MXPA00006145A

MXPA00006145A - Uso de ligandos melatoninergicos para obtener composiciones farmaceuticas destinadas para prevencion o tratamiento de patologias del sistema gastrointestinal.

Info

Publication number: MXPA00006145A
Application number: MXPA00006145A
Authority: MX
Inventors: Caroline Bennejean
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1999-06-23
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2002-10-17
Also published as: AU4264800A; ZA200003165B; HUP0002377A2; NZ505361A; FR2795323A1; EA200000568A3; KR20010039680A; NO20003108D0; CA2312432A1; FR2795323B1; PL340954A1; JP2001026539A; EP1064941A1; HUP0002377A3; BR0002772A; CN1283455A; NO20003108L; EA200000568A2; EA002823B1

Abstract

Se describe el uso de melatonina y ligandos melatolinergicos para obtener composiciones farmaceuticas para la prevencion y/o tratamiento de patologias del sistema gastrointestinal.

Description

- i - USO DE LIGANDOS MELATONIN RGICOS PARA OBTENER COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DESTINADAS PARA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE PATOLOGÍAS DEL SISTEMA GASTROINTESTINAL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el uso de melatoninas y de ligandos melatoninérgicos para obtener composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal y de trastornos de motilidad asociados. En el hombre y los animales, la actividad mioeléctrica de las células de músculo liso de la pared del intestino delgado está compuesta de dos tipos de variación en potencial: - ondas lentas continuas, - ondas rápidas intermitentes o pulsos de potencial que se superponen a las ondas lentas y que son únicamente responsables de contracciones de la pared intestinal. El perfil motor del intestino se desarrolla como una función del estado digestivo. Durante el período preprandial, se manifiesta a si mismo en forma de complejos mioeléctricos cíclicos que se diseminan desde la parte proximal del intestino (duodeno) a la parte distal (íleon) . La ingestión de alimento provoca una interrupción inmediata en la organización de la motilidad intestinal en forma de complejos mioeléctricos que favorecen una actividad irregular postprandial que dura varias horas . La duración de la respuesta postprandial se asocia directamente con la cantidad de alimento ingerido, su consistencia (líquida o sólida) y su composición bioquímica. También existe un ritmo nictémero en la motilidad intestinal preprandial y postprandial . La duración de la actividad irregular postprandial es más corta durante el período nocturno que una respuesta postprandial inducida por una comida idéntica durante la fase diurna. Los trastornos intestinales funcionales generalmente son causados por una alteración en la motilidad intestinal. Se deben considerar como un grupo de alteraciones del control neuro hormonal del tracto digestivo, que causan principalmente alteraciones en la actividad motora que pueden inducir trastornos de secreción intestinal así como un estado de hipersensibilidad. Tales alteraciones se acentúan por tensión u otros desórdenes de origen fisiológico. Entre los desórdenes digestivos que son causados, o que causan disfunción de motilidad intestinal se pueden mencionar, por ejemplo, el síndrome de intestino irritable, la constipación idiopática crónica, trastornos motores digestivos asociados con enfermedad inflamatoria del intestino y patología del tracto digestivo que provocan trastornos de motilidad intestinal. El síndrome de intestino irritable es un elemento frecuente de todos los trastornos funcionales del tracto digestivo. Se manifiesta asi mismo clínicamente como desórdenes gastrointestinales muy heterogéneos . El síndrome está caracterizado por dolor abdominal frecuente acompañado por constipación o diarrea que resulta de una motilidad anormal del intestino en los períodos preprandial y postprandial : en el período preprandial, los pacientes presentan desórdenes de periodicidad de los complejos mioeléctricos de migración a través del período nictémero. En realidad, aunque el período de los complejos mioeléctricos es más prolongado durante el día que durante la noche en sujetos sanos, en el caso de pacientes, el período de los complejos mioeléctricos es tan corto durante el día como durante la noche. El síndrome de intestino irritable por lo tanto se manifiesta asi mismo por la desaparición de variación nictémera en la frecuencia de los complejos (Phillips S.F., Motor patterns in the irritable bowel and pseudo-obstruction in Pharmacotherapy of gastrointestinal motor disorders. Edit. J. Dent Reed Healthcare Communications Sydney 199, pp 57-66) y la motilidad del íleon, en particular, parece ser un sitio de una actividad irregular intensa y rápidamente diseminada que provoca calambres intestinales muy violentos. - en el período postprandial, Evans et al (Gastroparesis and small bowell dysmotility in irritable bowel syndrome. Dig. Dis. Sci., 1997, 42, pp 2087-2093) han descrito la presencia anormal de complejos mioeléctricos preprandiales durante la actividad irregular postprandial.

De manera más general, en este síndrome, el intestino con frecuencia responde de una manera exagerada a ciertos estímulos, tales como la comida o las hormonas, tales como colecistocinina . 5 Estas observaciones muestran claramente que el tratamiento de los síntomas digestivos asociados con el síndrome de intestino irritable involucra la regularización de la motilidad preprandial postprandial. La constipación idiopática crónica se manifiesta en si 10 misma en una frecuencia de deposición menor de una vez a la semana. Sus causas fisiopatológicas son desconocidas y los tratamientos convencionales que proponen alimentación rica en fibras y el uso de laxantes generalmente no son eficaces y el principio de las mismas se disputa cada vez más. Este trastorno 15 afecta a las mujeres en particular y con mayor frecuencia se inicia durante la adolescencia. Los pacientes presentan un tiempo de tránsito colónico sustancialmente disminuido. Se ha demostrado que en las formas más graves de constipación, los trastornos de motilidad no se restringen al colon sino que se extienden al 20 intestino delgado y al estómago; y por lo tanto se ha demostrado recientemente que hay complejos mioeléctricos que muestran anormalidades durante las fases diurna y nocturna (Panagamuwa B, et al, Motor abnormalities in the terminal ileum of patients with chronic idiopathic constipation. Br. J. Surg. , 1994, 8.1, pp 1685- 25 1688) .

Las enfermedades inflamatorias del intestino con frecuencia son patologías crónicas que se presentan en ataques intercalados por períodos de remisión. Están caracterizados por un estado de hiperactivación del sistema inmune del intestino, cuyo origen es desconocido . Tres enfermedades inflamatorias crónicas principales del intestino son rectocolitis hemorrágica, enfermedad de Crohn y colitis. La rectocolitis hemorrágica afecta esencialmente al colón y está asociada con diarrea grave . No se afecta el intestino delgado, con excepción de una porción del íleon terminal. La enfermedad de Crohn puede afectar a todas las regiones del tracto digestivo aunque el sitio de inflamación más frecuente es el íleon terminal y el ileocolon. La colitis afecta esencialmente al colon. Sus causas con frecuencia no están determinadas y los síntomas agudos o crónicos pueden ser exacerbados o activados por situaciones de estrés. En tales enfermedades, el proceso inflamatoria afecta no solo a la mucosa intestinal sino también a las capas más profundas de la pared que incluyen las neuronas y células del músculo liso. Muchos estudios llevados a cabo en animales y en el hombre indican que este síndrome inflamatorio está acompañado por alteraciones en la motilidad intestinal, no solo en la porción inflamada sino también en las regiones sanas. Por lo tanto, se han observado cambios en el vaciado gástrico y en el tiempo de tránsito oro-cecal en pacientes que padecen de colitis ulcerativa. En colitis experimental inducida en ratas se ha demostrado que la motilidad del íleon también se altera y que la frecuencia de los complejos mioeléctricos del íleon se incrementa anormalmente debido al acortamiento de la fase de reposo (Aube A.C. et al., Altered myoelectrical activity in noninflamed ileum of rats with colitis induced by trinitrobenzenesulphonic acid. Neurogastroenterol . Motility, 1999, 11, pp. 55-62) . Parece ser, sin embargo, que la dirección de alteración de la frecuencia de los complejos mioeléctricos ileales depende de la localización inicial de la inflamación: Dwinell et al, (Dwinell M.B., Intestinal myoelectrical alterations in rats chronially infected with the tapeworm hymenolepis diminuta . Am. J. Physiol., 1994, 267, ppG851-858) indican que las inflamaciones del íleon están acompañadas por una gran reducción en la frecuencia de sus complejos mioeléctricos como resultado de la prolongación de la actividad irregular, mientras que las inflamaciones del colón provocan un incremento en la frecuencia de los complejos mioeléctricos ileales. Dependiendo del origen de inflamación, será necesario suprimir o incrementar la frecuencia de los complejos mioeléctricos o incrementar la frecuencia con el fin de suprimir los síntomas digestivos asociados con la disfunción de la motilidad ileal. Otros síndromes inflamatorios, tales como alergias a alimentos, provocan alteraciones en la motilidad intestinal. En experimentos, una toxina bacteriana puede provocar que desaparezcan complejos mioeléctricos intestinales en los siguientes tres días en un animal no sensibilizado. Estos complejos mioeléctricos son sustituidos por una actividad irregular rápidamente diseminada responsable de una aceleración en tránsito y diarrea. Estudios recientes informan que una de las complicaciones digestivas principales de cirrosis hepática y de insuficiencia hepática es la gran prevalencia de superinfecciones bacterianas asociadas con un desarrollo excesivo de flora intestinal (Madrid A.M. et al., Altered small bowel motility in patients with liver cirrhosis depends on severity of liver disease, Dig. Dis. Sci., 1997, 42., pp . 738-742) lo cual puede presentar una ocurrencia de peritonitis espontánea recurrente (Chang C.S. et al., Small intestine dysmotility and bacterial overgrowth in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology, 1998, 28., pp 1187-1190) . Una exploración funcional de la motilidad digestiva en tales pacientes muestra anormalidades en el complejo mioeléctrico de migración del intestino delgado. En la mayor parte de estos casos, el complejo se vuelve cada vez más poco frecuente y puede desaparecer por completo. Además, los patrones poco frecuentes que persisten se diseminan a una velocidad mucho más lenta. Se ha demostrado que tal perfil motoro intestinal alienta el estancamiento de agua y de secreciones digestivas en el lumen intestinal y esta es la causa de proliferación del ecosistema microbiano del intestino. Como resultado, parece importante normalizar la motilidad intestinal cuando está alterada, como en el caso de la mayor parte de las patologías del sistema digestivo. El uso de un agente farmacológico que permita que se restablezca la frecuencia fisiológica de los complejos mioeléctricos puede permitir que se eviten tales tipos de complicaciones . En particular, cualquier compuesto que tenga una acción sobre los complejos mioeléctricos (inducción o inhibición, dependiendo de la patología) será útil en el tratamiento de las patologías mencionadas antes. Lo mismo también será válido para compuestos que sean capaces de normalizar la duración de los perfiles motoros durante el período preprandial o postprandial . Por lo tanto, el solicitante ha descubierto que la melatonina y los ligandos agonistas o antagonistas melatolinérgicos son útiles en la prevención y/o el tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal. En realidad, estudios in vivo han demostrado que los ligandos melatolinérgicos agonistas o antagonistas son capaces de modular la motilidad intestinal al actuar sobre complejos mioeléctricos y/o sobre la duración de la respuesta postprandial. En particular, la melatonina y los ligandos agonistas o antagonistas melatolinérgicos son útiles en la prevención y/o en el tratamiento de síndrome intestinal irritable, constipación idiopática, trastornos motoros digestivos asociados con enfermedad de intestino inflamatorio y patologías del tracto digestivo que provocan trastornos en la motilidad intestinal. En consecuencia, la invención se relaciona con el uso de melatonina y de ligandos agonistas o antagonistas melatolinérgicos para obtener composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal . De manera más especial, la invención se relaciona con el uso, en la obtención de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal, de ligandos de melatonina o melatoninérgicos tales como, por ejemplo, los ligandos: - de fórmula (I) como se describen en la solicitud de patente EP 447 285, de fórmula (II) como se describen en la solicitud de patente EP 506 539, de fórmula (III) como se describen en la solicitud de patente EP 530 087, de fórmula (IV) como se describen en la solicitud de patente EP 527 687 de fórmula (V) como se describen en la solicitud de patente EP 562 956, de fórmula (VI) como se describen en la solicitud de patente EP 591 057 de fórmula (VII) como se describen en la solicitud de patente EP 662 471, de fórmula (VIII) (VIII) como se describen en la solicitud de patente EP 708 099 - de fórmula (IX) co o se describen en la solicitud de patente EP 709 371 de fórmula (X) como se describen en la solicitud de patente EP 745 583, de fórmula (XI) * como se describen en la solicitud de patente EP 721 938, - de fórmula (XII) R, como se describen en la solicitud de patente EP 721 947 de fórmula (XIII) como se describen en la solicitud de patente EP 737 670, de fórmula (XIV) como se describen en la solicitud de patente EP 737 685, de fórmula (XV) A-B-C-NH- R, II (XV) X como se describen en la solicitud de patente EP 745 584 de fórmula (XVI) como se describen en la solicitud de patente EP 745 586, de fórmula (XVII) como se describen en la solicitud de patente EP 873 993, de fórmula (XVIII) (XVIII) como se describen en la solicitud de patente W098/52935, de fórmula (XIX) como se describen en la solicitud de patente EP 919 541 o de fórmula (XX) • 10 como se describen en la solicitud de patente EP 926 145, de fórmula (XXI) R-A-R' (XXI) 15 como se describen en la solicitud de patente 09958495 y 09958496, de fórmula (XXII) 20 25 como se describen en la solicitud de patente W09936392, o de fórmula (XXIII) (XXIII) como se describen en la solicitud de patente EP0994102. La invención se relaciona con el uso, para obtener composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal de ligandos melatolinérgicos diferentes a los representados por las fórmulas (I) a (XIX) tales como, por ejemplo, los compuestos descritos en las solicitudes WO 9838991, EP 747 346, WO 9825606, EP 706 994, EP 747 345, EP 745 597, WO 9738682, WO 9529173, WO 9517405, WO 9743272, WO 9705098, WO 9608466, WO 9732871, WO 9706140, WO 9527712, EP 281 242 o EP 655 243. Un aspecto ventajoso de la invención se relaciona con el uso, en la obtención de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal, de ligandos melatolinérgicos agonistas. Más específicamente, la invención se relaciona con el uso, en la obtención de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal de ligandos melatolinérgicos de fórmula (I) , (VIII) o (XVII) , tales como, por ejemplo, N- [2- (7-metoxi-l-naftil) etil] acetamida, N- [2- (8, 9-dihidro-7H-furo [3, 2-f] cromen-1-il) etil] acetamida y 4- (2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il) -N-metilbutanamida . Otro aspecto ventajoso de la invención se relaciona con el uso, en la obtención de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal, de ligandos melatolinérgicos antagonistas. La invención preferiblemente se relaciona con el uso, en la obtención de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal, de ligandos melatolinérgicos de fórmula (XI) y, más especialmente aún, de fórmula (XIA) / un caso particular de los compuestos de fórmula (XI) : De manera más preferible aún, la invención se relaciona con el uso, en la obtención de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal, de N- [2 - (5 -etil - 1 -benzot iofen- 3 -il) etil] acetamida . La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden melatonina o uno o más ligandos agonistas o antagonistas melatolinérgicos, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso en la prevención y/o en el tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal . La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden melatonina o uno o más ligandos agonistas o antagonistas melatolinérgicos de fórmulas (I) a (XXIII) como se definen en lo anterior, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso en la prevención y/o en el tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral, nasal, percutánea o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, saquitos, paquetes, cápsulas en gelatina, glossettes, grageas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos y frascos ingeribles o inyectables . La dosificación varía de acuerdo con el sexo, edad y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica y cualquier tratamiento asociado, y varía de 0.1 mg a 1 g por 24 horas en una o más administraciones. Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan de manera alguna y demuestran la actividad in vivo de melatonina y ligandos melatolinérgicos.

EJEMPLO A; Efectos de los ligandos melatolinérgicos en los complejos mioeléctricos intestinales en ratas Con el fin de registrar la actividad mioeléctrica, se implantan electrodos en la pared intestinal de ratas Wistar macho adultas anestesiadas que se han colocado en _ ciclos de luz/oscuridad de 12 h/12 h. Las ratas han tenido acceso limitado (30 min) a alimento durante el período diurno. Los compuestos agonistas melatolinérgicos de la invención o la melatonina se administran por vía intravenosa en una dosis de 1 mg/kg 10 minutos antes de la comida. Los agonistas melatolinérgicos o la melatonina inducen la presentación de complejos mioeléctricos durante la respuesta motora postprandial. Aquellos complejos mioeléctricos que aparecen primero en el duodeno después de un período de 50 minutos y después se diseminan al jejuno e íleon. La inducción de complejos mioeléctricos se bloquea totalmente por el tratamiento previo con los antagonistas melatolinérgicos de la invención: por ejemplo N- [2- (5-etil-l-benzotiofen-3-il) etil] acetamida en dosis de 2 mg/kg administrado subcutáneamente 30 minutos antes del agonista evita cualquier formación de complejos mioeléctricos. Estos resultados muestran que: los compuestos agonistas de la invención tienen un efecto sobre los mecanismos para crear complejos mioeléctricos; los antagonistas de la invención pueden interrumpir estos patrones .

EJEMPLO B; Efectos de los ligandos melatolinérgicos en la duración de la respuesta postprandial en ratas En ratas, se evalúa la duración de respuesta postprandial por la actividad motora intestinal, irregular la cual es más corta durante el período de oscuridad que durante el período diurno por la misma cantidad de alimento ingerido. Con el fin de confirmar que la disminución en la duración puede ser el resultado de secreción nocturna de malatonina, se llevo a cabo el siguiente protocolo: con en don de registrar la actividad mioeléctrica, se implantaron electrodos en la pared intestinal de ratas Wistar machos adultas anestesiadas que se han acostumbrado a un ciclo de luz/oscuridad de 12 h/12 h. Las ratas tienen acceso limitado (30 min) a alimento ya sea durante el período nocturno o durante el período diurno. Los compuestos de la invención se administran 30 minutos antes del acceso a la comida. El parámetro evaluado en estos estudios es la duración de la actividad motora irregular. Los períodos de complejos mioeléctricos no se toman en consideración cuando se han inducido por el compuesto de prueba. La duración de la respuesta postprandial se prolonga por el tratamiento previo con antagonistas melatolinérgicos de la invención. Por ejemplo, N- [2- (5-etil-l-benzotiofen-3- il) etil] acetamida administrados 5 horas después del inicio de la oscuridad, prolonga la respuesta postprandial, la duración de la cual se vuelve equivalente a la respuesta que se observa de día. Se reduce la duración de la respuesta postprandial • 10 diurna por tratamiento previo con los agonistas melatolinérgicos de la invención o con melatonina. Por ejemplo, melatonina (100 µg/kg, intravenoso) administrado 4 horas después del inicio del periodo de luz reduce la duración de la respuesta postprandial y la regresa a una duración de tipo nocturno. 15 Estos resultados muestran que los compuestos melatolinérgicos agonistas o antagonistas de la invención son capaces de modular la duración de la respuesta postprandial.

• EJEMPLO C; Efectos de los ligandos melatolinérgicos en un 20 modelo de inflamación intestinal inducido por indometacina Se considera que la inflamación intestinal inducida por la administración de indometacina en ratas es un modelo 25 fisiopatológico animal que muestra alteraciones en el comportamiento y en la motilidad industrial similares a los que se observan en pacientes que padecen de enfermedad de Crohn (Yamada T. et al, 1993, Mechanisms of acute and chronic intestinal inflammation induced by indomethacin, Inflammation, 17-6, 641-62; Gurbuz V. et al, 1999, Role of nitric oxide in indomethacin-induced gastrrc mucdsal dysfunction in the rat, Experimental Physiology, 84, 319-332; Chen K. et al, 1999, Expression of NO II and its role in the experimental small bowel ulceration in rats, Surgery, 126, 553-561) . Con el fin de registrar la actividad mioeléctrica, se implantan electrodos en la pared intestinal de ratas Wistar macho adultas anestesiadas que han sido colocadas en un ciclo de luz/oscuridad de 1-2 h/12 h. Los animales se dividen en varios grupos . El grupo de ratas control se les proporcionan dos administraciones de indometacina (7.5 mg/kg, s.c.) con una diferencia de 24 horas. Los otros grupos de ratas se tratan previamente con melatonina o con un ligando melatolinérgico (50 mg/kg, i.p.) diez minutos antes de cada una de las dos administraciones de indometacina. Se monitorea a los animales para determinar su comportamiento (ingestión de alimento) , fisiología (aparición de recubrimiento, diarrea) y motilidad intestinal. Todas las ratas tratadas con indometacina presentan anorexia, pérdida de pelo, diarrea y reducción en la frecuencia de los complejos mioeléctricos en el duodeno, jejuno e íleon. Las ratas tratadas con melatonina o un ligando melatolinérgico no presentan diarrea, pérdida de pelo o reducción en la ingestión de alimento o motilidad intestinal. Estos resultados muestran que los compuestos de la invención o la melatonina evitan todos los síntomas que resultan de una inflamación intestinal.

Conclusión La melatonina y los ligandos agonistas o antagonistas melatolinérgicos permiten que se altere la actividad motora intestinal tanto en términos de actividades organizadas en complejos mioeléctricos como en términos de actividad irregular. Puesto que estos dos tipos de actividad están alterados en patologías del sistema gastrointestinal, estos compuestos por lo tanto permiten al médico llevar a cabo acciones contra trastornos de motilidad intestinal.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de melatonina y de ligandos melatolinérgicos para obtener composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal .

2. El uso como se describe en la reivindicación 1 de melatonina para obtener composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal .

3. El uso como se describe en la reivindicación 1 de ligandos melatolinérgicos para obtener composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal.

4. El uso como se describe en la reivindicación 1 de ligandos agonistas melatolinérgicos para obtener composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal.

5. El uso como se describe en la reivindicación 1 de ligandos agonistas melatolinérgicos para obtener composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal .

6. El uso como se describe en la reivindicación 1 de N- [2- (5-etil-l-benzotiofen-3-il) etil] acetamida para obtener composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal.

7. Composiciones farmacéuticas que comprenden melatonina o uno o más ligandos melatolinérgicos en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para uso en la prevención y/o tratamiento de patologías del sistema gastrointestinal.