JP2001500426A - モジュラー反応容器の配列を含む固相化学合成における使用のための作動手段 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 固相化方法によって合成される固相化学合成方法（例えば、ポリペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、および他の分子の合成）における使用のための装置が、提供される。装置は、実質的に直線配列(202)に配置される複数の反応容器(2、102、202、および254)を含み、ここで、反応容器(2、102、202、および254)は、直線配列(202)中の各々の反応容器(2、102、202、および254)を排出または閉鎖するために同時に作動され得るモジュラーバルブ手段(18,52,118,および214)を含む。本発明はさらに、そのような容器の実質的に並行な複数の直線配列に関し、ここで、単一の直線配列(202)内の各々の容器(2、102、202、および254)のバルブ手段(18,52,118,および214)は、同時に作動され得る。

Description

【発明の詳細な説明】 モジュラー反応容器の配列を含む固相化学合成における使用のための作動手段 技術分野 本発明は、一般に固相化学合成に関する。さらに詳細には、本発明は、新規な 反応容器、および新しい種類の作動手段が組み込まれた、該反応容器を含む装置 に関する。本発明は、固相有機化学反応を利用する、ポリペプチド、ペプチド、 ポリヌクレオチド、および他の合成物の合成に拡張する。 発明の背景 アミノ酸およびヌクレオチドなどの個々のポリマーまたはオリゴマーは、従来 の固相合成技術を使用して簡単に調製され得る。例えば、所定のポリヌクレオチ ドは、従来のホスホラミダイトまたはホスホトリエステルの化学反応を使用して 調製され得る。Beaucageら、Tetrahedron Lett．22:1859-62(1981);Itakuraら、 J．Blol．Chem．250:4592(1975)。単一の所定のポリペプチドは、メリーフィー ルド(Merrifield)の固相合成スキームを使用して合成され得る。Merrifield，J ．Am．Chem．Soc．85:2149-2154(1963);Tamら、The Peptides，Academic Press( New York)，pp.185-249(1987)。固相ペプチド合成を達成するための別の周知の 方法は、アミノ酸上で9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)保護基を使用す る（Meienhoferら、Int．J．Pept.Protein Res．13:35(1979)，Athertonら、Bio org．Chem．8:351(1979))、この方法では、ペプチドは、多種類の市販されるポ リスチレン樹脂のいずれかの上で固定化される(Wang，J．Am．Chem．Soc．95:13 28(1973)，Merglerら、Tetrahedron Lett．29:4005(1988)，Albericioら、Int． J．Pept．Prote in Res．30:206(1987))。 薬学的または生物学的活性をスクリーニングするために多数のポリマーを系統 的に合成するための方法がまた、開発されてきた。特に、多数のポリマーを含む 組み合せライブラリーは、「樹脂一分割(resin-splitting)」技術または「混合/ 分割(mix/split)」技術を使用して調製され得る。Furkaら、Int．J．Peptide Pr otein Res．37:487-493(1991);Lamら、Nature 354:82-84(1991)。また、樹脂-分 割の方法は、リガンド−レセプター結合活性および酵素活性の構造−活性相関を 研究するために、より低い複雑性を有する混合物を産生するように使用されてき た。Zuckermannら、Proc．Natl．Acad．Scl．USA 89:4505-4509(1992);Peuthory ら、Proc．Natl．Acad．Scl．USA 88:11510-11514(1991)。 これらの合成方法は、日常的であり得るが、これらはまったく骨の折れるもの である。このような合成を行うことにおける困難さは、コンポーネントを10⁶個 以上含むような、多くの特定のポリペプチド配列またはポリヌクレオチド配列を 並行して（例えば、組み合せライブラリーの合成において）調製することが必要 である場合に、誇張される。従って、ポリペプチドと他のポリマーまたはオリゴ マーを合成するための多くの自動化システムが、開発されてきた。Schnorrenber gら、Tetrahedron 45:7759(1989)に記載される一つの自動化システムは、反応容 器から溶媒を回収し、溶媒を加え、洗浄し、および試薬を混合するために数個の 自動化アームを使用して樹脂上でペプチドを合成することに関する。Zuckermann らへの米国特許第5,240,680号に記載される別の自動化システムは、ポリベプチ ドの合成に関し、このシステムは、反応溶液の切断(cleavage)容器の中へのおよ び外への移動、ペプチド溶液の切断容器から抽出容器への移動、ならびに抽出溶 媒の抽出容器の中へのおよび外への移動を自動化した構造を有する装置を使用す る。 合成ポリマー生成においてそのような自動化システムを使用することは、非常 に多くの技術者の操作を省き、そして合成ポリマー生成の効率を増大させる。し かし、たとえ自動化システムを使用しても、多くの工程を、なお手動で実施しな ければならず、著しい労力が要求され、合成ポリマー生成における全体の速度を 制限している。例えば、いくつかの自動化システムにおいて、反応容器から使い 捨てのフリットチューブ(fritted tube)へ樹脂を流し込む工程、樹脂を乾燥させ る工程、および乾燥させた樹脂を新しい容器へ移動させる工程は、生成タイミン グ、樹脂の保存、および生成物の識別の難易度などに関して、問題がある。 従って、大規模な反応容器移動および／または技術者の操作の必要性を省く固 相化方法によって合成されるポリペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、およ び他の分子の合成において使用できる装置を提供する必要性が残っている。発明の要旨 本発明の一つの実施態様において、固相上で行われる一連の反応工程を含む化 学合成を行うための装置が、提供される。この装置は、実質的に直線配列に配置 される複数の反応容器を含み、ここで各容器は、化学合成工程を実施する固相を 生じる基体（substrate）、および容器を通じて排出させ得る通路を含む。各反 応容器はさらに、それに結合したバルブ(valving)手段を含み、ここでバルブ手 段は、コンテナの排出を許容する第１の位置、およびコンテナの排出を防ぐ第２ の位置を得るように構成される。バルブ手段は、配列したコンテナの同時排出を 可能とし、または容器の排出を防ぐために配列したコンテナの同時閉鎖を可能と するために構成される。 本発明の一つの局面において、固相合成化学反応で使用するためにモジュラー 反応容器が、提供される。モジュラー反応容器は、同様の容器が実質的に直線配 列に配置されるように構成され、ポリヌクレオチドの調製またはポリペプチドの 調製のような固相化学合成において並行する反応工程を行うための手段を提供す る。反応容器は、同じ配列中の他の容器内のドレンと同時に作動できるドレンを 含むバルブボディの機能を持つ。 本発明の別の局面において、反応容器のマトリクス（matrix）が、提供される 。マトリクスは、実質的に並行で直線配列をした複数のモジュラー反応容器によ って形成され、ここで、マトリクス中の容器の直線配列した各々別個の容器は、 直線配列した他の容器の排除と協力して作動され得る。 次いで、本発明はまた、複数の反応容器において、複数の化合物の並行する合 成を実施するための効率的な方法を提供する。 図面の簡単な説明 図１は、モジュラーバルブボディ内に配置されるコンテナを有する本発明の反 応容器の実施態様の断面図である。 図２は、容器の配列全体においてバルブを同時に作動できる作動手段による配 列に連結された反応容器の直線配列を示す絵画図である。 図３は、コンテナとモジュラーバルブボディとの間の、必要に応じたロック手 段および密封手段を有する本発明の反応容器の別の実施態様の断面図であり、こ れは、液体密接および圧力密接した境界面を提供する。 図４は、反応容器の直線配列、および結合ラック内での反応容器配置の、分解 図である。 図５は、反応容器の直線配列、および反応容器内で化学合成処理に使用する種 々の結合デバイスに対する、反応容器の有効な関係を示す分解図である。 発明の詳細な説明 本発明の方法の実施には、他に表示がない限り、固相合成、ペプチド合成、ポ リヌクレオチド合成、ポリサッカライド合成、および他の固相有機化学反応を含 む合成有機化学反応の従来の技術を用い、当業者に周知である。このような技術 は、文献において完全に説明される。例えば、Thompsonら、「Synthesis and Ap plications of Small Molecule Libraries」，Chem Rev．96:55-600(1996);Terr ettら、「Combinatorial Synthesis-The Design of Compound Libraries and Th eir Application to Drug Discovery」，Tetrahedron 51(30):8135-8173(1995); Kirk-OthmerのEncyclopedia of Chemical Technology;HouseのModern Synthetic Reactions ;C.S．MarvelおよびG.S．Hiersのテキスト，ORGANIC SYNTHESIS，Col lective Volume 1;Oligonucleotide Synthesis(M.J．Gait，ed.，1984);およびM ethods in Enzymology (Academic Press，Inc.)のシリーズを参照のこと。 本明細書中で引用されるすべての特許、特許出願、公開、および参考文献は、 上記にまたは下記にかかわらず、本明細書によってその全体を参考として援用さ れる。 定義 本発明が開示および詳細に説明されるより前に、本発明が、特異な分析形式、 材料、または試薬に（そのようなものは、当然変化し得るので）、限定されない ことは、理解されるべきである。本明細中で使用される用語は、特定の実施態様 を説明する目的にのみ使用し、限定するように意図されないこともまた、理解さ れるべきである。 明細書および付随の請求の範囲において使用されるように、単数形「a」、「a n」、および「the」が、文脈が明らかに他を指示しない限り、複数の対象を含む ことに、注意しなければならない。このように、例えば、「a reaction vessel 」への参照は、２つ以上のそのような容器を含み、「an actuation means」は、 ２つ以上のそのような作動手段を含む、などである。 以下は、本明細書および請求の範囲において、以下の意味を有するように定義 される多くの用語へ参照される： 本明細書中で使用される用語「モノマー」は、オリゴマーを形成する１つ以上 の他の要素(entities)に共有結合的に連結され得る化学的な要素を参照する。モ ノマーは、例えば、アミノ酸、ヌクレオチド、サッカライド、アルキレーター(a lkylator)および求核原子などを含むサブユニットである。 用語「固相」は、ひと続きの反応工程を含む化学合成の反応工程が実施され得 る任意の固体支持体または基体を意図する。従って、この用語は、標準のFmoc化 学合成において伝統的に用いられるポリスチレン樹脂のような粒子性の基体を含 む。 反応容器の配列を記述するために本明細書中で使用される用語「実質的に直線 の」は、本明細書中で記述される方法およびデバイスを使用して配列中のすべて の容器の排出を同時に作動するために、本発明の新規な作動手段を使用し得る容 器の配置を参照する。 用語「圧力密接した」は、本明細書中において特定の密封または２つのコンポ ーネント間の境界面への参照に使用される場合に、漏れる（例えば、ガスの通過 を許容すること）ことなしに、少なくとも約５psi、さらに好ましくは、少なく とも約10から15psi、そして最も好ましくは、少なくとも約20psiの圧力に耐える ような密封または境界面の能力を参照する。 本発明の一つの実施態様において、固相上で行われる反応工程を含む化学合成 を行うための装置が、提供される。装置は、直線配列に配置される複数の反応容 器を含む。反応容器は、広範囲の合成操作が並行して行われ得る新規のバルブ手 段によって、直線配列に互いに有効に連結される。さらに特に、直線配列した反 応容器の各々は、一連の反応工程を含む化学合成が行われ得る固相を生じる基体 を含む。容器は、化学的試薬が導入され得る上方開口部、および容器が排出され 得る下方開口部を有する。 反応容器の構造は、モノマーのユニットが固体支持体上に固定化した成長ポリ マー鎖に段階的に付加される固相化方法によって合成される、ポリペプチド、ペ プチド、ポリヌクレオチド、および他の合成有機化学反応物の並行した合成にお いて使用することに特によく適している。容器内に配置される基体は、固体支持 体（例えば、樹脂またはポリマービーズのような別々の粒子）を物理的に保持し 、そして容器および支持体内に収容される反応材料間で効率的な混合を許容する 。下方「排出」開口部は、固相支持体結合(support-bound)中間物の、過剰な試 薬、溶媒、および副産物からの分離を許容する。そのような容器の直線配列を形 成することによって、多数の化合物が、化合物配列を生成するために、同時であ るが、しかし別々に合成され得る。 本装置において、反応容器は、配列中のすべての容器の同時操作が単一の工程 で実施され得るように構成される独特のバルブシステム手段によって、共に配列 して配置される。特異的には、各々の反応容器は、それに結合したモジュラーバ ルブ手段を有する。モジュラーバルブ手段は、反応容器中の下方排出開口部と有 効に結合し、そして容器が密封され、またはそれを通じて排出するように開口さ れることを許容する。バルブ手段はまた、一般的な機構と共同して、直線配列し たすべてのバルブ手段が、それぞれのバルブの密封または開口された位置の間で 、同時に作動できる作動手段を含む。 ここで、図１を参照すると、モジュラー反応容器の実施態様が、一般に２に示 される。容器は、上端開口部６、および、上流終端12と下流終端14を有する突出 した伸長導管10を包含する底部開口部８、を有するコンテナ４を含む。コンテナ ４は、コンテナ内に配置され、伸長導管10の上流終端12の上に配置される一体化 フィルター基体16を有する。フィルター基体16は、固相合成化学反応が実施され 得る固相を物理的に支持する。 モジュラー反応容器２はさらに、一般に18に示される上方表面20および下方表 面22、ならびに両者の間で延びる垂直ボア24を有するバルブボディを含む。水平 ボア26は、その主軸が垂直ボア24の主軸に対し実質的に法線となるように、バル ブボディ18中に配置され、それによって垂直ボアを上方部28および下方部30に分 割する。バルブボディの上方表面20は、垂直ボア24と同軸に整列され、コンテナ ４の伸長導管10を受容および保持するバルブ座台32を有する。 図１において見られ得るように、バレルドレン34が、水平ボア26内に配置され る。ドレンボア36は、バレルドレンのボディ38を通じて延びている。作動手段40 は、バレルドレンが、ドレンボア36がバルブボディ18において垂直ボア24と同軸 に整列される第１の位置（ドレンボア36を介して垂直ボアの上方部28と下方部30 との間の流体連絡を許容する）へ回転することが可能である。この位置において 、コンテナ４は、コンテナ内に保持される固相結合中間体を、フィルター基体16 によって、過剰の試薬、溶媒、および副産物から分離するために排出され得る。 この「排出」位置において、反応コンテナはまた、切断工程において、保持され た固体支持体から所望の合成分子を単離するために排出され得る。バレルドレン 34はまた、バレルドレンのボディ38の外側の表面が、垂直ボア24の上方部28と下 方部30との間の流体連絡を防ぐことによって、コンテナ４からの試薬または生成 物の通路を遮断する第２の位置へ回転され得る。作動手段40は、少なくとも２つ のバルブボディ中のバレルドレンが、２つ以上のモジュラー反応容器が実質的に 直線の反応容器配列に配置される場合、同時に作動され得るように適用している 。 モジュラー反応容器２は、一連の反応工程が複数の反応容器を使用して、並行 して実施される固相合成化学反応においての使用に、特に適応している。コンテ ナ４は、化学的不活性および物理的弾性のために選択される任意の適切な材料を 切なホウケイ酸塩、または化学反応コンテナの構成においてよく使用される他の 材料を包含し得る。ホウケイ酸塩材料は、一般に、好ましい。さらに、コンテナ ４は、ねじ山付キャップを使用してコンテナの液体および／または圧力密接した 閉鎖を容易にするために、上端開口部６の外周回りに配置された外側のねじ山を 包含する。 コンテナ４の構成においてホウケイ酸塩材料を使用することはまた、容器の底 から延びた突出した伸長導管10の形成を容易にする、すなわち、ホウケイ酸塩構 造は、当該技術分野において日常的であるグラスドローイング(glass drawing) 技術によって形成され得るからである。さらに、このプロセスによって、反応コ ンテナの形成の間にコンテナ４中に一体化フィルター基体16を容易に付加できる 。 フィルター基体は、化学合成が行われる一般の固体支持体を保持できる任意の 材料を包含し得る。フィルター基体材料はまた、反応容器中で行われる化学合成 において使用される試薬に対して、化学的に不活性であり、ならびに耐久性があ り、再利用可能であり、および多くの使用に対して一般に非変形性(nondeformab le)であるべきである。フィルターは一般に、約10〜約50μｍの範囲のメッシュ サイズを有する（もっと大きなメッシュサイズが、「ピン」または「クラウン」 が固体支持体として使用される容器中で使用することに対し、同様に適切である が）。Geysenら、Bioorg．Med．Chem．Ltr．3:397-404(1993)。一つの特別な容 器において、フィルター基体16は、例えば、16〜40μｍのフィルターサイズを有 するグラスフリットである。 前述のモジュラー反応容器において、数個のコンポーネント境界面は、密封表 面を提供し、従って種々の適切なコンポーネント材料の選択を必要とする。これ に関して、バルブボディ18およびバレルドレン34の種々のコンポーネントを構成 するためにするために使用される材料は、バレルドレンが閉じられた場合、確実 な密封を提供するために注意深く選択されるが、バルブボディ内でのバレルドレ ンの動きをなお許容する。バルブボディ18は、また実質的に強固で膨張性がない 任意の適切な化学的不活性なポリマー材料から形成され得る。例えば、バルブ 得る。 バルブボディ18の構成において実質的に強固で膨張性のない材料を使用するこ とは、バルブボディの水平ボア26内で圧縮可能なバレルドレン34の圧縮フィッテ ング(compression fitting)を許容する。さらに特異的には、バレルドレンの 構成において使用される材料は、バルブボディ材料に対して望ましい摩擦特性を 有するべきである。実質的に強固な材料を包含するバルブボディにおいて使用さ れる圧縮可能なバレルドレンを提供することによって、強固なバルブボディ18の 水平ボア24内での圧縮可能なバレルドレン34の圧縮フィットによる、それらのコ ンポーネントの間の正の圧縮および液体密接密封を達成できる。バルブボディ材 料に対して望ましい摩擦特性を有するバレルドレンの材料を選択することは、こ れらの材料間の密封を損ねることなく、バルブボディ内でのバレルドレンの回転 を可能にする。従って、バルブボディがポリ(クロロトリフルオロエチレン)から 構成される場合に、バレルドレンは、そのようなバルブボディ材料に対して優れ た摩擦特性を有する高密度ポリエチレンを包含し得る。あるいは、バレルドレ 学的に不活性であり、および構造的に有効であり、なお圧縮可能であるポリマー 材料を包含し得る。 図１の反応容器において、バレルドレン34の作動手段40は、一対のキーボアを 包含することを示し、これらのキーボアは、バレルドレンを通じて延び、および ドレンボア36の主軸がキーボアの主軸に対して実質的に法線となるように配置さ れる。図１に図示されるキーボアは、バレルドレンにおいて、ドレンボア側面に 向かい合って配置される。キーボアは、ボア内にフィットする回転キーによって ボアの第１と第２の位置との間のバレルドレンの作動を許容する。そのようなキ ーボアは、相補的な形をした回転キーを収容するために、楕円形、半円形、Ｃ字 形、またはＤ字形のような任意の適切な幾何学的な形に構成され得る。別の実施 態様において、作動手段40は、上記のように形づけられた単一のキーボア、また はドレンボアの片側もしくは両側上に配置される複数のボアを包含し得る。 ここで図２を参照すると、モジュラーバルブボディの直線配列は、一般に52に 示される。配列は、複数のバルブボディ54を包含し、これらはバルブボディ54を 通じて延びる水平ボア58内に配置されるバレルドレン56を有する。バレルドレン は、バルブボディ54を通じて延びる垂直ボア62の上方部と下方部との間の連絡を 許容するドレンボア60を含む。バレルドレンはまた、第１および第２キーボア（ それぞれ64および66に示される）を含み、これらのキーボアは、回転キ ー68と協同して直線配列52に配置されるバルブボディ54の各々にけるバレルドレ ン56を同時に作動し得る。回転キー68は、ほとんど、または実質的に無視され得 るほどにしかねじれを示さない適切な材料から形成され、その結果バレルドレン 56の各々を同時に作動でき、回転キーが垂直ボア62の上方部および下方部を伴う ドレンボア60を正確に整列させる。例えば、回転キー68は、キーボア64および66 を通じて延びる２つのタングステン／カーバイドのロッドから形成され得る。タ ングステン／カーバイド材料は、そのような複合材料の高い弾性係数のために本 明細書中で選択される；しかし、高い弾性係数を有する任意の他の材料が、その ために、回転キーの構成において代用され得る。 図１の容器を再び参照すると、モジュラー反応容器２中の別のコンポーネント 境界面は、バルブボディ18における伸長導管10とバルブ座台32との間の接合表面 を包含する。特に、この境界面は、一般の固相合成プロセスにおいてそのような 反応容器の使用を容易にするために、液体および圧力の両方での密接が必要であ る密封表面を提供する。バルブボディがポリ(クロロトリフルオロエチレン)のよ うな実質的に強固なポリマーから形成される一つの実施態様において、コンテナ ４は、実質的に強固なホウケイ酸塩から形成され得、その結果、伸長導管10の外 径およびバルブ座台32の内径は、伸長導管とバルブボディとの間で密接した圧縮 フィットを提供するように構成される。別の実施態様において、スプリングクリ ップまたは他の伸張デバイス(tensioning device)のようなバイアス手段(biasin g means)が、液体密接および／または圧力密接した密封を提供するために、バル ブ座台32内で導管が堅固に所定位置に維持され得る。 ここで図３を参照すると、モジュラー反応容器の別の実施態様が、一般に102 に示される。反応容器は、上流末端112および下流末端114を有する突出した伸長 導管110から構成される上端開口部106、ならびに底部開口部108を有するコンテ ナ104を含む。 モジュラー反応容器102はまた、一般に118に示されるバルブボディを含み、バ ルブボディは、上方表面120および下方表面122ならびに両者の間を延びる垂直ボ ア24を有する。水平ボア126は、その主軸が垂直ボア124の主軸に対し実質的に法 線となるように、バルブボディ118内に配置され、それによって垂直ボア を上方部128および下方部130に分割する。バルブボディの上方表面120は、垂直 ボア124と同軸に整列されるバルブ座台132を有し、コンテナ104の伸長導管110を 受容および保持するために構成される。 伸長導管110とバルブ座台132との間の密接密封した結合を容易にするために、 伸長導管の基部を取り囲み、バルブ座台132内に配置される接合ノッチ152と締結 する、必要に応じた環状密封手段(sealing means)150が、提供される。従って、 環状密封手段は、導管とバルブボディとの間に液体密接した境界面を提供する。 環状密封手段は、適応する任意のガスケットまたは密封材料から成形され得る。 特異的な容器の一つの実施態様において、密封手段は、圧縮可能なポリマー そしてフランジのないフェルール（ferrule）として構成される。 反応容器102において、バルブ座台132は、伸長導管110をバルブボディ118に脱 着可能に連結する、必要に応じたロック手段を含み、両者の間に圧力密接した境 界面を提供する。特に、バルブ座台132は、バルブボディに対して所定位置に伸 長導管を保持するねじ山付きカプラー156を締結する内側ねじ山154を包含し、そ してモジュラー反応容器102のそれら２つのコンポーネントの間に弾力のある圧 力密接した密封を提供する。ねじ山付きカップラー156は、、伸長導管の保持を 締めるおよび弛めるための必要に応じた手段を含み得る（例えば、ここで、カッ プラーは、外側にねじ山付きの六角ナットである）。他の別の実施態様は、伸長 導管110が、バルブボディ118に対して所定位置に保持される構成（これらは、当 業者によって一般的に用いられているスナップ結合（snap-coupling）処置、お よび他の適切な交換可能な係合処置を介する）を含み、種々の材料の間の液体お よび圧力密接した境界面を提供する。 上記のモジュラー反応容器は、有効的に配置されるのに適応し、並行する固相 合成化学反応において使用するために、直線常態の配列を形成する。ここで図４ を参照すると、モジュラー反応容器の、直線常態の配列202は、それの種々のコ ンポーネントを図示するために分解図で示される。特に、上端開口部206を有す る容器204、突出した伸長導管210から形成される底部開口部208、および伸長導 管210の上に配置されコンテナ内で固相を保持できる内側のフィルター基体212、 を包含する複数の反応容器が、提供される。各々のコンテナ204は、本明細書中 において以前に前述されるようにバルブボディ内に配置される垂直ボア216およ び水平ボア218を含むモジュラーバルブボディ214内に配置される。バレルドレン 220は、各々の水平ボア218内に配置される。バレルドレンは、第１の位置（バレ ルドレンを通じて延びるドレンボア222が、バルブボディ２１４を通じて延びる 垂直ボア216と整列され、それによってバルブボディを通じて容器204からの内容 物の連絡を許容する）と、第２の位置（本明細書中でまた前述されたバルブボデ ィを通る連絡を防ぐ）との間で切り換えられ得る。 モジュラー反応容器の配列202は、ラック224内で互いにスペースを空けて、直 線に維持され、ラック224は、反応容器の配列を保持するために構成される複数 の受容器226を有する。直線配列202内に配置される各々の反応容器においてバレ ルドレン220の同時作動（例えば、それぞれの第１および第２の位置の間で）を 可能にする作動手段228が、提供される。理解され得るように、多くの同様の配 列は、ラック224内に保持され得、ここで別々の直線配列中に存在する各々の容 器のバレルドレンは、個々の作動手段によって同時に作動され得る。この方法に おいて、マトリクスは、２つ以上のそのようなモジュラー反応容器の複数の直線 配列によって形成され得る。化学合成工程は、それぞれ別々の直線配列において 並行して行われ得る。これに関して、ラック224はまた、作動手段228の各々の直 線配列への挿入に適応する開口部230を含む。開口部230はまた、迅速な温度調節 のためのマイクロウェーブヘラック224および反応容器を挿入することが望まれ るなどの場合に、金属またはセミメタリックの作動手段が配列から容易に取り除 かれることを許容する。加熱後、作動手段は、容易に再挿入され得る。 従って、本発明は、複数の化合物の固相化学合成において並行した反応工程を 実施するための方法を提供し、該方法は、以下を包含する： （i）容器を保持するためのラック内で直線配列に配置される複数の反応容器 を提供する工程であって、ここで各々の容器は、(a)反応工程が実施される固相 を生じる基体を含み、および(b)容器の排出を許容する第１の位置および容器の 排出を防ぐ第２の位置を得るために構成される、容器と連結したバルブ手段を有 す る、； （ii）ロック手段によって前記反応容器を該バルブ手段へ必要に応じて連結さ せる工程； （iii）各々の容器へ試薬または溶媒を導入する工程； （iv）前記固相上で１つ以上の化学反応工程を実施する工程；および （v）前記容器の同時排出を可能にするために各々の前記バルブ手段を前記第 １の位置へ同時に作動させる工程。 本発明の実施において、反応容器の直線配列は、多くの個々の容器を包含し得 、そしてこのような直線配列から形成されるマトリクスは、多数の別々の直線配 列を包含し得る。各々の直線配列した容器間のスペースおよびマトリクス中の直 線配列間のスペースは、個々の液体経路（channeling）手段のスペースにおいて 広範囲の異形を有し得る多経路のピペッタおよびアスピレーター等のような種々 の液体操作デバイスの使用に適応するために調節され得る。さらに、容器は、コ ンテナのためのネジ状キャップ（screw-cap）閉合の配置または取り外しを容易 にするような方法で、互いに関連して配置され得れ、ここで、個々のキャップを 操作するために、容器間に十分な回廊スペースを有することが簡便である。 図４において図示される容器配列は、結合デバイス（例えば、容器の直線配列 からの試薬の同時排出を容易にする真空マニホールド、容器からのろ過物を保持 し得る収集ラック、および反応容器内で行われる化学反応のための種々の反応条 件を提供するために使用され得る温度制御デバイス）での使用を容易にするため に設計される。ここで図５を参照すると、反応容器254の複数の直線配列を含む ラック252が、示され、ここで各々の直線配列におけるバレルドレンのすべては 、その配列に連結される作動手段256によって個々に作動される。ラック252は、 反応容器の直線配列を１つ以上含み、結合した真空マニホールド258上に設置さ れ得、そしてこの真空マニホールドは、マニホールドを真空供給源と結合させる ための手段260を有する。使用の際には、ラック252は、真空マニホールド258に 対して真空密接して設置され、次いで、真空マニホールド258は、ラック内に含 まれた反応容器下での真空を提供するために中身が排除される。作動手段256の 作動に際して、反応容器の各々のバレルドレンは、開口され得、それによって反 応容器からの過剰な、試薬、溶媒、および副産物の連絡を許容し、洗浄工程の間 、廃棄物受容器に連結することによって、収集のための真空マニホールドへ排出 する。ガスケット262（例えば、ポリエチレンから形成される閉鎖セル形態（clo sed-cell foam））は、真空マニホールド258のラック252およびリッド（lid）26 4との間に設置され得、それらのコンポーネント間の真空密接密封を向上する。 別の反応工程（例えば、切断工程）において、収集ラック266（ラック252に含 まれる各々の反応容器254に対応する複数の収集バイアルを含む）は、真空マニ ホールドの有効位置ヘラック252を置く前に、真空マニホールド258へ挿入され得 る。この方法において、各々の反応容器からのろ過物は、収集バイアルによって 個々に収集および保持され得る。なおさらなる反応工程において、温度制御エレ メント270（ラック252中の各々の反応容器254の上端上にフィットするよう構成 される）は、反応バイアル中の温度を調整または調節するために適用され得る。 一つの実施態様において、温度制御エレメント270は、温度制御エレメントに取 り付けられた加熱エレメントを有するアルミニウムブロックから構成され、上昇 した温度で容器をインキュベートするために反応バイアル254の上に設置され得 る。 本発明を、本明細書中の好ましい特異的な実施態様と関連して前述したが、概 要は、本発明の範囲を例示することを意図するが、限定することを意図せず、付 随の請求項の範囲の範囲によって規定されることが理解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スペアー，ケリー エル. アメリカ合衆国 ノースカロライナ 27709，リサーチ トライアングル パー ク，ピー．オー．ボックス 14487，アイ カジェン内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．固相上で行われる一連の反応工程を含む化学合成を行うための装置であっ て、以下を包含する装置： 容器を保持するためのラック内で直線配列に配置される複数の反応容器であっ て、ここで各々の容器は、(a)反応工程が行われる固相を生じる基体、(b)試薬が 導入され得る開口部、および(c)該容器が排出され得る通路、を含む複数の反応 容器、および 各々の容器に結合するバルブ手段であって、該バルブ手段は、該容器の排出を 許容する第１の位置および該容器の排出を防ぐ第２の位置を生じるために構成さ れ、該バルブ手段は、該容器の同時排出または該容器の同時閉鎖を可能にし、該 バルブ手段は、それの排出を防ぐ、バルブ手段、を含む装置。 ２．反応容器の実質的に平行な複数の直線配列を包含し、ここで前記バルブ手 段が、単一の直線配列内の該容器の同時排出または同時閉鎖を可能にする、請求 項１に記載の装置。 ３．前記通路が、上流端末および下流端末を有する突出する伸長導管を包含す る、請求項１に記載の装置。 ４．前記バルブ手段が、バルブボディを包含し、バルブポディは、上方表面と 下方表面、および両者の間を延びる垂直ボア、ならびに水平ボアであって、該水 平ボアの主軸が、該垂直ボアの主軸に対して実質的に法線となるように、および 該垂直ボアを上方部と下方部に分割するように、該バルブボディ内に配置される 該水平ボア、を有し、ここで該バルブボディの上方表面が該垂直ボアと同軸に整 列され、該伸長導管を受容および保持するために構成されるバルブ座台を含む、 請求項３に記載の装置。 ５．前記バルブ座台が、前記伸長導管の回りにフィットし、および該導管と前 記バルブボディとの間の液体密接および圧力密接した境界面を提供する環状密封 手段を受容するために構成される、請求項４に記載の装置。 ６．前記バルブ座台がさらに、前記伸長導管を前記バルブボディに着脱可能に 連結するためのロック手段を包含し、それらの間に圧力密接した境界面を提供す る、請求項５に記載の装置。 ７．固相化学合成反応において使用するための２つ以上のモジュラー反応容器 の実質的に並行な複数の直線配列によって形成されるマトリクスであって、ここ で：(a)各々の該反応容器は、以下を包含する：(i)容器であって、上端開口部、 上流末端および下流末端を有する突出した伸長導管から形成される底部開口部、 ならびに該容器内に配置され該伸長導管の上流末端上に配置されるフィルター手 段を有する容器、（ii）バルブボディであって、該バルブボディは、上方表面と 下方表面、および両者の間を延びる垂直ボア、ならびに水平ボアであって、該水 平ボアの主軸が、該垂直ボアの主軸に対して実質的に法線となるように、および 該垂直ボアを上方部と下方部に分割するように、該バルブボディ内に配置される 該水平ボア、を有し、ここで該バルブボディの上方表面が該垂直ボアと同軸に整 列され、該伸長導管を受容および保持するために構成されるバルブ座台を含む、 および(iii)バレルドレンであって、該バレルドレンは、それを通じて延びるド レンボア、および作動手段を有し、ここで該バレルドレンは、該バルブボディに おける該水平ボア内に配置され、該ドレンボアが該垂直ボアと同軸に整列され、 それによって該垂直ボアの上方部と下方部との間の連絡を許容する第１の位置へ 、および該バレルドレンが該垂直ボアの上方部と下方部との間の連絡を防ぐ第２ の位置へ回転し得る； (b)反応容器の各々の直線配列が、複数の反応容器を保持するために構成され るラック内で直線常態に維持される；および (c)該作動手段が、反応容器の単一の直線配列において該バレルドレンを同時 作動させ得る。 ８．単一の直線配列の各々の反応容器内の前記バレルドレンの同時作動を可能 にするために単一の直線配列における各々の反応容器の前記作動手段を通じて延 びる伸長回転キーをさらに包含する、請求項７に記載のマトリクス。 ９．固相化学合成における使用のための２つ以上のモジュラー反応容器の実質 的な直線配列であって、ここで： (a)各々の該反応容器は、以下を包含する：(i)容器であって、上端開口部上流 末端および下流末端を有する突出した伸長導管から形成される底部開口部、なら びに該容器内に配置され該伸長導管の上流末端上に配置されるフィルター手段を 有する容器、（ii）バルブボディであって、該バルブボディは、上方表面と下方 表面、および両者の間を延びる垂直ボア、ならびに水平ボアであって、該水平ボ アの主軸が、該垂直ボアの主軸に対して実質的に法線となるように、および該垂 直ボアを上方部と下方部に分割するように、該バルブボディ内に配置される該水 平ボア、を有し、ここで該バルブボディの上方表面が該垂直ボアと同軸に整列さ れ、該伸長導管を受容および保持するために構成されるバルブ座台を含む、およ び(iii)バレルドレンであって、該バレルドレンは、それを通じて延びるドレン ボア、および作動手段を有し、ここで該バレルドレンは、該バルブボディにおけ る該水平ボア内に配置され、該ドレンボアが該垂直ボアと同軸に整列され、それ によって該垂直ボアの上方部と下方部との間の連絡を許容する第１の位置へ、お よび該バレルドレンが該垂直ボアの上方部と下方部との間の連絡を防ぐ第２の位 置へ回転し得る； (b)反応容器の該配列は、反応容器が、複数のそのような反応容器を保持する ために構成されるラック内で互いに対してスペースをあけた直線ににおいて存在 するように維持される；および (c)該作動手段は、配列内の各々の反応容器において該バレルドレンを同時作 動させ得る。 １０．配列上の各々の反応容器内の前記バレルドレンの同時作動を可能にする ために配列における各々の反応容器の前記作動手段を通じて延びる伸長回転キー をさらに包含する、請求項９に記載の直線配列。 １１．固相化学合成における使用のためのモジュラー反応容器であって、以下 を包含する： （a）容器であって、上端開口部、上流末端および下流末端を有する突出した 伸長導管から形成される底部開口部、ならびに該容器内に配置され該伸長導管の 上流末端上に配置されるフィルター手段を有する容器； （b）バルブボディであって、該バルブボディは、上方表面と下方表面、およ び両者の間を延びる垂直ボア、ならびに水平ボアであって、該水平ボアの主軸が 、該垂直ボアの主軸に対して実質的に法線となるように、および該垂直ボアを上 方部と下方部に分割するように、該バルブボディ内に配置される該水平ボア、を 有し、ここで該バルブボディの上方表面が該垂直ボアと同軸に整列され、該伸長 導管を受容および保持するために構成されるバルブ座台を含む；および （c）バレルドレンであって、該バレルドレンは、それを通じて延びるドレン ボア、および作動手段を有し、ここで該バレルドレンは、該バルブボディにおけ る該水平ボア内に配置され、該ドレンボアが該垂直ボアと同軸に整列され、それ によって該垂直ボアの上方部と下方部との間の連絡を許容する第１の位置へ回転 し得る。 １２．前記バルブ座台が、前記伸長導管の回りにフィットし、および該導管と 前記バルブボディとの間の液体密接および圧力密接した境界面を提供する環状密 封手段を受容するために構成される、請求項１１に記載の反応容器。 １３．前記バルブ座台がさらに、前記伸長導管を前記バルブボディに着脱可能 に連結するためのロック手段を包含し、それらの間に圧力密接した境界面を提供 する、請求項１１に記載の反応容器。 １４．前記バルブ座台がさらに、前記伸長導管を前記バルブボディに着脱可能 に連結するためのロック手段を包含し、それらの間に圧力密接した境界面を提供 する、請求項１２に記載の反応容器。 １５．前記ロック手段がさらに、前記バルブボディに対して所定位置に前記伸 長導管を保持するねじ山付きカップラー締結するための該バルブボディ内に配置 されるねじ手段を包含する、請求項１３に記載の反応容器。 １６．前記フィルター手段が一体化グラスフリットを包含する、請求項１１に 記載の反応容器。 １７．前記バルブボディが不活性なポリマー材料を包含する、請求項１１に記 載の反応容器。 １８．前記ポリマー材料が実質的に強固である、請求項１７の反応容器。 １９．前記ポリマー材料がポリ(クロロトリフルオロエチレン)である、請求項 １８に記載の反応容器。 ２０．前記バレルドレンが前記バルブボディ内の前記水平ボアと圧縮フィット する、請求項１１に記載の反応容器。 ２１．前記バレルドレンが不活性なポリマー材料を包含する、請求項１１に記 載の反応容器。 ２２．前記ポリマー材料が圧縮可能である、請求項２１に記載の反応容器。 ２３．前記バレルドレンが前記バルブボディ内の前記水平ボアと圧縮フィット する、請求項２２に記載の反応容器。 ２４．前記ポリマー材料が高密度ポリエチレンである、請求項２１に記載の反 応容器。 ２５．前記バレルドレンがポリテトラフルオロエチレンからなる、請求項１１ に記載の反応容器。 ２６．前記作動手段が、前記バレルドレンを通じて延びるキーボアを含み、該 キーボアの主軸が前記ドレンボアの主軸に対して実質的に法線となるように配置 される、請求項１１に記載の反応容器。 ２７．前記キーボアがＣ字形である、請求項２６に記載の反応容器。 ２８．前記キーボアがＤ字形である、請求項２６に記載の反応容器。 ２９．前記作動手段が、前記バレルドレンを通じて延びる第１および第２のキ ーボアを包含し、該作動手段が、該キーボアの主軸が前記ドレンボアの主軸に対 して実質的に法線となるように配置される、請求項１１に記載の反応容器。 ３０．複数の化合物の固相化学合成における並行した反応工程を実施するため の方法であり、該方法は以下の工程を含む： （i）容器を保持するためのラック内で直線配列に配置される複数の反応容器 を提供する工程であって、各々の容器は、(a)反応工程が実施される固相を生じ る基体を含み、および(b)該容器の排出を許容する第１の位置および該容器の排 出を防ぐ第２の位置を生じるように構成されるバルブ手段とともに結合する工程 ； （ii）ロック手段によって該反応容器を該バルブ手段へ必要に応じて連結させ る工程； （iii）各々の容器へ試薬または溶媒を導入する工程； （iv）該固相上で１つ以上の化学反応工程を実施する工程；および （v）該容器の同時排出を可能にするために各々の該バルブ手段を該第１の位 置へ同時に作動させる工程。