JP2001026539A - 胃腸系統の病変の予防または処置のための医薬組成物の獲得におけるメラトニン作動性リガンドの使用 - Google Patents
胃腸系統の病変の予防または処置のための医薬組成物の獲得におけるメラトニン作動性リガンドの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 過敏腸症候群、突発性便秘、炎症性腸障害に
関連する消化運動性障害等の胃腸系統の病変の予防およ
び／または処置のための医薬組成物を得ること。 【解決手段】 胃腸系統の病変の予防および／または処
置のための、メラトニンまたは１種以上のメラトニン作
動性リガンドを含む医薬組成物。
関連する消化運動性障害等の胃腸系統の病変の予防およ
び／または処置のための医薬組成物を得ること。 【解決手段】 胃腸系統の病変の予防および／または処
置のための、メラトニンまたは１種以上のメラトニン作
動性リガンドを含む医薬組成物。
Description
【０００１】本発明は、胃腸系統および関連する自動運
動性障害の病変の予防および／または処置のための医薬
組成物の獲得におけるメラトニンおよびメラトニン作動
性リガンドの使用に関する。
動性障害の病変の予防および／または処置のための医薬
組成物の獲得におけるメラトニンおよびメラトニン作動
性リガンドの使用に関する。
【０００２】ヒトおよび動物において、小腸壁の平滑筋
細胞の筋電気活性は、２つの電位のタイプがある、すな
わち、 −連続的な遅い波 −やがて遅い波に重なり、単独で小腸壁の収縮の原因と
なる、断続的な速い波または電位パルスである。
細胞の筋電気活性は、２つの電位のタイプがある、すな
わち、 −連続的な遅い波 −やがて遅い波に重なり、単独で小腸壁の収縮の原因と
なる、断続的な速い波または電位パルスである。
【０００３】腸の筋肉運動の特徴は消化を促進する状態
の機能として現れる。食事前の期間は腸の基部（十二指
腸）から末端部（回腸）に拡散する周期的な筋電気的複
合の形で現れる。
の機能として現れる。食事前の期間は腸の基部（十二指
腸）から末端部（回腸）に拡散する周期的な筋電気的複
合の形で現れる。
【０００４】食物の摂取は即座に組織における腸運動、
すなわち数時間続く食事後の不規則な活動を助長する筋
電気的複合の形成の妨害を引き起こす。こうした食後の
反応の継続は摂取した食物の量、コンシステンシー（液
体または固体）および生化学的組成に直接関連してい
る。
すなわち数時間続く食事後の不規則な活動を助長する筋
電気的複合の形成の妨害を引き起こす。こうした食後の
反応の継続は摂取した食物の量、コンシステンシー（液
体または固体）および生化学的組成に直接関連してい
る。
【０００５】食事前と後の腸の運動には昼夜のリズムも
ある。食後の不規則な活動の継続は、昼間に同じ食事に
よって誘発される食後の反応よりも夜間の方が短い。
ある。食後の不規則な活動の継続は、昼間に同じ食事に
よって誘発される食後の反応よりも夜間の方が短い。
【０００６】腸機能障害は一般的に腸運動の阻害により
引き起こされる。それらは、最初に腸分泌障害ならびに
過敏症を引き起こすであろう腸運動活性の変化を引き起
こす、消化管の神経−ホルモン的調節の阻害の一群に違
いないと考えられる。このような阻害は、ストレスまた
は精神的な原因の他の障害によって増強される。
引き起こされる。それらは、最初に腸分泌障害ならびに
過敏症を引き起こすであろう腸運動活性の変化を引き起
こす、消化管の神経−ホルモン的調節の阻害の一群に違
いないと考えられる。このような阻害は、ストレスまた
は精神的な原因の他の障害によって増強される。
【０００７】腸運動の機能障害による、または機能障害
を引き起こす消化不良のうち、inter alia、過敏腸症候
群、慢性突発性便秘、腸の炎症性障害に伴う消化運動障
害および腸自動運動性障害を引き起こす消化管病変に言
及してもよい。
を引き起こす消化不良のうち、inter alia、過敏腸症候
群、慢性突発性便秘、腸の炎症性障害に伴う消化運動障
害および腸自動運動性障害を引き起こす消化管病変に言
及してもよい。
【０００８】過敏腸症候群はすべての消化管機能障害の
しばしばある要因である。それは、非常に異質の胃腸障
害により臨床的に現れる。該症候群は、食事前または食
事後の時期の腸の異常な運動から生じる不活発または頻
繁な腹痛で特徴づけられる：
しばしばある要因である。それは、非常に異質の胃腸障
害により臨床的に現れる。該症候群は、食事前または食
事後の時期の腸の異常な運動から生じる不活発または頻
繁な腹痛で特徴づけられる：
【０００９】−食事前は、患者は昼夜の期間を通して移
動する筋電気的複合の周期性の障害を有する。事実、健
康体では、夜間よりも日中の方が筋電気的複合の周期が
長いのに対し、患者の場合は筋電気的複合の周期は昼間
と夜間とが同じくらい短い。
動する筋電気的複合の周期性の障害を有する。事実、健
康体では、夜間よりも日中の方が筋電気的複合の周期が
長いのに対し、患者の場合は筋電気的複合の周期は昼間
と夜間とが同じくらい短い。
【００１０】過敏腸症候群は、このように、複合体の周
期における昼夜の変化の消失によって現れ（Philips S.
F., Moter patterns in the irritable bowel and pseu
do-obstruction in Pharmacotherapy of gastrointesti
nal motor disorders. Edit.J. Dent Reed Healthcare
Communications Sydney 199, pp 57-66）、そして特に
回腸の運動は、非常に激しい腸の痙攣を引き起こす猛烈
な不規則のそして急速に広がる活動の部位となって現れ
る。
期における昼夜の変化の消失によって現れ（Philips S.
F., Moter patterns in the irritable bowel and pseu
do-obstruction in Pharmacotherapy of gastrointesti
nal motor disorders. Edit.J. Dent Reed Healthcare
Communications Sydney 199, pp 57-66）、そして特に
回腸の運動は、非常に激しい腸の痙攣を引き起こす猛烈
な不規則のそして急速に広がる活動の部位となって現れ
る。
【００１１】食事後は、Evans et al.(Gastoparesis an
d small bowel dysmotility in irritable bowel syndr
ome. Dig. Dis. Sci., 1997, 42, pp 2087-2093)は、食
事後の不規則な活動の間に食事前の筋電気的複合の異常
な存在を記述している。
d small bowel dysmotility in irritable bowel syndr
ome. Dig. Dis. Sci., 1997, 42, pp 2087-2093)は、食
事後の不規則な活動の間に食事前の筋電気的複合の異常
な存在を記述している。
【００１２】より一般的には、この症候群では腸は、食
事やコレシストキニンのようなホルモンのような所定の
刺激に対してしばしば異常に大きく反応する。
事やコレシストキニンのようなホルモンのような所定の
刺激に対してしばしば異常に大きく反応する。
【００１３】これらの観察は過敏腸症候群に関連する消
化症状の処置は、食前及び食後の運動を規則正しくする
こと含むことを明らかに示している。
化症状の処置は、食前及び食後の運動を規則正しくする
こと含むことを明らかに示している。
【００１４】慢性突発性便秘は１週間に１度未満の便通
頻度に現れる。その生理病理学的原因はよく知られてお
らず、繊維が豊富な食物および通じ薬の使用を推奨する
従来の処置は一般的に非効果的であり、その原理はます
ます議論されている。この疾病は特に女性がかかり、青
年期の間に始まるのが最も多い。患者は実質上遅い結腸
通過時間を呈する。
頻度に現れる。その生理病理学的原因はよく知られてお
らず、繊維が豊富な食物および通じ薬の使用を推奨する
従来の処置は一般的に非効果的であり、その原理はます
ます議論されている。この疾病は特に女性がかかり、青
年期の間に始まるのが最も多い。患者は実質上遅い結腸
通過時間を呈する。
【００１５】最も深刻な形での便秘自動運動性障害は、
結腸に限られることなく小腸及び胃まで拡がることが明
らかにされている。最近、筋電気的複合は日中と夜間の
間で変則を現していることが証明されている（Panagamu
wa B. et al, Mother abnormalities in the terminal
ileum of patients with chronic idiopathic constipa
tion. Br. J. Surg., 1994, 81,pp 1685-1688）。
結腸に限られることなく小腸及び胃まで拡がることが明
らかにされている。最近、筋電気的複合は日中と夜間の
間で変則を現していることが証明されている（Panagamu
wa B. et al, Mother abnormalities in the terminal
ileum of patients with chronic idiopathic constipa
tion. Br. J. Surg., 1994, 81,pp 1685-1688）。
【００１６】腸の炎症性障害は、緩解期により散在され
た一区切りに起こる、しばしば慢性的な病変である。そ
れらは腸の免疫系の極度な活性化状態により特徴づけら
れ、その原因は知られていない。腸の三大慢性炎症疾患
は、出血性直腸炎、クローン病および大腸炎である。出
血性直腸炎は本質的には結腸に起こり、深刻な下痢と結
び付いている。小腸は末端の回腸部分をのぞいて影響を
受けない。クローン病は消化管の全ての領域がかかる
が、炎症の最も多い部位は回腸末端および回結腸であ
る。大腸炎は本質的に結腸がかかる。それらの原因はし
ばしば不確定であり、急性または慢性の症状はストレス
状態により悪化または引き起こされ得る。
た一区切りに起こる、しばしば慢性的な病変である。そ
れらは腸の免疫系の極度な活性化状態により特徴づけら
れ、その原因は知られていない。腸の三大慢性炎症疾患
は、出血性直腸炎、クローン病および大腸炎である。出
血性直腸炎は本質的には結腸に起こり、深刻な下痢と結
び付いている。小腸は末端の回腸部分をのぞいて影響を
受けない。クローン病は消化管の全ての領域がかかる
が、炎症の最も多い部位は回腸末端および回結腸であ
る。大腸炎は本質的に結腸がかかる。それらの原因はし
ばしば不確定であり、急性または慢性の症状はストレス
状態により悪化または引き起こされ得る。
【００１７】このような疾患において、炎症過程は腸粘
膜だけでなく神経及び平滑筋を含む腸壁の最深層にまで
影響する。動物及びヒトで行われた多くの実験が、この
炎症は腸の運動阻害に伴って、腫れた部分だけでなく健
康な領域にも起こる。したがって、潰瘍性大腸炎に苦し
む患者において、胃の空腹及び口−盲腸通過時間の変化
が観察されている。ラットに誘発した実験的大腸炎にお
いて、休止期の短縮によって、回腸の自動運動性もまた
阻害されており、回腸の筋電気的複合の頻度も異常に増
加していることが明らかにされている（Aube A.C. et a
l., Altered myoelectrical activity in noninflamed
ileum of rats with colitis induced by trinitrobenz
ensulphonic acid Neurogastroenterol. Motility, 199
9, 11, pp. 55-62）。
膜だけでなく神経及び平滑筋を含む腸壁の最深層にまで
影響する。動物及びヒトで行われた多くの実験が、この
炎症は腸の運動阻害に伴って、腫れた部分だけでなく健
康な領域にも起こる。したがって、潰瘍性大腸炎に苦し
む患者において、胃の空腹及び口−盲腸通過時間の変化
が観察されている。ラットに誘発した実験的大腸炎にお
いて、休止期の短縮によって、回腸の自動運動性もまた
阻害されており、回腸の筋電気的複合の頻度も異常に増
加していることが明らかにされている（Aube A.C. et a
l., Altered myoelectrical activity in noninflamed
ileum of rats with colitis induced by trinitrobenz
ensulphonic acid Neurogastroenterol. Motility, 199
9, 11, pp. 55-62）。
【００１８】しかしながら、回腸の筋電気的複合の頻度
の変化の傾向は、炎症の最初の場所に依存しているらし
い：Dwinell et al. (Dwinell M.B., Intestinal myoel
ectrial alternations in rats chronically infected
with the tapeworm hymenolepis diminuta. Am. J. Phy
siol., 1994, 267, ppG851-858)は、結腸の炎症が回腸
の筋電気的複合の頻度の増加を引き起こす一方で、回腸
の炎症は、不規則な活性の延長の結果としての、それら
の筋電気的複合の頻度の激減を伴うことを報告してい
る。
の変化の傾向は、炎症の最初の場所に依存しているらし
い：Dwinell et al. (Dwinell M.B., Intestinal myoel
ectrial alternations in rats chronically infected
with the tapeworm hymenolepis diminuta. Am. J. Phy
siol., 1994, 267, ppG851-858)は、結腸の炎症が回腸
の筋電気的複合の頻度の増加を引き起こす一方で、回腸
の炎症は、不規則な活性の延長の結果としての、それら
の筋電気的複合の頻度の激減を伴うことを報告してい
る。
【００１９】炎症の原因に依存して、筋電気的複合の頻
度の増加抑制も、回腸の自動運動性機能障害に関連する
消化兆候を抑制するための頻度の増加も不可欠であろ
う。
度の増加抑制も、回腸の自動運動性機能障害に関連する
消化兆候を抑制するための頻度の増加も不可欠であろ
う。
【００２０】食物アレルギーのような、他の炎症症候群
は腸自動運動性阻害を引き起こす。実験において、細菌
毒は、非感受性化動物では３日以内で、感受性化した動
物ではアレルゲンと接触した後最初の数時間もしないう
ちに腸の筋電気的複合の消滅を引き起こすことができ
る。これらの筋電気的複合は、通過及び下痢に対する急
速に広がる不規則な活動に置換される。
は腸自動運動性阻害を引き起こす。実験において、細菌
毒は、非感受性化動物では３日以内で、感受性化した動
物ではアレルゲンと接触した後最初の数時間もしないう
ちに腸の筋電気的複合の消滅を引き起こすことができ
る。これらの筋電気的複合は、通過及び下痢に対する急
速に広がる不規則な活動に置換される。
【００２１】最近の研究によれば、肝硬変の主たる消化
合併症および肝臓の機能不全は、再発性急性腹膜炎の発
病（Chang C.S. et al., Small intestine dysmotility
andbacterial overglowth in cirrhotic patients wit
h spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology, 1
998, 28, pp 1187-1190）を引き起こす、腸の微生物叢
の過剰発達に伴う細菌の異常感染の顕著な流行である
（Madrid A.M. et al.,Altered small bowel motility
in patients with liver cirrhosis depends onseverit
y of liver disease. Dig. Dis. Sci., 1997, 42, pp 7
38-742）。
合併症および肝臓の機能不全は、再発性急性腹膜炎の発
病（Chang C.S. et al., Small intestine dysmotility
andbacterial overglowth in cirrhotic patients wit
h spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology, 1
998, 28, pp 1187-1190）を引き起こす、腸の微生物叢
の過剰発達に伴う細菌の異常感染の顕著な流行である
（Madrid A.M. et al.,Altered small bowel motility
in patients with liver cirrhosis depends onseverit
y of liver disease. Dig. Dis. Sci., 1997, 42, pp 7
38-742）。
【００２２】このような患者の消化自動運動性の機能的
研究は、小腸の移動している筋電気的複合の不調和を明
らかにした。これらのケースの大半において、その複合
はしだいに低頻度になり、完全に消滅した。さらに、残
存する低頻度のパターンはより遅い速度で拡散する。こ
のような運動の特徴は、腸ルーメンにおける水および消
化分泌液の蓄積を支持するものであること、およびこれ
が腸の微生物の生態系の増殖の原因であることが示され
ている。
研究は、小腸の移動している筋電気的複合の不調和を明
らかにした。これらのケースの大半において、その複合
はしだいに低頻度になり、完全に消滅した。さらに、残
存する低頻度のパターンはより遅い速度で拡散する。こ
のような運動の特徴は、腸ルーメンにおける水および消
化分泌液の蓄積を支持するものであること、およびこれ
が腸の微生物の生態系の増殖の原因であることが示され
ている。
【００２３】結果として、消化系の病変の主要な場合に
おいて、腸の自動運動性が乱されたときに、それを正常
化することは重要であるように見える。
おいて、腸の自動運動性が乱されたときに、それを正常
化することは重要であるように見える。
【００２４】筋電気的複合の病理学的頻度を回復された
ものにすることができる薬剤の使用はこのようなタイプ
の合併症を避けることができる。
ものにすることができる薬剤の使用はこのようなタイプ
の合併症を避けることができる。
【００２５】特に、筋電気的複合に作用している（病変
に依存する誘発または阻害）いかなる化合物も上述した
病変の処置において有用であろう。同じことは食前また
は食後の運動性の特徴の持続を正常化する能力のある化
合物においても真実であろう。
に依存する誘発または阻害）いかなる化合物も上述した
病変の処置において有用であろう。同じことは食前また
は食後の運動性の特徴の持続を正常化する能力のある化
合物においても真実であろう。
【００２６】出願人はこうしてメラトニン、およびメラ
トニン作動性アゴニストもしくはアンタゴニストリガン
ドは胃腸系統の病変の予防および／または処置において
有用であることを発見した。
トニン作動性アゴニストもしくはアンタゴニストリガン
ドは胃腸系統の病変の予防および／または処置において
有用であることを発見した。
【００２７】事実、in vivoの研究では、メラトニン作
動性アゴニストもしくはアンタゴニストリガンドは、筋
電気的複合および／または食後反応の持続に作用するこ
とにより、腸の運動を調節できることがわかった。
動性アゴニストもしくはアンタゴニストリガンドは、筋
電気的複合および／または食後反応の持続に作用するこ
とにより、腸の運動を調節できることがわかった。
【００２８】特に、メラトニンおよびメラトニン作動性
アゴニストもしくはアンタゴニストリガンドは、過敏腸
症候群、突発性便秘、炎症性腸障害に関連する消化運動
性障害の予防および／または処置、および腸自動運動性
障害を引き起こす消化管の病変において有用である。
アゴニストもしくはアンタゴニストリガンドは、過敏腸
症候群、突発性便秘、炎症性腸障害に関連する消化運動
性障害の予防および／または処置、および腸自動運動性
障害を引き起こす消化管の病変において有用である。
【００２９】したがって、本発明は、胃腸系統の病変の
予防および／または処置のための医薬組成物の獲得にお
ける、メラトニンまたはメラトニン作動性アゴニストも
しくはアンタゴニストリガンドの使用に関する。
予防および／または処置のための医薬組成物の獲得にお
ける、メラトニンまたはメラトニン作動性アゴニストも
しくはアンタゴニストリガンドの使用に関する。
【００３０】さらに特定すると、本発明は、胃腸系統の
病変の予防および／または処置のための医薬組成物の獲
得における、メラトニンおよびメラトニン作動性アゴニ
ストもしくはアンタゴニストリガンド、例えば、以下の
リガンドの使用に関する：−特許出願ＥＰ４４７２８５
に記載されている式（Ｉ）
病変の予防および／または処置のための医薬組成物の獲
得における、メラトニンおよびメラトニン作動性アゴニ
ストもしくはアンタゴニストリガンド、例えば、以下の
リガンドの使用に関する：−特許出願ＥＰ４４７２８５
に記載されている式（Ｉ）
【００３１】
【化１】
【００３２】−特許出願ＥＰ５０６５３９に記載されて
いる式（II）
いる式（II）
【００３３】
【化２】
【００３４】−特許出願ＥＰ５３００８７に記載されて
いる式（III）
いる式（III）
【００３５】
【化３】
【００３６】−特許出願ＥＰ５２７６８７に記載されて
いる式（IV）
いる式（IV）
【００３７】
【化４】
【００３８】−特許出願ＥＰ５９２９５６に記載されて
いる式（Ｖ）
いる式（Ｖ）
【００３９】
【化５】
【００４０】−特許出願ＥＰ５９１０５７に記載されて
いる式（VI）
いる式（VI）
【００４１】
【化６】
【００４２】−特許出願ＥＰ６６２４７１に記載されて
いる式（VII）
いる式（VII）
【００４３】
【化７】
【００４４】−特許出願ＥＰ７０８０９９に記載されて
いる式（VIII）
いる式（VIII）
【００４５】
【化８】
【００４６】−特許出願ＥＰ７０９３７１に記載されて
いる式（IX）
いる式（IX）
【００４７】
【化９】
【００４８】−特許出願ＥＰ７４５５８３に記載されて
いる式（Ｘ）
いる式（Ｘ）
【００４９】
【化１０】
【００５０】−特許出願ＥＰ７２１９３８に記載されて
いる式（XI）
いる式（XI）
【００５１】
【化１１】
【００５２】−特許出願ＥＰ７２１９４７に記載されて
いる式（XII）
いる式（XII）
【００５３】
【化１２】
【００５４】−特許出願ＥＰ７３７６７０に記載されて
いる式（XIII）
いる式（XIII）
【００５５】
【化１３】
【００５６】−特許出願ＥＰ７３７６８５に記載されて
いる式（XIV）
いる式（XIV）
【００５７】
【化１４】
【００５８】−特許出願ＥＰ７４５５８４に記載されて
いる式（XV）
いる式（XV）
【００５９】
【化１５】
【００６０】−特許出願ＥＰ７４５５８６に記載されて
いる式（XVI）
いる式（XVI）
【００６１】
【化１６】
【００６２】−特許出願ＥＰ８７３９９３に記載されて
いる式（XVII）
いる式（XVII）
【００６３】
【化１７】
【００６４】−特許出願ＷＯ９８／５２９３５に記載さ
れている式（XVIII）
れている式（XVIII）
【００６５】
【化１８】
【００６６】−特許出願ＥＰ９１９５４１に記載されて
いる式（XIX）
いる式（XIX）
【００６７】
【化１９】
【００６８】又は、 −特許出願ＥＰ９２６１４５に記載されている式（XX）
【００６９】
【化２０】
【００７０】−特許出願ＷＯ９９５８４９５およびＷＯ
９９５８４９６に記載されている式（XXI）
９９５８４９６に記載されている式（XXI）
【００７１】Ｒ−Ａ−Ｒ′（XXI）
【００７２】−特許出願ＷＯ９９３６３８２に記載され
ている式（XXII）
ている式（XXII）
【００７３】
【化２１】
【００７４】または、 −特許出願ＥＰ０９９４１０２に記載されている式（XX
III）
III）
【００７５】
【化２２】
【００７６】本発明は、胃腸系統の病変の予防および／
または処置のための医薬組成物の獲得における、式
（Ｉ）から（XIX）に示したメラトニン作動性リガンド
のほか、例えば出願ＷＯ９８３８９９１、ＥＰ７４７３
４６、ＷＯ９８２５６０６、ＥＰ７０６９９４、ＥＰ７
４７３４５、ＥＰ７４５５９７、ＷＯ９７３８６８２、
ＷＯ９５２９１７３、ＷＯ９５１７４０５、ＷＯ９７４
３２７２、ＷＯ９７０５０９８、ＷＯ９６０８４６６、
ＷＯ９７３２８７１、ＷＯ９７０６１４０、ＷＯ９５２
７７１２、ＥＰ２８１２４２またはＥＰ６５５２４３に
記載されているような化合物の使用に関する。
または処置のための医薬組成物の獲得における、式
（Ｉ）から（XIX）に示したメラトニン作動性リガンド
のほか、例えば出願ＷＯ９８３８９９１、ＥＰ７４７３
４６、ＷＯ９８２５６０６、ＥＰ７０６９９４、ＥＰ７
４７３４５、ＥＰ７４５５９７、ＷＯ９７３８６８２、
ＷＯ９５２９１７３、ＷＯ９５１７４０５、ＷＯ９７４
３２７２、ＷＯ９７０５０９８、ＷＯ９６０８４６６、
ＷＯ９７３２８７１、ＷＯ９７０６１４０、ＷＯ９５２
７７１２、ＥＰ２８１２４２またはＥＰ６５５２４３に
記載されているような化合物の使用に関する。
【００７７】本発明の有利な特徴は、胃腸系統の病変の
予防および／または処置のための医薬組成物の獲得にお
ける、メラトニン作動性アゴニストリガンドの使用に関
する。
予防および／または処置のための医薬組成物の獲得にお
ける、メラトニン作動性アゴニストリガンドの使用に関
する。
【００７８】さらに特定すると、本発明は、胃腸系統の
病変の予防および／または処置のための医薬組成物の獲
得における、例えば、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−
ナフチル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（８，９
−ジヒドロ−７Ｈ−フロ〔３，２−ｆ〕クロメン−1−
イル）エチル〕アセトアミドおよび４−（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−Ｎ−メ
チルブタンアミドのような式（Ｉ）、（VIII）または
（XVII）のメラトニン作動性リガンドの使用に関する。
病変の予防および／または処置のための医薬組成物の獲
得における、例えば、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１−
ナフチル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（８，９
−ジヒドロ−７Ｈ−フロ〔３，２−ｆ〕クロメン−1−
イル）エチル〕アセトアミドおよび４−（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−Ｎ−メ
チルブタンアミドのような式（Ｉ）、（VIII）または
（XVII）のメラトニン作動性リガンドの使用に関する。
【００７９】本発明の別の有利な特徴は、胃腸系統の病
変の予防および／または処置のための医薬組成物の獲得
における、メラトニン作動性アンタゴニストリガンドの
使用に関する。
変の予防および／または処置のための医薬組成物の獲得
における、メラトニン作動性アンタゴニストリガンドの
使用に関する。
【００８０】本発明は、好ましくは、胃腸系統の病変の
予防および／または処置のための医薬組成物の獲得にお
ける、式（XI）およびさらにより特定すると、式（XI）
の特別の場合である式（XIA）：
予防および／または処置のための医薬組成物の獲得にお
ける、式（XI）およびさらにより特定すると、式（XI）
の特別の場合である式（XIA）：
【００８１】
【化２３】
【００８２】の使用に関する。
【００８３】さらになお好ましくは、本発明は胃腸系統
の病変の予防および／または処置のための医薬組成物の
獲得における、Ｎ−〔２−（５−エチル−１−ベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕アセトアミドの使用に関
する。
の病変の予防および／または処置のための医薬組成物の
獲得における、Ｎ−〔２−（５−エチル−１−ベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕アセトアミドの使用に関
する。
【００８４】本発明は、胃腸系統の病変の予防および／
または処置における使用のための、１種以上の薬学的に
許容し得る賦形剤と合わせた、メラトニンまたは１種以
上のメラトニン作動性アゴニストもしくはアンタゴニス
トリガンドを含む医薬組成物にも関する。
または処置における使用のための、１種以上の薬学的に
許容し得る賦形剤と合わせた、メラトニンまたは１種以
上のメラトニン作動性アゴニストもしくはアンタゴニス
トリガンドを含む医薬組成物にも関する。
【００８５】本発明は、胃腸系統の病変の予防および／
または処置における使用のための、１種以上の薬学的に
許容し得る賦形剤と合わせた、メラトニンまたは上述し
た式（Ｉ）から（XXIII）の１種以上のメラトニン作動
性アゴニストまたはアンタゴニストリガンドを含む医薬
組成物にも関する。
または処置における使用のための、１種以上の薬学的に
許容し得る賦形剤と合わせた、メラトニンまたは上述し
た式（Ｉ）から（XXIII）の１種以上のメラトニン作動
性アゴニストまたはアンタゴニストリガンドを含む医薬
組成物にも関する。
【００８６】本発明に記載された医薬組成物のうち、さ
らに特定して、経口、注射、鼻腔、経皮性、直腸性、舌
下、眼球または呼吸投与に言及してもよく、および特に
錠剤または舌下錠、サチェット、パケット、ゼラチンカ
プセル、グロセット（glossettes）、ロゼンジ、座薬、
クリーム、軟膏、ダーマルゲルまたは飲用可能若しくは
注射可能アンプルに言及してもよい。
らに特定して、経口、注射、鼻腔、経皮性、直腸性、舌
下、眼球または呼吸投与に言及してもよく、および特に
錠剤または舌下錠、サチェット、パケット、ゼラチンカ
プセル、グロセット（glossettes）、ロゼンジ、座薬、
クリーム、軟膏、ダーマルゲルまたは飲用可能若しくは
注射可能アンプルに言及してもよい。
【００８７】用量は、患者の性別、年齢および体重、投
与経路、療法の性質または関連する処置によって変化
し、１回またはそれ以上の投与回数で２４時間に０．１
mg〜１ｇの範囲である。
与経路、療法の性質または関連する処置によって変化
し、１回またはそれ以上の投与回数で２４時間に０．１
mg〜１ｇの範囲である。
【００８８】以下の実施例は本発明を説明するものであ
るが、いかなる意味においても本発明を限定するもので
はなく、メラトニンおよびメラトニン作動性リガンドの
in vivo活性を説明するものである。
るが、いかなる意味においても本発明を限定するもので
はなく、メラトニンおよびメラトニン作動性リガンドの
in vivo活性を説明するものである。
【００８９】実施例Ａ：ラットの腸筋電気的複合へのメ
ラトニン作動性リガンドの効果 筋電気活性を記録するため、１２時間／１２時間の明／
暗サイクルに置かれていた、麻酔をかけた成熟オスウィ
スターラットの腸壁に電極を埋め込んだ。
ラトニン作動性リガンドの効果 筋電気活性を記録するため、１２時間／１２時間の明／
暗サイクルに置かれていた、麻酔をかけた成熟オスウィ
スターラットの腸壁に電極を埋め込んだ。
【００９０】本発明のメラトニン作動性アゴニスト化合
物またはメラトニンを、食餌１０分前に１mg／kgの用量
で静脈注射で投与した。メラトニン作動性アゴニストま
たはメラトニンは食後の運動性反応の間に筋電気的複合
の発生を誘発する。これらの筋電気的複合は５０分の期
間の後に最初に十二指腸に現れ、そして次に空腸および
回腸に広がるのである。
物またはメラトニンを、食餌１０分前に１mg／kgの用量
で静脈注射で投与した。メラトニン作動性アゴニストま
たはメラトニンは食後の運動性反応の間に筋電気的複合
の発生を誘発する。これらの筋電気的複合は５０分の期
間の後に最初に十二指腸に現れ、そして次に空腸および
回腸に広がるのである。
【００９１】本発明のメラトニン作動性アンタゴニスト
での前処理によって、筋電気的複合の誘発は完全に遮断
された：例えば、アゴニストの３０分前に、２mg／kgの
用量で皮下注射で投与されたＮ−〔２−（５−エチル−
１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミ
ドは、いかなる筋電気的複合の形成をも防止した。
での前処理によって、筋電気的複合の誘発は完全に遮断
された：例えば、アゴニストの３０分前に、２mg／kgの
用量で皮下注射で投与されたＮ−〔２−（５−エチル−
１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル〕アセトアミ
ドは、いかなる筋電気的複合の形成をも防止した。
【００９２】これらの結果は以下を表している：−本発
明のアゴニスト化合物は筋電気的複合をつくり出すメカ
ニズムに影響を与えている；−本発明のアンタゴニスト
はそれらの傾向を阻害することができる。
明のアゴニスト化合物は筋電気的複合をつくり出すメカ
ニズムに影響を与えている；−本発明のアンタゴニスト
はそれらの傾向を阻害することができる。
【００９３】実施例Ｂ：ラットにおける食後反応の持続
期間に与えるメラトニン作動性リガンドの影響 ラットにおいては、不規則な腸運動活性により評価され
る食後反応の持続期間は、同じ量の摂取食餌量に対し
て、日中の期間よりも暗期間の方が短い。持続期間の現
象がメラトニンの夜間の分泌の結果によるものであるか
どうかを確かめるため、以下のプロトコルが行われた：
期間に与えるメラトニン作動性リガンドの影響 ラットにおいては、不規則な腸運動活性により評価され
る食後反応の持続期間は、同じ量の摂取食餌量に対し
て、日中の期間よりも暗期間の方が短い。持続期間の現
象がメラトニンの夜間の分泌の結果によるものであるか
どうかを確かめるため、以下のプロトコルが行われた：
【００９４】筋電気活性を記録するため、１２時間／１
２時間の明／暗サイクルに順応した、麻酔をかけた成熟
オスウィスターラットの腸壁に電極を埋め込んだ。マウ
スは夜間または日中の間に、制限された餌をとる機会
（３０分）を有する。本発明の化合物は、餌をとる前３
０分に投与された。これらの実験で評価されるパラメー
ターは不規則な運動活性の持続期間である。筋電気的複
合の期間はテスト化合物によって誘発される点について
は考慮されなかった。
２時間の明／暗サイクルに順応した、麻酔をかけた成熟
オスウィスターラットの腸壁に電極を埋め込んだ。マウ
スは夜間または日中の間に、制限された餌をとる機会
（３０分）を有する。本発明の化合物は、餌をとる前３
０分に投与された。これらの実験で評価されるパラメー
ターは不規則な運動活性の持続期間である。筋電気的複
合の期間はテスト化合物によって誘発される点について
は考慮されなかった。
【００９５】夜間の食後反応の持続時間は本発明のメラ
トニン作動性アンタゴニストでの前処理により延長され
る。例えば、Ｎ−〔２−（５−エチル−１−ベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕アセトアミドの、暗期間の
始まりから５時間後の投与は、食後反応を延長させ、そ
の持続時間は、日中に観察される反応のものに等しくな
った。
トニン作動性アンタゴニストでの前処理により延長され
る。例えば、Ｎ−〔２−（５−エチル−１−ベンゾチオ
フェン−３−イル）エチル〕アセトアミドの、暗期間の
始まりから５時間後の投与は、食後反応を延長させ、そ
の持続時間は、日中に観察される反応のものに等しくな
った。
【００９６】日中の食後反応の持続時間は本発明のメラ
トニン作動性アゴニストまたはメラトニンでの前処理に
よって短縮される。例えば、明期間の始まりから４時間
後に投与されたメラトニン（１００μg／kg、静脈注
射）は、食後反応の継続時間を短縮し、夜間型の継続時
間に戻した。
トニン作動性アゴニストまたはメラトニンでの前処理に
よって短縮される。例えば、明期間の始まりから４時間
後に投与されたメラトニン（１００μg／kg、静脈注
射）は、食後反応の継続時間を短縮し、夜間型の継続時
間に戻した。
【００９７】これらの結果は、本発明のメラトニン作動
性アゴニストまたはアンタゴニスト化合物は、食後反応
の持続時間を調節することができることを示している。
性アゴニストまたはアンタゴニスト化合物は、食後反応
の持続時間を調節することができることを示している。
【００９８】実施例Ｃ：インドメタシンにより誘発され
る腸の炎症のモデルにおけるメラトニン作動性リガンド
の影響 ラットにおいてインドメタシンの投与により誘発される
腸の炎症は、行動および腸自動運動性において、クロー
ン病に悩まされている患者に観察されるのと似た変化を
呈する動物の病理学モデルであると考えられている（Ya
mada T. et al,1993, Mechanisms of acute and chroni
c intestinal inflammation induced by indomethacin,
Inflammation, 17-6, 641-62; Gurbuz V. et al, 199
9, Roleof nitric oxide in indomethacin-induced gas
tric mucosaldysfiction in therat, Experimental Phy
siology, 84, 319-332; Chen K. et al, 1999, Express
ion of NO II and its role in the experimental smal
l bowel ulceration inrats, Surgery, 126, 553-56
1）。
る腸の炎症のモデルにおけるメラトニン作動性リガンド
の影響 ラットにおいてインドメタシンの投与により誘発される
腸の炎症は、行動および腸自動運動性において、クロー
ン病に悩まされている患者に観察されるのと似た変化を
呈する動物の病理学モデルであると考えられている（Ya
mada T. et al,1993, Mechanisms of acute and chroni
c intestinal inflammation induced by indomethacin,
Inflammation, 17-6, 641-62; Gurbuz V. et al, 199
9, Roleof nitric oxide in indomethacin-induced gas
tric mucosaldysfiction in therat, Experimental Phy
siology, 84, 319-332; Chen K. et al, 1999, Express
ion of NO II and its role in the experimental smal
l bowel ulceration inrats, Surgery, 126, 553-56
1）。
【００９９】筋電気活性を記録するため、１２時間／１
２時間の明／暗サイクルに置かれていた、麻酔をかけた
成熟オスウィスターラットの腸壁に電極を埋め込んだ。
動物をいくつかの集団に分割した。
２時間の明／暗サイクルに置かれていた、麻酔をかけた
成熟オスウィスターラットの腸壁に電極を埋め込んだ。
動物をいくつかの集団に分割した。
【０１００】コントロールラットのグループは、２４時
間おいて２回のインドメタシンの注射（７．５mg／kg）
を受けた。ラットの他の集団は、インドメタシンの２回
の投与のそれぞれの１０分前にメラトニンまたはメラト
ニン作動性リガンド（５０mg／kg、腹膜内注射）で前処
理された。
間おいて２回のインドメタシンの注射（７．５mg／kg）
を受けた。ラットの他の集団は、インドメタシンの２回
の投与のそれぞれの１０分前にメラトニンまたはメラト
ニン作動性リガンド（５０mg／kg、腹膜内注射）で前処
理された。
【０１０１】動物を行動（摂食）、生理（毛の発生、下
痢）および腸運動について観察した。
痢）および腸運動について観察した。
【０１０２】インドメタシンで処理した全てのラット
は、食欲不振、脱毛、下痢および十二指腸、空腸および
回腸での筋電気的複合の頻度の減少を示した。メラトニ
ンまたはメラトニン作動性リガンドで処理したラット
は、下痢、脱毛、摂食または腸運動の減少は示さなかっ
た。
は、食欲不振、脱毛、下痢および十二指腸、空腸および
回腸での筋電気的複合の頻度の減少を示した。メラトニ
ンまたはメラトニン作動性リガンドで処理したラット
は、下痢、脱毛、摂食または腸運動の減少は示さなかっ
た。
【０１０３】この結果は、本発明の化合物またはメラト
ニンは腸の炎症の結果生じるすべての兆候を防ぐことを
示している。
ニンは腸の炎症の結果生じるすべての兆候を防ぐことを
示している。
【０１０４】結論 メラトニンおよびメラトニン作動性アゴニストもしくは
アンタゴニストリガンドは腸の運動活性を筋電気的複合
によって調節される活性の意味においても、不規則な活
性の意味においても変化させることができる。胃腸系統
の病変において、これらの２つの型の活性が変化させら
れるので、それゆえ、それらの化合物は臨床医に腸自動
運動性障害に対して対処することを可能にする。
アンタゴニストリガンドは腸の運動活性を筋電気的複合
によって調節される活性の意味においても、不規則な活
性の意味においても変化させることができる。胃腸系統
の病変において、これらの２つの型の活性が変化させら
れるので、それゆえ、それらの化合物は臨床医に腸自動
運動性障害に対して対処することを可能にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 333/58 Ｃ０７Ｄ 333/58 (72)発明者 フィリップ・ドゥラグランジュ フランス国、92130 イスィ・レ・ムラノ、 ブルヴァール・デ・フレール・ヴォワザン 24 (72)発明者 キャロリン・ベンジャン フランス国、94220 シャラントン・ル・ ポン、リュ・ドゥ・パリ 139 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78150 ル・シェスネイ、ア ヴニュ・デュ・パルク ３
Claims (6)
- 【請求項１】 胃腸系統の病変の予防および／または処
置のための、メラトニンまたは１種以上のメラトニン作
動性リガンドを含む医薬組成物。 - 【請求項２】 メラトニンを含む、請求項１記載の医薬
組成物。 - 【請求項３】 メラトニン作動性リガンドを含む、請求
項１記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 メラトニン作動性アゴニストリガンドを
含む、請求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 メラトニン作動性アンタゴニストリガン
ドを含む、請求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 Ｎ−〔２−（５−エチル−１−ベンゾチ
オフェン−３−イル）エチル〕アセトアミドを含む、請
求項１記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9908019A FR2795323B1 (fr) | 1999-06-23 | 1999-06-23 | Utilisation de ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement des pathologies du systeme gastrointestinal |
| FR9908019 | 1999-06-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001026539A true JP2001026539A (ja) | 2001-01-30 |
Family
ID=9547206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000187435A Pending JP2001026539A (ja) | 1999-06-23 | 2000-06-22 | 胃腸系統の病変の予防または処置のための医薬組成物の獲得におけるメラトニン作動性リガンドの使用 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2001026539A (ja) |
| KR (1) | KR20010039680A (ja) |
| CN (1) | CN1283455A (ja) |
| AU (1) | AU4264800A (ja) |
| BR (1) | BR0002772A (ja) |
| CA (1) | CA2312432A1 (ja) |
| EA (1) | EA002823B1 (ja) |
| FR (1) | FR2795323B1 (ja) |
| HU (1) | HUP0002377A3 (ja) |
| MX (1) | MXPA00006145A (ja) |
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| PL (1) | PL340954A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200003165B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007525405A (ja) * | 2003-10-03 | 2007-09-06 | フェーイレン・ナムローゼ・フェンノートシャップ | ヒトおよび動物におけるｉｇｆ−１血清レベルの低下と関連した種々の疾患状態の治療用の治療用組成物の製造のための血清中ｉｇｆ−１レベルを増加できる化合物の使用 |
| WO2007108442A1 (ja) * | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 過敏性腸症候群予防・治療薬 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050249785A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-11-10 | Gordon John G | Use of melatonin-containing oral supplement with animals |
| EP1667678B1 (en) | 2003-10-03 | 2009-05-06 | Veijlen N.V. | Animal feed composition |
| ES2384798B1 (es) * | 2011-10-19 | 2013-06-04 | Universidad De Granada | Uso de melatonina para el tratamiento y/o prevención de la mucositis. |
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| WO2022157563A1 (en) * | 2021-01-23 | 2022-07-28 | Cellix Bio Private Limited | A pharmaceutical composition comprising lidocaine and melatonin |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2729147A1 (fr) * | 1995-01-11 | 1996-07-12 | Adir | Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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- 2000-06-22 JP JP2000187435A patent/JP2001026539A/ja active Pending
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