JP4148550B2

JP4148550B2 - 5-Amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivative and process for producing the same

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Publication number: JP4148550B2
Application number: JP34209497A
Authority: JP
Inventors: 祐介濱田; 一登梅津
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1997-11-26
Filing date: 1997-11-26
Publication date: 2008-09-10
Anticipated expiration: 2017-11-26
Also published as: JPH11158150A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、キノロンカルボン酸系合成抗菌剤として有用な５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体類とその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
キノロンカルボン酸誘導体、中でも１位にシクロプロピル基を、５位にアミノ基を、６位にフッ素原子を、又、８位にアルキル基（特開昭６２−２１５５７２号公報、特開平７−３０９８６４号公報を参照）を有するキノロンカルボン酸誘導体は、優れた抗菌活性を有することが知られている。
【０００３】
このようなキノロンカルボン酸類の製法としては、従来より種々の方法が提案されていて、例えば対応する５位無置換体をニトロ化した後、還元する方法（特開昭６２−２１５５７２号公報を参照）や、２−フルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロライド類から、β−ケトエステル化、ビニルエーテル化、シクロプロピルアミノ化した後、閉環する方法（特開平８−１９８８１９号公報を参照）等が知られているが、前者の方法には、５位無置換体のニトロ化の収率が非常に低く、又、反応時間も長いという欠点が、後者の方法には、原料の２−フルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロライド類に爆発性があり、工業的な製造においては安全性の面から好ましくないという欠点があった。
【０００４】
従って、１位にシクロプロピル基を、５位にアミノ基を、６位にフッ素原子を、又、８位にアルキル基をそれぞれ有するキノロンカルボン酸誘導体を収率良く、工業的に安全に合成する方法は従来は提案されていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記のような従来技術の欠点を解消し、工業的に安全に収率よく、合成抗菌剤として有用な５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法を提供し、併せて当該製造方法における重要な製造中間体を提供することを課題としてなされたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、優れた生物活性を有する、１位にシクロプロピル基を、５位にアミノ基を、６位にフッ素原子を、又、８位にアルキル基をそれぞれ有するキノロンカルボン酸誘導体の工業的に有利な製造方法、及び、そのための製造中間体について種々検討した結果、工業的に安価で入手の容易な５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を出発原料として用い、Ｎ−アシル化、アニリノメチレンマロン酸エステル化、閉環及び加水分解をすることによって、５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸が安全に且つ収率良く製造できること、及び、そのための製造中間体である５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体が、上記キノロンカルボン酸誘導体の製造法において有用であるばかりでなく、新規化合物であることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、下記〔１〕〜〔３〕項に記載の製造方法及び製造中間体を提供することによって、上記課題を解決したものである。
【０００８】
〔１〕一般式（１）
【化１４】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ^１はアルキル基を示す。）
で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類をアシル化することにより、一般式（２）
【化１５】
（式中、Ｘ及びＲ^１は前記と同じ意味を示し、Ｒ^２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を含むアシル化剤残基を示す。）
で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を得、次に、この５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類とアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとを反応させることにより、一般式（３）
【化１６】
（式中、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を示し、Ｒ^３はアルキル基を示す。）
で表されるアニリノメチレンマロン酸類を得、続いて、分子内脱アルコール反応をさせることにより、一般式（４）
【化１７】
（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を得、最後に、酸性条件下で加水分解反応をさせることを特徴とする、一般式（５）
【化１８】
（式中、Ｘ及びＲ^１は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法。
【０００９】
〔２〕一般式（１）
【化１９】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ^１はアルキル基を示す。）
で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類をアシル化することにより、一般式（２）
【化２０】
（式中、Ｘ及びＲ^１は前記と同じ意味を示し、Ｒ^２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を含むアシル化剤残基を示す。）
で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を得、次に、この５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類とアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとを反応させることにより、一般式（３）
【化２１】
（式中、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を示し、Ｒ^３はアルキル基を示す。）
で表されるアニリノメチレンマロン酸類を得、続いて、分子内脱アルコール反応をさせることにより、一般式（４）
【化２２】
（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を得、これをアルカリ性条件下で加水分解をさせることにより、一般式（６）
【化２３】
（式中、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^３は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類を得、最後に、酸性条件下で加水分解反応をさせることを特徴とする、一般式（５）
【化２４】
（式中、Ｘ及びＲ^１は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法。
【００１０】
〔３〕一般式（７）
【化２５】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ^１はアルキル基を示し、Ｒ^２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｙは基
【化２６】
（式中、Ｒ^４はアルキル基を示す。）を示す。］
で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体。
【００１１】
【発明の実施の態様】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明の製造方法ではまず、一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体の一級アミノ基の選択的アシル化により、一般式（２）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体を得る。
【００１３】
尚、一般式（２）におけるＸ及びＲ^１は、上記一般式（１）におけるそれらと同じ意味を示している。
【００１４】
上記アシル化反応で原料として使用するＮ−シクロプロピルアニリン誘導体は、一般式（１）で示される化合物であればよく、式中のＸで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子等、臭素原子等を例示することができ、又、一般式（１）中のＲ^１で示されるアルキル基は、炭素数１〜６（以下、このような置換基等の炭素数については、必要に応じ「Ｃ_１〜６」のように略記する。）の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であればよく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等を例示することができる。
【００１５】
このようなＸ及びＲ^１を有し一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体としては、例えば２−メチル−３，４−ジフルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−エチル−３，４−ジフルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−メチル−３−クロロ−４−フルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−エチル−３−クロロ−４−フルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン等を挙げることができる。
【００１６】
本発明において原料として用いる上記Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体を得る方法は、特に制限されないが、例えば対応する２−アルキルアニリン誘導体をＮ−シクロプロピル化して得られる２−アルキル−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体をニトロ化して、２−アルキル−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体を得、次いでこれを還元することにより、容易に高収率で製造することが可能である（この製造方法を参考例として後記する。）。
【００１７】
一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体の一級アミノ基を選択的にアシル化して、一般式（２）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類とするためのアシル化剤としては、一般的なもの、例えばアシル基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２に対応する酸無水物、酸ハロゲン化物を使用できるが、塩基を必要としない酸無水物の使用が好ましい。
【００１８】
一般式（２）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類におけるＲ^２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を含むアシル化剤残基を示すので、上記酸無水物としては、具体的には無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、無水フェニル酢酸等を例示することができる。
【００１９】
又、酸ハロゲン化物としては、具体的にはアセチルクロライド、アセチルブロマイド、プロピオニルクロライド、安息香酸クロライド、２−フェニルアセチルクロライド、アクリロイルクロライド、シンナモイルクロライド等を例示することができ、酸ハロゲン化物を使用する場合には、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の三級アミンを併用することが好ましく、その使用量は、一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体１モルに対し、例えば１．０〜１．３モルの範囲である。
【００２０】
尚、アシル化剤の使用量としては、一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体１モルに対し、例えば１．０〜１．３モルの範囲であり、好ましくは１．０〜１．１モルの範囲である。
【００２１】
上記アシル化反応における反応溶媒としては、当該反応に不活性な溶媒を使用することができ、このような溶媒としては、例えば芳香族炭化水素系溶媒、具体的にはクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等；脂肪酸アルキルエステル系溶媒、具体的には酢酸エチル、プロピオン酸エチル等；エーテル系溶媒、具体的にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル等を例示することができ、その使用量としては、一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体１モルに対し、２０００ｍｌ以下、好ましくは１０００ｍｌ以下であればよい。
【００２２】
上記アシル化反応の反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃の範囲であり、又、反応時間は通常１〜１０時間の範囲で、反応は常圧下に行うことができ、通常は加圧する必要はない。
【００２３】
本発明の製造方法では次に、上記のようにして得られた一般式（２）で表わされる５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体と、アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとを縮合反応させ、一般式（３）で表わされるアニリノメチレンマロン酸類を得る。
【００２４】
尚、一般式（３）におけるＸ、Ｒ^１及びＲ^２は、上記一般式（２）におけるそれらと同じ意味を示している。
【００２５】
上記アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルのメチレン炭素に結合するアルコキシ部位のアルコキシ基としては、〔（Ｃ_１〜６）アルキル〕オキシ基、具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができ、ジアルキルエステル部位のアルキル基Ｒ^３としては、（Ｃ_１〜６）アルキル基、具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ターシャリブチル基等を挙げることができる。
【００２６】
上記のようなアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとしては、例えばエトキシメチレンマロン酸ジエチル、メトキシメチレンマロン酸ジメチル、メトキシメチレンマロン酸ジエチル、プロポキシメチレンマロン酸ジエチル、ブトキシメチレンマロン酸ジエチル、エトキシメチレンマロン酸ジメチル、メトキシメチレンマロン酸ジプロピル、プロポキシメチレンマロン酸ジメチル、ブトキシメチレンマロン酸ジブチル等を挙げることができる。
【００２７】
上記縮合反応は、一般式（２）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体１モルに対し、アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルを１．０〜１．５倍モル、好ましくは１．０〜１．１倍モルの範囲で混合し、単に加熱攪拌するのみで容易に脱アルコ−ル反応が進行し、一般式（３）で表されるアニリノメチレンマロン酸誘導体を得ることができる。
【００２８】
この縮合反応においては、溶媒は特に必要無く、通常は無溶媒で進行するが、このことは反応に不活性な溶媒の使用を制限するものではなく、この反応に不活性な溶媒としては、例えば芳香族炭化水素溶媒、具体的にはクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができ、その使用量としては、一般式（２）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体１モルに対し２０００ｍｌ以下、好ましくは５００ｍｌ以下であればよい。
【００２９】
上記縮合反応の反応温度は１００〜２００℃、好ましくは１５０〜１７０℃の範囲が好ましく、又、反応時間は通常２〜２０時間であり、反応は常圧下に行うことができるが、脱アルコ−ル反応を促進するために減圧下で反応を行っても良く、通常は加圧する必要はない。
【００３０】
尚、一般式（３）におけるＲ^３は、上記アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステル部位のアルキル基Ｒ^４と同一である。
【００３１】
本発明の製造方法では次に、上記のようにして得られた一般式（３）で表されるアニリノメチレンマロン酸誘導体を、分子内脱アルコール反応をさせることにより、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を得る。
【００３２】
尚、一般式（４）におけるＸ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記一般式（３）におけるそれらと同じ意味を示している。
【００３３】
この分子内脱アルコール反応は、一般式（３）で表されるアニリノメチレンマロン酸誘導体を、ポリリン酸、ポリリン酸エステル等の脱アルコール剤と反応させることにより行うもので、例えば特開平２−４５４６９号公報記載の方法を利用することにより、目的とするキノロンカルボン酸の製造中間体（一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類）に容易に導くことができる。
【００３４】
尚、一般式（３）で表されるアニリノメチレンマロン酸誘導体の分解を抑えるという観点からは、脱アルコール剤としてポリリン酸エステルの使用が好ましい。
【００３５】
上記分子内脱アルコール反応においては、ポリリン酸、ポリリン酸エステルは、一般式（３）で表されるアニリノメチレンマロン酸誘導体１モルに対し１０Ｋｇ以下、好ましくは１〜３Ｋｇの範囲で用いることが好ましく、反応温度としては５０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃の範囲が好ましい。又、反応時間は通常は１〜１０時間であり、反応は常圧下で行うことができ、通常は加圧する必要はない。
【００３６】
本発明の製造方法では最後に、上記のようにして得られた一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を、酸性条件下で加水分解反応をさせることにより、目的化合物であり一般式（５）で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類を得る。
【００３７】
尚、一般式（５）におけるＸ及びＲ^１は、上記一般式（４）におけるそれらと同じ意味を示している。
【００３８】
上記加水分解反応に用いる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸、又は、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸やトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類、或いはトリフルオロ酢酸等の有機酸が使用できるが、無機酸の使用が一般的で好ましい。尚、酸の使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し、１．０〜３０モル、好ましくは４〜２０モルの範囲であればよい。
【００３９】
上記加水分解反応における反応溶媒としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の脂肪族カルボン酸の使用が好ましく、中でも酢酸の使用が一般的であり、その使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し１００〜３０００ｍｌ、好ましくは５００〜２０００ｍｌの範囲である。
【００４０】
又、上記加水分解反応における水の使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し１００ｍｌ〜３０００ｍｌの範囲であり、好ましくは５００〜１５００ｍｌの範囲であればよい。尚、理論的には上記加水分解反応には当量の水が存在すれば足りるが、反応速度等を考慮すると、前記範囲の水を使用することが好ましい。
【００４１】
上記加水分解反応の反応温度としては、８０〜２００℃の範囲で、反応時間は通常０．５〜１０時間の範囲であり、反応は常圧下に行うことができ、通常は加圧する必要はない。
【００４２】
一方、本発明では、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を、アルカリ性条件下で加水分解反応をさせることにより、一般式（６）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類を得、これを酸性条件下で加水分解反応をさせることにより、目的化合物であり一般式（５）で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類を得ることもできる。
【００４３】
尚、一般式（６）におけるＸ、Ｒ^１及びＲ^２は、上記一般式（４）におけるそれらと同じ意味を示している。
【００４４】
この加水分解反応に用いる塩基としては、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物が使用できるが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の使用が一般的で好ましい。尚、塩基の使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し、１．０〜１．５モルの範囲であり、これらのアルカリ金属水酸化物は水溶液で使用することが好ましい。
【００４５】
上記加水分解反応における溶媒としては、原料を溶解することのできる非プロトン性極性溶媒を使用することができるが、テトラメチレンスルホンやジメチルスルホキシド等の硫黄含有非プロトン性極性溶媒が好ましく、中でもジメチルスルホキシドの使用が好ましい。又、その使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し、０．５Ｋｇ〜２０Ｋｇの範囲である。
【００４６】
又、上記加水分解反応における水の使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し１００ｍｌ〜３０００ｍｌの範囲であり、好ましくは５００〜１５００ｍｌの範囲であればよい。尚、理論的には上記加水分解反応には当量の水が存在すれば足りるが、反応速度等を考慮すると、前記範囲の水を使用することが好ましい。
【００４７】
上記加水分解反応における反応温度としては、１０〜８０℃の範囲で、反応時間は通常は０．５〜１２時間の範囲であり、反応は常圧下に行うことができ、通常は加圧する必要はない。
【００４８】
この加水分解反応で得られ一般式（６）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類からは、前述の一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類の、酸性条件下での加水分解反応に準じ、一般式（５）で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類を得ることができる。
【００４９】
而して、一般式（７）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体は、上記本発明製造方法における重要な中間体であると共に、新規化合物であり、式中のＸはハロゲン原子を示し、Ｒ^１はアルキル基を示し、Ｒ^２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｙは基
【化２７】
（式中、Ｒ^４はアルキル基を示す。）を示している。
【００５０】
従って、この一般式（７）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体には、例えば５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−エチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−エチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−ベンゾイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−ベンゾイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−フェニルアセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−フェニルアセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−アクリロイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジェチル、５−アクリロイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−シンナモイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−シンナモイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル等が包含される。
【００５１】
【発明の効果】
本発明により、合成抗菌剤として有用な５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体の工業的に安全で高収率な製造方法と新規な製造中間体が提供される。
【００５２】
又、本発明方法によって得られる、一般式（７）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体は、１位にシクロプロピル基を、５位にアミノ基を、６位にフッ素原子を、又、８位にアルキル基又はアルコキシ基をそれぞれ有する合成抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体として極めて有用である。
【００５３】
【実施例】
次に、本発明化合物及びその製造方法について、参考例、実施例により具体的に説明する。
【００５４】
参考例１
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）、温度計及び磁気攪拌子を備えた四つ口５００ｍｌフラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン２８．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン４３．６ｇ（０．２５ｍｏｌ）、酢酸４８．０ｇ（０．８ｍｏｌ）及びメタノール２００ｍｌを仕込み、４時間加熱還流した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、更に残渣を真空ポンプで濃縮し、粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンを４３．８ｇ得た。
【００５５】
次いで、還流冷却器、温度計及び攪拌機を備えた１Ｌの四ツ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム９．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）、無水テラヒドロフラン３００ｍｌを仕込み、氷冷下、５℃まで冷却した。その後、三フッ化ホウ素エーテル錯体３４．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）を同温度で滴下し、滴下終了後、５℃で１時間攪拌した。先に得た粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン４３．８ｇを無水テラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した溶液を、５℃で１時間にかけて滴下した後、２０〜３０℃にて１時間攪拌した。更に５０℃に昇温して３時間攪拌した後、反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて一部濃縮し、残渣を水８００ｍｌ中に滴下した後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーター用いて留去し、最後に減圧蒸留して、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンを３１．３ｇ得た（収率８５．５％：３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン基準）。
【００５６】
参考例２
３０％発煙硫酸７０ｍｌに、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン１７．４ｇ（０．０９５ｍｏｌ）を、２５〜３０℃で０．５時間かけて滴下した後、同温度で０．５時間撹拌した。発煙硝酸６．９ｇと３０％発煙硫酸３０ｍｌの混酸を、２５〜３０℃で１．５時間かけて滴下した後、同温度で４時間撹拌した。反応液を氷冷水１．５ｌにゆっくり注ぎ、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリン１６．５ｇを得た。収率は７６．１％（Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン基準）であった。
【００５７】
参考例３
Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリン１．１４ｇ（０．００５ｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（ｐｄ−Ｃ）０．１１ｇ、エタノール３０ｍｌの懸濁液により、２５〜３０℃、常圧下で２．５時間かけて接触水素添加した。触媒を濾過後、濾液を減圧下、濃縮して、５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン０．９５ｇを得た。収率は９６．０％（Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリン基準）であった。
【００５８】
実施例１
５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン９．９１ｇ（０．０５ｍｏｌ）、無水酢酸５．１０ｇ、トルエン１００ｍｌを２５〜３０℃で１．５時間で撹拌した。その後、反応液に５％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、２５〜３０℃で２時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出、水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することにより、５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン９．７３ｇを得た。収率は８１．０％（Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリン基準）であった。
【００５９】
５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの確認データ
融点：１３８．０〜１３９．０℃
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０［Ｍ^＋］
６０ＭＨｚ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：０．３５〜１．０１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２），１．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＣＨ_３），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３４〜７．９１（ｍ，２Ｈ，芳香核水素，ＮＨＣＯ）
【００６０】
５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン２．４０ｇ（０．０１ｍｏｌ）と、エトキシメチレンマロン酸ジエチル４．３２ｇを混合し、窒素気流下、１６０℃で２時間撹拌した。真空ポンプで残存しているエトキシメチレンマロン酸ジエチルを留去し、５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチルを３．８７ｇを得た。収率は９４．０％（５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン基準）であった。
【００６１】
５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチルの確認データ
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１［Ｍ^＋］
６０ＭＨｚ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：０．６０〜０．９４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２），１．００〜１．４７（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ_３），１．６２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．１３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ_３），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．６４〜４．４１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ_２），７．５７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．７３〜８．０５（ｍ，１Ｈ，芳香核水素）
【００６２】
５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル３．８７ｇ（０．００９４ｍｏｌ）と、ポリリン酸エチル２０ｇを混合し、６０℃で５時間撹拌した。反応終了時の高速液体クロマトグラフィー分析により、目的とする５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルと５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの生成比は９４：６であった。その後、反応系を室温に冷却し、水２００ｍｌを徐々に加えてクロロホルムで抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウムによる乾燥及び濃縮をして、５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル２．５０ｇを得た。収率は７３．０％（５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル基準）であった。
【００６３】
５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルの確認データ
融点：２１１．５〜２１３．０℃
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４［Ｍ^＋］
６０ＭＨｚ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：０．８８〜１．２６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ_３），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，ＣＨ_３），３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ），４．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ_２），８．６２（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ）
【００６４】
５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル３０．０ｇ（０．０８２ｍｏｌ）、酢酸１００ｍｌ、濃塩酸１００ｍｌを混合し、環流下で２時間撹拌した。冷却後、水１０００ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、水洗し、その結晶をジメチルホルムアミド６００ｍｌから再結晶した後に乾燥し、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２３．０ｇを得た。収率は９６．２％（５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル基準）であった。生成物の物性及びスペクトルデータは文献値と一致した。
【００６５】
比較例１
５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン９．９１ｇ（０．０５ｍｏｌ）と、無水酢酸５１．０ｇ（０．５ｍｏｌ）とを混合し、６０℃で１．５時間で撹拌した。ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、目的とする５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンと、ジアセチル化の進行した５−アセチルアミノ−Ｎ−アセチル−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンが７２：２８の比で生成していた。
【００６６】
比較例２
５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル３．８７ｇ（０．００９４ｍｏｌ）と、ポリリン酸２０ｇを混合し、６０℃で５時間撹拌した。反応終了時の高速液体クロマトグラフィー分析により、目的とする５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルと５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの生成比は６０：４０であった。
【００６７】
実施例２
実施例１と同様の方法で得た５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル１８．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド４００ｇに加熱溶解させ、２５℃にて５％水酸化ナトリウム水溶液４４ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を加え、同温度にて４時間熟成した。熟成終了後、反応液を氷冷し、５％塩酸水溶液２００ｍｌ及び水を加え、析出した結晶を濾過、水洗し、乾燥して５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１６．１ｇを得た。収率は９５．９％（５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル基準）であった。
【００６８】
５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の確認データ
融点：２３７．４〜２３８．８℃
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６［Ｍ^＋］
６０ＭＨｚ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ値：０．７６〜１．４５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２），１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＣＨ_３），４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ），８．９４（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ），１３．９７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
【００６９】
５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１０．１ｇ（０．０３ｍｏｌ）、酢酸４０ｍｌ、濃塩酸４０ｍｌを混合し、環流下で２時間撹拌した。冷却後、水５００ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、水洗し、その結晶をジメチルホルムアミド２５０ｍｌから再結晶して乾燥し、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸８．６ｇを得た。収率は９７．１％（５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸基準）であった。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
  The present invention relates to 5-amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as quinolonecarboxylic acid-based synthetic antibacterial agents and methods for producing the same.
[0002]
[Prior art]
  Quinolone carboxylic acid derivatives, in particular, a cyclopropyl group at the 1-position, an amino group at the 5-position, a fluorine atom at the 6-position, and an alkyl group at the 8-position (JP-A-62-215572, JP-A-7-309864 Quinolone carboxylic acid derivatives having a known antibacterial activity are known.
[0003]
  As a method for producing such quinolone carboxylic acids, various methods have been conventionally proposed. For example, the corresponding 5-position unsubstituted product is nitrated and then reduced (see JP-A-62-215572). ), 2-fluoro-3-methyl-6-nitrobenzoic acid chlorides, β-ketoesterification, vinyl etherification, cyclopropylamination and then ring closure (see JP-A-8-198819), etc. However, the former method has a disadvantage that the yield of nitration of the 5-position unsubstituted product is very low and the reaction time is long. -3-Methyl-6-nitrobenzoic acid chlorides have explosive properties, and there is a disadvantage that they are not preferable in terms of safety in industrial production.
[0004]
  Therefore, a quinolonecarboxylic acid derivative having a cyclopropyl group at the 1-position, an amino group at the 5-position, a fluorine atom at the 6-position, and an alkyl group at the 8-position is synthesized in good yield and industrially safely. No method has been proposed in the past.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
  The present invention eliminates the drawbacks of the prior art as described above, and is a 5-amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivative useful as a synthetic antibacterial agent in an industrially safe and high yield. It is an object of the present invention to provide a production method of the above and to provide an important production intermediate in the production method.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
  The inventor of the present invention has a superior quinolone carboxylic acid derivative having an excellent biological activity and having a cyclopropyl group at the 1-position, an amino group at the 5-position, a fluorine atom at the 6-position, and an alkyl group at the 8-position. As a result of various investigations on an advantageous production method and production intermediates therefor, N-acylation using industrially inexpensive and readily available 5-amino-N-cyclopropylanilines as starting materials, 5-Amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid can be produced safely and in good yield by anilinomethylenemalonic esterification, ring closure and hydrolysis, and production therefor Induction of the intermediate 5-acylamino-N-cyclopropylanilineBody isIn addition to being useful in the process for producing the above quinolone carboxylic acid derivative, the present inventors have found it to be a novel compound and have completed the present invention.
[0007]
  That is, the present invention provides the following [1] to [3The above-mentioned problems are solved by providing the production method and the production intermediate according to the item.
[0008]
  [1] General formula (1)
Embedded image
(Wherein X represents a halogen atom, R¹Represents an alkyl group. )
N-cyclopropylaniline represented by general formula (2)
Embedded image
(Wherein X and R¹Indicates the same meaning as above, and R²Represents an acylating agent residue containing an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group or an arylalkenyl group. )
And then reacting the 5-acylamino-N-cyclopropylaniline with an alkoxymethylenemalonic acid dialkyl ester to give a general formula (3)
Embedded image
(Where X, R¹And R²Indicates the same meaning as above, and R³Represents an alkyl group. )
An anilinomethylenemalonic acid represented by the following formula is obtained, followed by an intramolecular dealcoholization reaction.
Embedded image
(Where X, R¹, R²And R³Indicates the same meaning as described above. )
5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester represented by the following general formula (5), characterized in that hydrolysis reaction is carried out under acidic conditions. )
Embedded image
(Wherein X and R¹Indicates the same meaning as described above. )
A process for producing 5-amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids represented by the formula:
[0009]
  [2] General formula (1)
Embedded image
(Wherein X represents a halogen atom, R¹Represents an alkyl group. )
N-cyclopropylanilines represented by general formula (2)
Embedded image
(Wherein X and R¹Indicates the same meaning as above, and R²Represents an acylating agent residue containing an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group or an arylalkenyl group. )
And then reacting the 5-acylamino-N-cyclopropylaniline with an alkoxymethylenemalonic acid dialkyl ester to give a general formula (3)
Embedded image
(Where X, R¹And R²Indicates the same meaning as above, and R³Represents an alkyl group. )
An anilinomethylenemalonic acid represented by the following formula is obtained, followed by an intramolecular dealcoholization reaction.
Embedded image
(Where X, R¹, R²And R³Indicates the same meaning as described above. )
5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester represented by general formula (6) is obtained by hydrolysis under alkaline conditions.
Embedded image
(Where X, R¹And R³Indicates the same meaning as described above. )
5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid represented by the following general formula (5), characterized in that a hydrolysis reaction is carried out under acidic conditions.
Embedded image
(Wherein X and R¹Indicates the same meaning as described above. )
A process for producing 5-amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids represented by the formula:
[0010]
  [3] General formula (7)
Embedded image
[Wherein X represents a halogen atom, R¹Represents an alkyl group, R²Represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group or an arylalkenyl group, and Y representsBase
Embedded image
(Wherein R⁴Represents an alkyl group. ). ]
A 5-acylamino-N-cyclopropylaniline derivative represented by:
[0011]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  The present invention is described in detail below.
[0012]
  In the production method of the present invention, first, 5-acylamino-N-cyclo represented by the general formula (2) is obtained by selective acylation of the primary amino group of the N-cyclopropylaniline derivative represented by the general formula (1). A propylaniline derivative is obtained.
[0013]
  X and R in the general formula (2)¹Indicates the same meaning as in general formula (1) above.
[0014]
  The N-cyclopropylaniline derivative used as a raw material in the acylation reaction may be a compound represented by the general formula (1), and examples of the halogen atom represented by X in the formula include a fluorine atom and a chlorine atom. Examples include bromine atoms, and R in the general formula (1)¹The alkyl group represented by 1 to 6 carbon atoms (hereinafter referred to as “C” as necessary for the carbon number of such a substituent or the like)._1-6". And a straight chain or branched chain alkyl group, specifically, a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, n-pentyl group. And n-hexyl group and the like can be exemplified.
[0015]
  Such X and R¹As the N-cyclopropylaniline derivative represented by the general formula (1) having, for example, 2-methyl-3,4-difluoro-5-amino-N-cyclopropylaniline, 2-ethyl-3,4- Difluoro-5-amino-N-cyclopropylaniline, 2-methyl-3-chloro-4-fluoro-5-amino-N-cyclopropylaniline, 2-ethyl-3-chloro-4-fluoro-5-amino- N-cyclopropyl aniline etc. can be mentioned.
[0016]
  The method for obtaining the N-cyclopropylaniline derivative used as a raw material in the present invention is not particularly limited. For example, a 2-alkyl-N-cyclopropylaniline derivative obtained by N-cyclopropylation of a corresponding 2-alkylaniline derivative. Is then nitrated to obtain a 2-alkyl-5-nitro-N-cyclopropylaniline derivative, which is then reduced to allow easy production in a high yield (this production method is described in Reference Example). Will be described later.)
[0017]
  For selectively acylating the primary amino group of the N-cyclopropylaniline derivative represented by the general formula (1) to give a 5-acylamino-N-cyclopropylaniline represented by the general formula (2) As the acylating agent, a common one, for example, an acyl group C (═O) R²Although acid anhydrides and acid halides corresponding to the above can be used, it is preferable to use acid anhydrides that do not require a base.
[0018]
  R in 5-acylamino-N-cyclopropylanilines represented by the general formula (2)²Represents an acylating agent residue containing an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group or an arylalkenyl group. Specific examples of the acid anhydride include acetic anhydride, propionic anhydride, benzoic anhydride, An example is phenylacetic anhydride.
[0019]
  Specific examples of the acid halide include acetyl chloride, acetyl bromide, propionyl chloride, benzoic acid chloride, 2-phenylacetyl chloride, acryloyl chloride, cinnamoyl chloride and the like, and an acid halide is used. For example, a tertiary amine such as triethylamine, tributylamine, or pyridine is preferably used in combination, and the amount used is, for example, 1 mol of the N-cyclopropylaniline derivative represented by the general formula (1). It is the range of 1.0-1.3 mol.
[0020]
  The amount of the acylating agent used is, for example, in the range of 1.0 to 1.3 mol, preferably 1.0 mol, with respect to 1 mol of the N-cyclopropylaniline derivative represented by the general formula (1). It is the range of -1.1 mol.
[0021]
  As the reaction solvent in the acylation reaction, a solvent inert to the reaction can be used. Examples of such a solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as chlorobenzene, o-dichlorobenzene, Toluene, xylene, etc .; fatty acid alkyl ester solvents, specifically ethyl acetate, ethyl propionate, etc .; ether solvents, specifically tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, tetraethylene glycol Dimethyl ether and the like can be exemplified, and the amount used thereof is 2000 ml or less, preferably 1000 ml or less with respect to 1 mol of the N-cyclopropylaniline derivative represented by the general formula (1).
[0022]
  The reaction temperature of the acylation reaction is -30 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C, the reaction time is usually 1 to 10 hours, and the reaction can be carried out under normal pressure. Need not be pressurized.
[0023]
  Next, in the production method of the present invention, the 5-acylamino-N-cyclopropylaniline derivative represented by the general formula (2) obtained as described above is subjected to a condensation reaction with an alkoxymethylenemalonic acid dialkyl ester. Anilinomethylenemalonic acids represented by the formula (3) are obtained.
[0024]
  In the general formula (3), X and R¹And R²Indicates the same meaning as in general formula (2) above.
[0025]
  As the alkoxy group of the alkoxy moiety bonded to the methylene carbon of the alkoxymethylenemalonic acid dialkyl ester, [(C_1-6) Alkyl] oxy group, specifically, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, hexyloxy group, etc.³As (C_1-6) An alkyl group, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, and a tertiary butyl group.
[0026]
  Examples of the alkoxyalkyl malonate dialkyl ester as described above include diethyl ethoxymethylene malonate, dimethyl methoxymethylene malonate, diethyl methoxymethylene malonate, diethyl propoxymethylene malonate, diethyl butoxymethylene malonate, dimethyl ethoxymethylene malonate, Mention may be made of dipropyl methoxymethylenemalonate, dimethylpropoxymethylenemalonate, dibutylbutoxymethylenemalonate, and the like.
[0027]
  In the condensation reaction, the alkoxymethylenemalonic acid dialkyl ester is 1.0 to 1.5 times mol, preferably 1. mol per mol of the 5-acylamino-N-cyclopropylaniline derivative represented by the general formula (2). Mixing in the range of 0 to 1.1 moles, the alcohol removal reaction proceeds easily simply by heating and stirring, and the anilinomethylenemalonic acid derivative represented by the general formula (3) can be obtained. .
[0028]
  In this condensation reaction, a solvent is not particularly required and usually proceeds without a solvent. However, this does not limit the use of a solvent inert to the reaction. Examples of the solvent inert to this reaction include: Aromatic hydrocarbon solvents, specifically chlorobenzene, o-dichlorobenzene, toluene, xylene and the like can be mentioned, and the amount used is 5-acylamino-N-cyclopropyl represented by the general formula (2). What is necessary is just 2000 ml or less with respect to 1 mol of aniline derivatives, Preferably it should be 500 ml or less.
[0029]
  The reaction temperature of the condensation reaction is preferably in the range of 100 to 200 ° C., preferably 150 to 170 ° C. The reaction time is usually 2 to 20 hours, and the reaction can be carried out under normal pressure. In order to accelerate the reaction, the reaction may be carried out under reduced pressure, and usually it is not necessary to pressurize.
[0030]
  R in the general formula (3)³Is an alkyl group R of the dialkyl ester moiety of the alkoxymethylenemalonic acid dialkyl ester.⁴Is the same.
[0031]
  Next, in the production method of the present invention, the anilinomethylenemalonic acid derivative represented by the general formula (3) obtained as described above is subjected to an intramolecular dealcoholization reaction, whereby the general formula (4) The represented 5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl esters are obtained.
[0032]
  X and R in the general formula (4)¹, R²And R³Indicates the same meaning as in general formula (3) above.
[0033]
  This intramolecular dealcoholization reaction is carried out by reacting an anilinomethylenemalonic acid derivative represented by the general formula (3) with a dealcoholizing agent such as polyphosphoric acid or polyphosphoric acid ester. By using the method described in Japanese Patent No. 45469, an intermediate for producing the target quinolonecarboxylic acid (5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid represented by the general formula (4) Alkyl ester).
[0034]
  From the viewpoint of suppressing the decomposition of the anilinomethylenemalonic acid derivative represented by the general formula (3), it is preferable to use a polyphosphate as a dealcoholizing agent.
[0035]
  In the intramolecular dealcoholization reaction, polyphosphoric acid and polyphosphoric acid ester are used in an amount of 10 kg or less, preferably 1 to 3 kg, relative to 1 mol of the anilinomethylenemalonic acid derivative represented by the general formula (3). The reaction temperature is preferably 50 to 100 ° C, preferably 60 to 80 ° C. The reaction time is usually 1 to 10 hours, and the reaction can be carried out under normal pressure, and usually it is not necessary to pressurize.
[0036]
  Finally, in the production method of the present invention, the 5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester represented by the general formula (4) obtained as described above is acidified. By subjecting it to a hydrolysis reaction under the conditions, 5-amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids which are target compounds and represented by the general formula (5) are obtained.
[0037]
  X and R in the general formula (5)¹Indicates the same meaning as in general formula (4) above.
[0038]
  Examples of the acid used for the hydrolysis reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, or sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, Although organic acids such as fluoroacetic acid can be used, the use of inorganic acids is common and preferred. The acid is used in an amount of 1.0 to 30 mol with respect to 1 mol of 5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester represented by the general formula (4). , Preferably, it may be in the range of 4 to 20 mol.
[0039]
  As the reaction solvent in the hydrolysis reaction, use of an aliphatic carboxylic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid is preferable. Among them, acetic acid is generally used, and the amount used thereof is represented by the general formula (4). It is 100-3000 ml with respect to 1 mol of 5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkylester represented by these, Preferably it is the range of 500-2000 ml.
[0040]
  The amount of water used in the hydrolysis reaction is 100 ml to 1 mol of 5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester represented by the general formula (4). The range is 3000 ml, preferably 500 to 1500 ml. Theoretically, it is sufficient that an equivalent amount of water is present in the hydrolysis reaction. However, in consideration of the reaction rate and the like, it is preferable to use water in the above range.
[0041]
  The reaction temperature of the hydrolysis reaction is in the range of 80 to 200 ° C., the reaction time is usually in the range of 0.5 to 10 hours, the reaction can be carried out under normal pressure, and usually there is no need to pressurize. .
[0042]
  On the other hand, in the present invention, a 5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester represented by the general formula (4) is subjected to a hydrolysis reaction under alkaline conditions. A 5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid represented by the general formula (6) is obtained, and this is subjected to a hydrolysis reaction under acidic conditions. 5-amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids represented by (5) can also be obtained.
[0043]
  In the general formula (6), X and R¹And R²Indicates the same meaning as in general formula (4) above.
[0044]
  As the base used for this hydrolysis reaction, alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides can be used, but the use of alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide is generally preferred. In addition, as the usage-amount of a base, with respect to 1 mol of 5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkylesters represented by General formula (4), 1.0-1. It is preferable to use these alkali metal hydroxides in an aqueous solution.
[0045]
  As the solvent in the hydrolysis reaction, an aprotic polar solvent capable of dissolving the raw material can be used, but a sulfur-containing aprotic polar solvent such as tetramethylene sulfone or dimethyl sulfoxide is preferable, and dimethyl sulfoxide is particularly preferable. Preferred to useShiYes. The amount used is in the range of 0.5 to 20 kg with respect to 1 mol of 5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester represented by the general formula (4). It is.
[0046]
  The amount of water used in the hydrolysis reaction is 100 ml to 1 mol of 5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester represented by the general formula (4). The range is 3000 ml, preferably 500 to 1500 ml. Theoretically, it is sufficient that an equivalent amount of water is present in the hydrolysis reaction. However, in consideration of the reaction rate and the like, it is preferable to use water in the above range.
[0047]
  The reaction temperature in the hydrolysis reaction is in the range of 10 to 80 ° C., the reaction time is usually in the range of 0.5 to 12 hours, the reaction can be performed under normal pressure, and usually it is necessary to pressurize. Absent.
[0048]
  From the 5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids obtained by this hydrolysis reaction and represented by the general formula (6), 5- According to the hydrolysis reaction of acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl esters under acidic conditions, 5-amino-1-cyclopropyl- represented by the general formula (5) 4-Oxoquinoline-3-carboxylic acids can be obtained.
[0049]
  Thus, the 5-acylamino-N-cyclopropylaniline derivative represented by the general formula (7) is an important intermediate in the production method of the present invention and is a novel compound, and X in the formula is halogen. Indicates an atom, R¹Represents an alkyl group, R²Represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group or an arylalkenyl group, and Y representsBase
Embedded image
(Wherein R⁴Represents an alkyl group. ).
[0050]
  Therefore, the 5-acylamino-N-cyclopropylaniline derivative represented by the general formula (7) is an example.5-Diethyl acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylanilinomethylenemalonate, diethyl 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-ethylanilinomethylenemalonate , Diethyl 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3-chloro-4-fluoro-2-methylanilinomethylenemalonate, 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3-chloro-4-fluoro-2-ethyl Diethyl anilinomethylenemalonate, diethyl 5-benzoylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylanilinomethylenemalonate, 5-benzoylamino-N-cyclopropyl-3-chloro-4-fluoro 2-methylanilinomethylenemalonate diethyl, 5-phenylacetyla Non-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylanilinomethylenemalonic acid diethyl, 5-phenylacetylamino-N-cyclopropyl-3-chloro-4-fluoro-2-methylanilinomethylenemalonic acid Diethyl, 5-acryloylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylanilinomethylene methyl malonate, ethyl 5-acryloylamino-N-cyclopropyl-3-chloro-4-fluoro-2-methylani Diethyl linomethylenemalonate, 5-cinnamoylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylanilinomethylenemalonate, 5-cinnamoylamino-N-cyclopropyl-3-chloro-4- Fluoro-2-methylanilinomethylenemalonate diethyl etc. are included.
[0051]
【The invention's effect】
  INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an industrially safe and high-yield production method and a novel production intermediate of 5-amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as synthetic antibacterial agents are provided. The
[0052]
  Moreover, the 5-acylamino-N-cyclopropylaniline derivative | guide_body represented by General formula (7) obtained by the method of this invention is derived.BodyA quinolonecarboxylic acid derivative useful as a synthetic antibacterial agent having a cyclopropyl group at the 1-position, an amino group at the 5-position, a fluorine atom at the 6-position, and an alkyl group or an alkoxy group at the 8-positionofIt is extremely useful as a production intermediate.
[0053]
【Example】
  Next, the compound of the present invention and the production method thereof will be specifically described with reference examples and examples.
[0054]
  Reference example 1
  In a four-necked 500 ml flask equipped with a reflux condenser (with anhydrous calcium chloride tube), a thermometer and a magnetic stirrer, 28.6 g (0.2 mol) of 3,4-difluoro-2-methylaniline, 1-ethoxy- 43.6 g (0.25 mol) of 1-trimethylsilyloxycyclopropane, 48.0 g (0.8 mol) of acetic acid and 200 ml of methanol were charged and heated under reflux for 4 hours. The obtained reaction solution was concentrated with a rotary evaporator under reduced pressure using an aspirator, and the residue was further concentrated with a vacuum pump to obtain 43 N of crude N- (1-methoxy) cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline. .8 g was obtained.
[0055]
  Next, 9.1 g (0.24 mol) of sodium borohydride and 300 ml of anhydrous terahydrofuran were charged into a 1 L four-necked flask equipped with a reflux condenser, a thermometer and a stirrer, and cooled to 5 ° C. under ice cooling. did. Thereafter, 34.1 g (0.24 mol) of boron trifluoride ether complex was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour after the completion of the addition. A solution prepared by dissolving 43.8 g of the crude N- (1-methoxy) cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methoxyaniline obtained above in 100 ml of anhydrous terahydrofuran was added dropwise at 5 ° C. over 1 hour. It stirred at 20-30 degreeC for 1 hour. The mixture was further heated to 50 ° C. and stirred for 3 hours, and then the reaction solution was partially concentrated using a rotary evaporator under reduced pressure with an aspirator. The residue was dropped into 800 ml of water and extracted twice with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate layer was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off using a rotary evaporator and finally distilled under reduced pressure to obtain 31.3 g of N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline (yield: 85.5%: 3,4- Difluoro-2-methylaniline standard).
[0056]
  Reference example 2
  To 70 ml of 30% fuming sulfuric acid, 17.4 g (0.095 mol) of N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline was added dropwise at 25-30 ° C. over 0.5 hours, and then at the same temperature. Stir for 0.5 hour. A mixed acid of 6.9 g of fuming nitric acid and 30 ml of 30% fuming sulfuric acid was added dropwise at 25 to 30 ° C. over 1.5 hours, and then stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction solution was slowly poured into 1.5 l of ice-cold water, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and dried to obtain 16.5 g of N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methyl-5-nitroaniline. The yield was 76.1% (based on N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline).
[0057]
  Reference example 3
  A suspension of 1.14 g (0.005 mol) of N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methyl-5-nitroaniline, 0.11 g of 10% palladium carbon (pd-C) and 30 ml of ethanol gives 25 Catalytic hydrogenation was performed over 2.5 hours at -30 ° C and normal pressure. After filtering the catalyst, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.95 g of 5-amino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline. The yield was 96.0% (based on N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methyl-5-nitroaniline).
[0058]
  Example 1
  5-Amino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline 9.91 g (0.05 mol), acetic anhydride 5.10 g, and toluene 100 ml were stirred at 25-30 ° C. for 1.5 hours. Thereafter, 100 ml of a 5% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 25-30 ° C. for 2 hours, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The reaction solution was concentrated and recrystallized with ethyl acetate / hexane to obtain 9.73 g of 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline. The yield was 81.0% (based on N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methyl-5-nitroaniline).
[0059]
  Confirmation data of 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline
  Melting point: 138.0-139.0 ° C
  MS (m / e): 240 [M⁺]
  60 MHz¹H-NMR (CDCl₃) Δ value: 0.35 to 1.01 (m, 4H, CH₂CH₂), 1.96 (d, 3H, J = 1.9 Hz, CH₃), 2.20 (s, 3H, CH₃), 2.43 (brs, 1H, CH), 3.92 (brs, 1H, NH), 7.34 to 7.91 (m, 2H, aromatic nucleus hydrogen, NHCO)
[0060]
  2.40 g (0.01 mol) of 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline and 4.32 g of diethyl ethoxymethylenemalonate are mixed, and 2 at 160 ° C. under a nitrogen stream. Stir for hours. The remaining diethyl ethoxymethylenemalonate was distilled off with a vacuum pump to obtain 3.87 g of diethyl 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylanilinomethylenemalonate. The yield was 94.0% (based on 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline).
[0061]
  Confirmation data of diethyl 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylanilinomethylenemalonate
  MS (m / e): 411 [M⁺]
  60 MHz¹H-NMR (CDCl₃) Δ value: 0.60 to 0.94 (m, 4H, CH₂CH₂), 1.00-1.47 (m, 6H, 2 × CH₃), 1.62 (s, 1H, NH), 2.13 (d, 2H, CH₃), 2.21 (s, 3H, CH₃), 3.14 (brs, 1H, CH), 3.64 to 4.41 (m, 4H, 2 × CH₂), 7.57 (s, 1H, CH), 7.73 to 8.05 (m, 1H, aromatic hydrogen)
[0062]
  3.87 g (0.0094 mol) of diethyl 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylanilinomethylenemalonate and 20 g of ethyl polyphosphate were mixed and stirred at 60 ° C. for 5 hours. . The target 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate and ethyl 5-acetylamino were analyzed by high performance liquid chromatography analysis at the end of the reaction. The production ratio of N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline was 94: 6. Thereafter, the reaction system was cooled to room temperature, 200 ml of water was gradually added, extracted with chloroform, washed with water, dried and concentrated with anhydrous sodium sulfate, and 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro. 2.50 g of ethyl -8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate was obtained. The yield was 73.0% (based on diethyl 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylanilinomethylenemalonate).
[0063]
  Confirmation data for ethyl 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate
  Melting point: 211.5-213.0 ° C
  MS (m / e): 364 [M⁺]
  60 MHz¹H-NMR (CDCl₃) Δ value: 0.88 to 1.26 (m, 4H, CH₂CH₂), 1.39 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH₃), 2.26 (s, 3H, CH₃), 2.68 (d, 2H, J = 3.1 Hz, CH₃), 3.97 (brs, 1H, CH), 4.51 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH₂), 8.62 (S, 1H, CH)
[0064]
  Ethyl 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate 30.0 g (0.082 mol), acetic acid 100 ml, concentrated hydrochloric acid 100 ml were mixed and refluxed. Stirring under 2 hours. After cooling, 1000 ml of water was added, and the precipitated crystals were filtered and washed with water. The crystals were recrystallized from 600 ml of dimethylformamide and then dried to give 5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl- 23.0 g of 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid was obtained. The yield was 96.2% (based on ethyl 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate). The physical properties and spectral data of the product agreed with the literature values.
[0065]
  Comparative Example 1
  9.91 g (0.05 mol) of 5-amino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline and 51.0 g (0.5 mol) of acetic anhydride were mixed, and the mixture was mixed with 1.5 at 60 ° C. Stir in time. Analysis by gas chromatography revealed that the target 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline and the diacetylated 5-acetylamino-N-acetyl-N-cyclo Propyl-3,4-difluoro-2-methylaniline was produced in a 72:28 ratio.
[0066]
  Comparative Example 2
  3.87 g (0.0094 mol) of diethyl 5-acetylamino-N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylanilinomethylenemalonate and 20 g of polyphosphoric acid were mixed and stirred at 60 ° C. for 5 hours. The target 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate and 5-acetylamino-ethyl were analyzed by high performance liquid chromatography analysis at the end of the reaction. The production ratio of N-cyclopropyl-3,4-difluoro-2-methylaniline was 60:40.
[0067]
  Example 2
  18.2 g (0.05 mol) of ethyl 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate obtained in the same manner as in Example 1, It was dissolved by heating in 400 g of dimethyl sulfoxide, 44 g (0.055 mol) of 5% aqueous sodium hydroxide solution was added at 25 ° C., and the mixture was aged at the same temperature for 4 hours. After completion of aging, the reaction solution was ice-cooled, 200 ml of 5% hydrochloric acid aqueous solution and water were added, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and dried to give 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8. 16.1 g of methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid was obtained. The yield was 95.9% (based on ethyl 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate).
[0068]
  Confirmation data of 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
  Melting point: 237.4-238.8 ° C
  MS (m / e): 336 [M⁺]
  60 MHz¹H-NMR (CDCl₃) Δ value: 0.76 to 1.45 (m, 4H, CH₂CH₂), 1.65 (brs, 1H, NH), 2.28 (s, 3H, CH₃), 2.78 (d, 3H, J = 3.2 Hz, CH₃), 4.16 (brs, 1H, CH), 8.94 (S, 1H, CH), 13.97 (s, 1H, COOH)
[0069]
  10.1 g (0.03 mol) of 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, 40 ml of acetic acid and 40 ml of concentrated hydrochloric acid were mixed and refluxed. For 2 hours. After cooling, 500 ml of water was added, the precipitated crystals were filtered and washed with water, the crystals were recrystallized from 250 ml of dimethylformamide and dried, and 5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl- 8.6 g of 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid was obtained. The yield was 97.1% (based on 5-acetylamino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid).

Claims

General formula (1)
(In the formula, X represents a halogen atom, and R ¹ represents an alkyl group.)
N-cyclopropylaniline represented by general formula (2)
(Wherein X and R ¹ have the same meaning as described above, and R ² represents an acylating agent residue containing an alkyl group, alkenyl group, aryl group, aralkyl group or arylalkenyl group.)
And then reacting the 5-acylamino-N-cyclopropylaniline with an alkoxymethylenemalonic acid dialkyl ester to give a general formula (3)
(In the formula, X, R ¹ and R ² have the same meaning as described above, and R ³ represents an alkyl group.)
An anilinomethylenemalonic acid represented by the following formula is obtained, followed by an intramolecular dealcoholization reaction.
(In the formula, X, R ¹ , R ² and R ³ have the same meaning as described above.)
5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester represented by the following general formula (5), characterized in that hydrolysis reaction is carried out under acidic conditions. )
(In the formula, X and R ¹ have the same meaning as described above.)
A process for producing 5-amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids represented by the formula:

General formula (1)
(In the formula, X represents a halogen atom, and R ¹ represents an alkyl group.)
N-cyclopropylaniline represented by general formula (2)
(Wherein X and R ¹ have the same meaning as described above, and R ² represents an acylating agent residue containing an alkyl group, alkenyl group, aryl group, aralkyl group or arylalkenyl group.)
And then reacting the 5-acylamino-N-cyclopropylaniline with an alkoxymethylenemalonic acid dialkyl ester to give a general formula (3)
(In the formula, X, R ¹ and R ² have the same meaning as described above, and R ³ represents an alkyl group.)
An anilinomethylenemalonic acid represented by the following formula is obtained, followed by an intramolecular dealcoholization reaction.
(In the formula, X, R ¹ , R ² and R ³ have the same meaning as described above.)
5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester represented by general formula (6) is obtained by hydrolysis under alkaline conditions.
(In the formula, X, R ¹ and R ³ have the same meaning as described above.)
5-acylamino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid represented by the following general formula (5), characterized in that a hydrolysis reaction is carried out under acidic conditions.
(In the formula, X and R ¹ have the same meaning as described above.)
A process for producing 5-amino-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids represented by the formula:

General formula (7)
[Wherein, X represents a halogen atom, R ¹ represents an alkyl group, R ² represents an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group or an arylalkenyl group, and Y represents a group
(Wherein R ⁴ represents an alkyl group). ]
A 5-acylamino-N-cyclopropylaniline derivative represented by: