JP2001199933A - One-pot process for production of caffeic acid ester derivative - Google Patents

One-pot process for production of caffeic acid ester derivative

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JP2001199933A
JP2001199933A JP2000307793A JP2000307793A JP2001199933A JP 2001199933 A JP2001199933 A JP 2001199933A JP 2000307793 A JP2000307793 A JP 2000307793A JP 2000307793 A JP2000307793 A JP 2000307793A JP 2001199933 A JP2001199933 A JP 2001199933A
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JP
Japan
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alkyl
solvent
hydroxy
alkoxy
substituted
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JP2000307793A
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Japanese (ja)
Inventor
Lee Yen-Chan
リー イェン−チャン
Original Assignee
Medicam Chemical & Pharmaceutical Co Ltd
メディカム ケミカル アンド ファーマシューティカル カンパニー, リミテッド
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Priority to TW089100450 priority
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a one-pot process for the production of a caffeic acid ester derivative of formula I. SOLUTION: The present invention relates to a one-pot process for the production of a caffeic acid ester derivative of formula I. The process includes a step to react a carboxylic acid derivative of formula II with a halogenation reagent and an alcohol of formula HO-(CH2)m-B in a solvent suitable for ester- forming reaction.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明はカフェー酸エステル
誘導体の調製のためのワンポットプロセスに関する。
The present invention relates to a one-pot process for the preparation of caffeic acid ester derivatives.

【0002】[0002]

【従来の技術】カフェー酸エステル誘導体(例えば、カ
フェー酸フェニルエチルエステル(CAPE))(これ
らは、蜂蝋中に存在する)は、一般的な公知の方法によ
ってよって抽出され得るか、または公知の化学的な方法
によって合成され得る。例えば、Nakanishie
tら(Experientia、44:230−23
2、1988)は、触媒としてメタンスルホン酸を使用
し、そしてカフェー酸とフェニルエチルアルコールをベ
ンゼン中で4日間、加熱還流して所望のCAPEを40
%の収率で得る。Raoら(Chem.Biol.In
teract.,84:277−290、1992)
は、溶媒としてヘキサメチルリン酸トリアミド(HMP
A)、触媒として25%の水酸化ナトリウムを使用し、
そして(2−フェニルエチル)ベンゼンをフェニルエチ
ルアルコールに置き換えて、CAPEを合成する。この
合成反応を室温で2日間行なう。さらに、Chenら
(Cancer Lett,108:211−214、
1996)は、触媒としてジシクロへキシルカルボジイ
ミド(DCC)を使用してCAPEを合成する。この合
成反応を2日間、室温で行なう。さらに、カフェー酸の
フェニル環上のヒドロキシは、保護基(例えば、ビフェ
ニルジクロロメタン)によって保護され得る。この保護
された酸をエステル化し、そして適切な酸(例えば、酢
酸)によって脱保護し、CAPEを得る。あるいは、カ
フェー酸をハロゲン化試薬(例えば、SOCl 2)と反
応させ、次いで、得られた生成物をフェニルエチルアル
コールと反応させ、CAPEを合成するしかし、上記公
知の方法は欠点を有し、それには、より低い収率、より
長い反応時間、より大量の反応物、より複雑な工程、お
よび所望しない生成物が挙げられる。カフェー酸エステ
ルの商業的な生成を完全に満足する方法は存在しない。
2. Description of the Related Art Caffeic acid ester derivatives (for example,
Phenyl acid phenylethyl ester (CAPE)) (this
Are present in beeswax) according to common and known methods.
Or a known chemical method
Can be synthesized by For example, Nakanishie
(Expertientia, 44: 230-23)
2, 1988) uses methanesulfonic acid as a catalyst
And add caffeic acid and phenylethyl alcohol
Heat to reflux for 4 days in
% Yield. Rao et al. (Chem. Biol. In
teract. , 84: 277-290, 1992).
Uses hexamethylphosphoric triamide (HMP
A), using 25% sodium hydroxide as catalyst,
And (2-phenylethyl) benzene is converted to phenylethyl
Cape is synthesized by replacing alcohol. this
The synthesis reaction is performed at room temperature for 2 days. In addition, Chen et al.
(Cancer Lett, 108: 211-214,
1996) is dicyclohexylcarbodii as a catalyst.
CAPE is synthesized using mid (DCC). This combination
The reaction is carried out for 2 days at room temperature. In addition, caffeic acid
The hydroxy on the phenyl ring can be protected by a protecting group (eg, biphenyl).
Nyldichloromethane). This protection
The acid obtained is esterified and the appropriate acid (eg, vinegar)
Acid) to give CAPE. Alternatively,
The faic acid is converted to a halogenating reagent (eg, SOCl Two) And anti
And then the resulting product is
Reacts with CAPE to synthesize CAPE.
The known method has disadvantages, including lower yields, more
Long reaction times, larger volumes of reactants, more complex processes,
And undesired products. Caffeic acid esthetic
There is no way to completely satisfy the commercial production of le.

【0003】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、以下
の式Iのカフェー酸エステル誘導体を調製するためのワ
ンポットプロセスを提供することである:
It is an object of the present invention to provide a one-pot process for preparing caffeic acid ester derivatives of the following formula I:

【0004】[0004]

【化3】 Embedded image

【0005】ここで、Arは、アリールであり、これ
は、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、
1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換され、A
は、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6
アルキニレンであり、mは、0〜6の数であり;そして
Bは、C1-6アルキルまたはアリールであり、これは、
非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、C
1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換される。
Wherein Ar is aryl, which may be unsubstituted or halogen, hydroxy,
Substituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy,
Is a C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6
Alkynylene, m is a number from 0 to 6; and B is C 1-6 alkyl or aryl, which is
Unsubstituted or halogen, hydroxy, C
Substituted with 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy.

【0006】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明は、式Iのカフェ
ー酸エステル誘導体を調製するためのワンポットプロセ
スである:
SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is a one-pot process for preparing caffeic acid ester derivatives of formula I:

【0007】[0007]

【化4】 Embedded image

【0008】ここで、Arは、アリールであり、これ
は、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、
1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換され、A
は、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6
アルキニレンであり、mは、0〜6の数であり;そして
Bは、C1-6アルキルまたはアリールであり、これは、
非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、C
1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換され;ここ
で、このプロセスは、式IIのカルボン酸誘導体:
Wherein Ar is aryl, which may be unsubstituted or halogen, hydroxy,
Substituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy,
Is a C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6
Alkynylene, m is a number from 0 to 6; and B is C 1-6 alkyl or aryl, which is
Unsubstituted or halogen, hydroxy, C
Substituted with 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; wherein the process comprises a carboxylic acid derivative of formula II:

【0009】[0009]

【化5】 Embedded image

【0010】を、ハロゲン化試薬および式IIIのアル
コール: HO−(CH2m−B III を用いて、エステルを形成するための適切な溶媒中で反
応させる工程を包含する(ここで、Arは、アリールで
あり、これは、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒ
ドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換
され;Aは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、ま
たはC2-6アルキニレンであり;mは、0〜6の数であ
り;そしてBは、C1-6アルキルまたはアリールであ
り、これは、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒド
ロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換さ
れる)。
Is reacted with a halogenating reagent and an alcohol of formula III: HO- (CH 2 ) m -B III in a suitable solvent to form an ester, wherein Ar Is aryl, which is unsubstituted or substituted by halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; A is C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene, Or C 2-6 alkynylene; m is a number from 0 to 6; and B is C 1-6 alkyl or aryl, which is unsubstituted or halogen, hydroxy, C 1 -6 is substituted by alkyl or C 1-6 alkoxy).

【0011】1つの局面において、上記ハロゲン化試薬
は、カルボン酸を酸ハロゲン化物にハロゲン化する。
[0011] In one aspect, the halogenating reagent halogenates a carboxylic acid to an acid halide.

【0012】1つの局面において、上記ハロゲン化試薬
は、チオニルクロリドまたはオキサリルクロリドであ
る。
[0012] In one aspect, the halogenating reagent is thionyl chloride or oxalyl chloride.

【0013】1つの局面において、上記反応は、加熱条
件下で行われる。
In one aspect, the reaction is performed under heating conditions.

【0014】1つの局面において、上記適切なエステル
化溶媒は、前記プロセス中の反応物間のエステル化を促
進する。
In one aspect, the suitable esterification solvent promotes esterification between the reactants in the process.

【0015】1つの局面において、上記適切なエステル
化溶媒は、非プロトン性溶媒である。
[0015] In one aspect, the suitable esterification solvent is an aprotic solvent.

【0016】1つの局面において、上記非プロトン性溶
媒は、メチルクロリドまたはベンゼンである。
[0016] In one aspect, the aprotic solvent is methyl chloride or benzene.

【0017】1つの局面において、上記適切なエステル
化溶媒はプロトン性溶媒である。
In one aspect, the suitable esterification solvent is a protic solvent.

【0018】1つの局面において、上記プロトン性溶媒
は、トリクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ニ
トロベンゼン、THF、エーテル、ジオキサン、DMF
およびDMSOからなる群から選択される。
[0018] In one aspect, the protic solvent is trichloromethane, acetone, acetonitrile, nitrobenzene, THF, ether, dioxane, DMF.
And DMSO.

【0019】1つの局面において、上記プロトン性溶媒
は、ニトロベンゼンである。
[0019] In one aspect, the protic solvent is nitrobenzene.

【0020】1つの局面において、上記Arは、芳香族
6〜14員の単核〜三核環式系である。
In one aspect, the Ar is a 6-14 membered aromatic mononuclear to trinuclear cyclic system.

【0021】1つの局面において、上記Arは、フェニ
ル、ナフチル、およびアントリルからなる群から選択さ
れる。
In one aspect, the Ar is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, and anthryl.

【0022】1つの局面において、上記Arは、ヒドロ
キシによって置換されたフェニルである。
In one aspect, Ar is phenyl substituted by hydroxy.

【0023】1つの局面において、上記Arは、3,4
−ジヒドロキシフェニルであり、AがC2アルケニレン
であり、mが2であり、そしてBがフェニルである。
In one aspect, the Ar is 3,4
- a dihydroxyphenyl, A is a C 2 alkenylene, m is 2 and B is phenyl.

【0024】1つの局面において、上記Arは、C1-6
アルコキシで置換されたフェニルである。
In one aspect, the Ar is C 1-6
Phenyl substituted with alkoxy.

【0025】1つの局面において、上記Arは、3,4
−ジメトキシフェニルである。
In one aspect, Ar is 3,4
-Dimethoxyphenyl.

【0026】[0026]

【発明の実施の形態】本発明は、式Iのカフェー酸エス
テル誘導体を調製するためのワンポットプロセスを提供
し:ここで、このプロセスは、式IIのカルボン酸誘導
体:
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a one-pot process for preparing a caffeic acid ester derivative of Formula I, wherein the process comprises a carboxylic acid derivative of Formula II:

【0027】[0027]

【化6】 Embedded image

【0028】を、ハロゲン化試薬および式IIIのアル
コール: HO−(CH2m−B III を用いて、エステル化するための適切な溶媒中で反応さ
せる工程を包含する:ここで、Arは、アリールであ
り、これは、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒド
ロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換さ
れ;Aは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたは
2-6アルキニレンであり;mは、0〜6の数であり;
そしてBは、C1-6アルキルまたはアリールであり、こ
れは、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキ
シ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換され
る。
Reacting with a halogenating reagent and an alcohol of formula III: HO- (CH 2 ) m -B III in a suitable solvent for esterification, wherein Ar is , Aryl, which is unsubstituted or substituted by halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; A is C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene; m is a number from 0 to 6;
And B is C 1-6 alkyl or aryl, which is unsubstituted or substituted with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy.

【0029】本明細書中で使用される、用語「ハロゲ
ン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
[0029] As used herein, the term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

【0030】本明細書中で使用される、用語「アリー
ル」は、6〜14員の芳香族単核〜三核環式系をいい、
例えば、フェニル、ナフチルおよびアントリルをいう。
好ましいアリールは、非置換フェニル、あるいは、ヒド
ロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびハロゲ
ンからなる群から選択される、1つ以上の置換基で置換
されたフェニルである。最も好ましいアリールは、3,
4−ジヒドロキシフェニルである。
As used herein, the term "aryl" refers to a 6-14 membered aromatic mono- to tri-nuclear cyclic system,
For example, phenyl, naphthyl and anthryl.
Preferred aryls are unsubstituted phenyl or phenyl substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and halogen. The most preferred aryl is 3,
4-dihydroxyphenyl.

【0031】本明細書中で使用される、用語「ハロゲン
化試薬」は、カルボン酸を酸ハロゲン化物にハロゲン化
する試薬をいう。好ましい試薬は、チオニルクロリド
(SOCl2)、オキサリルクロリド(ClCOCOC
l)、五塩化リンおよび三塩化リンである。
As used herein, the term "halogenating reagent" refers to a reagent that halogenates a carboxylic acid to an acid halide. Preferred reagents are thionyl chloride (SOCl 2 ), oxalyl chloride (ClCOCOC)
l), phosphorus pentachloride and phosphorus trichloride.

【0032】本明細書中で使用される、用語「適切なエ
ステル化溶媒」は、本発明のプロセスにおける反応物間
のエステル化を促進する溶媒をいう。例えば、メチルク
ロリドまたはベンゼンのような非プロトン性溶媒;ある
いは、トリクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、
ニトロベンゼン、THF、エーテル、ジオキサン、DM
FおよびDMSOのようなプロトン性溶媒が適用され得
る。極性溶媒が好ましい。最も好ましい溶媒は、ニトロ
ベンゼンである。
As used herein, the term "suitable esterification solvent" refers to a solvent that promotes esterification between reactants in the process of the present invention. Aprotic solvents such as, for example, methyl chloride or benzene; or trichloromethane, acetone, acetonitrile,
Nitrobenzene, THF, ether, dioxane, DM
Protic solvents such as F and DMSO can be applied. Polar solvents are preferred. The most preferred solvent is nitrobenzene.

【0033】本発明は、式Iのカフェー酸エステル誘導
体の調製のためのワンポットプロセスに関し、ここで、
反応工程は、以下の通りである:
The present invention relates to a one-pot process for the preparation of a caffeic acid ester derivative of the formula I, wherein
The reaction steps are as follows:

【0034】[0034]

【化7】 Embedded image

【0035】(ここでAr、A、mおよびBは、上記で
定義した通りである)。
(Where Ar, A, m and B are as defined above).

【0036】上記反応は、室温で達成され得るか、また
は加熱により、迅速に最終エステルを得る。
The above reaction can be accomplished at room temperature or upon heating to give the final ester quickly.

【0037】驚くべきことに、本発明の調製プロセス
は、ワンポットで行われ得る。このプロセスに必須のア
ルコールの量は、公知のプロセスの量よりも少ない。さ
らに、本発明のプロセスの反応時間は、2時間にまで短
縮され、そして本発明のプロセスの収率は、50%より
も高い。従って、本発明のプロセスは、カフェー酸エス
テル誘導体を調製する公知のプロセスの欠点を解決す
る。さらに、本発明のプロセスは、公知のプロセスより
もコストが低い。
Surprisingly, the preparation process of the present invention can be performed in one pot. The amount of alcohol required for this process is less than that of known processes. Furthermore, the reaction time of the process of the present invention is reduced to 2 hours, and the yield of the process of the present invention is higher than 50%. Thus, the process of the present invention overcomes the shortcomings of known processes for preparing caffeic acid ester derivatives. Further, the process of the present invention is less costly than known processes.

【0038】本発明の目的、方法、特徴および原理の理
解を容易にするため、以下の実施例は、本発明の様々な
局面を例示するが、いずれにしても、どのような方法に
おいても特許請求の範囲を制限するものではない。
To facilitate an understanding of the objects, methods, features and principles of the present invention, the following examples illustrate various aspects of the present invention, but in any event, It does not limit the scope of the claims.

【0039】[0039]

【実施例】(実施例1)カフェー酸(1.05g、5.
8mmol)、SOCl2(0.43ml、5.8mm
ol)、およびフェニルエチルアルコール(0.70m
l、5.8mmol)のニトロベンゼン(20ml)溶
液を2時間加熱した。得られた溶液をカラムクロマトグ
ラフィー(シリカ、エーテル:ヘキサン=1:1)にか
けて、所望のCAPEを得た(1.42g、収率:60
%)。
EXAMPLES (Example 1) Caffeic acid (1.05 g, 5.
8 mmol), SOCl 2 (0.43 ml, 5.8 mm)
ol), and phenylethyl alcohol (0.70 m
l, 5.8 mmol) in nitrobenzene (20 ml) was heated for 2 hours. The resulting solution was subjected to column chromatography (silica, ether: hexane = 1: 1) to obtain the desired CAPE (1.42 g, yield: 60).
%).

【0040】融点127−128℃。Melting point 127-128 ° C.

【0041】1H NMR(400MHz,CDC
3):δ 3.02(2H,t,J=7.2Hz),
4.42(2H,t,J=7.2Hz),5.98およ
び6.14(2H,brs),6.25(1H,d,J
=16Hz),6.87(1H,d,J=8Hz),
6.99(1H,dd,J=8.2Hz),7.09
(1H,d,J=2Hz),7.23−7.34(5
H,m),7.57(1H,d,J=16.0Hz)。
1 H NMR (400 MHz, CDC
l 3 ): δ 3.02 (2H, t, J = 7.2 Hz),
4.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.98 and 6.14 (2H, brs), 6.25 (1H, d, J
= 16 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8 Hz),
6.99 (1H, dd, J = 8.2 Hz), 7.09
(1H, d, J = 2 Hz), 7.23-7.34 (5
H, m), 7.57 (1H, d, J = 16.0 Hz).

【0042】13C NMR(100MHz,CDC
3):δ 35.3,65.2,114.3,11
5.2,115.4,122.4,126.5,12
7.3,128.4,128.8,137.6,14
3.7,145.1,146.3,167.6。
13 C NMR (100 MHz, CDC
l 3 ): δ 35.3, 65.2, 114.3, 11
5.2, 115.4, 122.4, 126.5, 12
7.3, 128.4, 128.8, 137.6, 14
3.7, 145.1, 146.3, 167.6.

【0043】EIMS m/z(相対強度): 284
[M]+(21),180(100),163(4
4)。
EIMS m / z (relative intensity): 284
[M] + (21), 180 (100), 163 (4
4).

【0044】HRMS:C17164に対する計算値:
284.1048。実測値:284.1047。C17
164に対する分析計算値:C,71.82;H,5.
67;O,22.51。実測値:C,71.55;H,
5.60;O,22.75。
HRMS: Calculated for C 17 H 16 O 4 :
284. 1048. Found: 284.1047. C 17 H
Calcd for 16 O 4: C, 71.82; H, 5.
67; O, 22.51. Found: C, 71.55; H,
5.60; O, 22.75.

【0045】(実施例2:本発明のプロセスと従来のプ
ロセスとの比較) (比較例A)Nakanishietら(Experi
entia、44:230−232、1988)、触媒
としてのメタンスルホン酸の使用の結果に従う;カフェ
ー酸およびフェニルエチルアルコールをベンゼン中で4
日間、加熱還流し、CAPEを40%収率で得た。
Example 2: Comparison between the process of the present invention and a conventional process Comparative Example A: Nakanishiet et al. (Experi)
entia, 44: 230-232, 1988), following the results of the use of methanesulfonic acid as a catalyst; caffeic acid and phenylethyl alcohol in benzene.
Heated to reflux for one day to give CAPE in 40% yield.

【0046】(比較例B)カフェー酸(0.5g、2.
7mmol)およびジシクロヘキシルカルボジイミド
(DCC)(0.372g、3.0mmol)をジメチ
ルアミノピリジン(DMAP)(0.459g、2.2
mmol)とともに25mlの反応瓶に入れた。10m
lのDMF/CH2Cl2(1:1)溶液をこの混合物に
添加した。フェニルエチルアルコール(1ml、8.3
mmol)をゆっくりとこの反応瓶に添加した。この反
応混合物を室温で攪拌した。沈殿物が生じた。反応液を
濾過し、取り出し、そしてTLC(ジエチルエーテル:
ヘキサン=2:1)でクロマトグラフィーにかけた。そ
の生成物をシリカカラムを通して分離し、次いで、ジエ
チルエーテル:ヘキサン=2:1で溶出した。残渣を濃
縮し、CAPEを46%の収率で得た。
(Comparative Example B) Caffeic acid (0.5 g, 2.
7 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (0.372 g, 3.0 mmol) in dimethylaminopyridine (DMAP) (0.459 g, 2.2).
mmol) in a 25 ml reaction bottle. 10m
1 of DMF / CH 2 Cl 2 (1: 1) solution was added to the mixture. Phenylethyl alcohol (1 ml, 8.3
mmol) was slowly added to the reaction bottle. The reaction mixture was stirred at room temperature. A precipitate formed. The reaction was filtered, removed, and TLC (diethyl ether:
Hexane = 2: 1). The product was separated through a silica column, then eluted with diethyl ether: hexane = 2: 1. The residue was concentrated to give CAPE in 46% yield.

【0047】(比較例C)カフェー酸(0.50g、
2.8mmol)をジクロロジフェニルメタン(0.5
4ml、2.8mmol、1.0当量)と共に、窒素雰
囲気下で25mlの二口丸底フラスコに入れた。次い
で、この混合物を窒素還流下で攪拌しながら170〜1
80℃(油浴温度)まで加熱し、15分間その温度で維
持した。このフラスコを油浴から取り出し、そして周囲
温度まで冷却させた。この暗褐色の残渣をジクロロメタ
ンに溶解し、3×30cmのSiO2カラムに充填し、
そしてジエチルエーテル/石油エーテル(1:1)で溶
出した。粗生成物を白色固体(0.53g)として、シ
クロヘキサンから再結晶した。精製した酸を、過剰のS
OCl2(溶媒として使用)に添加し、そして、2時
間、加熱還流した。その残渣を、減圧機器によって濃縮
し、かつ、SOCl2を除去した。この濃縮した酸クロ
リドをジクロロメタン中で、フェニルエチルアルコール
(183μl、15.40mmol)およびピリジン
(121μl、15.40mmol)にゆっくりと添加
し、次いで、2時間、室温で攪拌した。反応液を採取
し、そして、TLC(ジエチルエーテル:ヘキサン=
2:1)によってクロマトグラフィーにかけた。この生
成物をシリカカラムを通して分離し、次いで、ジエチル
エーテル:ヘキサン=2:1で溶出した。この残渣を白
色固体にまで濃縮し、この固体を、酢酸と反応させ、C
APEを12%の収率で得た。
Comparative Example C Caffeic acid (0.50 g,
2.8 mmol) with dichlorodiphenylmethane (0.5
4 ml, 2.8 mmol, 1.0 eq.) In a 25 ml two-necked round bottom flask under a nitrogen atmosphere. Then, the mixture was stirred for 170 to 1 under nitrogen reflux.
Heated to 80 ° C. (oil bath temperature) and maintained at that temperature for 15 minutes. The flask was removed from the oil bath and allowed to cool to ambient temperature. This dark brown residue was dissolved in dichloromethane and packed into a 3 × 30 cm SiO 2 column,
And eluted with diethyl ether / petroleum ether (1: 1). The crude product was recrystallized from cyclohexane as a white solid (0.53 g). The purified acid is replaced with excess S
Added to OCl 2 (used as solvent) and heated to reflux for 2 hours. The residue was concentrated by a vacuum device and the SOCl 2 was removed. The concentrated acid chloride was slowly added to phenylethyl alcohol (183 μl, 15.40 mmol) and pyridine (121 μl, 15.40 mmol) in dichloromethane and then stirred for 2 hours at room temperature. The reaction was collected, and TLC (diethyl ether: hexane =
2: 1). The product was separated through a silica column and then eluted with diethyl ether: hexane = 2: 1. The residue is concentrated to a white solid, which solid is reacted with acetic acid to give C
APE was obtained in 12% yield.

【0048】(比較例D)過剰のSOCl2中のカフェ
ー酸(500mg、2.77mmol)を2時間、加熱
還流した。SOCl2を除去し、そして、残渣を減圧で
濃縮した。この濃縮した酸クロリドを10mlのニトロ
ベンゼン中で、フェニルエチルアルコール(1.65m
l、13.8mmol)にゆっくりと添加し、次いで、
50℃で2時間加熱した。この反応液を採取し、そし
て、TLC(ジエチルエーテル:ジクロロメタン:ヘキ
サン=2:2:1)でクロマトグラフィーにかけ、生成
物の形成を確認し、この生成物をシリカカラムを通して
分離した。ニトロベンゼンを除去するために、最初にジ
クロロメタンを溶出液として使用し、次いで、この生成
物を、ジエチルエーテル:ジクロロメタン:ヘキサン=
2:2:1を用いて溶出することで回収した。この残渣
を白色固体にまで濃縮し、これを、ジクロロメタン/ヘ
キサンによって再結晶し、CAFEを50%の収率で得
た。
Comparative Example D Caffeic acid (500 mg, 2.77 mmol) in excess SOCl 2 was heated at reflux for 2 hours. SOCl 2 was removed and the residue was concentrated under reduced pressure. This concentrated acid chloride was dissolved in phenylethyl alcohol (1.65 m) in 10 ml of nitrobenzene.
1, 13.8 mmol), and then
Heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction was collected and chromatographed by TLC (diethyl ether: dichloromethane: hexane = 2: 2: 1) to confirm product formation and the product was separated through a silica column. To remove the nitrobenzene, dichloromethane was first used as eluent, then the product was treated with diethyl ether: dichloromethane: hexane =
It was recovered by elution using 2: 2: 1. The residue was concentrated to a white solid, which was recrystallized from dichloromethane / hexane to give CAFE in 50% yield.

【0049】比較結果は以下の通りである:The comparison results are as follows:

【0050】[0050]

【表1】 [Table 1]

【0051】上記の表を考慮すると、本発明のプロセス
は、アルコールの量、反応時間、コストおよびCAPE
の収率が公知のプロセスよりも優れている。
In view of the above table, the process of the present invention shows that the amount of alcohol, reaction time, cost and CAPE
Is better than known processes.

【0052】本発明は、式Iのカフェー酸エステル誘導
体を調製するためのワンポットプロセスに関し:
The present invention relates to a one-pot process for preparing caffeic acid ester derivatives of formula I:

【0053】[0053]

【化8】 Embedded image

【0054】ここで、Arは、アリールであり、これ
は、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、
1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換され、A
は、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6
アルキニレンであり、mは、0〜6の数であり;そして
Bは、C1-6アルキルまたはアリールであり、これは、
非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、C
1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換され、ここ
で、このプロセスは、式IIのカルボン酸誘導体:
Where Ar is aryl, which may be unsubstituted or halogen, hydroxy,
Substituted with C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy,
Is a C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6
Alkynylene, m is a number from 0 to 6; and B is C 1-6 alkyl or aryl, which is
Unsubstituted or halogen, hydroxy, C
Substituted with 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein the process comprises a carboxylic acid derivative of formula II:

【0055】[0055]

【化9】 Embedded image

【0056】を、ハロゲン化試薬および式IIIのアル
コール: HO−(CH2m−B III を用いて、エステル化するための適切な溶媒中で反応さ
せる工程を包含する:ここで、Arは、アリールであ
り、これは、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒド
ロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換さ
れ;Aは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたは
2-6アルキニレンであり;mは、0〜6の数であり;
そしてBは、C1-6アルキルまたはアリールであり、こ
れは、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキ
シ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換され
る。
Reacting with a halogenating reagent and an alcohol of formula III: HO- (CH 2 ) m -B III in a suitable solvent for esterification, wherein Ar is , Aryl, which is unsubstituted or substituted by halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; A is C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene; m is a number from 0 to 6;
And B is C 1-6 alkyl or aryl, which is unsubstituted or substituted with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy.

【0057】上記に提供したこれらの実施例は、限定を
意図しない。本発明の上記の実施態様の多くの他の変更
および改変は、本発明の精神および範囲から逸脱するこ
となく実施される。
The examples provided above are not intended to be limiting. Many other changes and modifications of the above-described embodiments of the invention can be made without departing from the spirit and scope of the invention.

【0058】[0058]

【発明の効果】本発明により、式Iのカフェー酸エステ
ル誘導体を調製するためのワンポットプロセスが提供さ
れる。
The present invention provides a one-pot process for preparing caffeic acid ester derivatives of Formula I.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 500468456 3−3rd Floor, No. 188, Sec. 5, Nanking Ea st Road, Taipei, Ta iwan, R.O.C. (72)発明者 イェン−チャン リー 台湾, タイチュン, シ−トゥン ロー ド, セクション 3, レーン 159, アレイ 96, ナンバー 68, 10エフ Fターム(参考) 4H006 AA02 AC48 BA52 BB11 BB12 BB15 BB16 BB18 BB21 BB25 BB41 BC10 BE51 BJ50 BN30 BP30 KA06 KA14  ──────────────────────────────────────────────────の Continuation of front page (71) Applicant 500468456 3-3rd Floor, No. 188, Sec. 5, Nanking East Road, Taipei, Taiwan, R.A. O. C. (72) Inventor Yen-Chang Lee Taiwan, Taichung, Sea Tun Road, Section 3, Lane 159, Array 96, Number 68, 10F F-term (reference) 4H006 AA02 AC48 BA52 BB11 BB12 BB15 BB16 BB18 BB21 BB25 BB41 BC10 BE51 BJ50 BN30 BP30 KA06 KA14

Claims (16)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項1】式Iのカフェー酸エステル誘導体を調製す
るためのワンポットプロセスであって: 【化1】 ここで、 Arは、アリールであり、これは、非置換であるか、あ
るいはハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC
1-6アルコキシで置換され、 Aは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC
2-6アルキニレンであり、 mは、0〜6の数であり;そしてBは、C1-6アルキル
またはアリールであり、これは、非置換であるか、ある
いは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC
1-6アルコキシで置換される;ここで、該プロセスは、
式IIのカルボン酸誘導体: 【化2】 を、ハロゲン化試薬および式IIIのアルコール: HO−(CH2m−B III を用いて、エステルを形成するための適切な溶媒中で反
応させる工程を包含する、プロセスであって: ここで、 Arは、アリールであり、これは、非置換であるか、あ
るいはハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC
1-6アルコキシで置換され;Aは、C1-6アルキレン、C
2-6アルケニレン、またはC2-6アルキニレンであり;m
は、0〜6の数であり;そしてBは、C1-6アルキルま
たはアリールであり、これは、非置換であるか、あるい
はハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6
ルコキシで置換される、プロセス。
1. A one-pot process for preparing a caffeic acid ester derivative of the formula I, comprising: Wherein Ar is aryl, which is unsubstituted or halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl or C
1-6 is substituted with alkoxy, A is, C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C
2-6 alkynylene, m is the number of 0-6; and B is a C 1-6 alkyl or aryl, which is unsubstituted or halogen, hydroxy, C 1- 6 alkyl or C
Substituted with 1-6 alkoxy; wherein the process comprises:
Carboxylic acid derivative of formula II: The alcohol of a halogenating reagent and formula III: HO- using (CH 2) m -B III, comprising the step of reacting in a suitable solvent to form an ester, a process: here Ar is aryl, which is unsubstituted or halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl or C
Substituted by C1-6 alkoxy; A is, C 1-6 alkylene, C
2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene; m
Is a number from 0 to 6; and B is C 1-6 alkyl or aryl, which is unsubstituted or is halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy. The process to be replaced.
【請求項2】前記ハロゲン化試薬が、カルボン酸を酸ハ
ロゲン化物にハロゲン化する、請求項1に記載のプロセ
ス。
2. The process of claim 1 wherein said halogenating reagent halogenates a carboxylic acid to an acid halide.
【請求項3】前記ハロゲン化試薬が、チオニルクロリド
またはオキサリルクロリドである、請求項2に記載のプ
ロセス。
3. The process according to claim 2, wherein said halogenating reagent is thionyl chloride or oxalyl chloride.
【請求項4】前記反応が、加熱条件下で行われる、請求
項1に記載のプロセス。
4. The process according to claim 1, wherein said reaction is performed under heating conditions.
【請求項5】前記適切なエステル化溶媒が、前記プロセ
ス中の反応物間のエステル化を促進する、請求項1に記
載のプロセス。
5. The process of claim 1, wherein said suitable esterification solvent promotes esterification between reactants in said process.
【請求項6】前記適切なエステル化溶媒が、非プロトン
性溶媒である、請求項5に記載のプロセス。
6. The process according to claim 5, wherein said suitable esterification solvent is an aprotic solvent.
【請求項7】前記非プロトン性溶媒がメチルクロリドま
たはベンゼンである、請求項6に記載のプロセス。
7. The process according to claim 6, wherein said aprotic solvent is methyl chloride or benzene.
【請求項8】前記適切なエステル化溶媒がプロトン性溶
媒である、請求項1に記載のプロセス。
8. The process according to claim 1, wherein said suitable esterification solvent is a protic solvent.
【請求項9】前記プロトン性溶媒が、トリクロロメタ
ン、アセトン、アセトニトリル、ニトロベンゼン、TH
F、エーテル、ジオキサン、DMFおよびDMSOから
なる群から選択される、請求項8に記載のプロセス。
9. The protic solvent comprises trichloromethane, acetone, acetonitrile, nitrobenzene, TH
9. The process according to claim 8, wherein the process is selected from the group consisting of F, ether, dioxane, DMF and DMSO.
【請求項10】前記プロトン性溶媒が、ニトロベンゼン
である、請求項9に記載のプロセス。
10. The process according to claim 9, wherein said protic solvent is nitrobenzene.
【請求項11】前記Arが、芳香族6〜14員の単核〜
三核環式系である、請求項1に記載のプロセス。
11. The method according to claim 11, wherein said Ar is an aromatic 6 to 14-membered mononuclear compound.
2. The process of claim 1, wherein the process is a trinuclear cyclic system.
【請求項12】前記Arが、フェニル、ナフチル、およ
びアントリルからなる群から選択される、請求項11に
記載のプロセス。
12. The process of claim 11, wherein said Ar is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, and anthryl.
【請求項13】前記Arが、ヒドロキシによって置換さ
れたフェニルである、請求項12に記載のプロセス。
13. The process according to claim 12, wherein said Ar is phenyl substituted by hydroxy.
【請求項14】前記Arが、3,4−ジヒドロキシフェ
ニルであり、AがC 2アルケニレンであり、mが2であ
り、そしてBがフェニルである、請求項13に記載のプ
ロセス。
14. The method according to claim 14, wherein said Ar is 3,4-dihydroxyphene.
Nil and A is C TwoAlkenylene and m is 2
14. The process according to claim 13, wherein B is phenyl.
Roses.
【請求項15】前記ArがC1-6アルコキシで置換され
たフェニルである、請求項12に記載のプロセス。
15. The process of claim 12, wherein said Ar is phenyl substituted with C 1-6 alkoxy.
【請求項16】前記Arが3,4−ジメトキシフェニル
である、請求項15に記載のプロセス。
16. The process according to claim 15, wherein said Ar is 3,4-dimethoxyphenyl.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101497567B (en) * 2009-03-05 2012-07-25 张治针 Preparation of caffeic acid 3,4-dihydroxyphenyl ethyl ester and its derivative phenyl acrylic acid phenyl alkyl ester compound

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101497567B (en) * 2009-03-05 2012-07-25 张治针 Preparation of caffeic acid 3,4-dihydroxyphenyl ethyl ester and its derivative phenyl acrylic acid phenyl alkyl ester compound

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