域を準備する。試験物質（各０．５ｍｌ）を２．５×２．５ｃｍのガーゼパッチに塗り、不浸透性のベトラップ(Vetrap)ブランドバンデージ（３Ｍ、ＭＮセントポール）で試験領域に固定する。パッチをそのまま２４時間保持した時点で、処理部位をふき取り、きれいにする。評価は、２４時間（ｈ）の時点と７２ｈの時点の観察によって行なう。評点は、Draizeの「Dermal Toxicity」（４６〜５９頁、アソシエーション・オブ・フード・アンド・ドラッグ・オフィシャルズ・オブ・ザ・Ｕ．Ｓ．、カンサス州トペカ、１９６５年），“食品、医薬および化粧品における化学製品の安全評価”，“皮膚毒性”の記載に準ずる。各脂肪酸の結果は、以下の通りである。濃度脂肪酸（％ w/w）ＰＤＩＩＣ１４：１△９２０．５５１０１．７５Ｃ１６：１△６２０５０．２５１０１．５０Ｃ１６：１△９２０５０１００Ｃ１８：１△９２０．６５Ｃ１８：２△９，１２２０．４２１０２．０実施例１２抗菌活性の他の試験：３×１０⁵細菌を含有する、ＰＢＳに懸濁した１滴の細菌を殺菌したウォットマン(Whatman)フィルターＮｏ．４（４．４ｃｍ²）に沈着せしめる。期待される抗菌剤を含有するゲル組成物を上記フィルター紙上に層形成し、このとき、ゲルとフィルター間にエアポケットが形成しないように注意を払う。この細菌の量は、１ｇの組織において、存在すると感染が起ると考えられる量（１×１０⁵）より多い。細菌を持つフィルターとゲル組成物を、室温で２０分間維持する。次いでフィルターを２５ｍｌのトリプチケース・ソイ・ブロス(Trypticase Soy Brot h)Ｚ−４９倍地（ＮＹグランドアイランドのＧＩＢＣＯより入手可）に入れ、振とう培養器にて３８．６℃、１３２ｒｐｍで２４時間培養する。培地において、顕微鏡で細菌を観察できなかったとき、正の結果を得点として記録した。実施例１３種々の配合物：以下に示す配合物（重量％）を調製した。組成物１２３４５ C16:1△6 0.38 0.39 0.28 0.31 0.31 エタノール 11.0 10.2 5.5 ＰＥＧ¹ 99.62 83.7 グリセロール 88.6 87.3 93.7プロピレングリコール 16.0 ゼラチン² 2.2 ペクチン³ 0.46 注）１：ポリエチレングリコールは、ＷＩミルウォーキィのアルドリッチから入手のＰＥＧ−４００２：ゼラチンはＩＡダベンポートのホーメルから入手３：ペクチンは英国ヘレフォードのシトラス・コロイズから入手組成物１，３および４は、無色透明液体である。組成物２は、新たに調製すると液体であるが、その後に２相に分離する。組成物５および６(後記)はゲルである。実施例１４種々の配合物：以下に示す配合物（重量％）を調製した。組成物６７８９ 10 C16:1△6 0.26 0.26 0.28 0.26 0.29 エタノール 9.6 9.8 5.3 4.7 イソプロパノール 6.3 グリセロール 88.4 91.4 87.2 87.2 91.9 ＮａＣＭＣ¹ 1.7 0.94 1.7 0.88 1.6 注）１：カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＮａＣＭＣ）は、英国ウォリントンのアクアロンLtd.から入手上記組成物６〜１０は全て、ゲルである。実施例１５（試験結果）組成物１０と、脂肪酸成分を欠く対応組成物１０−ＣＭＰについて、実施例１２の方法を用い、Ｅ．コリ(coli)に対する抗菌活性を試験した。表示の如く処理したフィルターより成長した培養物について、以下に示す平均光学比重（ＯＤ）が得られた。ゲル塗布細菌塗布平均ＯＤなしなし０.１１なしあり０.９９１０あり０.０３１０あり０.０３１０−ＣＭＰあり０.４８１０−ＣＭＰあり０.７０１０なし０.０１１０−ＣＭＰなし０.０２本発明について、好ましい実施態様を強調して説明したが、当業者にとって、好ましい工夫および方法でのバリエーションを採用しうること、並びに本発明は本明細書で詳細に説明した以外の方法で実施しうることは自明と考える。すなわち、本発明は請求の範囲に記載される精神および技術的範囲内の全ての改変を包含するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 31/00 １７１Ａ６１Ｐ 31/00 １７１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ワーツ，フィリップ・ダブリューアメリカ合衆国52242―1320アイオワ州アイオワ・シティ、ユニバーシティ・オブ・アイオワ、カレッジ・オブ・デンティストリー、ダウ・インスティテュート・オブ・デンタル・リサーチ (72)発明者ヌジーハ，フランソワ・ケイアメリカ合衆国08873ニュージャージー州サマーセット、バーガー・ストリート 193番 (72)発明者カイドニーウス，アジスアメリカ合衆国08824ニュージャージー州ケンドール・パーク、サビッジ・ロード 17番

Claims

【特許請求の範囲】１．(Ａ)抗菌活性を高める有効量の、（Ｃ₂〜Ｃ₇）アルキルアルコール、ポリ (アルキレンオキシド)（ここで、アルキレン基はＣ₂〜Ｃ₄）の群から選ばれる成分の１種またはそれらの混合物；および (Ｂ)式：［式中、ａ＋ｂは１１〜１４で、ｂは１〜１４の整数；Ｒ⁵は(ａ)ＣＨ₂ＮＲ²¹Ｒ²²、ここでＲ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、 (ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｒ²³、ここでＲ²³は（ｉ）ＮＲ²⁴Ｒ²⁵(Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、（ii）ＯＲ²⁶(Ｒ²⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈)、もしくは（i ii）ヒドロキシル、または (ｃ)ＣＨ₂ＯＨである］で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩から成る抗菌性組成物。２．式（５）の化合物が、式：［式中、ｎは３〜６の整数；およびＲ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、Ｒ⁵の場合の記載と同意義である］で示される化合物の１種または混合物である請求の範囲１に記載の抗菌性組成物。３．式（５）の化合物が、式：［式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して、(ｄ)ＣＨ₂ＮＲ²¹Ｒ²²、(ｅ)Ｃ (Ｏ)−Ｒ¹³、ここでＲ¹³’は（ｉ）ＯＲ²⁶もしくは（ii）ヒドロキシル、または (ｆ)ＣＨ₂ＯＨである］で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩である請求の範囲１に記載の抗菌性組成物。４．化合物が、Ｒ¹，Ｒ²またはＲ³がＣＯＯＨを包含する酸またはその医薬的に許容しうる塩である請求の範囲３に記載の抗菌性組成物。５．化合物が酸付加塩で、塩がナトリウム、アンモニウム、銀、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛またはモノ,ジ,トリもしくは第４級アルキルアンモニウム塩（ここで、アンモニウムのアルキル置換基はそれぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₈）である請求の範囲４に記載の抗菌性組成物。６．練歯刷き、口内洗浄剤、シャンプー、整髪剤、皮膚軟膏、化粧品、防臭剤または発汗抑制剤である請求の範囲１に記載の抗菌性組成物。７．請求の範囲１に記載の抗菌性組成物を含有する、皮膚上に設置する部材。８．抗菌上有効量の請求の範囲１に記載の抗菌性組成物を投与することから成る、胃腸管の感染を治療または予防する方法。９．抗菌上有効量の請求の範囲１に記載の抗菌性組成物を投与することから成る、アクネを治療または予防する方法。 10．微生物付着の縮小に有効量の請求の範囲１に記載の抗菌性組成物を投与することから成る、外皮表面への微生物の付着を予防する方法。 11．(ａ)請求の範囲１に記載の抗菌性組成物、および (ｂ)皮膚に一般に存在するリピドから選ばれる複数のリピドから成るリピド補給用の皮膚処置軟膏。 12．(Ｉ)医薬的に許容しうる賦形剤、および (II)式：［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、(ａ)ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、ここでＲ¹¹ およびＲ¹²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、 (ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｒ¹³、ここでＲ¹³は（ｉ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵(Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、（ii）ＯＲ¹⁶(Ｒ¹⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈)、もしくは（i ii）ヒドロキシル、または (ｃ)ＣＨ₂ＯＨである］で示される単離化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩から成る抗菌性組成物。 13．Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ独立して、ＣＨ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＣ(Ｏ)−Ｒ¹ ³ ；Ｒ¹³がＯＲ¹⁶もしくはヒドロキシルである請求の範囲１２に記載の抗菌性組成物。 14．化合物が、Ｒ¹またはＲ²の少なくとも一方がＣ(Ｏ)ＯＨである酸もしくはその医薬的に許容しうる塩である請求の範囲１３に記載の抗菌性組成物。 15．化合物が酸付加塩で、塩がナトリウム、アンモニウム、銀、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛またはモノ,ジ,トリもしくは第４級アルキルアンモニウム塩（ここで、アンモニウムのアルキル置換基はそれぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₈）である請求の範囲１４に記載の抗菌性組成物。 16．抗菌活性を高める有効量の、（Ｃ₂〜Ｃ₇）アルキルアルコール、ポリ(アルキレンオキシド)（ここで、アルキレン基はＣ₂〜Ｃ₄）の群から選ばれる成分の１種またはそれらの混合物をさらに含有する請求の範囲１２に記載の抗菌性組成物。 17．抗菌上有効量の、式：［式中、ｎは３〜６の整数；およびＲ⁴は(ａ)ＣＨ₂ＮＲ³¹Ｒ³²、ここでＲ³¹およびＲ³²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、(ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｒ³³、ここでＲ³³は（ｉ）ＮＲ³⁴Ｒ³⁵ (Ｒ³⁴およびＲ³⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基)、（ii）ＯＲ³⁶（Ｒ³⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈）、もしくは（iii）ヒドロキシル、または(ｃ)ＣＨ₂ＯＨである］で示される化合物群から選ばれる化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩からなる組成物を、動物に塗布または投与することから成る、感染を治療または予防する方法。 18．化合物が、式：［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、(ｄ)ＣＨ₂ＮＲ³¹Ｒ³²、(ｅ)Ｃ(Ｏ) −Ｒ¹³”、ここで、Ｒ¹³”は（ｉ）ＯＲ³⁶もしくは（ii）ヒドロキシル、または (ｆ)ＣＨ₂ＯＨである］で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩である請求の範囲１７に記載の感染を治療または予防する方法。 19．化合物が、Ｒ¹またはＲ²がＣ(Ｏ)ＯＨである酸またはその医薬的に許容しうる塩である請求の範囲１８に記載の感染を治療または予防する方法。 20．化合物が、ナトリウム、アンモニウム、銀、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛またはモノ,ジ,トリもしくは第４級アルキルアンモニウム（ここで、アンモニウムのアルキル置換基はそれぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₈）の酸付加塩である請求の範囲１９に記載の感染を治療または予防する方法。 21．(Ａ)動物の上皮表面に、式：［式中、ａ＋ｂは１１〜１４で、ｂは１〜１４の整数；Ｒ⁵は(ａ)ＣＨ₂ＮＲ²¹Ｒ²²、ここでＲ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、 (ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｒ²³、ここでＲ²³は（ｉ）ＮＲ²⁴Ｒ²⁵(Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基)、（ii）ＯＲ²⁶（Ｒ²⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈）、もしくは（iii）ヒドロキシル、または (ｃ)ＣＨ₂ＯＨである］で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩を投与または塗布し；および (Ｂ)該上皮表面に、抗菌活性を高める有効量の、（Ｃ₂〜Ｃ₇）アルキルアルコール、ポリ(アルキレンオキシド)（ここで、アルキレン基はＣ₂〜Ｃ₄）の群から選ばれる成分の１種またはそれらの混合物を塗布または投与することから成る、微生物感染を治療または予防する方法。 22．式（５）の化合物が、式：［式中、Ｒ¹,Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して、(ｄ)ＣＨ₂ＮＲ²¹Ｒ²²、（ｅ）Ｃ(Ｏ)−Ｒ¹³”、ここでＲ¹³”は（ｉ）ＯＲ²⁶もしくは（ii）ヒドロキシル、または(ｆ)ＣＨ₂ＯＨである］で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる化合物である請求の範囲２１に記載の感染を治療または予防する方法。 23．投与または塗布される化合物が、Ｒ¹，Ｒ²またはＲ³がＣＯＯＨを包含する酸またはその医薬的に許容しうる塩である請求の範囲２２に記載の方法。 24．化合物がナトリウム、アンモニウム、銀、銅、カルシウム、バリウム、亜鉛またはモノ,ジ,トリもしくは第４級アルキルアンモニウム（ここで、アンモニウムのアルキル置換基はそれぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₈）酸付加塩である請求の範囲２３に記載の感染を治療または予防する方法。 25．(ａ)生物活性物質；および (ｂ)経皮輸送有効量の、式：［式中、ａ＋ｂは１１〜１４で、ｂは１〜１４の整数；Ｒ⁵は(ａ)ＣＨ₂ＮＲ²¹Ｒ²²、ここでＲ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、 (ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｒ²³、ここでＲ²³は（ｉ）ＮＲ²⁴Ｒ²⁵(Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、(ii)ＯＲ²⁶(Ｒ²⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈)、もしくは（iii ）ヒドロキシル、または (ｃ)ＣＨ₂ＯＨである］で示される化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩から成る生物活性物質の経皮投与剤形。 26．(ａ)生物活性物質を動物の部位に局所塗布し；および (ｂ)経皮輸送有効量の、式：［式中、ａ＋ｂは１１〜１４で、ｂは１〜１４の整数；Ｒ⁵は(ａ)ＣＨ₂ＮＲ²¹Ｒ²²、ここでＲ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、 (ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｒ²³、ここでＲ²³は（ｉ）ＮＲ²⁴Ｒ²⁵(Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基)、（ii）ＯＲ²⁶(Ｒ²⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈)、もしくは（i ii）ヒドロキシル、または (ｃ)ＣＨ₂ＯＨである］で示される化合物もしくはその医薬物に許容しうる塩を部位に塗布する工程から成る生物活性物質の経皮投与方法。 27．塗布工程(ｂ)を塗布工程(ａ)の前にまたは同時に行なう請求の範囲２６に記載の方法。 28．生物学的に分解しうる配合品を保存する方法であって、該配合品を、保存有効量の、式：［式中、ａ＋ｂは１１〜１４で、ｂは１〜１４の整数；Ｒ⁵は(ａ)ＣＨ₂ＮＲ²¹Ｒ²²、ここでＲ²¹およびＲ²²はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基、 (ｂ)Ｃ(Ｏ)−Ｒ²³、ここでＲ²³は（ｉ）ＮＲ²⁴Ｒ²⁵(Ｒ²⁴およびＲ²⁵はそれぞれ独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₆炭化水素基)、（ii）ＯＲ²⁶(Ｒ²⁶はグリセリルまたはグリセリル脂肪酸エステル、なお該脂肪酸は約Ｃ₁₅〜Ｃ₁₈)、もしくは（i ii）ヒドロキシル、または (ｃ)ＣＨ₂ＯＨである］で示される化合物と接触させることから成る保存方法。 29．請求の範囲２８に記載の方法の製品である保存配合品。