JP2001114674A - トポイソメラーゼ阻害剤 - Google Patents
トポイソメラーゼ阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】新規なトポイソメラーゼ阻害剤及び制癌剤を提
供すること。 【解決手段】アスタキサンチンモノエステル及び／又は
アスタキサンチンジエステルを有効成分とするトポイソ
メラーゼ阻害剤及び制癌剤。
供すること。 【解決手段】アスタキサンチンモノエステル及び／又は
アスタキサンチンジエステルを有効成分とするトポイソ
メラーゼ阻害剤及び制癌剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なトポイソメ
ラーゼ阻害剤に関する。本発明のトポイソメラーゼ阻害
剤は、アスタキサンチンモノエステル及び／又はアスタ
キサンチンジエステルを有効成分とするものである。ま
た、本発明は、アスタキサンチンモノエステル及び／又
はアスタキサンチンジエステルを有効成分とする制癌剤
に関する。
ラーゼ阻害剤に関する。本発明のトポイソメラーゼ阻害
剤は、アスタキサンチンモノエステル及び／又はアスタ
キサンチンジエステルを有効成分とするものである。ま
た、本発明は、アスタキサンチンモノエステル及び／又
はアスタキサンチンジエステルを有効成分とする制癌剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＤＮＡトポイソメラーゼは、二重鎖ＤＮ
Ａの超らせん構造を弛緩する酵素であり、ＤＮＡの複
製、転写、組み換えなどのＤＮＡ代謝に必須の酵素であ
る。トポイソメラーゼには、ＤＮＡの超らせんを一つず
つ緩和するトポイソメラーゼI型と、二重鎖の両鎖を同
時に切断するトポイソメラーゼII型の存在が知られてい
る。
Ａの超らせん構造を弛緩する酵素であり、ＤＮＡの複
製、転写、組み換えなどのＤＮＡ代謝に必須の酵素であ
る。トポイソメラーゼには、ＤＮＡの超らせんを一つず
つ緩和するトポイソメラーゼI型と、二重鎖の両鎖を同
時に切断するトポイソメラーゼII型の存在が知られてい
る。
【０００３】このようにトポイソメラーゼは、細胞の増
殖・分化と深く関わっているものであるから、ＤＮＡト
ポイソメラーゼの酵素活性を阻害する物質は、癌細胞に
対して、増殖抑制作用を示しうることが明らかになって
きている（Yamashita,Biochemistry,30,5838-5845(199
1)。トポイソメラーゼに作用する制癌剤としてカンプト
テシン（Camptothecin,CPT）、エトポシドが知られてい
るが、これらの物質は、毒性が強く副作用が大きい。
殖・分化と深く関わっているものであるから、ＤＮＡト
ポイソメラーゼの酵素活性を阻害する物質は、癌細胞に
対して、増殖抑制作用を示しうることが明らかになって
きている（Yamashita,Biochemistry,30,5838-5845(199
1)。トポイソメラーゼに作用する制癌剤としてカンプト
テシン（Camptothecin,CPT）、エトポシドが知られてい
るが、これらの物質は、毒性が強く副作用が大きい。
【０００４】一方、本発明者らは、エビ、カニなどの甲
殻類に含まれるカロテノイドとして知られるアスタキサ
ンチン類について、種々の研究を行ってきたが、この
度、アスタキサンチンのエステルがトポイソメラーゼ阻
害活性を有することを見出した。アスタキサンチンは、
エビ、カニなどの甲殻類のみでなく、赤色酵母やヘマト
コッカスなどの藻類にも含有されていることが知られて
いる。天然物から抽出することができ、無害であること
から、その積極的利用が安全性の点からも望まれるもの
である。
殻類に含まれるカロテノイドとして知られるアスタキサ
ンチン類について、種々の研究を行ってきたが、この
度、アスタキサンチンのエステルがトポイソメラーゼ阻
害活性を有することを見出した。アスタキサンチンは、
エビ、カニなどの甲殻類のみでなく、赤色酵母やヘマト
コッカスなどの藻類にも含有されていることが知られて
いる。天然物から抽出することができ、無害であること
から、その積極的利用が安全性の点からも望まれるもの
である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、トポイソメ
ラーゼ阻害活性を有する、安全性の高い新規な医薬を提
供することを課題とする。また、そのトポイソメラーゼ
阻害活性に基づく制癌剤を提供することも課題とする。
ラーゼ阻害活性を有する、安全性の高い新規な医薬を提
供することを課題とする。また、そのトポイソメラーゼ
阻害活性に基づく制癌剤を提供することも課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、アスタキ
サンチンモノエステル及び／又はアスタキサンチンジエ
ステルを有効成分として含有させることによって上記の
課題を解決した。すなわち、本発明は、アスタキサンチ
ンモノエステル及び／又はアスタキサンチンジエステル
を有効成分とするトポイソメラーゼ阻害剤、及びトポイ
ソメラーゼ阻害活性に基づく制癌剤に関するものであ
る。
サンチンモノエステル及び／又はアスタキサンチンジエ
ステルを有効成分として含有させることによって上記の
課題を解決した。すなわち、本発明は、アスタキサンチ
ンモノエステル及び／又はアスタキサンチンジエステル
を有効成分とするトポイソメラーゼ阻害剤、及びトポイ
ソメラーゼ阻害活性に基づく制癌剤に関するものであ
る。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明において、アスタキサンチ
ンは、遊離の化合物としてではなく、モノエステルある
いはジエステルとして用いる。実施例で示すように、本
発明者らは、アスタキサンチンは、遊離の化合物ではト
ポイソメラーゼ阻害活性を有さないが、モノエステルあ
るいはジエステルにすると特異的にトポイソメラーゼ阻
害活性を有することを発見した。
ンは、遊離の化合物としてではなく、モノエステルある
いはジエステルとして用いる。実施例で示すように、本
発明者らは、アスタキサンチンは、遊離の化合物ではト
ポイソメラーゼ阻害活性を有さないが、モノエステルあ
るいはジエステルにすると特異的にトポイソメラーゼ阻
害活性を有することを発見した。
【０００８】本発明において、エステルを構成する酸成
分としては、パルミチン酸、ステアリン酸、ノナデカン
酸等の飽和脂肪酸、オレイン酸、リノール酸などの不飽
和脂肪酸のいずれもが用いられる。
分としては、パルミチン酸、ステアリン酸、ノナデカン
酸等の飽和脂肪酸、オレイン酸、リノール酸などの不飽
和脂肪酸のいずれもが用いられる。
【０００９】アスタキサンチンは、合成であっても、ま
た、アスタキサンチン及び／又はそのエステルを含有す
る赤色酵母、エビ、カニ、オキアミ等の甲殻類の殻、緑
藻類、微細藻類等よりの抽出物であっても、いずれでも
使用できる。例えば、本発明者らによる特開平１１−５
６３４６号公報には、ヘマトコッカス藻体からアスタキ
サンチンを抽出する方法が記載されているが、該方法は
好ましい抽出方法の一つである。
た、アスタキサンチン及び／又はそのエステルを含有す
る赤色酵母、エビ、カニ、オキアミ等の甲殻類の殻、緑
藻類、微細藻類等よりの抽出物であっても、いずれでも
使用できる。例えば、本発明者らによる特開平１１−５
６３４６号公報には、ヘマトコッカス藻体からアスタキ
サンチンを抽出する方法が記載されているが、該方法は
好ましい抽出方法の一つである。
【００１０】以下に、特開平１１−５６３４６号公報に
記載される抽出法の概略を説明する。緑藻類としては、
ヘマトコッカス属に属し、アスタキサンチンを生産する
藻体であれば、いかなる緑藻類でも使用しうる。例え
ば、ヘマトコッカス・プルビアリス（Haematococcus pl
uvialis）、ヘマトコッカス・ラキュウストリス（Haema
tococcus lacustris）、ヘマトコッカス・カペンシス
（Haematococcus capensis）などが挙げられるが、ヘマ
トコッカス・プルビアリスが好適である。ヘマトコッカ
ス・プルビアリス藻体の栄養細胞は、暗所で酢酸などの
有機物を炭素源として従属栄養的に、または、明所で酢
酸などの有機物と炭酸ガスの両方を炭素源として混合栄
養的に培養することによって得られる。培養したヘマト
コッカス藻体の栄養細胞はアスタキサンチン合成能が低
いため、アスタキサンチン合成能を高めるために、様々
なストレスによりアスタキサンチン合成の誘導・活性化
を行う必要がある。すなわち、栄養源枯渇、強光、活性
酸素、高温、乾燥等の環境ストレスを単独又は組み合わ
せて付加することにより、栄養細胞を休眠状態であるシ
スト細胞に速やかに形態変化させることができる。この
形態変化に伴いアスタキサンチン合成系が誘導され、ア
スタキサンチンが多量蓄積される。このように培養した
ヘマトコッカス藻体のシスト細胞は、遠心分離等により
容易に回収され、アスタキサンチンの抽出工程が行われ
る。
記載される抽出法の概略を説明する。緑藻類としては、
ヘマトコッカス属に属し、アスタキサンチンを生産する
藻体であれば、いかなる緑藻類でも使用しうる。例え
ば、ヘマトコッカス・プルビアリス（Haematococcus pl
uvialis）、ヘマトコッカス・ラキュウストリス（Haema
tococcus lacustris）、ヘマトコッカス・カペンシス
（Haematococcus capensis）などが挙げられるが、ヘマ
トコッカス・プルビアリスが好適である。ヘマトコッカ
ス・プルビアリス藻体の栄養細胞は、暗所で酢酸などの
有機物を炭素源として従属栄養的に、または、明所で酢
酸などの有機物と炭酸ガスの両方を炭素源として混合栄
養的に培養することによって得られる。培養したヘマト
コッカス藻体の栄養細胞はアスタキサンチン合成能が低
いため、アスタキサンチン合成能を高めるために、様々
なストレスによりアスタキサンチン合成の誘導・活性化
を行う必要がある。すなわち、栄養源枯渇、強光、活性
酸素、高温、乾燥等の環境ストレスを単独又は組み合わ
せて付加することにより、栄養細胞を休眠状態であるシ
スト細胞に速やかに形態変化させることができる。この
形態変化に伴いアスタキサンチン合成系が誘導され、ア
スタキサンチンが多量蓄積される。このように培養した
ヘマトコッカス藻体のシスト細胞は、遠心分離等により
容易に回収され、アスタキサンチンの抽出工程が行われ
る。
【００１１】本発明のアスタキサンチンモノエステルを
有効成分とする製剤の投与形態は、経口投与または非経
口投与のいずれでも良く、注射液、輸液、散剤、顆粒
剤、錠剤などを挙げることができる。
有効成分とする製剤の投与形態は、経口投与または非経
口投与のいずれでも良く、注射液、輸液、散剤、顆粒
剤、錠剤などを挙げることができる。
【００１２】本発明のアスタキサンチンモノエステル又
はアスタキサンチンジエステルがトポイソメラーゼ阻害
活性を有することは、制癌剤のスクリーニング法として
通常使われている実施例で示す方法によって確認した
（平成１０年版「制がん剤の分子標的スクリーニング−
その概要と利用法−」文部省がん特定 総合がん・制が
ん剤スクリーニング委員会）。
はアスタキサンチンジエステルがトポイソメラーゼ阻害
活性を有することは、制癌剤のスクリーニング法として
通常使われている実施例で示す方法によって確認した
（平成１０年版「制がん剤の分子標的スクリーニング−
その概要と利用法−」文部省がん特定 総合がん・制が
ん剤スクリーニング委員会）。
【００１３】以下に、本発明を実施例により詳細に説明
する。
する。
【実施例】アスタキサンチンエステルの製造例 表１に示す培養基100mlを200ml容のフラスコに入れ、12
1℃で15分間滅菌した。同じ組成を有する維持用の培養
基に別に培養したヘマトコッカス・プルビアリス（Haem
atococcus pluvialis）NIES 144のシードを接種し、15
00ルクスの光照射下、生育温度20℃で４日間、液体培養
した。上記液体培養で得られた栄養細胞に、炭素源とし
て酢酸濃度が45mM、鉄イオン濃度（FeSO4・7H2O）が450
μMとなるように添加し、9000ルクスの光照射下、20℃
でさらに４日間培養した。栄養細胞は速やかにシスト細
胞へ形態変化し、細胞内に著量のアスタキサンチンを蓄
積した。
1℃で15分間滅菌した。同じ組成を有する維持用の培養
基に別に培養したヘマトコッカス・プルビアリス（Haem
atococcus pluvialis）NIES 144のシードを接種し、15
00ルクスの光照射下、生育温度20℃で４日間、液体培養
した。上記液体培養で得られた栄養細胞に、炭素源とし
て酢酸濃度が45mM、鉄イオン濃度（FeSO4・7H2O）が450
μMとなるように添加し、9000ルクスの光照射下、20℃
でさらに４日間培養した。栄養細胞は速やかにシスト細
胞へ形態変化し、細胞内に著量のアスタキサンチンを蓄
積した。
【表１】
【００１４】このようにして得られたシスト細胞100ｇ
（総アスタキサンチン５％、クロロフィル２％含有）
を、80℃に加温した40％アセトン溶液１Ｌに浸漬し、80
℃で２分間保持した後、急冷し、４℃、24時間、暗所で
静置した。遠心分離により溶媒を除去し、熱アセトン処
理したシスト細胞を回収し、定法どおり凍結乾燥して乾
燥細胞を得た。この乾燥細胞にアセトン−メタノール
（７：３）溶液１Ｌを加え、室温で24時間浸漬した後、
遠心分離によって細胞を除去して抽出液を得た。この抽
出液を窒素雰囲気下、エバポレーターにより濃縮し、ア
スタキサンチン粗抽出乾固物を得た。この乾固物を少量
のアセトンに溶解し、ＴＬＣ（Kieselgel 60、0.2mm、
メルク社製）によりアスタキサンチンエステルの分画を
暗所で行った。展開溶媒はアセトン−ヘキサン（３：
７）を使用した。アスタキサンチンジエステルのRf値は
約0.6、モノエステルのRf値は約0.75〜0.85であった。
スパチュラによりエステル画分を回収し、アセトンに溶
解して、各アスタキサンチンエステル標品を得た。アス
タキサンチンエステルは、エバポレーターによりアセト
ンを除去し、適当な溶媒に溶解して試験に使用した。
（総アスタキサンチン５％、クロロフィル２％含有）
を、80℃に加温した40％アセトン溶液１Ｌに浸漬し、80
℃で２分間保持した後、急冷し、４℃、24時間、暗所で
静置した。遠心分離により溶媒を除去し、熱アセトン処
理したシスト細胞を回収し、定法どおり凍結乾燥して乾
燥細胞を得た。この乾燥細胞にアセトン−メタノール
（７：３）溶液１Ｌを加え、室温で24時間浸漬した後、
遠心分離によって細胞を除去して抽出液を得た。この抽
出液を窒素雰囲気下、エバポレーターにより濃縮し、ア
スタキサンチン粗抽出乾固物を得た。この乾固物を少量
のアセトンに溶解し、ＴＬＣ（Kieselgel 60、0.2mm、
メルク社製）によりアスタキサンチンエステルの分画を
暗所で行った。展開溶媒はアセトン−ヘキサン（３：
７）を使用した。アスタキサンチンジエステルのRf値は
約0.6、モノエステルのRf値は約0.75〜0.85であった。
スパチュラによりエステル画分を回収し、アセトンに溶
解して、各アスタキサンチンエステル標品を得た。アス
タキサンチンエステルは、エバポレーターによりアセト
ンを除去し、適当な溶媒に溶解して試験に使用した。
【００１５】トポイソメラーゼ阻害活性試験に供したア
スタキサンチンエステルのエステル成分を次の方法で分
析した。上記製造例で製造したアスタキサンチンエステ
ル混合物を、石油エーテル100mlに溶解してから、10％K
OH含有メタノール100mlに混合し、50℃で攪拌しながら2
4時間けん化処理を行った。遊離アスタキサンチンを石
油エーテル層に分配し、除去した後、水溶性画分のpHを
３に下げて石油エーテルにより遊離脂肪酸を抽出した。
遊離脂肪酸を定法どおりメチル化し、ガスクトマトグラ
フィにより組成分析を行った。組成分析の結果は、次の
とおりであった。 Ｃ14:0、0.62%; Ｃ16:0、22.37%; Ｃ17:0、1.10%; Ｃ
18:0、4.11%; Ｃ18:1、19.73%; Ｃ18:2、24.68%; Ｃ
18:3、10.74%; Ｃ18:4、2.07%; Ｃ20:1、0.11%;
Ｃ20:4、0.15%; Ｃ20:5、0.37%; その他13.95% なお、ここで、例えば、Ｃ14:0は、炭素数１４、二重結
合数０の脂肪酸を表す。
スタキサンチンエステルのエステル成分を次の方法で分
析した。上記製造例で製造したアスタキサンチンエステ
ル混合物を、石油エーテル100mlに溶解してから、10％K
OH含有メタノール100mlに混合し、50℃で攪拌しながら2
4時間けん化処理を行った。遊離アスタキサンチンを石
油エーテル層に分配し、除去した後、水溶性画分のpHを
３に下げて石油エーテルにより遊離脂肪酸を抽出した。
遊離脂肪酸を定法どおりメチル化し、ガスクトマトグラ
フィにより組成分析を行った。組成分析の結果は、次の
とおりであった。 Ｃ14:0、0.62%; Ｃ16:0、22.37%; Ｃ17:0、1.10%; Ｃ
18:0、4.11%; Ｃ18:1、19.73%; Ｃ18:2、24.68%; Ｃ
18:3、10.74%; Ｃ18:4、2.07%; Ｃ20:1、0.11%;
Ｃ20:4、0.15%; Ｃ20:5、0.37%; その他13.95% なお、ここで、例えば、Ｃ14:0は、炭素数１４、二重結
合数０の脂肪酸を表す。
【００１６】トポイソメラーゼ阻害活性試験例 上記の製造例で得られたアスタキサンチンモノエステル
又はアスタキサンチンジエステルのトポイソメラーゼ阻
害活性の測定は、組換えヒト・トポイソメラーゼI及び
トポイソメラーゼIIαを用いて行った。トポイソメラー
ゼI活性はカンプトテシンを陽性対照として、スーパー
コイル（超らせん）を持った環状プラスミドＤＮＡの弛
緩反応で、トポイソメラーゼII活性はICRF-193を陽性対
照として、連鎖状ＤＮＡである原生動物トリパノゾーマ
のキネトプラストＤＮＡ（ｋＤＮＡ）の脱連環反応で酵
素活性を測定した。300、100、30μΜの濃度でサンプル
を反応液に加え、反応を行った。反応後、反応液に平板
アガロースゲル電気泳動を行い、ゲルをEthidium Bromi
de(EB)染色後、反応生成物のＤＮＡ量の変化から、50%
阻害濃度（IC50）を求めた。
又はアスタキサンチンジエステルのトポイソメラーゼ阻
害活性の測定は、組換えヒト・トポイソメラーゼI及び
トポイソメラーゼIIαを用いて行った。トポイソメラー
ゼI活性はカンプトテシンを陽性対照として、スーパー
コイル（超らせん）を持った環状プラスミドＤＮＡの弛
緩反応で、トポイソメラーゼII活性はICRF-193を陽性対
照として、連鎖状ＤＮＡである原生動物トリパノゾーマ
のキネトプラストＤＮＡ（ｋＤＮＡ）の脱連環反応で酵
素活性を測定した。300、100、30μΜの濃度でサンプル
を反応液に加え、反応を行った。反応後、反応液に平板
アガロースゲル電気泳動を行い、ゲルをEthidium Bromi
de(EB)染色後、反応生成物のＤＮＡ量の変化から、50%
阻害濃度（IC50）を求めた。
【００１７】サンプルの酵素阻害活性の強度は次のよう
に評価した。 ２＋：IC50≦30μΜ １＋：30μΜ＜IC50≦100μΜ ＋：100μΜ＜IC50＜300μΜ −：IC50≧300μΜ
に評価した。 ２＋：IC50≦30μΜ １＋：30μΜ＜IC50≦100μΜ ＋：100μΜ＜IC50＜300μΜ −：IC50≧300μΜ
【００１８】評価の結果は、次の表２に示す。なお、表
２には、対照として、遊離型アスタキサンチンに対して
同様に試験したトポイソメラーゼ阻害活性を共に示し
た。
２には、対照として、遊離型アスタキサンチンに対して
同様に試験したトポイソメラーゼ阻害活性を共に示し
た。
【表２】
【００１９】以上の結果から、アスタキサンチンモノエ
ステル及び／又はアスタキサンチンジエステルが、強力
なトポイソメラーゼ阻害活性を示すのに対して、遊離型
アスタキサンチンではトポイソメラーゼ阻害活性を示さ
ないということが分かる。
ステル及び／又はアスタキサンチンジエステルが、強力
なトポイソメラーゼ阻害活性を示すのに対して、遊離型
アスタキサンチンではトポイソメラーゼ阻害活性を示さ
ないということが分かる。
【００２０】
【発明の効果】本発明のアスタキサンチンモノエステル
及び／又はアスタキサンチンジエステルは、強力なトポ
イソメラーゼ阻害活性を示し、その結果、制癌剤の有効
成分として有用である。
及び／又はアスタキサンチンジエステルは、強力なトポ
イソメラーゼ阻害活性を示し、その結果、制癌剤の有効
成分として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０９Ｂ 61/00 Ｃ０９Ｂ 61/00 Ｂ (72)発明者 森下 めぐみ 兵庫県龍野市龍野町富永100−３ ヒガシ マル醤油株式会社内 (72)発明者 野牧 角夫 兵庫県龍野市龍野町富永100−３ ヒガシ マル醤油株式会社内 (72)発明者 丸林 修 兵庫県龍野市龍野町富永100−３ ヒガシ マル醤油株式会社内 Ｆターム(参考） 4C088 AA15 BA32 NA14 ZB26 ZC20 4C206 AA01 DB45 MA01 MA02 MA04 NA14 ZB26 ZC20
Claims (2)
- 【請求項１】 アスタキサンチンモノエステル及び／又
はアスタキサンチンジエステルを有効成分とするトポイ
ソメラーゼ阻害剤。 - 【請求項２】 アスタキサンチンモノエステル及び／又
はアスタキサンチンジエステルを有効成分とする制癌
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28849399A JP2001114674A (ja) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | トポイソメラーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28849399A JP2001114674A (ja) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | トポイソメラーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001114674A true JP2001114674A (ja) | 2001-04-24 |
Family
ID=17730938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28849399A Pending JP2001114674A (ja) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | トポイソメラーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001114674A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006008719A (ja) * | 2005-06-23 | 2006-01-12 | Yamaha Motor Co Ltd | 血中過酸化脂質抑制剤 |
| JP2006008714A (ja) * | 2005-03-17 | 2006-01-12 | Yamaha Motor Co Ltd | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 |
| JP2006008718A (ja) * | 2005-06-03 | 2006-01-12 | Yamaha Motor Co Ltd | シクロオキシゲナーゼ活性阻害剤 |
| CN114350736A (zh) * | 2022-01-29 | 2022-04-15 | 万华化学(四川)有限公司 | 一种提高雨生红球藻培养物中虾青素双酯含量的方法 |
-
1999
- 1999-10-08 JP JP28849399A patent/JP2001114674A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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