JP2001151679A - リムルス反応を阻害するフラボノイド - Google Patents
リムルス反応を阻害するフラボノイドInfo
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- JP2001151679A JP2001151679A JP33966699A JP33966699A JP2001151679A JP 2001151679 A JP2001151679 A JP 2001151679A JP 33966699 A JP33966699 A JP 33966699A JP 33966699 A JP33966699 A JP 33966699A JP 2001151679 A JP2001151679 A JP 2001151679A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 炎症を抑制する目的で、リポ多糖の作用を抑
制し、しかも安全性の高い物質の開発を課題とする。 【解決手段】 リポ多糖を中和する物質として、リムル
ス反応を阻害するフラボノイドが有効であることを見出
した。特にヘスペリジンが効果的である。
制し、しかも安全性の高い物質の開発を課題とする。 【解決手段】 リポ多糖を中和する物質として、リムル
ス反応を阻害するフラボノイドが有効であることを見出
した。特にヘスペリジンが効果的である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、リムルス反応を阻
害するフラボノイドを投与することにより、内毒素が関
与する炎症を抑制する方法に関する。
害するフラボノイドを投与することにより、内毒素が関
与する炎症を抑制する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近、生活習慣病がクローズアップされ
てきているが、この生活習慣病と免疫との関係が注目さ
れるようになってきた。例えば、活性ヘミセルロース
は、キノコの菌糸体の細胞壁に含まれる食物繊維に、多
種類の酵素を反応させ抽出した物質であるが、その血糖
降下作用と血圧降下作用に着目し、作用メカニズムの研
究が行われてきた。
てきているが、この生活習慣病と免疫との関係が注目さ
れるようになってきた。例えば、活性ヘミセルロース
は、キノコの菌糸体の細胞壁に含まれる食物繊維に、多
種類の酵素を反応させ抽出した物質であるが、その血糖
降下作用と血圧降下作用に着目し、作用メカニズムの研
究が行われてきた。
【０００３】その結果、活性ヘミセルロースには白血球
の免疫賦活作用があることがわかってきている。免疫機
能の改善は単に外部から異物の侵入を防ぐだけではな
く、糖尿病、肝臓疾患、高血圧、心臓疾患や骨粗鬆症等
の生活習慣病の症状改善に重要な役割を持っていると言
われている（旭丘光志、ガン・成人病を劇的に癒したAH
CC（1995）、実業の日本社）。また、腫瘍壊死因子αの
血中濃度調節には様々な要素が関係していると考えられ
るが、リウマチの発症にはこの腫瘍壊死因子αが深く関
わっていることが明らかになっている。
の免疫賦活作用があることがわかってきている。免疫機
能の改善は単に外部から異物の侵入を防ぐだけではな
く、糖尿病、肝臓疾患、高血圧、心臓疾患や骨粗鬆症等
の生活習慣病の症状改善に重要な役割を持っていると言
われている（旭丘光志、ガン・成人病を劇的に癒したAH
CC（1995）、実業の日本社）。また、腫瘍壊死因子αの
血中濃度調節には様々な要素が関係していると考えられ
るが、リウマチの発症にはこの腫瘍壊死因子αが深く関
わっていることが明らかになっている。
【０００４】ところで、内毒素は、細菌から遊離し、各
種細胞を刺激することにより腫瘍壊死因子、インターロ
イキン−１β、インターロイキン−６，インターロイキ
ン−８、γ−インターフェロン、白血病阻害因子、組織
因子、ヒスタミン及び一酸化窒素を含む、内因性炎症メ
ディエーターなどを放出させることによりショックを誘
導する、リポ多糖である。敗血症に至らなくとも、リポ
多糖の関わる炎症は多く、腹膜炎、すい炎、中耳炎、歯
周病等一般によく知られている疾患に関わっている。最
近、慢性鬱血性心不全の患者において、リポ多糖が通常
の心不全患者や健常者に比較して、顕著に高くなってい
ることがわかったが、浮腫の発生にリポ多糖が深く関わ
っていることを示唆している。
種細胞を刺激することにより腫瘍壊死因子、インターロ
イキン−１β、インターロイキン−６，インターロイキ
ン−８、γ−インターフェロン、白血病阻害因子、組織
因子、ヒスタミン及び一酸化窒素を含む、内因性炎症メ
ディエーターなどを放出させることによりショックを誘
導する、リポ多糖である。敗血症に至らなくとも、リポ
多糖の関わる炎症は多く、腹膜炎、すい炎、中耳炎、歯
周病等一般によく知られている疾患に関わっている。最
近、慢性鬱血性心不全の患者において、リポ多糖が通常
の心不全患者や健常者に比較して、顕著に高くなってい
ることがわかったが、浮腫の発生にリポ多糖が深く関わ
っていることを示唆している。
【０００５】また、アルコール飲用は腸内細菌からのリ
ポ多糖の放出及び腸管のリポ多糖透過性を増大させ、血
中のリポ多糖濃度は高まることがラットを用いた実験で
明らかとなっており、増大したリポ多糖は肝臓Kufferマ
クロファージ細胞からのエイコサノイド、腫瘍壊死因子
α、フリーラジカルの放出を活性化する。つまり、アル
コール飲用による肝臓障害において、腸内細菌由来のリ
ポ多糖が関与する可能性が示されている（Thrman R G e
t al.、Journal of Nutrition、1997,127,903s-906
s）。このようにリポ多糖は、アルコールによる軽い炎
症から、敗血症にいたるような重い炎症まで、広範囲の
炎症と関わっていることから、リポ多糖の作用を抑制で
き、しかも安全性の高い物質の開発が求められていると
ころである。
ポ多糖の放出及び腸管のリポ多糖透過性を増大させ、血
中のリポ多糖濃度は高まることがラットを用いた実験で
明らかとなっており、増大したリポ多糖は肝臓Kufferマ
クロファージ細胞からのエイコサノイド、腫瘍壊死因子
α、フリーラジカルの放出を活性化する。つまり、アル
コール飲用による肝臓障害において、腸内細菌由来のリ
ポ多糖が関与する可能性が示されている（Thrman R G e
t al.、Journal of Nutrition、1997,127,903s-906
s）。このようにリポ多糖は、アルコールによる軽い炎
症から、敗血症にいたるような重い炎症まで、広範囲の
炎症と関わっていることから、リポ多糖の作用を抑制で
き、しかも安全性の高い物質の開発が求められていると
ころである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】炎症を抑制する目的
で、リポ多糖の作用を抑制し、しかも安全性の高い物質
の開発を課題とする。
で、リポ多糖の作用を抑制し、しかも安全性の高い物質
の開発を課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するため鋭意努力した結果、リポ多糖を中和する物
質として、フラボノイドが有効であることを見出した。
すなわち、本発明は、（１）リムルス反応を阻害するこ
とを特徴とするフラボノイド、（２）ヘスペリジンであ
ることを特徴とする（１）記載のフラボノイド、（３）
（１）記載のフラボノイドを投与することにより炎症を
抑制することを特徴とする炎症抑制方法、（４）フラボ
ノイドがヘスペリジンであることを特徴とする（３）記
載の炎症抑制方法、（５）（１）記載のフラボノイドを
含有することを特徴とする炎症抑制剤、（６）フラボノ
イドがヘスペリジンであることを特徴とする（５）記載
の炎症抑制剤に関する。
解決するため鋭意努力した結果、リポ多糖を中和する物
質として、フラボノイドが有効であることを見出した。
すなわち、本発明は、（１）リムルス反応を阻害するこ
とを特徴とするフラボノイド、（２）ヘスペリジンであ
ることを特徴とする（１）記載のフラボノイド、（３）
（１）記載のフラボノイドを投与することにより炎症を
抑制することを特徴とする炎症抑制方法、（４）フラボ
ノイドがヘスペリジンであることを特徴とする（３）記
載の炎症抑制方法、（５）（１）記載のフラボノイドを
含有することを特徴とする炎症抑制剤、（６）フラボノ
イドがヘスペリジンであることを特徴とする（５）記載
の炎症抑制剤に関する。
【０００８】本発明者は、リポ多糖の作用を抑制する物
質の開発として、リポ多糖を中和する物質に着目した。
ところで、このリポ多糖を検出する方法としてリムルス
試験がある。リムルス試験とは、カブトガニ（Limulus
polyphemus）の血清が、グラム陰性菌の細胞壁成分であ
るリポ多糖の存在下でゲル化する現象を利用したもので
あり、微量内毒素（リポ多糖）検出法として実用化され
ている試験法である。このリムルス試験におけるゲル化
を阻害する物質は、リポ多糖を中和するのではないかと
の観点から、スクリーニングを行った結果、フラボノイ
ドの一種である、ヘスペリジンがリムルス試験における
ゲル化を阻害することを見出した。
質の開発として、リポ多糖を中和する物質に着目した。
ところで、このリポ多糖を検出する方法としてリムルス
試験がある。リムルス試験とは、カブトガニ（Limulus
polyphemus）の血清が、グラム陰性菌の細胞壁成分であ
るリポ多糖の存在下でゲル化する現象を利用したもので
あり、微量内毒素（リポ多糖）検出法として実用化され
ている試験法である。このリムルス試験におけるゲル化
を阻害する物質は、リポ多糖を中和するのではないかと
の観点から、スクリーニングを行った結果、フラボノイ
ドの一種である、ヘスペリジンがリムルス試験における
ゲル化を阻害することを見出した。
【０００９】ヘスペリジンは柑橘類に含まれる天然のフ
ラボン二配糖体であり、食品として多く摂取されてい
る。リムルス試験を用いてヘスペリジンの顕著なゲル化
阻害を見出したことにより、ヘスペリジンの有効性につ
いて評価した。つまり、リポ多糖由来の炎症に対する影
響を調べる諸反応の中で特に重要であるマウスの延命効
果を調べる実験を行い、Salmonella typhimurium を感
染させ人為的に敗血症を誘発するマウスにヘスペリジン
を投与した結果、ヘスペリジンには明らかな延命効果の
あることが認められた。
ラボン二配糖体であり、食品として多く摂取されてい
る。リムルス試験を用いてヘスペリジンの顕著なゲル化
阻害を見出したことにより、ヘスペリジンの有効性につ
いて評価した。つまり、リポ多糖由来の炎症に対する影
響を調べる諸反応の中で特に重要であるマウスの延命効
果を調べる実験を行い、Salmonella typhimurium を感
染させ人為的に敗血症を誘発するマウスにヘスペリジン
を投与した結果、ヘスペリジンには明らかな延命効果の
あることが認められた。
【００１０】ヘスペリジンが顕著な効果を示したこと
は、リポ多糖を吸着すると推定できるようなリムルス反
応阻害活性をもつフラボノイドが、有力なリポ多糖由来
炎症抑制剤となりうることを強く示唆している。そし
て、リポ多糖の関わる炎症において、炎症の諸症状を抑
制するようなリムルス反応を阻害するフラボノイドは知
られていなかった。
は、リポ多糖を吸着すると推定できるようなリムルス反
応阻害活性をもつフラボノイドが、有力なリポ多糖由来
炎症抑制剤となりうることを強く示唆している。そし
て、リポ多糖の関わる炎症において、炎症の諸症状を抑
制するようなリムルス反応を阻害するフラボノイドは知
られていなかった。
【００１１】本発明は、フラボノイド、特にその作用機
作がリポ多糖を吸着させることにより、リポ多糖による
諸症状を緩和すると推定できるようなフラボノイド、具
体的にはヘスペリジンのようなリムルス反応を阻害する
フラボノイドにより、リポ多糖に由来する炎症を緩和す
る新規な方法を提供するものである。また、このリムル
ス反応を阻害するフラボノイドを、一般的な製剤方法に
より製剤し、炎症抑制剤として用いることも可能であ
る。以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明する。
作がリポ多糖を吸着させることにより、リポ多糖による
諸症状を緩和すると推定できるようなフラボノイド、具
体的にはヘスペリジンのようなリムルス反応を阻害する
フラボノイドにより、リポ多糖に由来する炎症を緩和す
る新規な方法を提供するものである。また、このリムル
ス反応を阻害するフラボノイドを、一般的な製剤方法に
より製剤し、炎症抑制剤として用いることも可能であ
る。以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明する。
【００１２】
【発明の実施の形態】〔実施例１〕リムルス反応阻害物
質の検索 リポ多糖と親和性を示す物質であれば、リポ多糖を吸着
するためにリムルス反応を阻害するとして試験を行った
結果、表１からわかるように物質の中でフラボノイドの
一種、ヘスペリジンにリムルス反応阻害活性が認められ
た。なお、リムルス試験には「Endospecy」（生化学工
業製）を用い、Salmonellaabortus equi由来のリポ多
糖（１μｇ／ｍｌ）と各種濃度のヘスペリジンを反応さ
せ、反応液を希釈した後にリムルス活性を測定した。
質の検索 リポ多糖と親和性を示す物質であれば、リポ多糖を吸着
するためにリムルス反応を阻害するとして試験を行った
結果、表１からわかるように物質の中でフラボノイドの
一種、ヘスペリジンにリムルス反応阻害活性が認められ
た。なお、リムルス試験には「Endospecy」（生化学工
業製）を用い、Salmonellaabortus equi由来のリポ多
糖（１μｇ／ｍｌ）と各種濃度のヘスペリジンを反応さ
せ、反応液を希釈した後にリムルス活性を測定した。
【００１３】
【表１】
【００１４】表１において、抑制率とはゲル化を抑制す
る程度を、無添加を０としたときの、比率で表したもの
である。
る程度を、無添加を０としたときの、比率で表したもの
である。
【００１５】〔実施例２〕Ｃ５７ＢＬ／６マウスにSalm
onella typhimurium aroAを１×１０8 cfu／mouseを腹
腔内投与する３時間前にヘスペリジン３mg／mouseを腹
腔内投与した。感染１．５時間後の血漿中の腫瘍壊死因
子産生量を、ヘスペリジン投与群はコントロールと比べ
て抑制し（感染群の６％）、コントロールでは８匹全部
が４８時間以内に死亡したのに対し、ヘスペリジンを投
与した群では、９６時間後においても８匹全部が生存し
ていた。
onella typhimurium aroAを１×１０8 cfu／mouseを腹
腔内投与する３時間前にヘスペリジン３mg／mouseを腹
腔内投与した。感染１．５時間後の血漿中の腫瘍壊死因
子産生量を、ヘスペリジン投与群はコントロールと比べ
て抑制し（感染群の６％）、コントロールでは８匹全部
が４８時間以内に死亡したのに対し、ヘスペリジンを投
与した群では、９６時間後においても８匹全部が生存し
ていた。
【００１６】〔実施例３〕BALB／cマウスを用いた感染
実験では、１７匹全部が３６時間以内に死亡したのに対
し、ヘスペリジン投与群では１２０時間後においても、
１２匹全部が生存していた。また、感染６時間、１２時
間後の血漿中リポ多糖量もヘスペリジン投与群は、コン
トロールと比べて有意に抑制されていた。
実験では、１７匹全部が３６時間以内に死亡したのに対
し、ヘスペリジン投与群では１２０時間後においても、
１２匹全部が生存していた。また、感染６時間、１２時
間後の血漿中リポ多糖量もヘスペリジン投与群は、コン
トロールと比べて有意に抑制されていた。
【００１７】
【発明の効果】本発明により、敗血症等の炎症を安全に
抑えることが可能となる。また、免疫機能の改善も可能
であるため、二日酔いの予防や症状の改善等、生活習慣
病あるいは体質改善にも有効である。
抑えることが可能となる。また、免疫機能の改善も可能
であるため、二日酔いの予防や症状の改善等、生活習慣
病あるいは体質改善にも有効である。
Claims (6)
- 【請求項１】 リムルス反応を阻害することを特徴とす
るフラボノイド。 - 【請求項２】 ヘスペリジン（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ）
であることを特徴とする請求項１記載のフラボノイド。 - 【請求項３】 請求項１記載のフラボノイドを投与する
ことにより炎症を抑制することを特徴とする炎症抑制方
法。 - 【請求項４】 フラボノイドがヘスペリジンであること
を特徴とする請求項３記載の炎症抑制方法。 - 【請求項５】 請求項１記載のフラボノイドを含有する
ことを特徴とする炎症抑制剤。 - 【請求項６】 フラボノイドがヘスペリジンであること
を特徴とする請求項５記載の炎症抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33966699A JP2001151679A (ja) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | リムルス反応を阻害するフラボノイド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33966699A JP2001151679A (ja) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | リムルス反応を阻害するフラボノイド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001151679A true JP2001151679A (ja) | 2001-06-05 |
| JP2001151679A5 JP2001151679A5 (ja) | 2006-12-07 |
Family
ID=18329667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33966699A Pending JP2001151679A (ja) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | リムルス反応を阻害するフラボノイド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001151679A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001095921A1 (fr) * | 2000-06-14 | 2001-12-20 | Gifu Shellac Mfg. Co., Ltd | Inhibiteurs de la production de cytokine, agents de protection et de promotion de la fonction hepatique, anti-inflammatoires, immuno-suppresseurs, medicaments, cosmetiques, aliments et produits alimentaires |
| JP2003040781A (ja) * | 2001-07-26 | 2003-02-13 | Ezaki Glico Co Ltd | 飲食物および医薬品 |
| JP2005213178A (ja) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | ＴＮＦ−α産生抑制剤、エストロゲン様作用剤及び皮膚外用剤 |
| JP2013082745A (ja) * | 2005-04-08 | 2013-05-09 | Akl Inflammatory Ltd | 抗炎症製剤 |
| CN114748493A (zh) * | 2022-05-17 | 2022-07-15 | 安徽医科大学 | 一种王不留行黄酮苷在制备治疗脓毒症的药物中的应用 |
-
1999
- 1999-11-30 JP JP33966699A patent/JP2001151679A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6010009402, Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍｃｏｌ．, 19990305, ３６８, ２４５−２５０ * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001095921A1 (fr) * | 2000-06-14 | 2001-12-20 | Gifu Shellac Mfg. Co., Ltd | Inhibiteurs de la production de cytokine, agents de protection et de promotion de la fonction hepatique, anti-inflammatoires, immuno-suppresseurs, medicaments, cosmetiques, aliments et produits alimentaires |
| US6992068B2 (en) | 2000-06-14 | 2006-01-31 | Gifu Shellac Mfg., Co., Ltd. | Cytokine production inhibitors, agents for protecting and promoting liver function, anti-inflammatory agents, immunosuppressants, drugs, cosmetics, foods and food materials |
| JP2003040781A (ja) * | 2001-07-26 | 2003-02-13 | Ezaki Glico Co Ltd | 飲食物および医薬品 |
| JP2005213178A (ja) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | ＴＮＦ−α産生抑制剤、エストロゲン様作用剤及び皮膚外用剤 |
| JP2013082745A (ja) * | 2005-04-08 | 2013-05-09 | Akl Inflammatory Ltd | 抗炎症製剤 |
| CN114748493A (zh) * | 2022-05-17 | 2022-07-15 | 安徽医科大学 | 一种王不留行黄酮苷在制备治疗脓毒症的药物中的应用 |
| CN114748493B (zh) * | 2022-05-17 | 2023-05-30 | 安徽医科大学 | 一种王不留行黄酮苷在制备治疗脓毒症的药物中的应用 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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|
| A621 | Written request for application examination |
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|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100223 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100622 |