JP2000514442A - 眼内圧を下げるための2―フェニル―3―アゾイルベンゾチオフェン - Google Patents
眼内圧を下げるための2―フェニル―3―アゾイルベンゾチオフェンInfo
- Publication number
- JP2000514442A JP2000514442A JP10505527A JP50552798A JP2000514442A JP 2000514442 A JP2000514442 A JP 2000514442A JP 10505527 A JP10505527 A JP 10505527A JP 50552798 A JP50552798 A JP 50552798A JP 2000514442 A JP2000514442 A JP 2000514442A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- intraocular pressure
- compound
- administered
- acid
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、眼内圧を下げるために役立つ医薬組成物の製造のための式(I):
Description
【発明の詳細な説明】
眼内圧を下げるための2−フェニル−3−アゾイルベンゾチオフェン
発明の分野
本発明は、眼内圧(IOP)を下げるための医薬組成物の製造のための式Iの化合
物又はその医薬的及び/又は生理的に許容される塩又は溶媒和物の使用に関する
。
発明の背景
眼内圧の増加が共通の特徴であるいくつかの病状は緑内障のカテゴリーに含ま
れる。その圧力の上昇は、瞳孔、線維柱帯網及びSchlemm管を通しての水の流入
及び流出の間の不均衡から生ずる。成人の緑内障で最も一般的である慢性又は一
次開放隅角緑内障は、無症候性であり、日常的な眼の検査によってのみ検出され
る。それは、線維柱帯網を通しての水の流出に対する相対的な障害に関連し、未
知の原因のものである。緑内障は、眼内圧の上昇による神経損傷による進行性の
視野の損失を特徴とする。それは世界中での失明の重要な原因であり、合衆国に
おいて60歳超の人々の1〜2%においておこる。治療には、局所剤、例えばコリ
ン作用薬(ピロカルピン、カルバコール、エコチオフェート)又はアドレナリン
作用性アゴニスト(エビネフリン、ジピベフリン)もしくはアンタゴニスト、例
えばβアドレナリン作用性ブロッカー(チモロール、レボブナノール、ベタキソ
ール)の使用を含む。百年にわたって緑内障の治療のためにピロカルピンが用い
られている。ピロカルピンは、毛様体筋の収縮を引きおこすことにより線維柱帯
網を引きはなすことにより
房水の流出に対する耐性を減少させるムスカリン作用性アゴニストである。ピロ
カルピンは安全かつ有効であるが、その視野をくもらせる縮瞳(瞳孔の大きさの
減少)のような副作用を有する。それは短い作用の持続時間でもあり、それゆえ
、1日4回、投与されなければならず、患者の承諾の問題を作り出す。結果とし
て、その治療にかかわらず、睡眠の間及び不規則な点眼の間、圧力は劇的に増加
し得るので、不可逆的な視野の喪失についての大きな危険性がある。これらの事
実はピロカルピン及び他のムスカリン作用薬の使用に限られており、過去10年間
、房水形成を阻害する他の化合物が選択される薬剤であった。
エピネフリンのl形態は、緑内障において毛様体への血流を減少させることに
より房水の生産の減少を通して機能するアドレナリン作用特性を有し、臨床的に
役立つ。しかしながら、この化合物は視野をくもらせる散瞳(即ち瞳孔の過剰の
拡張)を引きおこす。また、β−アドレナリン作用性アンタゴニストは房水の形
成を減少させるが、喘息及び慢性の閉塞性の肺の疾患を有する患者に禁忌を示さ
れ、心律動異常を引きおこし得る。
現在、プロスタグランジンF2aは、おそらく正常な流出システムの5〜10%し
か含まないブドウ膜強膜の流出、即ち眼の異例の排出経路を増加させることによ
り、眼内圧を低下させることが示されている。しかしながら、臨床的研究は、こ
のプロスタグランジンが虹彩の色素を増加させることを示した。眼内黒色腫の頻
発についてのこの観察の結果はまだ不確かである。
線維柱帯網を通しての排出を害する病気の一次的原因を標的とするこれらの治
療はない。それゆえ、それらは遅いだけでなく、何年にもわたる視野の進行的喪
失を阻害することができないであろう。更に、現在用いられる薬剤の圧力低下効
果はしばしば、数ヶ月又は
数年後に、逆効果の危険の増加並びに患者のコスト及び不便さの増加を伴う多重
の薬剤の投与のための必要性において不十分な結果を生ずるであろう。
Treister5(Intraocular Pressure and Outflou Facility,Arch.Ophthal.,Vo
l.83,pp311-318(March 1970))は、メストラノール(エスロゲン)での正常な女
性の連続的経口治療がIOP(眼内圧)を次第に減少させることを開示する。Meyer
5(Influence of Norethynodret With Mestranol on Intraocular Pressure in
Glaucoma,Arch.Ophthal.,Vol.75,pp771-773(June 1960))は、一次開放隅角
緑内障の患者へのノルエチノドレルを伴うメストラノールの経口投与がIOPを減
少させることを開示する。Fotsis5(The Endogenous Oestrogen Metabolite 2-Me
thoxyoestradiol Inhibits Angiogenesisand Suppresses Tumor Grouth,Lette
r to Nature,Vol.368,pp237-239(Mar.17,1994))は、内因性のエストロゲン代
謝物である2−メトキシエストラジオールが新脈管形成を阻害することを開示す
る。米国特許第4,876,250号は、脈管静止活性とIOP低下活性との間の相関があり
得ることを開示する。米国特許第5,521,168号は、眼内圧を低下させるためのエ
ストロゲン代謝物の使用を開示する。DK163.865Bは、眼の中の増加した圧力を治
療するためのエストロゲンの使用を開示する。
眼内圧を下げることが見い出されている上述の化合物の多くはホルモン活性も
有する。いずれのホルモン活性を示すことなく眼内圧を低下させるために用いる
ことができる化合物を有することが役に立つであろう。
以後ラロキシフェンと呼ぶ化合物6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェ
ニル)ベンゾ〔b〕チェン−3−イル−4−(2−(ピペリジン−1−イル)−
エトキンフェニル)メタノンは、種々の
薬理的及び生理的活性を有することが知られている薬剤である。
本発明の1つの目的は眼内圧を下げるために有効に用いることができる化合物
を供することである。
発明の簡単な記載
本発明は、眼内圧を下げるための医薬組成物の製造のための式I
の化合物又はその医薬的及び/又は生理的に許容される塩又は溶媒和物の使用を
供する。
発明の詳細な記載
これにより、本発明は、眼内圧を低下させ及び制御するために役立つ医薬組成
物の製造のための式Iのラロキシフェン又はその医薬的及び/又は生理的に許容
される塩もしくは溶媒和物の使用を供する。
本発明において請求項1の化合物又はその医薬的及び/又は生理的に許容され
る塩もしくは溶媒和物は、患者、例えば緑内症又は高眼圧に関連する患者におい
て眼内圧を低下させるために用いられる、本発明は、緑内症又は高眼圧の治療又
は防止のための先の式Iの化合物又はその医薬的及び/又は生理的に許容される
塩もしくは溶媒和物の使用を供する。本発明により供される使用方法は、眼圧を
下げるのに有効である式Iの化合物又はその医薬的及び/又は生理的に許容され
る塩もしくは溶媒和物の投与量を必要なヒトに投与することにより実施される。
本発明により考慮される高眼圧への効果は、適切なら、医療的治療処置及び/又
は予防的処置の両方を含む。
ラロキシフェンは、周知の方法、例えばCharles D.Jones,Mary G.Jevnikar
,Andren J.Pike,Mary K.Peters,Larry J.Black,Allen R.Thompson,Jul
ie F.Falcone及びJames A.Clemens(J.Med.Chem 1984;27:1057-1066)に従っ
て合成される。
本発明において、医薬的及び生理的に許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、
硫酸及びリン酸、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グ
ルコン酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸、エンボニック(emboni
c)酸、メタンスルホン酸及びマロン酸のいずれかと非毒性酸との塩である。好
ましい塩は塩酸塩である。
ラロキシフェン及びその塩は、ヒト及び獣医学において、例えば眼内圧の増加
を患う患者の治療において役立つ。本発明における使用のために、ラロキシフェ
ン及びそれらの医薬として許容される塩は、慣用的な方法に従う局所、非経口、
経口、鼻、直腸、皮下、もしくは皮内又は経皮投与のための薬剤を供するために
医薬として許容される担体と共に製剤化される。製剤は、1又は複数の希釈剤、
充填剤、乳化剤、防腐剤、緩衝液、賦形剤等を更に含み得、液体、粉末、エマル
ション、坐剤、リポソーム、経皮パッチ、制御放出剤、皮膚インプラント、錠剤
等の上記形態で供され得る。この分野の当業者は、適切な様式で、許容される実
施に従って、Remington'sPharmaceutical Science(Gennaro,ed.,Mack Publish
ing Co.,Easton,PA,1990)に開示されるように、その化合物を調剤すること
ができる。
投与の経路は、作用の適切な又は要求される部位に活性化合物を有効に移すい
ずれかの経路であり得る。本発明の文脈において、ラロキシフェンは、特に、局
所的、経口的、又は皮膚的に投与することができる。投与量は、24時間当り体重
1kg当り0.01〜100mgの範囲ラロキシフェン、好ましくは24時間当り体重1kg当
り0.01〜1Omgの範囲のラロキシフェンにおいて選択される。
活性化合物は、いずれかの適切な眼の製剤、例えば溶液、懸濁液、軟膏等にお
いて製剤化することができる。その製剤は、眼の製品を製剤化する当業者に周知
の他の構成物を含み得る。例えば、製剤は眼に許容される防腐剤、界面活性剤、
粘度エンハンサー、浸透エンハンサー、及び緩衝液を含み得る。その製剤は、専
門の医師の慣用的判断に従って、緑内障又は高眼圧を患う哺乳動物の眼に局所的
に適用される。
経口投与も好ましい。これにより、活性化合物は、経口投与に適した形態、例
えば錠剤又はカプセルにおいて調整される。典型的には、その化合物の医薬とし
て許容される塩は、担体と組み合わされ、錠剤に成形される。これに関する適切
な担体は、デンプン、糖、リン酸ニカルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム等を含む。このような組成物は、更に、1又は複数の補助
物質、例えば湿潤剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、着色添加物等を含み得る。
医薬組成物は、1日又は1週間当り1又は複数回、投与される。このような医
薬組成物の有効量は、眼内圧の増加に対して臨床的に有意な効果を供する量であ
る。
このような量は、部分的に、治療される特定の病状、年齢、体重、及び患者の
一般的健康、並びに当業者に明らかな他の因子による
であろう。
医薬組成物は、1日又は1週間当り1又は複数回、単位投与量で投与すること
ができる。かわりとして、それらは、皮膚移植のため又は皮膚パッチとして適し
た制御放出性製剤として供され得る。該インプラント又はパッチは、数ヶ月又は
数年までであり得る要求される期間にわたっての活性化合物の放出を供するよう
に製剤化される。制御放出製剤は、例えば、引用により本明細書に組み込まれる
Sanders5(J .Pharm.Sci.73(1964)(1294-1297,1984);米国特許明細書第4,489,
056号;及び米国特許明細書第4,210,644号に開示される。
本発明は、以下の例により更に詳述されるが、これらは保護の範囲を限定する
として解釈されるべきでない。先の記載及び以下の例において開示される特徴は
、別個に、及びいずれかのそれらの組合せの両方において、その別個の形態で本
発明を認識するための材料となり得る。
実施例1
各々3〜5kgの体重の24の性的に成熟した雌のニュージーランド白色ウサギを
6のグループに分け、各々の動物の両眼において眼圧測定により眼内圧を決定す
る。1つのグループを対象グループとして保持し、ビヒクルのみで局所的に処理
する。ウサギの残りのグループにおいて、両眼を0.1%デキサメタゾンで2週間
、局所的に毎日処理する。デキサメタゾン滴下は、両眼において眼内圧を増加さ
せた。(コルチコステロイド誘導性緑内障、PA Knepper5.Exp EyeRes 27:567,1
978)。眼内圧を、実験の間、週に2回、決定する。デキサメタゾンでの2週間の
処理の後、眼内圧を決定し、テスト物質での処理を3つのグループで開始する。
テスト物質をデキサメタゾンを含む油に溶かす。第1のグループを17β−エスト
ラジオール
(1%)で処理する。第2のグループをラロキシフェン(5%)で処理し、第3
のグループを対象として供し、デキサメタゾンのみで処理する。全ての処理を5
週間、1日1回、局所的に行う。
週に2回の眼内圧の測定の他に、週に1回、体重を記録する。
実験の終りに、動物を殺し、解剖を行う。眼を切りとり、シュレム管をおき、
そして線維柱帯網のサンプルを固定し、プロテオグリカンの成分の生化学的決定
のために乾燥氷上の容器内で凍結する。更に、子宮を単離し、静かにブロットし
て乾燥させ、重さを測る。その子宮の重量を記録する。
実施例2
実施例1に記載される実験を、性的に成熟した雄のニュージーランド白色ウサ
ギを用い、動物を殺した後にその精巣を単離して重さを測った他は、実質的に全
ての詳細をくり返す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT
,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,
CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F
I,GB,GE,GH,HU,IL,IS,JP,KE
,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,
LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,M
X,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE
,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,
UA,UG,UZ,VN,YU,ZW
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.眼内圧を下げるための医薬組成物の製造のための式: を有するラロキシフェン又はその医薬的及び/又は生理的に許容される塩もしく は溶媒和物の使用。 2.前記塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項1に記載の使用。 3.前記化合物が経口的に投与されることを特徴とする先の請求項のいずれか 一に記載の使用。 4.前記化合物が、24時間当り体重1kg当り約0.01〜100mgの範囲、好ましく は24時間当り体重1kg当り約0.01〜10mgの範囲の投与量で投与されることを特徴 とする先の請求項のいずれか一に記載の使用。 5.前記化合物が眼に局所的に投与されることを特徴とする請求項1〜2のい ずれか一に記載の使用。 6.前記化合物が皮膚に投与されることを特徴とする請求項1〜2のいずれか に記載の使用。 7.前記組成物が1日又は1週間当り1又は複数回投与されることを特徴とす る先の請求項のいずれかに記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK0782/96 | 1996-07-12 | ||
DK78296 | 1996-07-12 | ||
PCT/DK1997/000303 WO1998002155A1 (en) | 1996-07-12 | 1997-07-07 | 2-phenyl-3-azoylbenzothiophene for lowering intraocular pressure |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000514442A true JP2000514442A (ja) | 2000-10-31 |
Family
ID=8097500
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10505527A Pending JP2000514442A (ja) | 1996-07-12 | 1997-07-07 | 眼内圧を下げるための2―フェニル―3―アゾイルベンゾチオフェン |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5798369A (ja) |
EP (1) | EP0966281B1 (ja) |
JP (1) | JP2000514442A (ja) |
AT (1) | ATE206917T1 (ja) |
AU (1) | AU3433897A (ja) |
DE (1) | DE69707509D1 (ja) |
WO (1) | WO1998002155A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004091630A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Advanced Medicine Research Institute | 眼に適用する疾患治療剤 |
WO2004093882A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2004-11-04 | Advanced Medicine Research Institute | 眼に適用する疾患治療剤 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001271782A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-21 | Wyeth | Use of substituted insole compounds for treating excessive intraocular pressure |
AU2013201497B2 (en) * | 2007-12-13 | 2014-08-21 | Danisco Us Inc. | Compositions and methods for producing isoprene |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5521168A (en) * | 1994-10-13 | 1996-05-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Estrogen metabolites for lowering intraocular pressure |
-
1997
- 1997-07-07 WO PCT/DK1997/000303 patent/WO1998002155A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-07 AU AU34338/97A patent/AU3433897A/en not_active Abandoned
- 1997-07-07 DE DE69707509T patent/DE69707509D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-07 JP JP10505527A patent/JP2000514442A/ja active Pending
- 1997-07-07 AT AT97930360T patent/ATE206917T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-07 EP EP97930360A patent/EP0966281B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-08 US US08/888,707 patent/US5798369A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004091630A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Advanced Medicine Research Institute | 眼に適用する疾患治療剤 |
WO2004093882A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2004-11-04 | Advanced Medicine Research Institute | 眼に適用する疾患治療剤 |
JPWO2004091630A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2006-08-17 | 株式会社最先端医学研究所 | 眼に適用する疾患治療剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0966281B1 (en) | 2001-10-17 |
AU3433897A (en) | 1998-02-09 |
US5798369A (en) | 1998-08-25 |
ATE206917T1 (de) | 2001-11-15 |
DE69707509D1 (de) | 2001-11-22 |
WO1998002155A1 (en) | 1998-01-22 |
EP0966281A1 (en) | 1999-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6646001B2 (en) | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension | |
US6342524B1 (en) | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with compounds that have FP prostaglandin agonist activity to treat glaucoma and ocular hypertension | |
JP4789231B2 (ja) | 網膜外縁部障害の処置に有用な5−ht1a活性を有する化合物 | |
US20130310370A1 (en) | Drug therapy for preventing or treating glaucoma | |
WO2004069181A2 (en) | Composition for the treatment of intraocular pressure | |
JPH02501483A (ja) | 緑内症または高眼圧症治療剤 | |
JP2000506506A (ja) | 皮膚及び/又は粘膜の萎縮症の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための3,4―ジフェニルクロマンの使用 | |
WO1989010757A1 (en) | New ophthalmic preparation for treating glaucoma | |
JP2010215667A (ja) | 外網膜の疾患を処置する薬剤を製造するためのβ−アドレナリン作用受容体アンタゴニストの使用 | |
RU2324483C2 (ru) | Ингибиторы гистондеацетилазы для лечения дегенеративных заболеваний глаз | |
US6403598B1 (en) | Ophthalmic composition | |
EP1986653A1 (en) | The treatment of ocular conditions and the systemic side-effects of glucocorticoids | |
US5798369A (en) | 2-Phenyl-3-Azoylbenzothiophene for lowering intraocular pressure | |
WO2005079792A1 (ja) | 重症糖尿病網膜症の予防又は治療剤 | |
EP0968716B1 (en) | Drugs for ameliorating ocular circulatory disorders | |
JP2000514443A (ja) | 眼内圧を下げるための医薬組成物の製造のための3,4―ジフェニルクロマンの使用 | |
TW304879B (ja) | ||
Ozdemir et al. | Comparison of the intraocular pressure lowering effect of latanoprost and carteolol-pilocarpine combination in newly diagnosed glaucoma | |
WO2020166679A1 (ja) | 眼圧下降用医薬組成物 | |
US20190275022A1 (en) | Methods, compositions, and compounds for treatment of dermatological and ocular conditions | |
JPH04247036A (ja) | 縮瞳をおこすことなく眼圧を下げる治療方法 | |
US20230372274A1 (en) | Compositions and methods for periorbital administration of ep2 receptor agonists | |
EP0561913B1 (en) | Use of pyridine derivatives in the treatment of ocular hypertension | |
WO2005097096A1 (en) | A phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of ocular disorders | |
WO1995033456A2 (en) | Reducing intraocular pressure using aryloxy- and aryl-acetic acids |