JP4667589B2 - Method for producing 2,4-dihydroxypyridine - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法に関する。本発明により製造される２，４−ジヒドロキシピリジンは、医薬、農薬などの合成中間体として、例えば血管疾患治療薬の合成中間体として有用である（特表２０００−５０２７０９号公報参照）。
【０００２】
【従来の技術】
２，４−ジヒドロキシピリジンの合成法としては、（１）２，４−ジヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸エステルを、水を含有するリン酸と加熱する方法（特表２０００−５０２７０９号公報参照）、（２）１−メトキシ−１−ブテン−３−インに炭酸ジエチルおよびナトリウムエトキシドを反応させ、得られる３，５，５−トリエトキシ−３−ペンテン酸エチルにアンモニアを作用させて４−アミノ−２−ヒドロキシピリジンとし、次いでアミノ基を濃硫酸中でジアゾ化し、さらに加水分解する方法（ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）、第１４巻、１２９５頁（１９７７年）参照）、（３）１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン中で、２，４−ジメトキシピリジンにヘキサメチルジシラチアンおよびナトリウムメトキシドを作用させる方法（ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、第３６巻、３２３頁（１９９３年）参照）、（４）４−ベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシドを無水酢酸で処理して４−ベンジルオキシ−２−ピリドンとし、これをパラジウム−炭素を用いて還元する方法（ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍ．）３８９頁、（１９７５年）参照）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記（１）の方法は、２，４−ジヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸エステルを得るために、ジアルキルアセトンジカルボキシレート、オルトギ酸メチルおよび無水酢酸を反応させ、さらに水酸化アンモニウムと塩酸を作用させるという工程を要し、また反応に際しては耐酸性の設備が必須となるため、設備負担が増大する。上記（２）の方法は、出発物質として用いる１−メトキシ−１−ブテン−３−インを工業的に入手することが困難である上、多工程を要するので操作が煩雑である。上記（３）の方法は、２，４−ジメトキシピリジンおよびヘキサメチルジシラチアンが共に高価である。上記（４）の方法は原料として用いる４−ベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシドの合成が煩雑であるという問題点を有する。したがって、これらの方法は、２，４−ジヒドロピリジンの工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００４】
しかして、本発明の目的は、２，４−ジヒドロキシピリジンを、温和な条件下に、収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化８】
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ2は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示される２−スルホニルピリジン誘導体（以下、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）と略記する）を、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化９】
（式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるアルコール（以下、アルコール（ＩＩ）と略記する）と反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化１０】
（式中、Ｒ2およびＲ3は前記定義のとおりである。）
で示される２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（以下、２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）と略記する）を得、得られた２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体を触媒の存在下に加水素分解することを特徴とする２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法を提供することにより達成される。
【００１２】
また本発明は、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）を、塩基の存在下、アルコール（ＩＩ）と反応させることを特徴とする２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）の製造方法、および、２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）を触媒の存在下に加水素分解することを特徴とする２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法をも含む。
【００１３】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ1が表すアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基などの直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ1が表すシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられ、アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのシクロアルキル基およびアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などのアルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェニルエチル基、ナフチルジフェニルメチル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などのアルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ニトロ基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
【００１６】
以下、各工程ごとに本発明を詳しく説明する。
【００１７】
工程（Ａ）：２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）を、塩基の存在下、アルコール（ＩＩ）と反応させることにより２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）を得る工程
【００１８】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩などが使用される。塩基の使用量に特に制限はないが、通常、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）１モルに対して０．１〜５０モルの範囲であるのが好ましく、１〜１０モルの範囲であるのがより好ましい。
【００１９】
アルコール（ＩＩ）としては、例えばベンジルアルコール、１−フェニルエタノール、ｏ−ニトロベンジルアルコール、トリフェニルメチルアルコール、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルアルコールなどが挙げられる。アルコール（ＩＩ）の使用量に特に制限はないが、通常、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）１モルに対して０．１〜２００モルの範囲であるのが好ましく、０．１〜２０モルの範囲であるのがより好ましい。
【００２０】
工程（Ａ）の反応は、溶媒の存在下または不存在下に実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルスルホキシド；アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノンなどのケトンなどが使用される。これらの溶媒は単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。溶媒を共存させる場合、その使用量に特に制限はないが、通常、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）に対して０．１〜２００重量倍の範囲が好ましい。
【００２１】
反応温度は、０℃〜２００℃の範囲が好ましく、４０℃〜１３０℃の範囲がより好ましい。反応は常圧下でも、また加圧下でも減圧下でも実施することができるが、操作の容易さ、反応設備の観点からは、常圧下で行うのが好ましい。
【００２２】
工程（Ａ）の反応は、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）、アルコール（ＩＩ）、塩基および必要に応じて溶媒を混合し、所定温度で攪拌して行うのが好ましい。
【００２３】
上記の反応により得られた２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）は、有機化合物の単離・精製に一般的に用いられている方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を濃縮、冷却し、結晶を析出させて単離する。また、反応混合物をそのまま濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【００２４】
工程（Ｂ）：２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）を触媒の存在下に加水素分解することにより２，４−ジヒドロキシピリジンを得る工程
【００２５】
触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが使用される。これらの触媒は、市販されているものをそのまま使用することができる。
【００２６】
工程（Ｂ）の反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル；酢酸；水などが使用される。
【００２７】
反応温度は、０℃〜１００℃の範囲が好ましく、１５℃〜４０℃の範囲がより好ましい。反応は常圧下でも、また加圧下でも実施することができる。
【００２８】
工程（Ｂ）の反応は、２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）、触媒および必要に応じて溶媒を混合し、系内を水素置換した後、所定温度で攪拌して行うのが好ましい。
【００２９】
上記の反応により得られた２，４−ジヒドロキシピリジンは、有機化合物の単離・精製に一般的に用いられている方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を濃縮、冷却し、結晶を析出させて単離する。また、反応混合物をそのまま濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【００３０】
なお、本発明で原料として用いる２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）、例えば２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジンは、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンとベンゼンスルホニルシアニドをベンジルアルコールの存在下に反応させることにより、容易に製造することができる。また、アルコール（ＩＩ）、例えばベンジルアルコール、１−フェニルエタノールなどは市販されており、容易に入手できる。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００３２】
参考例１
温度計、マグネチックスターラー、ディーンスタークおよび冷却管を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、４―メトキシ−３−ブテン−２−オン１０．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．８ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン４０ｍｌを加え、続いてベンジルアルコール１０．８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリメチル１．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で攪拌し、ディーンスタークで溶媒を留去しながら１０時間加熱還流した。溶媒は、１時間ごとに、留出量の分だけ追加した。この反応液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））により精製し、無色の油状物として、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン８．９４ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率５５％）。
【００３３】
実施例１
温度計、マグネチックスターラーおよび冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン１．４０ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム０．３４０ｇ（８．６０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１０ｍｌを加え、続いてベンジルアルコール１．３０ｍｌ（１２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で４時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（容量比））により精製し、無色の油状物として、下記の物性を有する２，４−ジベンジルオキシピリジン１．１９ｇ（純度９９％、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン基準で収率９５％）を得た。
【００３４】
２，４−ジベンジルオキシピリジン
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ：
５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ）、７．３１−７．４９（ｍ，１０Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００３５】
実験例２
温度計、マグネチックスターラーおよび冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン１．４０ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム０．３４０ｇ（８．６０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてアセトン１０ｍｌを加え、続いてベンジルアルコール１．３０ｍｌ（１２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で４時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（容量比））により精製し、無色の油状物として、２，４−ジベンジルオキシピリジン１．１６ｇ（純度９９％、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン基準で収率９３％）を得た。
【００３６】
実施例３
温度計、マグネチックスターラーおよび冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン１．４０ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム０．３４０ｇ（８．６０ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１０．０ｍｌ（９６．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で内温１１０℃で４時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（容量比））により精製し、無色の油状物として、２，４−ベンジルオキシピリジン１．１９ｇ（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率９５％）を得た。
【００３７】
実施例４
温度計、マグネチックスターラーおよび風船を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、２，４−ジベンジルオキシピリジン０．９５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒として２−プロパノール１０ｍｌを加え、続いて１０％パラジウム−炭素５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した後、風船に水素を充填し、水素雰囲気下で内温２５℃で４時間攪拌した。この反応液をセライト（登録商標）を用いて濾過し、溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をメタノールで再結晶することにより精製し、白色固体として下記の物性を有する２，４−ジヒドロキシピリジン０．２５ｇ（純度９９％、２，４−ジベンジルオキシピリジン基準で収率７１％）を得た。
【００３８】
２，４−ジヒドロキシピリジン
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳ、ｐｐｍ） δ：
５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、５．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１０．４５（ｂｒ，１Ｈ）、１０．９０（ｂｒ，１Ｈ）
【００３９】
実施例５
温度計、マグネチックスターラーおよび風船を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、２，４−ジベンジルオキシピリジン３．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてメタノール５０ｍｌを加え、続いて１０％パラジウム−炭素１５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を添加した後、風船に水素を充填し、水素雰囲気下で内温２５℃で４時間攪拌した。この反応液をセライト（登録商標）を用いて濾過し、溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をメタノールで再結晶することにより精製し、白色固体として２，４−ジヒドロキシピリジン０．８４ｇ（純度９９％、２，４−ジベンジルオキシピリジン基準で収率７６％）を得た。
【００４０】
【発明の効果】
２，４−ジヒドロキシピリジン誘導体を、温和な条件下に、収率よく、工業的に有利に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 2,4-dihydroxypyridine. 2,4-dihydroxypyridine produced by the present invention is useful as a synthetic intermediate for drugs, agricultural chemicals, and the like, for example, as a synthetic intermediate for vascular disease therapeutic agents (see JP-T-2000-502709).
[0002]
[Prior art]
As a method for synthesizing 2,4-dihydroxypyridine, (1) a method in which 2,4-dihydroxy-3-pyridinecarboxylic acid ester is heated with phosphoric acid containing water (see JP-T-2000-502709), (2) 1-methoxy-1-buten-3-yne is reacted with diethyl carbonate and sodium ethoxide, and the resulting ethyl 3,5,5-triethoxy-3-pentenoate is reacted with ammonia to give 4-amino- 2-hydroxypyridine, and then diazotizing the amino group in concentrated sulfuric acid, followed by hydrolysis (J. Heterocyclic Chem., Vol. 14, 1295 (1977) (3) 1,4-Dimethylpyridine in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (4) 4-Benzyloxypyridine-N-oxide is treated with acetic anhydride. Hexamethyldisilathiane and sodium methoxide are allowed to act on benzene (see Heterocycles, Vol. 36, p. 323 (1993)). To 4-benzyloxy-2-pyridone, which is reduced using palladium-carbon (see J. Heterocyclic Chem., Page 389, (1975)). )It has been known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In the method of (1), in order to obtain 2,4-dihydroxy-3-pyridinecarboxylic acid ester, dialkylacetone dicarboxylate, methyl orthoformate and acetic anhydride are reacted, and ammonium hydroxide and hydrochloric acid are further reacted. In addition, an acid-resistant facility is essential for the reaction, which increases the equipment burden. In the method (2), it is difficult to industrially obtain 1-methoxy-1-butene-3-yne used as a starting material, and the operation is complicated because it requires multiple steps. In the method (3), 2,4-dimethoxypyridine and hexamethyldisilazian are both expensive. The method (4) has a problem that the synthesis of 4-benzyloxypyridine-N-oxide used as a raw material is complicated. Therefore, these methods cannot be said to be industrially advantageous production methods of 2,4-dihydropyridine.
[0004]
Therefore, an object of the present invention is to provide a method by which 2,4-dihydroxypyridine can be produced industrially advantageously in good yield under mild conditions.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
According to the invention, the above object is achieved by the general formula (I)
[0006]
[Chemical 8]
(In the formula, R 1 represents an alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or aralkyl group which may have a substituent, and R 2 represents an aralkyl group which may have a substituent.)
In the presence of a base, the 2-sulfonylpyridine derivative represented by formula (hereinafter abbreviated as 2-sulfonylpyridine derivative (I)) is represented by the general formula (II)
[0008]
[Chemical 9]
(In the formula, R 3 represents an aralkyl group which may have a substituent.)
Is reacted with an alcohol represented by the general formula (III) (hereinafter abbreviated as alcohol (II)).
[0010]
Embedded image
(Wherein R 2 and R 3 are as defined above.)
2,4-diaralkyloxypyridine derivative (hereinafter abbreviated as 2,4-diaralkyloxypyridine derivative (III)), and the obtained 2,4-diaralkyloxypyridine derivative is present in the presence of a catalyst. This is achieved by providing a method for producing 2,4-dihydroxypyridine, which is characterized by hydrogenolysis below.
[0012]
The present invention also provides a method for producing a 2,4-diaralkyloxypyridine derivative (III), which comprises reacting a 2-sulfonylpyridine derivative (I) with an alcohol (II) in the presence of a base, and It also includes a method for producing 2,4-dihydroxypyridine, which comprises hydrogenolysis of the 2,4-diaralkyloxypyridine derivative (III) in the presence of a catalyst.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above general formula, examples of the alkyl group represented by R 1 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, and a hexyl group. A linear or branched alkyl group is mentioned. These alkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom and fluorine atom; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group and the like. A hydroxyl group; a trisubstituted silyloxy group such as a tert-butyldimethylsilyloxy group or a tert-butyldiphenylsilyloxy group; a nitro group.
[0014]
Examples of the cycloalkyl group represented by R 1 include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. These cycloalkyl groups and aryl groups may have a substituent. Examples of such substituents include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and a hexyl group. Alkyl group such as a group; halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; alkoxyl group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and butoxy group; hydroxyl group; tert-butyldimethylsilyloxy group, tert- And trisubstituted silyloxy groups such as butyldiphenylsilyloxy group.
[0015]
Examples of the aralkyl group represented by R 1 , R 2 and R 3 include a benzyl group, a diphenylmethyl group, a triphenylmethyl group, a phenylethyl group and a naphthyldiphenylmethyl group. These aralkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and a hexyl group. Group: halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom; alkoxyl group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group; hydroxyl group; nitro group; tert-butyldimethylsilyloxy group, tert-butyl And trisubstituted silyloxy groups such as diphenylsilyloxy groups.
[0016]
Hereinafter, the present invention will be described in detail for each step.
[0017]
Step (A): Step of obtaining 2,4-diaralkyloxypyridine derivative (III) by reacting 2-sulfonylpyridine derivative (I) with alcohol (II) in the presence of a base.
Examples of the base include hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of a base, Usually, it is preferable that it is the range of 0.1-50 mol with respect to 1 mol of 2-sulfonyl pyridine derivatives (I), and it is the range of 1-10 mol. More preferred.
[0019]
Examples of the alcohol (II) include benzyl alcohol, 1-phenylethanol, o-nitrobenzyl alcohol, triphenylmethyl alcohol, p-methoxyphenyldiphenylmethyl alcohol and the like. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of alcohol (II), Usually, it is preferable that it is the range of 0.1-200 mol with respect to 1 mol of 2-sulfonyl pyridine derivatives (I), and 0.1-20 mol A range is more preferable.
[0020]
The reaction of step (A) can be carried out in the presence or absence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane and petroleum ether; aromatics such as benzene, toluene, xylene, cumene and mesitylene Hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dimethoxyethane, dibutyl ether; nitriles such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; halogenations such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, trichloroethane, chlorobenzene Hydrocarbon; dimethyl sulfoxide; ketones such as acetone, 2-butanone and 3-pentanone are used. These solvents may be used alone or in combination of two or more. When the solvent is allowed to coexist, the amount used is not particularly limited, but usually a range of 0.1 to 200 times the weight of the 2-sulfonylpyridine derivative (I) is preferable.
[0021]
The reaction temperature is preferably in the range of 0 ° C to 200 ° C, more preferably in the range of 40 ° C to 130 ° C. Although the reaction can be carried out under normal pressure, under pressure, or under reduced pressure, it is preferably carried out under normal pressure from the viewpoint of ease of operation and reaction equipment.
[0022]
The reaction in the step (A) is preferably performed by mixing the 2-sulfonylpyridine derivative (I), the alcohol (II), a base and a solvent as necessary, and stirring at a predetermined temperature.
[0023]
The 2,4-diaralkyloxypyridine derivative (III) obtained by the above reaction can be isolated and purified by a method generally used for isolation and purification of organic compounds. For example, the reaction mixture is concentrated and cooled, and crystals are precipitated and isolated. Further, the reaction mixture is concentrated as it is, and the resulting crude product is purified by distillation, chromatography or the like, if necessary.
[0024]
Step (B): Step of obtaining 2,4-dihydroxypyridine by hydrogenolysis of the 2,4-diaralkyloxypyridine derivative (III) in the presence of a catalyst.
As the catalyst, for example, palladium-carbon, platinum-carbon, platinum oxide, Raney nickel, Raney cobalt and the like are used. These catalysts can use what is marketed as it is.
[0026]
The reaction in step (B) is preferably performed in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane and cyclohexane; aromatic carbons such as benzene, toluene, xylene, cumene and mesitylene. Hydrogen; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol and 2-butanol; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; acetic acid;
[0027]
The reaction temperature is preferably in the range of 0 ° C to 100 ° C, more preferably in the range of 15 ° C to 40 ° C. The reaction can be carried out under normal pressure or under pressure.
[0028]
The reaction in the step (B) is preferably carried out by mixing the 2,4-diaralkyloxypyridine derivative (III), a catalyst, and a solvent as necessary, purging the system with hydrogen, and stirring at a predetermined temperature. .
[0029]
2,4-dihydroxypyridine obtained by the above reaction can be isolated and purified by a method generally used for isolation and purification of organic compounds. For example, the reaction mixture is concentrated and cooled, and crystals are precipitated and isolated. Further, the reaction mixture is concentrated as it is, and the resulting crude product is purified by distillation, chromatography or the like, if necessary.
[0030]
The 2-sulfonylpyridine derivative (I) used as a raw material in the present invention, such as 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine, is obtained by converting 4-methoxy-3-buten-2-one and benzenesulfonyl cyanide to benzyl alcohol. It can manufacture easily by making it react in presence. Alcohol (II) such as benzyl alcohol and 1-phenylethanol are commercially available and can be easily obtained.
[0031]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited at all by these Examples.
[0032]
Reference example 1
Into a 100 ml three-necked flask equipped with a thermometer, a magnetic stirrer, Dean Stark and a condenser tube, 10.0 g (0.10 mol) of 4-methoxy-3-buten-2-one and benzenesulfonylcyanide 9. 8 g (0.050 mol) was added, 40 ml of toluene was added as a solvent, then 10.8 g (0.10 mmol) of benzyl alcohol and 1.03 g (10 mmol) of trimethyl borate were added, and the internal temperature was 110 under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at ° C and heated to reflux for 10 hours while the solvent was distilled off with Dean Stark. The solvent was added by the amount of the distillate every hour. After cooling the reaction solution to room temperature, low-boiling components such as solvents are distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 1/1 (volume ratio)). To obtain 8.94 g of 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine as a colorless oil (purity 99%, yield 55% based on benzenesulfonylcyanide).
[0033]
Example 1
To a 50-ml three-necked flask equipped with a thermometer, a magnetic stirrer, and a condenser, was added 1.40 g (4.30 mmol) of 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine and 0.340 g (8.60 mmol) of sodium hydroxide. ), 10 ml of toluene was added as a solvent, and then 1.30 ml (12.6 mmol) of benzyl alcohol was added, followed by stirring at an internal temperature of 110 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated salt was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 4/1 (volume ratio)). ) To give 1.19 g of 2,4-dibenzyloxypyridine (purity 99%, yield 95% based on 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine) having the following physical properties as a colorless oil. Obtained.
[0034]
2,4-dibenzyloxypyridine
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 , TMS, ppm) δ:
5.06 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.55 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 5.9 Hz) ), 7.31-7.49 (m, 10H), 8.00 (d, 1H, J = 5.9 Hz)
[0035]
Experimental example 2
To a 50-ml three-necked flask equipped with a thermometer, a magnetic stirrer, and a condenser, was added 1.40 g (4.30 mmol) of 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine and 0.340 g (8.60 mmol) of sodium hydroxide. ), 10 ml of acetone as a solvent was added, and then 1.30 ml (12.6 mmol) of benzyl alcohol was added, followed by stirring at an internal temperature of 110 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated salt was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 4/1 (volume ratio)). ) To obtain 1.16 g of 2,4-dibenzyloxypyridine (purity 99%, yield 93% based on 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine) as a colorless oil.
[0036]
Example 3
To a 50-ml three-necked flask equipped with a thermometer, a magnetic stirrer, and a condenser, was added 1.40 g (4.30 mmol) of 2-benzenesulfonyl-4-benzyloxypyridine and 0.340 g (8.60 mmol) of sodium hydroxide. ), 10.0 ml (96.6 mmol) of benzyl alcohol was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 110 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated salt was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solution: hexane / ethyl acetate = 4/1 (volume ratio)). ) To obtain 1.19 g of 2,4-benzyloxypyridine (purity 99%, yield 95% based on benzenesulfonylcyanide) as a colorless oil.
[0037]
Example 4
Into a 100 ml three-necked flask equipped with a thermometer, a magnetic stirrer and a balloon, 0.95 g (3.2 mmol) of 2,4-dibenzyloxypyridine was added, and 10 ml of 2-propanol was added as a solvent, followed by After adding 50% (0.047 mmol) of 10% palladium-carbon, the balloon was filled with hydrogen and stirred at an internal temperature of 25 ° C. for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered using Celite (registered trademark), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by recrystallization from methanol, and had the following physical properties as a white solid: There was obtained 0.25 g of 4-dihydroxypyridine (purity 99%, yield 71% based on 2,4-dibenzyloxypyridine).
[0038]
2,4-dihydroxypyridine
1 H-NMR spectrum (270 MHz, CD 3 OD, TMS, ppm) δ:
5.47 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.76 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 6.9 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 10 .45 (br, 1H), 10.90 (br, 1H)
[0039]
Example 5
Into a 100 ml three-necked flask equipped with a thermometer, a magnetic stirrer and a balloon, 3.0 g (10 mmol) of 2,4-dibenzyloxypyridine was added, 50 ml of methanol was added as a solvent, followed by 10% palladium- After adding 150 mg (0.14 mmol) of carbon, the balloon was filled with hydrogen and stirred at an internal temperature of 25 ° C. for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered using Celite (registered trademark), the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by recrystallization from methanol to obtain 2,4-dihydroxypyridine 0 as a white solid. .84 g (99% purity, yield 76% based on 2,4-dibenzyloxypyridine) was obtained.
[0040]
【The invention's effect】
The 2,4-dihydroxypyridine derivative can be produced industrially advantageously in good yield under mild conditions.
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