JP2000514043A - Matrix metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Matrix metalloproteinase inhibitors

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JP2000514043A JP10502322A JP50232298A JP2000514043A JP 2000514043 A JP2000514043 A JP 2000514043A JP 10502322 A JP10502322 A JP 10502322A JP 50232298 A JP50232298 A JP 50232298A JP 2000514043 A JP2000514043 A JP 2000514043A
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アルペジアーニ，マルコ
アブラーテ，フランチエスカ
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パツラデイーノ，マツシミリアーノ
ペローネ，エツトーレ
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フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
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    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｗは、−ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＮＨＯＨ基であり、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素又は有機残基であり、Ｒ3はα−アミノ酸の残基であり、そしてＲ4は有機基である）のコハク酸アミド誘導体は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）及び細胞からの腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ）の放出の阻害剤であり、それで、ＭＭＰ又はＴＮＦが関与する疾患の予防、制御及び治療に於いて有用である。これらの製造方法及ひこれらを含有する薬物組成物も記載される。 (57) [Summary] Formula (I) (wherein W is a —CO 2 H or —CONHOH group, R, R 1 and R 2 are each hydrogen or an organic residue, and R 3 is α - a residue of an amino acid, and succinic acid amide derivative of the R 4 is an organic group) are inhibitors of the release of matrix metalloproteinases (MMP) and tumor necrosis factor -α from cells (TNF), Therefore, it is useful in the prevention, control and treatment of diseases involving MMP or TNF. Methods for their manufacture and drug compositions containing them are also described.

Description

【発明の詳細な説明】 マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビター 本発明は、新規なマトリックスメタロプロテイナーゼ（以下、ＭＭＰ）のイン ヒビター、その製造方法、それを含有する薬物組成物並びにＭＭＰのタンパク分 解作用が関与する疾患の予防、制御及び治療に於けるこのような化合物の使用に 関する。更に、本明細書に記載する化合物は、細胞からの腫瘍壊死因子−α（以 下、ＴＮＦ）の放出を阻害するので、本発明の他の目的は、このようなサイトカ インによって促進される炎症性、免疫学的又は感染性疾患の治療又は予防のため に、該化合物を含有する薬物組成物を使用することである。１種又は２種以上の マトリックスメタロプロテイナーゼ、特に、ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙ ｓｉｎ）−１（ＭＭＰ−３；ＥＣ３．４．２４．１７）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭ Ｐ−２；ＥＣ３．４．２４．２４）、間質コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１；ＥＣ３． ４．２７．７）、コラゲナーゼ−２（好中球コラゲナーゼ；ＭＭＰ−８）、コラ ゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）及び膜型メタロプロテイナーゼ（特に、ＭＴ−Ｍ ＭＰ−１；ＭＭＰ−１４）を阻害することができ る低分子量化合物は、現在、変性、腫瘍及び自己免疫病理学に於ける有望な治療 薬と考えられている（例えば、Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎ：「マトリックスメタロプロ テイナーゼ・インヒビター：抗ガン薬の新規な種類（Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌ ｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅ ｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第２巻、第６１７〜６２６頁、１９９３年；Ａ．Ｋｒａｎｔ ｚ：「炎症に於けるプロテイナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｉｎｆｌ ａｍｍａｔｉｏｎ）」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．第２８巻、第１ ８７〜１９５頁、１９９３年）。これまで記載されたこのような化合物の多くは 、これらの酵素の認められたペプチド基質に対する類似性を有するペプチド誘導 体又はシュードペプチドであり、更に該酵素の触媒部位に存在するＺｎ（ＩＩ） 原子を結合することができる官能基によって特徴付けられる。ＭＭＰインヒビタ ーの公知の種類には、Ｚｎ結合基がカルボン酸又はヒドロキサム酸であり、（置 換）コハク酸部位、特にアミノ酸を有するコハク酸アミド（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｍｉｄｅ）の一部であり、次いで、一般式（Ａ）： （式中、Ｗは−ＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＮＨＯＨであり、そしてＲa、Ｒb、Ｒc及びＲd は、水素原子又は適当な置換基である） によって表されるもののような、第一級又は第二級アミドとして誘導されるもの が含まれる（例えば、Ｎ．Ｒ．Ａ．Ｂｅｅｌｅｙら、「マトリックスメタロプロ ティナーゼ（ＭＭＰ）のインヒビター（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−ｓ ｏｆ ｍａｔ ｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ（ＭＭＰ’ｓ））」 、Ｃｕｒ ｒ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第４巻、第７〜１６頁、１９９４年 ；Ｊ．Ｒ．Ｐｏｒｔｅｒら、「マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビタ ーに於ける最近の発展（Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍａｎｔｓ ｉｎ ｍａ ｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、 Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第５巻、第１２８７〜１２９６ 頁、１９９５年；Ｊ．Ｒ．Ｍｏｒｐｈｙら、「マトリックスメタロプロテイナー ゼ・インヒビター：現状（Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．第２巻、第７４３〜７６２頁、１９９５年；Ｒ．Ｐ．Ｂｅｃｋｅｔ ｔら、「マトリックスメタロプロテイナーゼ研究に於ける最近の進歩（Ｒｅｃｅ ｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、ＤＤＴ）第１巻、第１６〜２６頁、１９９６年 ）。更に、同じ一般式（Ａ）（式中、特にＷは−ＣＯＮＨＯＨである）の化合物 を、細胞膜固定前駆体、即ちプロ−ＴＮＦからのＴＮＦの放出を阻害できること が現在認められている（例えば、Ｇ．Ｍ．ＭｃＧｅｅｈａｎら、「メタロプロテ イナーゼ・インヒビターによる腫瘍壊死因子−αプロセッシングの調節（Ｒｅｇ ｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌ ｐｈａ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｂｙ ａ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓ ｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」、Ｎａｔｕｒｅ、第３７０巻、第５５８〜５６１頁 、１９９４年）。 ＭＭＰは、少なくとも２０年間薬物標的として認められており、一般式（Ａ） によって包含されるＭＭＰインヒビターは１９８６年以前から開示されてきた（ 例えば、Ｊ．Ｐ．Ｄｉｃ ｋｅｎｓら、米国特許第４，５９９，３６１号参照）が、この種の薬物は未だ市 場に出てきていない。これは、ＭＭＰインヒビターの治療的効能についての疑問 のためではなく、インヒビター効能、選択性、水溶性、インビボでの作用の期間 、経口バイオアベイラビリティ及び潜在的毒性のような、「第一世代」化合物の 問題点のためである（例えば、Ｊ．Ｒ．Ｐｏｒｔｅｒ、上記文献；Ｊ．Ｈｏｄｇ ｓｏｎ、「再造形ＭＭＰＩ（Ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ＭＭＰＩｓ）」、Ｂｉｏ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１３巻、第５５４〜５５７頁、１９９５年）。更に、 多くの疾患状態に於けるそれぞれの個々のＭＭＰの正確な役割は、完全には解明 されていない。それで、特に上記の特性に関する限り、より良い且つ多様化した 分子についての強い要求が存在している。 前記のように、一般式（Ａ）（式中、Ｗは−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＯＨであ る）の多数のＭＭＰインヒビターが、文献又は特許及び公開された特許出願に記 載されている。共通の一般構造（Ａ）を参照しているが、各開示は、Ｒa〜Ｒd置 換基の性質に於ける微妙な変化によって特徴付けられている。実際に、活性の固 有のレベル、個々のＭＭＰに対する特異性の程度並び に物理化学的及び薬物動力学的特性のバランスは、置換基Ｒa〜Ｒdが変化したと き、予測不能な様式で変化し得る。Ｒb〜Ｒdについての過多の異なった可能性の ある値が記載されているが、式（Ａ）（式中、Ｒaは水素とは異なっている）の 化合物についての研究は、これまで非常に制限されていた。特に、式（Ａ）（式 中、Ｒaはヘテロ原子である）の化合物又はその誘導体の種類には殆ど先例がな く、一部Ｒaがヒドロキシである特別の場合に、現在臨床開発中の化合物が含ま れる。ブリテッシュ・バイオテクノロジーのＢＢ−２５１６（「マリマスタト（ ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）」としても知られている）。本発明者等は、このような 化合物を、このようなＭＭＰの制御されない活性が含まれる種々の疾患の治療に 於ける薬物としての、その有望な使用のために適するようにする、物理化学的及 び薬物動力学的特性と組み合わせて、ＭＭＰ、特にストロメリシン（群）、ゼラ チナーゼ（群）及びコラーゲナーゼ（群）に対する非常に強力な生化学的活性に よって特徴付けられた、一般式（Ｉ）の化合物の特別の群を見出し、更に、本発 明者等は、このような化合物の多くが、その細胞膜前駆体、即ちプロ−ＴＮＦか らのＴＮＦの放出を有効に阻害することを見出し、更に、 本発明者等は、市販の中間体からそれを製造するための便利で立体選択的方法を 見出した。 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＯＨ基であり、 Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルであり、 Ｒ1は、水素；又は −低級アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル 、ｔｅｒｔ−ブチル；アリール、特に、フェニル及びナフチル；並びにアリール −（低級アルキル）、特に、ベンジル；これらの基は、置換されていないか又は メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ 、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチ ル、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシメチルから選択された、同一か若し くは異なった１個若 しくは２個以上の置換基によって置換されている；又は −基−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル又はー（ＣＨ2）m−シクロプロピル（式中、 ｍは０又は１〜３の整数であり、ヘテロシクリルは、単独又はベンゼン若しくは ナフタレン環と縮合した、少なくとも１個の窒素原子を含有する、３〜６員のヘ テロシクリル環、更に好ましくは、スクシンイミド、フタルイミド、サッカリン 、ヒダントイン、インドリル、オキシインドリル、２−オキソ−イソインドリニ ル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ビロリジノ、２−オキソピロリジノ 、ピペラジノを表わし、そしてこのようなヘテロシクリル基は、置換されていな いか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ベ ンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニトロから選択された １個又は２個以上の置換基によって置換されている）；又は −基−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ又は基−（ＣＨ2）mＣＯＯＲI（式中、ｎは１、２又 は３であってよく、ｍは０、１、２又は３であってよく、ＲIは、置換されてい ないか又はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エ トキシ、アセチル、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシメチルから選択され た、１〜３個の置換基によって置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、アリル、スチリ ル、１−ナフチル、２−ナフチルである）；又は −−（ＣＨ2）mＳＯ2ＲI、−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＨ2、−（ＣＨ2）mＳＯ2Ｎ（Ｍ ｅ）2、−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＨＲIから選択された基（式中、ｍ、ＲI及びこのよ うなＲI基の可能な置換基は上記に定義された通りである）若しくは基−（ＣＨ2 ）mＳＯ2−（４−モルホリノ）、−（ＣＨ2）mＳＯ2−（１−ピペラジノ）、− （ＣＨ2）mＳＯ2−（４−メチル−１−ピペラジノ）；又は −基−（ＣＨ2）nＳＯ3Ｈ（式中、ｎは上記に定義された通りである）； −置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メ チル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニト ロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換された、アシル、特に アセチル又はベンゾイル又はフェナセチル；又は −基−Ｃ（Ｏ）−ＲII−Ｃ（Ｏ）ＲIII（式中、−ＲII−は、化学結合、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2（ＣＨ2）mＣＨ2−（式中、ｍは上記に定義された通りである）、− ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、フェニレン（即ち、−Ｃ6Ｈ4−）、−Ｃ Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＣ−、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2−ＣＣ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4 −、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4−から選択され、ＲIIIは、メチル、エチル、 フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル アミノ及びモルホリノから選択される）；又は−基−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル （式中、ヘテロシクリルは上記に定義された通りであり、このようなヘテロシク リル基は、置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エト キシ、メチル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ 及びニトロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されている） ；又は −基−Ｃ（Ｏ）−ＲII−ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−ＲII−アリール（式中 、ＲII、ヘテロシクリル、アリール及びこのようなヘテロシクリル又はアリール の可能な置換基は、上記 に定義された通りである）； であり、又は Ｒ及びＲ1は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピ ロリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、スクシンイミド又はフタルイミ ドを表わし； Ｒ2は、置換されていないか又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基によって置換された 、Ｃ3〜Ｃ15直鎖又は分枝鎖アルキルであり；又は Ｒ2は、基−ＲII−Ｈ（式中、ＲIIは上記に定義された通りであり、置換されて いないか又はメチル、エチル、Ｃ3〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル、フルオロ、ク ロロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カ ルボキシメチルから選択された１〜３個の置換基によって置換されている）であ り；又は Ｒ2は、基−ＲII−Ｈ（式中、ＲIIは上記に定義された通りであり、置換されて いないか又はメチル、エチル、Ｃ3〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル、フルオロ、ク ロロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カ ルボキシメチルから選択された１〜３個の置換基によって置換さ れている）であり；又は Ｒ2は、基−ＲII−Ｘ−ＲIV（式中、ＲIIは上記に定義された通りであり、ＲIV は、置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシから選択された基によって置換された、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アル ケニル、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニル（Ｃ2〜Ｃ6）ア ルケニルであり、そしてＸは、直接結合又は酸素原子、硫黄原子又はスルフィニ ル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル−Ｓ（Ｏ）2若しくはカルバモイル基−ＣＯＮＨ− 若しくは−ＮＨＣＯ−である）であり； Ｒ3は、存在する場合には、全ての官能基が保護されている、天然又は非天然の α−アミノ酸の特性化基であり、これには、Ｃ1〜Ｃ9直鎖若しくは分枝鎖アルキ ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル、インドリル、ナ フチル、アダマンチル又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェ ニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ナフチル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、インドリル（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル（但し、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、 インドリル及びナフチル基は、エチル、メチル、ヒドロキシ、メルカプト、カ ルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ ルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜 Ｃ6アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アミノ、 モノ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、グアニ ジノによって置換されていてよい）が含まれ；Ｒ4はＯ−アルキル（但し、アル キルは、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基、特にメチル、エチル及びｔ−ブチ ルである）であるか又はこれはＯ−フェニル及びＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキ ル基、クロロ及びメトキシから選択された１〜３個の置換基によって置換された その誘導体であり；又は Ｒ4は、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘ テロシクリルであり；又は Ｒ4は、フェニル又はヘテロシクリルによって置換された−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アル キル）であり；又は Ｒ4は、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から 選択された基によって置換された−ＮＨ（Ｃ2〜Ｃ6アルキル）又は末端窒素原子 が、１個若しくは２個のメチル基によって置換されているその誘導体又は末端窒 素 原子が、モルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ若しくはＮ−メチルピペラジノ環 の一部であるその誘導体であり；又は Ｒ4は、アミノ、保護されたアミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ、グアニジノ、モルホリノ、ピペラジノ又はＮ−メチル ピペラジノによって置換された−ＮＨ（Ｃ2〜Ｃ6アルキル）であり；又は Ｒ3及びＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）m−ＮＨ−（式中、ｍは５〜１２であ り、任意に、−ＮＲ5−基（式中、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア ルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はアリール（ Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルから選択される）によって遮断されるか又は基 −Ｃ6Ｈ4−Ｏ−によって遮断されるか又はそのＣ−３及び窒素原子を介して結合 されたインドール環によって遮断されている）の基であり；そして Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡの上記の定義の全てに於いて、アルキル、アルケ ニル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル、フェニル（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、下記に特定 するように、置換されていないか又は１個又は２個以上の置換基によって置換さ れている］ の化合物並びにその塩、溶媒和物及び水和物（但し、−ＮＲＲ1が、−ＮＨ2、保 護されたアミノ又はアシルアミノであり、Ｒ3がｔｅｒｔ−ブチルであり、そし てＲ4がアミノ又はアルキルアミノであるとき、Ｒ2はイソブチルとは異なる）を 提供する。 本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、１〜９個の炭素原子を有する 直鎖又は分枝鎖アルキル部位を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ− ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む。 用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、更に１個の、適用可能で あるときＥ又はＺ立体化学の二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖アルケニル部位 を指す。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル 、２−ブテニル、メタリル、クロチル等である。 用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニルのような６〜１０個の 炭素原子の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を指す。 用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロヘキシル、シクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子の飽和炭素環 基を指す。 用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１個のヘ テロ原子を含有する３〜７員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル環（但し、全ての 環窒素は、Ｎ−オキシドのように酸化されていてよく、全ての環炭素は、カルボ ニルのように酸化されていてよく、全ての環硫黄は、スルホキシド又はスルホン のように酸化されていてよく、該ヘテロシクリル環は、第二の５若しくは６員環 の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル環又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環又はベン ゼン若しくはナフタレン環に任意に縮合されていてよい）を指す。ヘテロシクリ ル基の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジア ゾリル、チエニル、フリル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、スク シンイミド、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラニル、ピリダジニル、 ヒダントイニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル 、アゼピニル等である。 上記の「アリール」及び「ヘテロシクリル」の定義に於いて、このようなアリ ール又はヘテロシクリル基が第二の環に縮合しているとき、後者は、フェニル、 Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル又はＯ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子 を含有する３〜７員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル環（但し、全ての環窒 素は、Ｎ−オキシドのように酸化されていてよく、全ての環炭素は、カルボニル のように酸化されていてよく、全ての環硫黄は、スルホキシド又はスルホンのよ うに酸化されていてよい）であってよい。このような縮合したアリール又はヘテ ロシクリル基の例は、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル 、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、オキシイン ドリル、フタルイミド、キノリル、イソキノリル、インドリジニル、イソインド リル、２−オキソイソインドリル、サッカリニル、シンノリニル、インダゾリル 、プリニル、シクロペンチルフェニル、シクロヘキシルフェニル、シクロペンチ ルピリジル、１，３−ベンゾジオキソール等である。このような二環式環は、一 方又は他方の環原子構成要素で分子の残りに結合していてよく、例えば、シクロ ヘキシルピリジル置換基には、ピリジン環に縮合したシクロヘ キシル基及びシクロヘキシル環に縮合したピリジル基の両方が含まれる。 用語「天然に生じるα−アミノ酸の側鎖」には、アラニン、アルギニン、アス パラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン 、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロ リン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン及びペニシラミ ンの側鎖が包含される。 用語「非天然α−アミノ酸の側鎖」には、「天然に生じるα−アミノ酸」の種 類に属さない公知のα−アミノ酸、例えば、α−アミノ−ｎ−酪酸、α−アミノ −ｎ−ペンタン酸、α−アミノ−ｎ−ヘキサン酸、α−アミノ−ネオヘキサン酸 、α−アミノ−ネオヘプタン酸、Ｓ−メチルペニシラミン及びそのスルホキシド 及びスルホン、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、フェニルグリシン、（ジフェニルメ チル）グリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、ホモシステ イン、ホモセリン、アロイソロイシン、アロトレオニン、３，４−ジヒドロキシ フェニルアラニン、５−ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、オルニチ ン等の側鎖が包含される。 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡの上記の定義の全てに於いて、上記の該アルキ ル、アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェ ニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、ヘテロシクリル （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル中に存在していて よい置換基は、下記のもの： −ハロ（即ち、フルオロ、ブロモ、クロロ又はヨード）； −ヒドロキシ； −ニトロ； −アジド； −メルカプト（即ち、−ＳＨ）及びそのアセチル又はフェニルアセチルエステル （即ち、−ＳＣＯＣＨ3及び−ＳＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5）； −アミノ（即ち、−ＮＨ2又は−ＮＨＲV又は−ＮＲVＲVI（式中、同一か又は異 なっているＲV及びＲVIは、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6 アルキルで任意に置換されたフェニル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基で あるか又はＲV及びＲVIは窒素原子と一緒になって、ピペリジノ、モルホリノ又 はピロリジノ又はピペラジノ基のような環を形成 し、ここに記載した置換基の何れかによって任意に置換されていてよい））； −グアニジノ、即ち、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2； −ホルミル（即ち、−ＣＨＯ）； −シアノ； −カルボキシ（即ち、−ＣＯＯＨ）又はそのエステル（即ち、−ＣＯＯＲV）又 はそのアミド（即ち、−ＣＯＮＲVＲVI）（式中、ＲV及びＲVIは、上記に定義さ れた通りである）、モルホリノアミド、ピロリジノアミド及びカルボキシメチル アミド−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨを含む； −スルホ（即ち、−ＳＯ3Ｈ）； −アシル、即ち、−Ｃ（Ｏ）ＲV（式中、ＲVは、上記に定義された通りである） 、モノフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチルを含む； −カルバモイルオキシ（即ち、−ＯＣＯＮＨ2）及びＮ−メチルカルバモイルオ キシ； −アシルオキシ、即ち、−ＯＣ（Ｏ）ＲV（式中、ＲVは、上記に定義された通り である）又はホルミルオキシ； −アシルアミノ、即ち、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲV又は−ＮＨＣ（Ｏ） ＯＲV（式中、ＲVは、上記に定義された通りであるか又はこれは基−（ＣＨ2）t ＣＯＯＨ（式中、ｔは１、２又は３である）である）； −ウレイド、即ち、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲV、−ＮＨ（Ｃ Ｏ）ＮＲVＲVI（式中、ＲV及びＲVIは、上記に定義された通りである）、−ＮＨ （ＣＯ）−（４−モルホリノ）、−ＮＨ（ＣＯ）−（１−ピロリジノ）、−ＮＨ （ＣＯ）−（１−ピペラジノ）、−ＮＨ（ＣＯ）−（４−メチル−１−ピペラジ ノ）を含む； −スルホンアミド、即ち、−ＮＨＳＯ2ＲV（式中、ＲVは、上記に定義された通 りである）； −基−（ＣＨ2）tＣＯＯＨ並びにそのエステル及びアミド、即ち、−（ＣＨ2）t ＣＯＯＲV及び−（ＣＨ2）tＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）tＣＯＮＨＲV、−（ＣＨ2）t ＣＯＮＲVＲVI（式中、ｔ、ＲV及びＲVIは上記に定義された通りである）； −基−ＮＨ（ＳＯ2）ＮＨ2、−ＮＨ（ＳＯ2）ＮＨＲV、−ＮＨ（ＳＯ2）ＮＲVＲVI （式中、ＲV及びＲVIは上記に定義された通りである）、−ＮＨ（ＳＯ2）−（ ４−モルホリノ）、−ＮＨ（ＳＯ2）−（１−ピロリジノ）、−ＮＨ（ＳＯ2）− （１−ピペラジノ）、−ＮＨ（ＳＯ2）−（４−メチル−１−ピペラジノ）を含 む； −基−ＯＣ（Ｏ）ＯＲV（式中、ＲVは、上記に定義された通りである）； −基−ＯＲV（式中、ＲVは、上記に定義された通りである）、 −ＯＣＨ2ＣＯＯＨを含む； −基−ＳＲV（式中、ＲVは、上記に定義された通りである）、 −ＳＣＨ2ＣＯＯＨを含む； −基−Ｓ（Ｏ）ＲV（式中、ＲVは、上記に定義された通りである）； −基−Ｓ（Ｏ2）ＲV（式中、ＲVは、上記に定義された通りである）； −基−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲV又は−ＳＯ2ＮＲVＲVI（式中、ＲV及びＲVI は上記に定義された通りである）； −Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ2〜Ｃ6アルケニル； −Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル； −クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ア ミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、アジドメチル、シアノメチル、カ ルボキシメチル、スルホメチ ル、カルバモイルメチル、カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、アル コキシカルボニルメチル、グアニジノメチルから選択された置換メチル から選択される。 存在するとき、カルボキシ、ヒドロキシ、チオール及びアミノ基は、遊離形又 は保護形であってよい。該基の保護形は、例えば、「有機化学に於ける保護基（ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ）」、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎ ｃｅ）刊で、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによって記載されているような、当該技術分 野で一般的に知られているものの全てである。好ましくは、カルボキシ基は、そ のエステルとして、特にメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル及び４− ニトロベンジルエステルとして保護される。ヒドロキシ、チオール及びアミノ基 は、保護されたとき、好ましくはそれぞれ、エステル誘導体、チオエステル誘導 体及びアミド誘導体、例えば、アセテート、チオアセテート、アセトアミドの形 になっている。 本発明は、塩形成基を有する式（Ｉ）のこれらの化合物の塩、特に、カルボキ シル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基及びス ルホ基を有する化合物の塩又は塩基性基、特にアミノ若しくはグアニジノ基を有 する化合物の塩を提供する。この塩は、特に生理学的に許容される塩、例えば、 アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチ ウム、カルシウム及びマグネシウム塩）、アンモニウム塩並びに適当な有機アミ ン又はアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、プロカイン塩）及び適当な有機酸 若しくは無機酸とで形成される付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩 、リン酸塩）又はカルボン酸及び有機スルホン酸とで形成される塩（例えば、酢 酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、 マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）である。カル ボキシレート及びアンモニウム基を含有する式（Ｔ）の幾つかの化合物は、双性 イオンとして存在していてよく、このような塩も本発明の一部である。 更に、式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物及び式（Ｉ）の化合物の生理学的 に加水分解性の誘導体（即ち、プロドラッグ）が、本発明の範囲内に含まれる。 式（Ｉ）の化合物の特に好ましいプロドラッグは、エステル誘導体である。これ らには、Ｗが−ＣＯＯＨであるか若しくは置換基Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4の何れか の中にカルボキシ基が存在している式（Ｉ）の化合物の、このようなカルボキシ 基と、薬物的に許容されるアルコール、例えば、エタノールとの縮合によって得 られるエステル又は置換基Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4の何れかの中にヒドロキシ基が存在して いる式（Ｉ）の化合物の、このようなヒドロキシ基と、薬物的に許容されるカル ボン酸、例えば、酢酸、ビバル酸、安息香酸等との縮合によって得られるエステ ルが含まれる。本発明の範囲内の他の特に好ましいプロドラッグは、Ｗが−ＣＯ ＮＨＯＨであり、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物と、薬物的に許容される、一 般式Ｔ−ＣＨＯのアルデヒド又は一般式ＴＴ’ＣＯのケトン（式中、Ｔ及びＴ’ は、低級アルキル、フェニル、ベンジルのような炭素基である）との間の環式縮 合生成物である。下記に表わす、このような縮合生成物は、２種の成分を混合し 、蒸発によって水を除去することによって得られる。 本発明にはまた、その範囲内で、所望により、薬物的に許容される担体、賦形 剤又は他の添加剤と一緒に、活性剤としての化合物（Ｉ）の１種又は２種以上か らなる薬物組成物が含まれる。 本発明の範囲内の好ましい化合物は、構造式（Ｉ’）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＯＨ基であり、 Ｒは、水素、メチル、エチル又はベンジルであり、 Ｒ1は、水素；又は − 低級アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチ ル、ｔｅｒｔ−ブチル；アリール、特に、フェニル及びナフチル；並びにアリー ル−（低級アルキル）、特に、ベンジル；これらの基は、置換されていないか又 はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロ モ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メト キシ、エトキシ、アセチル、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシメチルから 選択された、同一か若しくは異なった１個若しくは２個以上の置換基によって置 換されている；又は − 基−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル又は−（ＣＨ2）m−シクロプロピル（式中 、ｍはゼロ又は１〜３の整数であり、ヘテロシクリルは、単独又はベンゼン若し くはナフタレン環と縮合した、少なくとも１個の窒素原子を含有する、３〜６員 のヘテロシクリル環、更に好ましくは、スクシンイミド、フタルイミド、サッカ リン、ヒダントイン、インドリル、オキシインドリル、２−オキソ−イソインド リニル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジノ、２−オキソピロリ ジノ、ピペラジノを表わし、そしてこのようなヘテロシクリル基は、置換されて いないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル 、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニトロから選択さ れた１個又は２個以上の置換基によって置換されている）；又は − 基−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ又は基−（ＣＨ2）mＣＯＯＲI（式中、ｎは１、２ 又は３であってよく、ｍは０、１、２又は３であってよく、Ｒ1は、置換されて いないか又はメチル、エチル、 イソプロビル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ 、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトアミド 、カルボキシ、カルボキシメチルから選択された、１〜３個の置換基によって置 換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、フェニル、ベンジル、アリル、スチリル、１−ナフチル、２−ナフチル である）；又は − 基−(ＣＨ2）mＣＯＮＨ2又は−（ＣＨ2）mＣＯＮ（ＣＨ3）2又は−（ＣＨ2 ）mＣＯＮＨＲI（式中、ｍ、ＲI及びこのようなＲI基の可能な置換基は上記に定 義された通りである）又は 基−（ＣＨ2）mＣＯ−（４−モルホリノ）、−（ＣＨ2）mＣＯ−（１−ピペラジ ノ）及び−（ＣＨ2）mＣＯ−（４−メチル−１−ピペラジノ）；又は − −（ＣＨ2）mＳＯ2ＲI、−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＨ2、−（ＣＨ2）mＳＯ2Ｎ（ Ｍｅ）2、−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＨＲIから選択された基（式中、ｍ、ＲI及びこの ようなＲI基の可能な置換基は上記に定義された通りである）又は基−（ＣＨ2）m ＳＯ2−（４−モルホリノ）、−（ＣＨ2）mＳＯ2−（１−ピペラジノ）、−（ ＣＨ2）mＳＯ2−（４−メチル−１−ピペラ ジノ）；又は − 基−（ＣＨ2）nＳＯ3Ｈ（式中、ｎは上記に定義された通りである）； − 置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、 メチル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニ トロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換された、アシル、特 にアセチル又はベンゾイル又はフェナセチル；又は − 基−Ｃ（Ｏ）−ＲII−Ｃ（Ｏ）ＲIII（式中、−ＲII−は、化学結合、−Ｃ Ｈ2−、−ＣＨ2（ＣＨ2）mＣＨ2−（式中、ｍは上記に定義された通りである） 、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、フェニレン（即ち、−Ｃ6Ｈ4−）、− ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ2−ＣＣ−、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2−ＣＣ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4 −、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4−から選択され、ＲIIIは、メチル、エチル、 フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル アミノ及びモルホリノから選択される）；又は − 基−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは上記に定義された 通りであり、このようなヘテロシクリル基は、置換されていないか又はブロモ、 クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ベンジル、フェニル 、ヒドロキシ、オキソ、カルホキシ及びニトロから選択された１個又は２個以上 の置換基によって置換されている）；又は − 基−Ｃ（Ｏ）−ＲII−ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−ＲII−アリール（式 中、ＲII、ヘテロシクリル、アリール及びこのようなヘテロシクリル又はアリー ルの可能な置換基は、上記に定義された通りである）； であり、又は Ｒ及びＲ1は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピ ロリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、スクシンイミド又はフタルイミ ドを表わし； Ｒ2は、置換されていないか又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基によって置換された 、Ｃ3〜Ｃ15直鎖又は分枝鎖アルキルであり；又は Ｒ2は、基−ＲII−Ｈ（式中、ＲIIは上記に定義された通りであり、置換されて いないか又はメチル、エチル、Ｃ3〜Ｃ4 直鎖又は分枝鎖アルキル、フルオロ、クロロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ニトロ、ア ミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カルボキシメチルから選択された１〜３個 の置換基によって置換されている）であり；又は Ｒ2は、基−ＲII−Ｘ−ＲIV（式中、ＲIIは上記に定義された通りであり、−Ｘ −は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＨ−又は− ＮＨＣＯ−であり、ＲIVは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、メチル、 エチル、プロピル、ブチル、フェニル又はベンジルであり、フェニル及びベンジ ル基のベンゼン環は、置換されていないか又はメチル、エチル、プロピル、ブチ ル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル 若しくはニトロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されてい る）であり； Ｒ3は、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ ル、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＣＨ3、 −Ｃ（ＣＨ3）2ＳＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2、− ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＭｅ、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−イ ソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＰｈ、 −ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2Ｐｈ、（４−メトキシ）フェニルメチル、（４−ヒドロ キシ）フエニルメチル、インドリルメチル、（Ｎ−メチル）インドリルメチル、 １−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、（４−カルボキシメトキシ）フェニ ルメチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピリ ジルメチル、チアゾリルメチル、チエニルメチル及びこれらの誘導体（但し、全 てのフェニル、ピリジル、チアゾリル及びチエニル基は、クロロ、フルオロ、メ トキシ又はＣ1〜Ｃ3アルキルによって置換されている）であり； Ｒ4はＯ−アルキル（但し、アルキルは、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基、 特にメチル、エチル及びｔ−ブチルである）であるか又はこれはＯ−フェニル及 びＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基、クロロ及びメトキシから選択された１〜 ３個の置換基によって置換されたその誘導体であり；又は Ｒ4は、−ＮＨ2又は−ＮＨ−アルキル（式中、アルキルは、メチル、エチル、プ ロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ ルから選択され、このよ うな直鎖又は分枝鎖アルキル基は、置換されていないか又はフェニル、ベンジル 、２−ピリジル、３−ピリジル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、２− チアゾリル（これらの基は、次いで置換されていないか又はメチル、エチル、メ トキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボ ニル、エトキシカルボニル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣ6Ｈ5、−ＳＯ2−モル ホリノ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ−モルホリノから選択された置換 基によって置換されている）から選択された基によって置換されている）であり ；又は Ｒ4は、基−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｙ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｙ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ Ｈ2ＣＨ2Ｙ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｙ又は−ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2Ｙ（式 中、Ｙは、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ、 ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル チオ、２−（ジメチルアミノ）エチルチオ、２−（モルホリノ）エチルチオ、Ｃ ｌ、Ｆ、Ｂｒ）フェノキシ又はフェニルチオ（但し、フェニル環はヒドロキシ又 はメトキシによって置換されていてよい）である）であり；又は Ｒ4は、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−ＣＨ2−アリール 、−ＮＨ−（ＣＨ2）2−アリール、−ＮＨ−ＣＨ2−ヘテロアリール又は−ＮＨ −（ＣＨ2）2−ヘテロシクリル（式中、アリール基は、フェニル、４−フルオロ フェニル、４−メトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、４−トリル、 １−インダニル、５−インダニルから選択され、ヘテロシクリル基は、２−ベン ゾイミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、１−ベンゾトリアゾリル、２，５−ジ メチル−１−ピロリジニル、２，６−ジメチルピペリジニル、２−イミダゾリル 、１−インドリル、５−インドリル、５−インダゾリル、１−イソキノリル、５ −イソキノリル、２−メトキシ−５−ピリジル、１−メチル−２−ベンゾイミダ ゾリル、４−メチル−７−クマリニル、３−メチル−５−イソチアゾリル、５− メチル−３−イソキサゾリル、ピラジニル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３ −ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、３−キノリル、５−テトラゾリ ル、１−メチル−５−テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、 ２−チアゾリル、１，２，４−トリアジン−３−イル及び１，２，４−トリアゾ ール−３−イルから選択される）であり；又は Ｒ4は、−ＮＨ（Ｃ2〜Ｃ6アルキル）（式中、アルキル基は、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ ＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯ−（４−モルホ リノ）、−ＮＨＣＯ−（４−メチル−１−ピペラジノ）、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、− ＮＨＳＯ2ＮＭｅ2、−ＮＨＳＯ2−（４−モルホリノ）及び−ＮＨＳＯ2−（４− メチル−１−ピペラジノ）から選択された置換基によって置換されている）であ り；又は Ｒ3及びＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）10−ＮＨ−の基又は式−（ＣＨ2）4 −ＮＨ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−の基であり；又は Ｒ3及びＲ4は一緒になって、下記の式（Ｂ）：の基又は下記の式（Ｃ）： の基（両式に於いて、ｎは３〜６の整数である）である］ を有し、並びに前記のようなその薬物的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は プロドラッグ（但し、−ＮＲＲ1が、−ＮＨ2、保護されたアミノ又はアシルアミ ノであり、Ｒ3がｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ4がアミノ又はアルキルアミ ノであるとき、Ｒ2はイソブチルとは異なる）。 本発明の範囲内の化合物の好ましい群には、式（Ｉ’）（式中、 Ｒ2はイソブチルであり、 Ｒ3はフェニルメチルであり、そして Ｗ、Ｒ、Ｒ1及びＲ4は、上記に定義された通りである） の化合物が包含される。 この化合物の特に好ましい群の範囲内の代表的例は、下記の表Ｉに記載したも のである。 表Ｉ 本発明の範囲内の化合物の他の好ましい群には、式（Ｉ’）（式中、 Ｒ2はイソブチルであり、 Ｒ3は、４−フルオロフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−メ トキシフェニルメチルであり、又は Ｒ3は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、キノリル若しくはイソキ ノリル環においてクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、 ｔ−ブチル、−ＯＣＨ2ＣＯＯＨから選択された１個又は２個の置換基によって 置換されたその誘導体を含む、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピ リジルメチル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、キノリルメチル、イソキノ リルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、インドリルメチル、Ｎ −メチルインドリ ルメチル、イミダゾリルメチルから選択され；又は Ｒ3は、シクロヘキシル若しくはシクロヘキシルメチルであり；又は Ｒ3は、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＯ ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ Ｍｅ、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチ ル、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）3ＯＨから選択され；又は Ｒ3は、フェニル環（群）においてクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、 メチル、エチル、プロピル若しくはｔ−ブチルから選択された１個又は２個の置 換基によって置換されたその誘導体を含む、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2、−Ｃ（ＣＨ3）2 Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＰｈ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2Ｐｈから選択された 基であり；又は Ｒ3及びＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）10−ＮＨ−の基又は上記の式（Ｂ） 若しくは（Ｃ）（式中、ｎは６である）の基を構成し；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ1及びＲ4は、上記に定義された通りである） の化合物が包含される。 この化合物の特に好ましい群の範囲内の代表的例は、下記の表ＩＩに記載した ものである。 表ＩＩ 本発明の化合物の他の特に好ましい群には、上記の式（Ｉ’）（式中、 Ｒ2はＣ7〜Ｃ15直鎖アルキルであり；又は Ｒ2はシクロペンチルメチルであり；又は Ｒ2は、誘導体（但し、下記のような基のベンゼン環が、好ましくはパラ位で、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヒドロキシ、 メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニ ル、メトキシフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、 ブチルフェニルによって置換されている）を含む、シンナミル、ベンジル、（フ ェニル）エチル、（フェニル）プロ ピル、（フェニル）ブチル、４−フェニル−３−ブテニル、４−フェニル−３− ブチニル、（フェニル）ペンチル、（フェノキシ）メチル、（フェノキシ）エチ ル、（フェノキシ）プロピル、（フェノキシ）ブチル、（フェノキシ）ペンチル 、（ベンジルアミノカルボニル）プロピル、フェニルチオ、（フェニルチオ）メ チル、（フェニルチオ）エチル、（フェニルチオ）プロピル、フェニルスルホニ ル、（フェニルスルホニル）メチル、（フェニルスルホニル）エチル、（フェニ ルスルホニル）プロピルであり；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、上記に定義された通りである） の化合物が包含される。 この化合物の特に好ましい群の範囲内の代表的例は、下記の表ＩＩＩに記載し たものである。 表ＩＩＩ 本発明の化合物の更に他の特に好ましい群には、上記の式（Ｉ’）（式中、 Ｒ4は、ＮＨ−アリール又はＮＨ−ヘテロシクリル（式中、アリール及びヘテロ シクリルは上記に定義された通りであり、置換されていないか又はメチル、エチ ル、フルオロ、クロロ及びメトキシから選択された１〜３個の置換基によって置 換されている）であり；又は Ｒ4はＯ−アルキル（但し、アルキルは、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基、 特にメチル、エチル及びｔ−ブチルである） であるか又はこれはＯ−フェニル及びＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基、クロ ロ及びメトキシから選択された１〜３個の置換基によって置換されたその誘導体 であり；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記に定義された通りである） の化合物が包含される。 この化合物の特に好ましい群の範囲内の代表的例は、下記の表ＩＶに記載した ものである。 表ＩＶ 一般式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の全ての適当な方法により及び ／又は本発明の他の局面を形成する下記の方法により製造することができる。下 記の記載及び式に於いて、基Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記に定義され た通りである。下記の方法に於いて、全ての官能基（例えば、カルボキシル、ヒ ドロキシル又はアミノ）は、必要な場合又は望ましい場合、最後に又は便利なと き、従来の方法によりマスクするか又はマスクを外すことができることが理解さ れる。このような官能基のための適当な保護基は当業者に明らかであり、化学文 献（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、 ウィリー・インターサイエンス刊、参照）に十分記載されている。基Ｗ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の何れもが、所望により、下記の方法の最後に又 は何れかの段階で、前に規定した意味の何れかを有する異なった基Ｗ、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に、従来の方法により転化できることも理解される。これら の転化は公知であるか又は当業者に明らかであり、化学文献（例えば、Ｒ．Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、ＶＣＨパブリッシャーズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ ｓ）刊、参照）に十分に説明されている。 前記規定したような式（Ｉ）の化合物の製造方法は、 （ａ）一般式（ＩＩ）：（式中、Ｒ1及びＲ2は上記に定義された通りであり、Ｗ’はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ ＯＨ又はこれらの保護された誘導体である） のβ−ラクタム化合物を、式（ＩＩＩ）： （式中、Ｒ3及びＲ4は上記に定義された通りである） のアミンと反応させる工程、及び ｂ）このようにして得られた式（ＩＶ）： （式中、Ｗ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記に定義された通りである） の化合物を、式（Ｉ）： （式中、Ｗ，Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記に定義された通りである） の化合物に転化する工程 からなる。 所望の立体配置を有する化合物を、適当な立体配置を有する化合物（ＩＩ）又 は（ＩＩＩ）から出発して製造できることが明らかである。それで、式（Ｉ’） の好ましい化合物の製造方法は、 （ａ）一般式（ＩＩ’）： （式中、Ｒ1及びＲ2は上記に定義された通りであり、Ｗ’はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ ＯＨ又はこれらの保護された誘導体である） のβ−ラクタム化合物を、式（ＩＩＩ’）： （式中、Ｒ3及びＲ4は上記に定義された通りである） のアミンと反応させる工程、及び ｂ）このようにして得られた式（ＩＶ’）： （式中、Ｗ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記に定義された通りである） の化合物を、式（Ｉ’）：（式中、Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記に定義された通りである） の化合物に転化する工程 からなる。 上記の工程（ａ）に於ける式（ＩＩ）のβ−ラクタムと式（ＩＩＩ）のアミン との間の反応は、有機溶媒、特に、ジメチ ルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、アセ トニトリル及びトルエン中で又は水性有機溶媒、特に、水性ＴＨＦ、水性ＤＭＦ 及び水性アセトニトリル中で、０〜１２０℃の範囲内の温度で、式（ＩＩＩ）の アミンよりも一層容易に式（ＩＩ）のβ−ラクタムを開裂する、外部の塩基又は 求核剤（ＮｕＨ又はその塩（但し、Ｎｕは以下に定義する））の不在下又は存在 下で行い、式（ＩＩａ）： （式中、Ｗ’、Ｒ1及びＲ2は、上記に定義された通りであり、Ｎｕは、アジド、 イミダゾール、シアノ、低級アルキルチオ、ピリジルチオ、フェニルチオ及びベ ンジルチオからなる群から選択される） の活性化カルボン酸誘導体を生じさせ、該式（ＩＩａ）の活性化カルボン酸誘導 体を、同じ環境内で同じ反応条件下で、式（ＩＩＩ）のアミンと反応させて、式 （ＩＶ）の生成物を生じさせることができる。特に好ましい外部求核剤は、アジ 化ナトリウム、イミダゾール並びにシアン化ナトリウム及びカリウム である。特に好ましい溶媒はＤＭＦである。上記の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）及び （ＩＶ）の化合物に於いて、Ｗ’がＣＯＯＨの保護された誘導体であるとき、こ れは好ましくは、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル 、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、トリメチルシ リルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシカルボニル、フ ェニル−ジメチルシリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、メトキシ カルボニル及びエトキシカルボニルである。上記の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）及び （ＩＶ）の化合物に於いて、Ｗ’がＣＯＮＨＯＨの保護された誘導体であるとき 、これは好ましくは、式ＣＯＮＨＯＲ10又はＣＯＮ（Ｒ11）ＯＲ10（式中、Ｒ10 及びＲ11は、それぞれ、それ自体公知であり、水素化分解又は加水分解により除 去することができる、ヒドロキシ−及びアミノ−保護基である）の基である。同 一か又は異なっていてよい、好ましいＲ10及びＲ11基には、ベンジル、ｐ−メト キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル、テトラヒドロピラニル及びトリチルが含まれる。 上記の工程（ｂ）に於ける式（Ｉ）の化合物への式（ＩＶ）の化合物の転化には 、全ての順序で、下記の工程の何れか又は全てが含まれていてよい。 −（ｂ’）：Ｗの保護された誘導体である基Ｗ’の、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＯＨ である基Ｗへの転化。この転化は、上記に一般的に参照したような当該技術分野 で公知の方法論により行われる。この種の好ましい転化は、特にパラジウム触媒 の存在下で、エタノール又はＤＭＦ等のような不活性有機溶媒中で、特に室温で 大気圧又は適度の圧力下での水素化分解であり、これは、例えば、ベンジル及び ｐ−ニトロベンジルエステルの親カルボン酸への又はＯ−ベンジル及びＯ，Ｎ− ビス−ベンジルヒドロキサメートの親ヒドロキサム酸への転化のために適してい る。この種の他の好ましい転化は、特にトリフルオロ酢酸による又は三塩化アル ミニウムによる、アニソールの存在下又は不在下で、ＴＨＦ、アセトニトリル等 のような不活性有機溶媒中で、特に−２０℃と＋３０℃との間での酸加水分解で あり、これは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びｐ−メトキシベンジルエ ステルの親カルボン酸への又はＯ−（ｐ−メトキシベンジル）及びＯ，Ｎ−ビス （ｐ−メトキシベンジル）ヒドロキ サメートの親ヒドロキサム酸への転化のために適している； −（ｂ”）：ＣＯＯＨ又はその活性化誘導体である基Ｗ’の、ＣＯＮＨＯＨであ る基Ｗへの転化。この転化は、式（ＩＶ）のこのような化合物と、ヒドロキシル アミン若しくはその塩との、又は式Ｒ10Ｏ−ＮＨ2のＯ−保護ヒドロキシルアミ ン若しくは式Ｒ10Ｏ−ＮＨＲ11のＮ，Ｏ−保護ヒドロキシルアミン（式中、Ｒ10 及びＲ11は上記に定義された通りである）若しくはそれらの塩との縮合、そして 存在する場合の該保護基Ｒ10及びＲ11の除去を伴う。このような縮合は、当該技 術分野で公知である、カルボン酸又はその活性化誘導体の、ヒドロキサム酸への 転化のための一般的な方法論に従って行われる。特に、ＣＯＯＨ基の活性化誘導 体は、酸クロリド、混合無水物及びエステルである。特に、酸クロリドは、酸又 はその塩を、塩化オキサリル又は塩化チオニルのような試薬と反応させることに よって得られ、混合無水物は、酸又はその塩を、クロロ炭酸エチルのようなクロ ロ炭酸エステル又は塩化ピバロイルのような酸ハライドと反応させることによっ て得られ、好ましくはメチル、エチル、ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシス クシニル又はヒドロキシベンゾトリアゾリルエステルであるエステルは、脱 水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）及び２−エトキ シ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）の存在下 での、酸と対応するアルコールとの反応によって得られる。Ｏ−保護されたヒド ロキシルアミンは、好ましくは、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ−（４− メトキシベンジル）−ヒドロキシルアミン、Ｏ−トリメチルシリル−ヒドロキシ ルアミン及びＯ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドロキシルアミンであ る。Ｎ，Ｏ−保護ヒドロキシルアミンは、好ましくは、Ｎ，Ｏ−ビス（ベンジル ）−ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ビス（４−メトキシベンジル）−ヒドロキシ ルアミン、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドロキシルアミ ン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シリル）−ヒドロキシルアミン及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ −（テトラヒドロピラニル）−ヒドロキシルアミンである。好ましくは、ヒドロ キシルアミン、Ｏ−保護ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−保護ヒドロキシルアミン 及びそれらの塩との縮合反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニ トリル、ジクロロメタン、トルエン等のような不活性有機溶媒中で、−２０℃か ら＋６０℃までの範囲内の温度で、任意に第三級有機塩基の存在下で行われる。 保護されたヒドロキシルアミンを使用するとき、この保護基は、縮合反応の後で 、それ自体公知の条件下で除去される。例えば、ベンジル及び４−メトキシベン ジル基は、好ましくは、上記の工程（ｂ’）に記載したように、接触水素化によ り除去することができ、テトラヒドロピラニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル基は、好ましくは、穏和な酸加水分解によって除去することができ、トリメチ ルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基は、反応の間に又は水処理によ り又は穏和な酸処理により開裂される； −（ｂiii）：Ｒ1が水素とは異なる基ＮＨＲ1の、基ＮＨ2への転化。この反応は 、それ自体公知の方法に従って、例えば、ペプチド化学の技術の一部であるアミ ノ保護基の除去の方法によって、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＶ）の中間体（式 中、Ｒ1はアミノ保護基である）について行うことができる。このような転化の ための特に好ましいＲ1基は、電子求引基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル 、ベンジルオキシカルボニル及びその４−ニトロ又は４−メトキシ誘導体のよう なアルコキシ −又はベンジルオキシ−カルボニル基である。それは、同じ特別のＲ1基が、上 記に定義されたような式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間のβ− ラクタム開裂反応を効果的に助けて、式（ＩＶ）の化合物を与えるためである。 本発明の好ましい態様に於いて、Ｒ1は、任意にアニソールの存在下で、不活性 有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することによって除去するこ とができる、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、他の好ましい態様に於いて 、Ｒ1は、接触水素化によって除去することができる、ベンジルオキシカルボニ ル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルである； −（ｂiv）：Ｒ1が水素である特別の場合を含む基ＮＨＲ1の、上記の特定化の範 囲内で選択される基ＮＲＲ1への転化。好ましいＲ及びＲ1基は、式（Ｉ）の好ま しい化合物について詳述した同じ基である。このような転化は、アルキル化、ア シル化、スルホニル化等のような、当該技術分野で公知のアミノ基の官能化を包 含し、それ自体公知の方法に従って実施される。本発明の好ましい態様に於いて 、このような転化は、Ｗ’が保護されたカルボキシである式（ＩＶ）の化合物に ついて行われ、その後、上記の（ｂ’）に記載した一般的方法論によって、この 保護基を除去して、ＷがＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物を得、そして任意に、 上記の（ｂ”）に記載した一般的な方法論によって、ＷがＣＯＯＨであるこのよ うにして得られた式（Ｉ）の化合物を、ＷがＣＯＮＨＯＨである対応する化合物 に転化する； −（ｂv）：それ自体公知の方法論による、全ての基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4 の、上記の特定化の範囲内で選択される何れかの異なった基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び Ｒ4への転化。 得られた式（Ｉ）の化合物は、薬物的に許容される酸との反応による塩製造又 は薬物的に許容されるアルコール若しくは薬物的に許容されるカルボン酸との縮 合によるエステル製造並びに一般式Ｔ−ＣＨＯのアルデヒド又は一般式ＴＴ’Ｃ Ｏのケトン（式中、Ｔ及びＴ’は、上記に定義された通りである）との混合及び 蒸発による水の除去を含む、公知の反応の手段によって、その所望の塩、プロド ラッグ、水和物又は溶媒和物に転化することができる。 上記の式（ＩＩＩ）のアミンは、公知の化合物であるか又は公知の方法により 公知の化合物から製造される。 上記の式（ＩＩ）のβ−ラクタムは、公知の化合物であるか 又はそれ自体公知の方法論により若しくは本明細書の特別の製造実施例からの類 推によって製造することかできる。特に、式（ＩＩ）の化合物の好ましい製造に は、下記のものが含まれる。 −（ｉ）：適当な縮合剤との反応による、Ｒ2が水素である式（ＩＩ）の化合物 を得るための、アスパラギン酸誘導体の環化； −（ｉｉ）：強塩基による脱プロトン化及び式Ｒ2−Ｘ（式中、Ｘは、ハロ、例 えばクロロ、ブロモ若しくはヨード又はスルホニルオキシ、例えばトリフラート 、メシラート等である）の試薬による、得られたβ−ラクタムエノラートのアル キル化による、Ｒ2が水素である式（ＩＩ）の化合物の、Ｒ2が上記の通りである 式（ＩＩ）の化合物への転化。 上記の工程（ｉ）のための一般的条件は文献に記載されており、好ましいアス パラギン酸誘導体は、普通、アスパラギン酸ジベンジル又はアスパラギン酸ジ（ ４−ニトロ）ベンジルである。得られるアゼチジノン（ＩＩ）の幾つかは、また 市販されている。工程（ｉｉ）に於ける好ましい化合物は、式（ＩＩ）（式中、 Ｒ2は水素であり、Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、そしてＷはＣ ＯＯＨである）の化合物であり、このような化合物は、従来の方法により、特に 接触水素化分解 及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランによるシリル化により、工程（ｉ） の生成物（式中、Ｒ1は水素であり、Ｗはベンジルオキシカルボニル又は４−ニ トロベンジルオキシカルボニルである）から得られる。 式（ＩＩ）のβ−ラクタムと式（ＩＩＩ）のアミンとの反応について上記した 条件、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への転化について上記した条件及 び式（Ｉ）の得られた化合物のその塩、プロドラッグ又は溶媒和物への転化につ いて上記した条件はまた、このような条件はエピマー化又はラセミ化を起こさな いので、好ましいキラル類似体のために、即ち、それぞれ、式（ＩＩ’）のβ− ラクタムと式（ＩＩＩ’）のアミンとの反応のために、式（ＩＶ’）の化合物の 式（Ｉ’）の化合物への転化のために及び式（Ｉ’）の得られた化合物のその塩 、プロドラッグ又は溶媒和物への転化のために適用されることが明らかである。 同様に、式（ＩＩ）のβ−ラクタムの製造について上記した条件もまた、上記の 工程（ｉ）に於けるアスパラギン酸誘導体がＬ−アスパラギン酸誘導体であると き、式（ＩＩ’）の好ましいキラル類似体の製造のために適用される。実際に、 アスパラギン酸誘導体のωカルボキシ基又はその 誘導体、即ち酸ハライド、エステル若しくは無水物と、同化合物又はそのトリメ チルシリル誘導体のαアミノ基との分子内縮合を含む工程（ｉ）に於いて、炭素 原子のキラリティーは保持されている。工程（ｉｉ）に於いて、該キラリティー は隣接するステレオ中心の立体配置、即ちＲ2基を有する炭素原子の立体配置を 誘導する。アゼチジノン化学でよく知られているように、３−非置換、４−置換 アゼチジノンのアルキル化によって、Ｃ−３置換基とＣ−４置換基とがお互いに 対してトランソイド（ｔｒａｎｓｏｉｄ）関係にある生成物が得られる。それで 、Ｌ−アスパラギン酸誘導体から得られる式（ＩＩ’）（式中、Ｒ2は水素原子 である）のアゼチジノンは、上記の式Ｒ2−Ｘの試薬によるアルキル化を受けて 、２個のキラル中心で表示した立体配置を有するアゼチジノン（ＩＩ’）を与え る。２個のキラル中心の該立体配置は、本発明で特に好ましい式（Ｉ’）の化合 物に見られるように同一である。従って、上記の工程（ｉ）及び（ｉｉ）は、そ れぞれＮＲＲ1及びＲ2基を有する炭素原子での、カーン−インゴールド−プレロ ーグ規則に従った、（Ｓ）及び（Ｒ）立体配置により特徴付けられる、式（Ｉ’ ）の化合物への本来の完全に立体制御された経路の本質的な部分 であることを認めることができる。 本発明により提供される式（Ｉ）の化合物は、マトリックスメタロプロテイナ ーゼ（ＭＭＰ）、特にコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロメリシンでの高い 阻害活性によって特徴付けられる。例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ −３（それぞれ、ヒト間質コラゲナーゼ、ゼラチナーゼＡ及びストロメリシン− １）に対する式（Ｉ）の化合物の生化学的活性を評価するために、下記のプロト コルを使用した。生化学アッセイ（プロトコルＡ） 選択されたマトリックスメタロプロテイナーゼの競合阻害剤としての、本発明 の化合物のインビトロ効能を、下記のようにして決定した。 ヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）を、切断した組換え酵素包囲残基１.０１ −２６９として得、活性化を必要としなかった。ヒトゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ− ２）を、プロ酵素（７２ｋＤａ）として得、使用する直前に１ｍＭ酢酸４−アミ ノフェニル水銀アセテートで３０分間37℃で活性化した。ヒトストロメリシン− １ １−２５５（ＭＭＰ−３）を、大脳菌から単離した組換えプロ酵素として得 、加熱（１時間、５５℃）によって活性 化した。バクロウイルス感染したＳｆ９昆虫細胞から単離し、５ｍｇ／Ｌトリプ シンにより活性化した（３０分間、３７℃、最後にアガロース−ダイズトリプシ ンインヒビターによって除去した）組換えヒトＭＭＰ−３プロ酵素を使用して、 幾つかの測定も行った。 酵素−阻害剤解離定数の値を決定するための全ての酵素アッセイは、ペプチド 基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ− Ｌｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオ ニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Ｍｃａ−Ｐｒ−ｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ −Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）を使用して行った［Ｃ．Ｇ．Ｋｎｉｇｈｔ 、Ｆ．Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ及びＧ．Ｍｕｒｐｈｙ、ＦＥＢｓ Ｌｅｔｔ．（ １９９２年）第２９６巻、第２６３〜２６６頁］。この酵素は、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ 結合で開裂し、内部クエンチングＤｐａ基を除去する。高度に蛍光性のペプチド Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕの放出を、サーモスタット付き４位置撹拌セルチェンジ ャーを取り付けたパーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）ＬＳ−５０蛍 光分光光度計を使用して、蛍光定量的に追跡した。励起波長を３２６ｎｍ（バ ンド幅（帯域幅）５ｎｍ）で設定し、発光を３９２ｎｍ（バンド幅２０ｎｍ）で 設定した。全ての他の設定は、最良の信号／ノイズ比のために最適化した。全て の実験は、３７℃で行った。 基質濃度は、試験に於いて２ミクロモル濃度であり、そうして本発明者等は、 ３種のＭＭＰについてＫｍ値が７０ミクロモル濃度以上である、計算に於ける項 （１＋［基質］／Ｋｍ）を１に近似させることができた（Ｋｎｉｇｈｔ、Ｗｉｌ ｌｅｎｂｒｏｃｋ及びＭｕｒｐｈｙ）。基質はこのアッセイ条件で６０分間に亘 って安定であり、認識できる蛍光の増分を与えなかった。全応答を、２００ｎＭ Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ（放出された蛍光ペプチド）に対して調節し、 器械を、２ミクロモル濃度基質の加水分解の０〜５％範囲に対応させて、範囲０ 〜１００ｎＭ Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ内で較正した。 アッセイ緩衝剤水溶液は、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭＣａＣｌ2、０． ０１ｍＭ ＺｎＣｌ2及び０．０５％ Ｂｒｉｊ３５を含有する、５０ｍＭ ト リス／ＨＣｌ ｐＨ＝７．４であった。阻害剤は一般的にＤＭＳＯに溶解し、１ ：１００比で添加した。同じことを基質について行い、そうして実際の試験中の ＤＭＳＯ濃度を２％（ｖ／ｖ）に維持した。 試験中の酵素濃度は一般的に、１．０ｎＭコラーゲナーゼ、０．０４ｎＭゼラ チナーゼ−Ａ及び３．０ｎＭストロメリシンであった。本発明者等のアッセイ条 件下で、本発明者等は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−３についてそれぞ れ、２６９００、６６９０００及び９７４０ １／（Ｍ×ｓ）のｋｃａｔ／Ｋｍ 値を測定した。この３種の酵素の全ては、このアッセイ条件下で３時間に亘って 安定であることが分かった。 予備調査を、幾つかの代表的阻害剤について連続蛍光により行った。詳細には 、１．９４ｍＬのアッセイ緩衝液を３７℃に予熱し、これにＤＭＳＯ中の０．０ ２ｍＬの阻害剤（又はＤＭＳＯのみ）、０．０２ｍＬの０．２ｍＭ基質及び０． ０２ｍＬの１００ｎＭ ＭＭＰ１又は４ｎＭ ＭＭＰ２又は３００ｎＭＭＭＰ３ を添加した。蛍光の増加を、３０分間に亘って一般的にモニターした。この酵素 は、同じ条件下で３０分間の予備インキュベーション時間に亘って安定であるこ とが分かった。阻害剤濃度は、酵素及び効能に依存して、０．０１〜５００００ ｎＭの範囲であった。基質加水分解の程度は、全濃度の５％内で十分であった。 このような代表的阻害剤は、可逆的競合阻害剤であることが 分かり、観察で明らかにされる最も単純な競合スロー−タイト（ｓｌｏｗ−ｔｉ ｇｈｔ）結合阻害モデルは、二段機構、即ちＥ＋１＜＝＞ＥＩ＜＝＞ＥＩ*（こ こで、律速段階は、初期の酵素−阻害剤複合体ＥＩの、一層安定な酵素−阻害剤 複合体ＥＩ*への転化である）であった。本発明者等は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ及び Ｗａｌｓｈ［Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ及びＣ．Ｔ．Ｗａｌｓｈ、Ａｄｖ．Ｅｎ ｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９８８年）第６ １巻、第２０１〜３０１頁］により記載されているようなスロータイト結合阻害 剤についての進行（ｐｒｏｇｒｅｓｓ）曲線データの解析により、酵素−阻害剤 複合体の解離及び速度定数を得ることができた。 更に、多数の阻害剤を迅速にスクリーニングする目的で、本発明者等は、全体 解離定数Ｋｉ*＝［Ｅ］フリー×［Ｉ］フリ−／［ＥＩ＋ＥＩ*］（Ｍｏｒｒｉｓ ｏｎ及びＷａｌｓｈ）、即ち、予備インキュベーション実験で、定常状態で測定 されたＫｉを実際に決定するための実験に焦点を合わせた。全ての濃度及び条件 は前記と同一であったが、この場合には本発明者等は、実際にＶｏ、即ち阻害剤 の不在下での初期速度及びＶｓ、 即ち定常状態速度を、それらの酵素−阻害剤解離が一定である場合に領域内の阻 害剤の異なった濃度で測定した。 通常基準で、１．９４ｍＬのアッセイ緩衝液を、バイアル中で３７℃で予熱し 、これにＤＭＳＯ中の０．０２ｍＬの阻害剤（又はＤＭＳＯのみ）、及び０．０ ２ｍＬの１００ｎＭ ＭＭＰ−１又は４ｎＭ ＭＭＰ−２又は３００ｎＭ ＭＭ Ｐ−３を添加し、混合し、このバイアルを３７℃で５〜１８０分間維持した。次 いで、０．０２ｍＬの０．２ｍＭ基質を添加し、混合し、予熱したセルの中に移 した。このサンプルを、温度に於ける小さい変化及び基質の添加に関連する酵素 −阻害剤平衡に於ける変化に対して、３７℃で３〜５分間キュベット内で平衡化 させた。蛍光の直線的増加を３〜５分間モニターした後、勾配（Ｖｏ又はＶｓ） を得た。 ０．０５〜０．９５の範囲のＶｓ／Ｖｏ比に亘ってデータを集めるために、阻 害剤濃度を変化させた。Ｋｉ*の値を、タイト結合式（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ及びＷ ａｌｓｈ）： Ｖｓ／Ｖｏ＝［１／(２×Ｅｔ）］ｘＳＱＲ［（Ｋｉ*＋Ｉｔ−Ｅｔ）＾ ２＋４×Ｋｉ*×Ｅｔ］−（Ｋｉ*＋Ｉｔ−Ｅｔ） （Ｅｔ及びＩｔは、全酵素及び阻害剤濃度である） に対する非線形荷重回帰によって計算した。 Ｋｉ*の決定の下限は、酵素濃度によって指定された。タイト結合式に対する 回帰で、予備滴定によって既知であったＥｔを考慮に入れた場合でも、一般的に 、本発明者等は、Ｅｔの１／２〜１／４より小さいＫｉ*値の信頼性のある推定 を得ることができなかった。本発明者等の場合に、このことは、コラーゲナーゼ で約２００〜５００ｐＭ Ｋｉ*、ゼラチナーゼ−Ａで１０〜２０ｐＭ Ｋｉ*又 はストロメリシンで０．８〜１．５ｎＭ Ｋｉ*を意味する。定義により、測定 は、「定常状態」条件下で行わなくてはならない。Ｋｉ*が非常に低く、Ｅｔに 近づき、ＩｔがそのＫｉ*値の範囲内で変化するとき、酵素、阻害剤及び酵素− 阻害剤複合体間の平衡の確立は、生じるために数分よりも多くを要するであろう （Ｍｏｒｒｉｓｏｎ及びＷａｌｓｈ）。この理由のために、酵素と阻害剤との予 備インキュベーション時間（デフォルトでは５分）を全ての回で３時間まで延長 して実験を繰り返し、本発明者等は低いナノモル濃度範囲以下でＫｉ*値を測定 した。しかしながら、試験した日まで本発明の阻害剤により、本発明者等は、Ｋ ｉ*の非常に低 い値を示す阻害剤によっても、５分から３時間以上までの予備インキュベーショ ン時間にわたってどのような差異も殆ど見出せなかった。例として、表Ｖに、本 発明の１４種の化合物について、上記のプロトコル（Ａ）により決定したときの 、定常状態での阻害定数Ｋｉ*を示す。 表 Ｖ 阻害定数（定常状態でのＫｉ、全てナノモル濃度） 式（Ｉ）の化合物はまた、異なった刺激条件下で、数個の異なった細胞系のＴ ＮＦの放出を阻害する際に高い活性を有する ことが示された。例えば、このような活性を評価するために、下記の細胞ベース のアッセイを使用した。細胞アッセイ（プロトコルＢ） 細胞からのＴＮＦの放出の阻害剤としての本発明の化合物のインビトロ効能を 、下記のようにして決定した。１０％ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ １６４０中で 培養したＴＨＰ−１細胞を、２４穴プレートの中に、各ウエル内に１×１０6細 胞／ｍＬの懸濁液１ｍＬで分布させた。ＤＭＳＯに溶解し、培養基で希釈した（ １％の最終ＤＭＳＯ濃度）試験する化合物を添加した。プレートを、３０分間37 ℃で５％ＣＯ2中でインキュベーションし、刺激薬としてリポポリサッカリド（ ＬＰＳ０１１１：Ｂ４、５μｇ／ｍＬ）を添加した。更に４時間インキュベーシ ョンした後、細胞を取得し、遠心分離し（２，０００ｒｐｍ、７分間）、上澄み 液を集め、分析するまで凍結（−２０℃）した。分析は古典的なエリザ法（モノ クローナル抗ＴＮＦ−α抗体、ウサギ捕獲ポリクローナル抗体及び過酸化抗ウサ ギ抗体）により行った。ジクロロイソクマリンを標準物質として使用した。 例として、表ＶＩに、本発明の７種の化合物について上記の プロトコル（Ｂ）によって決定したときの、ＩＣ50値（全てミクロモル濃度）を 示す。 表 ＶＩ ＴＨＰ−１細胞からのＴＮＦ−α放出の阻害 本発明の化合物を特徴付ける、カルボキシ又はヒドロキサム官能基に対してア ルファのアミノ又は置換アミノ官能基は、生化学的効能を改良することに寄与す るのみならず、多くの場合に水溶性及び薬物動力学的特性を改良することに寄与 する。 劣った水溶性は、先行技術の殆どの強力なヒドロキサマートベースのＭＭＰ阻 害剤の主要な制限である。基−ＮＲＲ1が第一級、第二級又は第三級アミノ基で ある式（Ｉ）の化合物は、生理学的ｐＨでプロトン化形で存在し、その結果、基 Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4の１個又は２個以上が高度に親油性のものであるときで も、その水溶性は高い（＞５ｍＭ）か又は中度（＞１ｍＭ）である。この特徴は 、胃腸壁を通過する吸収を改良することに寄与する。例として、表ＶＩＩに、２ ５℃での生理食塩水中の本発明の１２種類の化合物の溶解度を記載する。 表 ＶＩＩ２５℃での食塩水中の溶解度 それで、式（Ｉ）の化合物は、適合性の薬物担体物質と一緒にそれを含有する 薬物製剤の形態で、人医学又は獣医学で使用することができる。それで、本発明 の別の面は、活性成分とし て式（Ｉ）の化合物を含有する薬物組成物の製造及びＭＭＰ及び／又はＴＡＣＥ により、ヒト及び温血動物内で仲介される疾患又は状態の管理（即ち、治療又は 予防）の方法（この方法は、ヒト及び動物に、上記の式（Ｉ）の化合物又はその 薬物的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することからなる）である。 特に、式（Ｉ）の化合物は下記のようにして投与することができる。 Ａ）経口的に、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁 剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤又はシロッ プ剤若しくはエリキシル剤として。経口使用のために意図される組成物は、薬物 組成物の製造のために当該技術分野で公知の全ての方法に従って製造することが でき、このような組成物には、薬物的に上質で口に合った製剤を提供するために 、甘味剤、矯味・矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種又は ２種以上の剤が含有されていてよい。錠剤には、錠剤の製造のために適した非毒 性の薬物的に許容される賦形剤との混合物で活性成分が含有されている。これら の賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸 ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活 性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸 ；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並びに滑剤、例えば、 ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は被覆 しなくてよく又はこれは胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、長時間に亘って 持続した作用を与えるために、公知の方法によって被覆することができる。例え ば、グリセリンモノステアラート又はグリセリンジステアラートのような時間遅 延物質を使用することができる。経口使用のための配合はまた、活性成分が不活 性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと 混合されている硬質ゼラチンカプセル剤又は活性成分が水又は油媒体、例えば、 ラッカセイ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチ ンカプセル剤として表わすことができる。水性懸濁剤には、水性懸濁剤の製造の ために適した賦形剤との混合物中に活性物質が含有されている。このような賦形 剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分 散又は湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン又はアルキレン オキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート若 しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプ タデカエチレンオキシセタノール若しくはポリオキシエチレンソルビトールモノ オレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される 部分エステルとの縮合生成物若しくはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトー ル無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチ レンソルビタンモノオレアートであってよい。該水性懸濁剤にはまた、１種若し くは２種以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プ ロピル、１種若しくは２種以上の着色剤、１種若しくは２種以上の矯味・矯臭剤 又はスクロース若しくはサッカリンのような１種若しくは２種以上の甘味剤が含 有されていてよい。油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油 、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中に又は液体パラフィンのような鉱物 油中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁剤に は、濃化剤、例えば、ミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールが含有さ れていてよい。口に合った経口製剤を与えるために、上記のもののような甘味剤 及び矯味・矯臭剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸 のような酸化防止剤を添加することによって保存することができる。水を添加す ることによって水性懸濁剤を製造するために適した分散性散剤及び顆粒剤は、分 散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は２種以上の保存剤と混合して活性成分を提供 する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記したものによって例示され る。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味・矯臭剤及び着色剤が存在してもよい 。本発明の薬物組成物は、水中油滴型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油 、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油又は鉱物油、例えば、液体パラフィ ン又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に生じるゴム、例え ば、アラビアゴム若しくはトラガカントゴム、天然に生じるホスファチド、例え ば、ダイズレシチン及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル 又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート及び該部分エステルとエ チレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソ ルビタンモノオレアートであってよい。乳剤にはまた、甘味剤及び矯味・矯臭剤 が含有されていてよい。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリ セリン、ソルビトール又はスクロースと共に配合することができる。このような 配合物にはまた、粘滑薬、保存剤、矯味・矯臭剤及び着色剤が含有されていてよ い。 Ｂ）非経口で、皮下的に又は静脈内に又は筋肉内に又は胸骨内に又は注射法によ り、滅菌注射性水性又は油性懸濁剤の形態で。この懸濁剤は、上記した湿潤剤及 び懸濁剤の適当な分散物を使用して、公知の方法に従って配合することができる 。滅菌注射性製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅 菌注射性溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよ い。中でも、使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒は水、リンゲル 液及び生理食塩液である。更に、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒体として一般的 に使用されている。この目的のために、合成モノー又はジグリセリドを含む何れ かの穏和な固定油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸が 、注射剤の製剤で用途を見出す。 Ｃ）吸入による、エアゾル剤又はネブライザー用の溶液の形態で。 Ｄ）直腸から、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ で直腸内で溶融して薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合することによ って製造される坐剤の形態で。このような物質は、カカオバター及びポリエチレ ングリコールである。 Ｅ）局所的に、クリーム剤、軟膏、ジェリー剤、水剤又は懸濁剤の形態で。 毎日の用量は、特定の化合物の活性、治療される被検者の年令、体重及び状態 、疾患の種類及び酷度並びに投与の頻度及び経路により、体重１ｋｇ当たり約０ ．１〜約５０ｍｇの範囲内である。好ましくは、ヒトについての毎日の用量レベ ルは、１０ｍｇ〜２ｇの範囲内である。１回剤形を作るために担体物質と組み合 わせることができる活性成分の量は、治療されるホスト及び特別の投与の様式に 依存して変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与のために意図される配合 物には、全組成物の約５〜約９５パーセントで変化してよい適当で便利な量の担 体物質と共に配合された５ｍｇ〜２ｇの活性試薬が含有されてい てよい。単位剤形には一般的に、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分が含有され ているであろう。 式（Ｉ）の化合物を含有する薬物組成物は、活性ＭＭＰとその天然の阻害剤、 即ちメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（以下、ＴＩＭＰ）との不均衡によって 特徴付けられる疾患状態の治療用の薬物に使用することができる。局部ＴＩＭＰ レベルが不十分であるか又はＭＭＰがその分泌非活性チモーゲン（プロ−ＭＭＰ ）から過発現又は過活性化されるとき、細胞外マトリックスの分解が生じる。こ の分解は、例えば、慢性関節リウマチ（Ｌ．Ａ．Ｗａｌａｋｏｖｉｔｓら、Ａｒ ｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、第３５巻、第３５〜４２頁、１９９２年）及び 変形性関節症（Ｄ．Ｄ．Ｄｅａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第８４巻 、第６７８〜６８５頁、１９８９年）に於ける軟骨基質について並びに骨粗鬆症 （Ｐ．Ａ．Ｈｉｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第３０８巻、第１６７〜１７５ 頁、１９９５年）に於ける骨基質分解について観察されるように、遅く且つ進行 的であってよい。うっ血性心不全のような他の状態に於いて、心臓の細胞外マト リックスの迅速な分解が生じる（Ｐ．Ｗ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、Ｃａｎａｄｉ ａｎ Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ．、第１０巻、第２１４〜２２０頁、１９９４年）。ガン細胞は 、細胞外マトリックスの迅速な再構築を行うために、それ自身により又は周りの 組織により発現されるＭＭＰを使用する。ＭＭＰが、腫瘍の成長及び展開の少な くとも３個の面に関与するという考慮すべき証拠が存在している（例えば、Ａ． Ｈ．Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、第２５ ８〜２６１頁、１９９７年及びその参考文献を参照）。腫瘍転移の過程に於いて 、細胞外マトリックスを破壊して、一次腫瘍ガン細胞が、それらが異なった器官 に輸送される隣接する血管に浸潤し、そして二次腫瘍を確立することができるよ うにするために、ＭＭＰが使用される。これらの二次部位に於ける浸潤成長も、 組織を破壊することを助けるために、ＭＭＰを必要とする。更に、ＭＭＰ活性は 、腫瘍が一定サイズ以上に成長するために必要である新しい血管の浸潤内方成長 （脈管形成）に寄与する。医学に於いてＭＭＰ阻害剤を使用するための合理的根 拠は、最近の文献に十分に記載されている。例えば、アシュレイ・パブリケーシ ョンズ社（Ａｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）、１９９７年 刊、「改良された薬物についての展望（Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）」、第１０章（第２０５〜２ ３０頁）、出現した薬物（Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ）中の、Ｄ．Ｅ．Ｌｅ ｖｙ及びＡ．Ｍ．Ｅｚｒｉｎ、「マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビ ター薬物（Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔaｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉ ｔｏｒ Ｄｒｕｇｓ）」を参照。この合理的根拠及び既に他のＭＭＰインヒビタ ーで確立された概念に従って、本発明の化合物は、特に、下記の治療のために使 用することができる。 −炎症性及び自己免疫性疾患、特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆 症、歯周疾患及び多発硬化症； −ガン、乳ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、脳腫瘍、前立腺ガン、結腸直 腸腫瘍及びカポジ肉腫に特に関係する、腫瘍成長及び転移の両方を含む； −他の脈管形成障害、特に、糖尿病性網膜症及び斑疾患； −心臓血管疾患、特に、うっ血性心不全及び血管再発狭窄症； −創傷癒合、例えば眼炎症、角膜又は組織潰瘍化、軟組織及び骨組織疾患を含む ； −ＭＭＰ又はＴＮＦ−αの放出が関係する他の障害、特に、乾癬、ショック症候 群及び移植拒絶。 本発明にはまた、上記の疾患の全ての治療のために、他の従来の治療に対する 添加剤として、例えば、慢性関節リウマチ及び多発硬化症の治療のための抗炎症 薬又は免疫抑制剤と共に及び腫瘍疾患の治療のための細胞毒性剤又は細胞増殖抑 制剤と共に、式（Ｉ）の化合物を使用することが含まれる。 実施例１ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブ チル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−２４ ） −工程（ａ）：乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ リル−４Ｓ−カルボキシアゼチジノン（６．２ｇ）の溶液を、０〜５℃で、同じ 溶媒中のＬＤＡ（２８．４ｍＬ）の２Ｍ溶液で滴下により処理して、このジーア ニオンの橙色溶液を得た。１５分後に、ＴＨＦ中のヨウ化イソブチル（６．８ｍ Ｌ）の溶液を、０℃で撹拌下に添加し、得られた緑色溶液を、同じ温度で一晩放 置した。１Ｍ ＫＨＳＯ4水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡ Ｃｃで抽出して、橙色シロップ（７ｇ）として粗製１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリル−４Ｓ−カルボキシ−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン を得た。 上記の物質を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、この順で、トリエチル アミン（５．８５ｍＬ）及び臭化ベンジル（４．８ｍＬ）で滴下により処理した 。室温で４時間後に、この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機相 を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、乾燥させ、蒸発させて、橙色油として、 粗製４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル− ３Ｒ−イソブチルアゼチジノンを得、これをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、 テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．６ｇ）及び酢酸（１．７ｍＬ）の存 在下で一晩放置した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間 に分配させ、有機相を乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロ マトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、白色針状物として４Ｓ− ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（４．７ｇ）を得た 。 −工程（ｂ）：ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の上記の工程（ａ）からの４Ｓ−ベンジ ルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（１ｇ）の溶液を、ＤＭＡ Ｐ（４−ジメチルアミノピリジン；４６ｍｇ）及ひＢＯＣ2Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ− ブチルジカルボネート；１．６７ｇ）により、４０℃で３０分間次いで室温で一 晩処理した。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１Ｍ ＫＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥し、蒸発させると、黄色油として粗製４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（０．８３ｇ） が残った。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（１４５ｍｇ） を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｌ−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミド（ｐ−トルエンスルホン酸塩；２８０ｍｇ）、Ｎ−メチルモ ルホリン（０．１ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（２５ ｍｇ）を順次添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で部分的に除去し 、ＥｔＯＡｃに入れた残渣を、水及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 し、蒸発させ、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、白色粉末（ １５０ｍｇ）として（４−ベンジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル アミドを得た。 −工程（ｄ）：１：１のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、（４−ベンジルオ キシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシ ニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１４６ｍｇ）及び１０％Ｐｄ ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気に３時間露出した。触媒を濾過（セラ イトフィルター補助）により除去し、追加のエタノールで洗浄し、溶媒を真空下 で除去して、白色固体として標題化合物（１００ｍｇ）を残した。 実施例２ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ− イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ −２５） −工程（ａ）：実施例１に記載したようにして製造した（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（３００ｍｇ）を、乾燥ＭｅＣＮ（３０ｍ Ｌ）中に懸濁させ、窒素下で、０−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１７ ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ）で処理した。１０分後に、得 られた透明溶液に、ＴＢＴＵ（Ｏ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ， Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；２５８ｍｇ ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロ メタンと水との間に分配させた。有機相を水で数回洗浄し、乾燥し、蒸発させて 、白色固体を残し、これをジイソプロピルエーテルと共に粉砕した後集め、これ は（４−ベンジルオキシアミノ−３Ｓ−ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラ ニン−Ｎ−メチルアミド（３２０ｍｇ）からなっていた。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの物質（８５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中 に溶解し、水素雰囲気下で３０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の存在下で処 理した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、溶媒の大部分を 真空下で除去し、残渣をエチルエーテルと共に粉砕して、白色粉末（５６ｍｇ） として標題化合物を得た。 実施例３ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−１） 実施例１に記載したようにして製造した、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド（２０ｍｇ）を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（２ ｍＬ）中 に溶解し、この溶液を０℃で一晩放置した。トルエンを添加し、真空下で蒸発さ せ、この工程を数回繰り返した。残渣をエチルエーテル中で粉砕して、薄黄色粉 末として、標題化合物トリフルオロ酢酸塩を捕集した。 実施例４ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−２） 実施例２に記載したようにして得た、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニル アラニン−Ｎ−メチルアミド（３０ｍｇ）を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（ ３ｍＬ）中に注ぎ、４℃で２時間撹拌した。濾過（セライトフィルター補助）し 、新しいＴＦＡで洗浄した後、溶液をトルエンの助けで繰り返し真空下で蒸発さ せて、粉末として標題生成物トリフルオロ酢酸塩を得た。 実施例５ （４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ） スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−４３） −工程（ａ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、実施例１、工程（ａ）に記載 したようにして得た４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチ ジノン（４００ｍｇ）の溶液を、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン；２５ ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１９ｍｇ）により、室温で一晩 窒素雰囲気下で処理した。 飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした後、有機層を集め、１Ｍ ＮＨ4Ｃｌ水 溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発させ、シリカ上でのフラッ シュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により分別して、未反応 の出発物質の一部（５０ｍｇ）を得、次いで油として純粋の４Ｓ−ベ ンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチル−１−（ｐ−トルエンスルホニル） アゼチジノン（１００ｍｇ）を得た。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ −イソブチル−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アゼチジノン（２９０ｍｇ）を 、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｌ−フェニルアラニン −Ｎ−メチルアミド（ｐ−トルエンスルホン酸塩；４８６ｍｇ）、Ｎ−メチルモ ルホリン（０．１７ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（３０ｍｇ）を順次添加した。 室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で部分的に除去し、ＥｔＯＡｃに入れた残 渣を、飽和ＮａＨＳＯ4水溶液及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し 、蒸発させ、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー処理し、エチルエーテル 中で粉砕して、白色粉末（２００ｍｇ）として（４−ベンジルオキシ−２Ｒ−イ ソブチル−３Ｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ）スクシニル−Ｌ−フェニ ルアラニン−Ｎ−メチルアミドを得た。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの、（４−ベンジルオキシ−２Ｒ−イソブ チル−３Ｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ）スクジニル−Ｌ−フェニルア ラニン−Ｎ−メチルアミド（１４０ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（ ２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。得られた溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍ ｇ）で処理し、水素雰囲気に５時間露出した。触媒を濾過（セライトフィルター 補助）により除去し、追加のＴＨＦで洗浄し、溶媒を真空下で除去して、白色固 体として標題化合物（１１０ｍｇ）を残した。 実施例６ （４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ｐ−トルエンスルホニル ）アミノ）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ− ４４） −工程（ａ）：実施例５に記載したようにして製造した（４−ヒドロキシ−２Ｒ −イソブチル−３Ｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ）スクシニル−Ｌ−フ ェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１７０ｍｇ）を、乾燥ＭｅＣＮ（１５ｍＬ ）中に懸濁させ、窒素下で、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（６４．７ ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ）で処理した。１０分後に、得ら れた透明溶液に、ＴＢＴＵ（Ｏ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；１３１ｍｇ） を添加し、混合物を５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメ タンと水との間に分配させた。有機相を、ＮＨ4Ｃｌ水溶液、水及び食塩水で順 次洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製（４−ベンジルオキシアミノ−２ Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドを残した。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの物質をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、 水素雰囲気下で５時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下で処理した。触 媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、溶媒を真空下で除去し、残 渣をエチ ルエーテルとジクロロメタンとの混合物と共に粉砕して、白色粉末（５０ｍｇ） として標題化合物を得た。 実施例７ （４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−モルホリノカルボニル）ア ミノ）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−６０ ） −工程（ａ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、実施例１、工程（ａ）に記載 したようにして得た４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチ ジノン（２００ｍｇ）の溶液を、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ）、ＤＭＡＰ （４−ジメチルアミノピリジン；１０ｍｇ）及び４−モルホリノカルボニルクロ リド（０．２６ｍＬ）により、室温で一晩窒素雰囲気下で処理した。 飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした後、有機層を集め、１Ｍ ＫＨＳＯ4水 溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発させ、シリカ上でのフラッ シュクロマトグラフィー （ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により分別して、ろう状固体として４Ｓ−ベンジ ルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチル−１−（４−モルホリノカルボニル）ア ゼチジノン（１７０ｍｇ）を得た。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ −イソブチル−１−（４−モルホリノカルボニル）アゼチジノン（１７０ｍｇ） を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｌ−フェニルアラニ ン−Ｎ−メチルアミド（ｐ−トルエンスルホン酸塩；３１７ｍｇ）、Ｎ−メチル モルホリン（０．１１ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（２０ｍｇ）を、窒素雰囲気 下で順次添加した。室温で６時間及び冷蔵庫内で一晩放置した後、溶媒を真空下 で部分的に除去し、ＥｔＯＡｃに入れた残渣を、水及び食塩水で順次洗浄した。 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、黄色を帯びた泡状物（２０７ｍｇ）として粗 製（４−ベンジルオキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−モルホリノカルボニ ル）アミノ）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミドを得た。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの、（４−ベンジルオキシ−２Ｒ−イソブ チル−３Ｓ−（４−モルホリノカルボニル）アミノ）スクシニル−Ｌ−フェニル アラニン−Ｎ−メチルアミド（２００ｍｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中に溶 解させた。得られた溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理し、水素雰囲 気に６時間露出した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、追 加のＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を真空下で除去して、白色固体として標題化合物（ １７０ｍｇ）を残した。 実施例８ （４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−モルホリノカルボニ ル）アミノ）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ −６１） −工程（ａ）：実施例７に記載したようにして製造した（４− ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−モルホリノカルボニル）アミノ） スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１２０ｍｇ）を、乾燥 ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、窒素下で、Ｏ−ベンジルヒトロキシルアミ ン塩酸塩（４１ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０６ｍＬ）で処理した。 １０分後に、得られた透明溶液に、ＴＢＴＵ（Ｏ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール− １−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー ト；１００ｍｇ）を添加し、混合物を５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、 残渣をジクロロメタンと水との間に分配させた。有機相を、ＮＨ4Ｃｌ水溶液、 水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色固体として粗製 （４−ベンジルオキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−モルホリノカル ボニル）アミノ）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（１３ ０ｍｇ）を残した。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの物質をエタノール（１５ｍＬ）及びＴＨ Ｆ（５ｍＬ）中に溶解し、水素雰囲気下で３時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ ）の存在下で処理した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、 溶媒を真空下で除去し、残渣をエチルエーテルと共に粉砕して、ピンク色 固体（９２ｍｇ）として粗製標題化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフ ィー（９：１のジクロロメタン−メタノール）により更に精製した。 実施例９ （３Ｓ−ベンズアミド−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−７１） −工程（ａ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、実施例１、工程（ａ）に記載 したようにして得た４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチ ジノン（３００ｍｇ）の溶液を、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）及び塩化ベン ゾイル（０．４ｍＬ）により、０℃で及び室温で一晩窒素雰囲気下で処理した。 反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で数回、次いで１ Ｍ ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄した。Ｎａ2 ＳＯ4での乾燥、蒸発及びシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘ キサン／ＥｔＯＡｃ）により分別の後に、粉末として１−ベンゾイル−４Ｓ−ベ ンジルオキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（２３５ｍｇ）を得た 。 −工程（ｂ）：上記の工程（ａ）からの１−ベンゾイル−４Ｓ−ベンジルオキシ カルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチジノン（２３５ｍｇ）を、乾燥ＤＭＦ（１ ０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミ ド（ｐ−トルエンスルホン酸塩；４５０ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ ６ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（２０ｍｇ）を窒素雰囲気下で順次添加した。室 温で６時間後に、溶媒を真空下で部分的に除去し、ＥｔＯＡＣに入れた残渣を、 １Ｎ ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒 を蒸発させた後、残渣をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色粉末（３３０ｍｇ）として（３Ｓ−ベ ンズアミド−４−ベンジ ルオキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチル アミドを得た。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの、（３Ｓ−ベンズアミド−４−ベンジル オキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルア ミド（３３０ｍｇ）を、１：１のエタノール−ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ た。得られた溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気に４ 時間露出した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、追加のＥ ｔＯＨで洗浄し、溶媒を真空下で除去して、白色固体として標題化合物（２５０ ｍｇ）を残した。 実施例１０ （３Ｓ−ベンズアミド−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物Ｉ−７２） 実施例２、工程（ａ）及び（ｂ）に記載したものと同じ方法により、（３Ｓ− ベンズアミド−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ−フェニル アラニン−Ｎ−メチルアミド（実施例９に記載したようにして製造した）から出 発して、標題化合物を得た。 実施例１１ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ− フェニルプロピル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−２−（４−モルホ リノ）エチルアミド（化合物ＩＩＩ−８６） −工程（ａ）：乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ル−４Ｓ−カルボキシアゼチジノン（０．７ｇ）の溶液を、０〜５℃で同じ溶媒 中のＬＤＡ（３．２ｍＬ）の２Ｍ溶液で滴下により処理して、このジ−アニオン の橙色溶液を得た。１０分後に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の臭化シンナミル（１．４ ｇ）の溶液を、０℃で撹拌下に添加し、得られた溶液を、同じ温度で一晩放置し た。１Ｍ ＫＨＳＯ4水溶液（３００ ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出して、シロップとして粗製１−ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４Ｓ−カルボキシ−３Ｒ−シンナミルアゼチジ ノンを得た。 上記の物質を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、この順で、トリエチルア ミン（０．５ｍＬ）及び臭化ベンジル（０．４６ｍＬ）で滴下により処理した。 室温で４時間後に、この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機相を 、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、乾燥させ、蒸発させて、粗製４Ｓ−ベンジ ルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３Ｒ−シンナミル アゼチジノンを得、これをＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、テトラブチルアンモ ニウムフルオリド三水和物（１．１．６ｇ）及び酢酸（０．８４ｍＬ）の存在下 で３時間放置した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間に 分配させ、有機相を集め、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた 。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ）により、白色粉末として４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−シンナミル アゼチジノン（０．４５ｇ）を得た。 −工程（ｂ）：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の上記の工程（ａ）からの４Ｓ−ベンジ ルオキシカルボニル−３Ｒ−シンナミルアゼチジノン（０．４４ｇ）の溶液を、 ＤＭＡＰ（０．２ｇ）及びＢＯＣ2Ｏ（０．７５ｇ）により、４０℃で１時間処 理した。ＢＯＣ2Ｏの第二の部分（０．３５ｇ）を添加し、４０℃で更に１０分 後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＫＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させると、シロップとし て粗製４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ３Ｒ−シンナミルアゼチジノン（０．７ｇ）が残った。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの粗製４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル− １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−シンナミルアゼチジノン（０．２８ ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｌ−フェニルアラ ニン−Ｎ−２−（４−モルホリノ）エチルアミド（４２５ｍｇ）、Ｎ−メチルモ ルホリン（０．１９ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（３５ ｍｇ）を順次添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で部分的に除去し 、ＥｔｏＡｃに入れた残渣を、水及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 し、蒸発させ、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、（４−ベン ジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シンナミル） スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−２−（４−モルホリノ）エチルアミド （３００ｍｇ）を得た。−工程（ｄ）：１：１のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、（４−ベンジルオ キシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シンナミル）スクシ ニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−２−（４−モルホリノ）エチルアミド（３０ ０ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気に３時間露 出した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、追加のエタノー ルで洗浄し、溶媒を真空下で除去して、白色固体として粗製（３Ｓ−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−フェニルプロピル）スクシ ニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−２−（４−モルホリノ）エチルアミドを残し た。 −工程（ｅ）：上記の工程（ｄ）からの粗製物質を、実施例２、工程（ａ）に記 載したものと同じ方法で、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｎ−メチル モルホリン及びＴＢＴＵで処理した。処理及びクロマトグラフィーにより、（４ −ベンジルオキシアミノ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ− フェニルプロピル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−２−（４−モルホ リノ）エチルアミド（２２０ｍｇ）を得た。 −工程（ｆ）：上記の工程（ｅ）からの物質（１４５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ） 中に溶解し、水素雰囲気下で３０分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の存在下で 処理した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、溶媒の大部分 を真空下で除去し、残渣をエチルエーテルと共に粉砕して、白色粉末（９０ｍｇ ）として標題化合物を得た。 実施例１２ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ− イソブチル）スクシニル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（ 化合物ＩＶ−６４） −工程（ａ）：実施例１、工程（ｂ）に記載したようにして得た４Ｓ−ベンジル オキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼ チジノン（２００ｍｇ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に 、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（１６０ｍｇ）、Ｎ−メチ ルモルホリン（０．０５ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（２５ｍｇ）を順次添加し た。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で部分的に除去し、ＥｔＯＡｃに入れ た残渣を、水及び食塩水で順次洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ、シリ カ上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、白色粉末（２６０ｍｇ）として （４−ベンジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イ ソブチル）スクシニル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステルを得 た。 −工程（ｂ）：１：２のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、（４−ベンジルオ キシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシ ニル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（２６０ｍｇ）及び１ ０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気に５時間露出した。触媒を 濾過（セライトフィルター補助）により除去し、追加のエタノールで洗浄し、溶 媒を真空下で除去して、黄色を帯びたろう状固体として、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−（ Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（２１０ｍｇ）を得た。 −工程（ｃ）：上記の工程（ｂ）からの物質（１９５ｍｇ）を、乾燥ＭｅＣＮ（ ５ｍＬ）中に懸濁させ、窒素下で、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（９ ０ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ）で処理した。１０分後に、 ＴＢＴＵ （１８０ｍｇ）を添加し、混合物を６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残 渣をジクロロメタンと０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液との間に分配させた。有機相を食 塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、残渣を残し、これをシリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製し、それによって、白色固体として（４−ベンジルオキシア ミノ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシ ニル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（１７０ｍｇ）を得た 。 −工程（ｄ）：上記の工程（ｃ）からの物質（１７０ｍｇ）をエタノール（５ｍ Ｌ）中に溶解し、水素雰囲気下で２時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在 下で処理した。触媒を濾過（セライトフィルター補助）により除去し、追加のエ タノールで洗浄し、一緒にした溶液を乾固するまで蒸発させ、それによって白色 粉末（９０ｍｇ）として標題生成物を得た。 実施例１３ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−（Ｓ ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンメチルエステル（化合物ＩＶ−６５） 実施例１２に記載したようにして製造した（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−（Ｓ）− グリシンメチルエステル（４０ｍｇ）を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（３ｍ Ｌ）中に溶解させた。２０分後に、この混合物を蒸発させた。トルエンを添加し 、２回蒸発させた。残渣をエチルエーテル中で粉砕して、薄ピンク色粉末（４０ ｍｇ）として、標題化合物トリフルオロ酢酸塩を回集した。注：化合物は、ＤＭＳＯ溶液中で２種の回転異性体；示されるマイナー及びメジ ャー信号の混合物として存在する。 下記の実施例に於いて、他の化合物を同様にして製造した。 実施例１４ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−フェニ ルプロピル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド 白色粉末。 実施例１５ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−フェニルプロピル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。 実施例１６ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ− フェニルプロピル）スクシニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化 合物ＩＩＩ−８７） 白色粉末。 実施例１７ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−フェニルプロピル）スクシニル −Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド（化合物ＩＩＩ−８８） トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。 実施例１８ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物Ｉ−２１） トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。 注：化合物は、ＤＭＳＯ溶液中で２種の回転異性体；示されるマイナー及びメジ ャー信号の混合物（約５：１）として存在する。 実施例１９ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｌ− フェニルアラニン−Ｎ−メチルアミド，環式アセトンジアミナール（ｄｉａｍｉ ｎａｌ） 実施例１８の化合物から、生アセトンと共に撹拌し、真空下で乾固するまで蒸 発させることによって得た（トリフルオロ酢酸塩）。白色粉末。 実施例２０ （３Ｓ−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニ ル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−Ｎ−メチルアミド（化合物ＩＩ−１２ ２） 遊離塩基として得た。白色粉末。 実施例２１ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−（Ｓ ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−Ｎ−（４−ピリジル）アミド（化合物ＩＶ−２ ） 二重トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。注：化合物は、ＤＭＳＯ溶液中で２種の回転異性体；示されるマイナー及びメジ ャー信号の混合物（約４：１）として存在する。 実施例２２ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシ ニル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）アミド（化合物ＩＶ−４１） トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。 注：化合物は、ＤＭＳＯ溶液中で２種の回転異性体；示されるマイナー及びメジ ャー信号の混合物（約４：１）として存在する。 実施例２３ １０（Ｓ）−［（３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）ス クシニル］アミノ−１，８−ジアザトリシクロ−［１０，６，１，０13,18]−ノ ナデカ−１２（１９），１３（１８），１４，１６−テトラエン−９−オン（化 合物ＩＩ−１０２） トリフルオロ酢酸塩として得た。白色粉末。 注：化合物は、ＤＭＳＯ溶液中で２種の回転異性体；示されるマイナー及びメジ ャー信号の混合物（約８４：１６）として存在する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION        Matrix metalloproteinase inhibitors   The present invention relates to a novel matrix metalloproteinase (hereinafter referred to as MMP) HIBITOR, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, DRUG COMPOSITION CONTAINING THE SAME, AND PROTEIN COMPONENT OF MMP The use of such compounds in the prevention, control and treatment of diseases involving Related. Further, the compounds described herein can be used to reduce tumor necrosis factor-α from cells (hereinafter Another object of the present invention is to inhibit the release of TNF). For the treatment or prevention of inflammatory, immunological or infectious diseases promoted by Then, a drug composition containing the compound is used. One or two or more Matrix metalloproteinases, especially stromelysin sin) -1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), gelatinase A (MM P-2; EC 3.4.24.24), stromal collagenase (MMP-1; EC3. 4.27.7), collagenase-2 (neutrophil collagenase; MMP-8), collagen Genase-3 (MMP-13) and membrane metalloproteinases (particularly MT-M MP-1; MMP-14) Low molecular weight compounds are currently promising therapeutics in degeneration, tumors and autoimmune pathology It is considered a drug (eg, PD Brown: “Matrix Metallopro Tainase inhibitors: a new class of anti-cancer drugs (Matrix metal loproteinase inhibitors: A new class of anticancer agent) ", Curr. Opin. Inve st. Drugs, 2: 617-626, 1993; Krant z: "Proteinases in Infl ammation) ", Annu. Rep. Med-Chem. Vol. 28, No. 1 87-195, 1993). Many of these compounds described so far have Derivation of peptides with similarities to the recognized peptide substrates of these enzymes Zn (II) present in the catalytic site of the enzyme It is characterized by a functional group capable of attaching an atom. MMP inhibitor Known types of-include those in which the Zn linking group is a carboxylic acid or hydroxamic acid, Succinic acid succinic amides, especially amino acids amide) and then of the general formula (A): (Where W is -COTwoH or -CONHOH and Ra, Rb, RcAnd Rd Is a hydrogen atom or a suitable substituent) Derived as primary or secondary amides, such as those represented by (Eg, NRA Bealey et al., “Matrix Metallopro Inhibitor-s of mat rix metalloproteinases (MMP's)) ", Cur r. Opin. Ther. Patents, Vol. 4, pp. 7-16, 1994 J .; R. Porter et al., "Matrix Metalloproteinase Inhibitors." Recent developments in the field (Recent developments in ma trix metalloproteinase inhibitors) ", Exp. Opin. Ther. Patents, Vol. 5, Nos. 1287-1296 Pp. 1995; R. Morphy et al., "Matrix Metalloproteiner Ze Inhibitors: Matrix Metalloproteinase Inhibitors: Current status) ", Curr. Med . Chem. 2, 743-762, 1995; P. Becket et al., "Recent advances in matrix metalloproteinase research (Rece. nt advances in matrix metalloprotein case study), DDT), Vol. 1, pp. 16-26, 1996. ). Further, a compound of the same general formula (A) (wherein, in particular, W is -CONHOH) Can inhibit the release of TNF from the cell membrane-anchored precursor, ie, pro-TNF. Are now recognized (eg, GM McGeehan et al., “Metalloproteins”). Regulation of Tumor Necrosis Factor-α Processing by Inase Inhibitors (Reg ration of tumour necrosis factor-al pha processing by a metalloproteinases e inhibitor), Nature, 370, 558-561. , 1994).   MMP has been recognized as a drug target for at least 20 years and has the general formula (A) The MMP inhibitors covered by have been disclosed since 1986 ( For example, J. P. Dic Kens et al., U.S. Pat. No. 4,599,361), but such drugs are still not available in the market. Has not come to play. This raises questions about the therapeutic efficacy of MMP inhibitors Not because of inhibitor potency, selectivity, water solubility, duration of action in vivo Of “first generation” compounds, such as oral bioavailability and potential toxicity Due to problems (eg, JR Porter, supra; J. Hodg). son, "Remodeling MMPIs", Bio technology, 13, 554-557, 1995). Furthermore, The exact role of each individual MMP in many disease states has been fully elucidated It has not been. So better and more diversified, especially as far as the above properties are concerned There is a strong demand for molecules.   As described above, the general formula (A) (where W is -COOH or -CONHOH) Many MMP inhibitors have been identified in the literature or patents and published patent applications. It is listed. With reference to a common general structure (A), each disclosure describes Ra~ RdPlace It is characterized by subtle changes in the nature of the substituent. In fact, the active solid Existence level, degree of specificity for each MMP The balance between physicochemical and pharmacokinetic properties is determined by the substituent Ra~ RdHas changed And can change in unpredictable ways. Rb~ RdAbout too many different possibilities Although a certain value is described, the formula (A) (wherein RaIs different from hydrogen) Studies on compounds have hitherto been very limited. In particular, Formula (A) (Formula Medium, RaIs a heteroatom). And some RaSpecial cases where is hydroxy, include compounds currently in clinical development It is. British Biotechnology's BB-2516 ("Marimastat ( marimastat) "). The present inventors have proposed such a method. Compounds may be used in the treatment of various diseases, including the uncontrolled activity of MMPs Physico-chemical and chemical making it suitable for its promising use as a drug in MMPs, especially stromelysin (s), zera Extremely strong biochemical activity against tinase (s) and collagenase (s) A special group of compounds of the general formula (I) characterized by The authors note that many of these compounds have their cell membrane precursors, pro-TNF or And found that they effectively inhibit the release of TNF. We provide a convenient, stereoselective method for preparing it from commercially available intermediates. I found it.   The present invention provides a compound of formula (I): [Where, W is -COOH or -CONHOH group, R is hydrogen, C1~ C6Alkyl, phenyl or benzyl; R1Is hydrogen; or Lower alkyl, especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl Aryl, especially phenyl and naphthyl; and aryl -(Lower alkyl), especially benzyl; these groups are unsubstituted or Methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoro, chloro, bromo , Nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl Selected from the group consisting of Or a different one Or substituted by two or more substituents; or -Group- (CHTwo)m-Heterocyclyl or-(CHTwo)m-Cyclopropyl (wherein m is 0 or an integer of 1 to 3, and heterocyclyl is singly or benzene or A 3- to 6-membered heteroatom containing at least one nitrogen atom fused to a naphthalene ring; Terocyclyl ring, more preferably succinimide, phthalimide, saccharin , Hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxo-isoindolini , Imidazolyl, pyridyl, morpholino, vilolidino, 2-oxopyrrolidino Represents a piperazino, and such a heterocyclyl group is unsubstituted. Squid or bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, ve Selected from benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy and nitro Substituted by one or more substituents); or -Group- (CHTwo)nCOOH or group-(CHTwo)mCOORI(Where n is 1, 2 or May be 3, m may be 0, 1, 2 or 3;IIs replaced Or methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoro, B, bromo, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, d Selected from toxic, acetyl, acetamide, carboxy, carboxymethyl Methyl, ethyl, propyl, isop, substituted by 1 to 3 substituents Ropyl, isobutyl, tert-butyl, phenyl, benzyl, allyl, stilly Or 1-naphthyl or 2-naphthyl); or --- (CHTwo)mSOTwoRI,-(CHTwo)mSOTwoNHTwo,-(CHTwo)mSOTwoN (M e)Two,-(CHTwo)mSOTwoNHRI(Wherein m, RIAnd this Una RIPossible substituents for the group are as defined above) or the group-(CHTwo )mSOTwo-(4-morpholino),-(CHTwo)mSOTwo-(1-piperazino),- (CHTwo)mSOTwo-(4-methyl-1-piperazino); or -Group- (CHTwo)nSOThreeH wherein n is as defined above; -Unsubstituted or bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, methy Chill, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy and nitro Acyl, especially substituted by one or more substituents selected from Acetyl or benzoyl or phenacetyl; or -Group -C (O) -RII-C (O) RIII(Wherein -RII-Is a chemical bond, -CHTwo -, -CHTwo(CHTwo)mCHTwo-(Where m is as defined above),- CH = CH-, -CHTwoCH = CH-, phenylene (that is, -C6HFour−), −C HTwoCH = CH-C6HFour-, -CHTwoCHTwoCH = CH-, -CHTwo-CC-, -C HTwoCHTwo-CC-, -CHTwoCHTwoCH = CH-C6HFour-, -CHTwo-CC-C6HFour -, -CHTwoCHTwo-CC-C6HFour-Selected from RIIIIs methyl, ethyl, Phenyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethyl Selected from amino and morpholino); or -group -C (O) -heterocyclyl Wherein heterocyclyl is as defined above, and such heterocyclyl Ryl groups are unsubstituted or bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy Xy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy And nitro are substituted by one or more substituents selected from) Or -Group -C (O) -RII-Heterocyclyl or -C (O) -RII-Aryl (wherein , RII, Heterocyclyl, aryl and such heterocyclyl or aryl Possible substituents are As defined in); Or R and R1Together with the nitrogen atom to which they are attached form morpholino, Loridino, piperazino, N-methylpiperazino, succinimide or phthalimimi To represent RTwoIs unsubstituted or CThree~ C7Substituted by a cycloalkyl group , CThree~ C15Straight or branched chain alkyl; or RTwoIs a group -RII-H (wherein, RIIIs as defined above, and is substituted Not present or methyl, ethyl, CThree~ CFourStraight or branched chain alkyl, fluoro, Lolo, C1~ CFourAlkoxy, nitro, amino, dimethylamino, carboxy, ka Substituted by one to three substituents selected from ruboxymethyl) Or; RTwoIs a group -RII-H (wherein, RIIIs as defined above, and is substituted Not present or methyl, ethyl, CThree~ CFourStraight or branched chain alkyl, fluoro, Lolo, C1~ CFourAlkoxy, nitro, amino, dimethylamino, carboxy, ka Substituted by one to three substituents selected from ruboxymethyl Is)); or RTwoIs a group -RII-X-RIV(Where RIIIs as defined above, and RIV Is unsubstituted or F, Cl, Br, C1~ CFourAlkyl, C1~ CFourAl C substituted by a group selected from Coxy1~ C6Alkyl, CTwo~ C6Al Kenyl, phenyl, phenyl (C1~ C6) Alkyl or phenyl (CTwo~ C6A) X is a direct bond or an oxygen atom, a sulfur atom or a sulfinyl Ru-S (O)-, sulfonyl-S (O)TwoOr a carbamoyl group -CONH- Or -NHCO-); RThreeIs a natural or non-natural, if present, all functional groups are protected. Characterizing groups for α-amino acids, including C1~ C9Linear or branched alkyl Le, CTwo~ C6Alkenyl, CThree~ C7Cycloalkyl, phenyl, indolyl, na Futyl, adamantyl or CThree~ C7Cycloalkyl (C1~ C6) Alkyl, Fe Nil (C1~ C6) Alkyl, naphthyl (C1~ C6) Alkyl, indolyl (C1 ~ C6) Alkyl (provided that alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, Indolyl and naphthyl groups are ethyl, methyl, hydroxy, mercapto, Ruboxy, C1~ C6Alkoxy, phenoxy, benzyloxy, C1~ C6Archi Luthio, phenylthio, benzylthio, C1~ C6Alkylsulfinyl, C1~ C6Alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, benzylsulfonyl, amino, Mono- (C1~ C6) Alkylamino, di- (C1~ C6) Alkylamino, Guani Which may be substituted by dino);FourIs O-alkyl (however, al Kill is C1~ CFourStraight or branched chain alkyl groups, especially methyl, ethyl and t-butyl Or O-phenyl and C1~ CFourLinear or branched alkyl Substituted by 1 to 3 substituents selected from chloro, chloro and methoxy A derivative thereof; or RFourIs -NHTwo, -NH (C1~ C6Alkyl), -NH-aryl, -NH- Terocyclyl; or RFourIs -NH (C) substituted by phenyl or heterocyclyl1~ C6Al Kill); or RFourIs -CONHTwo, -NHCONHTwo, -SOTwoNHTwo, -NHSOTwoNHTwoFrom -NH (C) substituted by a selected groupTwo~ C6Alkyl) or terminal nitrogen atom Is a derivative thereof substituted by one or two methyl groups or a terminal nitrogen Elementary The atom is a morpholino, pyrrolidino, piperazino or N-methylpiperazino ring Or a derivative thereof that is part of; RFourIs amino, protected amino, mono (C1~ C6) Alkylamino, di (C1 ~ C6) Alkylamino, guanidino, morpholino, piperazino or N-methyl -NH (C substituted by piperazinoTwo~ C6Alkyl); or RThreeAnd RFourTogether form the formula-(CHTwo)m-NH- (wherein m is 5-12 Optionally, -NRFive-Groups (wherein, RFiveIs hydrogen, C1~ C6Alkyl, C1~ C6A Alkoxycarbonyl, aryl, aryl (C1~ C6) Alkyl or aryl ( C1~ C6) Selected from alkoxycarbonyl) -C6HFourBlocked by —O— or linked via its C-3 and nitrogen atoms Which is interrupted by a substituted indole ring); and R, R1, RTwo, RThree, RFourAnd all of the above definitions of A, alkyl, alk Nil, phenyl, benzyl, cycloalkyl, heterocyclyl, phenyl (C1 ~ C6) Alkyl, phenyl (CTwo~ C6) Alkenyl, heterocyclyl (C1~ C6 ) Alkyl, cycloalkyl (C1~ C6) Alkyl is specified below Unsubstituted or substituted by one or more substituents Has been] And salts, solvates and hydrates thereof (provided that -NRR1Is -NHTwo, Protected amino or acylamino;ThreeIs tert-butyl, and RFourIs amino or alkylamino, RTwoIs different from isobutyl) provide.   As used herein, the term "alkyl" has 1 to 9 carbon atoms Refers to a straight or branched chain alkyl moiety, such as methyl, ethyl, propyl, iso Propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n- Including pentyl, isopentyl, n-hexyl and the like.   The term "alkenyl" has 2 to 6 carbon atoms and one more A linear or branched alkenyl moiety, sometimes having a double bond of E or Z stereochemistry Point to. Examples of alkenyl groups are vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-butenyl , 2-butenyl, methallyl, crotyl and the like.   The term "aryl" refers to 6-10 phenyl, naphthyl, indanyl and the like. Refers to a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group of carbon atoms.   The term "cycloalkyl" refers to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl Saturated carbocycles of 3 to 7 carbon atoms, such as cyclohexyl, cycloheptyl Refers to the group.   The term "heterocyclyl" refers to at least one heterocyclyl selected from O, S and N. A 3-7 membered saturated or unsaturated heterocyclyl ring containing a telo atom (however, Ring nitrogens may be oxidized, such as N-oxides, and all ring carbons may be carbohydrates. May be oxidized, such as nil, and all ring sulfur is sulfoxide or sulfone. And the heterocyclyl ring may be a second 5- or 6-membered ring. A saturated or unsaturated heterocyclyl ring or CThree~ C7Cycloalkyl ring or ben Zen or naphthalene ring). Heterocyclist Examples of the radical are pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl , Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadia Zolyl, thienyl, furyl, aziridinyl, oxiranyl, azetidinyl, Cinimide, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyranyl, pyridazinyl, Hydantoinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxanyl, dithianyl , Azepinyl and the like.   In the definition of “aryl” and “heterocyclyl” above, such an aryl When a phenyl or heterocyclyl group is fused to a second ring, the latter is phenyl, CFour~ C71 to 3 heteroatoms selected from cycloalkyl or O, S and N And a 3- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclyl ring containing The nitrogen may be oxidized, such as an N-oxide, and all ring carbons are carbonyl May be oxidized as in all of the ring sulfur, such as sulfoxide or sulfone. Which may be oxidized). Such fused aryl or hetene Examples of rocyclyl groups are benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl , Isobenzofuranyl, benzofuranyl, chromenil, indolyl, oxyin Drill, phthalimide, quinolyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoindo Ryl, 2-oxoisoindolyl, saccharinyl, cinnolinyl, indazolyl , Purinyl, cyclopentylphenyl, cyclohexylphenyl, cyclopentyl Lupyridyl, 1,3-benzodioxole and the like. Such a bicyclic ring has one One or the other ring atom member may be attached to the rest of the molecule, e.g., cyclo The hexylpyridyl substituent includes cyclohexyl fused to the pyridine ring. Both xyl groups and pyridyl groups fused to a cyclohexyl ring are included.   The term “side chain of a naturally occurring α-amino acid” includes alanine, arginine, Paragine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine , Histidine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, pro Phosphorus, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine and penicillium The side chains of the amino acids are included.   The term “side chain of an unnatural α-amino acid” includes species of the “naturally occurring α-amino acid” Known α-amino acids not belonging to the class, for example, α-amino-n-butyric acid, α-amino -N-pentanoic acid, α-amino-n-hexanoic acid, α-amino-neohexanoic acid , Α-amino-neoheptanoic acid, S-methylpenicillamine and sulfoxide thereof And sulfone, tert-butylglycine, phenylglycine, (diphenylmeth Tyl) glycine, cyclohexylalanine, homophenylalanine, homocysteine In, homoserine, alloisoleucine, allothreonine, 3,4-dihydroxy Phenylalanine, 5-hydroxylysine, 4-hydroxyproline, ornichi And other side chains.   R, R1, RTwo, RThree, RFourAnd in all of the above definitions of A, the alkyl , Alkenyl, phenyl, benzyl, cycloalkyl, heterocyclyl, Nil (C1~ C6) Alkyl, phenyl (CTwo~ C6) Alkenyl, heterocyclyl (C1~ C6) Alkyl, cycloalkyl (C1~ C6) Exists in the alkyl Good substituents are: -Halo (ie fluoro, bromo, chloro or iodo); -Hydroxy; -Nitro; Azide; -Mercapto (ie, -SH) and its acetyl or phenylacetyl ester (That is, -SCOCHThreeAnd -SCOCHTwoC6HFive); -Amino (i.e., -NHTwoOr -NHRVOr -NRVRVI(Where the same or different Becoming RVAnd RVIIs a linear or branched C1~ C6Alkyl group, C1~ C6 Phenyl optionally substituted with alkyl or phenyl (C1~ C6Alkyl) group Is or RVAnd RVIIs combined with a nitrogen atom to form piperidino, morpholino or Forms a ring such as a pyrrolidino or piperazino group And optionally substituted by any of the substituents described herein))); -Guanidino, i.e. -NHC (= NH) NHTwo; -Formyl (ie -CHO); -Cyano; -Carboxy (i.e., -COOH) or an ester thereof (i.e., -COOR)V)or Is the amide (ie, -CONRVRVI) (Where RVAnd RVIIs defined above Morpholinoamide, pyrrolidinoamide and carboxymethyl Amide-CONHCHTwoIncluding COOH; -Sulfo (ie, -SOThreeH); -Acyl, ie -C (O) RV(Where RVIs as defined above) , Monofluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl; -Carbamoyloxy (ie, -OCONHTwo) And N-methylcarbamoylo Kishi; -Acyloxy, ie, -OC (O) RV(Where RVIs as defined above Or formyloxy; -Acylamino, ie, -NHC (O) RVOr -NHC (O) ORV(Where RVIs as defined above or this is a group-(CHTwo)t COOH, where t is 1, 2 or 3); -Ureido, ie -NH (CO) NHTwo, -NH (CO) NHRV, -NH (C O) NRVRVI(Where RVAnd RVIIs as defined above), -NH (CO)-(4-morpholino), -NH (CO)-(1-pyrrolidino), -NH (CO)-(1-piperazino), -NH (CO)-(4-methyl-1-piperazi) G); -Sulfonamide, i.e. -NHSOTwoRV(Where RVIs the communication defined above. ); -Group- (CHTwo)tCOOH and its esters and amides, ie,-(CHTwo)t COORVAnd-(CHTwo)tCONHTwo,-(CHTwo)tCONHRV,-(CHTwo)t CONRVRVI(Where t, RVAnd RVIIs as defined above); -Group -NH (SOTwo) NHTwo, -NH (SOTwo) NHRV, -NH (SOTwo) NRVRVI (Where RVAnd RVIIs as defined above), -NH (SOTwo)-( 4-morpholino), -NH (SOTwo)-(1-Pyrrolidino), -NH (SOTwo)- (1-piperazino), -NH (SOTwo)-(4-methyl-1-piperazino) MU; —Group—OC (O) ORV(Where RVIs as defined above); -Group-ORV(Where RVIs as defined above), -OCHTwoIncluding COOH; -Group-SRV(Where RVIs as defined above), -SCHTwoIncluding COOH; -Group -S (O) RV(Where RVIs as defined above); -Group -S (OTwo) RV(Where RVIs as defined above); -Group-SOTwoNHTwo, -SOTwoNHRVOr -SOTwoNRVRVI(Where RVAnd RVI Is as defined above); -C1~ C6Alkyl or CTwo~ C6Alkenyl; -CThree~ C7Cycloalkyl; -Chloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, Minomethyl, N, N-dimethylaminomethyl, azidomethyl, cyanomethyl, Ruboxymethyl, sulfometi Carbamoylmethyl, carbamoyloxymethyl, hydroxymethyl, al Substituted methyl selected from koxycarbonylmethyl, guanidinomethyl Is selected from   When present, carboxy, hydroxy, thiol and amino groups can be in free form or May be in protected form. Examples of the protected form of the group include, for example, “protecting group in organic chemistry ( Protective Groups in Organic Chemist ry) ", Wiley Interscience ce). W. The technical components as described by Greene Everything that is commonly known in the field. Preferably, the carboxy group is As esters of methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl and 4- Protected as nitrobenzyl ester. Hydroxy, thiol and amino groups Is preferably, when protected, an ester derivative, a thioester derivative, respectively. And amide derivatives, for example in the form of acetate, thioacetate, acetamide It has become.   The invention relates to salts of these compounds of the formula (I) which carry a salt-forming group, in particular A sil group, an N-hydroxycarbamoyl group and A salt of a compound having a ruho group or a basic group, particularly an amino or guanidino group; Provided are salts of the compounds: This salt is especially a physiologically acceptable salt, for example, Alkali metal salts and alkaline earth metal salts (eg, sodium, potassium, lithium , Calcium and magnesium salts), ammonium salts and suitable organic amines. Salts with amino acids or amino acids (eg, arginine, procaine salts) and suitable organic acids Or an addition salt formed with an inorganic acid (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate) , Phosphates) or salts formed with carboxylic acids and organic sulfonic acids (eg, vinegar). Acid, citrate, succinate, malonate, lactate, tartrate, fumarate, Maleate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate). Cal Some compounds of formula (T) containing a boxylate and ammonium group are zwitterionic Such salts may exist as ions, and such salts are also part of the present invention.   Furthermore, hydrates, solvates of the compounds of the formula (I) and physiologically active compounds of the compounds of the formula (I) Hydrolyzable derivatives (ie, prodrugs) are included within the scope of the present invention. Particularly preferred prodrugs of the compounds of formula (I) are ester derivatives. this Include that W is -COOH or the substituents R, R1~ RFourAny of Such a carboxy group of a compound of formula (I) in which a carboxy group is present. Obtained by condensation of the group with a pharmaceutically acceptable alcohol, for example ethanol. Ester or substituent R, R1~ RFourA hydroxy group is present in any of Such hydroxy groups of some compounds of formula (I) Esters obtained by condensation with boric acid, for example, acetic acid, bivalic acid, benzoic acid, etc. Included. Other particularly preferred prodrugs within the scope of the present invention are those wherein W is -CO A pharmaceutically acceptable compound of formula (I), wherein R is hydrogen; An aldehyde of the general formula T-CHO or a ketone of the general formula TT'CO (wherein T and T ' Is a carbon group such as lower alkyl, phenyl, benzyl) It is a combined product. Such a condensation product, represented below, is a mixture of the two components. , Obtained by removing water by evaporation.   The present invention also includes within its scope, if desired, a pharmaceutically acceptable carrier, One or more compounds (I) as active agents, together with an agent or other additives And a drug composition comprising:   Preferred compounds within the scope of the present invention are those of structural formula (I '): [Where, W is -COOH or -CONHOH group, R is hydrogen, methyl, ethyl or benzyl; R1Is hydrogen; or Lower alkyl, especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobuty; Aryl, especially phenyl and naphthyl; and aryl Ru- (lower alkyl), especially benzyl; these groups may be unsubstituted or Is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoro, chloro, bro Mo, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, meth From xy, ethoxy, acetyl, acetamide, carboxy, carboxymethyl By one or more selected, identical or different substituents Has been replaced; or -Group-(CHTwo)m-Heterocyclyl or-(CHTwo)m-Cyclopropyl (wherein , M is zero or an integer of 1 to 3, and heterocyclyl is used alone or in benzene 3 to 6 members containing at least one nitrogen atom fused to a naphthalene ring Heterocyclyl ring, more preferably succinimide, phthalimide, saccharimide Phosphorus, hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxo-isoindo Linyl, imidazolyl, pyridyl, morpholino, pyrrolidino, 2-oxopyrroli Represents dino, piperazino, and such heterocyclyl groups are substituted Not present or bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl Selected from benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy and nitro Substituted by one or more substituents); or -Group-(CHTwo)nCOOH or group-(CHTwo)mCOORI(Where n is 1, 2 Or 3 and m can be 0, 1, 2 or 3;1Is replaced Absent or methyl, ethyl, Isopropyl, tert-butyl, fluoro, chloro, bromo, nitro, amino , Dimethylamino, hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl, acetamide , Carboxy, carboxymethyl, substituted by 1 to 3 substituents Substituted, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert- Butyl, phenyl, benzyl, allyl, styryl, 1-naphthyl, 2-naphthyl ); Or -Group-(CHTwo)mCONHTwoOr-(CHTwo)mCON (CHThree)TwoOr-(CHTwo )mCONHRI(Where m, RIAnd such RIPossible substituents of the group are defined above. As defined) or Group-(CHTwo)mCO- (4-morpholino),-(CHTwo)mCO- (1-piperazi No) and-(CHTwo)mCO- (4-methyl-1-piperazino); or − − (CHTwo)mSOTwoRI,-(CHTwo)mSOTwoNHTwo,-(CHTwo)mSOTwoN ( Me)Two,-(CHTwo)mSOTwoNHRI(Wherein m, RIAnd this R likeIPossible substituents of the group are as defined above) or the group-(CHTwo)m SOTwo-(4-morpholino),-(CHTwo)mSOTwo-(1-piperazino),-( CHTwo)mSOTwo-(4-methyl-1-pipera Zino); or -Group-(CHTwo)nSOThreeH wherein n is as defined above; -Unsubstituted or bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, Methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy and Acyl, especially substituted by one or more substituents selected from Acetyl or benzoyl or phenacetyl; or -A group -C (O) -RII-C (O) RIII(Wherein -RII-Is a chemical bond, -C HTwo-, -CHTwo(CHTwo)mCHTwo-(Where m is as defined above) , -CH = CH-, CHTwoCH = CH-, phenylene (that is, -C6HFour−), − CHTwoCH = CH-C6HFour-, -CHTwoCHTwoCH = CH-, CHTwo-CC-, -C HTwoCHTwo-CC-, -CHTwoCHTwoCH = CH-C6HFour-, -CHTwo-CC-C6HFour -, -CHTwoCHTwo-CC-C6HFour-Selected from RIIIIs methyl, ethyl, Phenyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethyl Selected from amino and morpholino); or The group -C (O) -heterocyclyl, wherein heterocyclyl is as defined above Such a heterocyclyl group is unsubstituted or bromo, Chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl One or more selected from hydroxy, oxo, carboxy and nitro Is substituted by a substituent of); or -A group -C (O) -RII-Heterocyclyl or -C (O) -RII-Aryl (formula Medium, RII, Heterocyclyl, aryl and such heterocyclyl or aryl Possible substituents are as defined above); Or R and R1Together with the nitrogen atom to which they are attached form morpholino, Loridino, piperazino, N-methylpiperazino, succinimide or phthalimimi To represent RTwoIs unsubstituted or CThree~ C7Substituted by a cycloalkyl group , CThree~ C15Straight or branched chain alkyl; or RTwoIs a group -RII-H (wherein, RIIIs as defined above, and is substituted Not present or methyl, ethyl, CThree~ CFour Linear or branched alkyl, fluoro, chloro, C1~ CFourAlkoxy, nitro, a 1-3 selected from mino, dimethylamino, carboxy, carboxymethyl Is substituted by a substituent of RTwoIs a group -RII-X-RIV(Where RIIIs as defined above, and -X -Is a direct bond, -O-, -S-, -SO-, -SOTwo-, -CONH- or- NHCO- and RIVIs C1~ C6Alkyl, CTwo~ C6Alkenyl, methyl, Ethyl, propyl, butyl, phenyl or benzyl; phenyl and benzyl The benzene ring of the methyl group may be unsubstituted or methyl, ethyl, propyl, , Hydroxy, methoxy, ethoxy, chloro, fluoro, trifluoromethyl Or substituted by one or more substituents selected from nitro. Is); RThreeIs phenylmethyl, cyclohexylmethyl, isobutyl, tert-butyl , -C (CHThree)TwoC6HFive, -C (CHThree)TwoOCHThree, -C (CHThree)TwoSCHThree, -C (CHThree)TwoSOCHThree, -C (CHThree)TwoSOTwoCHThree, -CH (C6HFive)Two, − CH (CHThree) OH, -CH (CHThree) OMe, -CH (CHThree) O-i Sopropyl, -CH (CHThree) O-tert-butyl, -CH (CHThree) OPh, -CH (CHThree) OCHTwoPh, (4-methoxy) phenylmethyl, (4-hydro Xy) phenylmethyl, indolylmethyl, (N-methyl) indolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, (4-carboxymethoxy) phenyl Methyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, Zirmethyl, thiazolylmethyl, thienylmethyl and derivatives thereof (however, all All phenyl, pyridyl, thiazolyl and thienyl groups are chloro, fluoro, Toxic or C1~ CThreeSubstituted by alkyl); RFourIs O-alkyl (where alkyl is C-alkyl)1~ CFourStraight or branched chain alkyl group, Especially methyl, ethyl and t-butyl) or this is O-phenyl and And C1~ CFourLinear or branched alkyl groups, 1 to 1 selected from chloro and methoxy A derivative thereof substituted by three substituents; or RFourIs -NHTwoOr -NH-alkyl (wherein alkyl is methyl, ethyl, Propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl Selected from the Such straight-chain or branched alkyl groups are unsubstituted or phenyl, benzyl , 2-pyridyl, 3-pyridyl, 1,3,4-thiadiazolyl-2-yl, 2- Thiazolyl (these groups are then unsubstituted or methyl, ethyl, methyl Toxic, amino, methylamino, dimethylamino, carboxy, methoxycarbo Nyl, ethoxycarbonyl, -SOTwoNHTwo, -SOTwoNHC6HFive, -SOTwo-Mol Holino, -SOTwoCHThree, -CONHTwo, A substitution selected from -CO-morpholino Substituted by a group). Or RFourIs a group -NHCHTwoCHTwoY, -NHCHTwoCHTwoCHTwoY, -NHCHTwoCHTwoC HTwoCHTwoY, -NHCHTwoCH (CHThree) Y or —NHCHTwoC (CHThree)TwoY (expression Wherein Y is amino, methylamino, dimethylamino, morpholino, pyrrolidino, Piperazino, N-methylpiperazino, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl Thio, 2- (dimethylamino) ethylthio, 2- (morpholino) ethylthio, C l, F, Br) phenoxy or phenylthio (provided that the phenyl ring is hydroxy or Is optionally substituted by methoxy)); or RFourIs -NH-aryl, -NH-heterocyclyl, -NH-CHTwo-Aryl , -NH- (CHTwo)Two-Aryl, -NH-CHTwo-Heteroaryl or -NH − (CHTwo)Two-Heterocyclyl (wherein the aryl group is phenyl, 4-fluoro Phenyl, 4-methoxyphenyl, 1,3-benzodioxolyl, 4-tolyl, A heterocyclyl group selected from 1-indanyl and 5-indanyl; Zoimidazolyl, 2-benzothiazolyl, 1-benzotriazolyl, 2,5-di Methyl-1-pyrrolidinyl, 2,6-dimethylpiperidinyl, 2-imidazolyl , 1-indolyl, 5-indolyl, 5-indazolyl, 1-isoquinolyl, 5 -Isoquinolyl, 2-methoxy-5-pyridyl, 1-methyl-2-benzimida Zolyl, 4-methyl-7-coumarinyl, 3-methyl-5-isothiazolyl, 5- Methyl-3-isoxazolyl, pyrazinyl, 3-pyrazolyl, 2-pyridyl, 3 -Pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 3-quinolyl, 5-tetrazoli 1-methyl-5-tetrazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-thiazolyl, 1,2,4-triazin-3-yl and 1,2,4-triazo Selected from -3-yl); or RFourIs -NH (CTwo~ C6Alkyl) (wherein the alkyl group is -CONHTwo, -C ONHMe, -NHCONHTwo, -NHCONMeTwo, -NHCO- (4-morpho Reno), -NHCO- (4-methyl-1-piperazino), -NHSOTwoNHTwo, − NHSOTwoNMeTwo, -NHSOTwo-(4-morpholino) and -NHSOTwo− (4- Methyl-1-piperazino), which is substituted by a substituent selected from Or; RThreeAnd RFourTogether form the formula-(CHTwo)TenA group of -NH- or a formula-(CHTwo)Four -NH- (CHTwo)Five—NH—; or RThreeAnd RFourTogether form the following formula (B):Or a group of the following formula (C): (In both formulas, n is an integer of 3 to 6) And pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates or the like as described above. Prodrug (however, -NRR1Is -NHTwo, Protected amino or acylamino No, RThreeIs tert-butyl and RFourIs amino or alkylamino When no, RTwoIs different from isobutyl).   A preferred group of compounds within the scope of the present invention include compounds of formula (I ') wherein RTwoIs isobutyl, RThreeIs phenylmethyl, and W, R, R1And RFourIs as defined above) Are included.   Representative examples of this compound within a particularly preferred group are those set forth in Table I below. It is.                                   Table I   Another preferred group of compounds within the scope of the present invention include compounds of formula (I ') wherein RTwoIs isobutyl, RThreeIs 4-fluorophenylmethyl, 4-hydroxyphenylmethyl, 4-methyl Toxiphenylmethyl, or RThreeIs phenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, quinolyl or Chloro, fluoro, hydroxy, methoxy, methyl, ethyl, t-butyl, -OCHTwoBy one or two substituents selected from COOH Phenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, pi Lysylmethyl, thiazolylmethyl, thienylmethyl, quinolylmethyl, isoquino Rylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, indolylmethyl, N -Methylindori Or methyl, imidazolylmethyl; or RThreeIs cyclohexyl or cyclohexylmethyl; or RThreeIs -C (CHThree)TwoOCHThree, -C (CHThree)TwoSCHThree, -C (CHThree)TwoSO CHThree, -C (CHThree)TwoSOTwoCHThree, -CH (CHThree) OH, -CH (CHThree) O Me, -CH (CHThree) O-isopropyl, -CH (CHThree) O-tert-buty , -C (CHThree)TwoCHTwoOH,-(CHTwo)ThreeOH; or RThreeIs chloro, fluoro, hydroxy, methoxy, One or two positions selected from methyl, ethyl, propyl or t-butyl -CH (C), including its derivatives substituted by substituents6HFive)Two, -C (CHThree)Two C6HFive, -CH (CHThree) OPh, -CH (CHThree) OCHTwoSelected from Ph A group; or RThreeAnd RFourTogether form the formula-(CHTwo)TenA group of -NH- or the above formula (B) Or (C) wherein n is 6; and W, R, R1And RFourIs as defined above) Are included.   Representative examples of this compound within a particularly preferred group are described in Table II below. Things.                                 Table II   Another particularly preferred group of compounds of the present invention include compounds of formula (I ') above, wherein RTwoIs C7~ C15Straight-chain alkyl; or RTwoIs cyclopentylmethyl; or RTwoIs a derivative (provided that the benzene ring of the following group is preferably in the para position, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hydroxy, Methoxy, chloro, fluoro, trifluoromethyl, phenyl, fluorophenyl Methoxyphenyl, methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, Cinnamyl, benzyl, (substituted by butylphenyl) Phenyl) ethyl, (phenyl) pro Pill, (phenyl) butyl, 4-phenyl-3-butenyl, 4-phenyl-3- Butynyl, (phenyl) pentyl, (phenoxy) methyl, (phenoxy) ethyl , (Phenoxy) propyl, (phenoxy) butyl, (phenoxy) pentyl , (Benzylaminocarbonyl) propyl, phenylthio, (phenylthio) meth Tyl, (phenylthio) ethyl, (phenylthio) propyl, phenylsulfoni (Phenylsulfonyl) methyl, (phenylsulfonyl) ethyl, (phenyl Rusulfonyl) propyl; and W, R, R1, RThreeAnd RFourIs as defined above) Are included.   Representative examples of this compound within a particularly preferred group are described in Table III below. It is a thing.                                 Table III   Still other particularly preferred groups of compounds of the present invention include compounds of formula (I ') above, wherein RFourIs NH-aryl or NH-heterocyclyl (wherein aryl and heterocyclyl) Cyclyl is as defined above and is unsubstituted or methyl, ethyl. 1 to 3 substituents selected from fluoro, chloro and methoxy. Has been replaced); or RFourIs O-alkyl (where alkyl is C-alkyl)1~ CFourStraight or branched chain alkyl group, Especially methyl, ethyl and t-butyl) Or is O-phenyl and C1~ CFourLinear or branched alkyl group, And derivatives thereof substituted by 1 to 3 substituents selected from b and methoxy And; W, R, R1, RTwoAnd RThreeIs as defined above) Are included.   Representative examples of this compound within a particularly preferred group are described in Table IV below. Things.                                 Table IV   Compounds of general formula (I) can be prepared by any suitable method known in the art and And / or by the following method which forms another aspect of the invention. under In the description and formula, the groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs defined above As expected. In the following method, all functional groups (for example, carboxyl, Droxyl or amino), if necessary or desirable, last or convenient It is understood that the mask can be masked or unmasked by conventional methods. It is. Suitable protecting groups for such functional groups will be apparent to those skilled in the art, (For example, TW Greene, “Protecting Groups in Organic Synthesis (Prote active Groups in Organic Synthesis) " Willy Interscience, see). Groups W, R, R1 , RTwo, RThreeAnd RFourAny of which may be added at the end of the method below, if desired. Is at any stage a different group W, R, R with any of the meanings defined above.1 , RTwo, RThreeAnd RFourIt is also understood that the conversion can be done by conventional methods. these The conversion of is known or apparent to those skilled in the art and can be found in the chemical literature (eg, R.C. Larock, "Comprehensive Organic Trans. formation ", VCH Publishers s), published).   The process for preparing the compound of formula (I) as defined above comprises: (A) General formula (II):(Where R1And RTwoIs as defined above, W 'is COOH, CONH OH or protected derivatives thereof) Of the formula (III): (Where RThreeAnd RFourIs as defined above) Reacting with an amine of b) Formula (IV) thus obtained: (Where W ′, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above) With a compound of formula (I): (Where W, R, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above) Of converting to the compound of Consists of   A compound having a desired configuration is replaced with a compound (II) having an appropriate configuration or It can be seen that can be prepared starting from (III). Therefore, the formula (I ') The preferred method for producing the compound is (A) General formula (II '): (Where R1And RTwoIs as defined above, W 'is COOH, CONH OH or protected derivatives thereof) Of the formula (III '): (Where RThreeAnd RFourIs as defined above) Reacting with an amine of b) Formula (IV ') thus obtained: (Where W ′, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above) With a compound of formula (I ′):(Where W, R, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above) Of converting to the compound of Consists of   Β-lactam of formula (II) and amine of formula (III) in step (a) above Reaction with organic solvents, especially dimethyl Formamide (hereinafter, DMF), tetrahydrofuran (hereinafter, THF), acetyl In tonitrile and toluene or in aqueous organic solvents, especially aqueous THF, aqueous DMF And in aqueous acetonitrile at a temperature in the range of 0 to 120 ° C. An external base or which cleaves a β-lactam of formula (II) more readily than an amine Absence or presence of a nucleophile (NuH or a salt thereof (Nu is defined below)) Performed below, formula (IIa): (Where W ′, R1And RTwoIs as defined above, and Nu is azide, Imidazole, cyano, lower alkylthio, pyridylthio, phenylthio and Selected from the group consisting of To form an activated carboxylic acid derivative of the formula (IIa) Reacting the body with an amine of formula (III) in the same environment and under the same reaction conditions, The product of (IV) can be produced. Particularly preferred external nucleophiles are Sodium and imidazole and sodium and potassium cyanide It is. A particularly preferred solvent is DMF. The above formulas (II), (IIa) and In the compound (IV), when W 'is a protected derivative of COOH, It is preferably benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbo. Nil, p-methoxybenzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl , Benzhydryloxycarbonyl, trityloxycarbonyl, trimethyl Ryloxycarbonyl, tert-butyldimethylsilyloxycarbonyl, Phenyl-dimethylsilyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, methoxy Carbonyl and ethoxycarbonyl. The above formulas (II), (IIa) and In the compound (IV), when W 'is a protected derivative of CONOHH , Which is preferably of the formula CONHORTenOr CON (R11) ORTen(Where RTen And R11Are known per se, and are removed by hydrogenolysis or hydrolysis. Which are hydroxy- and amino-protecting groups which can be removed). same Preferred R which may be one or differentTenAnd R11Groups include benzyl, p-meth Xybenzyl, p-nitrobenzyl, trimethylsilyl, tert-butoxyca Includes rubonyl, tetrahydropyranyl and trityl. The conversion of the compound of formula (IV) into the compound of formula (I) in step (b) above , In any order, may include any or all of the following steps. -(B '): COOH or CONOHH of the group W' which is a protected derivative of W To the group W. This conversion is performed in the art as generally referred to above. And a known method. Preferred conversions of this kind are, in particular, palladium catalysts. In an inert organic solvent such as ethanol or DMF, especially at room temperature in the presence of Hydrocracking at atmospheric or moderate pressure, which includes, for example, benzyl and p-Nitrobenzyl ester to parent carboxylic acid or O-benzyl and O, N- Suitable for the conversion of bis-benzylhydroxamate to the parent hydroxamic acid You. Other preferred conversions of this kind are, in particular, with trifluoroacetic acid or with THF, acetonitrile, etc. with minium in the presence or absence of anisole In an inert organic solvent such as, for example, acid hydrolysis between −20 ° C. and + 30 ° C. There are, for example, tert-butyl esters and p-methoxybenzyl ethers. To the parent carboxylic acid of the stele or to O- (p-methoxybenzyl) and O, N-bis (P-methoxybenzyl) hydroxy Suitable for the conversion of the samate to the parent hydroxamic acid; -(B "): CONOHH of the group W 'which is COOH or an activated derivative thereof. To group W. This conversion is accomplished by combining such a compound of formula (IV) with a hydroxyl With an amine or a salt thereof, or of the formula RTenO-NHTwoO-protected hydroxylamido Or the formula RTenO-NHR11Of an N, O-protected hydroxylamine (wherein RTen And R11Is as defined above) or condensation with their salts, and The protecting group R, if presentTenAnd R11With removal. Such condensation is not As is known in the art, carboxylic acids or activated derivatives thereof can be converted to hydroxamic acids. It is performed according to the general methodology for conversion. In particular, induction of COOH group activation The bodies are acid chlorides, mixed anhydrides and esters. In particular, acid chlorides Reacts its salt with a reagent such as oxalyl chloride or thionyl chloride. Thus, the mixed anhydride is obtained by converting the acid or a salt thereof to Reaction with acid halides such as carboxylic acid esters or pivaloyl chloride. , Preferably methyl, ethyl, pentafluorophenyl, hydroxys Esters which are xinyl or hydroxybenzotriazolyl esters are Solution, for example, dicyclohexylcarbodiimide (hereinafter, DCC), N, N-di Methylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimide (EDC) and 2-ethoxy In the presence of 1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEDQ) In the reaction of the acid with the corresponding alcohol. O-protected hide Roxylamine is preferably O-benzylhydroxylamine, O- (4- Methoxybenzyl) -hydroxylamine, O-trimethylsilyl-hydroxy Amine and O- (tert-butoxycarbonyl) -hydroxylamine You. The N, O-protected hydroxylamine is preferably N, O-bis (benzyl) ) -Hydroxylamine, N, O-bis (4-methoxybenzyl) -hydroxy Ruamine, N, O-bis (tert-butoxycarbonyl) -hydroxylamido , N- (tert-butoxycarbonyl) -O- (tert-butyldimethyl Silyl) -hydroxylamine and N- (tert-butoxycarbonyl) -O -(Tetrahydropyranyl) -hydroxylamine. Preferably, the hydro Xylamine, O-protected hydroxylamine, N, O-protected hydroxylamine And the condensation reaction with their salts are carried out in DMF, THF, acetonitrile. -20 ° C in an inert organic solvent such as tolyl, dichloromethane, toluene, etc. The reaction is carried out at a temperature in the range of from 0 to + 60 ° C, optionally in the presence of a tertiary organic base. When using a protected hydroxylamine, this protecting group is added after the condensation reaction. , Are removed under conditions known per se. For example, benzyl and 4-methoxybenz The jyl group is preferably obtained by catalytic hydrogenation as described in step (b ') above. Tetrahydropyranyl and tert-butoxycarbonyl The benzyl group can preferably be removed by mild acid hydrolysis, Lucyl and tert-butyldimethylsilyl groups can be added during the reaction or by treatment with water. Or cleaved by mild acid treatment; -(Biii): R1Is a group different from hydrogen NHR1Of the group NHTwoConversion to This reaction According to methods known per se, for example, amino acids which are part of the art of peptide chemistry Depending on the method of removal of the protecting group, the compound of formula (I) or the intermediate of formula (IV) (formula Medium, R1Is an amino protecting group). Of such a conversion Particularly preferred R for1The group is an electron withdrawing group, especially tert-butoxycarbonyl , Benzyloxycarbonyl and its 4-nitro or 4-methoxy derivatives Good alkoxy — Or a benzyloxy-carbonyl group. It is the same special R1Group is on Between the compound of formula (II) and the compound of formula (III) as defined above. This is to effectively assist the lactam cleavage reaction to give a compound of the formula (IV). In a preferred embodiment of the present invention, R1Is inert, optionally in the presence of anisole It is removed by treatment with trifluoroacetic acid (TFA) in an organic solvent. Tert-butoxycarbonyl, in another preferred embodiment , R1Can be removed by catalytic hydrogenation. Or 4-nitrobenzyloxycarbonyl; -(Biv): R1Group NHR, including the special case where is hydrogen1Of the above specification Group NRR selected within the box1Conversion to Preferred R and R1The groups are of the formula (I) The same groups detailed for the new compound. Such conversions include alkylation, Includes functionalization of amino groups known in the art, such as silation, sulfonylation, etc. And is carried out according to a method known per se. In a preferred embodiment of the present invention Such conversion can be effected on compounds of formula (IV) wherein W 'is a protected carboxy. And then by the general methodology described in (b ') above, Removal of the protecting group gives a compound of formula (I) wherein W is COOH, and optionally, According to the general methodology described in (b ″) above, this is where W is COOH. The compound of formula (I) thus obtained is converted to the corresponding compound wherein W is CONOHH To; -(Bv): All radicals R, R by a method known per se1, RTwo, RThreeAnd RFour Any of the different groups R selected within the scope of the above specification1, RTwo, RThreeas well as RFourConversion to   The resulting compound of formula (I) may be prepared by reaction with a pharmaceutically acceptable acid to produce a salt or Is condensed with a pharmaceutically acceptable alcohol or pharmaceutically acceptable carboxylic acid. To produce an ester and an aldehyde of the general formula T-CHO or TT'C Mixing O with a ketone, wherein T and T 'are as defined above, and By means of known reactions, including the removal of water by evaporation, the desired salt, It can be converted to rag, hydrate or solvate.   The amine of the above formula (III) is a known compound or is prepared by a known method. Prepared from known compounds.   Is the β-lactam of the above formula (II) a known compound? Or by a methodology known per se or from special production examples herein. Can be manufactured by inference. In particular, for the preferred preparation of compounds of formula (II) Includes the following: -(I): R by reaction with a suitable condensing agentTwoOf the formula (II) wherein is hydrogen Cyclization of the aspartic acid derivative to obtain -(Ii): deprotonation with a strong base and the formula RTwo-X (wherein X is halo, for example E.g. chloro, bromo or iodo or sulfonyloxy, for example triflate Of the resulting β-lactam enolate with the reagent By killing, RTwoOf the compound of formula (II) wherein isTwoIs as above Conversion to a compound of formula (II).   The general conditions for step (i) above are described in the literature and the preferred as The paraginic acid derivatives are usually dibenzyl aspartate or diaspartate ( 4-nitro) benzyl. Some of the resulting azetidinones (II) also It is commercially available. Preferred compounds in step (ii) are compounds of formula (II) wherein RTwoIs hydrogen and R1Is tert-butyldimethylsilyl and W is C OOH), such compounds being obtained by conventional methods, in particular Catalytic hydrocracking And silylation with tert-butyldimethylchlorosilane to give step (i) (Wherein R1Is hydrogen and W is benzyloxycarbonyl or Trobenzyloxycarbonyl).   The reaction of a β-lactam of formula (II) with an amine of formula (III) is described above. The conditions and conditions described above for the conversion of a compound of formula (IV) to a compound of formula (I) And the conversion of the resulting compound of formula (I) into a salt, prodrug or solvate thereof. The above conditions also indicate that such conditions do not cause epimerization or racemization. Thus, for the preferred chiral analogs, ie, respectively, the β- of formula (II ′) Due to the reaction of the lactam with the amine of formula (III '), the compound of formula (IV') For the conversion to compounds of formula (I ') and salts thereof of the obtained compounds of formula (I') It is evident that it applies for the conversion to prodrugs or solvates. Similarly, the conditions described above for the preparation of the β-lactam of formula (II) That the aspartic acid derivative in step (i) is an L-aspartic acid derivative Applied for the preparation of preferred chiral analogs of formula (II '). actually, Ω carboxy group of aspartic acid derivative or Derivatives, that is, acid halides, esters or anhydrides and the same compounds or their trimes In the step (i) including the intramolecular condensation of the tylsilyl derivative with an α-amino group, Atomic chirality is preserved. In the step (ii), the chirality Is the configuration of adjacent stereo centers, ie, RTwoThe configuration of the carbon atom bearing the group Induce. As is well known in azetidinone chemistry, 3-unsubstituted, 4-substituted The alkylation of azetidinone causes the C-3 and C-4 substituents to become On the other hand, a product having a transoid relation is obtained. So , A compound of formula (II ') obtained from an L-aspartic acid derivative, wherein RTwoIs a hydrogen atom Azetidinone of the formula RTwo-Alkylation with the reagent of -X To give an azetidinone (II ') having a configuration indicated by two chiral centers You. The configuration of the two chiral centers is particularly suitable for the compounds of formula (I ') according to the invention. Identical as seen in the object. Therefore, the above steps (i) and (ii) are Each NRR1And RTwoKern-ingold-prero at a carbon atom having a group Formula (I ') characterized by the (S) and (R) configurations according to H.E. An essential part of the original fully stereocontrolled pathway to the compound of Can be admitted.   The compound of formula (I) provided by the present invention is a compound of the formula: (MMP), especially for collagenase, gelatinase and stromelysin It is characterized by its inhibitory activity. For example, MMP-1, MMP-2 and MMP -3 (human stromal collagenase, gelatinase A and stromelysin, respectively) To evaluate the biochemical activity of the compounds of formula (I) against 1), the following protocol Col was used.Biochemical assay (protocol A)   The invention as competitive inhibitors of selected matrix metalloproteinases The in vitro potency of the compound was determined as follows.   Human collagenase (MMP-1) was cleaved at the recombinant enzyme surrounding residue 1.01. -269 and did not require activation. Human gelatinase A (MMP- 2) was obtained as a proenzyme (72 kDa) and immediately before use, Activated with nophenylmercury acetate for 30 minutes at 37 ° C. Human stromelysin- 11-255 (MMP-3) was obtained as a recombinant proenzyme isolated from cerebral fungi. Activated by heating (1 hour, 55 ° C) It has become. Isolated from baculovirus-infected Sf9 insect cells, 5 mg / L tryp Activated by syn (30 min, 37 ° C, finally agarose-soybean trypsin Using recombinant human MMP-3 proenzyme (removed by an inhibitor) Some measurements were also made.   All enzyme assays to determine the value of the enzyme-inhibitor dissociation constant Substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly− Leu- (3- [2,4-dinitrophenyl] -L-2,3-diaminopropio Nyl) -Ala-Arg-NHTwo(Mca-Pr-o-Leu-Gly-Leu -Dpa-Ala-Arg-NHTwo) [C. G. FIG. Knight , F. Willenblock and G.W. Murphy, FEBs Lett. ( 1992) 296, 263-266]. This enzyme is Gly-Leu Cleavage at the bond removes the internal quenching Dpa group. Highly fluorescent peptides Release of Mca-Pro-Leu, 4-position stirring cell change with thermostat Perkin Elmer LS-50 firefly with attached Fluorometric tracking was performed using an optical spectrophotometer. The excitation wavelength is 326 nm Light emission at 392 nm (bandwidth 20 nm). Set. All other settings were optimized for best signal / noise ratio. all Were performed at 37 ° C.   The substrate concentration is 2 micromolar in the test, so we have Terms in the calculation where the Km value is greater than or equal to 70 micromolar for the three MMPs (1+ [substrate] / Km) could be approximated to 1 (Knight, Wil) Lenblock and Murphy). Substrate was used for 60 minutes under these assay conditions. And gave no discernable increase in fluorescence. All responses were 200 nM   Modulate against Mca-Pro-Leu-OH (released fluorescent peptide), The instrument was assigned a range of 0 to 5% for the hydrolysis of 2 micromolar substrate, Calibrated in -100 nM Mca-Pro-Leu-OH.   Assay buffer aqueous solution was 0.15 M NaCl, 10 mM CaClTwo, 0. 01 mM ZnClTwoAnd 0.05% Brij35, 50 mM Squirrel / HCl pH = 7.4. The inhibitor is generally dissolved in DMSO and : 100 ratio. Do the same for the substrate, and then The DMSO concentration was maintained at 2% (v / v).   The enzyme concentration during the test was generally 1.0 nM collagenase, 0.04 nM zera. They were Tinase-A and 3.0 nM stromelysin. Assay by the inventors In the present case, the present inventors have determined that MMP-1, MMP-2 and MMP-3 respectively. Kcat / Km of 26900, 669000 and 9740 1 / (M × s) The value was measured. All three of the enzymes were used for three hours under the assay conditions. It turned out to be stable.   Preliminary studies were performed with continuous fluorescence for some representative inhibitors. For details Preheat 1.94 mL of assay buffer to 37 ° C., add 0.04 mL of this in DMSO. 2 mL of inhibitor (or DMSO only), 0.02 mL of 0.2 mM substrate and 0.1 mL. 02 mL of 100 nM MMP1 or 4 nM MMP2 or 300 nMMMP3 Was added. The increase in fluorescence was generally monitored over a 30 minute period. This enzyme Is stable over a 30 minute pre-incubation period under the same conditions. I understood. Inhibitor concentrations range from 0.01 to 50,000, depending on enzyme and potency. The range was nM. The extent of substrate hydrolysis was sufficient within 5% of the total concentration.   Such a representative inhibitor may be a reversible competitive inhibitor. The simplest competing slow-tights that can be seen and revealed by observation ght) binding inhibition model is a two-step mechanism, ie, E + 1 <=> EI <=> EI*(This Here, the rate-limiting step is the more stable enzyme-inhibitor of the initial enzyme-inhibitor complex EI. Complex EI*Conversion to). The present inventors have described Morrison and Walsh [J. F. Morrison and C.I. T. Walsh, Adv. En zymol. Relat. Areas Mol. Biol. (1988) 6th 1, pages 201-301]. Analysis of the progress curve data for the agent indicates that the enzyme-inhibitor Complex dissociation and rate constants could be obtained.   Furthermore, in order to rapidly screen a large number of inhibitors, the present inventors Dissociation constant Ki*= [E] free x [I] free / [EI + EI*] (Morris on and Walsh), i.e., measured at steady state in pre-incubation experiments The focus was on experiments to actually determine the Ki that was performed. All concentrations and conditions Was the same as above, but in this case, we actually realized that Vo, the inhibitor Initial velocity and Vs in the absence of That is, steady-state velocities are reduced within the region if their enzyme-inhibitor dissociation is constant. It was measured at different concentrations of the harmful agents.   On a normal basis, preheat 1.94 mL of assay buffer in a vial at 37 ° C. And 0.02 mL of the inhibitor in DMSO (or DMSO only), and 0.02 mL 2 mL of 100 nM MMP-1 or 4 nM MMP-2 or 300 nM MM P-3 was added and mixed, and the vial was maintained at 37 ° C. for 5-180 minutes. Next Now, add 0.02 mL of 0.2 mM substrate, mix, and transfer into a preheated cell. did. This sample is subjected to small changes in temperature and enzymes associated with the addition of substrate. -Equilibrate in cuvette at 37 ° C for 3-5 minutes for changes in inhibitor equilibrium I let it. After monitoring the linear increase in fluorescence for 3-5 minutes, the slope (Vo or Vs) I got   To collect data over the Vs / Vo ratio in the range of 0.05 to 0.95, The poison concentration was varied. Ki*Is determined by the tight bond equation (Morrison and W alsh):         Vs / Vo = [1 / (2 × Et)] × SQR [(Ki*+ It-Et) ＾ 2 + 4 × Ki*× Et]-(Ki*+ It-Et) (Et and It are total enzyme and inhibitor concentrations) Was calculated by non-linear weighted regression.   Ki*The lower limit for the determination of was determined by the enzyme concentration. Tight binding Even if the regression takes into account the Et known by pre-titration, The present inventors have found that Ki smaller than 1/2 to 1/4 of Et.*Reliable estimation of values Could not get. In our case, this means that collagenase About 200-500pM Ki*10-20 pM Ki with gelatinase-A*or Is 0.8 to 1.5 nM Ki with stromelysin*Means By definition, measurement Must be performed under "steady state" conditions. Ki*Is very low and on Et Approaching, It's Ki*When changing within the range of values, enzymes, inhibitors and enzymes- Establishing an equilibrium between inhibitor complexes will take more than a few minutes to occur (Morrison and Walsh). For this reason, there is no Extended incubation time (5 minutes by default) up to 3 hours on all runs The experiment was repeated and the inventors found that Ki was below the low nanomolar concentration range.*Measure value did. However, until the day of the test, with the inhibitors of the present invention, we have found that K i*Very low Pre-incubation from 5 minutes to more than 3 hours, depending on inhibitor Hardly any difference was found over a period of time. As an example, Table V For the 14 compounds of the invention, as determined by protocol (A) above , Steady state inhibition constant Ki*Is shown.                                 Table V         Inhibition constant (Ki at steady state, all nanomolar)   The compounds of the formula (I) can also be prepared under different stimulation conditions in several different cell lines. High activity in inhibiting NF release It was shown that. For example, to assess such activity, the following cell-based Was used.Cell assay (protocol B)   In vitro efficacy of compounds of the present invention as inhibitors of the release of TNF from cells Was determined as follows. In RPMI 1640 supplemented with 10% FCS Cultured THP-1 cells were placed in a 24-well plate at 1 × 10 5 in each well.6Fine Distributed in 1 mL of vesicle / mL suspension. Dissolved in DMSO and diluted in culture medium ( The compound to be tested was added (1% final DMSO concentration). Plates are incubated for 30 minutes at 37 5% CO at ℃TwoLipopolysaccharide (stimulant) LPS0111: B4, 5 μg / mL). Incubation for another 4 hours After centrifugation, cells were obtained, centrifuged (2,000 rpm, 7 minutes), and the supernatant was removed. The liquid was collected and frozen (−20 ° C.) until analysis. The analysis is based on the classic Eliza method (mono Clonal anti-TNF-α antibody, rabbit-captured polyclonal antibody and anti-peroxide Antibody). Dichloroisocoumarin was used as a standard.   By way of example, Table VI shows the above for seven compounds of the invention. IC as determined by protocol (B)50Values (all micromolar) Show.                                 Table VI           Inhibition of TNF-α release from THP-1 cells   The carboxy or hydroxam functional groups that characterize the compounds of the present invention The amino or substituted amino function of rufa contributes to improved biochemical efficacy Not only contribute to improving water solubility and pharmacokinetic properties in many cases I do.   Poor water solubility results in the most potent hydroxamate-based MMP inhibitors of the prior art. It is a major limitation of harmful agents. Group-NRR1Is a primary, secondary or tertiary amino group Certain compounds of formula (I) exist in a protonated form at physiological pH, such that the group R, R1~ RFourWhen one or more of is highly lipophilic Also have high (> 5 mM) or moderate (> 1 mM) water solubility. This feature Contributes to improving absorption through the gastrointestinal wall. As an example, Table VII shows that 2 The solubility of 12 compounds of the invention in saline at 5 ° C is described.                               Table VIISolubility in saline at 25 ° C   Thus, the compound of formula (I) contains it together with a compatible drug carrier substance It can be used in human or veterinary medicine in the form of a drug preparation. So, the present invention Another aspect of the Preparation of a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) and MMP and / or TACE Control of diseases or conditions mediated in humans and warm-blooded animals (ie, treatment or Prophylaxis) (this method comprises administering to a human or animal a compound of formula (I) or a compound thereof Administering to a mammal an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt).   In particular, the compounds of formula (I) can be administered as follows. A) Orally, for example, tablets, troches, drops, aqueous or oily suspensions Preparations, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups Or elixir. Compositions intended for oral use include drugs It can be manufactured according to all methods known in the art for the manufacture of the composition. Such compositions can be used to provide pharmaceutically fine and palatable formulations. , One selected from the group consisting of sweeteners, flavoring / flavoring agents, coloring agents and preservatives, or Two or more agents may be included. Tablets are non-toxic suitable for tablet manufacture The active ingredient is contained in a mixture with a pharmaceutically acceptable excipient. these Excipients include, for example, calcium carbonate, carbonate Inactive like sodium, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate Diluents; granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid Binding agents, such as starch, gelatin or acacia, and lubricants, such as It may be magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets are coated Or it may delay disintegration and adsorption in the gastrointestinal tract and In order to provide a sustained action, it can be coated by known methods. example Time delays such as glycerin monostearate or glycerin distearate Rolled materials can be used. Formulations for oral use are also active ingredient inactive Solid diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin The hard gelatin capsule or active ingredient that is being mixed is aqueous or oil medium, for example, Soft gelatin mixed with peanut oil, liquid paraffin or olive oil Can be represented as capsules. Aqueous suspensions include those for the manufacture of aqueous suspensions. The active substance is contained in a mixture with suitable excipients for this purpose. Such shaping The agent may be a suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, methylcell Loose, hydroxypropyl methylcellulose, alginic acid nato Ium, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and gum arabic. The dusting or wetting agent may be a naturally occurring phosphatide, such as lecithin or an alkylene. Condensation products of oxides and fatty acids, such as polyoxyethylene stearate Or a condensation product of ethylene oxide and a long-chain aliphatic alcohol, for example, Tadecaethyleneoxycetanol or polyoxyethylenesorbitol mono Derived from ethylene oxide such as oleate and fatty acids and hexitol Condensation products of partial esters or ethylene oxide with fatty acids and hexitols Condensation products with partial esters derived from toluene anhydrides, such as polyoxyethylenes. It may be rensorbitan monooleate. The aqueous suspension may also contain one or more Or two or more preservatives such as ethyl p-hydroxybenzoate or n-propyl Ropyr, one or more colorants, one or more flavors / flavors Or one or more sweeteners such as sucrose or saccharin. May be. Oily suspensions may contain an active ingredient in a vegetable oil, for example, arachis oil. Minerals, such as olive oil, sesame oil or coconut oil, or liquid paraffin It can be formulated by suspending in oil. For oily suspensions Contains thickening agents such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. You may be. Sweeteners such as those set forth above to give a palatable oral preparation And flavoring / flavoring agents can be added. These compositions contain ascorbic acid Can be preserved by adding an antioxidant such as Add water Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by dispersion Providing the active ingredient in admixture with dusting or wetting agents, suspending agents and one or more preservatives I do. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. You. Additional excipients, for example sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present. . The drug composition of the present invention may be in the form of an oil-in-water emulsion. Oil phase is vegetable oil For example, olive oil or peanut oil or mineral oil, for example liquid paraffin Or a mixture thereof. Suitable emulsifiers include naturally occurring rubbers, such as For example, gum arabic or gum tragacanth, naturally occurring phosphatides, such as For example, esters derived from soy lecithin and fatty acids and hexitol anhydride Or a partial ester such as sorbitan monooleate and the partial ester Condensation products with ethylene oxide, such as polyoxyethylene It may be rubitan monooleate. Emulsions also include sweeteners and flavoring / flavoring agents. May be contained. Syrups and elixirs are sweeteners, for example gly It can be formulated with serine, sorbitol or sucrose. like this Formulations may also contain demulcents, preservatives, flavors and flavors and colorings. No. B) Parenterally, subcutaneously or intravenously or intramuscularly or intrasternally or by injection In the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspending agent is used in combination with the wetting agent described above. And an appropriate dispersion of a suspending agent, and can be blended according to a known method. . Sterile injectable preparations may also be dissolved in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent. It may be a bacterial injectable solution or suspension, for example, a solution in 1,3-butanediol. No. Among the acceptable vehicles and solvents that can be used are water, Ringer Liquid and physiological saline. In addition, sterile, fixed oils are commonly employed as a solvent or suspending medium. Used in For this purpose, any compound containing synthetic mono- or diglycerides. A mild fixed oil can be used. In addition, fatty acids such as oleic acid , Find use in the preparation of injections. C) By inhalation, in the form of an aerosol or a solution for a nebulizer. D) From the rectum, the drug is solid at room temperature but liquid at rectal temperature, By mixing with a suitable non-irritating excipient, which melts in the rectum to release the drug. In the form of suppositories. Such materials include cocoa butter and polyethylene. Glycol. E) Topically, in the form of creams, ointments, jellies, solutions or suspensions.   The daily dose will depend on the activity of the particular compound, the age, weight and condition of the subject being treated. , Depending on the type and severity of the disease and the frequency and route of administration, about 0 / kg body weight . It is in the range of 1 to about 50 mg. Preferably, the daily dose level for humans Is in the range of 10 mg to 2 g. Combine with carrier material to make a single dosage form The amount of active ingredient that can be adjusted depends upon the host treated and the particular mode of administration. Will depend on it. For example, formulations intended for oral administration to humans The material comprises a suitable and convenient amount of carrier which may vary from about 5 to about 95 percent of the total composition. Contains 5 mg to 2 g of active agent formulated with the body substance May be. Dosage unit forms will generally contain about 5 mg to about 500 mg of an active ingredient. Will be.   A pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) comprises an active MMP and its natural inhibitor, That is, by imbalance with a tissue inhibitor of metalloproteinase (hereinafter, TIMP) It can be used as a medicament for the treatment of a characterized disease state. Local TIMP Insufficient levels of MMPs or their secretory inactive zymogen (pro-MMP ), When overexpressed or overactivated, results in degradation of the extracellular matrix. This Degradation of, for example, rheumatoid arthritis (LA Walakovits et al., Ar thritis Rheum. 35, pp. 35-42, 1992) and Osteoarthritis (DD Dean et al., J. Clin. Invest., Vol. 84 , Pp. 678-685, 1989) and cartilage matrix and osteoporosis (PA Hill et al., Biochem. J., 308, 167-175. P. 1995), slow and progressing as observed for bone matrix degradation. May be targeted. In other conditions, such as congestive heart failure, the extracellular Rapid degradation of Rix occurs (PW Armstrong et al., Canada). an J. Cardiol. 10, Vol. 214-220, 1994). Cancer cells By itself or around to effect rapid remodeling of the extracellular matrix MMP expressed by tissue is used. MMPs reduce tumor growth and spread Considerable evidence exists that involves at least three aspects (eg, H. Davidson et al., Chemistry & Industry, 25th. Pp. 8-261, 1997 and references therein). In the process of tumor metastasis The primary tumor cancer cells that destroy the extracellular matrix, Can invade adjacent blood vessels that are transported to and can establish secondary tumors To do so, an MMP is used. Invasive growth in these secondary sites also MMPs are needed to help destroy tissue. Furthermore, MMP activity Invasion of new blood vessels that tumors need to grow beyond a certain size (Angiogenesis). Rational roots for using MMP inhibitors in medicine The rationale is well documented in recent literature. For example, Ashley Publicis (Ashley Publications Ltd.), 1997 Published, "Prospects for Improved Drugs (The Project) for Improved Medicines) ", Chapter 10 (Chapter 205-2) 30), D.C. in the emerging drugs (Emerging Drugs). E. FIG. Le vy and A.I. M. Ezrin, "Matrix Metalloproteinase Inhibitors Drug (Matrix Metalloproteinase Inhibi) tor Drugs). This rational basis and already other MMP inhibitors In accordance with the concepts established in the above, the compounds of the invention may be used in particular for the treatment of: Can be used. -Inflammatory and autoimmune diseases, especially rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis Disease, periodontal disease and multiple sclerosis; -Cancer, breast cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, brain tumor, prostate cancer, colorectal Including both tumor growth and metastasis, particularly related to intestinal tumors and Kaposi's sarcoma; -Other angiogenic disorders, especially diabetic retinopathy and plaque disease; Cardiovascular diseases, in particular congestive heart failure and vascular restenosis; -Wound healing, including ocular inflammation, corneal or tissue ulceration, soft tissue and bone tissue disease ; -MMPs or other disorders associated with the release of TNF-α, in particular psoriasis, shock symptoms Group and transplant rejection.   The present invention also provides for the treatment of all of the above disorders, with respect to other conventional treatments. As additives, for example, anti-inflammatory for the treatment of rheumatoid arthritis and multiple sclerosis Cytotoxic or cytostatic agents with drugs or immunosuppressants and for the treatment of tumor diseases The use of a compound of formula (I) together with an agent is included.                                 Example 1 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R-isobu Tyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (Compound I-24 ) Step (a): 1-tert-butyldimethylsilyl in dry THF (100 mL) A solution of ril-4S-carboxyazetidinone (6.2 g) is prepared at 0-5 ° C at the same The dia was treated dropwise with a 2M solution of LDA (28.4 mL) in solvent. An orange solution of Nion was obtained. After 15 minutes, isobutyl iodide in THF (6.8 m L) was added at 0 ° C. with stirring and the resulting green solution was released overnight at the same temperature. Was placed. 1M KHSOFourQuench with aqueous solution (300 mL) followed by EtOA Extract with Cc to give crude 1-tert-butyl dimethyl methyl ether as an orange syrup (7 g). Lucylyl-4S-carboxy-3R-isobutylazetidinone I got   The above material was dissolved in dry DMF (20 mL) and in this order triethyl Treated dropwise with amine (5.85 mL) and benzyl bromide (4.8 mL) . After 4 hours at room temperature, the mixture was partitioned between water and EtOAc. Organic phase Is washed with saturated aqueous NaCl, then dried and evaporated to an orange oil, Crude 4S-benzyloxycarbonyl-1-tert-butyldimethylsilyl- 3R-isobutylazetidinone was obtained, which was dissolved in THF (10 mL), Presence of tetrabutylammonium fluoride (2.6 g) and acetic acid (1.7 mL) Left overnight in the presence. This mixture is washed with saturated NaHCOThreeBetween aqueous solution and EtOAc And the organic phase was dried and evaporated. Flash chromatography on silica gel By chromatography (n-hexane / EtOAc), 4S- as white needles. Benzyloxycarbonyl-3R-isobutylazetidinone (4.7 g) was obtained. . -Step (b): 4S-benzyl from step (a) above in MeCN (15 mL). A solution of loxycarbonyl-3R-isobutylazetidinone (1 g) was added to DMA P (4-dimethylaminopyridine; 46 mg) and BOCTwoO (di-tert- Butyl dicarbonate; 1.67 g) at 40 ° C. for 30 minutes and then at room temperature. Treated overnight. After removing the solvent under vacuum, the residue was dissolved in EtOAc and 1M KHSOFourAqueous solution, saturated NaHCOThreeAnd saline. NaTwoSOFourDry Dry and evaporate to give crude 4S-benzyloxycarbonyl-1- as a yellow oil. tert-butoxycarbonyl-3R-isobutylazetidinone (0.83 g) Remained. -Step (c): 4S-benzyloxycarbonyl-1- from step (b) above. tert-butoxycarbonyl-3R-isobutylazetidinone (145 mg) Was dissolved in dry DMF (4 mL). To this solution is added L-phenylalanine -N-methylamide (p-toluenesulfonate; 280 mg), N-methylmo Ruphorin (0.1 mL) and sodium azide (25 mg) were added sequentially. After stirring overnight at room temperature, the solvent was partially removed under vacuum. The residue in EtOAc was washed sequentially with water and brine. NaTwoSOFourDry with And evaporated and flash chromatographed on silica to give a white powder ( 150 mg) as (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycarbonyl) Ruamino-2R-isobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methyl The amide was obtained. Step (d): (4-Benzylthio) in 1: 1 EtOH / THF (20 mL) Xy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-isobutyl) succi Nyl-L-phenylalanine-N-methylamide (146 mg) and 10% Pd / C (50 mg) was exposed to a hydrogen atmosphere for 3 hours. Filter the catalyst (Sera Filter aid), wash with additional ethanol and remove solvent under vacuum To leave the title compound (100 mg) as a white solid.                              Example 2 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxyamino-2R- Isobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (compound I −25) Step (a): prepared as described in Example 1 (3S-tert-but Xycarbonylamino-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl-L- Phenylalanine-N-methylamide (300 mg) was added to dry MeCN (30 m L) and 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (117) under nitrogen. mg) and N-methylmorpholine (0.16 mL). After 10 minutes, TBTU (O-1H-benzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate; 258 mg ) Was added and the mixture was stirred for 3 hours. The solvent is removed under vacuum and the residue is Partitioned between methane and water. The organic phase is washed several times with water, dried and evaporated , Leaving a white solid which was collected after trituration with diisopropyl ether. Is (4-benzyloxyamino-3S-ter-t-butoxycarbonylamino -2R-isobutyl) succinyl-L-phenylara Consisted of Nin-N-methylamide (320 mg). Step (b): The substance (85 mg) from step (a) above in DMF (5 mL) And treated under a hydrogen atmosphere for 30 minutes in the presence of 10% Pd / C (60 mg). I understood. The catalyst is removed by filtration (celite filter aid) and most of the solvent is removed. Removed under vacuum and triturated residue with ethyl ether to give a white powder (56 mg) To give the title compound.                                Example 3 (3S-amino-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl-L-phenyl Lualanine-N-methylamide (Compound I-1)   (3S-tert-butoxycarbo) prepared as described in Example 1. Nylamino-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl-L-phenyla Lanin-N-methylamide (20 mg) was added to a 95% aqueous trifluoroacetic acid solution (2 mL) And the solution was left at 0 ° C. overnight. Add toluene and evaporate under vacuum This step was repeated several times. The residue was triturated in ethyl ether to give a light yellow powder. Finally, the title compound trifluoroacetate was collected.                                 Example 4 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl-L- Phenylalanine-N-methylamide (Compound I-2)   (3S-tert-butoxycarbonyl, obtained as described in Example 2. Amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl-L-phenyl Alanine-N-methylamide (30 mg) was added to a 95% aqueous trifluoroacetic acid solution ( 3 mL) and stirred at 4 ° C. for 2 hours. Filtration (celite filter assisted) After washing with fresh TFA, the solution was repeatedly evaporated under vacuum with the aid of toluene. The title product trifluoroacetate was obtained as a powder.                                Example 5 (4-hydroxy-2R-isobutyl-3S-p-toluenesulfonylamino) Succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (Compound I-43) -Step (a): as described in Example 1, step (a), in dichloromethane (10 mL). 4S-benzyloxycarbonyl-3R-isobutylazeti A solution of dinone (400 mg) was added to DMAP (4-dimethylaminopyridine; 25 mg) and p-toluenesulfonyl chloride (219 mg) overnight at room temperature. The treatment was performed under a nitrogen atmosphere.   Saturated NaHCOThreeAfter quenching with aqueous solution, the organic layer was collected and 1M NHFourCl water Solution, washed with saline, NaTwoSOFourAnd dried. Evaporate and flash on silica Unreacted by fractionation by chromatography (n-hexane / EtOAc) Of starting material (50 mg), followed by pure 4S-beige as an oil. Benzyloxycarbonyl-3R-isobutyl-1- (p-toluenesulfonyl) Azetidinone (100 mg) was obtained. Step (b): 4S-benzyloxycarbonyl-3R from step (a) above -Isobutyl-1- (p-toluenesulfonyl) azetidinone (290 mg) Was dissolved in dry DMF (15 mL). To this solution is added L-phenylalanine -N-methylamide (p-toluenesulfonate; 486 mg), Ruphorin (0.17 mL) and sodium azide (30 mg) were added sequentially. After stirring at room temperature overnight, the solvent was partially removed under vacuum and the residue in EtOAc The residue is washed with saturated NaHSOFourWashing was performed sequentially with an aqueous solution and a saline solution. NaTwoSOFourDry in , Evaporated and flash chromatographed on silica, ethyl ether In water to give (4-benzyloxy-2R-i) as a white powder (200 mg). Sobutyl-3S- (p-toluenesulfonyl) amino) succinyl-L-phenyl Lualanine-N-methylamide was obtained. Step (c): (4-benzyloxy-2R-isobu) from step (b) above. Tyl-3S- (p-toluenesulfonyl) amino) succinyl-L-phenyla Lanin-N-methylamide (140 mg) was added to THF (20 mL) and DMF ( 2 mL). The obtained solution was diluted with 10% Pd / C (100 m g) and exposed to a hydrogen atmosphere for 5 hours. Filter catalyst (Celite filter ), Washing with additional THF and removing the solvent under vacuum to give a white solid. The title compound (110 mg) was left as the body.                                 Example 6 (4-hydroxyamino-2R-isobutyl-3S- (p-toluenesulfonyl ) Amino) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (Compound I- 44) Step (a): prepared as described in Example 5 (4-hydroxy-2R -Isobutyl-3S- (p-toluenesulfonyl) amino) succinyl-L-phenyl Enylalanine-N-methylamide (170 mg) was added to dry MeCN (15 mL). ) And O-benzylhydroxylamine hydrochloride (64.7) under nitrogen. mg) and N-methylmorpholine (0.1 mL). After 10 minutes, TBTU (O-1H-benzotriazol-1-yl-N, N , N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate; 131 mg) Was added and the mixture was stirred for 5 hours. The solvent is removed under vacuum and the residue is Partitioned between tan and water. The organic phase is treated with NHFourAqueous solution, water and saline Then washed, dried, filtered and evaporated to give crude (4-benzyloxyamino-2 R-isobutyl-3S- (p-toluenesulfonyl) amino) succinyl-L- Phenylalanine-N-methylamide was left. -Step (b): dissolve the material from step (a) above in THF (15 mL), Treated in a hydrogen atmosphere for 5 hours in the presence of 10% Pd / C (100 mg). Touch The medium is removed by filtration (celite filter aid), the solvent is removed under vacuum and the residue is removed. Etch the residue Triturated with a mixture of toluene and dichloromethane to give a white powder (50 mg) To give the title compound.                                 Example 7 (4-hydroxy-2R-isobutyl-3S- (4-morpholinocarbonyl) a Mino) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (Compound I-60 ) -Step (a): as described in Example 1, step (a), in dichloromethane (10 mL). 4S-benzyloxycarbonyl-3R-isobutylazeti A solution of dinone (200 mg) in triethylamine (0.44 mL), DMAP (4-dimethylaminopyridine; 10 mg) and 4-morpholinocarbonylchloro Treated with lid (0.26 mL) at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere.   Saturated NaHCOThreeAfter quenching with aqueous solution, the organic layer was collected and 1M KHSOFourwater Solution, washed with saline, NaTwoSOFourAnd dried. Evaporate and flash on silica Chromatography (N-hexane / EtOAc) to give 4S-benzyl as a waxy solid. Roxycarbonyl-3R-isobutyl-1- (4-morpholinocarbonyl) a Zetidinone (170 mg) was obtained. Step (b): 4S-benzyloxycarbonyl-3R from step (a) above -Isobutyl-1- (4-morpholinocarbonyl) azetidinone (170 mg) Was dissolved in dry DMF (10 mL). To this solution, add L-phenylalanine N-methylamide (p-toluenesulfonic acid salt; 317 mg), N-methyl Morpholine (0.11 mL) and sodium azide (20 mg) were added to a nitrogen atmosphere. Added sequentially below. After leaving for 6 hours at room temperature and overnight in the refrigerator, the solvent is removed under vacuum And the residue in EtOAc was washed sequentially with water and brine. NaTwoSOFourAnd evaporated to a crude yellowish foam (207 mg). (4-benzyloxy-2R-isobutyl-3S- (4-morpholinocarboni) Ru) amino) succinyl-L- Phenylalanine-N-methylamide was obtained. Step (c): (4-benzyloxy-2R-isobu) from step (b) above. Tyl-3S- (4-morpholinocarbonyl) amino) succinyl-L-phenyl Alanine-N-methylamide (200 mg) was dissolved in ethanol (10 mL). Let it go. The resulting solution was treated with 10% Pd / C (100 mg) and hydrogen atmosphere Exposure for 6 hours. The catalyst is removed by filtration (assisted by Celite filter) and Wash with additional EtOH and remove the solvent under vacuum to afford the title compound as a white solid ( 170 mg).                                 Example 8 (4-hydroxyamino-2R-isobutyl-3S- (4-morpholinocarboni L) amino) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (Compound I -61) Step (a): prepared as described in Example 7 (4- Hydroxy-2R-isobutyl-3S- (4-morpholinocarbonyl) amino) Dry succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (120 mg) Suspend in MeCN (20 mL) and place under nitrogen under O-benzyl Treated with hydrochloride hydrochloride (41 mg) and N-methylmorpholine (0.06 mL). After 10 minutes, TBTU (O-1H-benzotriazole-) was added to the resulting clear solution. 1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluorovolley G; 100 mg) was added and the mixture was stirred for 5 hours. The solvent is removed under vacuum, The residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic phase is treated with NHFourCl aqueous solution, Wash sequentially with water and brine, dry, filter and evaporate to give a crude as a white solid (4-benzyloxyamino-2R-isobutyl-3S- (4-morpholinocar (Bonyl) amino) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide (13 0 mg). -Step (b): The material from step (a) above is replaced with ethanol (15 mL) and TH F (5 mL) and 10% Pd / C (100 mg) under a hydrogen atmosphere for 3 hours. ). The catalyst is removed by filtration (assisted by Celite filter), The solvent was removed under vacuum and the residue was triturated with ethyl ether to give a pink The crude title compound was obtained as a solid (92 mg), which was chromatographed on silica gel. (9: 1 dichloromethane-methanol).                                 Example 9 (3S-benzamido-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl-L- Phenylalanine-N-methylamide (Compound I-71) -Step (a): as described in Example 1, step (a), in dichloromethane (10 mL). 4S-benzyloxycarbonyl-3R-isobutylazeti A solution of dinone (300 mg) was added to triethylamine (0.5 mL) and benzene chloride. Treated with Zoyl (0.4 mL) at 0 ° C. and at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere.   The reaction mixture is diluted with dichloromethane and NaHCOThreeSeveral times with aqueous solution, then 1 M KHSOFourAnd washed with saline. NaTwo SOFourDrying on silica gel, evaporation and flash chromatography on silica (n-f (Hexane / EtOAc) to give 1-benzoyl-4S-beige as a powder. Andyloxycarbonyl-3R-isobutylazetidinone (235 mg) was obtained. . Step (b): 1-benzoyl-4S-benzyloxy from step (a) above Carbonyl-3R-isobutylazetidinone (235 mg) was added to dry DMF (1 0 mL). To this solution was added L-phenylalanine-N-methylamido. (P-toluenesulfonate; 450 mg), N-methylmorpholine (0.1 6 mL) and sodium azide (20 mg) were added sequentially under a nitrogen atmosphere. Room After 6 hours at room temperature, the solvent was partially removed under vacuum and the residue in EtOAC was 1N NHFourIt was washed sequentially with a Cl aqueous solution and a saline solution. NaTwoSOFourDry with solvent After evaporation of the residue, the residue is purified by flash chromatography on silica (n-hexane). Sun / EtOAc) to give (3S-be Nsamide-4-benzy Roxy-2R-isobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methyl The amide was obtained. Step (c): (3S-benzamido-4-benzyl) from step (b) above (Oxy-2R-isobutyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methyla Mide (330 mg) was dissolved in 1: 1 ethanol-THF (10 mL) Was. The resulting solution was treated with 10% Pd / C (150 mg) and placed in a hydrogen atmosphere. Exposure for hours. The catalyst was removed by filtration (celite filter aid) and additional E Wash with tOH and remove the solvent under vacuum to afford the title compound as a white solid (250 mg).                               Example 10 (3S-benzamido-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl -L-phenylalanine-N-methylamide (Compound I-72)   By the same method as described in Example 2, steps (a) and (b), (3S- Benzamido-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl-L-phenyl Alanine-N-methylamide (prepared as described in Example 9) Emission gave the title compound.                               Example 11 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxyamino-2R- Phenylpropyl) succinyl-L-phenylalanine-N-2- (4-morpho Rino) ethylamide (Compound III-86) Step (a): 1-tert-butyldimethylsilyl in dry THF (20 mL) -4S-carboxyazetidinone (0.7 g) at 0-5 ° C in the same solvent Treated dropwise with a 2 M solution of LDA (3.2 mL) in An orange solution of was obtained. After 10 minutes, cinnamyl bromide (1.4 in THF (2 mL)). g) was added with stirring at 0 ° C. and the resulting solution was left at the same temperature overnight. Was. 1M KHSOFourAqueous solution (300 mL) followed by extraction with EtOAc to give crude 1-t as a syrup. tert-butyldimethylsilyl-4S-carboxy-3R-cinnamylazetidi Got a non.   The above material was dissolved in dry DMF (5 mL) and in this order triethyl alcohol. Treated dropwise with min (0.5 mL) and benzyl bromide (0.46 mL). After 4 hours at room temperature, the mixture was partitioned between water and EtOAc. Organic phase , Washed with saturated aqueous NaCl, dried and evaporated to give crude 4S-benzyl Roxycarbonyl-1-tert-butyldimethylsilyl-3R-cinnamyl Azetidinone was obtained, and this was dissolved in THF (5 mL). In the presence of ammonium fluoride trihydrate (1.1.6 g) and acetic acid (0.84 mL) For 3 hours. This mixture is washed with saturated NaHCOThreeBetween aqueous solution and EtOAc Partition and collect the organic phase, wash with brine and NaTwoSOFourDried and evaporated . Flash chromatography on silica gel (n-hexane / EtOAc ), 4S-benzyloxycarbonyl-3R-cinnamyl as a white powder Azetidinone (0.45 g) was obtained. -Step (b): 4S-benzyl from step (a) above in MeCN (10 mL). A solution of ruoxycarbonyl-3R-cinnamylazetidinone (0.44 g) was DMAP (0.2g) and BOCTwoO (0.75 g) for 1 hour at 40 ° C I understood. BOCTwoAdd a second portion of O (0.35 g) and at 40 ° C. for another 10 minutes Later, the mixture was diluted with ethyl acetate and 1M KHSOFourAqueous solution, saturated NaHCOThree And saline. NaTwoSOFourDried and evaporated to a syrup Crude 4S-benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl- 3R-cinnamylazetidinone (0.7 g) remained. Step (c): crude 4S-benzyloxycarbonyl from step (b) above 1-tert-butoxycarbonyl-3R-cinnamylazetidinone (0.28 g) was dissolved in dry DMF (3 mL). To this solution, add L-phenylara Nin-N-2- (4-morpholino) ethylamide (425 mg), N-methylmo Ruphorin (0.19 mL) and sodium azide (35 mg) were added sequentially. After stirring overnight at room temperature, the solvent was partially removed under vacuum. , EtoAc, and the residue was washed sequentially with water and brine. NaTwoSOFourDry with And evaporated and flash chromatographed on silica to give (4-benzene Ziroxy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-cinnamyl) Succinyl-L-phenylalanine-N-2- (4-morpholino) ethylamide (300 mg).Step (d): (4-Benzylthio) in 1: 1 EtOH / THF (40 mL) Xy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-cinnamyl) succi Nyl-L-phenylalanine-N-2- (4-morpholino) ethylamide (30 0 mg) and 10% Pd / C (100 mg) were exposed to a hydrogen atmosphere for 3 hours. Issued. The catalyst was removed by filtration (celite filter aid) and additional ethanol And the solvent was removed under vacuum to afford the crude (3S-tert- Butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R-phenylpropyl) succi Nyl-L-phenylalanine-N-2- (4-morpholino) ethylamide Was. Step (e): The crude material from the above step (d) is described in Example 2, step (a). O-benzylhydroxylamine hydrochloride, N-methyl Treated with morpholine and TBTU. By processing and chromatography, (4 -Benzyloxyamino-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R- Phenylpropyl) succinyl-L-phenylalanine-N-2- (4-morpho (Rino) ethylamide (220 mg) was obtained. Step (f): The substance from the above step (e) (145 mg) is converted to DMF (5 mL) In a hydrogen atmosphere for 30 minutes in the presence of 10% Pd / C (60 mg) Processed. The catalyst is removed by filtration (celite filter aid) and most of the solvent Was removed under vacuum and the residue was triturated with ethyl ether to give a white powder (90 mg ) To give the title compound.                               Example 12 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxyamino-2R- (Isobutyl) succinyl- (S) -tert-butylglycine methyl ester ( Compound IV-64) -Step (a): 4S-benzyl obtained as described in example 1, step (b). Oxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R-isobutylaze Thidinone (200 mg) was dissolved in dry DMF (4 mL). In this solution , (S) -tert-butylglycine methyl ester (160 mg), N-methyl Rumorpholine (0.05 mL) and sodium azide (25 mg) were added sequentially. Was. After stirring overnight at room temperature, the solvent was partially removed under vacuum and taken up in EtOAc. The residue was washed sequentially with water and brine. NaTwoSOFourDry, evaporate and dry Flash chromatography on mosquitoes to give a white powder (260 mg) (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-i (Sobutyl) succinyl- (S) -tert-butylglycine methyl ester Was. Step (b): (4-Benzylthio) in 1: 2 EtOH / THF (10 mL) Xy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-isobutyl) succi Nyl- (S) -tert-butylglycine methyl ester (260 mg) and 1 A mixture of 0% Pd / C (100 mg) was exposed to a hydrogen atmosphere for 5 hours. Catalyst Removed by filtration (celite filter aid), washed with additional ethanol, dissolved The medium was removed under vacuum to give (3S-tert-butyl) as a yellowish waxy solid. Toxylcarbonylamino-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl- ( S) -tert-Butylglycine methyl ester (210 mg) was obtained. Step (c): The material from step (b) above (195 mg) was added to dry MeCN ( 5 mL) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (9 0 mg) and N-methylmorpholine (0.13 mL). Ten minutes later, TBTU (180 mg) was added and the mixture was stirred for 6 hours. The solvent is removed under vacuum and the remaining The residue was partitioned between dichloromethane and 0.2N aqueous HCl. Eat organic phase Wash with brine, dry and evaporate to leave a residue, which is chromatographed on silica gel. And purified as a white solid (4-benzyloxya Mino-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-isobutyl) succi Nyl- (S) -tert-butylglycine methyl ester (170 mg) was obtained. . Step (d): The substance (170 mg) from step (c) above was treated with ethanol (5 m L) dissolved in hydrogen atmosphere for 2 hours in the presence of 10% Pd / C (100 mg) Processed below. The catalyst was removed by filtration (celite filter aid) and additional Wash with ethanol and evaporate the combined solution to dryness, whereby white The title product was obtained as a powder (90 mg).                               Example 13 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl- (S ) -Tert-Butylglycine methyl ester (Compound IV-65)   Prepared as described in Example 12 (3S-tert-butoxycarbo) Nylamino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl- (S)- Glycine methyl ester (40 mg) was added to a 95% aqueous trifluoroacetic acid solution (3 m L). After 20 minutes, the mixture was evaporated. Add toluene And evaporated twice. The residue was triturated in ethyl ether to give a light pink powder (40 mg) of the title compound was collected.Note: Compounds were identified as two rotamers in DMSO solution; minor and media indicated. Signal mixture.   In the following examples, other compounds were prepared in a similar manner.                               Example 14 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R-phenyl Propyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide White powder.                               Example 15 (3S-amino-4-hydroxy-2R-phenylpropyl) succinyl-L- Phenylalanine-N-methylamide   Obtained as the trifluoroacetate salt. White powder.                               Example 16 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxyamino-2R- Phenylpropyl) succinyl-L-phenylalanine-N-methylamide Compound III-87)   White powder.                               Example 17 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R-phenylpropyl) succinyl -L-phenylalanine-N-methylamide (Compound III-88)   Obtained as the trifluoroacetate salt. White powder.                               Example 18 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl-L- Phenylalanine-N-tert-butylamide (Compound I-21)   Obtained as the trifluoroacetate salt. White powder. Note: Compounds were identified as two rotamers in DMSO solution; minor and media indicated. Signal mixture (approximately 5: 1).                               Example 19 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl-L- Phenylalanine-N-methylamide, cyclic acetone diaminal (diami) nal)   The compound of Example 18 was stirred with fresh acetone and evaporated to dryness under vacuum. Obtained by emission (trifluoroacetate). White powder.                               Example 20 (3S-dimethylamino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succini Ru- (S) -tert-butylglycine-N-methylamide (Compound II-12 2)   Obtained as the free base. White powder.                               Example 21 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl- (S ) -Tert-Butylglycine-N- (4-pyridyl) amide (Compound IV-2 )   Obtained as the double trifluoroacetate salt. White powder.Note: Compounds were identified as two rotamers in DMSO solution; minor and media indicated. Signal mixture (approximately 4: 1).                               Example 22 (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) succi Nyl- (S) -tert-butylglycine-N- (3,4-methylenedioxyf Enyl) amide (Compound IV-41)   Obtained as the trifluoroacetate salt. White powder. Note: Compounds were identified as two rotamers in DMSO solution; minor and media indicated. Signal mixture (approximately 4: 1).                               Example 23 10 (S)-[(3S-amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) s Cusinyl] amino-1,8-diazatricyclo- [10,6,1,013,18] -No Nadeca-12 (19), 13 (18), 14, 16-tetraen-9-one Compound II-102)  Obtained as the trifluoroacetate salt. White powder. Note: Compounds were identified as two rotamers in DMSO solution; minor and media indicated. Signal (about 84:16).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 271/22 271/22 311/19 311/19 Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 213/75 213/75 277/44 277/44 295/12 295/12 Ｚ 295/18 295/18 Ｚ 295/22 295/22 Ｚ 487/04 １５７ 487/04 １５７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ビツソリーノ，ピエールイギ イタリー国、イ―27020・スド・ジオルジ オ・ロメリーナ、ビア・ローマ、36／２ (72)発明者 パツラデイーノ，マツシミリアーノ イタリー国、イ―20025・レニヤノ、ビ ア・チロ・メノツテイ、150 (72)発明者 ペローネ，エツトーレ イタリー国、イ―20100・バツフアロー ラ・テイチーノ ビア・アルド・モロ、44──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07C 259/06 C07C 259/06 271/22 271/22 311/19 311/19 C07D 213/38 C07D 213 / 38 213/75 213/75 277/44 277/44 295/12 295/12 Z 295/18 295/18 Z 295/22 295/22 Z 487/04 157 487/04 157 (81) Designated country EP (AT , BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU) , TJ, TM), AU, BR, CA, CN, CZ, HU, IL, JP, KR, MX, NO, NZ, PL, UA, US (72) Inventor Bitsolino, Pieruigi Italy, i-27020 Sudo Giorgio O Lo Lina, Via Roma, 36/2 (72) Inventor Patrasdino, Matsushimagliano Italy, I-20025 Regniano, Via Ciro Menottei, 150 (72) Inventor Perone, Ettore Italy, I-20100 Bath Arrow La Teicino Via Aldo Moro, 44

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＯＨ基であり、 Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルであり、 Ｒ1は、水素；又は 低級アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル 、ｔｅｒｔ−ブチル；アリール、特に、フェニル及びナフチル；並びにアリール ー（低級アルキル）、特に、ベンジル；これらの基は、置換されていないか又は メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ 、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチ ル、アセトアミド、カルボキシ、カル ボキシメチルから選択された、同一か若しくは異なった１個若しくは２個以上の 置換基によって置換されている；又は 基−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル又は−（ＣＨ2）m−シクロプロピル（式中、 ｍはゼロ又は１〜３の整数であり、ヘテロシクリルは、単独又はベンゼン若しく はナフタレン環と縮合した、少なくとも１個の窒素原子を含有する、３〜６員の へテロシクリル環、更に好ましくは、スクシンイミド、フタルイミド、サッカリ ン、ヒダントイン、インドリル、オキシインドリル、２−オキソ−イソインドリ ニル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジノ、２−オキソピロリジ ノ、ピペラジノを表わし、そしてこのようなヘテロシクリル基は、置換されてい ないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、 ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及ひニトロから選択され た１個又は２個以上の置換基によって置換されている）；又は 基−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ又は基−（ＣＨ2）mＣＯＯＲI（式中、ｎは１、２又 は３であってよく、ｍは０、１、２又は３であってよく、ＲIは、置換されてい ないか又はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、 ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチル 、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシメチルから選択された、１〜３個の置 換基によって置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチ ル、teｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、アリル、スチリル、１−ナフチル、 ２−ナフチルである）；又は −（ＣＨ2）mＳＯ2ＲI、−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＨ2、−（ＣＨ2）mＳＯ2Ｎ（Ｍ ｅ）2、−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＨＲIから選択きれた基（式中、ｍ、ＲI及びこのよ うなＲI基の可能な置換基は上記に定義された通りである）若しくは基−（ＣＨ2 ）m、ＳＯ2−（４−モルホリノ）、−（ＣＨ2）mＳＯ2−（１−ピペラジノ）、 −（ＣＨ2）mＳＯ2−（４−メチル−１−ピペラジノ）；又は 基−（ＣＨ2）nＳＯ3Ｈ（式中、ｎは上記に定義された通りである）； 置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メ チル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニト ロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換された、アシル、特に アセチル 又はベンゾイル又はフェナセチル；又は 基−Ｃ（Ｏ）−ＲII−Ｃ（Ｏ）ＲIII（式中、−ＲII−は、化学結合、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2（ＣＨ2）mＣＨ2−（式中、ｍは上記に定義された通りである）、− ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、フェニレン（即ち、−Ｃ6Ｈ4−）、−Ｃ Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＣ−、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2−ＣＣ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4 −、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4−から選択され、ＲIIIは、メチル、エチル、 フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル アミノ及びモルホリノから選択される）；又は基−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（ 式中、ヘテロシクリルは上記に定義された通りであり、このようなヘテロシクリ ル基は、置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキ シ、メチル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及 びニトロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されている）； 又は 基−Ｃ（Ｏ）−ＲII−ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−ＲII−アリール（式中 、ＲII、ヘテロシクリル、アリール及びこ のようなヘテロシクリル又はアリールの可能な置換基は、上記に定義された通り である）； であり、又は Ｒ及びＲ1は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピ ロリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、スクシンイミド又はフタルイミ ドを表わし； Ｒ2は、置換されていないか又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基によって置換された 、Ｃ3〜Ｃ15直鎖又は分枝鎖アルキルであり；又は Ｒ2は、置換されていないか又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基によって置換された 、Ｃ3〜Ｃ15直鎖又は分枝鎖アルキルであり；又は Ｒ2は、基−ＲII−Ｈ（式中、ＲIIは上記に定義された通りであり、置換されて いないか又はメチル、エチル、Ｃ3〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル、フルオロ、ク ロロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カ ルボキシメチルから選択された１〜３個の置換基によって置換されている）であ り；又は Ｒ2は、基−ＲII−Ｘ−ＲIV（式中、ＲIIは上記に定義され た通りであり、ＲIVは、置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4アル キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシから選択された基によって置換された、Ｃ1〜Ｃ6アル キル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキル又はフェニル（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルであり、そしてＸは、直 接結合又は酸素原子、硫黄原子又はスルフィニル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル−Ｓ （Ｏ）2若しくはカルバモイル基−ＣＯＮＨ−若しくは−ＮＨＣＯ−である）で あり； Ｒ3は、存在する場合には、全ての官能基が保護されている、天然又は非天然の α−アミノ酸の特性化基であり、 Ｒ4はＯ−アルキル（但し、アルキルは、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基、 特にメチル、エチル及びｔ−ブチルである）であるか又はこれはＯ−フェニル及 びＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基、クロロ及びメトキシから選択された１〜 ３個の置換基によって置換されたその誘導体であり；又は Ｒ4は、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘ テロシクリルであり；又は Ｒ4は、フェニル又はヘテロシクリルによって置換された−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アル キル）であり；又は Ｒ4は、−ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2から 選択された基によって置換された−ＮＨ（Ｃ2〜Ｃ6アルキル）又は末端窒素原子 が、１個若しくは２個のメチル基によって置換されているその誘導体又は末端窒 素原子が、モルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ若しくはＮ−メチルピペラジノ 環の一部であるその誘導体であり；又は Ｒ4は、アミノ、保護されたアミノ、モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ、グアニジノ、モルホリノ、ピペラジノ又はＮ−メチル ピペラジノによって置換された−ＮＨ（Ｃ2〜Ｃ6アルキル）であり；又は Ｒ3及びＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）m−ＮＨ−（式中、ｍは５〜１２であ り、任意に、−ＮＲ5−基（式中、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ア ルコキシカルボニル、アリール、アリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はアリール（ Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルから選択される）によって遮断されるか又は基 −Ｃ6Ｈ4−Ｏ−によって遮断されるか又はそのＣ−３及び窒素原子を介して結合 されたインドール環によって遮断されている）の基であり；そして Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡの上記の定義の全てに於いて、ア ルキル、アルケニル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び特徴化基 は、置換されていないか又は１個又は２個以上の置換基によって置換されている ］ のコハク酸アミド誘導体である化合物並びにその塩、プロドラッグ、溶媒和物及 び水和物（但し、−ＮＲＲ1が、−ＮＨ2、保護されたアミノ又はアシルアミノで あり、Ｒ3がｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ4がアミノ又はアルキルアミノで あるとき、Ｒ2はイソブチルとは異なる）。 ２．式（Ｉ’）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＯＨ基であり、 Ｒは、水素、メチル、エチル又はベンジルであり、 Ｒ1は、水素；又は 低級アルキル、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル 、ｔｅｒｔ−ブチル；アリール、特に、フェ ニル及びナフチル；並びにアリール−（低級アルキル）、特に、ベンジル；これ らの基は、置換されていないか又はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ− ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロ キシ、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシ メチルから選択された、同一か若しくは異なった１個若しくは２個以上の置換基 によって置換されている；又は 基−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル又は−（ＣＨ2）m−シクロプロピル（式中、 ｍはゼロ又は１〜３の整数であり、ヘテロシクリルは、単独又はベンゼン若しく はナフタレン環と縮合した、少なくとも１個の窒素原子を含有する、３〜６員の ヘテロシクリル環、更に好ましくは、スクシンイミド、フタルイミド、サッカリ ン、ヒダントイン、インドリル、オキシインドリル、２−オキソ−イソインドリ ニル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジノ、２−オキソピロリジ ノ、ピペラジノを表わし、そしてこのようなヘテロシクリル基は、置換されてい ないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、 ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニトロから選択され た１個又は２個以上の置換 基によって置換されている）；又は 基−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ又は基−（ＣＨ2）mＣＯＯＲI（式中、ｎは１、２又 は３であってよく、ｍは０、１、２又は３であってよく、ＲIは、置換されてい ないか又はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキ シ、アセチル、アセトアミド、カルボキシ、カルボキシメチルから選択された、 １〜３個の置換基によって置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、アリル、スチリル、 １−ナフチル、２−ナフチルである）；又は −（ＣＨ2）mＳＯ2ＲI、−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＨ2、−（ＣＨ2）mＳＯ2Ｎ（Ｍ ｅ）2、−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＨＲIから選択された基（式中、ｍ、ＲI及びこのよ うなＲI基の可能な置換基は上記に定義された通りである）又は基−（ＣＨ2）m ＳＯ2−（４−モルホリノ）、−（ＣＨ2）mＳＯ2−（１−ピペラジノ）、−（Ｃ Ｈ2）mＳＯ2−（４−メチル−１−ピペラジノ）；又は 基−（ＣＨ2）nＳＯ3Ｈ（式中、ｎは上記に定義された通り である）； 置換されていないか又はブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メ チル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ及びニト ロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換された、アシル、特に アセチル又はベンゾイル又はフェナセチル；又は 基−Ｃ（Ｏ）−ＲII−Ｃ（Ｏ）ＲIII（式中、−ＲII−は、化学結合、−ＣＨ2 −、−ＣＨ2（ＣＨ2）mＣＨ2−（式中、ｍは上記に定義された通りである）、− ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、フェニレン（即ち、−Ｃ6Ｈ4−）、−Ｃ Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＣ−、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2−ＣＣ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4 −、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4−から選択され、ＲIIIは、メチル、エチル、 フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチル アミノ及びモルホリノから選択される）；又は 基−Ｃ（Ｏ）−へテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは上記に定義された通 りであり、このようなヘテロシクリル基は、置換されていないか又はブロモ、ク ロロ、フルオロ、メトキシ、 エトキシ、メチル、エチル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、オキソ、カルボ キシ及びニトロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されてい る）；又は 基−Ｃ（Ｏ）−ＲII−ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−ＲII−アリール（式中 、ＲII）ヘテロシクリル、アリール及びこのようなヘテロシクリル又はアリール の可能な置換基は、上記に定義された通りである）； であり、又は Ｒ及びＲ1は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピ ロリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、スクシンイミド又はフタルイミ ドを表わし； Ｒ2は、置換されていないか又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基によって置換された 、Ｃ3〜Ｃ15直鎖又は分枝鎖アルキルであり；又は Ｒ2は、基−ＲII−Ｈ（式中、ＲIIは上記に定義された通りであり、置換されて いないか又はメチル、エチル、Ｃ3〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル、フルオロ、ク ロロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、カ ルボキシメチルから選択された１〜３個の置換基によって置換さ れている）であり；又は Ｒ2は、基−ＲII−Ｘ−ＲIV（式中、ＲIIは上記に定義された通りであり、−Ｘ −は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＨ−又は− ＮＨＣＯ−であり、ＲIVは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、メチル、 エチル、プロピル、ブチル、フェニル又はベンジルであり、フェニル及びベンジ ル基のベンゼン環は、置換されていないか又はメチル、エチル、プロピル、ブチ ル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル 若しくはニトロから選択された１個又は２個以上の置換基によって置換されてい る）であり； Ｒ3は、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ ル、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＣＨ3、 −Ｃ（ＣＨ3）2ＳＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2、− ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＭｅ、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−イソプロピ ル、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＰｈ、−ＣＨ（ ＣＨ3）ＯＣＨ2Ｐｈ、（４−メトキシ）フェニルメチル、（４−ヒドロキシ）フ ェニルメチル、 インドリルメチル、（Ｎ−メチル）インドリルメチル、１−ナフチルメチル、２ −ナフチルメチル、（４−カルボキシメトキシ）フェニルメチル、シクロヘキシ ル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピリジルメチル、チアゾリル メチル、チエニルメチル及びこれらの誘導体（但し、全てのフェニル、ピリジル 、チアゾリル及びチエニル基は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はＣ1〜Ｃ3アル キルによって置換されている）であり； Ｒ4はＯ−アルキル（但し、アルキルは、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基、 特にメチル、エチル及ひｔ−ブチルである）であるか又はこれはＯ−フェニル及 びＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基、クロロ及びメトキシから選択された１〜 ３個の置換基によって置換されたその誘導体であり；又は Ｒ4は、−ＮＨ2又は−ＮＨ−アルキル（式中、アルキルは、メチル、エチル、プ ロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ ルから選択され、このような直鎖又は分枝鎖アルキル基は、置換されていないか 又はフェニル、ベンジル、２−ピリジル、３−ピリジル、１，３，４−チアジア ゾリル−２−イル、２−チアゾリル（これらの基は、 次いで置換されていないか又はメチル、エチル、メトキシ、アミノ、メチルアミ ノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 −ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＣ6Ｈ5、−ＳＯ2−モルホリノ、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｃ ＯＮＨ2、−ＣＯ−モルホリノから選択された置換基によって置換されている） から選択された基によって置換されている）であり；又は Ｒ4は、基−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｙ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｙ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ Ｈ2ＣＨ2Ｙ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｙ又は−ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2Ｙ（式 中、Ｙは、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、モルホリノ、ピロリジノ、 ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル チオ、２−（ジメチルアミノ）エチルチオ、２−（モルホリノ）エチルチオ、Ｃ ｌ、Ｆ、Ｂｒ、フェノキシ又はフェニルチオ（但し、フェニル環はヒドロキシ又 はメトキシによって置換されていてよい）である）であり；又は Ｒ4は、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−ＣＨ2−アリール 、−ＮＨ−（ＣＨ2）2−アリール、−ＮＨ−ＣＨ2−ヘテロアリール又は−ＮＨ −（ＣＨ2）2−ヘテロシ クリル（式中、アリール基は、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ フェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、４−トリル、１−インダニル、５−イ ンダニルから選択され、ヘテロシクリル基は、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベ ンゾチアゾリル、１−ベンゾトリアゾリル、２，５−ジメチル−１−ピロリジニ ル、２，６−ジメチルピペリジニル、２−イミダゾリル、１−インドリル、５− インドリル、５−インダゾリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−メ トキシ−５−ピリジル、１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル、４−メチル−７ −クマリニル、３−メチル−５−イソチアゾリル、５−メチル−３−イソキサゾ リル、ピラジニル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ ル、２−ピリミジニル、３−キノリル、５−テトラゾリル、１−メチル−５−テ トラゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−チアゾリル、１，２ ，４−トリアジン−３−イル及び１，２，４−トリアゾール−３−イルから選択 される）であり；又は Ｒ4は、−ＮＨ（Ｃ2〜Ｃ6アルキル）（式中、アルキル基は、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ ＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯ−（４−モルホ リノ）、−ＮＨＣＯ− （４−メチル−１−ビペラジノ）、−ＮＨＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＮＭｅ2、− ＮＨＳＯ2−（４−モルホリノ）及び−ＮＨＳＯ2−（４−メチル−１−ピペラジ ノ）から選択された置換基によって置換されている）であり；又は Ｒ3及びＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）10−ＮＨ−の基又は式−（ＣＨ2）4 −ＮＨ−（ＣＨ2）5−ＮＨ−の基であり；又は Ｒ3及びＲ4は一緒になって、下記の式（Ｂ）： の基又は下記の式（Ｃ）： の基（両式に於いて、ｎは３〜６の整数である）である］ を有する請求項１記載の化合物、並びに前記のようなその薬物的に許容される塩 、溶媒和物、水和物又はプロドラッグ（但し、 −ＮＲＲ1が、−ＮＨ2、保護されたアミノ又はアシルアミノであり、Ｒ3がｔｅ ｒｔ−ブチルであり、そしてＲ4がアミノ又はアルキルアミノであるとき、Ｒ2は イソブチルとは異なる）。 ３．Ｒ2がイソブチルであり、 Ｒ3がフェニルメチルであり、そして Ｗ、Ｒ、Ｒ1及びＲ4が、請求項２に定義された通りである、 請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ2がイソブチルであり、 Ｒ3が、４−フルオロフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−メ トキシフェニルメチルであり、又は Ｒ3が、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、キノリル若しくはイソキ ノリル環においてクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、 ｔ−ブチル、−ＯＣＨ2ＣＯＯＨから選択された１個又は２個の置換基によって 置換されたその誘導体を含む、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル、ピ リジルメチル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、キノリルメチル、イソキノ リルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、インドリルメチル、Ｎ −メチルインドリルメチル、イミダゾリルメチルから選択され；又は Ｒ3が、シクロヘキシル若しくはシクロヘキシルメチルであり；又は Ｒ3が、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＯ ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＯ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＭ ｅ、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル 、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）3ＯＨから選択され；又は Ｒ3が、フェニル環（群）で、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチ ル、エチル、プロピル若しくはｔ−ブチルから選択された１個又は２個の置換基 によって置換されたその誘導体を含む、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）2、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ6 Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＰｈ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ2Ｐｈから選択された基で あり；又は Ｒ3及びＲ4が一緒になって、式−（ＣＨ2）10−ＮＨ−の基又は上記の式（Ｂ） 若しくは（Ｃ）（式中、ｎは６である）の基を構成し；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ1及びＲ4が、請求項２に定義された通りである、 請求項２記載の化合物。 ５．Ｒ2がＣ7〜Ｃ15直鎖アルキルであり；又は Ｒ2がシクロペンチルメチルであり；又は Ｒ2が、誘導体（但し、下記のような基のベンセン環が、好ましくはパラ位で、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヒドロキシ、 メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニ ル、メトキシフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、 ブチルフェニルによって置換されている）を含む、シンナミル、ベンジル、（フ ェニル）エチル、（フェニル）プロピル、（フェニル）ブチル、４−フェニル− ３−ブテニル、４−フェニル−３−ブチニル、（フェニル）ペンチル、（フェノ キシ）メチル、（フェノキシ）エチル、（フェノキシ）プロピル、（フェノキシ ）ブチル、（フェノキシ）ペンチル、（ベンジルアミノカルボニル）プロピル、 フェニルチオ、（フェニルチオ）メチル、（フェニルチオ）エチル、（フェニル チオ）プロピル、フェニルスルホニル、（フェニルスルホニル）メチル、（フェ ニルスルホニル）エチル、（フェニルスルホニル）プロピルであり；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が、請求項２に定義された通りであ る、 請求項２記載の化合物。 ６．Ｒ4が、ＮＨ−アリール又はＮＨ−ヘテロシクリル（式中、アリール及びヘ テロシクリルは上記に定義された通りであり、置換されていないか又はメチル、 エチル、フルオロ、クロロ及びメトキシから選択された１〜３個の置換基によっ て置換されている）であり；又は Ｒ4が、Ｏ−アルキル（但し、アルキルは、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基 、特にメチル、エチル及びｔ−ブチルである）であるか又はこれはＯ−フェニル 及びＣ1〜Ｃ4直鎖又は分枝鎖アルキル基、クロロ及びメトキシから選択された１ 〜３個の置換基によって置換されたその誘導体であり；そして Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、請求項２に定義された通りである、 請求項２記載の化合物。 ７．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）一般式（ＩＩ）： （式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１に定義された通りであり、Ｗ’はＣＯＯＨ、ＣＯ ＮＨＯＨ又はこれらの保護された誘導体である） のβ−ラクタム化合物を、式（ＩＩＩ）： （式中、Ｒ3及びＲ4は請求項１に定義された通りである） のアミンと反応させる工程、及び ｂ）このようにして得られた式（ＩＶ）： （式中、基Ｗ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記に定義された通りである） の化合物を、式（Ｉ）： （式中、基Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義された通りである ） の化合物に転化し、そして必要な場合、保護基を除去し、そして所望により、該 方法の最後又は何れかの段階で、基Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の何れかを、 異なった基Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に転化する工程、 からなる方法。 ８．請求項２記載の式（Ｉ’）の化合物の製造方法であって、 （ａ）一般式（ＩＩ’）： （式中、Ｒ1及びＲ2は請求項２に定義された通りであり、Ｗ’ はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ又はこれらの保護された誘導体である） のβ−ラクタム化合物を、式（ＩＩＩ’）： （式中、Ｒ3及びＲ4は請求項２に定義された通りである） のアミンと反応させる工程、及び ｂ）このようにして得られた式（ＩＶ’）： （式中、基Ｗ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記に定義された通りである） の化合物を、式（Ｉ’）： （式中、基Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記に定義された通りである） のコハク酸アミド誘導体に転化し、そして必要な場合、保護基を除去し、そして 所望により、方法の最後又は何れかの段階で、基Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4 の何れかを、異なった基Ｗ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に転化する工程、 からなる方法。 ９．請求項１又は２に定義された通りの式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物を製造す るための、請求項７又は８記載の方法であって、更に、このような化合物を、公 知の反応の手段によって、その薬物的に許容される塩、プロドラッグ、水和物又 は溶媒和物に転化することからなる方法。 １０．請求項１〜７の何れか１項記載の化合物及び薬物的に許容される希釈剤又 は担体からなる、薬物組成物。[Claims] 1. Formula (I): [Where, W is -COOH or -CONHOH group, R is hydrogen, C1~ C6Alkyl, phenyl or benzyl; R1Is hydrogen; or   Lower alkyl, especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl Aryl, especially phenyl and naphthyl; and aryl -(Lower alkyl), especially benzyl; these groups are unsubstituted or Methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoro, chloro, bromo , Nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl , Acetamide, carboxy, cal One or more of the same or different, selected from boxymethyl Substituted by a substituent; or   Group-(CHTwo)m-Heterocyclyl or-(CHTwo)m-Cyclopropyl (wherein m is zero or an integer of 1 to 3, and heterocyclyl is used alone or in benzene or Is a 3- to 6-membered group containing at least one nitrogen atom fused to a naphthalene ring Heterocyclyl ring, more preferably succinimide, phthalimide, saccharimide , Hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxo-isoindolin Nil, imidazolyl, pyridyl, morpholino, pyrrolidino, 2-oxopyrrolidine And heteroradicals such as piperazino, and such heterocyclyl groups are substituted. No or bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, Selected from benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy and nitro Or substituted by one or more substituents); or   Group-(CHTwo)nCOOH or group-(CHTwo)mCOORI(Where n is 1, 2 or May be 3, m may be 0, 1, 2 or 3;IIs replaced Or methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoro, B, bromo, Nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, ethoxy, acetyl 1 to 3 positions selected from, acetamide, carboxy, carboxymethyl Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobuty Tert-butyl, phenyl, benzyl, allyl, styryl, 1-naphthyl, 2-naphthyl); or   − (CHTwo)mSOTwoRI,-(CHTwo)mSOTwoNHTwo,-(CHTwo)mSOTwoN (M e)Two,-(CHTwo)mSOTwoNHRIGroups selected from (wherein, m, RIAnd this Una RIPossible substituents for the group are as defined above) or the group-(CHTwo )m, SOTwo-(4-morpholino),-(CHTwo)mSOTwo-(1-piperazino), − (CHTwo)mSOTwo-(4-methyl-1-piperazino); or   Group-(CHTwo)nSOThreeH wherein n is as defined above;   Unsubstituted or bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, methy Chill, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy and nitro Acyl, especially substituted by one or more substituents selected from Acetyl Or benzoyl or phenacetyl; or   The group -C (O) -RII-C (O) RIII(Wherein -RII-Is a chemical bond, -CHTwo -, -CHTwo(CHTwo)mCHTwo-(Where m is as defined above),- CH = CH-, -CHTwoCH = CH-, phenylene (that is, -C6HFour−), −C HTwoCH = CH-C6HFour-, -CHTwoCHTwoCH = CH-, -CHTwo-CC-, -C HTwoCHTwo-CC-, -CHTwoCHTwoCH = CH-C6HFour-, -CHTwo-CC-C6HFour -, -CHTwoCHTwo-CC-C6HFour-Selected from RIIIIs methyl, ethyl, Phenyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethyl Selected from amino and morpholino); or the group -C (O) -heterocyclyl ( Wherein heterocyclyl is as defined above, and such heterocyclyl The radical is unsubstituted or bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, Methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy and And nitro are substituted by one or more substituents); Or   The group -C (O) -RII-Heterocyclyl or -C (O) -RII-Aryl (wherein , RII, Heterocyclyl, aryl and Possible substituents of heterocyclyl or aryl such as are as defined above. ); Or R and R1Together with the nitrogen atom to which they are attached form morpholino, Loridino, piperazino, N-methylpiperazino, succinimide or phthalimimi To represent RTwoIs unsubstituted or CThree~ C7Substituted by a cycloalkyl group , CThree~ C15Straight or branched chain alkyl; or RTwoIs unsubstituted or CThree~ C7Substituted by a cycloalkyl group , CThree~ C15Straight or branched chain alkyl; or RTwoIs a group -RII-H (wherein, RIIIs as defined above, and is substituted Not present or methyl, ethyl, CThree~ CFourStraight or branched chain alkyl, fluoro, Lolo, C1~ CFourAlkoxy, nitro, amino, dimethylamino, carboxy, ka Substituted by one to three substituents selected from ruboxymethyl) Or; RTwoIs a group -RII-X-RIV(Where RIIIs defined above And RIVIs unsubstituted or F, Cl, Br, C1~ CFourAl Kill, C1~ CFourC substituted by a group selected from alkoxy,1~ C6Al Kill, CThree~ C7Cycloalkyl, CTwo~ C6Alkenyl, phenyl, phenyl (C1 ~ C6) Alkyl or phenyl (CTwo~ C6) Is alkenyl and X is Tight bond or oxygen atom, sulfur atom or sulfinyl-S (O)-, sulfonyl-S (O)TwoOr a carbamoyl group -CONH- or -NHCO-) Yes; RThreeIs a natural or non-natural, if present, all functional groups are protected. a characterizing group for α-amino acids, RFourIs O-alkyl (where alkyl is C-alkyl)1~ CFourStraight or branched chain alkyl group, Especially methyl, ethyl and t-butyl) or this is O-phenyl and And C1~ CFourLinear or branched alkyl groups, 1 to 1 selected from chloro and methoxy A derivative thereof substituted by three substituents; or RFourIs -NHTwo, -NH (C1~ C6Alkyl), -NH-aryl, -NH- Terocyclyl; or RFourIs -NH (C) substituted by phenyl or heterocyclyl1~ C6Al Kill); or RFourIs -CONHTwo, -NHCONHTwo, -SOTwoNHTwo, -NHSOTwoNHTwoFrom -NH (C) substituted by a selected groupTwo~ C6Alkyl) or terminal nitrogen atom Is a derivative thereof substituted by one or two methyl groups or a terminal nitrogen The elementary atom is morpholino, pyrrolidino, piperazino or N-methylpiperazino A derivative thereof that is part of a ring; or RFourIs amino, protected amino, mono (C1~ C6) Alkylamino, di (C1 ~ C6) Alkylamino, guanidino, morpholino, piperazino or N-methyl -NH (C substituted by piperazinoTwo~ C6Alkyl); or RThreeAnd RFourTogether form the formula-(CHTwo)m-NH- (wherein m is 5-12 Optionally, -NRFive-Groups (wherein, RFiveIs hydrogen, C1~ C6Alkyl, C1~ C6A Alkoxycarbonyl, aryl, aryl (C1~ C6) Alkyl or aryl ( C1~ C6) Selected from alkoxycarbonyl) -C6HFourBlocked by —O— or linked via its C-3 and nitrogen atoms Which is interrupted by a substituted indole ring); and R1, RTwo, RThree, RFourAnd in all of the above definitions of A Alkyl, alkenyl, phenyl, cycloalkyl, heterocyclyl and characterizing groups Is unsubstituted or substituted by one or more substituents ] And salts, prodrugs, solvates and the like of the succinamide derivatives of And hydrate (however, -NRR1Is -NHTwo, Protected amino or acylamino Yes, RThreeIs tert-butyl and RFourIs amino or alkylamino Once, RTwoIs different from isobutyl). 2. Formula (I '): [Where, W is -COOH or -CONHOH group, R is hydrogen, methyl, ethyl or benzyl; R1Is hydrogen; or   Lower alkyl, especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl Tert-butyl; aryl, especially Nil and naphthyl; and aryl- (lower alkyl), especially benzyl; These groups are unsubstituted or methyl, ethyl, isopropyl, tert- Butyl, fluoro, chloro, bromo, nitro, amino, dimethylamino, hydro Xy, methoxy, ethoxy, acetyl, acetamido, carboxy, carboxy One or more substituents, the same or different, selected from methyl Has been replaced by; or   Group-(CHTwo)m-Heterocyclyl or-(CHTwo)m-Cyclopropyl (wherein m is zero or an integer of 1 to 3, and heterocyclyl is used alone or in benzene or Is a 3- to 6-membered group containing at least one nitrogen atom fused to a naphthalene ring Heterocyclyl ring, more preferably succinimide, phthalimide, saccharimide , Hydantoin, indolyl, oxyindolyl, 2-oxo-isoindolin Nil, imidazolyl, pyridyl, morpholino, pyrrolidino, 2-oxopyrrolidine And heteroradicals such as piperazino, and such heterocyclyl groups are substituted. No or bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, Selected from benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy and nitro One or more substitutions Substituted by a group); or   Group-(CHTwo)nCOOH or group-(CHTwo)mCOORI(Where n is 1, 2 or May be 3, m may be 0, 1, 2 or 3;IIs replaced Or methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoro, B, bromo, nitro, amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, ethoxy , Selected from acetyl, acetamide, carboxy, carboxymethyl, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, substituted by 1 to 3 substituents , Isobutyl, tert-butyl, phenyl, benzyl, allyl, styryl, 1-naphthyl, 2-naphthyl); or   − (CHTwo)mSOTwoRI,-(CHTwo)mSOTwoNHTwo,-(CHTwo)mSOTwoN (M e)Two,-(CHTwo)mSOTwoNHRI(Wherein m, RIAnd this Una RIPossible substituents of the group are as defined above) or the group-(CHTwo)m SOTwo-(4-morpholino),-(CHTwo)mSOTwo-(1-piperazino),-(C HTwo)mSOTwo-(4-methyl-1-piperazino); or   Group-(CHTwo)nSOThreeH wherein n is as defined above );   Unsubstituted or bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, methy Chill, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carboxy and nitro Acyl, especially substituted by one or more substituents selected from Acetyl or benzoyl or phenacetyl; or   The group -C (O) -RII-C (O) RIII(Wherein -RII-Is a chemical bond, -CHTwo -, -CHTwo(CHTwo)mCHTwo-(Where m is as defined above),- CH = CH-, -CHTwoCH = CH-, phenylene (that is, -C6HFour−), −C HTwoCH = CH-C6HFour-, -CHTwoCHTwoCH = CH-, -CHTwo-CC-, -C HTwoCHTwo-CC-, -CHTwoCHTwoCH = CH-C6HFour-, -CHTwo-CC-C6HFour -, -CHTwoCHTwo-CC-C6HFour-Selected from RIIIIs methyl, ethyl, Phenyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethyl Selected from amino and morpholino); or   The group -C (O) -heterocyclyl, wherein heterocyclyl is as defined above. Such heterocyclyl groups may be unsubstituted or bromo, chloro. Loro, fluoro, methoxy, Ethoxy, methyl, ethyl, benzyl, phenyl, hydroxy, oxo, carbo Substituted by one or more substituents selected from xy and nitro ); Or   The group -C (O) -RII-Heterocyclyl or -C (O) -RII-Aryl (wherein , RII) Heterocyclyl, aryl and such heterocyclyl or aryl Are possible substituents as defined above); Or R and R1Together with the nitrogen atom to which they are attached form morpholino, Loridino, piperazino, N-methylpiperazino, succinimide or phthalimimi To represent RTwoIs unsubstituted or CThree~ C7Substituted by a cycloalkyl group , CThree~ C15Straight or branched chain alkyl; or RTwoIs a group -RII-H (wherein, RIIIs as defined above, and is substituted Not present or methyl, ethyl, CThree~ CFourStraight or branched chain alkyl, fluoro, Lolo, C1~ CFourAlkoxy, nitro, amino, dimethylamino, carboxy, ka Substituted by one to three substituents selected from ruboxymethyl Is)); or RTwoIs a group -RII-X-RIV(Where RIIIs as defined above, and -X -Is a direct bond, -O-, -S-, -SO-, -SOTwo-, -CONH- or- NHCO- and RIVIs C1~ C6Alkyl, CTwo~ C6Alkenyl, methyl, Ethyl, propyl, butyl, phenyl or benzyl; phenyl and benzyl The benzene ring of the methyl group may be unsubstituted or methyl, ethyl, propyl, , Hydroxy, methoxy, ethoxy, chloro, fluoro, trifluoromethyl Or substituted by one or more substituents selected from nitro. Is); RThreeIs phenylmethyl, cyclohexylmethyl, isobutyl, tert-butyl , -C (CHThree)TwoC6HFive, -C (CHThree)TwoOCHThree, -C (CHThree)TwoSCHThree, -C (CHThree)TwoSOCHThree, -C (CHThree)TwoSOTwoCHThree, -CH (C6HFive)Two, − CH (CHThree) OH, -CH (CHThree) OMe, -CH (CHThree) O-Isopropyl , -CH (CHThree) O-tert-butyl, -CH (CHThree) OPh, -CH ( CHThree) OCHTwoPh, (4-methoxy) phenylmethyl, (4-hydroxy) phenyl Phenylmethyl, Indolylmethyl, (N-methyl) indolylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2 -Naphthylmethyl, (4-carboxymethoxy) phenylmethyl, cyclohexyl , Phenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, pyridylmethyl, thiazolyl Methyl, thienylmethyl and their derivatives (but all phenyl, pyridyl , Thiazolyl and thienyl groups are chloro, fluoro, methoxy or C1~ CThreeAl Has been replaced by a kill)); RFourIs O-alkyl (where alkyl is C-alkyl)1~ CFourStraight or branched chain alkyl group, Especially methyl, ethyl and t-butyl) or this is O-phenyl and And C1~ CFourLinear or branched alkyl groups, 1 to 1 selected from chloro and methoxy A derivative thereof substituted by three substituents; or RFourIs -NHTwoOr -NH-alkyl (wherein alkyl is methyl, ethyl, Propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl Selected from the group consisting of unsubstituted or substituted such linear or branched alkyl groups. Or phenyl, benzyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 1,3,4-thiadia Zolyl-2-yl, 2-thiazolyl (these groups are Then unsubstituted or methyl, ethyl, methoxy, amino, methylamino , Dimethylamino, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, -SOTwoNHTwo, -SOTwoNHC6HFive, -SOTwo-Morpholino, -SOTwoCHThree, -C ONHTwo, -CO-morpholino). Substituted by a group selected from); or RFourIs a group -NHCHTwoCHTwoY, -NHCHTwoCHTwoCHTwoY, -NHCHTwoCHTwoC HTwoCHTwoY, -NHCHTwoCH (CHThree) Y or —NHCHTwoC (CHThree)TwoY (expression Wherein Y is amino, methylamino, dimethylamino, morpholino, pyrrolidino, Piperazino, N-methylpiperazino, hydroxy, methoxy, ethoxy, methyl Thio, 2- (dimethylamino) ethylthio, 2- (morpholino) ethylthio, C l, F, Br, phenoxy or phenylthio (provided that the phenyl ring is hydroxy or Is optionally substituted by methoxy)); or RFourIs -NH-aryl, -NH-heterocyclyl, -NH-CHTwo-Aryl , -NH- (CHTwo)Two-Aryl, -NH-CHTwo-Heteroaryl or -NH − (CHTwo)Two-Heteroshi Kuryl (wherein the aryl group is phenyl, 4-fluorophenyl, 4-methoxy Phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 4-tolyl, 1-indanyl, 5-i And a heterocyclyl group selected from 2-benzimidazolyl and 2-benzyl. Benzothiazolyl, 1-benzotriazolyl, 2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl 2,2-dimethylpiperidinyl, 2-imidazolyl, 1-indolyl, 5- Indolyl, 5-indazolyl, 1-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 2-meth Toxic-5-pyridyl, 1-methyl-2-benzimidazolyl, 4-methyl-7 -Coumarinyl, 3-methyl-5-isothiazolyl, 5-methyl-3-isoxazo Ryl, pyrazinyl, 3-pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl , 2-pyrimidinyl, 3-quinolyl, 5-tetrazolyl, 1-methyl-5- Tolazolyl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-thiazolyl, 1,2 Selected from 1,4-triazin-3-yl and 1,2,4-triazol-3-yl Is performed); or RFourIs -NH (CTwo~ C6Alkyl) (wherein the alkyl group is -CONHTwo, -C ONHMe, -NHCONHTwo, -NHCONMeTwo, -NHCO- (4-morpho Reno), -NHCO- (4-methyl-1-biperazino), -NHSOTwoNHTwo, -NHSOTwoNMeTwo, − NHSOTwo-(4-morpholino) and -NHSOTwo-(4-methyl-1-piperazi Substituted by a substituent selected from (r))); or RThreeAnd RFourTogether form the formula-(CHTwo)TenA group of -NH- or a formula-(CHTwo)Four -NH- (CHTwo)Five—NH—; or RThreeAnd RFourTogether form the following formula (B): Or a group of the following formula (C): (In both formulas, n is an integer of 3 to 6) 2. The compound according to claim 1, having the formula: and pharmaceutically acceptable salts thereof as described above. , Solvate, hydrate or prodrug (provided that -NRR1Is -NHTwo, A protected amino or acylamino,ThreeIs te rt-butyl and RFourIs amino or alkylamino, RTwoIs Different from isobutyl). 3. RTwoIs isobutyl, RThreeIs phenylmethyl, and W, R, R1And RFourIs as defined in claim 2, A compound according to claim 2. 4. RTwoIs isobutyl, RThreeIs 4-fluorophenylmethyl, 4-hydroxyphenylmethyl, Toxiphenylmethyl, or RThreeIs phenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, quinolyl or Chloro, fluoro, hydroxy, methoxy, methyl, ethyl, t-butyl, -OCHTwoBy one or two substituents selected from COOH Phenyl, pyridyl, thiazolyl, thienyl, pi Lysylmethyl, thiazolylmethyl, thienylmethyl, quinolylmethyl, isoquino Rylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, indolylmethyl, N -Selected from methylindolylmethyl, imidazolylmethyl; or RThreeIs cyclohexyl or cyclohexylmethyl; or RThreeIs -C (CHThree)TwoOCHThree, -C (CHThree)TwoSCHThree, -C (CHThree)TwoSO CHThree, -C (CHThree)TwoSOTwoCHThree, CH (CHThree) OH, -CH (CHThree) OM e, -CH (CHThree) O-isopropyl, -CH (CHThree) O-tert-butyl , -C (CHThree)TwoCHTwoOH,-(CHTwo)ThreeOH; or RThreeIs a phenyl ring (group), chloro, fluoro, hydroxy, methoxy, methyl One or two substituents selected from butyl, ethyl, propyl or t-butyl -CH (C), including its derivatives substituted by6HFive)Two, -C (CHThree)TwoC6 HFive, -CH (CHThree) OPh, -CH (CHThree) OCHTwoWith a group selected from Ph Yes; or RThreeAnd RFourTogether form the formula-(CHTwo)TenA group of -NH- or the above formula (B) Or (C) wherein n is 6; and W, R, R1And RFourIs as defined in claim 2, A compound according to claim 2. 5. RTwoIs C7~ C15Straight-chain alkyl; or RTwoIs cyclopentylmethyl; or RTwoIs a derivative (provided that the benzene ring of the following group is preferably in the para position, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hydroxy, Methoxy, chloro, fluoro, trifluoromethyl, phenyl, fluorophenyl Methoxyphenyl, methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, Cinnamyl, benzyl, (substituted by butylphenyl) (Enyl) ethyl, (phenyl) propyl, (phenyl) butyl, 4-phenyl- 3-butenyl, 4-phenyl-3-butynyl, (phenyl) pentyl, (pheno (Xy) methyl, (phenoxy) ethyl, (phenoxy) propyl, (phenoxy) ) Butyl, (phenoxy) pentyl, (benzylaminocarbonyl) propyl, Phenylthio, (phenylthio) methyl, (phenylthio) ethyl, (phenyl Thio) propyl, phenylsulfonyl, (phenylsulfonyl) methyl, Nylsulfonyl) ethyl, (phenylsulfonyl) propyl; W, R, R1, RThreeAnd RFourIs as defined in claim 2 , A compound according to claim 2. 6. RFourIs NH-aryl or NH-heterocyclyl (wherein aryl and Terocyclyl is as defined above and is unsubstituted or methyl, With one to three substituents selected from ethyl, fluoro, chloro and methoxy Has been substituted); or RFourIs an O-alkyl (where alkyl is C1~ CFourLinear or branched alkyl group , Especially methyl, ethyl and t-butyl) or this is O-phenyl And C1~ CFourLinear or branched alkyl groups, 1 selected from chloro and methoxy A derivative thereof substituted by ３3 substituents; and W, R, R1, RTwoAnd RThreeIs as defined in claim 2, A compound according to claim 2. 7. A process for producing the compound of formula (I) according to claim 1, wherein (A) General formula (II): (Where R1And RTwoIs as defined in claim 1, W 'is COOH, CO NHOH or protected derivatives thereof) Of the formula (III): (Where RThreeAnd RFourIs as defined in claim 1) Reacting with an amine of b) Formula (IV) thus obtained: (Wherein the groups W ′, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above) With a compound of formula (I): (Wherein the groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined in claim 1 ) And, if necessary, the protecting group is removed and, if desired, the At the end of the process or at any stage, the groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd RFourAny of Different groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd RFourThe process of converting to Method consisting of. 8. A process for producing a compound of formula (I ') according to claim 2, wherein (A) General formula (II '): (Where R1And RTwoIs as defined in claim 2, W ' Is COOH, CONOHH or a protected derivative thereof) Of the formula (III '): (Where RThreeAnd RFourIs as defined in claim 2) Reacting with an amine of b) Formula (IV ') thus obtained: (Wherein the groups W ′, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above) With a compound of formula (I ′): (Wherein the groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above) And, if necessary, removing the protecting group; and If desired, at the end of the process or at any stage, the groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd RFour Are replaced by different groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd RFourThe process of converting to Method consisting of. 9. A compound of formula (I) or (I ') as defined in claim 1 or 2 is prepared. 9. A method according to claim 7 or claim 8 further comprising the step of: Pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates or Is a method consisting of conversion to a solvate. 10. A compound according to any one of claims 1 to 7 and a pharmaceutically acceptable diluent or Is a drug composition comprising a carrier.
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