JP4162891B2 - Method for producing tetrahydrothiophene derivative - Google Patents

Description

【０００３】
（式中、Ｒ^１ は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｒ^２ は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）
で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体［以下、これをテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）ということがある］の製造方法に関する。本発明により製造されるテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）は、医薬、農薬などの合成原料となる３位に置換基を有するチオフェンの前駆体として有用である。
【０００４】
【従来の技術】
従来、３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン、３−ヒドロキシ−４−アセチルテトラヒドロチオフェンなどのテトラヒドロチオフェン誘導体は、ハロゲン化炭化水素系溶媒中でトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下に、α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体とα，β−不飽和カルボニル化合物を反応させることによって製造されることが知られている［シンセティック コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１４巻６号、４８３頁（１９８４年）およびジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６０巻４号、８４５頁（１９９５年）参照］。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記の従来法は、反応収率が５０％程度と低く、テトラヒドロチオフェン誘導体の効率的な製造方法とは言えない。
【０００６】
本発明の目的は、テトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）を温和な条件下で収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体とα，β−不飽和カルボニル化合物との環化反応において、無機塩基を使用する方法が有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は、α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化４】

【００１０】
（式中、Ｒ^１ およびＲ^２ は前記定義のとおりである。)
で示されるα，β−不飽和カルボニル化合物［以下、これをα，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＩ）ということがある］と無機塩基の存在下に反応させることを特徴とするテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）の製造方法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記の一般式中、Ｒ^１ およびＲ^２ が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
【００１２】
Ｒ^１ およびＲ^２ が表すシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。これらのシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１３】
Ｒ^１ およびＲ^２ が表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ^１ およびＲ^２ が表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ^２ が表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、フェノキシ基、ベンジロキシ基などが挙げられる。
【００１６】
本発明において、α−メルカプトアセトアルデヒドは単量体としても使用できるが、市販されている安定な二量体である２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアンを使用するのが好ましい。
【００１７】
α，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＩ）の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒドに対して０．５〜１０モル倍が好ましく、０．８〜３モル倍がより好ましい。
【００１８】
本発明におけるα−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体とα，β−不飽和カルボニル化合物（ＩＩ）との環化反応は、溶媒の存在下で行うのが好ましい。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらの中でも選択性の観点から、芳香族炭化水素類、ニトリル類および水が好ましく、トルエン、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒド（換算）に対して、０．５〜１００倍重量の範囲であるのが好ましく、２〜５０倍重量の範囲であるのがより好ましい。
【００１９】
本発明で使用する無機塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物などが挙げられる。これらの中でも、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩が好ましく、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムがより好ましい。無機塩基の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒド（換算）に対して０．００１〜２倍モルの範囲であるのが好ましく、０．０１〜０．３倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００２０】
環化反応の温度は、−２０℃〜２００℃の範囲であるのが好ましく、０〜１００℃の範囲であるのがより好ましい。反応時間は、原料、無機塩基および溶媒の種類、使用量、反応温度などにより異なるが、０．５〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
【００２１】
このようにして得られたテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物を、必要に応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製する。また、精製操作を行わずにそのまま他の反応に用いることができる。
【００２２】
テトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）は、例えば、既知の方法［ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４４巻、３２９２頁（１９７９年）およびジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４５巻、６１７頁（１９８０年）参照］に従って、医薬、農薬などの合成原料となる３位が置換されたチオフェン誘導体に変換することができる。すなわち、テトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）を塩基の存在下に塩化メタンスルホニルによりメシル化し、次いで、脱メタンスルホニル化して２，５−ジヒドロチオフェン誘導体とした後、塩化スルフリルで酸化することにより３位が置換されたチオフェン誘導体とする。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、アクリル酸メチル２．５８３ｇ（３０ｍｍｏｌ）および２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン１．５２１ｇ（１０ｍｍｏｌ、α−メルカプトアセトアルデヒド換算で２０ｍｍｏｌ）を入れ、アセトニトリル２０ｍｌを加えて系内を窒素置換した。この溶液に、炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液より減圧下に溶媒などの低沸成分を留去し、純度９８％の３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．９０９ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率８８％）。
【００２５】
実施例２
実施例１において、アクリル酸メチル２．５８３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の代わりにクロトン酸メチル３．００ｇ（３０ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして反応を行い、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製操作を行うことにより、９８％純度の４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−メチルテトラヒドロチオフェン２．９０９ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率８１．０％）。
【００２６】
実施例３
実施例１において、アクリル酸メチル２．５８３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の代わりにシンナミル酸メチル４．８６ｇ（３０ｍｍｏｌ）を用い、かつ反応温度を６０℃とした以外は同様にして反応を行い、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製操作を行うことにより、９２％純度の４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−フェニルテトラヒドロチオフェン３．７２５ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率７２．１％）。
【００２７】
実施例４
実施例１において、アクリル酸メチル２．５８３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の代わりにメチルビニルケトン２．１０ｇ（３０ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして反応を行い、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製操作を行うことにより、純度９５％の３−アセチル−４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン２．３０５ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率７５．０％）。
【００２８】
実施例５
実施例１において、炭酸ナトリウムの代わりに炭酸カリウムを用いた以外は同様にして反応および後処理を行い、純度９６％の３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．６３３ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率７８％）。
【００２９】
実施例６
実施例１において、アセトニトリルの代わりにトルエンを用い、かつ反応温度を５０℃とした以外は同様にして反応および後処理を行い、純度９８％の３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．８４３ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率８６％）。
【００３０】
比較例１
実施例１において、炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の代わりにトリエチルアミン４４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を用いた以外は同様にして反応を行い、得られた反応混合物を濾過し、濾液より減圧下に溶媒などの低沸成分を留去して３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．６２１ｇを得た。ガスクロマトグラフィーによる定量の結果、この粗生成物の純度は６８％であった。さらに、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製操作を行うことにより、９８％純度の３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェン１．８１８ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率５５．０％）。
【００３１】
参考例１
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、実施例１と同様の方法により得られた３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルテトラヒドロチオフェンの粗生成物２．８１０ｇ（純度９８％、１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．１１３ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン１０ｍｌを加えて系内を窒素置換した後、内温を−１０℃にまで冷却した。この溶液に塩化メタンスルホニル２．０４５ｇ（１７．８５ｍｍｏｌ）を内温が０℃以下に保たれるようにして滴下した。滴下終了後、３０分間、０℃以下で撹拌し、ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認した後、反応混合液に１０重量％炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加し、内温を６０℃にして３時間加熱攪拌した。ガスクロマトグラフィーによりスルホニル化体が完全に消費されたことを確認した後、有機層と水層を分液漏斗を用いて分離した。水層は５ｍｌのトルエンで再抽出し、先の有機層と合わせた。有機層に含まれる水分をトルエンとの共沸を利用して減圧下に除去し、３−メトキシカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェンのトルエン溶液（３−メトキシカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェンの含量１．９５８ｇ、収率８０％）を得た。
【００３２】
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、上記の３−メトキシカルボニル−２，５−ジヒドロチオフェンのトルエン溶液を入れ、系内を窒素置換した後、内温を−１０℃にまで冷却した。この溶液に塩化スルフリル２．０２０ｇ（１４．９６ｍｍｏｌ）を内温が０℃以下に保たれるようにして滴下した。滴下終了後、３０分間、０℃以下で撹拌し、ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認した後、飽和重曹水１０ｍｌを添加した。分液漏斗を用いて有機層と水層を分離し、水層はトルエン５ｍｌにて再抽出して、先の有機層と合わせた。有機層より溶媒などの低沸成分を減圧下に除去し、さらに残留物を減圧下に蒸留することにより、下記の物性を有する純度９９％以上のチオフェン−３−カルボン酸メチル１．５４５ｇ（酸化反応工程の収率８０％、α−メルカプトアセトアルデヒド換算の総収率５４．４％）を得た。
【００３３】
沸点：６３−６４℃／６６６．６Ｐａ
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，３Ｈ）
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、テトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ）を温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to general formula (I)
[0002]
[Chemical 3]

[0003]
(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group or substituent. Represents an aralkyl group which may have, and R ² represents an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and an aryl group which may have a substituent. Represents an aralkyl group or an alkoxyl group which may have a substituent.
In a method for producing a tetrahydrothiophene derivative represented by the following [hereinafter sometimes referred to as tetrahydrothiophene derivative (I)]. The tetrahydrothiophene derivative (I) produced by the present invention is useful as a precursor of a thiophene having a substituent at the 3-position, which is a raw material for synthesis of drugs, agricultural chemicals and the like.
[0004]
[Prior art]
Conventionally, tetrahydrothiophene derivatives such as 3-hydroxy-4-methoxycarbonyltetrahydrothiophene and 3-hydroxy-4-acetyltetrahydrothiophene have been produced in the presence of an organic base such as triethylamine in a halogenated hydrocarbon solvent. It is known to be produced by reacting acetaldehyde or its dimer with an α, β-unsaturated carbonyl compound [Synthetic Communications, Vol. 14, No. 6, 483 (1984) and journal Of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 60, No. 4, 845 (1995)].
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The above conventional method has a low reaction yield of about 50% and cannot be said to be an efficient method for producing a tetrahydrothiophene derivative.
[0006]
An object of the present invention is to provide a process by which the tetrahydrothiophene derivative (I) can be produced advantageously in a good yield under mild conditions and industrially advantageously.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a method using an inorganic base is effective in the cyclization reaction between α-mercaptoacetaldehyde or a dimer thereof and an α, β-unsaturated carbonyl compound. As a result, the present invention has been completed.
[0008]
In the present invention, α-mercaptoacetaldehyde or a dimer thereof is represented by the general formula (II)
[0009]
[Formula 4]

[0010]
(Wherein R ¹ and R ² are as defined above.)
A tetrahydrothiophene derivative characterized by reacting with an α, β-unsaturated carbonyl compound represented by the formula [hereinafter sometimes referred to as α, β-unsaturated carbonyl compound (II)] in the presence of an inorganic base ( It is a manufacturing method of I).
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above general formula, examples of the alkyl group represented by R ¹ and R ² include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and a hexyl group. These alkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include alkoxyl groups such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group; a tert-butyldimethylsilyloxy group and a tert-butyldiphenyl group. And trisubstituted silyloxy groups such as a silyloxy group.
[0012]
Examples of the cycloalkyl group represented by R ¹ and R ² include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclooctyl group. These cycloalkyl groups may have a substituent, and examples of the substituent include alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tert-butyl groups; Alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and butoxy group; trisubstituted silyloxy groups such as tert-butyldimethylsilyloxy group and tert-butyldiphenylsilyloxy group; aryl groups such as phenyl group and p-methoxyphenyl group Etc.
[0013]
Examples of the aryl group represented by R ¹ and R ² include a phenyl group and a naphthyl group. These aryl groups may have a substituent. Examples of the substituent include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group; Groups, ethoxy groups, propoxy groups, butoxy groups and the like alkoxyl groups; tert-butyldimethylsilyloxy groups, tert-butyldiphenylsilyloxy groups and other trisubstituted silyloxy groups; phenyl groups, p-methoxyphenyl groups and other aryl groups Is mentioned.
[0014]
Examples of the aralkyl group represented by R ¹ and R ² include a benzyl group and a phenethyl group. These aralkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group; Groups, ethoxy groups, propoxy groups, butoxy groups and the like alkoxyl groups; tert-butyldimethylsilyloxy groups, tert-butyldiphenylsilyloxy groups and other trisubstituted silyloxy groups; phenyl groups, p-methoxyphenyl groups and other aryl groups Is mentioned.
[0015]
Examples of the alkoxyl group represented by R ² include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a phenoxy group, and a benzyloxy group.
[0016]
In the present invention, α-mercaptoacetaldehyde can also be used as a monomer, but it is preferable to use 2,5-dihydroxy-1,4-dithiane, which is a commercially available stable dimer.
[0017]
The amount of α, β-unsaturated carbonyl compound (II) used is preferably 0.5 to 10 moles, more preferably 0.8 to 3 moles, relative to α-mercaptoacetaldehyde.
[0018]
The cyclization reaction of α-mercaptoacetaldehyde or a dimer thereof and the α, β-unsaturated carbonyl compound (II) in the present invention is preferably performed in the presence of a solvent. Such a solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane and petroleum ether; aromatics such as benzene, toluene, xylene and cumene Hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dimethoxyethane and dibutyl ether; nitriles such as acetonitrile, propionitrile and benzonitrile; halogens such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane and trichloroethane Hydrocarbons; dimethyl sulfoxide, water or a mixed solvent thereof. Among these, from the viewpoint of selectivity, aromatic hydrocarbons, nitriles and water are preferable, and toluene and acetonitrile are particularly preferable. The amount of the solvent used is preferably in the range of 0.5 to 100 times weight, more preferably in the range of 2 to 50 times weight, with respect to α-mercaptoacetaldehyde (converted).
[0019]
Examples of the inorganic base used in the present invention include alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metals such as lithium carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate and potassium carbonate; Examples include earth metal carbonates; alkali metals such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and hydroxides of alkaline earth metals. Among these, alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonate or carbonate is preferable, and sodium carbonate and potassium carbonate are more preferable. The amount of the inorganic base used is preferably in the range of 0.001 to 2 times mol, more preferably in the range of 0.01 to 0.3 times mol with respect to α-mercaptoacetaldehyde (converted).
[0020]
The temperature of the cyclization reaction is preferably in the range of −20 ° C. to 200 ° C., more preferably in the range of 0 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the types of raw materials, inorganic base and solvent, the amount used, the reaction temperature, and the like, but is preferably in the range of 0.5 to 30 hours.
[0021]
The tetrahydrothiophene derivative (I) thus obtained can be isolated and purified by a method used for usual isolation and purification of organic compounds. For example, the crude product obtained by concentrating the reaction mixture is purified by distillation, recrystallization, sublimation, chromatography or the like, if necessary. Moreover, it can use for another reaction as it is, without performing refinement | purification operation.
[0022]
Tetrahydrothiophene derivatives (I) can be prepared, for example, by known methods [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 44, 3292 (1979) and Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 45, page 617 (1980)] can be converted into a thiophene derivative substituted at the 3-position as a synthetic raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like. That is, the tetrahydrothiophene derivative (I) is mesylated with methanesulfonyl chloride in the presence of a base, then demethanesulfonylated to give a 2,5-dihydrothiophene derivative, and then oxidized with sulfuryl chloride to replace the 3-position. Thiophene derivative.
[0023]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited at all by these Examples.
[0024]
Example 1
In a three-necked flask with an internal volume of 50 ml equipped with a thermometer and a magnetic stirrer, 2.583 g (30 mmol) of methyl acrylate and 1.521 g of 2,5-dihydroxy-1,4-dithiane (10 mmol, converted to α-mercaptoacetaldehyde) 20 mmol) was added, and 20 ml of acetonitrile was added to replace the system with nitrogen. To this solution, 42 mg (0.4 mmol) of sodium carbonate was added and stirred at room temperature for 12 hours. The obtained reaction mixture was filtered, and low boiling components such as a solvent were distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain 2.909 g of a crude product of 3-hydroxy-4-methoxycarbonyltetrahydrothiophene having a purity of 98% ( (Yield 88% in terms of α-mercaptoacetaldehyde).
[0025]
Example 2
In Example 1, the reaction was carried out in the same manner except that 3.00 g (30 mmol) of methyl crotonate was used instead of 2.583 g (30 mmol) of methyl acrylate, and then the purification operation was performed using silica gel column chromatography. As a result, 2.909 g of 98% pure 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methyltetrahydrothiophene was obtained (yield 81.0% in terms of α-mercaptoacetaldehyde).
[0026]
Example 3
In Example 1, the reaction was conducted in the same manner except that 4.86 g (30 mmol) of methyl cinnamate was used instead of 2.583 g (30 mmol) of methyl acrylate, and the reaction temperature was changed to 60 ° C. By performing a purification operation using chromatography, 3.725 g of 92% pure 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-phenyltetrahydrothiophene was obtained (yield 72.1% in terms of α-mercaptoacetaldehyde). .
[0027]
Example 4
In Example 1, the reaction was carried out in the same manner except that 2.10 g (30 mmol) of methyl vinyl ketone was used instead of 2.583 g (30 mmol) of methyl acrylate, and then purification operation was performed using silica gel column chromatography. As a result, 2.305 g of 95% pure 3-acetyl-4-hydroxytetrahydrothiophene was obtained (yield 75.0% in terms of α-mercaptoacetaldehyde).
[0028]
Example 5
In Example 1, the reaction and post-treatment were carried out in the same manner except that potassium carbonate was used in place of sodium carbonate to obtain 2.633 g of a crude product of 3-hydroxy-4-methoxycarbonyltetrahydrothiophene having a purity of 96%. (Yield 78% in terms of α-mercaptoacetaldehyde).
[0029]
Example 6
In Example 1, except that toluene was used instead of acetonitrile and the reaction temperature was changed to 50 ° C., the reaction and the post-treatment were carried out in the same manner to produce crude 3-hydroxy-4-methoxycarbonyltetrahydrothiophene having a purity of 98%. 2.843 g of product was obtained (yield 86% in terms of α-mercaptoacetaldehyde).
[0030]
Comparative Example 1
In Example 1, the reaction was carried out in the same manner except that 44 mg (0.4 mmol) of triethylamine was used instead of 42 mg (0.4 mmol) of sodium carbonate, the resulting reaction mixture was filtered, and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The low-boiling components such as were distilled off to obtain 2.621 g of a crude product of 3-hydroxy-4-methoxycarbonyltetrahydrothiophene. As a result of quantification by gas chromatography, the purity of this crude product was 68%. Further, the crude product was purified using silica gel column chromatography to obtain 1.818 g of 98% pure 3-hydroxy-4-methoxycarbonyltetrahydrothiophene (yield in terms of α-mercaptoacetaldehyde). 55.0%).
[0031]
Reference example 1
2.810 g of a crude product of 3-hydroxy-4-methoxycarbonyltetrahydrothiophene obtained by the same method as in Example 1 (purity: 98%) in a three-necked flask with an internal volume of 50 ml equipped with a thermometer and a magnetic stirrer 17 mmol) and 1.113 g (18.7 mmol) of triethylamine were added, 10 ml of toluene was added, the inside of the system was purged with nitrogen, and then the internal temperature was cooled to -10 ° C. To this solution, 2.045 g (17.85 mmol) of methanesulfonyl chloride was added dropwise so that the internal temperature was kept at 0 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. or less, and after confirming that the raw materials were completely consumed by gas chromatography, 10 ml of 10 wt% sodium carbonate aqueous solution was added to the reaction mixture, and the internal temperature was 60. The mixture was stirred at 3 ° C. for 3 hours. After confirming that the sulfonylated product was completely consumed by gas chromatography, the organic layer and the aqueous layer were separated using a separatory funnel. The aqueous layer was re-extracted with 5 ml of toluene and combined with the previous organic layer. Water contained in the organic layer was removed under reduced pressure using azeotropy with toluene, and a toluene solution of 3-methoxycarbonyl-2,5-dihydrothiophene (content of 3-methoxycarbonyl-2,5-dihydrothiophene) 1.958 g, yield 80%).
[0032]
The toluene solution of 3-methoxycarbonyl-2,5-dihydrothiophene described above was placed in a three-necked flask with an internal volume of 50 ml equipped with a thermometer and a magnetic stirrer, and the system was purged with nitrogen. Cooled to 0C. To this solution, 2.020 g (14.96 mmol) of sulfuryl chloride was added dropwise so that the internal temperature was kept at 0 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C. or less, and after confirming that the raw material was completely consumed by gas chromatography, 10 ml of saturated sodium bicarbonate water was added. The organic layer and the aqueous layer were separated using a separatory funnel, and the aqueous layer was re-extracted with 5 ml of toluene and combined with the previous organic layer. Low-boiling components such as a solvent are removed from the organic layer under reduced pressure, and the residue is distilled under reduced pressure to obtain 1.545 g of methyl thiophene-3-carboxylate having the following physical properties and a purity of 99% or more (oxidized). The yield of the reaction process was 80%, and the total yield in terms of α-mercaptoacetaldehyde was 54.4%.
[0033]
Boiling point: 63-64 ° C / 666.6Pa
¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CDCl ₃ , TMS, ppm) δ: 7.43 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 1.8, 0.8 Hz) 7.05 (m, 1H), 4.65 (s, 3H)
[0034]
【The invention's effect】
According to the present invention, the tetrahydrothiophene derivative (I) can be produced industrially advantageously in good yield under mild conditions.

Claims (3)

α-mercaptoacetaldehyde or a dimer thereof is represented by the general formula (II)

(In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group or substituent. Represents an aralkyl group which may have, and R ² represents an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and an aryl group which may have a substituent. Represents an aralkyl group or an alkoxyl group which may have a substituent.) And is reacted with an α, β-unsaturated carbonyl compound represented by formula (I) in the presence of an inorganic base.

(Wherein R ¹ and R ² are as defined above), a method for producing a tetrahydrothiophene derivative. α-mercaptoacetaldehyde or a dimer thereof is represented by the general formula (II)

(Wherein R ¹ May have a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group or a substituent. Represents an aralkyl group, R ² Is an alkyl group that may have a substituent, a cycloalkyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, an aralkyl group that may have a substituent, or Represents an alkoxyl group. ), An alkali metal hydrogen carbonate, an alkaline earth metal hydrogen carbonate, an alkali metal carbon chain salt, an alkaline earth metal carbonate, an alkali metal hydroxide, and an alkaline earth The reaction is carried out in the presence of an inorganic base selected from the group consisting of metal hydroxides (I)

(Wherein R ¹ And R ² Is as defined above. The manufacturing method of the tetrahydrothiophene derivative shown by this. α-mercaptoacetaldehyde or a dimer thereof is represented by the general formula (II)

(Wherein R ¹ May have a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group or a substituent. Represents an aralkyl group, R ² Is an alkyl group that may have a substituent, a cycloalkyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, an aralkyl group that may have a substituent, or Represents an alkoxyl group. And an α, β-unsaturated carbonyl compound represented by formula (I) in the presence of an inorganic salt selected from the group consisting of sodium carbonate and potassium carbonate.

(Wherein R ¹ And R ² Is as defined above. The manufacturing method of the tetrahydrothiophene derivative shown by this.