JP2001513767A - Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors - Google Patents

Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors

Info

Publication number
JP2001513767A
JP2001513767A JP53728498A JP53728498A JP2001513767A JP 2001513767 A JP2001513767 A JP 2001513767A JP 53728498 A JP53728498 A JP 53728498A JP 53728498 A JP53728498 A JP 53728498A JP 2001513767 A JP2001513767 A JP 2001513767A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
mmol
acid
propyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP53728498A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ロバート、カール、アンドリュース
マーク、ワーナー、アンダーセン
ジェニファー、バディアング、スタンフォード
ダルシー、ガリド、ババッチ
ジョセフ、ホーウィング、チャン
デイビッド、ジョン、コーワン
マイケル、デイビッド、ゴール
ダーリル、リン、マクドゴールド
デイビッド、リー、ムッソ
マイケル、ハワード、ラビノビッツ
ロバート、ウイリアム、ウィート
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JP2001513767A publication Critical patent/JP2001513767A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

(57)【要約】 一般構造式（Ｉ）｛式中、Ｗは逆ヒドロキサム酸基（ａ）であり；Ｒ5は水素または低級アルキルであり；Ｒ6は（ｂ）であり；ここでＺ1はヘテロアリーレンであり；好ましくはＲ1はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルまたは３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルであり；Ｒ2はイソブチルまたはｓ−ブチルであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4はｔ−ブチル、ｓ−ブチル、１−メトキシ−１−エチルまたは２−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−１−エチルであり；Ｒ5は水素であり；かつＲ6は２−チアゾリルまたは２−ピリジルである｝を有する化合物ファミリー。かかる化合物は、ＭＭＰ、細胞遊離ＴＮＦ変換酵素および細胞からのＴＮＦ放出の阻害能を示し、ある場合にはＴＮＦ変換酵素およびマトリックスメタロプロテアーゼに優先して細胞からのＴＮＦ放出を阻害する。 (57) Abstract: General structural formula (I) wherein W is a reverse hydroxamic acid group (a); R 5 is hydrogen or lower alkyl; R 6 is (b); 1 is heteroarylene; preferably R 1 is methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl or 3,3,3-trifluoro-n-propyl; R 2 is isobutyl or s-butyl; R 3 is hydrogen; R 4 is t- butyl, s- butyl, 1-methoxy-1-ethyl or 2- (2-pyridylcarbonylamino) -1-ethyl; R 5 is hydrogen; and R 6 Is a family of compounds having｝ which is 2-thiazolyl or 2-pyridyl. Such compounds exhibit the ability to inhibit MMP, cellular free TNF-converting enzyme and TNF release from cells, and in some cases inhibit TNF release from cells over TNF-converting enzyme and matrix metalloprotease.

Description

【発明の詳細な説明】 メタロプロテアーゼ阻害剤としての逆ヒドロキサメート誘導体発明の分野 本発明は新規化合物、新規組成物、それらの使用方法、およびそれらの製造方 法に関し、かかる化合物は一般に、病理学的に異常な細胞外マトリックス崩壊、 細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離（shedding）、および／またはＴＮＦ 合成に関与するマトリックスメタロプロテアーゼ、メタロプロテアーゼおよび／ または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ）の阻害または拮抗作用によって緩和される、関 節炎、腫瘍転移および糖尿病をはじめとする病状などにおける薬剤として薬理学 上有用である。前記の薬理学的活性は哺乳類の治療に有用である。 さらに詳しくは、本発明の化合物は慢性関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾 患、歯周病、異常血管形成、腫瘍浸潤および転移、角膜潰瘍ならびに糖尿病の合 併症の治療に使用できる。現在、リウマチ学、腫瘍学、歯科学、眼科学、胃腸病 学、心臓病学、神経病学、腎臓病学、感染症および内分泌学的治療の領域でかか る薬剤が必要とされている。発明の背景 マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）ファミリーの亜鉛エンドプロテア ーゼには、繊維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、コラーゲナーゼ−１）、好中 球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８、コラゲナーゼ−２）、軟骨細胞コラゲナーゼ（Ｍ ＭＰ−１３、コラゲナーゼ−３）、ゼラチナーゼＡおよびＢ（ＭＭＰ−２および ９）、ならびにストロメリジン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリジン−３（ッＭ Ｐ−１１）およびマトリジン（ＭＭＰ−７）などのストロメリジンファミリーの メンバーが含まれる。これらの酵素は細胞外マトリックスの再吸収を触媒するこ とにより結合細胞の崩壊を加速化する。これは種々の病状の特徴となっており、 従って１以上のマトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤が、腫瘍転移や血管形 成の始動の排除、および多発性硬化症が一例である神経系の髄鞘が脱落する疾病 の病因を中止させるなど、広範囲の病状に有用性を有するであろう。ＭＭＰ阻害 剤はまた、骨関節炎や慢性関節リウマチで起こるような関節の結合組織崩壊を含 む疾病における有用性も見出されるであろう。ＭＭＰ−１および３は慢性関節リ ウマチおよび骨関節炎患者の滑液中に高レベルで認められた。 コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）は、コラーゲンを選択的に消化するＭＭＰ ファミリーのメンバーである。コラゲナーゼ−３はより新しく同定されたＭＭＰ の１つであり、組換えタンパク質についての生化学研究から、それはＭＭＰ−１ またはＭＭＰ−２のいずれよりも有効に、関節軟骨の主要なマトリックス成分で あるII型コラーゲンを切断し、またそれは骨関節炎の軟骨の軟骨細胞で発現する ことが証明されている。これらのデータはコラゲナーゼ−３が慢性関節リウマチ や骨関節炎においてＭＭＰ阻害剤による阻害のための重要な標的であることを意 味するものと考えられる。 １以上のマトリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害する化合物は、ＭＭＰ 活性がアップレギュレートされる、例えば： ｉ）慢性関節リウマチ、骨関節炎、クローン病およびその他、炎症性腸疾患、 歯周病、歯肉炎および角膜腫瘍を含む患炎症性／自己免疫疾患； ii）アテローム性動脈硬化症および再狭窄を含む心血管疾患； vi）糖尿病合併症、骨粗鬆症、およびその他、骨の再吸収に関わる疾患を含む 代謝疾患； iii）多発性硬化症、およびその他、脱髄疾患などの神経病； iv）結腸直腸癌および白血病をはじめとする癌および悪性腫瘍疾患、腫瘍浸潤 、および転移、ならびにそれらの血管形成現象； ｖ）ネフローゼ症候群および糸球体腎炎をはじめとする腎臓病；および vi）ウイルス、細菌および真菌類により媒介されるものを含む感染症 などの１以上の病状に治療上の利点を有するものと認識される。 一連のカルボキシアルキルアミン阻害剤とある程度の構造活性関係を含む多くの マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤が開示されている。これらの分子は一般 にＭＭＰ阻害剤として例示される。それらは一般に、ペプチドまたは擬ペプチド 構造内に含まれ、酵素活性部位で亜鉛補因子と強く結合し得る官能基として具体 化される。ＭＭＰ阻害剤技術のうち、亜鉛結合基はヒドロキサム酸、逆ヒドロキ サム酸、チオール、カルボン酸塩およびホスフィン酸塩を含んでいた。 当技術分野で開示されたヒドロキサメートメタロプロテアーゼ阻害剤は通常、 以下の式（Ｉ）： ｛式中、Ｗは式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨで示される亜鉛キレートアシル誘導基（これ は慣例により、また本出願でも「正ヒドロキサメート」と呼ばれている）、また は式−ＮＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｒで示される亜鉛キレート置換アミノ基（これは慣 例により、また本出願でも「逆ヒドロキサメート」と呼ばれる）であり、Ｒは通 常水素またはアルキルである｝を有する。他の置換基は当技術開示により示され た明細書により様々である。これらの置換基の変更は、マトリックスメタロプロ テアーゼ間における効力および選択性に対し劇的な効果を持ち得ることが理解さ れ、証明される。 その過剰生産を特徴とする症状におけるＭＭＰ活性の抑制は有利であり、また ＭＭＰを阻害する化合物は特異的な標的にこのようにして作用すると考えられ、 有用かつ利益がある。 従って、本発明の目的は効力ある、特異的な経口で有効なＭＭＰの阻害剤を提 供することにある。 腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）（以下「ＴＮＦ」と呼ぶ）は、その特異的細胞受 容体と相互作用することにより細胞作用を誘導できる哺乳類のタンパク質である 。それは最初に同定され、その癌細胞を死滅させる能力によりそう命名された。 それは主に活性化した単球およびマクロファージにより産生される。ヒトＴＮＦ は２６ｋＤの大きなプロ型として産生され、これがアラニン−７６−バリン−７ ７ペプチドバンドのタンパク質分解性プロセッシングにより分泌型の１７ｋＤの 成熟型へとプロセッシングされる。 最近、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有するある種の化合物が、 細胞からの成熟型１７ｋＤ ＴＮＦの放出を阻害することが判った。さらに、こ れらの阻害剤はまた、マウスを致死用量の内毒素から保護し、このことはこの化 合物がin vivoでＴＮＦ分泌を阻害できることを示している。これらの化合物は ２６ｋＤプロＴＮＦの成熟１７ｋＤ型への細胞に会合したタンパク質分解性プロ セッシングを阻害する。このタンパク質分解活性は、細胞内の、または細胞に会 合した特異的酵素もしくは酵素ファミリーに存在するものと考えられ、この酵素 は慣例により「ＴＮＦ変換酵素」と呼ばれ、マトリックスメタロプロテアーゼと は異なるが、双方とも活性部位に亜鉛陽イオンを含むことで関連している。ＴＮ Ｆ変換酵素の酵素活性は単球の膜画分で検出でき、その酵素活性はある種のマト リックスメタロプロテアーゼ阻害化合物により阻害され得る。 またメタロプロテアーゼ様活性は、Ｌ−セレクチン、フィブロネクチン、チロ トロピン刺激ホルモン、形質転換増殖因子α前駆体、低密度リポタンパク質受容 体、βアミロイド前駆体タンパク質、インターロイキン−６受容体αサブユニッ ト、Ｆａｓリガンド、ＣＤ４０リガンド、表皮成長因子受容体、マクロファージ コロニー刺激因子、インターロイキン−１受容体II型、ＣＤ３０、ならびに腫瘍 壊死因子受容体Ｉ型およびII型などのある種の細胞表面タンパク質エクトドメイ ンの脱離に寄与すると考えられる。 ＴＮＦはin vivoの多くの生物学的応答を仲介することが知られている。特異 的なＴＮＦ中和抗体、溶解性ＴＮＦ受容体構築体、およびＴＮＦ検出技術を用い た、動物およびヒトにおける臨床前および臨床試験では、ＴＮＦが多くの病状の メディエーターとして関与していた。本発明の化合物は、ＴＮＦ産生を阻害する というそれらの活性および／または細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離を 妨げるというそれらの活性により、例えば： ｉ）限定されるものではないが、慢性関節リウマチ、骨関節炎、クローン病お よびその他、炎症性腸疾患、および炎症性胃腸疾患、ならびに紅斑性狼瘡をはじ めとする患炎症性／自己免疫疾患； ii）初期虚血現象により引き起こされるものなどの再灌流 iii）限定されるものではないが、敗血症、火傷、膵臓炎、および成人性呼吸 障害症候群をはじめとする全身性炎症応答症候群； iv）限定されるものではないが、遅延型過敏症、乾癬、喘息、湿疹、アレルギ ー性鼻炎、およびアレルギー性結膜炎をはじめとするアレルギー性および皮膚科 疾患； Ｖ）限定されるものではないが、脂肪過剰血症、心筋梗塞、アテローム性動脈 硬化症、および再窄狭をはじめとする心血管疾患； vi）限定されるものではないが、骨粗鬆症および糖尿病をはじめとする代謝疾 患； vii）限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発 性硬化症、動脈留、および発作をはじめとする神経疾患； viii）限定されるものではないが、器官移植拒絶および移植片対宿主疾患；を はじめとする移植拒絶； ix）限定されるものではないが、結腸直腸癌および白血病をはじめとする癌お よび悪性腫瘍疾患 ｘ）限定されるものではないが、ネフローゼ症候群および糸球体腎炎をはじめ とする腎臓病； xi）悪液質および関連の消耗病； xii）限定されるものではないが、ＨＩＶ感染および神経障害、エプスタイン ・バーウイルス感染、ヘルペスウイルス感染、マラリア、髄膜炎、らい病、肝炎 （Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、感染性関節炎、リーシュマニア 病、ライム病、およびウイルス性脳炎をはじめとする感染症； xiii）限定されるものではないが、サイトカイン療法、化学療法、放射療法、 および抗Ｔ細胞抗体またはサイトカイン抗体コンジュゲートを用いる治療をはじ めとする疾病治療の効果；および xiv）限定されるものではないが、黄斑変性をはじめとする眼科疾患 などの種々の病状の治療に有用性を示すはずである。 過剰発現を特徴とする症状におけるＴＮＦ活性の抑制には利点があり、ＴＮＦ 変換酵素を阻害する化合物は特異的標的にこのようにして作用すると考えられ、 有用、かつ利益がある。 従って本発明のもう１つの目的は、ＴＮＦα変換酵素（ＴＮＦｃ）の阻害を通 じて作用する単球細胞からＴＮＦα放出の、効力があり、特異的な経口で有効な 阻害剤を提供することにある。 脱離酵素の過剰活性を特徴とする症状における細胞表面タンパク質エクトドメ インの脱離の抑制は利益があると考えられ、この細胞表面タンパク質エクトドメ インの脱離を阻害する化合物は有用かつ利益があると考えられる。 従って本発明の本発明のもう１つの目的は、このタンパク質分解現象を仲介す る１以上の特異的酵素の阻害を通じて作用する細胞表面タンパタ質エクトドメイ ンの脱離の効力ある、経口で有効な阻害剤を提供することにある。発明の概要 要約すれば、本発明は一般構造式： ｛式中、 Ｗは、逆ヒドロキサム酸基であり； Ｒ1は、水素以外の置換基であり； Ｒ4は、脂肪親和性置換基、好ましくはペプチド主鎖に近接する立体容積を有 するものであり、かつ、 Ｒ6は、ヘテロアリール置換基である｝ を有する化合物ファミリー、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水 分解性エステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグを含 む。 かかる化合物は新規で、当技術分野でまだ知られていないものであり、Ｒ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6を適当に選択すれば、ＭＭＰの有効な阻害、細胞 を含まないＴＮＦ変換酵素および細胞からのＴＮＦの放出を示し、ある場合には マトリックスメタロプロテアーゼに優先してＴＮＦ変換酵素および細胞からのＴ ＮＦ放出を阻害する。Ｒ6のヘテロアリールの性質をＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および Ｒ5の選択と組み合わせれば、ＭＭＰの阻害に関して細胞からのＴＮＦ放出に対 する高い効力を達成するのに有益である。かかる分子はＭＭＰ以上にＴＮＦ阻害 に対して選択性を有する可能性があり、１以上のマトリックスメタロプロテアー ゼの阻害が有害な生物学的応答または異常な病状に関与する治療プロフィールの 改良を与える可能性がある。また、Ｒ6のヘテロアリールの性質をＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4,およびＲ5の選択と組み合わせれば、ＴＮＦ変換酵素阻害および全細胞か らのＴＮＦ放出の阻害に優先して、１以上マトリックスメタロプロテアーゼ（例 えば、コラゲナーゼ−３）の選択的阻害を達成するのに有益である。 本発明の化合物のさらに好ましい群としては、式（II）： ｛式中、Ｒ1は [ここで、Ａ1は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ま たは直接結合であり； Ａ2は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）、ＳＯ2ＮＲ7、ＮＲ7ＳＯ2、ＮＲ7、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ(Ｏ)、または直接結合であり （ここでＲ7は下記定義の通り）； Ａ3は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、または直 接結合であり； Ａ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ＮＲ9Ｒ9、ＯＲ8、または 水素であり（ここでＲ8およびＲ9は下記定義に同じ）]； Ｒ2は [ここで、Ｄ1は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、ヘテロシクリレン、ＮＲ10（Ｏ）Ｃ、ＮＲ10、Ｓ、ＳＯ 、ＳＯ2、Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、または直接結合であり（ここで、Ｒ10は下記定義に 同じ））； Ｄ2は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ） ＮＲ11、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）、ＮＲ11、または直接結合であり（ここで、Ｒ11は下記 定義に同じ）； Ｄ3は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ12、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）、ＳＯ2ＮＲ12、ＮＲ12Ｓ Ｏ2、ＮＲ12、または直接結合であり（ここで、Ｒ12は下記定義に同じ）； Ｄ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ＯＲ13、または水素であり（ここで、Ｒ13は下記定義に 同じ）]； Ｒ3は、水素または低級アルキルであり； Ｒ4は、[ここで、Ｅ1は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、Ｃ （Ｏ）ＮＲ14、ＮＲ14Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直 接結合であり（ここで、Ｒ14は下記定義に同じ）； Ｅ2は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ15、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合で あり（ここで、Ｒ15は下記定義に同じ）； Ｅ3は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ16、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ16およびＲ17は下記定義に同じ）； Ｅ4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ18、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ18およびＲ19は下記定義に同じ）； Ｅ5は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ20、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ20およびＲ21は下記定義に同じ）； Ｅ6は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ22、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合で あり（ここで、Ｒ22は下記定義に同じ）； Ｅ7は、水素、ＮＲ23Ｒ24、ＯＲ23、ＳＲ23、ＳＯＲ23、ＳＯ2Ｒ23、アルキル 、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリ ル、アリール、またはヘテロアリールであり（ここで、Ｒ23およびＲ24は下記定 義に同じ）]； Ｒ5は、水素または低級アルキルであり； Ｒ6は、 [ここで、Ｚ1はヘテロアリーレンであり； Ｚ2は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ25、ＮＲ25Ｃ（Ｏ）、ＳＯ2ＮＲ25、ＮＲ25ＳＯ2、ＮＲ25、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ25は下記定義に同じ）； Ｚ3は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ26、ＮＲ26Ｃ（Ｏ）、ＳＯ2ＮＲ26、ＮＲ26ＳＯ2、ＮＲ26、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ26は下記定義に同じ）； Ｚ4は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ27、ＮＲ27Ｃ（Ｏ）、ＳＯ2ＮＲ27、ＮＲ27ＳＯ2、ＮＲ27、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ27は下記定義に同じ）； Ｚ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ＮＲ28Ｒ29、ＯＲ28、また は水素（ここで、Ｒ28およびＲ29は下記定義に同じ）]； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、 Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、およびＲ29は独立して水素、アルキル、 アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテ ロシクリル、またはヘテロアリールであり； Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は独立して水素、アルキル、アルキニル、アル ケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである｝ で示されるもの、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エス テル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグを含む。 一般にその高い生物学的活性ゆえに好ましい本発明の化合物を下記の表１Ａ、 １Ｂおよび１Ｃに挙げ、下記の一般構造（Ｉ）： を参照して変更可能である。 明瞭にするため、下記表１Ａには実施例５０は含まない。 一般にその生物学的活性ゆえに好ましい本発明の化合物について、その名称を 下記の表２Ａ、２Ｂおよび２Ｃに挙げる。 明瞭にするため、下記表２Ａには実施例５０は含まない。 本発明の好ましい具体例には、前記に定義した一般式（II）： ｛式中、 Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、２−ベンジルオキシ−１ −エチル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロフリル−１−エチル、２− チオフェンスルファニルメチル、ベンゼンスルファニルメチル、３−ピリジルオ キシメチル、またはｎ−プロピルであり； Ｒ2は、イソブチル、３−メチル−１−ブチル、ｓ−ブチル、シクロヘキシル メチル、シクロペンチルメチル、２−メチル−１−ブチル、シクロヘキシル、シ クロペンチルメチル、または２−（３−シクロペンテニル）−１−エチルであり ； Ｒ3は水素であり； Ｒ4は、ｔ−ブチル、２−チオフェンメチル、ｓ−ブチル、１−メトキシ−エ チル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ブチル、４−（エトキシ カルボニルアミノ−１−ブチル、４−アセチルアミノ−１−ブチル、４−シクロ ペンチルアセチルアミノ−１−ブチル、４−（３−メトキシベンジルオキシアミ ノ）−１−ブチル、３−ピリジルメチル、４−（２−ピリジルメトキシカルボニ ルアミノ）−１−ブチル、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチルス ルファニル）−２−プロピル、２−（２−（エトキシカルボニルアミノ）−１− エチルスルファニル）−２−プロピル、２−（２−（シアノイミノ−プロピルア ミノ）メチルアミノ）−１−エチルスルファニル）−２−プロピル、３−（ピリ ミジン−２−イルアミノ）−１−プロピル、３−（４−トリフルオロメチルピリ ミジン−２−イルアミノ）−１−プロピル、４−（４−トリフルオロメチルピリ ミジン−２−イルアミノ）−１−ブチル、または３−（イミノ−（１，２，６− トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ））−メチルアミノ−１− プロピルであり； Ｒ5は水素であり；かつ、 Ｒ6は、２−チアゾリル、２−ピリジルまたは２−（１，３，４−チアジアゾ リル）である｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エ ステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグが含まれる。 さらに好ましい本発明の具体例には、前記で定義した一般式（II）： ｛式中、 Ｒ1は、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、またはシクロプロピルで あり； Ｒ2はシクロブチルメチルであり； Ｒ3は水素であり； Ｒ4は、イソプロピル、１−ヒドロキシ−エチル、２−（２−ピリジルカルボ ニルアミノ）−１−エチル、１−（２−ピリジルメトキシ）−１−エチル、２， ２−ジメチル−１−プロピル、２−メチルスルフェニル−２−プロピル、２−メ チルスルファニル−２−プロピル、２−（４−モルホニルスルホニル）−１−エ チル、（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）メチル、４ −エトキシカルボニルアミノ−１，１−ジメチル−１−ブチル、３−（イミノ− （メタンンスルホニルアミノ））メチルアミノ−１−プロピル、２−（４−（２ −フリル）カルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）エチル、２−エトキシ カルボニルアミノ−１−エチル、３−エトキシカルボニルアミノ−１−プロピル 、２−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イルスルホニル）−１−エチ ル、フェニル、２−（１−ピペリジンカルボニル）−１−エチル、２−（イミノ −（アミノ））メチルアミノキシ−１−エチル、４−（１，３−ピリミジン−２ −イル）アミノ−１−ブチル、３−（２−ピリジンカルボニルアミノ｝−１−プ ロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、４−エトキシカルボニルアミノ− １−ブチル、２−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル） −１−エチル、４−（２−ピリジンカルボニルアミノ）−１−ブチル、３−（イ ミノ−（２−ピリジンスルホニルアミノ））メチルアミノ−１−プロピル、２− ヒドロキシ−１−エチル、２−（エチルカルバモイルオキシ）−１−エチル、４ −メタンスルホニルアミノ−１−ブチル、４−（２−ジメチルアミノ−１−エト キシカルボニルアミノ）−１−ブチル、２−メチルアミノスルホニル−１−エチ ル、２−ピリジンスルホニルアミノメチル、２−ジメチルアミノスルホニル−１ −エチル、アセチルアミノメチル、カルバモイルアミノメチル、エトキシカルボ ニルアミノメチル、２−（ジメチルアミノカルボニル）−１−エチル、４−メタ ンスルホニルアミノ−１，１−ジメチル−１−ブチル、４−（２−ピリジンスル ホニルアミノ）−１，１−ジメチル−１−ブチル、４−（２−ピリジンカルボニ ルアミノ）−１，１−ジメチル−１−ブチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、 ２−（メチルスルホニル）−１−エチル、１−（２−メチル−１−プロピルオキ シ）−１−エチル、４−フルオロベンジル、４−（２−ピリジンスルホニルアミ ノ）−１−ブチル、１−ベンジルオキシ−１−エチル、１−フェニル−１−プロ ピル、 または１，１−ジメチル−１−プロピルであり； Ｒ5は水素であり；かつ、 Ｒ6は、３−ピリジル、４−ピリジル、３−アミノ−２−ピリジル、２−ピリ ミジニル、４−アミノ−２−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−（５−メチル イソキザゾリル）、または２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル）で ある｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エ ステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグが含まれる。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ1はメチル、エチル、イソプロピ ル、ｎ−プロピル、または３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルである。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ2はイソブチルまたはｓ−ブチル である。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ3は水素である。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ4はｔ−ブチル、ｓ−ブチル、１ −メトキシ−１−エチルまたは２−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−１−エ チルである。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ5は水素である。 本発明のさらに好ましい具体例によれば、Ｒ6は２−チアゾリルまたは２−ピ リジルである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８ 、９または１０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例１１、１２、１３、１４、１５、 １６、１７、１８、１９または２０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例２１、２２、２３、２４、２５、 ２６、２７、２８、２９または３０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例３１、３２、３３、３４、３５、 ３６、３７、３８、３９または４０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例４１、４２、４３、４４、４５、 ４６、４７、４８、４９または５０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例５１、５２、５３、５４、５５、 ５６、５７、５８、５９または６０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例６１、６２、６３、６４、６５、 ６６、６７、６８、６９または７０を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例７１、７２、７３、７４または７ ５を含んでなるものである。 本発明の特に好ましい具体例の群は、実施例７６、７７、７８、７９、８０、 ８１、８２または８３を含んでなるものである。 本発明の特別に好ましい具体例の群は、実施例３５を含んでなるものである。 本発明の特別に好ましい具体例の群は、実施例７６を含んでなるものである。 本発明の化合物は全細胞由来のマトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦ変換 酵素、およびＴＮＦ活性の阻害剤である。本発明の化合物はまた、病理学上重要 な細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離を阻害し得る。さらに本明細書に記 載した発明は、哺乳類においてマトリックスメタロプロテアーゼおよび／または ＴＮＦ活性を阻害する医薬組成物、ならび前記に定義した（Ｉ）もしくは（II） の化合物の治療上規定される量を、その単型もしくは多型結晶形態、非結晶形態 、溶媒和物、医薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、生加水分解性エス テル、または生加水分解性アミドとして、必要とする哺乳類に投与することを含 んでなる阻害方法に向けられる。 前記定義の式（Ｉ）または（II）のある化合物は、立体異性体の形態で存在し 得る（例えば、それらは１以上の非対称炭素原子を含んでいてもよいし、またシ ス−トランス異性化を示してもよい）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジ アステレオマー）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。同様 に、式（Ｉ）または（II）の化合物は、式で示した以外に互変異性体の形態で存 在してもよいと理解され、これらもまた本発明の範囲内に包含される。 また、本発明のある例は、動物において経口で生物利用可能であり、疾病の動物 モデルで経口活性を有する。 「医薬上許容される塩」という用語の中に包含される塩とは、一般に遊離塩基 を好適な有機もしくは無機酸と反応させることによって、または酸を好適な有機 もしくは無機塩基と反応させることによって製造される、本発明の化合物の無毒 な塩をいう。代表的な塩としては、以下の塩：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カ ルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩 酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、 グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、 ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロ キシナフトン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラ ウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチ ル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸 塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルタミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、 パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン 酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、 琥珀酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、三ヨウ化エチル、 トリメチルアンモニウム、および吉草酸塩が挙げられる。 医薬上許容されるものではないその他の塩も、式（Ｉ）または（II）の化合物 の製造に有用であり得、これらは本発明のさらなる態様を成す。 また、前記の式（Ｉ）または（II）で示される化合物の個々の鏡像異性体、な らびにそのラセミ混合物の総てもしくは一部のいずれもは、本発明の範囲内に包 含される。また本発明は、前記の式で示される化合物の、そのジアステレオマー との混合物としての個々の鏡像異性体をも覆い、そこでは１以上の３種の立体異 性体が転化している。 本発明のさらなる態様によれば、治療に使用するための、前記に定義された式 （II）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エス テル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグが提供される。 本発明のさらなる態様によれば、腫瘍壊死因子αの細胞放出を阻害する医薬の 製造における、前記に定義された式（II）の化合物、またはその医薬上許容され る塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、も しくはプロドラッグの使用が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、マトリックスメタロプロテアーゼを阻害する 医薬の製造における、前記に定義された式（II）の化合物、またはその医薬上許 容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド、親和性試 薬、もしくはプロドラッグの使用が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離を 阻害する医薬の製造における、前記に定義された式（II）の化合物、またはその 医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド、 親和性試薬、もしくはプロドラッグの使用が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、腫瘍転移の進行を阻害する、または糖尿病の 治療用の、または関節炎の治療用の医薬の製造における、前記に定義された式（ II）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステ ル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグの使用が提供され る。 本発明のさらなる態様によれば、哺乳類被験体において腫瘍壊死因子αの細胞 放出を阻害する方法であって、前記に定義された式（II）の化合物、またはその 医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド、 親和性試薬、もしくはプロドラッグの有効量をかかる被験体に投与することを含 んでなる方法が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、哺乳類被験体においてマトリックスメタロプ ロテアーゼを阻害する方法であって、前記に定義された式（II）の化合物、また はその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性ア ミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグの有効量をかかる被験体に投与するこ とを含んでなる方法が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、哺乳類被験体において細胞表面タンパク質エ クトドメインの脱離を阻害する方法であって、前記に定義された式（II）の化合 物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水 分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグの有効量をかかる被験体に投 与することを含んでなる方法が提供される。 本発明のさらなる態様によれば、哺乳類被験体において腫瘍転移の進行を阻害 する方法、または糖尿病の治療方法、または関節炎の治療方法であって、前記に 定義された式（II）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加 水分解性エステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグの 有効量をかかる被験体に投与することを含んでなる方法が提供される。 本明細書において用いられる「低級」とは、１〜６個の炭素原子を有する基を いう。 本明細書において用いられる「アルキル」とは、所望により低級アルキル、低 級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級ア ルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで置 換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換されていて もよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノスルホ ニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる群 より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容され る）、１ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。本 明細書において用いられる「アルキル」の例としては、限定されるものではない が、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、およびイソプロピルなどが挙げら れる。 本明細書において用いられる「アルキレン」とは、所望により低級アルキル、 低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級 アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで 置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換されてい てもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノスル ホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる 群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容さ れる）、１ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基 をいう。本明細書において用いられる「アルキレン」の例としては、限定される ものではないが、メチレン、エチレンなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「アルケニル」とは、所望により低級アルキル、 低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級 アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで 置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換されてい てもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノスル ホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる 群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容さ れる）、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有 する炭化水素基をいう。 本明細書において用いられる「アルケニレン」とは、所望により低級アルキル 、 低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、 低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキ ルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換され ていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノ スルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから なる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許 容される）、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合 を有する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基をいう。本明細書において用いられ る「アルキレン」の例としては、限定されるものではないが、エテン−１，２− ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが挙げられ る。 本明細書において用いられる「アルキニル」とは、所望により低級アルキル、 低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級 アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで 置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換されてい てもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノスル ホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる 群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容さ れる）、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有 する炭化水素基をいう。 本明細書において用いられる「アルキニレン」とは、所望により低級アルキル 、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低 級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキル で 置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換されてい てもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノスル ホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルからなる 群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容さ れる）、２ないし１０個の炭素原子と１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖 または分枝鎖の二価炭化水素基をいう。本明細書において用いられる「アルキニ レン」の例としては、限定されるものではないが、エチン−１，２−ジイル、プ ロピン−１，３−ジイルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「シクロアルキル」とは、所望により低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、 低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキ ルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換され ていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノ スルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから なる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許 容される）、３ないし１２個の炭素原子を有し、１以上の不飽和を有する脂環式 炭化水素基をいう。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオク チルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「シクロアルキレン」とは、所望により低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル 、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアル キルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換さ れていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミ ノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルか ら なる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許 容される）、３ないし１２個の炭素原子を有する非芳香族脂環式二価炭化水素基 をいう。本明細書において用いられる「アルキレン」の例としては、限定される ものではないが、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２− ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シ クロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシク ロオクチル−１，５−ジイルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「シクロアルケニル」とは、所望により低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル 、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアル キルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換さ れていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミ ノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルか らなる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が 許容される）、その環系に３ないし１２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素− 炭素二重結合を有する置換脂環式炭化水素基をいう。本明細書において用いられ る「シクロアルケニレン」の例としては、限定されるものではないが、１−シク ロペンテン−３−イル、１−シクロヘキセン−３−イル、１−シクロペンテン− ４−イルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「シクロアルケニレン」とは、所望により低級ア ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニ ル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりア ルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換 されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいア ミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキル からなる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換 が許容される）、その環系に３ないし１２個の炭素原子と少なくとも１個の炭素 −炭素二重結合を有する置換脂環式二価炭化水素基をいう。本明細書において用 いられる「シクロアルケニレン」の例としては、限定されるものではないが、４ ，５−シクロペンテン−１，３−ジイル、３，４−シクロヘキセン−１，１−ジ イルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「複素環式」または「ヘテロシクリル」とは、所 望により低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アル キルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト 、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望により アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換され ていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフ ルオロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお 、複数回の置換が許容される）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される １以上のヘテロ原子置換基を含有する、１以上の不飽和を有する３ないし１２員 の複素環をいう。かかる環は所望により１以上の別の「複素環式」環またはシク ロアルキル環と縮合していてもよい。「複素環式」の例としては、限定されるも のではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジ オキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テ トラヒドロチオフェンなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「ヘテロシクリレン」とは、所望により低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル 、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアル キルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、所望によりアルキルで置換さ れていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよいアミ ノ スルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級ペルフルオロアルキルから なる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許 容される）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子 を含有する、１以上の不飽和を有する３ないし１２員の複素環ジラジカルをいう 。かかる環は所望により１以上の別の「複素環式」環またはシクロアルキル環と 縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例としては、限定されるものでは ないが、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、 ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオ キサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４− ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイルなどが挙げ られる。 本明細書において用いられる「アリール」とは、所望により低級アルキル、低 級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級ア ルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで置 換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、所望によりアルキルで 置換されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていてもよ いアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシロイル、アロイ ルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハ ロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる 群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容さ れる）、所望により１以上の置換ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環、 または所望により置換していてもよいベンゼン環系をいう。「アリール」の例と しては、限定されるものではないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、 ビフェニルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「アリーレン」とは、所望により低級アルキル、 低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級 アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキルで 置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、所望によりアルキル で置換されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されていても よいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシロイル、アロ イルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、 ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからな る群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が許容 される）、所望により１以上の置換ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環 ジラジカル、またはベンゼン環系ジラジカルをいう。「アリーレン」の例として は、限定されるものではないが、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１， ８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「ヘテロアリール」とは、所望により低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、 低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアルキ ルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、所望によりアル キルで置換されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されてい てもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシロイル、 アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シア ノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールか らなる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換が 許容される）、１以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を含有する５ないし ７員芳香環、または多環複素環式呑香環（ここで、酸化窒素ならびに一酸化硫黄 および二酸化硫黄は許容されるヘテロ芳香族置換である）をいう。多環芳香環系 としては、その環の１以上に１以上のヘテロ原子が含まれる。本明細書で用いる 「ヘテロアリール」の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾー ル、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イ ソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン 、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン 、ベンゾチオフェン、インドールおよびインダゾールなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「ヘテロアリーレン」とは、所望により低級アル キル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル 、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、所望によりアル キルで置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、所望によりア ルキルで置換されていてもよいカルバモイル、所望によりアルキルで置換されて いてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシロイル 、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シ アノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリール からなる群より選択される置換基で置換されていてもよく（なお、複数回の置換 が許容される）、１以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を含有する５ない し７員芳香環ジラジカル、または多環複素環式芳香環ジラジカル（ここで、酸化 窒素ならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄が許容されるヘテロ芳香族置換である ）をいう。多環芳香環系ジラジカルとしては、その環の１以上に１以上のヘテロ 原子が含まれる。本明細書で用いる「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン −２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾー ル−２，５−ジイル、１，３，４−チオジアゾール−２，５−ジイル、１，３− チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン −２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピ リミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどが挙げられる。 本明細書において用いられる「アルコキシ」とは、基ＲaＯ−（ここで、Ｒaは アルキルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルケニルオキシ」とは、基ＲaＯ−（ここで 、Ｒaはアルケニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキニルオキシ」とは、基ＲaＯ−（ここで 、Ｒaはアルキニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキルスルファニル」とは、基ＲaＳ−（こ こで、Ｒaはアルキルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキルスルファニル」とは、基ＲaＳ−（こ こで、Ｒaはアルケニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキニルスルファニル」とは、基ＲaＳ−（ ここで、Ｒaはアルキニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキルスルフェニル」とは、基ＲaＳ（Ｏ） −（ここで、Ｒaはアルキルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルケニルスルフェニル」とは、基ＲaＳ（Ｏ ）−（ここで、Ｒaはアルケニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキニルスルフェニル」とは、基ＲaＳ（Ｏ ）−（ここで、Ｒaはアルキニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキルスルホニル」とは、基ＲaＳＯ2−（こ こで、Ｒaはアルキルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルケニルスルホニル」とは、基ＲaＳＯ2−（ ここで、Ｒaはアルケニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アルキニルスルホニル」とは、基ＲaＳＯ2−（ ここで、Ｒaはアルキニルである）をいう。 本明細書において用いられる「アシル」とは、基ＲaＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒa はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ま たはヘテロシクリルである）をいう。 本明細書において用いられる「アロイル」とは、基ＲaＣ（Ｏ）−（ここで、 Ｒaはアリールである）をいう。 本明細書において用いられる「ヘテロアロイル」とは、基ＲaＣ（Ｏ）−（こ こで、Ｒaはヘテロアリールである）をいう。 本明細書において用いられる「アルコキシカルボニル」とは、基ＲaＯＣ（Ｏ ）−（ここで、Ｒaはアルキルである）をいう。 本明細書において用いられる「アシルオキシ」とは、基ＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（こ こで、Ｒaはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル ケニル、またはヘテロシクリルである）をいう。 本明細書において用いられる「アロイルオキシ」とは、基ＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（ ここで、Ｒaはアリールである）をいう。 本明細書において用いられる「ヘテロアロイルオキシ」とは、基ＲaＣ（Ｏ） Ｏ−（ここで、Ｒaはヘテロアリールである）をいう。 本明細書において用いられる「所望により」とは、続いて記載されている事象 が起こっていても、起こっていなくともよく、起こっている事象および起こって いない事象の双方が含まれることを意味する。 本明細書において用いられる「置換された」とは、その名称の置換基または置 換基群での置換をいう（なお、複数回の置換が許容される）。 本明細書において用いられる「含有する」または「含有している」とは、前記 の定義のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル置換基が、 例えば−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＳＯ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3 −などをはじめとする、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、またはＮ−アルキルのいず れか１以上とともにいずれかの位置で直線上置換することをといえる。 本明細書において用いられる「溶媒和物」とは、溶質（本発明の場合、式 （Ｉ）または（II）の化合物）と溶媒によって形成された種々の理論値の複合体 である。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げないも にががよい。例示すれば溶媒は、水、エタノール、または酢酸であってよい。 本明細書において用いられる「生加水分解性エステル」とは、薬剤物質（本発 明の場合、一般式（Ｉ）または（II）の化合物）のエステルであり、これはａ） 親物質の生物学的活性を妨げないが、in vivoでその物質に、作用の持続、作用 の開始などの有利な特性を付与するか、またはｂ）生物学的には不活性であるが 、生物学的に活性な動因を受けることによりin vivoで容易に変換されるかのい ずれかである。有利な点としては、例えば、生加水分解性エステルは経口により 消化管から吸収され、血漿中で（Ｉ）または（II）に変換されることである。こ のようなものには当技術分野で公知の多くの例があり、例えば低級アルキルエス テル、低級アシルオキシ−アルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアル キルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキ ルエステル、およびコリンエステルが挙げられる。一般式（II）に当てはまるか かかる生加水分解性エステルの例としては、下記の一般式（III）に示されてい る。 本明細書において用いられる「生加水分解性アミド」とは、医薬物質（本発明 の場合、一般式（Ｉ）または（II）の化合物）のアミドであり、これはａ）親物 質の生物学的活性を妨げないが、in vivoでその物質に、作用の持続、作用の開 始などの有利な特性を付与するか、またはｂ）生物学的には不活性であるが、生 物学的に活性な動因を受けることによりin vivoで容易に変換されるかのいずれ かである。有利な点としては、例えば、生加水分解性アミドは経口により消化管 から吸収され、血漿中で（Ｉ）または（II）に変換されることである。このよう なものには当技術分野で公知の多くの例があり、例えば低級アルキルアミド、α −アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカ ルボニルアミドが挙げられる。 本明細書において用いられる「プロドラッグ」とは、生加水分解性アミドおよ び生加水分解性エステルを含み、またａ）例えば、Ｒ2中のカルボキシル基とＲ4 中のアミンによって形成されたラクタムなど、かかるプロドラッグ中の生加水分 解性官能基が式（Ｉ）または（II）の化合物に包含され化合物、およびｂ）与え られた官能基において生物学的に酸化または還元されて、式（Ｉ）または（II） の薬剤物質を生じ得る化合物を包含する。これらの官能基の例としては、限定さ れるものではないが、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１ ，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔ−ブチルなどが挙げ られる。 本明細書において用いられる「親和性試薬」とは、式（Ｉ）または（II）の化 合物に結合した基であり、これはそのin vitroの生物学的活性に作用せず、化合 物を標的へ結合させ、さらにａ）おそらくは蛍光またはラジオグラフィーによる 視認化による、細胞内もしくは他の生物構成要素内での位置決定のためなどの標 的の同定、またはｂ）未知の標的混合物から、タンパク質性であるか、非タンパ ク質性であるかによる標的の容易な分離を可能にする第３の成分へかかる基を強 固に結合させる。ｂ）の親和性試薬の例としては、（Ｉ）または（II）に直接結 合するか、またはＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰからなる群より、いずれかの組 み合わせで選択される１ないし５０個の原子の間隔を置いて結合するかのいずれ かのビオチンがあろう。前記ａ）の親和性試薬の例としては、（Ｉ）または（I I）に直接結合するか、またはＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰからなる群より、 いずれかの組み合わせで選択される１ないし５０個の原子の間隔を置いて結合す るかのいずれかであるフルオレセインがあろう。 「薬理学上有効な量」とは、研究者または医師により求められる、組織、系、 動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬剤または医 薬剤の量を意味するものである。 「アルキル」もしくは「アリール」、またはそれらの接頭辞の根もとのいずれ かが置換基の名称に出てくるいかなる場合でも（例えば、アリールアルコシキア リールオキシ）、それらは「アルキル」および「アリール」に関して前記で与え られた制限を含むものとして解釈されるべきである。アルキルまたはシクロアル キル置換基は、１以上の不飽和を有するものと機能的に同等であると認識される べきである。表示された炭素原子数は（例えば、Ｃ1-10）、独立にアルキル、ア ルケニル、またはアルキニル、または環式アルキル部分、または「アルキル」と いう語がその接頭辞の根もととして出てくるより大きな置換基のアルキル部分に おける炭素原子数をいう。 本明細書において用いられる「オキソ」とは、置換基＝Ｏをいう。 本明細書において用いられる「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素、臭素 、塩素およびフッ素を含む。 本明細書において用いられる「メルカプト」とは、置換基−ＳＨをいう。 本明細書において用いられる「カルボキシ」とは、置換基−ＣＯＯＨをいう。 本明細書において用いられる「シアノ」とは、置換基−ＣＨをいう。 本明細書において用いられる「アミノスルホニル」とは、置換基−ＳＯ2ＮＨ2 をいう。 本明細書において用いられる「カルバモイル」とは、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 をいう。 本明細書において用いられる「スルファニル」とは、置換基−Ｓ−をいう。 本明細書において用いられる「スルフェニル」とは、置換基−Ｓ−（Ｏ）−を いう。 本明細書において用いられる「スルホニル」とは、置換基−Ｓ（Ｏ）2−をい う。 式（Ｉ）または（II）の化合物は、以下の反応スキーム（ここで総ての変数は 下記定義に同じ）および実施例またはその変形に従い、容易に入手可能な出発物 質、試薬および通常の合成方法を用いて容易に製造できる。また、これらの反応 では、それ自身当業者に公知である変法を使用することも可能であるが、さらに 詳細には記載しない。 本発明の最も好ましい化合物は、これら実施例で具体例に示されたもののいず れかまたは総てである。しかしながらこれらの化合物は、本発明としてみなされ る種だけを形成すると解釈すべきではなく、これら化合物のいずれかの組み合わ せまたはそれらの部分はそれ自身種を成す。以下の実施例は本発明の化合物の製 造に関してさらに説明するものである。当業者ならば以下の製造方法の条件およ び工程の公知の変法を用いてこれらの化合物を製造することができるであろう。 特に断らない限り、温度は総て℃である。 実施例で用いられる略号は以下の通り： ｇ ＝グラム ｍｇ ＝ミリグラム Ｌ ＝リットル ｍＬ ＝ミリリットル ｐｓｉ ＝平方インチ当りのポンド数 Ｍ ＝モル濃度 Ｎ ＝規定数 ｍＭ ＝ミリモル数 ｉ．ｖ． ＝静脈内 ｐ．ｏ． ＝経口 ｓ．ｃ． ＝皮下 Ｈｚ ＝ヘルツ ｍｏｌ ＝モル ｍｍｏｌ ＝ミリモル ｍｂａｒ ＝ミリバール ｒｔ ＝室温 ｍｉｎ ＝分 ｈ ＝時間 ｄ ＝日 ｍｐ ＝融点 ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー Ｒｆ ＝相対ＴＬＣ移動率 ＭＳ ＝質量分析法 ＮＭＲ ＝核磁気共鳴法 ＡＰＣＩ ＝大気圧イオン化法 ＥＳＩ ＝電気噴霧イオン化法 ｍ／ｚ ＝荷電に対する質量比 ｔＴ ＝保持時間 ｅｔｈｅ ＝ジエチルエーテル ＭｅＯＨ ＝メタノール ＥｔＯＡｃ ＝エチルアセテート ＴＥＡ ＝トリエチルアミン ＤＩＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン ＢＯＰ ＝（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）トリ（ジメチルアミノ） ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ＬＡＨ ＝水素化リチウムアルミニウム ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸 ＥＤＣ ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ ジイミドヒドロクロリド ＨＯＢｔ ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＬＤＡ ＝リチウムジイソプロピルアミド ＴＨＰ ＝テトラヒドロピラニル ＮＭＭ ＝Ｎ−メチルモルホリン，４−メチルモルホリン ＨＭＰＡ ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド ＤＭＰＵ ＝１，３−ジメチルプロピレン尿素 ｐｐｍ ＝百万分率 ｋＤ ＝キロダルトン ＬＰＳ ＝リポ多糖 ＰＭＡ ＝ホルボールミリステートアセテート ＳＰＡ ＝シンチレーション近接アッセイ ＥＤＴＡ ＝エチレンジアミン四酢酸 ＦＢＳ ＝ウシ胎児血清 ＰＢＳ ＝リン酸緩衝生理食塩水 ＥＬＩＳＡ ＝酵素結合イムノソルベント検定法 以下の実施例のうちいくつかは、ジアステレオマーとして分離されたが、そこ では同定されなかった立体異性体対を表す。Ｒ型およびＳ型異性体の同定および ／または調製は、立体選択化学法（"Advanced Organic Chemistry"，Carey and Sundberg，3rd edition，Plenum Press，1990，596を参照）によるか、Ｘ線結晶 学などの分析的方法によるか、または生物学的活性の測定およびそれに次ぐ既知 の立体化学の生物学的に活性な化合物との比較によって試みることが有利である 。一般的反応スキーム 本発明の化合物は当技術分野で公知の方法で製造してよく、かかる方法は反応 スキーム１に示されてる。 反応スキーム１ Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式（II）に関するものと同義である。 ＲＰＧ1は、ベンジルまたは２−テトラヒドロピラニルなどのヒドロキシルア ミン酸素に好適な保護基である。 Ｒ30は、ヒドロキシル、Ｏ−Ｃ6Ｆ5、またはハロゲンからなる群より選択され る。 Ｒ30がヒドロキシルである場合、（Ｖ）から（VII）への変換はペプチド化学 で公知の方法を含み、例えば、この反応は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中のジシク ロヘキシルカルビジイミドなどの脱水剤と併用してＨＯＢｔを用いて行えばよい 。Ｒ30がＯ−Ｃ6Ｆ5である場合、（IV）から（Ｖ）への変換は、ピリジンの存在 、下、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中の（IV）をペンタフルオロフェニルト リフルオロアセテートで、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中のＥＤＣお よびペンタフルオロフェニルで処理することにより行う。（VII）を生成するた めの置換反応は、ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの存在 下、０℃〜１４０℃の温度で行う。この反応は、ＮＭＭまたはトリエチルアミン などの有機塩基の存在下で達成される。ＲＰＧ1がベンジルである場合には、Ｒ ＰＧ1基の除去は、エタノールまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中の硫酸バリウム 上のパラジウムによる（VII）の水素化により達成され、ＲＰＧ1が２−テトラヒ ドロピラニルである場合には、２０℃〜１００℃の温度下、酢酸水溶液による加 水分解により達成され得る。 反応スキーム２は、式（IV）の化合物の合成を示す。 反応スキーム２ Ｒ1およびＲ2は式（II）に関して定義した通りである。 Ｒ31Ｏは、メタンスルホネートまたはp-トルエンスルホネートなどの遠核基(n ucleofugal group)である。 ＲＰＧ1は反応スキーム１に関して定義した通りである。 式（VIII）の酸は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中のＨＯＢｔ、Ｏ−水酸化ベンジ ルヒドロキシアミンまたはＯ−（２−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミ ン、ＮＭＭ、およびＥＤＣなどのカルボジイミド試薬で処理することにより式（ IX）のアルコールへ変換され得る。式（IX）のアルコールは、ジクロロメタンな どの好適な溶媒中の塩化メタンスルホニルまたはｐ−塩化トルエンスルホニル およびピリジンでの処理により（Ｘ）へと変換し得る。（Ｘ）から（XI）への変 換は、２０℃〜９０℃の温度で、アセトンまたは２−ブタノンなどの好適な溶媒 中の炭酸カリウムで処理することにより行ってよい。別法として（IX）は、−７ ８℃〜５０℃の温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中のトリフェニルホスフィンお よびジエチルアゾジカルボキシレートまたは別のアゾジカルボニルジエステルま たはジアミンで処理することにより、直接（XI）へと変換し得る。式（XI）の化 合物は、水またはＭｅＯＨもしくはＴＨＦなどの水溶性補助溶媒と組み合わせた 水中の、水酸化ナトリウムなどの無機塩基で処理し、次いでクエン酸水溶液また は亜硫酸水素ナトリウム水溶液などの酸性溶液で酸性化することにより（XII） へと変換してもよい。式（XII）の化合物は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒 の存在もしくは不在下で、ピリジン中の無水酢酸および蟻酸での処理によるか、 または無水蟻酸酢酸での処理により、（IV）へと変換し得る。 式（IX）の化合物の製造のもう１つの経路は反応スキーム３に示されている。 反応スキーム３ ＲＰＧ1は、反応スキーム１に関して定義した通りである。 Ｒ1およびＲ2は、式（II）に関して定義した通りである。 Ｒ32は、低級アルコキシまたは１−オキサゾリジニルである。 式（XIII）のカルボニル化合物は、Ｒ32がメトキシまたはｔ−ブトキシなどの アルコキシ基である場合、−７８℃〜０℃の温度でＴＨＦなどの溶媒中のＬＤＡ などの強塩基で処理し、次いでアルデヒド（XIV）で処理して（XV）を生成させ ればよい。Ｒ32がオキサゾリジノン−１−イル置換基である場合、０℃にてジク ロロメタンなどの好適な溶媒中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下 、ジ（ｎ−ブチル）ボロントリフルオロメタンスルホネートなどのルュイス酸で （XIII）を処理し、次いでアルデヒド（XIV）を付加することにより（XV）が得 られる。過酸化水素の存在または不在下、（XV）を塩基水溶液で処理すると、酸 性化の際に（VIII）が得られる。酸（VIII）は反応スキーム２と同様に（IX）へ と直接変換してもよいし、またはピリジン中のｐ−塩化トルエンスルホニルなど の脱水剤で、またはＴＨＦなどの好適な溶媒中のトリフェニルホスフィンおよび ジエチルアゾジカルボキシレートで処理してラクトン（XVI）を得てもよい。ラ クトン（XVI）を、トルエンなどの好適な溶媒中のトリエチルアルミニウムなど のルュイス酸の存在下でＨ2ＮＯＲＰＧ1で処理すると、アルコール（IX）が得ら れる。 反応スキーム４は一般式（VIII）の化合物の製造を示している。 反応スキーム４ Ｒ1およびＲ2は、式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ1は、反応スキーム１に関して定義した通りである。 Ｒ32は、低級アルキルである。 Ｌは臭化物、ヨウ化物またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。 Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37およびＲ38は、独立に、アルキル、アルケニル、アル キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、または水素であ ってよい（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル 置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2置換基を含んでいてもよい）。 一般式（XIX）のケトエステルは、商業的に入手できなければ、エステル（XVI I）をＬＤＡなどの強塩基と反応させ、次いでアルデヒド（XIV）で処理すること により製造してもよい。得られたヒドロキシエステル（XVIII）は直接用いても よいし、または例えばジクロロメタンなどの溶媒中の二クロム酸ピリジニウムで 酸化することによりケトエステル（XIX）へ変換させてもよい。一般式（XIX）の ケトエステルは、Ｒ32がエチル、メチルまたはｔ−ブチルなど小さなアルキル基 である場合、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で還元してヒドロキシエステル （XVIII）を得てもよい。別法として、水素などの還元剤、またはボランもしく はＬＡＨなどの水素化金属の存在下、キラル触媒またはキラルリガンドを用いて 、新たに形成された非対称中心でキラル誘導された（XVIII）を得てもよい。ア ルコール（XVIII）は、ＴＨＦなどの好適な溶媒中のＬＤＡなどの強塩基で処理 し、次いでＤＭＰＵなどの補助溶媒の存在下または不在下で、Ｒ2−Ｌを付加す ることにより（XX）へと変換してもよい。水酸化物水溶液イオンでの加水分解に より、またはＲ33がｔ−ブチルの場合にはＴＦＡなどの強酸での処理により、エ ステル基を除去することによって（VIII）が得られる。ヒドロキシ酸（XXI）は 、（XVIII）のエステル基をアルカリ水溶液で加水分解することにより得られる 。Ｒ３３がｔ−ブチルである場合には（XXI）は、（XVII）をＴＦＡで処理する ことより得てもよい。ＥＤＣなどの脱水剤および４−ジメチルアミノピリジンな どの触媒の存在下で、ヒドロキシ酸（XXI）をアリルアルコール（XXII）とカッ プリング させると、エステル（XXIII）が得られる。そうでなければ、（XVIII）の酸への 処理の前に、エステル（XVIII）のアルコール官能基を、例えばｔ−ブチルジメ チルシリル基で保護する必要があるかもしれない。前記のようにエステルを塩基 水溶液で加水分解し、次いでその塩化酸としての酸官能基を塩化オキサリルで活 性化し、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でアルコール（XXII）を付加 することにより、保護されたヒドロキシル基を有するエステル（XXIII）が得ら れる。このような保護がなされている場合、ヒドロキシル基を脱保護し、得られ たエステル（XXIII）を−７８℃にて１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中の ＬＤＡなどの強塩基で処理し、次いでこの混合物を０℃〜９０℃の間の温度まで 加温し、その後この混合物を酸性化すると酸（XXIV）が得られる。（XXIV）中の オレフィン基を水素および炭素上のパラジウムなどの触媒で還元すると酸（VIII ）が得られる。別法として、一般式（XXIV）の化合物中のオレフィンは後の工程 までその位置に残しておき、次いで例えば炭素上のパラジウムの存在下で水素ガ スで飽和させてもよい。 一般式（VI）の化合物の製法は反応スキーム５に示されている。 反応スキーム５ Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ2は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ39は、ヒドロキシルまたはハロゲンである。 式（XXV）の酸は、Ｒ39が臭化物である場合、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミンなどの有機塩基の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中のブロモ−トリス （ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで処理することにより 、in situで（XXVI）へと変換され得る。ＤＭＦなどの好適な溶媒およびＮ，Ｎ −ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、置換工程でアミン（XX VII）を付加するとアミド（XXVIII）が得られる。別法として、Ｒ39がヒドロキ シルである場合は、式（XXVI）の中間体をジクロロメタンなどの溶媒中でカルボ ニルジイミダゾールで処理し、次いでアミン（XXVII）で処理して（XXVIII）を 得てもよい。そうでなければ、式（XXV）の中間体を、０℃〜８０℃の温度で、 ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＨＯＢｔ、アミン（XXVII）、ＮＭＭなどの有機塩 基およびＥＤＣなどのカルボジイミド試薬で処理して（XXVIII）を得てもよい。 式（XXVIII）の化合物は、脱保護により（VI）へ変換してもよく、条件はＲＰＧ2 の性質に対して特定のものである。例えば、ＲＰＧ２がｔ−ブトキシカルボニ ルである場合、（XXVIII）の（VI）への変換は、０℃〜５０℃の温度で、ジクロ ロメタンなどの好適な溶媒の存在または不在下で、（XXVIII）をトリフルオロ酢 酸で処理することにより達成してもよい。 一般式（XXV）の化合物の製法は反応スキーム６に示されている。 反応スキーム６ Ｒ3およびＲ4は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ2は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ40は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ41は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ42は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ43は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ま たはヘテロアリーレンである（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレ ン、シクロアルキレン、およびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、Ｓ Ｏ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 Ｒ44は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 トリエチルアミンなどの第三塩基の存在下、化合物（XXIX）をジクロロメタン などの溶媒中の試薬Ｒ44−Ｒ43−ＣＯＣｌで処理して（XXX）を得てもよい。別 法として、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｒ44−Ｒ43−ＣＯＯＨ（ただし、Ｒ43はＯ、Ｎ またはＮ−アルキルではない）およびＥＤＣなどの脱水剤で（XXIX）を処理して （XXX）を得てもよい。Ｒ43がＮＨである場合、化合物（XXX）は、ジクロロメタ ンなどの溶媒中、（XXIX）をＲ44−ＮＣＯで処理することにより製造してもよい 。（XXXI）は、ジクロロメタンなどの溶媒中、ＮＭＭなどの第三アミン塩基の存 在下で、（XXIX）をＲ44−ＳＯ2Ｃｌで処理することにより製造してもよい。塩 基水溶液での鹸化によりアルキル基Ｒ42を除去すると（または適当であればＲ42 がｔ−ブチルである場合にはトリフルオロ酢酸で処理することにより）、（XXV ）が得られる。 反応スキーム７は一般式（XXV）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム７ Ｒ3およびＲ4は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ2は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ40は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ41は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ42は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ44は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 Ｒ45は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 Ｒ46は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 Ｒ45およびＲ46はともに３〜１０員環を形成していてもよい。 アミン化合物（XXIX）は、トリエチルアミンまたはＮＭＭなどの第三塩基の存 在下、（XXXII）で処理して（XXXIII）を得てもよい。（XXXIII）を硝酸銀およ びアミンＨＮＲ45Ｒ46で処理すると（XXXIV）が得られる。塩基水溶液での鹸化 によりアルキル基Ｒ42を除去すると（または適当であればＲ42がｔ−ブチルであ る場合にはトリフルオロ酢酸で処理することにより）、（XXV）が得られる。 反応スキーム８は一般式（XXV）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム８ Ｒ3およびＲ4は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ2は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ40は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ42は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ43は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ま たはヘテロアリーレンである（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレ ン、シクロアルキレン、およびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、Ｓ Ｏ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 Ｒ44は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 Ｒ47は、アルキレンまたはヘテロアリーレンである。 Ｒ48は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 トリエチルアミンなどの第三塩基の存在下、ヒドロキシ化合物（XXXV）をジク ロロメタンなどの溶媒中の試薬Ｒ44−Ｒ43−ＣＯＣｌで処理して（XXXVI）を得 てもよい。別法として、ＤＭＦまたはジクロロメタンなどの溶媒中、Ｒ44−Ｒ43 −ＣＯＯＨ（ただし、Ｒ43はＯ、ＮまたはＮ−アルキルではない）およびＥＤＣ などの脱水剤およびＤＭＡＰなどの触媒で（XXXI）を処理して（XXXVI）を得て もよい。Ｒ43がＮＨである場合、化合物（XXXVI）は、ジクロロメタンなどの溶 媒中、（XXXV）をＲ44−ＮＣＯで処理することにより製造してもよい。エーテル （XXXVII）は、ＤＭＦなどの溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムな どの塩基の存在下、（XXXV）をＲ48Ｒ47ＢｒまたはＲ48Ｒ47Ｉで処理することに より製造してもよい。塩基水溶液での鹸化によりアルキル基Ｒ42を除去すると（ または適当であればＲ42がｔ−ブチルである場合にはトリフルオロ酢酸で処理す ることにより）、（XXV）が得られる。 反応スキーム９は一般式（XXV）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム９ Ｒ3およびＲ4は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ2は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ40は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ42は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ47は、アルキレンまたはヘテロアリーレンである。 Ｒ48は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 ｎは１または２である。 チオエーテル（XXXIX）は、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｒ48Ｒ47ＢｒまたはＲ48Ｒ4 7 Ｉおよび炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基で（XXXVIII）を処理 することにより製造してもよい。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの試薬によ り硫黄原子を酸化してもよい。ｎが１の場合、１モル当量の酸化剤を使用すれば （XL）が得られる。ｎが２の場合、２モル当量の酸化剤を使用すれば（XL）が得 られる。塩基水溶液での鹸化により、（XL）または（XXXIX）のいずれかにおい てアルキル基Ｒ42を除去すると（または適当であればＲ42がｔ−ブチルである場 合にはトリフルオロ酢酸で処理することにより）、（XXV）が得られる。 反応スキーム１０は一般式（XXV）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム１０ Ｒ3およびＲ4は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ2は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ40は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ42は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ49は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 Ｒ50は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 Ｒ45およびＲ46はともに３〜１０員環を形成していてもよい。 ＴＥＡなどの弱塩基および酸素または空気で処理することにより、チオール（ XXXVIII）を酸化してジスルフィド（XLI）としてもよい。テトラクロロメタン中 、塩素ガスで処理することにより、チオール（XXXVIII）またはジスルフィド（X LI）のいずれかを塩化スルホニル（XLII）に変換してもよい。ＴＥＡまたはＮＭ Ｍなどの第三アミン塩基の存在下、塩化スルホニル（XLII）をアミンＲ49Ｒ50Ｎ Ｈで処理すれば（XLIII）が得られる。塩基水溶液での鹸化により、（XLIII）の アルキル基Ｒ42を除去すると（または適当であればＲ42がｔ−ブチルである場合 にはトリフルオロ酢酸で処理することにより）、（XXV）が得られる。 反応スキーム１１は一般式（XXV）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム１１ Ｒ3およびＲ4は、一般式（II）に関して定義した通りである。 ＲＰＧ2は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの 保護基である。 Ｒ40は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ42は、低級アルキルまたは水素である。 Ｒ49は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニ ル置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 Ｒ50は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または水素である（ここで 、 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル 置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 Ｒ49およびＲ50はともに３〜１０員環を形成していてもよい。 酸（XLIV）は、ＨＯＢｔの存在下、（XLIV）とアミンＲ49Ｒ50ＮＨを、ＥＤＣ またはＢＯＰなどの脱水剤で処理することにより、アミド(XLV)に変換され得る 。塩基水溶液での鹸化により、（XLV）のアルキル基Ｒ42を除去すると（または 適当であればＲ42がｔ−ブチルである場合にはトリフルオロ酢酸で処理すること により）、（XXV）が得られる。 反応スキーム１２は一般式（VI）の中間体の代替の製法を示している。 反応スキーム１２ Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、一般式(II)で定義された通りである。 Ｒ51は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであ る（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、お よびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2置換基を 含んでいてもよい）。 Ｒ52はＣＯまたはＳＯ2である。 Ｒ53は、ＮＨ、Ｎ−アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シ クロアルキレン、シクロアルケニレン、ヘテロシクリレン、アリーレンまたはヘ テロアリーレンである（ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シ クロアルキレン、およびシクロアルケニレン置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ま たはＳＯ2置換基を含んでいてもよい）。 Ｒ54は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは水素である（ここで、 アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル 置換基は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を含んでいてもよい）。 ２５℃〜１２０℃の温度にてトルエンなどの溶媒中で無水フタル酸と、または −２０℃〜４５℃の温度にてＮ−エトキシカルボニルフタルイミドおよび炭酸水 素ナトリウムでアミノアルコール（XLVI）を処理し、次いでピリジニウムクロロ クロメートなどの酸化剤を用いて得られたフタルイミドアルコールを酸化すれば アルデヒド（XLVII）が得られる。（XLVII）をクロロホルム−ＭｅＯＨなどの溶 媒系中で、（Ｒ）−フェニルグリシノールで処理し、次いでシアン化トリメチル シリルを付加すると、示されたような立体化学を有する（XLVIII）が得られる。 （XLVIII）を、２５℃〜７０℃の温度にて１２ＮのＨＣｌで処理し、次いでヒド ラジンで処理し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。その生成物を、温度２５℃〜８０ ℃、水素圧６０ｐｓｉで、ＭｅＯＨなどの溶媒中、炭素上の水酸化パラジウムで 処理し、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネートと水酸化ナトリウム水溶液で処理 し、酸性化の後には（XLIX）が得られる。０℃〜２５℃に温度にて、ＤＭＦなど の溶媒中で、ＨＯＢｔの存在下、アミン（XXVII）とＥＤＣなどの脱水剤で（XLI X）を処理し、次いでジクロロメタンまたはジオキサンなどの溶媒中にてＨＣｌ で処理すれば（L）が得られる。温度２０℃にて、ＴＥＦを伴うＤＭＦなどの溶 媒中で、Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミドで（L）を処理し、次いでその生 成物をジクロロメタンなどの溶媒中でジ−ｔ−ブチルジカーボネートとＤＭＡＰ で処理すれば（LI）が得られる。（LI）は、ＭｅＯＨまたはエタノールなどの溶 媒中、ヒドラジンにで処理してもよく、Ｒ53がＮＨでない場合には、得られたア ミンをＲ54Ｒ53Ｒ52Ｃｌで処理して（LII）を得てもよい。Ｒ52がＣＯで、かつ Ｒ53がＮＨである場合には、この工程においてＲ54ＮＣＯを使用すれば（LII） が得られ。ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸中、ＨＣｌで（LII）を処理すれ ば（VI）が得られる。医薬製剤および用量 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ除放性(timed release and sus tained release)製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤 、懸濁剤、シロップ剤および乳剤として経口（頬と舌下も含む）のような投薬形 態で投与することができる。同様に、それらはまた、鼻、眼、耳、直腸、局所、 静脈内（ボーラスと注入の双方）、腹腔内、関節内、皮下または筋肉内、吸入も しくは注入剤などの、当業者に十分公知のあらゆる剤型で投与されてよい。 本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 および医学的条件；治療する病状の重篤度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の 機能；ならびに使用される特定の化合物またはそれらの塩をはじめとする種々の 因子に従って選択される。熟練した医師または獣医師ならば、病状の予防、対抗 、進行の阻止のために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができ る。 本発明の経口用量は、示された作用に対して使用される場合、約０．１〜３０ ０ｍｇ／ｋｇ体重／日、特に１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。一般 に、経口用量単位としては１〜約２５０ｍｇ、より好ましくは約２５〜２５０ｍ ｇの範囲で投与される。７０ｋｇの哺乳動物に対する１日用量は、一般に、式Ｉ またはIIの化合物の約１０ｍｇ〜５ｇの範囲である。 投与される用量は、患者の身体的条件、年齢、体重、過去の医療歴、投与経路 、 病状の重篤度などのような通常の条件に基づいているが、一般にヒトへの投与に は経口投与が好ましい。ある場合においてはより低い用量で十分であるし、また ある場合においてはより高い用量、またはより多い用量が必要となろう。同様に 、局所適用も、通常の医学的考慮により１回／日またはそれ以上であってよい。 有利にも、本発明の化合物は１日用量を単回投与してもよいし、１日総用量を２ 、３または４回／日の分割用量として投与してもよい。さらに、本発明のための 好ましい化合物を、当業者に十分公知の、好適な鼻腔用ビヒクルを局所適用する 鼻腔用形態、または経皮パッチの形態を用いる経皮投与経路により投与すること ができる。経皮的送達系の形態で投与するには、用量の投与はもちろん、投与計 画を通じて間欠的というよりはむしろ持続的なものとなろう。 本発明の方法において、本明細書にその詳細が記載されている化合物は、有効 成分を形成することができ、また典型的には、意図される投与形態、すなわち経 口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に選択され た好切な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書ではひとまとめにして「担 体」物質と呼ぶ）と混合して、また従来の医薬診療と矛盾しないよう投与される 。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のためには、経口用の無毒 な医薬上許容されるエタノール、グリセロール、水などの不活性担体と有効薬剤 成分を組み合わせることができる。散剤は、化合物を適した微細なサイズにまで 細かく砕き、同様に細かく砕いた例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用 炭水化物のような医薬担体と混合することにより調製することができる。香味剤 、保存剤、分散剤や着色剤も加えることができる。 カプセル剤は、前記の散剤混合物を調製し、成型ゼラチンシースに充填するこ とにより作製する。充填操作の前に、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マ グネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの グリダント(glidants)および滑沢剤を散剤混合物に加えることができる。また、 寒天−寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または溶解剤を 加えて、カプセル剤が摂取された場合の薬剤の有用性を向上させることができる 。 さらに、所望によりまたは必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤およ び着色剤を混合物中に配合することもできる。好適な結合剤としては、デンプン 、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料などの天然 の糖類、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ガム、またはアルギン酸 ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが 挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウ ム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム 、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定さ れるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサ ンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば散剤混合物を調製し、顆粒または スラッグとし、滑沢剤と崩壊剤を添加して、加圧して錠剤とすることにより成形 される。散剤混合物は、適切に細かく砕いた化合物を前記のように希釈剤または 基剤と混合し、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチ ン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液抑制剤、 第四塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸 二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。散剤混合物は、シロ ップ、デンプンペースト、アカディア粘液などの結合剤、またはセルロースもし くは高分子物質の溶液で湿らせ、ふるいを通して押し出すことにより顆粒化する ことができる。顆粒化の別法としては、散剤混合物を錠剤機にかけ、得られた不 完全に形成したスラッグを壊して顆粒にすることができる。この顆粒剤にステア リン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を加え、錠剤形成鋳型への付着を 防ぐために滑らかにする。次いで、滑らかになったこの混合物を圧縮して錠剤と する。本発明の化合物はまた、遊離の流動性不活性担体と組み合わせ、顆粒化ま たはスラ ッグ形成工程を経ずに直接、圧縮して錠剤とすることもできる。シェラックの密 封被膜、糖衣または高分子物質からなる透明または不透明の保護被膜、およびワ ックスの光沢被膜を施すことができる。種々の単位用量を識別するために、これ らの被膜に染料を添加することができる。 水剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用液体は、所与の量が所定量 の化合物を含有するように投与単位形で調製することができる。シロップ剤は適 切に矯味矯臭した水溶液に化合物を溶解することにより調製でき、一方、エリキ シル剤は無毒なアルコール担体を使用して調製する。懸濁剤は、化合物を無毒性 な担体に分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステア リルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤 および乳化剤、保存剤、ペパーミント油またはサッカリンなどの香味添加剤など も加えることができる。 要すれば、経口投与用の用量単位製剤をマイクロカプセルに封入することがで きる。例えば、被覆したり、ポリマー、蝋などの中に粒子状物質を包埋すること により、放出を延長または持続するように製剤を調製することができる。 本発明の化合物はまた、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞など のリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ ール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質か ら形成することができる。 本発明の化合物はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてのモノクロー ナル抗体を使用することにより送達してもよい。本発明の化合物はまた、標的化 可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマ ーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピル メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノ ール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが 挙げられる。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポレプシロンカプロ ラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポ リジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋した、または両親媒性 のヒドロゲルのブロック共重合体など、薬剤の徐放性の達成に有用な生分解性ポ リマー類と結合させてもよい。 本発明は、０．１〜９９．５％、さらに特には０．５〜９０％の式（II）の化 合物を、医薬上許容される担体を組み合わせて含有する医薬組成物を包含する。 皮下、筋肉内または静脈内注射を意図した、滅菌溶液および懸濁液などの液体 投与単位形を利用することにより、非経口的投与も達成できる。これらは、水性 油性媒体のような注射に適した無毒な液体担体に計量された化合物を懸濁または 溶解し、その懸濁液または溶液を滅菌することにより調製される。 別法として、計量した化合物をバイアル中に入れ、バイアルとその内容物を滅 菌、密封する。付随のバイアルまたは溶剤は投与前に混合するよう供給できる。 注射液を等張にするために無毒の塩および塩溶液を加えることができる。安定化 剤、保存剤および乳化剤も加えることができる。 直腸投与は、ポリエチレングリコール、ココアバターなどの低融点の、水溶性 または不溶性固体、例えば矯味矯臭された水溶液などの高次エステルと化合物が 混合されている坐剤を利用して達成でき、一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミ リスチルまたはその混合物を用いて調製する。 本発明の局所製剤は、例えば軟膏、クリーム剤、またはローション剤、眼軟膏 および点眼もしくは点耳薬、含浸包帯ならびにエアゾル剤として提供してもよく 、保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒、および軟膏やクリーム剤中の皮膚軟化薬な どの適当な従来の添加物を含んでもよい。この製剤はまた、クリームまたは軟膏 基剤、およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールなどの適合する 従来の担体を含んでもよい。このような担体は、製剤の約１％〜約９８％で与え ら れてよい。より通常には、それらは製剤の約８０％までを占める。 吸入による投与のためには、本発明の化合物は便宜には、例えばジクロロジフ ルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テ トラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の好適な気 体などの好適な噴射剤を用いた加圧パックまたはネブライザーからのエアゾルス プレー供与の形態で送達される。加圧エアゾルの場合、用量単位は計量された量 を送達するためのバルブを装備することにより規定され得る。吸入器または注入 器に使用する、例えばゼラチンのカプセルおよび薬包は、本発明の化合物と、乳 糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との散剤混合物を含有するよう処方され てよい。 好ましい医薬組成物は、錠剤および液体などの経口投与に適した形態ならびに 局所用製剤である。 本発明によれば、医薬上許容される担体と、前記の薬理学上有効量の式（II） の化合物、または医薬上許容されるその塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、 生物加水分解性アミド、親和性試薬、またはプロドラッグを含んでなる医薬組成 物が提供される。 好ましい組成物において、前記の薬理学上有効な量の式（II）の化合物、また は医薬上許容されるその塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解性ア ミド、親和性試薬、またはプロドラッグは、成熟腫瘍壊死因子αの細胞放出を阻 害するに、マトリックスメタロプロテアーゼを阻害するに、細胞表面タンパク質 エクトドメインの脱離を阻害するに、腫瘍の転移の進行を阻害するに、糖尿病を 治療するに、または関節炎を治療するに十分である。実施例 以下の実施例は、本発明の具体例を説明するためのものであって、いかなる点 においても本発明の範囲を限定するものではない。試薬は商業的に入手可能であ るか、文献の手法に従い製造する。前記の表に示された総ての化合物は、前記で 示された１以上の一般合成スキームに従い合成した。選択された以下の合成の記 載により一般合成スキームの実施について詳細に説明し、本発明の化合物の合成 において、当業者ならば選択された合成の詳細な説明を指針として用い、容易に １以上の一般合成スキームを類似の合成に応用することができるであろう。実施例１ ：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ペンタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル アミノ）−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−１− ペンチル］アミド 実施例１ａ；エチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノエートおよびメチル（３ Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノエート ［ＲｕＣｌ2（ＢＩＮＡＰ）］2・ＮＥｔ3（０．１３９ｇ，０．１５８ｍｍｏ ｌ）を２Ｎ塩酸（０．１５８ｍＬ，０．３１６ｍｍｏｌ）とともに加えながら、 エチルブチリルアセテート（５０．０ｇ，３１６ｍｍｏｌ）を無水エタノール７ ５ｍＬ中で攪拌する。混合液を加圧水素化装置に置き、排気および窒素充填を数 回行うことによりガス抜きする。次いで、その容器を水素で６５ｐｓｉまで加圧 する。その反応液を７０℃まで３６時間加熱し、さらに２５℃まで冷却する。得 られた赤褐色の溶液を減圧下で濃縮し、生成物を蒸留（４０〜５０℃、２００ミ リリットル）すると、透明な油状物質（キラル分析用ＨＰＬＣにより測定、５０ ．０ｇ，収率９９％，＞９９％鏡像異性体過剰）が得られる。 出発ケトエステルとしてメチルブチリルアセテートを使用する前記のＭｅＯＨ と同じ方法で、メチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノエートを製造する。キ ラル分析用ＨＰＬＣ法により測定される鏡像異性体過剰は９９％である。 実施例１ｂ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イ ル）−３−ヒドロキシペンタノエート ０℃まで冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン溶液（６．７ ４ｇ，６６．７ｍｍｏｌ）にｎ−ブチルリチウム（６６．７ｍｍｏｌ，ヘキサン 中２．５Ｍ）を加え、得られた溶液を０℃で０．５時間攪拌する。反応混合液を −５０℃まで冷却し、次いでメチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタノエート（ 実施例1aの手法に従いメチルプロピオニルアセテートから作製）（４．０ｇ，３ ０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後それを０．５時間攪拌する。臭化メ チル（６．１４ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（５ｍＬ）を加え、反応 混合液を−２０℃まで加温し１６時間攪拌する。その反応混合液を飽和塩化アン モニウム飽和溶液（５ｍＬ）を加えて急冷し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅ ｔＯＡｃ各１００ｍＬで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ） により精製すると、黄色の油状物質としてメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メ チル−２−プロペン−１−イル）−３−ヒドロキシペンタノエート（３．８５ｇ ， 収率６８％）が得られる。 実施例１ｃ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３− ヒドロキシペンタノエート ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２− プロペン−１−イル）−３−ヒドロキシペンタノエート溶液（３．８５ｇ，２０ ．７ｍｍｏｌ）をカーボン（３００ｍｇ）上の１０％パラジウムで処理する。得 られた懸濁液を繰り返し排気して水素でパージし、次いで水素ガス１気圧下で３ ６時間攪拌する。触媒を濾過し、濾液を真空濃縮すると、油状物質としてメチル （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシペンタノ エート（３．６１ｇ，収率９３％）が得られる。 実施例１ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシペンタン酸 ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３：１，８０ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシペンタノエート溶液（３．６ｇ，１ ９．１５ｍｍｏｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２１．０６ｍｍｏｌ）を加 える。その溶液を２３℃で２０時間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸でｐＨ３まで酸性化 し、ＥｔＯＡＣ各１００ｍＬで２回抽出する。合した有機相を無水硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、真空濃縮すると、油状物質として（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２− メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシペンタン酸（３．３３ｇ，収率１００ ％）が得られる。 実施例１ｅ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プ ロピル）−３−ヒドロキシペンタン酸溶液（３．３３ｇ，１９．１５ｍｍｏｌ） にＯ−（２−テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（４．４８ｇ，３８． ３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４．４１ｇ．２３．０ｍｍｏｌ）を加える。得られ た溶液を２３℃で３時間攪拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希 釈する。有機相を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽 和水溶液で順次洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物を 濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ＥｔＯＡＣ−ヘキサン）により 精製すると、発泡物質として（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル ）−３−ヒドロキシペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド（４．１ ０ｇ，収率７８％）が得られる。 実施例１ｆ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−エチル −１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロ ピル）−３−ヒドロキシペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド溶 液（４．１ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）に０℃でピリジン（５ｍＬ）および塩化メ タンスルホニル（１．８９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を２ ３℃まで加温し、１８時間攪拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で 希釈する。有機相を１Ｎ塩酸、硫酸第二銅飽和水溶液で洗浄し、さらに無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、所望のメタンスルホネート中間体が得ら れる。 アセトン（１２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．２２ｇ）懸濁液を１時間還流 加熱する。アセトン（３０ｍＬ）中の前記メタンスルホネート溶液を加え、得ら れた懸濁液を１６時間還流加熱する。その反応混合液を濾過し、濃縮し、その粗 生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により 精製すると、油状物質として（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル ）−４−エチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オ ン（３．３４ｇ，収率８７％）が得られる。 実施例１ｇ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸 ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１，４５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチ ル−１−プロピル）−４−エチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ア ゼチジン−２−オン溶液（３．３４ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）に１Ｎ水酸化ナトリ ウム水溶液（１５ｍＬ）を加える。その溶液を２３℃で３６時間攪拌し、次いで 飽和重硫酸ナトリウムでｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で 抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、油状物質とし て（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ペンタン酸（３．０ｇ，収率８４％）が得られる。実施例１ｈ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタ ノエート ピリジン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニル オキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸溶液（３．０ｇ ，１０．９９ｍｍｏｌ）に０℃で無水蟻酸酢酸（２．５ｍＬ）を加える。得られ た溶液を０℃で５時間攪拌し、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）で希釈す る。未精製の酸溶液にペンタフルオロフェノール（２．１２ｇ，１１．５４ｍＬ ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１７ｇ，１１．５４ｍＬ）およびジシクロヘキ シルカルボジイミド（２．３８ｇ，１１．５４ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶 液を２３℃で２０時間攪拌し、濾過する。濾液を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム 飽和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。その有機相を無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８：１ヘ キサン−ＥｔＯＡＣ）により精製すると、油状物質としてペンタフルオロフェニ ル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタノエート（３．６１ｇ，収率７０％ ）が得られる。 実施例１ｉ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミド ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸溶液（１．０９ｇ，２．８７ ｍｍｏｌ）に１，１'−カルボニルジイミダゾール（０．４７ｇ，２．８７ｍｍ ｏｌ）を加える。得られた溶液を１時間攪拌し、次いで２−アミノ−１，３，４ −チアジアゾール（０．２９ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１ ８時間攪拌する。混合液をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ炭酸ナト リウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製する と、発泡物質として（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ− ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾール−２−イルア ミド（０．８１ｇ，収率６１％）が得られる。 実施例１ｊ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキ サン酸１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミド ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾール −２−イルアミド溶液（０．８１ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（ ２ｍＬ）を加える。得られた溶液を４時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナ トリウムで乾燥させ、濃縮すると、固体として（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾール−２−イル アミド（０．６２ｇ，収率９８％）が得られる。実施例１ｋ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸［（１Ｓ）−５−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル カルバモイル）−１−ペンチル］アミド ＤＭＦ（１ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ホルミ ル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）ペンタノエート溶液（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に（２Ｓ）−６−ベン ジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾー ル−２−イルアミド（６５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ １５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ） を加える。得られた溶液を５０℃まで加熱し、２４時間攪拌し、次いで１Ｍ炭酸 ナトリウム水溶液に注ぎ、１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン２０ｍＬで抽出する。有 機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ ー（１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、発泡物質として（２Ｒ， ３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ペンタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−１− ペンチル］アミド（６０ｍｇ，収率６２％）が得られる。 実施例１：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ペンタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−（１,３,４−チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペン チル］アミド 酢酸−水（４：１ｖ／ｖ，１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２ −テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペ ンタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１,３,４− チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］アミド溶液（６０ｍ ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を５０℃まで１８時間加熱する。反応混合液を濃縮し 、次いで再びトルエンに溶解し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン−ＭｅＯ Ｈ−エーテルから再結晶させると、オフホワイトの固体として（２Ｒ，３Ｓ）− ３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペン タン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１,３,４−チ アジアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］アミド（４１ｍｇ，収 率７９％）が得られる。 実施例２；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−（１,３−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］ アミド実施例２ａ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イ ル）−３−ヒドロキシヘキサノエート 攪拌したＴＨＦ７０ｍＬ中のジイソプロピルアミン溶液（１９．４ｍＬ，１３ ９ｍｍｏｌ）に−７８℃でヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム８６．６ｍ Ｌ（１３９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴下する。１時間後、ＴＨＦ１０ｍＬ 中のメチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノエート溶液（９．２ｇ，６３ｍｍ ｏｌ）を数分間にわたり滴下する。反応混合液を１時間攪拌し、次いでＨＭＰＡ １０ｍＬ中の３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン溶液（７．６ｍＬ，７５． ６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩−２０℃で放置する。反応混合液を氷冷１Ｎ塩酸（ ３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ各２００ｍＬで２回抽出する。合した有機相を 塩化ナトリウム飽和水溶液各１００ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、濾過する。溶媒を減圧下で除去する。１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出す るシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油状 物質として７ｇ（５５％）のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プ ロペン−１−イル）−３−ヒドロキシペンタノエートが得られる。 TLC Rf(ヘキサン-EtOAc，1:1)0.75． 実施例２ｂ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３− ヒドロキシヘキサノエート メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３− ヒドロキシペンタノエート（７ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）およびメタノール５０ｍ Ｌ中のカーボン（５０重量％含水率）上の１０％パラジウム１．７ｇの混合液を 水素ガス下、１気圧で一晩攪拌する。濾過および濾液の減圧下での濃縮により、 ６．５ｇ（９３％）の無色の油状物質としてメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２− メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシヘキサノエートが得られる。 TLC Rf(ヘキサン-EtOAc，1:1)0.75． 実施例２ｃ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシヘキサン酸 水−ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１：４）１００ｍＬ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）− ２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシヘキサノエート溶液（６． ５ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム二水和物（１．６ｇ，３８ｍｍｏｌ ）で処理し、一晩攪拌する。反応混合液を１Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液でｐＨ２ まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ各１００ｍＬで２回抽出する。合した有機相を塩化ナ トリウム飽和水溶液各２５ｍLで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過 し、溶媒を減圧下で除去する。１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲ ル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、樹脂として６．０ｇ （１００％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒド ロキシヘキサン酸が得られる。 実施例２ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド 攪拌したジクロロメタン３３ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１ −プロピル）−３−ヒドロキシヘキサン酸溶液（６．０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ） に０℃で２−テトラヒドロピラニルオキシアミン（７．７０ｇ，６５．８ｍｍｏ ｌ）、次いでＥＤＣ（７．５０ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を ２５℃まで加温して１２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、水 、１Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナト リウム飽和水溶液の各々５０ｍＬで連続的に洗浄する。合した有機相を硫酸ナト リウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキ サンで溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると 、樹脂として９．０ｇ（９７％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プ ロピル）−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミドが 得られる。 TLC Rf(ヘキサン-EtOAc，1:1)0.60． 実施例２ｅ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−プロピ ル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン 攪拌した無水ピリジン５０ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１− プロピル）−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド 溶液（９．０ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）に０℃で塩化メタンスルホニル（２．９ｍ Ｌ，３７．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を５℃で放置し、ピリジンを減圧 下で除去する。得られた樹脂をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷０．１ Ｎ塩酸、希炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液の各々５０ｍ Ｌで連続的に洗浄する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し 、溶媒を減圧下で除去すると、オフホワイトの固体としてメタンスルホネート（ １１．６ｇ，９８％）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 TLC Rf(ヘキサン-EtOAc，1:1)0.75． アセトン２００ｍＬ中の粉末炭酸カリウム（１５．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の 混合液を０．５時間還流し、次いでアセトン１００ｍＬ中の前記メタンスルホネ ート溶液で処理し、さらに４８時間還流する。得られたスラリーを濾過し、塩類 を除去し、濾液を減圧下で濃縮する。その未精製の油状物質を２００ｍＬのＥｔ ＯＡｃに溶解し、水５０ｍＬおよび塩化ナトリウム飽和水溶液５０ｍＬで連続的 に洗浄し、合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および減圧下 での溶媒の除去により、ジアステレオマーの１：１混合液として８．２ｇ（９６ ％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−プロピル−１ −（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オンが得られ、これを さらなる精製を行わずに使用する。 TLC Rf(ヘキサン-EtOAc，9:1)0.30． 実施例２ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸 ジオキサン９０ｍＬ中のラクタム（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プ ロピル）−４−プロピル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン −２−オン溶液（８．２ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 ５３ｍＬで処理し、２５℃で２４時間攪拌する。反応混合液を１Ｍ重硫酸ナトリ ウム水溶液でｐＨ２に調整し、ＥｔＯＡｃ各１００ｍＬで２回抽出する。合した 有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、 粘性ある油状物質として末精製の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラ ニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸７．９ｇ（ ９０％）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。実施例２ｇ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサ ノエート 無水ピリジン１００ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニ ルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸溶液（７．９ ０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、無水蟻酸酢酸（４．０ｍＬ，４６ ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合液を２５℃まで加温し、６時間攪拌し、次いで 減圧下で濃縮乾燥する。得られた樹脂を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ 重硫酸ナトリウム水溶液各５０ｍＬで２回、および塩化ナトリウム飽和水溶液各 ５０ｍＬで２回連続的に洗浄する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、濾過し、減圧下で溶媒を除去すると、粘性ある油状物質として８．６７ｇ （９９％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸が得られ、これをさ らなる精製を行わずに使用する。 無水ＤＭＦ５０ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸溶液（８ ．６７ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）に０℃でピリジン（２．８ｍＬ）およびペンタフ ルオロフェニルトリフルオロアセテート（５．９ｍＬ，３３．７ｍｍｏｌ）を加 える。反応混合液を２５℃まで加温し、３時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ） に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を１Ｍ重硫酸ナトリ ウム水溶液各５０ｍＬで２回、および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液各５０ｍＬで２ 回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過および減圧下での溶媒の除去およ びシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（１０％ＥｔＯＡ ｃ−ヘキサンで溶出）により、粘性ある油状物質として１０．１ｇ（７８％）の ペンタフルオロフェニル（２Ｒ,３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサノエートが得 られる。 実施例２ｈ；（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ベンジルオキ シカルボニルアミノヘキサン酸１，３−ピリミジン−２−イルアミド ＤＭＦ５ｍＬ中の（２Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミ ノヘキサン酸溶液（２．００ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）にＨＯＢｔ（１．０７ｇ， ７．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．５０ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）、４−メチルモ ルホリン（１．５０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）および２−アミノピリミジン（０． ８０ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を５０℃まで２時間加熱し、 水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。合した有機相を 塩化ナトリウム飽和水溶液各２５ｍＬで２回洗浄し、減圧下で濃縮する。５０％ ＥｔＯＡＣ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ ーによる精製により、白色の固体として２．００ｇ（８３％）の（２Ｓ）−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン 酸１，３−ピリミジン−２−イルアミドが得られる。実施例２；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−（１，３−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］ アミド ジオキサン８ｍＬおよびエタノール４ｍＬ中の（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸１，３−ピリ ミジン−２−イルアミド溶液（０．２６０ｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）にジオキサ ン中の４Ｍ塩化水素４ｍＬを加える。反応混合液を一晩攪拌し、真空濃縮すると 白色の固体が得られる。ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（０ ．３０ｍＬ）、触媒量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびペンタフルオ ロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシ ア ミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサノエート（０．２２１ｇ，０ ．４６０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を４０℃で１２時間加温し、水（２０ ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで各２５ｍＬで２回抽出する。有機抽出液を０．１Ｎ 塩酸各１０ｍＬで２回、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液各１０ｍＬで２回、塩化ナト リウム飽和水溶液１０ｍＬで１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下で濃縮し、次いでシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより 精製すると、０．１５０ｇの粗生成物が得られ、これを酢酸１０ｍＬに溶解し、 一晩放置する。減圧下で濃縮すると、白色の固体として０．１００ｇ（３８％） の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル− １−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ− １−（１,３−ピリミジン−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］アミドが 得られる。 実施例３；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｒ）−２−メチル−２−（２−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−１−エチルスルファニル）−１−（１,３−チアゾ ール−２−イルカルバモイル）−１−プロピル］アミド 実施例３ａ；（２Ｒ）−３−メルカプト−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノブタン酸 攪拌したｔ−ブタノール１５０ｍＬおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１５０ ｍＬ中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプト−３−メチルブタン酸溶液（２ ５．０ｇ，１６８ｍｍｏｌ）に０℃で炭酸水素ジ−ｔ−ブチル（３６．６ｇ，１ ０８ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、さらに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１９０ ｍＬを加え、その反応混合液を２５℃まで加温し、一晩攪拌する。反応混合液を 固形重硫酸ナトリウムでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出 する。有機抽出液を重硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除 去する。得られた未精製固体をヘキサン−ＥｔＯＡｃで再結晶させ、白色の固体 として３６ｇ（８８％）の（２Ｒ）−３−メルカプト−３−メチル−２−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノブタン酸が得られる。 実施例３ｂ；（２Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−エチ ルスルファニル）−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸 １Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍＬ中の氷冷（２Ｒ）−３−メルカプト−３− メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸溶液（３．００ｇ，１２． ０ｍｍｏｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍＬ中の氷冷２−ブロモエチル アミンヒドロブロミド溶液（２．５０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混 合液を２５℃まで加温し、２４時間攪拌する。その溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液２４ｍＬ、ベンジルクロロホルメート（２．００ｇ，１ ２ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、１２時間攪拌する。反応混合液を１Ｍ重硫酸ナ トリウムでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ各１００ｍＬで２回抽出する。合し た有機抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液各４０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させる。減圧下で濃縮すると、樹脂として２．８０ｇ（８０％）の（ ２Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−エチルスルファニル ）−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸が得られる。 実施例３ｃ；（２Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−エチ ルスルファニル）−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸１ ，３−チアゾール−２−イルアミド アセトニトリル１０ｍＬ中の（２Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−エチルスルファニル）−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニル アミノブタン酸溶液（２．８０ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）に０℃で１，１'−カル ボニルジイミダゾール（１．２０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、２ −アミノ−１，３−チアゾール（０．６５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加える。その 反応混合液を５０℃で加熱し、１２時間攪拌、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅ ｔＯＡｃ各５０ｍＬで２回抽出する。合した有機抽出液を塩化ナトリウム飽和水 溶液各２５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。 シリカゲルのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン次いで５０％Ｅ ｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）により精製すると、発泡物質として０．６５ｇ（１ ９％）の（２Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−エチルス ルファニル）−３−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸１，３ −チアゾール−２−イルアミドが得られる。 実施例３；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｒ）−２−メチル−２−（２−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−１−エチルスルファニル）−１−（１,３−チアゾ ール−２−イルカルバモイル）−１−プロピル］アミド ジオキサン４ｍＬおよびエタノール４ｍＬ中の（２Ｒ）−３−（２−ベンジル オキシカルボニルアミノ−１−エチルスルファニル）−３−メチル−２−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノブタン酸１，３−チアゾール−２−イルアミド溶液（０ ．３００ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４Ｍ塩化水素４ｍＬを加え る。その反応混合液を一晩攪拌し、白色の固体になるまで濃縮する。ＤＭＦ（４ ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、触媒量の ＨＯＢｔ、およびペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２ −テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘ キサノエート（０．２９０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を５ ０℃で１２時間加温し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ各１５ｍＬで２回抽 出する。有機抽出液を０．１Ｎ塩酸各１０ｍＬで２回、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶 液各１０ｍＬで２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで 乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製すると、粗生成物０．１００ｇが得られ、これを酢酸１０ｍＬに溶解して一 晩放置する。減圧下で濃縮すると、白色の固体として０．０６２ｇ（１７％）の （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１ −プロピル）ヘキサン酸［（１Ｒ）−２−メチル−２−（２−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−１−エチルスルファニル）−１−（１,３−チアゾール−２− イルカルバモイル）−１−プロピル］アミドが得られる。 実施例４；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−４−（１，３−ピリミジン−２ −イルアミノ）−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ブ チル］アミド 実施例４ａ；（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アミノペンタ ン酸 （２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジルオキシカルボニ ルアミノペンタン酸（２５ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）およびエタノール２００ｍＬ 中の炭素（５０重量％含水率）上の５％パラジウム３ｇの混合液を水素ガス下、 １気圧で一晩攪拌する。濾過および濾液の減圧下での濃縮により白色の固体とし て１５ｇ（９５％）の（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アミ ノペンタン酸が得られる。 実施例４ｂ；（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１，３−ピ リミジン−２−イル）アミノペンタン酸 （２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アミノペンタン酸（０． ５０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６０ｇ，４．３１ｍｍｏｌ） およびＤＭＦ５ｍＬ中の２−クロロピリミジン（０．２５ｇ，２．１６ｍｍｏｌ ）の混合液を攪拌し、８０℃まで３日間加熱する。次いでその反応混合液を希酢 酸水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン各２５ｍＬで３回抽出する。合し た有機抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液各２５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させる。減圧下での濃縮により、樹脂として０．４０ｇ（６７％）の （２Ｓ）−２−ｔブトキシカルボニルアミノ−５−（１，３−ピリミジン−２− イル）アミノペンタン酸が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 実施例４ｃ；（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１，３−ピ リミジン−２−イル）アミノペンタン酸１，３−チアゾール−２−イルアミド ジクロロメタン２ｍＬ中の（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５ −（１，３−ピリミジン−２−イル）アミノペンタン酸溶液（０．４０ｇ，１． ３ｍｍｏｌ）に０℃で１，１'−カルボニルジイミダゾール（０．２３ｇ，１． ２ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、２−アミノ−１，３−チアゾール（０．１３ ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合液を１２時間攪拌し、次いで水 （５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ各５０ｍＬで２回抽出する。合した有機抽出液 を塩化ナトリウム飽和水溶液各２５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ せる。混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグ ラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン次いでＥｔＯＡｃで溶出）により精製す ると、黄色の発泡物質として０．２７４ｇ（５５％）の標題の化合物（２Ｓ）− ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１，３−ピリミジン−２−イル）ア ミノペンタン酸１，３−チアゾール−２−イルアミドが得られる。 実施例４；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−４−（１，３−ピリミジン−２ −イルアミノ）−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ブ チル］アミド ジオキサン４ｍＬおよびエタノール４ｍＬ中の（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−５−（１，３−ピリミジン−２−イル）アミノペンタン酸１， ３−チアゾール−２−イルアミド溶液（０．２７４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）にジ オキサン中の４Ｍ塩化水素４ｍＬを加える。その反応混合液を一晩攪拌し、白色 の固体になるまで濃縮する。ＤＭＦ（４ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（０． ３０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、触媒量のＨＯＢｔ、およびペンタフルオロフェニ ル（２Ｒ,３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサノエート（０．３３ｇ，０．６９ｍ ｍｏｌ）を加える。反応混合液を５０℃で１２時間加温し、水（１０ｍＬ）に注 ぎ、ＥｔＯＡｃ各２０ｍＬで２回抽出する。有機抽出液を０．１Ｎ塩酸各２５ｍ Ｌで２回、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液各２５ｍＬで２回、塩化ナトリウム飽和水 溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、次いでシ リカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン次いでＥｔＯＡｃで 溶出）により精製すると、０．１００ｇの粗生成物が得られ、それを酢酸１０ｍ Ｌに溶解し、一晩放置する。減圧下で濃縮すると、白色の固体として０．０８２ ｇ（２０％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（ ２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−４−（１，３−ピリミジン −２−イルアミノ）−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１ −ブチル］アミドが得られる。 実施例５；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］ア ミド 実施例５ａ；エチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒ ドロキシヘキサノエート ジイソプロピルアミン（３．９２ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３０ ｍＬに溶解し、氷水浴で冷却する。ｎ−ブチルリチウム（１６．５ｍＬ，シクロ ヘキサン中２．０Ｍ，２７．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下し、得られた 淡黄色の溶液を−７８℃まで冷却する。エチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサ ノエート（２．００ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５ｍＬを１０分間に わたり加え、混合液を−７８℃で３０分間攪拌する。２−メチル−１−ブチルヨ ージド（３．７０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を１：１ＴＨＦ−ＨＭＰＡ溶液１０ｍ Ｌに加え、さらに反応混合液に加える。得られた溶液をゆっくりと０℃まで３時 間にわたり加温する。４℃で一晩攪拌した後、５％クエン酸水溶液２５０ｍＬを 加え、有機相をエーテル各２５０ｍＬで２回抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和 水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。シリカ ゲルのクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、淡 黄色の油状物質としてエチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル） −３−ヒドロキシヘキサノエート（０．８５ｇ，収率３０％）が得られる。 実施例５ｂ；（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキ シヘキサン酸 エチル（２Ｒ,３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキシヘ キサノエート（０．８５ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を３：１：１ＴＨＦ−ＭｅＯＨ −水（１０ｍＬ）に溶解する。これに水酸化リチウム一水和物（０．４６ｇ，１ ０．９ｍｍｏｌ）を加える。反応液を２５℃で１８時間攪拌し、次いでエーテル で抽出する。水性相を固形重硫酸ナトリウムで酸性化し、さらにエーテル各１０ ０ｍＬで２回抽出する。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮すると、オフホワイトの固体として（ ２Ｒ,３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキシヘキサン酸（ ０．６６ｇ，収率８９％）が得られる。実施例５ｃ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキ シヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキシヘキサン 酸（０．６６ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン６ｍＬに溶解する。 ＥＤＣ（０．６９ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、次いで２−テトラヒドロピラニルオ キシアミン（０．７６ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を２５℃で８時 間攪拌し、次いで１Ｍ塩酸５０ｍＬに注ぐ。混合液をジクロメタン各１００ｍＬ で２回抽出する。次いで合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮すると、発泡物質として（２Ｒ，３Ｒ ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒ ドロピラニルオキシアミド（０．６５ｇ，収率６６％）が得られる。 実施例５ｄ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−ブチル）−４−プロピル −１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−ブチル）−３−ヒドロキシヘキサン 酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド（０．６５ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を ピリジン５ｍＬに溶解し、０℃まで冷却する。塩化メタンスルホニル（０．１９ ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応液を０℃で６時間攪拌する。反応 液を氷冷２Ｍ塩酸１０ｍＬに注ぎ、その混合液をＥｔＯＡｃ各２５ｍＬで２回抽 出する。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥させ、濃縮すると、粗メタンスルホネート（０．８０ｇ，収率９９％）が得 ら、これをさらなる精製を行わずに使用する。 炭酸カリウム（０．８７ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍＬに加え、 その懸濁液を１時間還流する。前記メタンスルホネート（０．８０ｇ，２．１１ ｍｍｏｌ）をアセトン５ｍＬに溶解し、次いで還流混合液を加える。得られた粘 性あるスラリーを１６時間還流し、２５℃まで冷却し、濾過する。その濾過塊を 数回ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、油状物質として（３Ｒ， ４Ｓ）−３−（２−メチル−１−ブチル）−４−プロピル−１−（２−テトラヒ ドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン（０．４２ｇ，収率７０％）が得ら れる。 実施例５ｅ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸 （３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−ブチル）−４−プロピル−１−（２ −テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン（０．４２ｇ，１．４８ ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２．５ｍＬに溶解する。２．５Ｎ水酸化ナトリ ウム水溶液（１．７８ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１８ 時間攪拌する。その溶液をエーテル５０ｍＬで希釈する。有機相を分離、廃棄す る。水性相を固形重硫酸ナトリウムで酸性化し、次いで、エーテル各２５ｍＬで ２回抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮すると、油状 物質として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）− ２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸（０．４４ｇ，収率９８％）が得ら れ、これをさらなる精製を行わずに使用する。実施例５ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸 （２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−ブチル）ヘキサン酸（０．４４ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をピリジ ン５ｍＬに溶解する。無水蟻酸酢酸（０．２６ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を２５ ℃で加える。反応液をさらに６時間２５℃で攪拌し、次いで氷冷１Ｍ塩酸２５ｍ Ｌに注ぐ。有機相をジクロロメタン各５０ｍＬで３回抽出する。合した有機相を 塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮 すると、無色の油状物質として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒ ドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸（０ ．４０ｇ，収率８３％）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 実施例５ｇ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサノ エート （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸（０．４０ｇ，１．２１ｍｍｏｌ ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、ピリジン（０．１１ｍＬ，１．３４ｍｍｏ ｌ）を加える。ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（０．２３ｍＬ ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１８時間攪拌し続ける。その反 応混合液を１Ｍ塩酸２５ｍＬに注ぎ、その有機相をジクロロメタン各５０ｍＬで ２回抽出する。合した有機相を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥させ、真空濃縮すると、琥珀色の油状物質が得られる。粗生成物を シリカゲル上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、 無色の粘性ある油状物質としてペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１− ブチル）ヘキサノエート（０．４１ｇ，収率６８％）が得られる。 実施例５ｈ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔブトキシ カルボニルアミノヘキサン酸１，３−チアゾール−２−イルアミド ＤＭＦ１００ｍＬ中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸溶液（１５．０ｇ，３７．１ｍｍｏ ｌ）に０℃でＨＯＢｔ（６．０ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン （１２．０ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（８．５ｇ，４４．３ｍｍｏ ｌ）を順次加える。３０分後、０℃で２−アミノ−１，３−チアゾール（３．７ ｇ，３７ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、５０℃ で１時間加熱する。混合液を２５℃まで冷却し、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡ ｃ２５０ｍＬで希釈する。有機相を水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でクロ マトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン次いで７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ ンで溶出）に付すと、発泡物質として１６．５ｇ（９２％）の（２Ｓ）−６−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸 １，３−チアゾール−２−イルアミドが得られる。 実施例５ｉ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキ サン酸１，３−チアゾール−２−イルアミド ジクロロメタン１５０ｍＬ中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸１，３−チアゾール−２−イ ルアミド溶液（１６．５ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸６０ｍＬで 滴下処理する。混合液を２５℃で４時間攪拌する。混合液を真空濃縮する。残渣 をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、０℃で攪拌する。その混合液を炭酸カリウ ム飽和水溶液で塩基性（ｐＨ８）に調整する。次いで混合液をジクロロメタン各 ７０ｍＬで３回抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃 縮すると、固体として１０．８ｇ（８６％）（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカル ボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３−チアゾール−２−イルアミドが得 られる。 実施例５ｊ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベン ジルオキシカルボニルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイ ル）−１−ペンチル］アミド ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロ ピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサノエート（０ ．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２．５ｍＬに溶解する。この溶液に ＨＯＢｔ（．００３ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、次いで（２Ｓ）−６−ベンジルオ キシカルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３−チアゾール−２−イルア ミド（０．０９ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加える。その反応液を５０℃で１６時 間加熱する。混合液を１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ溶液で希釈し、有機相を１０ ％炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する 。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、次いでシリカゲル上で クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、（２Ｒ， ３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニル アミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］ アミド（０．０６ｇ，収率４６％）が得られる。 実施例５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］ア ミド （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシ カルボニルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１− ペンチル］アミド（０．０６ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を８０％酢酸水溶液２ｍＬ に溶解し、４５℃で一晩攪拌する。２５℃まで冷却した後、水２ｍＬを加え、そ の生成物を濾過すると、白色の固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒ ドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−ブチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１,３−チアゾール−２−イルカル バモイル）−１−ペンチル］アミド（０．０３ｇ，収率７４％）が得られる。 実施例６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−［（２ Ｒ）−２−ブチル］ブタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ −１−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチル］アミド実施例６ａ；（２Ｅ）−２−ブテン−１−イル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチレ ート エチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート（１５ｇ，０．１２７ｍｏｌ）、 （Ｅ）−クロチルアルコール（１００ｇ，１．３９ｍｏｌ）およびチタンテトラ イソプロポキシド（３．５ｇ，０．０１２ｍｏｌ）の混合液をアルゴン気流下、 ７０℃で一晩加熱する。反応混合液を２５℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽 和水溶液５ｍＬで処理し、１時間激しく攪拌し触媒を破砕する。得られたスラリ ーを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いでクロチルアルコールを減圧下（ ４０℃，５ｍｍＨｇ，次いで２０℃，０．１０ｍｍＨｇ）で除去すると、無色の 油状物質として１２ｇ（６０％）の（２Ｅ）−２−ブテン−１−イル（３Ｒ）− ３−ヒドロキシブチレートが得られる。 実施例６ｂ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ブテン−２−イル）−３−ヒドロキシ ブタン酸 攪拌した無水１，２−ジメトキシエタン６０ｍＬ中のジイソプロピルアミン溶 液（４．４ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）に−７８℃でヘキサン中の１．６Ｍ ｎ− ブチルリチウム１９．７ｍＬ（３１．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下する 。１時間後、（２Ｅ）−２−ブテン−１−イル（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタノ エート（２．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を数分間にわたり滴下し、冷却浴を取り 除き、混合液を２５℃まで加温し、次いで６０℃で１２時間加熱する。得られた スラリーを２５℃まで冷却し、０．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液７５ｍＬで処 理し、エーテル各５０ｍＬで２回抽出する。次いで水性相を濃塩酸（氷冷）でｐ Ｈ２まで酸性化し、さらにクロロホルム各１００ｍＬで５回抽出する。合した有 機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、２ −ブチル立体中心におけるジアステレオマーの８０：２０混合液として１．５０ ｇ（７５％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−ブチル）−３−ヒドロキシブタン酸 が得られる。 実施例６ｃ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ブテン−２−イル）−３−ヒドロキシ ブタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド 攪拌したジクロロメタン１５ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−ブテン−２− イル）−３−ヒドロキシブタン酸溶液（２．３０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）に０℃ で２−テトラヒドロピラニルオキシアミン（３．４０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）、 続いてＥＤＣ（３．３０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を２５℃ まで加温し、１２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、水、１Ｍ 重硫酸ナトリウム水溶液、１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム 飽和水溶液で連続的に洗浄する。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減 圧下で濃縮する。５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマ トグラフィーにより精製すると、油状物質として２．９０ｇ（７８％）の（２Ｒ ，３Ｒ）−２−（３−ブテン−２−イル）−３−ヒドロキシブタン酸２−テトラ ヒドロピラニルオキシアミドが得られる。実施例６ｄ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−３−ブテン−２−イル］−４− メチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン 攪拌した無水ピリジン１０ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（２Ｒ）−３−ブ テン−２−イル］−３−ヒドロキシブタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシア ミド溶液（２．８０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）に０℃で塩化メタンスルホニル（１ ．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を２５℃まで加温し、一晩攪拌 し、ピリジンを減圧下で除去する。得られた樹脂をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に 溶解し、氷冷０．１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム希釈水溶液、および塩化ナトリ ウム飽和水溶液各々２５ｍＬで連続的に洗浄する。合した有機抽出液を硫酸ナト リウムで乾燥させる。減圧下で濃縮すると、固体としてメタンスルホネートが得 られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 アセトン１００ｍＬ中の粉末炭酸カリウム（５．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）の混合 液を０．５時間還流し、次いでアセトン１０ｍＬ中の前記メタンスルホネート溶 液で処理し、さらに４８時間還流する。得られたスラリーを２５℃まで冷却し、 次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。その粗油状物質をＥｔＯＡｃ１００ｍ Ｌに溶解し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄する。合した有 機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルクロマ トグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）により精製すると、１．４ ０ｇ（５４％）（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−ブテン−２−イル）−４−メチル− １−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オンが得られる。実施例６ｅ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−ブチル］−４−メチル−１ −（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン （３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−ブテン−２−イル）−４−メチル−１−（２−テ トラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン（１．４０ｇ，５．８６ｍｍ ｏｌ）およびＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中の硫酸バリウム上の５％パラジウム０．１５ ｇの混合液を水素ガス下、１気圧で一晩攪拌する。反応混合液を濾過し、濾液を 減圧下で濃縮すると、１．３ｇ（９３％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−ブチル ）−４−メチル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オ ンが得られる。 実施例６ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−ブチル）ブタン酸 ジオキサン１５ｍＬ中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−ブチル）−４−メチル− １−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン溶液（１．３０ ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬで処理し、２５ ℃で２４時間攪拌する。反応混合液を１Ｍ重硫酸ナトリウム水溶液でｐＨ２に調 整し、ＥｔＯＡｃ各２５ｍＬで２回抽出する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、油状物質として１．１ｇの（８５％）（２ Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−ブチ ル）ブタン酸が得られる。 実施例６ｇ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−ブチル）ブタノエート 無水ピリジン１０ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニル オキシアミノ）−２−（２−ブチル）ブタン酸溶液（１．１０ｇ，４．２８ｍｍ ｏｌ）を０℃まで冷却し、無水蟻酸酢酸（１．０ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）で処 理する。反応混合液を２５℃まで加温し、６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮乾 燥する。得られた樹脂をＥｔＯＡｃ１００ｍＬに溶解し、１Ｍ重硫酸ナトリウム 水溶液各２５ｍＬで２回、および塩化ナトリウム飽和水溶液各２５ｍＬで２回連 続的に洗浄する。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮 すると、粘性ある油状物質として１．００ｇ（９７％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３− （ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−ブチル）ブ タン酸が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 攪拌した無水ＤＭＦ８ｍＬ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラ ヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−ブチル）ブタン酸溶液（１．００ｇ ， ３．９０ｍｍｏｌ）に０℃でピリジン（０．５０ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）および ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（０．９２ｍＬ，５．４０ｍｍ ｏｌ）を加える。反応混合液を２５℃まで加温し、３時間攪拌し、次いで水（５ ００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。さらに有機抽出液を １Ｍ重硫酸ナトリウム各２５ｍＬで２回、および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液各２ ５ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮し、シリカゲ ル上でのクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）により粗生 成物を精製すると、粘性ある油状物質として１．１０ｇ（５８％）のペンタフル オロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−ブチル）ブタノエートが得られる。 実施例６ｈ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔブトキシ カルボニルアミノヘキサン酸２−ピリジルアミド ＤＭＦ１５ｍＬ中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔ −ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸溶液（３．００ｇ，７．８９ｍｍｏｌ） にＨＯＢｔ（１．０７ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９７ｇ，１０．３ ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．６０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）および２ −アミノピリジン（０．９７ｇ，１０．２５ｍｍｏｌ）を連続的に加える。反応 混合液を５０℃まで２日間加熱し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ ０ｍＬ）で抽出する。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液各１００ｍＬで ２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲル上での クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡＣ−ヘキサン次いで５０％ＥｔＯＡＣ−ヘ キサンで溶出）により精製すると、白色の発泡物質として１．５０ｇ（４２％） の標題の化合物が得られる。実施例６ｉ；（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキ サン酸２−ピリジルアミド塩酸塩 ジオキサン２５ｍＬ中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２ −ｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸２−ピリジルアミド溶液（１．４８ ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４Ｍ塩化水素５ｍＬを加える。反応混 合液を一晩攪拌し、濃縮すると、白色の固体として１．５４ｇ（>１００％未精 製）の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸 ２−ピリジルアミド塩酸塩が得られる。 実施例６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−［（２ Ｒ）−２−ブチル］ブタン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ −１−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチル］アミド ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２− アミノヘキサン酸２−ピリジルアミド塩酸塩溶液（０．２８０ｇ，０．６６０ｍ ｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．３０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、触媒量のＨＯ Ｂｔおよびペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テト ラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−ブチル）ブタノエート（０．２５ ０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を５０℃まで一晩加温し、水（ １００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ各１５ｍＬで２回抽出する。その有機抽出液を ０．１Ｎ塩酸各１０ｍＬで２回、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液各１０ｍＬで２回、 および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧 下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン 次いでＥｔＯＡｃで溶出）により精製すると粗生成物０．２１０ｇが得られ、こ れを酢酸１０ｍＬに溶解し、一晩放置する。減圧下でエタノールで濃縮すると、 白色の発泡物質として０．１４０ｇ（７７％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミ ル−ヒドロキシアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−ブチル］ブタン酸［（１Ｓ）− ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル）−１ −ペンチル］アミドが得られる。 実施例７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シク ロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］アミ ド 実施例７ａ；エチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキ シヘキサノエート ジイソプロピルアミン（５．８９ｍＬ，４４．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３０ ｍＬに溶解し、０℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ 溶液１６．５ｍＬ，４１．２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下し、得られた淡 黄色の溶液を−７８℃まで冷却する。エチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノ エート（３．００ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５ｍＬを１０分間にわ たり加え、３０分間攪拌する。シクロヘキシルメチルヨージド（６．２９ｇ，２ ８．０５ｍｍｏｌ）を１：１ＴＨＦ−ＨＭＰＡ溶液２０ｍＬに溶解し、−７８℃ でジアニオンに滴下する。得られた溶液をゆっくりと０℃まで３時間にわたり加 温する。４℃で一晩攪拌した後、５％クエン酸水溶液２５０ｍＬを加え、混合液 をエーテル各２５０ｍＬで２回抽出する。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲ ル上でクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、油 状物質として（１．４４ｇ，収率３０％）エチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘ キシルメチル−３−ヒドロキシヘキサノエートが得られる。 実施例７ｂ；メチル（２Ｒ３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシヘキサノエー ト ジイソプロピルアミン（８．６１ｍＬ，６５．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ４０ ｍＬに溶解し、０℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．０Ｍ 溶液３０．１ｍＬ，６０．２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下し、得られた淡 黄色の溶液を−７８℃まで冷却する。メチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサノ エート（４．００ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１５ｍＬを１０分間にわ たり加え、３０分間攪拌する。臭化ベンジル（３．６０ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ ）を１：１ＴＨＦ−ＨＭＰＡ溶液１２ｍＬに溶解し、−７８℃で滴下する。得ら れた溶液をゆっくりと０℃まで３時間にわたり加温する。５％クエン酸水溶液（ ２５０ｍＬ）を加え、有機相をエーテル各２５０ｍＬで２回抽出する。合した有 機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃 縮した後、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン で溶出）により、油状物質としてメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒ ドロキシヘキサノエート（３．０３ｇ，収率６４％）が得られる。 実施例７ｃ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキ シヘキサノエート メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシヘキサノエート（３． ３５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ３５ｍＬに溶解する。アルゴン雰囲気下 で炭素上の５％ロジウム１．００ｇを加える。反応容器を数回排気、再充填し、 次いで水素で６５ｐｓｉまで加圧する。８時間後、反応容器を排気し、窒素を再 充填する。その溶液を濾過し、濾液を真空濃縮すると、無色の油状物質としてメ チル（２Ｒ,３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサノエー ト（３．４４ｇ，収率９９％）が得られる。 実施例７ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキ サン酸 メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサノ エート（３．４４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を３：１：１ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２ Ｏ（３５ｍＬ）に溶解する。これに水酸化リチウム一水和物（１．７９ｇ，４２ ．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を２５℃で１８時間攪拌し、次いで混合液 をエーテルで抽出する。水性相を固形重硫酸ナトリウムで酸性化し、さらにエー テル各２５０ｍＬで２回抽出する。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、オフホワイトの固体 として（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサン酸 （３．０５ｇ，収率９６％）が得られる。 実施例７ｅ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキ サン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド （２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサン酸（３ ．００ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶解する。ＥＤ Ｃ（２．７７ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、次いで２−テトラヒドロピラニルオキシ アミン（３．０８ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を加える。反応液を２５℃で８時間攪 拌し、次いで１Ｍ塩酸２００ｍＬに注ぐ。混合液をジクロメタン各２５０ｍＬで ２ 回抽出する。次いで合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、発泡物質として（２Ｒ，３Ｒ）−２ −シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニル オキシアミド（３．６０ｇ，収率８４％）が得られる。 実施例７ｆ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−４−プロピル−１− （２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン （２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシヘキサン酸２− テトラヒドロピラニルオキシアミド（３．６０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）をピリジ ン１５ｍＬに溶解し、０℃まで冷却する。塩化メタンスルホニル（０．９８ｍＬ ，１２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応液を０℃で６時間攪拌する。反応液を 氷冷２Ｍ塩酸２０ｍＬに注ぎ、混合液をＥｔＯＡｃ各２５ｍＬで２回抽出する。 合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下で濃縮すると、メタンスルホネート（４．００ｇ，収率９０％）が得ら れ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 炭酸カリウム（４．０９ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍＬに加え、 その懸濁液を１時間還流する。前記の未精製のメタンスルホネート（４．００ｇ ，９．８６ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍＬに溶解して加える。得られた粘性ある スラリーを１６時間還流し続け、次いで２５℃まで冷却する。その混合液を濾過 し、その濾液を減圧下で濃縮すると、油状物質として（３Ｒ，４Ｓ）−３−シク ロヘキシルメチル−４−プロピル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ア ゼチ ジン−２−オン（２．２８ｇ，収率７５％）が得られる。 実施例７ｇ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸 （３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−４−プロピル−１−（２−テト ラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン（２．２５ｇ，７．２７ｍｍｏ ｌ）を１，４−ジオキサン１０ｍＬに溶解する。２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶 液（８．７３ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１８時間攪拌 する。溶液をエーテル５０ｍＬで希釈し、振盪する。有機相を廃棄し、水性相を 固形重硫酸ナトリウムで酸性化し、次いでエーテル各２５ｍＬで２回抽出する。 合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮すると、油状物質として（ ２Ｒ,３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロ ヘキシルメチル）ヘキサン酸（２．０２ｇ，収率８５％）が得られる。 実施例７ｈ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサノエ ート （２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シ クロヘキシルメチル）ヘキサン酸（２．００ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）をピリジン １５ｍＬに溶解する。無水蟻酸酢酸（１．０８ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を２５ ℃で加える。その反応液をさらに６時間攪拌し、次いで１Ｍ冷塩酸５０ｍＬに注 ぐ。その有機相をジクロロメタン各２５０ｍＬで２回抽出する。次いで合した有 機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃 縮すると、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシ アミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸（２．１７ｇ，収率１００ ％）が得られる。 前記ホルムアミド（２．１７，６．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中で攪拌 し、ピリジン（０．５４ｍＬ，６．７１ｍｍｏｌ）を加える。ペンタフルオロフ ェニルトリフルオロアセテート（１．１５ｍＬ，６．７１ｍｍｏｌ）を加え、反 応液を２５℃で１８時間攪拌し、反応混合液を１Ｍ塩酸５０ｍＬに注ぎ、混合液 をジクロロメタン各２５０ｍＬで２回抽出する。合した有機相を１０％炭酸ナト リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮すると、粗生成物 が得られる。シリカゲル上でクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン で溶出）に付すと、粘性ある無色の油状物質として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホル ミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル ）ヘキサノエート（２．４８ｇ，収率７８％）が得られる。 実施例７ｉ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル ）−１−ペンチル］アミド ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロ ピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサノエート（０． ２０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍＬに溶解する。この溶液にＨＯＢ ｔ（．００５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、次いで（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３−チアゾール−２−イルアミド（ ０．１７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を５０℃で１６時間加熱する 。その混合液を２５℃まで冷却し、１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで希釈し、１０ ％炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する 。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲル上でクロマ トグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、白色の固体とし て（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペ ンチル］アミド（０．１９ｇ，収率７２％）が得られる。 実施例７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シク ロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル］アミ ド （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−１−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−ペ ンチル］アミド（０．１９ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を８０％酢酸２ｍＬに溶解し 、４５℃で一晩攪拌する。２５℃まで冷却した後、水２ｍＬを加え、その生成物 を濾過すると、白色の固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシ アミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸［（１Ｓ）−５−ベンジル オキシカルボニルアミノ−１−（１,３−チアゾール−２−イルカルバモイル） −１−ペンチル］アミド（０．１５ｇ，収率８９％）が得られる。 実施例８；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シク ロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル ]アミド 実施例８ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５−ベンジ ルオキシカルボニルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバ モイル）−１−ペンチル]アミド ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロ ピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサノエート（０． ２０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解する。この溶液にＨＯＢｔ （０．００５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、次いで（２Ｓ）−６−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸１，３，４−チアジアゾル−２−イ ルアミド（０．１７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を５０℃で１６ 時間加熱する。混合液を２５℃に冷却して１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで希釈し 、それを１０％炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、次いで塩化ナトリウム飽和水 溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲル 上でクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、白色 固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシ アミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５−ベンジル オキシカルボニルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバモ イル）−１−ペンチル]アミド（０．１９ｇ，収率７２％）が得られる。 実施例８；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シク ロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバモイル）−１−ペンチル ]アミド （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イルカルバモイル）− １−ペンチル]アミド（０．１９ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を２ｍＬの８０％酢酸 水溶液に溶解し、４５℃で一晩攪拌する。２５℃に冷却した後に２ｍＬの水を添 加し、生成物を濾過すると、白色固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル− ヒドロキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−５ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（１，３，４−チアジアゾル−２−イ ルカルバモイル）−１−ペンチル]アミド（０．１５ｇ，収率８９％）が得られ る。 実施例９；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３ −チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 実施例９ａ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イ ル）−３−ヒドロキシブタノエート 無水ＴＨＦ３００ｍＬ中のジイソプロピルアミン３７．７ｇ（３７２ｍｍｏｌ ）の溶液を−４０℃に冷却し、ヘキサン中の２．０Ｍ ｎ−ブチルリチウム１８ ６．２ｍＬ（３７２ｍｍｏｌ）で処理する。混合液を０℃で１５分間攪拌する。 次いで溶液を−７８℃に冷却し、２０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）のメチル（３Ｒ）− ３−ヒドロキシブチレートで滴下処理する。この溶液を０℃で４５分間攪拌し、 続いて−７８℃で１５分間攪拌する。フラスコを１５ｍＬのＨＭＰＡとともに２ ５．５ｇ（３４２ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−メチル−１−プロペンで充填し 、−７８℃で４時間攪拌する。次いで反応混合液を−２０℃で１９時間放置する 。 反応液を１５分間にわたって過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液でゆっくりと処 理し、得られた溶液をエーテルと１Ｎ塩酸水溶液との間で分液する。有機相を硫 酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮すると、２３．１ｇの粗油状物が得られる 。粗生成物のサンプル（１０ｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）に付すと、油状物質として８．１ｇ（２８％）の メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−ヒ ドロキシブタノエートが得られる。 実施例９ｂ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３− ヒドロキシブタノエート ８５ｍＬのＥｔＯＡｃ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プ ロペン−１−イル）−３−ヒドロキシブタノエート（８．１ｇ，４７．１ｍｍｏ ｌ）を８００ｍｇの炭素上の１０％パラジウムで処理し、混合液を廃棄して窒素 でパージした。不均一溶液を５２ｐｓｉの水素下で１．５時間攪拌する。濾過し 、濾液を真空濃縮すると、油状物質として７．９９ｇ（９６％）のメチル（２Ｒ ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシブタノエートが 得られる。 実施例９ｃ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシブタン酸 ５０ｍＬのＴＨＦ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）−３−ヒドロキシブタノエート（７．９９ｇ，４６ｍｍｏｌ）を３．９ｇ（ ９２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を含有する５０ｍＬの水で処理する。 反応フラスコを５．０ｍＬのＭｅＯＨで処理し、２５℃で１７時間攪拌する。混 合液を水とエーテルの間で分液し、続いて水性相を分離する。その水溶液を６Ｎ 塩酸水溶液でｐＨ３とし、混合液をエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、６．６ｇ（９０％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２ −（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシブタン酸が得られる。 実施例９ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシブタン酸 （６．６ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）および５．３ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）の２−テ トラヒドロピラニルオキシアミンを８．７ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添 加しながら６０ｍＬのジクロロメタン中で攪拌する。２５℃で４時間後、反応混 合液を１Ｎ塩酸水溶液とジクロロメタンとの間で分液し、有機相を炭酸水素ナト リウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃 縮すると、油状物質として５．９ｇ（５５％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メ チル−１−プロピル）−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオ キシアミドが得られる。 実施例９ｅ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチル −１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン ４２ｍＬの無水ピリジン中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）−３−ヒドロキシヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド（５． ８ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２．８１ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）の 塩化メタンスルホニルで処理し、続いて０℃で４時間攪拌する。反応混合液を１ Ｎ塩酸水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸銅飽和水溶液で３ 回に分けて洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する と、６．１ｇの粗メタンスルホネートが得られ、これを直接次の工程に用いる。 未精製メタンスルホネートを１５０ｍＬの無水アセトン中で攪拌し、７．５ｇ （５４．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムで処理する。反応液を１７時間還流攪拌し 、次いで混合液を２５℃に冷却する。混合液を濾過し、濾液を濃縮すると、油状 物質（４．５ｇ）が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付すと、油状物質として３．５ｇ（６５％）の（３Ｒ ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチル−１−（２−テトラ ヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オンが得られる。 実施例９ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２ −（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸 ３０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ ２−メチル−１−プロピル）−４−メチル−１−（２−テトラヒドロピラニル オキシ）アゼチジン−２−オン（３．５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの２ ．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。混合液を２５℃で１６時間攪拌し、 次いで飽和二硫酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ３にする。混合液をエーテル で抽出して有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、油状物 質として３．２ｇ（８４％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸が得られる。 実施例９ｇ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テ トラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタノ エート ２５ｍＬの無水ピリジンの中に３．２ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｓ ）−３−（テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロ ピル）ブタン酸を加え、３．３ｇ（３７ｍｍｏｌ）の無水蟻酸を添加しながら混 合液を０℃に冷却する。混合液を０℃で２時間攪拌する。次いで溶液を真空濃縮 して乾燥させ、残渣を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、２．５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の ジクロロヘキシルカルボジイミド、２．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）のペンタフルオロ フェノール、および１．７ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理する 。得られた反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで真空濃縮する。この粗 油状物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー（４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで 溶出）に付すと、油状物質として３．５ｇ（６３％）のペンタフルオロフェニル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）− ２−（２−メチル−１−プロピル）ブタノエートが得られる。 実施例９ｈ；（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル ブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド １００ｍＬのＴＨＦおよび５０ｍＬの水の中の１０．０ｇ（７６．２ｍｍｏｌ ）の（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸を２５℃にて２０ｍＬ（ １００ｍｍｏｌ）の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、続いて２０ｇ（９１ ．６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ジｔ−ブチルで処理する。混合液を２５℃で２４時間 激しく攪拌する。混合液を０℃に冷却し、二硫酸ナトリウム飽和水溶液で滴下処 理して反応混合液をｐＨ２に調整する。混合液を各２００ｍＬのＥｔＯＡｃで２ 回抽出する。有機相を合して硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮すると、１ ８．５ｇの未精製（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメ チルブタン酸が得られる。２００ｍＬのＤＭＦ中の粗酸に１２．３ｇ（９１．１ ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、３０ｍＬ（２７３ｍｍｏｌ）ＮＭＭ、次いで１７．５ｇ （９１．２ｍｍｏｌ）ＥＤＣを順次加えて０℃で攪拌する。０℃で３０分後、９ ．１ｇ（９０．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１，３−チアゾールを添加する。混 合液を０℃で３０分間、次いで５０℃で２時間攪拌する。次いで混合液を減圧下 で濃縮し、残渣を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を水、飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。シリカ ゲル上でクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで７０％Ｅｔ ＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、油状物質として２０．１ｇ（８４％）の（ ２ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３ −チアゾル−２−イルアミドが得られる。 実施例９ｉ；（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾ ル−２−イルアミド ５０ｍＬのジクロロメタン中の１８．３ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）− ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾ ル−２−イルアミドの溶液を２５℃において５０ｍＬのＴＦＡで滴下処理する。 ２５℃で４時間後、混合液を真空濃縮し、残渣を２０ｍＬのジクロロメタンで希 釈する。０℃で混合液に炭酸ナトリウム飽和水溶液を滴下して混合液のｐＨを８ とする。混合液を水で希釈して容量を２００ｍＬにし、固体生成物を回収して減 圧下で乾燥すると、１１．６ｇ（９３％）の（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジ メチルブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミドが得られる。 実施例９；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３ −チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド １５ｍＬのＤＭＦ中のペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミ ル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）ブタノエート（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および０．５１７ｇ（２．４ｍ ｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾル −２−イルアミドを０．３３８ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処 理する。反応液を５０℃で１６時間攪拌し、次いで真空濃縮する。粗生成物をシ リカゲル上でクロマトグラフィー（９９：１：０．１ ジクロロメタン−Ｍｅ ＯＨ−３０％水酸化アンモニウム水溶液で溶出）に付すと、油状物質として（２ Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プ ロピル）ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２ −イルカルバモイル）−１−プロピル]アミドが得られる。 前記の２−テトラヒドロピラニルオキシアミンを８０％酢酸に溶解し、４０℃ で１７時間加熱する。次いで溶液を２５℃に冷却し、濃縮乾燥すると固体が得ら れ、これをトルエンで処理して混合液を真空濃縮する。このトルエン処理および 濃縮を数回繰り返す。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、固体を回収 して乾燥すると、９２ｍｇ（１０％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒド ロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸[（１Ｓ）−２， ２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピ ル]アミドが得られる。 実施例１０；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シ クロヘキシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチル]アミド 実施例１０ａ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシペンタノ エート ３５ｍＬの無水ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１０．６ｍＬ，８１．１ｍ ｍｏｌ）の溶液を−４５℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（３２．４ｍＬ，ヘ キサン中の２．５Ｍ溶液）を１０分間にわたって滴下する。５ｍＬの無水ＴＨＦ 中のメチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシペンタノエート（５．１ｇ，３８．６ｍｍ ｏｌ）の溶液を滴下し、混合液を−４５℃で４５分間攪拌する。臭化ベンジル（ ７．９０ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ−ＤＭＰＵ（１：１）に溶解 し、反応混合液に添加する。−４５℃で１時間、次いで−２０℃で１８時間攪拌 を続ける。２５℃に加温した後、反応混合液をエーテルで抽出する。エーテル抽 出物を１Ｎ塩酸、水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥させる。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色の油状物質をシリカゲル上での クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出）で精製すると、淡黄色の油 状物質として４．６７ｇ（５４％）のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３ −ヒドロキシペンタノエートが得られる。 実施例１０ｂ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロ キシペンタノエート メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシペンタノエート（４． ６０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を圧力容器中で８ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。アル ミナ上の５％ロジウム（０．２５ｇ）を添加し、この系を排気し、窒素でフラッ シュし、再び排気して５０ｐｓｉの水素を充填する。５日後に1Ｈ ＮＭＲ分析 によって水素化を９０％完了させる。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃 縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶 出）で精製すると、無色の油状物質として２．４９ｇ（５３％）のメチル（２Ｒ ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペンタノエートが得られ る。 実施例１０ｃ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペ ンタン酸 水酸化リチウム（０．２９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０ｍＬのＴＨＦ および１０ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−ヒド ロキシペンタノエート（２．４９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混 合液を２５℃で１８時間攪拌し、濃塩酸でｐＨ２まで酸性化してＥｔＯＡｃで抽 出する。ＥｔＯＡｃ相を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させると、白色の固体として２．２ｇ（９５ ％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペンタン酸 が得られる。 実施例１０ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペ ンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド ２−テトラヒドロピラニルオキシアミド（２．５ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）およ びＥＤＣ（２．７０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタン中の（ ２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペンタン酸の溶液に 添加する。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈す る。有機相を二硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後に、残渣をヘキサ ン−ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製すると、白 色の固体として２．８４ｇ（８３％）の（２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメ チル−３−ヒドロキシペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミドが得ら れる。 実施例１０ｅ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−４−エチル−１− （２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン （２Ｒ，３Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシペンタン酸２− テトラヒドロピラニルオキシアミド（２．８４ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ の無水ピリジンに溶解し、０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル（０．８ｍＬ ，９．９ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で２時間後、反応混合液を１Ｎ塩酸中に注 ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸銅飽和水溶液、水、塩化ナトリウム飽 和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させると 、褐色の油状物質として粗メタンスルホネートが得られ、これを２０ｍＬのアセ トンに溶解し、５０ｍＬの環流アセトン中の炭酸カリウム（３．８ｇ，２７．３ ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。混合液を１８時間環流し、２５℃に冷却して濾 過する。濾液を減圧下で蒸発させ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上 でのクロマトグラフィーで精製すると、黄色の油状物質として１．８５ｇ（６９ ％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−４−エチル−１−（２−テ トラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オンが得られる。 実施例１０ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸 （３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロヘキシルメチル−４−エチル−１−（２−テトラ ヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン（１．８５ｇ，６．３ｍｍｏｌ） 、１０ｍＬの５Ｍ水酸化ナトリウム、２５ｍＬのＴＨＦおよび２０ｍＬのＭｅＯ Ｈの混合液を２５℃で２０時間攪拌する。混合液を二硫酸ナトリウム飽和水溶液 で酸性化し、混合液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水、塩化ナトリウム飽和 水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させると、 黄色の油状物質として１．９２ｇ（９８％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テト ラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸が 得られる。実施例１０ｇ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸 ２０ｍＬの無水ピリジン中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニ ルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸（１．９０ｇ，６ ．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。無水蟻酸（１．６ｇ，１８．２ｍｍｏ ｌ）を添加する。冷却浴を取り除き、混合液を２５℃で１時間攪拌する。ピリジ ンを減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、硫酸銅飽和水溶液、水、塩 化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下 で蒸発させると油状物質が得られ、これをヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いてシリ カゲル上でのクロマトグラフィーで精製すると、無色の油状物として１．３４ｇ （６４％）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸が得られる。 実施例１０ｈ；ペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２− テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタノ エート ４−メチルモルホリン（０．８５ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．９７ ｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（１．４３ｇ，７．８ｍ ｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタン中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル− ２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペン タン酸の溶液に添加する。２５℃で１時間攪拌した後、反応混合液をジクロロメ タンで希釈し、二硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘ キサン−ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製すると 、無色の油状物質として１．２ｇ（６１％）のペンタフルオロフェニル（２Ｒ， ３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シ クロヘキシルメチル）ペンタノエートが得られる。 実施例１０ｉ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ）−５−ペン ジルオキシカルボニルアミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチ ル]アミド ４−メチルモルホリン（０．５３ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（０．１６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−６−ペンジ ルオキシカルボニルアミノ−２−アミノヘキサン酸２−ピリジルアミド塩酸塩を ２０ｍＬのＤＭＦ中のペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル −２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペ ンタノエート（０．６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合液を６０℃ で１８時間加熱する。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、 二硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、および塩化ナト リウム飽和水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させ て残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで 溶出）で精製すると、白色の固体として０．４１ｇ（５０％）の（２Ｒ，３Ｓ） −３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘ キシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ− １−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチル]アミドが得られる。 実施例１０；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（シ ロヘキシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル）−１−ペンチル]アミド １５ｍＬの８０％酢酸中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒド ロピラニルオキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル） −１−ペンチル]アミド（０．４１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時 間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をトルエンに溶解し、蒸発乾燥さ せる。得られた固体を２５℃で２４時間減圧下で保ち、次いでエーテルでトリチ ュレートし、ジクロロメタン−ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶させ、減圧下６０ ℃で乾燥させると、固体として０．１９７ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル −ヒドロキシアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）ペンタン酸[（１Ｓ）− ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（２−ピリジルカルバモイル）−１ −ペンチル]アミドが得られる。 実施例３５；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１ ，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 実施例３５ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−２， ２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピ ル]アミド ＤＭＦ（５ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミ ル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）ヘキサノエート（４５０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液に（２Ｓ）−２ −アミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド塩酸塩 （３４７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２３６ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ） およひＨＯＢｔ（１０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を ５０℃まで加熱して２０時間攪拌し、次いで５０ｍＬの１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘ キサンに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および塩水で順 次洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルク ロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると、発泡物質と して２４１ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸[（１Ｓ ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１ −プロピル]アミドが得られる。実施例３５；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ヘキサン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１ ，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 酢酸−水（４：１ｖ／ｖ，１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２ −テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘ キサン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカ ルバモイル）−１−プロピル]アミド（２４０ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）の溶 液を５０℃で１６時間加熱する。反応混合液を濃縮し、次いでトルエンに溶解し て濃縮を２回行う。粗生成物をジクロロメタン−ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶 させると、白色の固体として１４１ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒ ドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ヘキサン酸[（１Ｓ）− ２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プ ロピル]アミドが得られる。 実施例７６；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチ ル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチル]アミド 実施例７６ａ；メチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート １３５ｍＬの脱気したＭｅＯＨ中のイソブチリル酢酸メチル（１３５ｇ，０． ９３５ｍｏｌ）を５６４ｍｇの[（ＲｕＣｌ2）（ＰｈＨ）（Ｒ−（＋）−ＢＩＮ ＡＰ）]で処理する。溶液を窒素でパージし、６２ｐｓｉの水素下において１０ ０℃にて７２時間加熱しながら攪拌する。反応混合液を２５℃に冷却し、脱気し 、続いて窒素でパージする。反応混合液を濃縮乾燥し、残渣を蒸留（３９℃，０ ．５２ｍｍＨｇ）すると、油状物質として１０６ｇのメチル（３Ｓ）−３−ヒド ロキシ−４−メチルペンタノエートが得られる。 実施例７６ｂ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１− イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート ３５０ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（２２．９ｇ，２２７ｍｍｏｌ ）に９０．６ｍＬ（２２７ｍｍｏｌ）の２．５Ｍｎ−ブチルリチウムを添加して −２０℃に冷却する。混合液を０℃で１５分間攪拌し、次いで−４５℃まで冷却 する。メチル−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノエート（１５ ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で１時間攪拌する。反応混合 液を２０．８ｇ（１５４ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−メチル−１−プロペンお よび１５ｍＬのＨＭＰＡで処理する。４℃で１８時間後、混合液を濃縮乾燥し、 残渣を水中でスラリーにし、１２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化する。混合液を エーテルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカケル上でクロマトグラフィー （２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付すと、油状物質として１１．１ｇのメチ ル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３−ヒドロ キシ−４−メチルペンタノエートが得られる。 実施例７６ｃ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロピル）−３ −ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート １００ｍＬのＥｔＯＡｃ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２− プロペン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート（１１．１ ｇ，５５ｍｍｏｌ）を２００ｍｇの１０％パラジウム黒で処理する。反応混合液 を排気し、窒素ガスでパージし、続いて６５ｐｓｉの水素下で攪拌する。２４ 時間後、混合液を濾過し、濃縮乾燥すると１１．０ｇのメチル（２Ｒ，３Ｒ）− ２−（２−メチル−２−プロピル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエー トが得られる。 実施例７６ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロピル）−３−ヒド ロキシ−４−メチルペンタン酸 １１０ｍＬのＴＨＦおよび２１ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２ −（２−メチル−２−プロピル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタノエート （１１．０ｇ，５４ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬの２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 で処理する。反応液を２５℃で４時間攪拌し、その容積が半分になるまで濃縮す る。混合液をエーテルで抽出する。水性相を酸性（ｐＨ３）にし、エーテルで抽 出する。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、固体として７． ６ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロピル）−３−ヒドロキシ− ４−メチルペンタン酸が得られる。 実施例７６ｄ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロピル）−３−ヒド ロキシ−４−メチルペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシアミド ７５ｍＬのアセトニトリル中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロ ピル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（７．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を ５．９ｇ（４４ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、５．２ｇ（４４ｍｍｏｌ）の２−テトラ ニドロピラニルオキシアミン、および８．４ｇ（４４ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処 理する。２５℃で１７時間攪拌した後に、混合液を濃縮乾燥する。反応混合液を 炭酸水素ナトリウムと塩化メチレンとの間で分液する。有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥して濃縮すると、８．２ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２− プロピル）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸２−テトラヒドロピラニル オキシアミドが得られる。その生成物をさらなる精製を行わずに使用する。 実施例７６ｅ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−イソ プロピル−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オン １１５ｍｌのピリジン中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロピル ）−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸２−テトラヒドロピラニルオキシア ミド（８．２ｇ，２８．５ｍｏｌ）を０〜５℃に冷却し、３．６ｇ（３１．４ｍ ｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルで処理する。２５℃で４時間後、混合液を濃縮 乾燥する。残渣を１５０ｍＬのアセトンに溶解し、４３．０ｇ（３１４ｍｍｏｌ ）の炭酸カリウムを添加する。混合液を１８時間環流攪拌し、次いでこれを濾過 して濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ １０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付すと、油状物質として５，２ｇの（３Ｒ， ４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−イソプロピル−１−（２−テ トラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２−オンが得られる。 実施例７６ｆ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸 ５２ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＭｅＯＨ中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２− メチル−１−プロピル）−４−イソプロピル−１−（２−テトラヒドロピラニル オキシ）アゼチジン−２−オン（５．２ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を５２ｍＬの２ ．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。２５℃で１８時間後、混合液をその 容積が半分になるまで濃縮する。水性相をエーテルで洗浄し、次いで０〜５℃に 冷却し、１２Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４）、次いでエーテルで抽出する。エ ーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮すると、油状物質として５． １ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２− （２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸が得られる。 実施例７６ｇ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸 ５０ｍＬのピリジン中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸（５ ．１ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、１．１ｇ（１９．５ｍｍｏｌ） の無水蟻酸で処理する。反応液を濃縮して２時間乾燥させると、油状物質として ５．４ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシ アミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸が得られ 、これを直接次の工程に使用する。 実施例７６ｈ；（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバ モイル）−１−ブチルアミン二塩酸塩 １Ｌのジクロロメタン中の３００ｇ（１．３ｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｓ）−２− （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ− イソロイシン）に２７０ｇ（１６３ｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを３０ 分にわたって添加して０℃で攪拌する。０℃で１時間後、１２５ｇ（１．３２ｍ ｏｌ）の２−アミノピリジンを添加し、混合液を２５℃で４８時間攪拌する。水 （２００ｍＬ）を添加してジクロロメタンを真空除去する。残渣を二硫酸ナトリ ウム飽和水溶液で処理してｐＨ４とする。固形スラリーを濾過し、吸引乾燥する 。回収した固体に５００ｍＬの１２Ｎ塩酸を添加して１ＬのＭｅＯＨ中でスラリ ーにする。２時間後、混合液を濃縮乾燥し、固体を温３：１ ＭｅＯＨ−イソプ ロパノールから再結晶させると、白色の固体として１２２ｇの（１Ｓ，２Ｓ）− ２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチルアミン二塩 酸塩が得られる。 （１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１ −ブチルアミン二塩酸塩（１．１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロ メタン中で７ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液とともに振盪うする。有機相を 分離および濃縮すると、油状物質として７０１ｍｇの（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチ ル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチルアミンが得られ、こ れをさらなる精製を行わずに使用する。 実施例７６ｉ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（ １Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブ チル]アミド ２０ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタ ン酸（２００ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）を１８８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＨ ＯＢｔ、０．６４ｍＬのトリエチルアミン、および６１７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ ）のＢＯＰで処理する。混合液を０−５℃で１５分間攪拌し、１４５ｍｇ（０． ６９７ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカ ルバモイル）−１−ブチルアミンを添加する。混合液を２５℃で１７時間攪拌し 、次いで濃縮乾燥する。られた油状物質をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム との間で分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、残渣をシリ カゲル上でクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付すと、油 状物質として１６５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロ ピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペン タン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル ）−１−ブチル]アミドが得られる。 実施例７６；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチ ル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチル]アミド １０ｍＬの８０％酢酸中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒド ロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペ ンタン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイ ル）−１−ブチル]アミド（１６５ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を４０℃で１７ 時間攪拌し、濃縮乾燥する。得られた固体をトルエンで処理して真空濃縮する。 残渣をエーテルで処理し、得られた白色固体を回収すると、１１０ｍｇの（２Ｒ ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロ ピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン −２−イルカルバモイル）−１−ブチル]アミドが得られる。 実施例７７；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１− プロピル]アミド 実施例７７ａ；４，４，４−トリフルオロブタン酸 エチル４，４，４−トリフルオロブタノエート（１２０ｇ，７０６ｍｍｏｌ） 、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ，１．５ｍｏｌ） および４３ｍＬのＭｅＯＨを混合し、合計１７時間２５℃で攪拌させる。反応液 を濃縮乾燥してエーテルで抽出する。水性相を１２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ３） とし、エーテルで抽出する。有機相を濃縮すると、固体として５８ｇの４，４， ４−トリフルオロブタン酸が得られる。 実施例７７ｂ；塩化４，４，４−トリフルオロブタノイル ６５０ｍＬの塩化メチレン中の４，４，４−トリフルオロブタン酸（６１ｇ， ４２９ｍｍｏｌ）を０〜５℃に冷却する。この混合液に１３６ｇ（１．０７ｍｏ ｌ）の塩化オキサリルおよび３．０ｍＬのＤＭＦを滴下する。反応液を２５℃に 加温し、１８時間攪拌する。反応液をその容積が半分になるまで濃縮し、エーテ ルおよび硫酸マグネシウムで処理する。混合液を濾過し、揮発性成分を５０℃で 蒸発させる。得られた揮発性酸塩化物（４０ｇ）を油状物質として単離して直接 使用する。 実施例７７ｃ；メチル６，６，６−トリフルオロ−３−オキソヘキサノエート 塩化４，４，４−トリフルオロブタノイル（４０ｇ，２４９ｍｍｏｌ）、４０ ０ｍＬのジクロロメタンおよび３５．９ｇ（２４９ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチ ル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを混合して０〜５℃まで冷却する。ピ リジン（１００ｍＬ）を添加し、混合液を２５℃で１８時間攪拌する。反応混合 液を濃縮乾燥し、得られた赤色の油状物質を２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。 混合液を合計２時間加熱環流して濃縮乾燥する。反応生成物を蒸留（３０℃，４ ９ｍｍＨｇ）すると、油状物質として２３ｇのメチル６，６，６−トリフルオロ −３−オキソヘキサノエートが得られる。 実施例７７ｄ；メチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘ キサノエート メチル６，６，６−トリフルオロ−３−オキソヘキサノエート（２３ｇ，１１ ６ｍｍｏｌ）、４６ｍＬの脱気したＭｅＯＨおよび２３１ｍｇの[（ＲｕＣｌ２ （ＰｈＨ）（Ｒ−（＋）−ＢＩＮＡＰ）］を圧力容器の中で混合し、混合液を１ ００℃で２０時間７２ｐｓｉの水素ガス下で攪拌する。反応混合液を２５℃まで 冷却し、窒素ガスでパージする。反応混合液を濃縮乾燥し、残渣を蒸留（３９℃ ，０．５２ｍｍＨｇ）すると、油状物質として２１．１ｇのメチル（３Ｒ）−３ −ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエートが得られる。 実施例７７ｅ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１− イル）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート ２００ｍＬのＴＨＦ中の１１．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミ ンの溶液に４４ｍＬのｎ−ブチルリチウム（１１０ｍｍｏｌ，２．５Ｍヘキサン 溶液）を滴下しながら−２０℃まで冷却する。溶液を０℃で１５分間攪拌し、− ４５℃まで冷却する。メチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフル オロヘキサノエート（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で１ 時間攪拌する。反応混合液を７．５ｇ（５５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２− メチル−１−プロペンおよび１．０ｍＬのＨＭＰＡで処理する。反応液を合計１ ８時間４℃で攪拌し、次いで濃縮乾燥する。残渣を水で処理し、１２Ｎ ＨＣｌ で酸性（ｐＨ５）とする。混合液をエーテルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリ ウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残 渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付 すと、油状物質として１０ｇのメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２− プロペン−１−イル）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエ ートが得られる。 実施例７７ｆ；メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３ −ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート メチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−３− ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート（１０ｇ，３９ｍｍｏｌ ）を１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、５００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２を添加する 。反応混合液を排気して窒素ガスでパージし、次いで２５℃で１６時間６２ｐｓ ｉの水素下で攪拌する。反応混合液を濾過し、濾液を真空濃縮すると、油状物質 として９．７ｇのメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）− ３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサノエートが得られる。実施例７７ｇ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒド ロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸 １００ｍＬのＴＨＦおよび２１ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）−２ −（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロ ヘキサノエート（９．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ（２５０ｍｍｏｌ）の ２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。反応液を２５℃で１７時間攪拌し 、その容積が半分になるまで濃縮する。混合液をエーテルで抽出する。水性相を 酸性（ｐＨ３）としてエーテルで抽出する。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾 燥させ、濃縮乾燥すると、油状物質として４．１ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサ ン酸が得られる。 実施例７７ｈ；（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒド ロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシ アミド ５０ｍＬのアセトニトリル中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロ ピル）−３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸（４．１ｇ，１ ７ｍｍｏｌ）および２．２ｇ（１９ｍｍｏｌ）の２−テトラヒドロピラニルオキ シアミンを４．２ｇ（１９ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび３．６ｇ（１９ｍｍｏｌ ）のＥＤＣで処理する。反応混合液を２５℃で合計１７時間攪拌し、これを濃縮 乾燥する。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンとの間で分液 する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾燥すると、油状物質とし て４．９ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−３−ヒドロ キシ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸２−テトラヒドロピラニルオキシア ミドが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用する。 実施例７７ｉ；（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−（３ ，３，３−トリフルオロプロピル）−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ） アゼチジン−２−オン ５０ｍＬのピリジン中の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−メチル−１−プロピル） −３−ヒドロキシ−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸２−テトラヒドロピラ ニルオキシアミド（４．９ｇ，１４ｍｍｏｌ）を０〜５℃まで冷却し、２．５ｇ （２２ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルで処理する。２５℃で４時間後、混合 液を濃縮乾燥する。得られた油状物質を１００ｍＬのアセトンに溶解し、１９． ９ｇ（１４４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムで処理する。反応液を１８時間環流攪拌 して濾過し、濾液を真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィ ー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、油状物質として１．１ｇの （３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）−４−（３，３，３−トリ フルオロプロピル）−１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アゼチジン−２ −オンが得られる。 実施例７７ｊ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸 ２５ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−メチル−１−プロピル）− ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−（２−テトラヒドロピラニル オキシ）アゼチジン−２−オン（１．１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ（６２ ．５ｍｍｏｌ）の２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液および６．０ｍＬのＭｅＯＨで処理 する。反応混合液を２５℃で１８時間攪拌し、その容積が半分になるまで濃縮す る。水性相をエーテルで抽出し、次いで水性相を０〜５℃まで冷却し、酸性化し て（ｐＨ４）エーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮す ると、油状物として９８１ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラ ニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフ ルオロヘキサン酸が得られる。この反応生成物をさららる精製を行わずに使用す る。 実施例７７ｋ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロ ヘキサン酸 １０ｍＬのピリジン中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロ ヘキサン酸（９８１ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を０〜５℃まで冷却し、１．２８ｇ （１４．５ｍｍｏｌ）の無水蟻酸で処理する。０℃で２時間後、混合液を真空濃 縮すると、１．０ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラ ニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフ ルオロヘキサン酸が得られる。この反応生成物をさらなる精製を行うことなく使 用する。 実施例７７１；（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メト キシブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド ２５℃で無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−３−メトキシブタン酸（０．２０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およ び２−アミノチアゾール（０．０９５ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）溶液に、無水ＤＩ ＥＡ（０．３０ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）１−[ビス（ジメチルアミノ）メチレン] −１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−３−オキソ[４，５−ｂ]ピリジニウムヘキ サフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．３３ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加 する。混合液を１８時間攪拌し、次いで３０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍ Ｌの水で希釈する。水性相をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を １０％塩酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグ ラフィー（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）により精製すると、白色の固 体として０．２３ｇの（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３ −メトキシブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミドが得られる。 実施例７７ｍ；（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイ ル）−２−メトキシ−１−プロピルアミン塩酸塩 ２５℃で２．５ｍＬジクロロメタン中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−３−メトキシブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド（０ ．２２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）のジオキサ ン中の４Ｎ塩化水素を添加する。反応混合液を２時間攪拌し、得られた白色沈殿 を濾過により単離すると、白色の固体として０．２０ｇの（１Ｓ，２Ｒ）−１− （１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−２−メトキシ−１−プロピルア ミン塩酸塩が得られる。 実施例７７ｎ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロ ヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イ ルカルバモイル）−プロピル]アミド １０ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリ フルオロヘキサン酸（２００ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を２６４ｍｇ（０．５ ９６ｍｍｏｌ）のＢＯＰ、８０ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、および ０．６ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）のＴＥＡで処理する。０〜５℃で１５分間の後、 混合液を１５０ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，３− チアゾル−２−イルカルバモイル）−２−メトキシ−１−プロピルアミン塩酸塩 で処理する。２５℃で１７時間後、混合液を濃縮乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃと飽 和炭酸水素ナトリウムとの間で分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ 、真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ −ヘキサンで溶出）に付すと、油状物質として２３７ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３ −（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル− １−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２− メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−プロピル]アミ ドが得られる。 実施例７７；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−プロ ピル]アミド ２０ｍＬの８０％酢酸中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒド ロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６− トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チア ゾル−２−イルカルバモイル）−プロピル]アミド(２３７ｍｇ，０．４１８ｍｍ ｏｌ)を４０℃で１７時間攪拌する。混合液を真空濃縮する。トルエンを混合液 に添加し、濃縮を繰り返す。エーテルを添加し、得られた白色固体を回収すると 、１０８ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（ ２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ， ２Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−プ ロピル]アミドが得られる。 実施例７８；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ペンタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１ ，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 実施例７８ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸[（１Ｓ）−２， ２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピ ル]アミド ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中のペンタフルオロフェニル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホ ルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プ ロピル）ペンタノエート（３４０ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド 塩酸塩（２７０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１８４ｍｇ，１．８２ｍｍ ｏｌ）およびＨＯＢｔ（１０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた 溶液を５０℃まで加熱して２０時間攪拌し、次いで５０ｍＬの１：１ ＥｔＯＡ ｃ−ヘキサンに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および 塩水で順次洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリ カゲルクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると、発 泡物質として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸[（１Ｓ）−２， ２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピ ル]アミドが得られる（１６１ｍｇ，収率４５％）。 実施例７８；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ペンタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１ ，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 酢酸−水（４：１ｖ／ｖ，１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２ −テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペ ンタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカ ルバモイル）−１−プロピル]アミド（１６０ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を５ ０℃で１６時間加熱する。反応混合液を濃縮し、次いでトルエンへの溶解および 濃縮を２回行う。粗生成物をジクロロメタン−ＭｅＯＨ−エーテルから再結晶さ せると、白色の固体として（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ペンタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチ ル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド が得られる（１１５ｍｇ，収率８６％）。 実施例７９；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ）−３−（２−ピリ ジルカルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）− １−プロピル]アミド 実施例７９ａ；（２Ｓ）−４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド ０℃で３０ｍＬのジクロロメタン中の０．５９２ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）の ピコリン酸の溶液に０．７８０ｇ（４．８１ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾ ールを添加する。２５℃にて２０分後、１．０ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ ）−４−アミノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸を添加し、混合液 を１８時間攪拌する。混合液を真空濃縮し、残渣を３０ｍＬのジクロロメタンに 溶解し、０．７８０ｇ（４．８１ｍｍｏｌ）のカアアルボニルジイミダゾールを 添加する。１５分後、０．５０５ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）の２−アミノチアゾー ルを添加し、混合液を２５℃で６時間攪拌する。次いで混合液を減圧下で濃縮し 、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン） に付すと、油状物質として１．２６ｇの（２Ｓ）−４−（２−ピリジルカル ボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸１，３−チアゾル −２−イルアミドが得られる。 実施例７９ｂ；（１Ｓ）−３−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−１−（１， ３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピルアミン塩酸塩 （２Ｓ）−４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド（１．２６ｇ，３．１1 ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサン中の４Ｎ塩化水素に添加する。３時間後、混合 液を真空濃縮すると、固体として１．０７ｇの（１Ｓ）−３−（２−ピリジルカ ルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プ ロピルアミン塩酸塩が得られ、これをさららる精製を行わずに使用する。 実施例７９ｃ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（ １Ｓ）−３−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２ −イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド ２５℃で５ｍＬのＤＭＦ中の０．１１０ｇ（０．３４９ｍｍｏｌ）の（２Ｒ， ３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸の溶液を、０．０７７ｍＬ（ ０．６９７ｍｍｏｌ）のＮＭＭ、５７ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、 および８０ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）のＥＤＣで処理する。３０分後、１５８ ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−３−（２−ピリジルカルボニルアミノ ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピルアミン塩 酸塩を添加し、混合液を２５℃で１８時間攪拌する。混合液をエーテルで希釈 し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ ｃで溶出）で精製すると、油状物質として７０ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホ ルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プ ロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ）−３−（２−ピリジルカルボニルア ミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]ア ミドが得られる。 実施例７９；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ）−３−（２−ピリ ジルカルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）− １−プロピル]アミド ２ｍＬの８０％酢酸水溶液中で７０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３ Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２− メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ）−３−（２−ピリジ ルカルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１ −プロピル]アミドの溶液を１８時間攪拌する。混合液を真空濃縮するとゴム状 になる。生成物をジクロロメタン−エーテルから結晶させると、白色の固体とし て３１ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−４−メチルペンタン酸[（１Ｓ）−３−（２−ピリ ジルカルボニルアミノ）−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）− １−プロピル]アミドが得られる。 実施例８０；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチル]ア ミド実施例８０ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロ ヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモ イル）−１−ブチル]アミド ２０ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリ フルオロヘキサン酸（２００ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を８１ｍｇのＨＯＢｔ 、０．６ｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）のＴＥＡ、および２６４ｍｇのＢＯＰで処理 する。混合液を０−５℃で１５分間攪拌し、次いで１２３ｍｇ（０．６０ｍｍｏ ｌ）の（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル） −１−ブチルアミンで処理する。２５℃で１７時間後、混合液を濃縮乾燥する。 得られた油状物質をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分液する。 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマト グラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）に付すと、油状物質として１ １３ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシ アミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキ サン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル ）−１−ブチル]アミドが得られる。 実施例８０；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチル]ア ミド （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[ （１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１− ブチル]アミド（１１３ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を４０℃で１７時間２０ｍ Ｌの８０％酢酸中で攪拌する。混合液を濃縮乾燥し、残渣をトルエンで処理して 濃縮する。エーテルで処理し、得られた固体を回収すると、４３ｍｇの（２Ｒ， ３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピ ル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１ −（ピリジン−２−イルカルバモイル）−１−ブチル]アミドが得られる。 実施例８１；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）ブタン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（１ ，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 実施例８１ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキ シアミノ−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−２− メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル］ アミド ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸（０．１５ ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．２９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ （８８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３３ｇ，３．２５ｍｍｏｌ ）をアルゴン雰囲気下２５℃で１時間攪拌する。（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ −１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−アミノプロパン塩酸 塩（０．１６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を２５℃で１８時間攪拌 する。反応混合液をヘキサン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との混 合液に注ぎ、得られた混合液を１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液、塩水、１Ｍ炭酸 ナトリウム水溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ 、真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（３：１ ＥｔＯＡ ｃ−ヘキサンで溶出）で精製すると、白色の発泡物質として０．１２ｇの （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）− ２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ− １−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミドが得 られる。 実施例８１；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−ブタン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（ １，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド ８０％酢酸（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒ ドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）ブタン酸[（ １Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル ）−１−プロピル]アミド（０．１２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合液を室温で ２日間攪拌する。混合液を真空濃縮し、エタノールおよび水を残渣に添加して混 合液を真空濃縮する。残渣をヘキサン−エーテル（４：１）の混合液で処理し、 ３時間放置する。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して乾燥すると、白色 の固体として７７ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ） −２−（２−メチル−１−プロピル）−ブタン酸[（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキ シ−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド が得られる。 実施例８２；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−[（ ２Ｒ）−２−ブチル]ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チ アゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド 実施例８２ａ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−[ （２Ｒ）−２−ブチル]ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３− チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−テトラヒドロピラ ニルオキシアミノ）−２−[（２Ｒ）−２−ブチル]ブタン酸（０．２ｇ，０．７ ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−ア ミノ−３，３−ジメチルブタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド塩酸塩（０ ．２２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を２５℃で攪拌する。１−[ビス（ジメチルアミノ ）メチレン]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−３−オキソ[４，５−ｂ]ピリジ ニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．２７ｇ，０．７ｍｍｏｌ ）を添加し、混合液を２５℃で３日間攪拌する。反応混合液をＥｔＯＡｃ で希釈し、１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液、塩水、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液お よび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、残渣 をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出 ）で精製すると、白色の発泡物質として０．１２ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホ ルミル−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−[（２Ｒ）−２−ブチル]ブ タン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカル バモイル）−１−プロピル]アミドが得られる。 実施例８２；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−[（ ２Ｒ）−２−ブチル]ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チ アゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミド ８０％酢酸（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ホルミル−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ−２−[（２Ｒ）−２−ブチル]ブタン酸[（１Ｓ）−２，２ −ジメチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル ]アミド（０．１１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合液を２５℃で２４時間攪拌し 、次いで４０℃で２４時間攪拌する。混合液を真空濃縮してＥｔＯＡｃを残渣に 添加し、混合液を真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ処理を数回繰り返し、それぞれの添 加の後には真空濃縮を行う。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ ）を添加する。得られた混合液を凍結乾燥すると、オフホワイトの固体として５ ８ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−[（２Ｒ ）−２−ブチル]ブタン酸[（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（１，３−チ アゾル−２−イルカルバモイル）−１−プロピル]アミドが得られる。 実施例８３；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｓ）−２−メチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プ チル]アミド 実施例８３ａ；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ ルペンタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド ６０ｍＬの塩化メチレン中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−３−メチルペンタン酸（７．０ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）の溶液へカルボニ ルジイミダゾール（４．９ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で３０分後 、２−アミノ−１，３−チアゾール（６．０６ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）を添加す る。混合液を２３℃で１６時間攪拌する。有機相を１ＭＨＣｌ水溶液、塩化ナト リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮する。塩化 メチレン−エーテルでトリチュレートすると、固体として７．２ｇの（２Ｓ，３ Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタン酸１，３−チア ゾル−２−イルアミドが得られる。 実施例８３ｂ；（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸１，３−チ アゾル−２−イルアミド塩酸塩 ３０ｍＬの塩化メチレン中の７．２ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｓ） ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルペンタン酸１，３−チアゾル− ２−イルアミドの溶液を２５℃において１０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素 で処理する。２５℃で８時間後、混合液を真空濃縮し、残渣を濾過して真空乾燥 すると、白色の固体として５．７ｇ（１００％）の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ −３−メチルペンタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミド塩酸塩が得られる。 （２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸１，３−チアゾル−２− イルアミド塩酸塩（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬの１０％炭酸ナトリ ウム水溶液とともに１０ｍＬジクロロメタン中で振盪する。有機相を分離して濃 縮すると、油状物質として３８２ｍｇの（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチ ルペンタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミドが得られ、これをさらなる精製 を行わずに使用する。 実施例８３ｃ；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピラニルオ キシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロ ヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（１，３−チアゾル−２−イル カルバモイル）−１−プチル]アミド ２５ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒドロピ ラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリ フルオロヘキサン酸（２００ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を７８ｍｇ（０．５ ９６ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、０．６ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン 、および２６４ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）のＢＯＰで処理する。０−５℃で１ ５分後、１２７ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３ −メチルペンタン酸１，３−チアゾル−２−イルアミドを添加する。反応液を２ ５℃で１７時間攪拌して濃縮乾燥する。得られた油状物質をＥｔＯＡｃと飽和炭 酸水素ナトリウムとの間で分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃 縮してシリカゲル上でクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶 出）に付すと、油状物質として１３１ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル− ２−テトラヒドロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル） −６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（ １，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プチル]アミドが得られる。 実施例８３；（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｓ）−２−メチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プ チル]アミド ２０ｍＬの８０％酢酸中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−２−テトラヒド ロピラニルオキシアミノ）−２−（２−メチル−１−プロピル）−６，６，６− トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−（１，３−チアゾ ル−２−イルカルバモイル）−１−プチル]アミド（１３１ｍｇ，０．２３ｍｍ ｏｌ）を４０℃で１７時間攪拌し、濃縮乾燥する。得られた固体をトルエンで処 理して減圧下で濃縮する。残渣をエーテルで処理し、得られた固体を回収すると 、７５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ホルミル−ヒドロキシアミノ）−２−（２ −メチル−１−プロピル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸[（１Ｓ，２ Ｓ）−２−メチル−１−（１，３−チアゾル−２−イルカルバモイル）−１−プ チル]アミドが得られる。 薬理学 本発明の化合物のマトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦα変換酵素および ＴＮＦα細胞放出の阻害剤としての効力は、当技術分野で公知の薬理学的方法を 用いて、または同様に確立された方法論に基づき以下に詳細に記載したように評 価および測定することができる。 薬理学的実施例１ Ａ．マトリックスメタロプロテアーゼ阻害プロトコール 本発明の化合物の１９ｋＤ末端切断型コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、２０ ｋＤ末端切断型コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（Ｍ ＭＰ−３）、および５０ｋＤ末端切断型ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）の阻害剤 としての効力は、蛍光性基質、ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2（ＤＮＰ＝２，４−ジニトロフ ェニル、ＮＭＡ＝Ｎ−メチルラントラニル酸）を用い、Bickettら（Anal．Bioch em．1993，212，58-64）の一般法に従って測定する。黒色９６ウェルのマイクロ タイタープレートの各ウェルに全容量０．１８０ｍＬのアッセイ緩衝液（２００ ｍＭ ＮａＣｌ，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，５ｍＭ ＣａＣｌ2，１０μＭ ＺｎＳＯ4 ，０．００５％ Ｂｒｉｊ ３５，ｐＨ７．６）でアッセイを行う。１９ｋＤコラ ゲナーゼ−１、２０ｋＤコラゲナーゼ−３、ストロメライシン−１、および５０ ｋＤゼラチナーゼＢの濃度は、それぞれ５００ｐＭ、３０ｐＭ、５ｎＭ、および １００ｐＭに調整する。最初の出発試験化合物濃度が１００、１０、または１μ Ｍである１１点、３倍連続希釈を用いて用量応答を生じさせる。阻害剤および酵 素反応物は周囲温度で３０分間インキュベートし、次いで１０μＭ蛍光性基質（ 前記）で開始させる。４５〜１８０分後、Fluostar SLT蛍光分析器を用いて励起343 ／発光450ｎｍで生成物の形成を測定する。各阻害剤濃度での阻害率（％）を 算出し、標準曲線適合プログラムを用いてデータをプロットする。これらの曲線 からＩＣ50値を求める。算出したＩＣ50値が実験誤差内でＫiと等しくなるよう に低基質濃度（[Ｓ]＜＜Ｋm）でアッセイを行う。 Ｂ．ＴＮＦα変換酵素阻害プロトコール 本発明の化合物の細胞遊離腫瘍壊死因子α変換酵素の阻害剤としての効力は、 以下の通りに測定する。ＭｏｎｏＭａｃ ６細胞由来の膜調製物（６０μｌのア ッセイにつき６ｘ１０6細胞に相当するものからの副分画抽出物）を、１０ｍＭ ヘペス緩衝液、２５０ｍＭスクロース、ｐＨ７．５中の２００ｎＭ放射性標識基 質（ビオチン−ＳＰＬＡＱＡＶＲＳＳＳＲＴ−（3Ｈ）Ｐ−Ｓ−ＮＨ2，４．１Ｃ ｉ／ｍｍｏｌ，ｒｅｆ＃０９３５ Ｚｅｎｅｃａ製）とともに１時間インキュベ ートする。２５０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０に懸濁させた基質に対して過剰な 結合能力を有するストレプトアビジンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮ Ｑ０００６）を添加して反応をクエンチする。結合は１５分以内に完了し、Ｗａ ｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンターでプレ ートを計数する。各阻害剤濃度での阻害率（％）を算出し、標準曲線提合グプロ グラムを用いてデータをプロットする。これらの曲線からＩＣ50値を求める。算 出したＩＣ50値が実験誤差内でＫiと等しくなるように低基質濃度（[Ｓ]＜＜Ｋ ｍ）でアッセイを行う。 Ｃ．細胞に基づくＴＮＦα放出阻害プロトコール 本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの刺激した単球由来の可溶性腫瘍壊死因 子αの放出の阻害剤としての効力は、以下の通りに測定する。ａ）４μＬの５ｍ ｇ／ｍＬ ＬＰＳ保存液およびｂ)６μＬの１０ｍｇ／ｍＬ ＰＭＡ保存液からな るアッセイ用ＬＰＳ／ＰＭＡ溶液を５００μＬの培地（ＢＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ ＋ペニシリン／ストレプトマイシン＋１−グルタミン）に添加する。次いでこの 溶液を後のアッセイで使用するために１：１０００（４０ｎｇ／ｍＬおよび１２ ０ｎｇ／ｍＬ）に希釈する。化合物（１０ｍＭ）をＤＢＳＯ中に連続的に１：３ 希釈する。化合物希釈液（２０μＬ）を滅菌した丸底の９６ウェルプレートに添 加する（２０μＬ：２００μＬ全容量＝試験化合物の最終濃度５０μＭに対して １：１０）。次いでＭｏｎｏＭａｃ ６細胞懸濁液（１３０μＬ，１．５ｘ１０6 細胞／ｍＬ）を各ウェルに添加して２ｘ１０5細胞／ウェルとする。次いでＬＰ Ｓ／ＰＭＡ（５０μＬ）溶液を各ウェルに添加する（それぞれ最終濃度１０ｎｇ ／ｍＬおよび３０ｎｇ／ｍＬ）。このプレートを３７℃で２時間インキュベート し、次いで１，５００ｒｐｍで３分間回転させて細胞をペレットにする。上清（ １２０μＬ／ウェル）を新しい丸底９６ウェルプレートへ取り出し、ＰＢＳで１ ：１０に希釈する。次いで上清２０μＬをＣｉｓｔｒｏｎ ＴＮＦα ＥＬＩＳＡ プレートに移し、製造業者の指示に従って処理を行い、ＴＮＦαのレベルを定量 する。各阻害剤濃度でのＴＮＦα放出の阻害率（％）を算出し、標準曲線適合プ ログラムを用いてデータをプロットする。これらの曲線からＩＣ50値を求める。 結果を表３に挙げる。 記号：＋ ＜１００ｎＭ ＋＋ １００ｎＭ−５００ｎＭ ＋＋＋ ５００ｎＭ−１μＭ ＋＋＋＋ ＞１μＭ薬理学的実施例２ ネズミＬＰＳ刺激血清ＴＮＦ阻害プロトコール 本発明の化合物のリポ多糖（ＬＰＳ）で処理したマウスにおける血清ＴＮＦα 上昇の阻害剤としての効力を、以下の通りに測定する。ａ）皮下（ｓ．ｃ．）投 与に関しては、試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、最終ＤＭＳＯ濃度１％に対して ０．９％塩化ナトリウム溶液および３０％ Ｔｒａｐｐｓｏｌ ＨＰＢ−２０(Cyc lodextrin Technology Development Inc.，Gainesville，Florida USA)の混合液 に添加する。便宜には、投与溶液を音波処理し、０．２ｍＬをＬＰＳ注射の１０ 分前に皮下注射する。ｂ）経口（ｐ．ｏ．）投与に関しては、試験化合物を０． ２ｍＬのＰＢＳおよび０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０中に処方し、ＬＰＳ投与の１０ 分前に胃管栄養法により経口的に与える。 メスＣ３／ｈｅｎマウスにＰＢＳ中の２００μｇ／ｋｇ ＬＰＳ(Escherichiac oli，血清型0111:B4，Sigma Chemical Co，St．Louis，MO)を腹膜内に注射し、 ９０分後にＣＯ2窒息にり犠牲にする。直ちに尾部の大動脈から採血し、血漿を 調製して−８０℃で凍結する。ＴＮＦの血漿濃度はＥＬＩＳＡ(Genzyme Co.,Cam bridge MA)により測定する。 結果を表４に挙げる。 記号：＋ ２５％−５０％ ＋＋ ５０％−７５％ ＋＋＋ ＞７５％ ある好ましい具体例を参照して本発明を記載し説明したが、本発明の精神およ び範囲から逸脱することなく種々の変形、変更および置換がなされ得ることは当 業者にとっては明らかであろう。例えば、本明細書に示されたような好ましい用 量以外の有効用量でも、炎症性症状について、または先に示した本発明の化合物 の他の適応症について治療される哺乳類の応答性におい共通の変量として適用し 得る。同様に、認められた特異的な薬理学的応答は、選択した特定の活性化合物 に、または製薬担体が存在するかどうかに、さらには採用する処方形態および投 与様式に従って、また依存して変化させてもよく、このように期待された結果に おける変形または差異は本発明の目的および実施に従って考慮される。従って、 本発明は以下の請求の範囲によってのみ限定され、かかる請求の範囲は合理的な 広さで解釈されることを意図するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION         Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitorsField of the invention   The present invention relates to novel compounds, novel compositions, methods of using them, and methods of making them. With respect to the method, such compounds generally comprise pathologically abnormal extracellular matrix disruption, Shedding of cell surface protein ectodomain and / or TNF Matrix metalloproteases, metalloproteases and / or Or a drug that is alleviated by inhibition or antagonism of tumor necrosis factor α (TNF). Pharmacology as a drug in conditions such as arthritis, tumor metastasis and diabetes Above is useful. The above pharmacological activities are useful for treating mammals.   More specifically, the compounds of the present invention are useful for treating rheumatoid arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease. Disease, periodontal disease, abnormal angiogenesis, tumor invasion and metastasis, corneal ulcer and diabetes Can be used to treat complications. Currently, rheumatology, oncology, dentistry, ophthalmology, gastroenterology In the areas of medicine, cardiology, neurology, nephrology, infectious disease and endocrinological treatment New drugs are needed.Background of the Invention   Zinc endoprotea of the matrix metalloprotease (MMP) family Fibroblast collagenase (MMP-1, collagenase-1), neutrophil Sphere collagenase (MMP-8, collagenase-2), chondrocyte collagenase (M MP-13, collagenase-3), gelatinases A and B (MMP-2 and 9), and stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-3 (M P-11) and matridine (MMP-7) Members included. These enzymes can catalyze the resorption of extracellular matrix. Accelerates the disintegration of connective cells. This is characteristic of various medical conditions, Thus, one or more inhibitors of matrix metalloproteinases may Elimination of adult onset and demyelination of the nervous system, examples of which are multiple sclerosis Will have utility in a wide range of medical conditions, such as halting the etiology of the disease. MMP inhibition The agent also includes joint destruction of the joints, such as occurs in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. May also find utility in the treatment of diseases. MMP-1 and 3 are for chronic joint disease High levels were found in synovial fluid from patients with rheumatism and osteoarthritis.   Collagenase-3 (MMP-13) is an MMP that selectively digests collagen. Be a member of the family. Collagenase-3 is a newly identified MMP And from biochemical studies on recombinant proteins, it was found that MMP-1 Or more effectively than either MMP-2, it is a major matrix component of articular cartilage Cleaves certain type II collagen, which is also expressed in chondrocytes of osteoarthritic cartilage Has been proven. These data indicate that collagenase-3 is associated with rheumatoid arthritis. And important targets for inhibition by MMP inhibitors in osteoarthritis It is thought to taste.   Compounds that inhibit the activity of one or more matrix metalloproteases are Activity is up-regulated, for example:   i) rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Crohn's disease and other inflammatory bowel diseases, Inflammatory / autoimmune diseases including periodontal disease, gingivitis and corneal tumors;   ii) cardiovascular diseases including atherosclerosis and restenosis;   vi) Including diabetic complications, osteoporosis, and other diseases related to bone resorption Metabolic disorders;   iii) multiple sclerosis and other neurological diseases such as demyelinating diseases;   iv) Cancer and malignant diseases including colorectal cancer and leukemia, tumor invasion And metastases, and their angiogenic phenomena;   v) kidney diseases including nephrotic syndrome and glomerulonephritis; and   vi) Infectious diseases, including those borne by viruses, bacteria and fungi It is recognized that one or more medical conditions, such as, have therapeutic benefit. A number of carboxyalkylamine inhibitors, including a number of structure-activity relationships Matrix metalloprotease inhibitors have been disclosed. These molecules are generally Are exemplified as MMP inhibitors. They are generally peptides or pseudo-peptides Specific as a functional group contained in the structure and capable of strongly binding to the zinc cofactor at the enzyme active site Be transformed into Among the MMP inhibitor technologies, the zinc binding group is hydroxamic acid, reverse hydroxy It contained humic acid, thiols, carboxylates and phosphinates.   Hydroxamate metalloprotease inhibitors disclosed in the art are typically The following formula (I): In the formula, W is a zinc chelate acyl-deriving group represented by the formula —C (O) NHOH (this Is customarily and also referred to in the present application as "positive hydroxamate"). Is a zinc chelate-substituted amino group of the formula -NH (OH) C (O) R (which is By way of example, and also referred to in the present application as "reverse hydroxamate"), where R is Has｝, which is always hydrogen or alkyl. Other substituents are indicated by the disclosure in the art. It varies depending on the specification. Changes in these substituents can be It is understood that it can have dramatic effects on potency and selectivity among theases Is proven.   Suppression of MMP activity in conditions characterized by its overproduction is advantageous; Compounds that inhibit MMPs are thought to act on specific targets in this way, Useful and profitable.   Accordingly, it is an object of the present invention to provide potent, specific orally active inhibitors of MMP. To provide.   Tumor necrosis factor α (TNFα) (hereinafter referred to as “TNF”) A mammalian protein that can induce cellular effects by interacting with the body . It was first identified and so named for its ability to kill cancer cells. It is mainly produced by activated monocytes and macrophages. Human TNF Is produced as a large pro-form of 26 kD, which is alanine-76-valine-7. Proteolytic processing of the 7 peptide band results in secreted 17 kD Processed to mature form.   Recently, certain compounds having matrix metalloprotease inhibitory activity have It was found to inhibit the release of mature 17 kD TNF from cells. In addition, These inhibitors also protect mice from lethal doses of endotoxin, which It shows that the compounds can inhibit TNF secretion in vivo. These compounds Cell-Associated Proteolytic Protease of 26 kD Pro TNF to Mature 17 kD Form Inhibits sexing. This proteolytic activity is either intracellular or This enzyme is considered to exist in the combined specific enzyme or enzyme family. Is customarily referred to as "TNF converting enzyme" and refers to a matrix metalloprotease Are different, but both are related by including a zinc cation in the active site. TN The enzyme activity of F-converting enzyme can be detected in the monocyte membrane fraction, and the enzyme activity is It can be inhibited by a Rix metalloprotease inhibitor compound.   The metalloprotease-like activity was determined by L-selectin, fibronectin, Tropin stimulating hormone, transforming growth factor alpha precursor, low density lipoprotein receptor , Β-amyloid precursor protein, interleukin-6 receptor α subunit G, Fas ligand, CD40 ligand, epidermal growth factor receptor, macrophage Colony stimulating factor, interleukin-1 receptor type II, CD30, and tumor Certain cell surface proteins such as necrosis factor receptor types I and II It is thought that this contributes to the desorption of cations.   TNF is known to mediate many biological responses in vivo. Peculiar Using neutral TNF neutralizing antibodies, soluble TNF receptor constructs, and TNF detection technology In addition, in pre-clinical and clinical trials in animals and humans, TNF has Was involved as a mediator. Compounds of the invention inhibit TNF production Their activity and / or detachment of the cell surface protein ectodomain Due to their activity of preventing, for example:   i) Without limitation, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Crohn's disease and And other inflammatory bowel diseases, inflammatory gastrointestinal diseases, and lupus erythematosus Inflammatory / autoimmune disease of interest;   ii) Reperfusion such as that caused by early ischemia   iii) Septicemia, burns, pancreatitis, and adult respiration, without limitation Systemic inflammatory response syndrome including disability syndrome;   iv) Without limitation, delayed type hypersensitivity, psoriasis, asthma, eczema, allergies -Allergic and dermatology, including rhinitis and allergic conjunctivitis disease;   V) Hyperlipidemia, myocardial infarction, atheromatous artery, but not limited to Cardiovascular disease, including sclerosis and restenosis narrowing;   vi) Metabolic diseases including but not limited to osteoporosis and diabetes Sickness;   vii) Alzheimer's disease, Parkinson's disease, but not limited to Neurological disorders including multiple sclerosis, arterial stasis, and stroke;   viii) without limitation organ transplant rejection and graft-versus-host disease; Transplant rejection including;   ix) Cancer, including but not limited to colorectal cancer and leukemia, And malignant disease   x) including but not limited to nephrotic syndrome and glomerulonephritis Kidney disease;   xi) cachexia and related wasting diseases;   xii) HIV infection and neuropathy, but not limited to, Epstein ・ Bar virus infection, herpes virus infection, malaria, meningitis, leprosy, hepatitis (Including hepatitis A, B and C), infectious arthritis, Leishmania Infectious diseases, including disease, Lyme disease, and viral encephalitis;   xiii) Without limitation, cytokine therapy, chemotherapy, radiation therapy, And treatment with anti-T cell antibody or cytokine antibody conjugate The effect of treating the disease;   xiv) ophthalmic diseases including, but not limited to, macular degeneration It should be useful in treating various medical conditions such as.   There is an advantage in suppressing TNF activity in conditions characterized by overexpression, Compounds that inhibit converting enzymes are thought to act on specific targets in this way, Useful and profitable.   Therefore, another object of the present invention is to inhibit the inhibition of TNFα converting enzyme (TNFc). Potent, specific orally effective release of TNFα from self-acting monocytes It is to provide an inhibitor.   Cell surface protein ectometa in conditions characterized by overactivity of lyase Inhibition of elimination of ins is considered to be beneficial and this cell surface protein ectome Compounds that inhibit elimination of ins are considered useful and beneficial.   Accordingly, another object of the present invention is to mediate this proteolytic phenomenon. Cell surface protein ectodomain acting through the inhibition of one or more specific enzymes It is an object of the present invention to provide an orally effective inhibitor having an effective elimination of a protein.Summary of the Invention   In summary, the present invention provides general structural formulas: 中   W is a reverse hydroxamic acid group;   R1Is a substituent other than hydrogen;   RFourHave a steric volume close to the lipophilic substituent, preferably the peptide backbone. And   R6Is a heteroaryl substituent. Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or raw hydrate thereof. Includes degradable esters, biohydrolyzable amides, affinity reagents, or prodrugs No.   Such compounds are new and not yet known in the art,1, RTwo, RThree, RFour, RFiveAnd R6If selected properly, effective inhibition of MMP, cell Shows the release of TNF from TNF-converting enzymes and cells without TNF converting enzyme and T from cells in preference to matrix metalloprotease Inhibits NF release. R6The nature of the heteroaryl of R1, RTwo, RThree, RFourand RFiveIn combination with the selection of the above, the inhibition of TNF release from cells It is beneficial to achieve high potency. Such molecules inhibit TNF more than MMP May have selectivity for one or more matrix metalloproteins Inhibition of zeolites is associated with adverse biological responses or abnormal medical conditions May provide improvements. Also, R6The nature of the heteroaryl of R1, RTwo, RThree , RFour, And RFiveIn combination with the selection of TNF-converting enzyme inhibition and whole cell Override one or more matrix metalloproteases (eg, For example, it is beneficial to achieve selective inhibition of collagenase-3). A further preferred group of compounds of the present invention include compounds of formula (II): 中 where R1Is [Where A1Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene , Cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, Or a direct bond;   ATwoIs C (O) NR7, NR7C (O), SOTwoNR7, NR7SOTwo, NR7, S , SO, SOTwo, O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond (Where R7Is as defined below);   AThreeIs alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Lower alkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, or Is a tangent bond;   AFourIs alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, heteroaryl, aryl, NR9R9, OR8Or Hydrogen (where R8And R9Is the same as defined below)]];   RTwoIs [Where D1Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene , Cycloalkenylene, heterocyclylene, NRTen(O) C, NRTen, S, SO , SOTwo, O, O (O) C, or a direct bond (where RTenIs defined as the same));   DTwoIs S, SO, SOTwo, O, C (O), C (O) O, OC (O), C (O) NR11, NR11C (O), NR11Or a direct bond (where R11Is below Same as the definition);   DThreeIs alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Loalkenylene, heterocyclylene, S, SO, SOTwo, O, C (O), C (O ) O, OC (O), C (O) NR12, NR12C (O), SOTwoNR12, NR12S OTwo, NR12Or a direct bond (where R12Is the same as the definition below);   DFourIs alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, OR13Or hydrogen (where R13Is defined as the same)];   RThreeIs hydrogen or lower alkyl;   RFourIs[Where E1Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene , Cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C (O) NR14, NR14C (O), C (O), C (O) O, OC (O) or direct Tangent bond (where R14Is the same as the definition below);   ETwoIs alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Loalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NRFifteen, S, SO, SOTwo, O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond Yes (where RFifteenIs the same as the definition below);   EThreeIs alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Loalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR16, S, SO, SOTwo, O, C (O), C (O) O, OC (O), Or a direct bond (where R16And R17Is the same as the definition below);   EFourIs alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Loalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR18, S, SO, SOTwo, O, C (O), C (O) O, OC (O), Or a direct bond (where R18And R19Is the same as the definition below);   EFiveIs alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Loalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR20, S, SO, SOTwo, O) C (O), C (O) O, OC (O), Or a direct bond (where R20And Rtwenty oneIs the same as the definition below);   E6Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Loalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NRtwenty two, S, SO, SOTwo, O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond Yes (where Rtwenty twoIs the same as the definition below);   E7Is hydrogen, NRtwenty threeRtwenty four, ORtwenty three, SRtwenty three, SORtwenty three, SOTwoRtwenty three, Alkyl , Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl , Aryl, or heteroaryl (where Rtwenty threeAnd Rtwenty fourIs the following Same as righteous)]];   RFiveIs hydrogen or lower alkyl;   R6Is [Where Z1Is a heteroarylene;   ZTwoIs lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, Quirene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene , C (O) NRtwenty five, NRtwenty fiveC (O), SOTwoNRtwenty five, NRtwenty fiveSOTwo, NRtwenty five, S , SO, SOTwo, O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond R (where Rtwenty fiveIs the same as the definition below);   ZThreeIs lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, Quirene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene , C (O) NR26, NR26C (O), SOTwoNR26, NR26SOTwo, NR26, S , SO, SOTwo, O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond R (where R26Is the same as the definition below);   ZFourIs lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, Quirene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene , C (O) NR27, NR27C (O), SOTwoNR27, NR27SOTwo, NR27, S , SO, SOTwo, O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond R (where R27Is the same as the definition below);   ZFiveIs alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, heteroaryl, aryl, NR28R29, OR28,Also Is hydrogen (where R28And R29Is the same as defined below)]];   R7, R8, R9, R14, RFifteen, R16, R17, R18, R19, R20, Rtwenty one, Rtwenty two, Rtwenty three, Rtwenty four, Rtwenty five, R26, R27, R28, And R29Is independently hydrogen, alkyl, Alkynyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, hete Cyclyl, or heteroaryl;   RTen, R11, R12, And R13Is independently hydrogen, alkyl, alkynyl, alk Is enyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or heterocyclyl. Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolyzable salt thereof Including ter, biohydrolyzable amide, affinity reagent, or prodrug.   Compounds of the present invention that are generally preferred for their high biological activity are listed in Table 1A below, 1B and 1C, the following general structure (I): And can be changed.   For clarity, Table 1A below does not include Example 50.   Generally, for compounds of the present invention that are preferred for their biological activity, the Listed in Tables 2A, 2B and 2C below.   Example 50 is not included in Table 2A below for clarity.   In a preferred embodiment of the present invention, a compound of the general formula (II) as defined above: 中   R1Is methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, 2-benzyloxy-1 -Ethyl, benzyloxymethyl, 2-tetrahydrofuryl-1-ethyl, 2- Thiophenesulfanylmethyl, benzenesulfanylmethyl, 3-pyridylo Xymethyl, or n-propyl;   RTwoIs isobutyl, 3-methyl-1-butyl, s-butyl, cyclohexyl Methyl, cyclopentylmethyl, 2-methyl-1-butyl, cyclohexyl, Clopentylmethyl or 2- (3-cyclopentenyl) -1-ethyl ;   RThreeIs hydrogen;   RFourIs t-butyl, 2-thiophenemethyl, s-butyl, 1-methoxy- Tyl, 4- (benzyloxycarbonylamino) -1-butyl, 4- (ethoxy Carbonylamino-1-butyl, 4-acetylamino-1-butyl, 4-cyclo Pentylacetylamino-1-butyl, 4- (3-methoxybenzyloxyamido (No) -1-butyl, 3-pyridylmethyl, 4- (2-pyridylmethoxycarbonyl) L-amino) -1-butyl, 2- (2-benzyloxycarbonylaminoethyls) Ruphanyl) -2-propyl, 2- (2- (ethoxycarbonylamino) -1- Ethylsulfanyl) -2-propyl, 2- (2- (cyanoimino-propyl) Mino) methylamino) -1-ethylsulfanyl) -2-propyl, 3- (pyri Midin-2-ylamino) -1-propyl, 3- (4-trifluoromethylpyrid Midin-2-ylamino) -1-propyl, 4- (4-trifluoromethylpyrid Midin-2-ylamino) -1-butyl or 3- (imino- (1,2,6- Trimethyl-4-methoxybenzenesulfonylamino))-methylamino-1- Propyl;   RFiveIs hydrogen; and   R6Is 2-thiazolyl, 2-pyridyl or 2- (1,3,4-thiadiazo Lil) Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolyzable Includes steles, biohydrolyzable amides, affinity reagents, or prodrugs.   Further preferred embodiments of the invention include the general formula (II) as defined above: 中   R1Is 3,3,3-trifluoro-n-propyl or cyclopropyl Yes;   RTwoIs cyclobutylmethyl;   RThreeIs hydrogen;   RFourRepresents isopropyl, 1-hydroxy-ethyl, 2- (2-pyridylcarbo) Nylamino) -1-ethyl, 1- (2-pyridylmethoxy) -1-ethyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methylsulfenyl-2-propyl, 2-methyl Tylsulfanyl-2-propyl, 2- (4-morphonylsulfonyl) -1-e Tyl, (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl) methyl, 4 -Ethoxycarbonylamino-1,1-dimethyl-1-butyl, 3- (imino- (Methanesulfonylamino)) methylamino-1-propyl, 2- (4- (2 -Furyl) carbonylpiperazin-1-ylcarbonyl) ethyl, 2-ethoxy Carbonylamino-1-ethyl, 3-ethoxycarbonylamino-1-propyl , 2- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-ylsulfonyl) -1-ethyl Phenyl, 2- (1-piperidinecarbonyl) -1-ethyl, 2- (imino -(Amino)) methylaminoxy-1-ethyl, 4- (1,3-pyrimidine-2 -Yl) amino-1-butyl, 3- (2-pyridinecarbonylamino} -1-p Ropyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, 4-ethoxycarbonylamino- 1-butyl, 2- (4-ethoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl) -1-ethyl, 4- (2-pyridinecarbonylamino) -1-butyl, 3- (a Mino- (2-pyridinesulfonylamino)) methylamino-1-propyl, 2- Hydroxy-1-ethyl, 2- (ethylcarbamoyloxy) -1-ethyl, 4 -Methanesulfonylamino-1-butyl, 4- (2-dimethylamino-1-ethoxy (Xycarbonylamino) -1-butyl, 2-methylaminosulfonyl-1-ethyl 2-pyridinesulfonylaminomethyl, 2-dimethylaminosulfonyl-1 -Ethyl, acetylaminomethyl, carbamoylaminomethyl, ethoxycarbo Nylaminomethyl, 2- (dimethylaminocarbonyl) -1-ethyl, 4-meta Sulfonylamino-1,1-dimethyl-1-butyl, 4- (2-pyridinesulfone (Honylamino) -1,1-dimethyl-1-butyl, 4- (2-pyridinecarbonyl) Ruamino) -1,1-dimethyl-1-butyl, 2-hydroxy-2-propyl, 2- (methylsulfonyl) -1-ethyl, 1- (2-methyl-1-propyloxy) B) 1-ethyl, 4-fluorobenzyl, 4- (2-pyridinesulfonylamido) G) 1-butyl, 1-benzyloxy-1-ethyl, 1-phenyl-1-pro pill, Or 1,1-dimethyl-1-propyl;   RFiveIs hydrogen; and   R6Is 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-amino-2-pyridyl, 2-pyridyl Midinyl, 4-amino-2-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- (5-methyl Isoxazolyl) or 2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) is there} Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolyzable Includes steles, biohydrolyzable amides, affinity reagents, or prodrugs.   According to a further preferred embodiment of the present invention, R1Is methyl, ethyl, isopropyl , N-propyl, or 3,3,3-trifluoro-n-propyl.   According to a further preferred embodiment of the present invention, RTwoIs isobutyl or s-butyl It is.   According to a further preferred embodiment of the present invention, RThreeIs hydrogen.   According to a further preferred embodiment of the present invention, RFourAre t-butyl, s-butyl, 1 -Methoxy-1-ethyl or 2- (2-pyridylcarbonylamino) -1-e Chill.   According to a further preferred embodiment of the present invention, RFiveIs hydrogen.   According to a further preferred embodiment of the present invention, R6Is 2-thiazolyl or 2-pi Lysyl.   A group of particularly preferred embodiments of the present invention are described in Examples 1,2,3,4,5,6,7,8. , 9 or 10.   A group of particularly preferred embodiments of the invention are Examples 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20.   A group of particularly preferred embodiments of the present invention are Examples 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 or 30.   A group of particularly preferred embodiments of the invention are Examples 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 or 40.   A group of particularly preferred embodiments of the invention are Examples 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 or 50.   A group of particularly preferred embodiments of the present invention are Examples 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 or 60.   A group of particularly preferred embodiments of the invention are Examples 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 or 70.   A group of particularly preferred embodiments of the invention are described in Examples 71, 72, 73, 74 or 7 5 is included.   A group of particularly preferred embodiments of the invention are Examples 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 or 83.   A group of particularly preferred embodiments of the present invention are those comprising Example 35.   A group of particularly preferred embodiments of the present invention are those comprising Example 76.   The compound of the present invention is a matrix metalloprotease derived from whole cells, Enzymes, and inhibitors of TNF activity. The compounds of the invention may also be of pathological significance. Cell surface protein ectodomain. Further described in this specification The described invention relates to the use of matrix metalloproteases and / or Pharmaceutical compositions that inhibit TNF activity, as well as (I) or (II) as defined above A therapeutically defined amount of a compound, in its mono- or polymorphic crystalline or non-crystalline form , Solvates, pharmaceutically acceptable salts, solvates, prodrugs, biohydrolyzable salts Including administration to mammals in need as a ter, or biohydrolysable amide. To a method of inhibition.   Certain compounds of formula (I) or (II) as defined above exist in stereoisomeric forms. (Eg, they may contain one or more asymmetric carbon atoms, S-trans isomerization). Individual stereoisomers (enantiomers and dimers) Astereomers) and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. As well In addition, the compounds of the formula (I) or (II) exist in tautomeric forms other than those shown in the formulas. It is understood that they may be present and are also included within the scope of the present invention. Also, certain examples of the present invention are directed to bioavailable orally in animals, Has oral activity in the model.   Salts encompassed within the term "pharmaceutically acceptable salts" generally refer to the free base By reacting with a suitable organic or inorganic acid, or Or non-toxic compounds of the present invention produced by reaction with an inorganic base Salt. Representative salts include the following salts: acetate, benzenesulfonate, Benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, edetate Lucium, cansylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, disalt Acid, edetate, edisylate, estranate, esylate, fumarate, Gluceptate, gluconate, glutamate, glycolyl arsanylate, Hexylresorcinate, hydravamin, hydrobromide, hydrochloride, hydro Xinaphthonate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate, la Urates, malates, maleates, mandelates, mesilates, methyl bromide , Methyl nitrate, methyl sulfate, monopotassium maleate, mucinate, napsylic acid Salt, nitrate, N-methylglutamine, oxalate, pamoate (ebonate), Palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturon Acid, potassium, salicylate, sodium, stearate, basic acetate, Succinate, stannate, tartrate, theoclate, tosylate, ethyl triiodide, Trimethylammonium, and valerate.   Other salts which are not pharmaceutically acceptable are also compounds of formula (I) or (II) And these form a further aspect of the present invention.   In addition, individual enantiomers of the compound represented by the above formula (I) or (II), In addition, all or some of the racemic mixture is included within the scope of the present invention. Included. The present invention also relates to a diastereomer of the compound represented by the above formula. Also covers the individual enantiomers as a mixture with, where one or more of the three stereoisomers The sexual body has been converted.   According to a further aspect of the present invention, there is provided a formula as defined above for use in therapy. The compound of (II), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolyzable salt thereof Ters, biohydrolyzable amides, affinity reagents, or prodrugs are provided.   According to a further aspect of the present invention, there is provided a medicament for inhibiting cell release of tumor necrosis factor α. In the manufacture, a compound of formula (II) as defined above, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salts, solvates, biohydrolysable esters, biohydrolyzable amides, affinity reagents, Alternatively, the use of a prodrug is provided.   According to a further aspect of the invention, inhibits a matrix metalloprotease In the manufacture of a medicament, a compound of formula (II) as defined above, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salt, solvate, biohydrolyzable ester, biohydrolyzable amide, affinity test Drug or prodrug use is provided.   According to a further aspect of the present invention, removal of the cell surface protein ectodomain A compound of formula (II) as defined above, or a compound thereof, in the manufacture of a medicament for inhibiting Pharmaceutically acceptable salts, solvates, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable amides, The use of an affinity reagent, or a prodrug, is provided.   According to a further aspect of the present invention, the progression of tumor metastasis is inhibited or In the manufacture of a medicament for the treatment or treatment of arthritis, the formula as defined above ( II) Compounds, or pharmaceutically acceptable salts, solvates and biohydrolysable esthetics thereof Provided the use of biohydrolysable amides, affinity reagents, or prodrugs You.   According to a further aspect of the invention, cells of tumor necrosis factor α in a mammalian subject A method of inhibiting release, comprising a compound of formula (II) as defined above, or a compound thereof. Pharmaceutically acceptable salts, solvates, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable amides, Administering to the subject an effective amount of an affinity reagent or prodrug. A method is provided.   According to a further aspect of the invention, a matrix metallop in a mammalian subject is provided. A method of inhibiting Rotase, comprising a compound of formula (II) as defined above, Is a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolysable An effective amount of a amide, affinity reagent, or prodrug is administered to such a subject. And a method comprising:   According to a further aspect of the invention, cell surface protein expression in a mammalian subject. A method of inhibiting elimination of a target domain, comprising the compound of formula (II) as defined above. Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolyzable ester, An effective amount of a degradable amide, affinity reagent, or prodrug is administered to such a subject. Providing a method comprising providing   According to a further aspect of the invention, inhibiting the progression of tumor metastasis in a mammalian subject A method of treating diabetes, or a method of treating arthritis, A compound of formula (II) as defined, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or ferment thereof. Of hydrolysable esters, biohydrolyzable amides, affinity reagents, or prodrugs There is provided a method comprising administering to such a subject an effective amount.   As used herein, “lower” refers to a group having 1 to 6 carbon atoms. Say.   As used herein, “alkyl” refers to lower alkyl, lower alkyl, if desired. Lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl, lower Substituted with alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally alkyl Optionally substituted amino, carboxy, optionally substituted with alkyl Carbamoyl, aminosulfo optionally substituted with alkyl The group consisting of nil, nitro, cyano, halogen, or lower perfluoroalkyl May be substituted with a substituent selected from the following (multiple substitutions are allowed. A straight or branched chain hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. Book Examples of "alkyl" used in the specification are not limited. Include n-butyl, n-pentyl, isobutyl, isopropyl and the like. It is.   As used herein, "alkylene" refers to lower alkyl, if desired, Lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl, lower Alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally alkyl Optionally substituted with amino, carboxy, optionally alkyl Carbamoyl, aminosulfo optionally substituted with alkyl Consists of honyl, nitro, cyano, halogen, or lower perfluoroalkyl May be substituted with a substituent selected from the group (multiple substitutions are allowed. Linear or branched divalent hydrocarbon radicals having 1 to 10 carbon atoms Say. Examples of "alkylene" as used herein include, but are not limited to, Although not limited, methylene, ethylene and the like can be mentioned.   As used herein, "alkenyl" refers to lower alkyl, if desired, Lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl, lower Alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally alkyl Optionally substituted with amino, carboxy, optionally alkyl Carbamoyl, aminosulfo optionally substituted with alkyl Consists of honyl, nitro, cyano, halogen, or lower perfluoroalkyl May be substituted with a substituent selected from the group (multiple substitutions are allowed. Having 2 to 10 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Hydrocarbon group.   As used herein, “alkenylene” refers to lower alkyl, if desired. , Lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl, Lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally alkyl Optionally substituted with amino, carboxy, optionally substituted with alkyl Optionally carbamoyl, amino optionally substituted with alkyl From sulfonyl, nitro, cyano, halogen, or lower perfluoroalkyl May be substituted with a substituent selected from the group consisting of 2 to 10 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond Refers to a linear or branched divalent hydrocarbon group having As used herein Examples of "alkylene" include, but are not limited to, ethene-1,2- Diyl, propene-1,3-diyl, methylene-1,1-diyl and the like. You.   As used herein, "alkynyl" may optionally be lower alkyl, Lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl, lower Alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally alkyl Optionally substituted with amino, carboxy, optionally alkyl Carbamoyl, aminosulfo optionally substituted with alkyl Consists of honyl, nitro, cyano, halogen, or lower perfluoroalkyl May be substituted with a substituent selected from the group (multiple substitutions are allowed. Having 2 to 10 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Hydrocarbon group.   As used herein, “alkynylene” refers to lower alkyl, if desired. , Lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl, low Lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally alkyl so Optionally substituted with amino, carboxy, optionally alkyl Carbamoyl, aminosulfo optionally substituted with alkyl Consists of honyl, nitro, cyano, halogen, or lower perfluoroalkyl May be substituted with a substituent selected from the group (multiple substitutions are allowed. Straight chain having 2 to 10 carbon atoms and one or more carbon-carbon triple bonds Or a branched divalent hydrocarbon group. As used herein, the term “alkini Examples of “lens” include, but are not limited to, ethyne-1,2-diyl, Lopin-1,3-diyl and the like.   As used herein, "cycloalkyl" refers to lower alkyl, if desired. , Lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl, Lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally alkyl Optionally substituted with amino, carboxy, optionally substituted with alkyl Optionally carbamoyl, amino optionally substituted with alkyl From sulfonyl, nitro, cyano, halogen, or lower perfluoroalkyl May be substituted with a substituent selected from the group consisting of Alicyclic having 3 to 12 carbon atoms and having one or more unsaturations Refers to a hydrocarbon group. Examples of “cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclo Butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl Chill and the like.   As used herein, "cycloalkylene" refers to lower alkyl, if desired. Kill, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl , Lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally Amino, carboxy, optionally substituted with alkyl, optionally substituted with alkyl Optionally substituted carbamoyl, optionally substituted alkyl Nosulfonyl, nitro, cyano, halogen, or lower perfluoroalkyl La May be substituted with a substituent selected from the group consisting of A non-aromatic alicyclic divalent hydrocarbon radical having 3 to 12 carbon atoms Say. Examples of "alkylene" as used herein include, but are not limited to, Cyclopropyl-1,1-diyl, cyclopropyl-1,2- Diyl, cyclobutyl-1,2-diyl, cyclopentyl-1,3-diyl, Clohexyl-1,4-diyl, cycloheptyl-1,4-diyl, or cyclo Octyl-1,5-diyl and the like.   As used herein, “cycloalkenyl” refers to lower alkyl, if desired. Kill, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl , Lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally Amino, carboxy, optionally substituted with alkyl, optionally substituted with alkyl Optionally substituted carbamoyl, optionally substituted alkyl Nosulfonyl, nitro, cyano, halogen, or lower perfluoroalkyl May be substituted with a substituent selected from the group consisting of Permissible), the ring system has 3 to 12 carbon atoms and at least one carbon Refers to a substituted alicyclic hydrocarbon group having a carbon double bond. As used herein Examples of “cycloalkenylene” include, but are not limited to, 1-cycloalkylene Lopenten-3-yl, 1-cyclohexen-3-yl, 1-cyclopenten- 4-yl and the like.   As used herein, “cycloalkenylene” refers to a lower alkyl if desired. Alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl , Lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally Amino, carboxy, optionally substituted with alkyl, optionally substituted with alkyl Optionally substituted carbamoyl, optionally substituted alkyl. Minosulfonyl, nitro, cyano, halogen, or lower perfluoroalkyl May be substituted with a substituent selected from the group consisting of Is allowed), and the ring system has 3 to 12 carbon atoms and at least one carbon atom -Refers to a substituted alicyclic divalent hydrocarbon group having a carbon double bond. As used herein Examples of "cycloalkenylene" include, but are not limited to, 4 , 5-Cyclopentene-1,3-diyl, 3,4-cyclohexene-1,1-di And the like.   As used herein, “heterocyclic” or “heterocyclyl” means Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkyl Killsulfenyl, lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto Amino, carboxy, optionally substituted with alkyl, optionally Carbamoyl optionally substituted with alkyl, optionally substituted with alkyl Optionally aminosulfonyl, nitro, cyano, halogen, or lower perf May be substituted with a substituent selected from the group consisting of fluoroalkyl (in addition, , Multiple substitutions are allowed), S, SO, SOTwoSelected from, O or N 3 to 12 members having one or more unsaturations containing one or more heteroatom substituents Means a heterocyclic ring. Such a ring may be optionally substituted with one or more additional "heterocyclic" rings or It may be condensed with a loalkyl ring. Examples of "heterocyclic" include, but are not limited to, But not tetrahydrofuran, pyran, 1,4-dioxane, 1,3-di Oxane, piperidine, pyrrolidine, morpholine, tetrahydrothiopyran, And trahydrothiophene.   As used herein, “heterocyclylene” refers to lower alkyl, if desired. Kill, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl , Lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally Amino, carboxy, optionally substituted with alkyl, optionally substituted with alkyl Optionally substituted carbamoyl, optionally substituted alkyl No From sulfonyl, nitro, cyano, halogen, or lower perfluoroalkyl May be substituted with a substituent selected from the group consisting of S), SO, SOTwoOne or more heteroatoms selected from, O or N A 3- to 12-membered heterocyclic diradical having at least one unsaturation, containing . Such a ring may be optionally linked to one or more other "heterocyclic" or cycloalkyl rings. It may be condensed. Examples of "heterocyclylene" include, but are not limited to But not tetrahydrofuran-2,5-diyl, morpholine-2,3-diyl, Pyran-2,4-diyl, 1,4-dioxane-2,3-diyl, 1,3-dio Xan-2,4-diyl, piperidine-2,4-diyl, piperidine-1,4- Diyl, pyrrolidine-1,3-diyl, morpholine-2,4-diyl and the like. Can be   “Aryl” as used herein refers to lower alkyl, lower alkyl, if desired. Lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl, lower Substituted with alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally alkyl Optionally substituted amino, carboxy, tetrazolyl, optionally alkyl Optionally substituted carbamoyl, optionally substituted with alkyl Aminosulfonyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloyl, alloy Ruoxy, heteroaroyloxy, alkoxycarbonyl, nitro, cyano, ha Consists of a logene, lower perfluoroalkyl, heteroaryl, or aryl May be substituted with a substituent selected from the group (multiple substitutions are allowed. ), A benzene ring optionally condensed with one or more substituted benzene rings, Or a benzene ring system which may be optionally substituted. Examples of "aryl" and Phenyl, 2-naphthyl, 1-naphthyl, Biphenyl and the like.   As used herein, “arylene” may optionally be lower alkyl, Lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl, lower Alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally alkyl Optionally substituted amino, carboxy, tetrazolyl, optionally alkyl Optionally substituted with carbamoyl, optionally substituted with alkyl Good aminosulfonyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloyl, allo Yloxy, heteroaroyloxy, alkoxycarbonyl, nitro, cyano, Halogen, lower perfluoroalkyl, heteroaryl, or aryl. May be substituted with a substituent selected from the group consisting of Benzene ring optionally condensed with one or more substituted benzene rings Diradical or benzene ring system diradical. As an example of "arylene" Is, but is not limited to, benzene-1,4-diyl, naphthalene-1, 8-diyl, anthracene-1,4-diyl and the like.   As used herein, “heteroaryl” refers to lower alkyl, if desired. , Lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl, Lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally alkyl Amino, carboxy, tetrazolyl, optionally substituted with Carbamoyl, optionally substituted with alkyl, optionally substituted with alkyl Aminosulfonyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloyl, Aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxycarbonyl, nitro, shea No, halogen, lower perfluoroalkyl, heteroaryl, or aryl May be substituted with a substituent selected from the group consisting of 5) containing one or more nitrogen, oxygen, or sulfur heteroatoms 7-membered aromatic ring or polycyclic heterocyclic ring (here, nitric oxide and sulfur monoxide) And sulfur dioxide are acceptable heteroaromatic substitutions). Polycyclic aromatic ring system Includes one or more heteroatoms in one or more of the rings. As used herein Examples of "heteroaryl" include furan, thiophene, pyrrole, imidazo , Pyrazole, triazole, tetrazole, thiazole, oxazole, Soxazole, oxadiazole, thiadiazole, isothiazole, pyridine , Pyridazine, pyrazine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, benzofuran Benzothiophene, indole and indazole and the like.   “Heteroarylene,” as used herein, refers to lower alkyl if desired. Kill, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfenyl , Lower alkylsulfonyl, oxo, hydroxy, mercapto, optionally Amino, carboxy, tetrazolyl, optionally substituted with Carbamoyl optionally substituted with alkyl, optionally substituted with alkyl Optionally aminosulfonyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloyl , Aroyloxy, heteroaroyloxy, alkoxycarbonyl, nitro, Ano, halogen, lower perfluoroalkyl, heteroaryl, or aryl May be substituted with a substituent selected from the group consisting of 5 not containing one or more nitrogen, oxygen, or sulfur heteroatoms 7-membered aromatic ring diradical or polycyclic heterocyclic aromatic ring diradical (where oxidation Nitrogen and sulfur monoxide and sulfur dioxide are acceptable heteroaromatic substitutions ). As the polycyclic aromatic ring diradical, one or more heterocyclic groups Atoms are included. Examples of “heteroarylene” used herein include furan -2,5-diyl, thiophen-2,4-diyl, 1,3,4-oxadiazo 2,5-diyl, 1,3,4-thiodiazole-2,5-diyl, 1,3- Thiazole-2,4-diyl, 1,3-thiazole-2,5-diyl, pyridine -2,4-diyl, pyridine-2,3-diyl, pyridine-2,5-diyl, Limidine-2,4-diyl, quinoline-2,3-diyl and the like.   As used herein, "alkoxy" refers to a group RaO- (where RaIs Alkyl).   “Alkenyloxy” as used herein refers to a group RaO- (where , RaIs alkenyl).   As used herein, “alkynyloxy” refers to a group RaO- (where , RaIs alkynyl).   As used herein, “alkylsulfanyl” refers to a group RaS- (this Where RaIs alkyl).   As used herein, “alkylsulfanyl” refers to a group RaS- (this Where RaIs alkenyl).   As used herein, “alkynylsulfanyl” refers to a group RaS- ( Where RaIs alkynyl).   As used herein, “alkylsulfenyl” refers to a group RaS (O) − (Where RaIs alkyl).   As used herein, "alkenylsulfenyl" refers to a group RaS (O )-(Where RaIs alkenyl).   As used herein, “alkynylsulfenyl” refers to a group RaS (O )-(Where RaIs alkynyl).   As used herein, "alkylsulfonyl" refers to a group RaSOTwo-(This Where RaIs alkyl).   As used herein, "alkenylsulfonyl" refers to a group RaSOTwo− ( Where RaIs alkenyl).   As used herein, “alkynylsulfonyl” refers to a group RaSOTwo− ( Where RaIs alkynyl).   As used herein, “acyl” refers to a group RaC (O)-(where Ra Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, Or heterocyclyl).   As used herein, “aroyl” refers to a group RaC (O)-(where RaIs aryl).   As used herein, "heteroaroyl" refers to a group RaC (O)-(This Where RaIs heteroaryl).   As used herein, "alkoxycarbonyl" refers to a group RaOC (O )-(Where RaIs alkyl).   As used herein, “acyloxy” refers to a group RaC (O) O- (this Where RaIs alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloal Kenyl, or heterocyclyl).   As used herein, “aroyloxy” refers to a group RaC (O) O- ( Where RaIs aryl).   As used herein, "heteroaroyloxy" refers to a group RaC (O) O- (where RaIs heteroaryl).   As used herein, "optionally" refers to an event described subsequently. May or may not be happening, what is happening and what is happening Meaning that both events are included.   As used herein, "substituted" refers to a substituent or position in its name. Refers to substitution in a group of substituents (note that multiple substitutions are allowed).   As used herein, "contains" or "contains" An alkyl, alkenyl, alkynyl, or cycloalkyl substituent of the definition For example, -CHTwo-O-CHTwo-, -CHTwo-SOTwo-CHTwo-, -CHTwo-NH-CHThree -, Including O, S, SO, SOTwo, N, or N-alkyl It can be said that linear replacement is performed at any position along with one or more of them.   As used herein, “solvate” refers to a solute (in the case of the present invention, Complex of various theoretical values formed by (I) or (II) compound) and a solvent It is. Such solvents for the purposes of the present invention do not interfere with the biological activity of the solute. Ni is good. Illustratively, the solvent may be water, ethanol, or acetic acid.   As used herein, “biohydrolysable ester” refers to a drug substance (the present invention). In the case of clarity, they are esters of the general formula (I) or (II)), which are a) It does not interfere with the biological activity of the parent substance, but has a sustained action on the substance in vivo Or b) is biologically inert but imparts advantageous properties such as initiation of Is it easily converted in vivo by biologically active drivers? It is misplaced. Advantageously, for example, the biohydrolyzable ester is orally It is absorbed from the gastrointestinal tract and converted to (I) or (II) in plasma. This Such are many examples known in the art, for example, lower alkyl esters Ter, lower acyloxy-alkyl ester, lower alkoxyacyloxyal Kill ester, alkoxyacyloxy ester, alkylacylaminoalkyl And choline esters. Does general formula (II) apply? Examples of such a biohydrolyzable ester are shown in the following general formula (III). You.   As used herein, “biohydrolyzable amide” refers to a drug substance (the present invention). Is an amide of the general formula (I) or (II)), which is a) It does not interfere with the biological activity of the substance, but does not affect the substance in vivo Confer advantageous properties, such as priming, or b) biologically inert, Either easily converted in vivo by receiving a physically active driver Is. Advantageously, for example, biohydrolyzable amides can be orally administered to the gastrointestinal tract. And converted to (I) or (II) in plasma. like this There are many examples known in the art, such as lower alkyl amides, α -Amino acid amides, alkoxyacylamides, and alkylaminoalkyl Rubonylamide.   As used herein, "prodrug" refers to a biohydrolyzable amide and And biohydrolysable esters, and a) for example, RTwoCarboxyl group and RFour Raw water in such prodrugs, such as lactams formed by amines in A degradable functional group is included in the compound of formula (I) or (II), and b) Biologically oxidized or reduced at a given functional group to form a compound of formula (I) or (II) And compounds capable of producing the same drug substance. Examples of these functional groups are limited 1,4-dihydropyridine, N-alkylcarbonyl-1 , 4-dihydropyridine, 1,4-cyclohexadiene, t-butyl and the like. Can be   As used herein, “affinity reagent” refers to a compound of formula (I) or (II) A group attached to a compound that does not affect its in vitro biological activity and Object to the target and a) possibly by fluorescence or radiography Marking, such as for positioning within cells or other biological components by visualization Identification, or b) from an unknown target mixture, proteinaceous or non- Stronger groups on the third component allow for easy separation of the target depending on its quality. Let it bind firmly. Examples of the affinity reagent of b) include those directly linked to (I) or (II). Any group from the group consisting of C, H, O, N, S, or P Any of 1 to 50 atoms selected at random There will be biotin. Examples of the affinity reagent of the above a) include (I) and (I) I) directly or to the group consisting of C, H, O, N, S or P, Bond at an interval of 1 to 50 atoms selected in any combination There will be either fluorescein.   "Pharmacologically effective amount" means a tissue, system, Drugs or medicaments that will elicit a biological or medical response in animals or humans It means the amount of the drug.   "Alkyl" or "aryl" or any of the roots of their prefix In any case where an occurrence occurs in the name of a substituent (eg, arylalkoxya) Reeloxy), which are given above for “alkyl” and “aryl” Should be construed as including the limitations set forth. Alkyl or cycloal Kill substituents are recognized as being functionally equivalent to those having one or more unsaturations Should. The number of carbon atoms indicated is (for example, C1-10), Independently alkyl, Lucenyl, or alkynyl, or cyclic alkyl moiety, or "alkyl" The term is added to the alkyl portion of a larger substituent that appears as the root of the prefix. Means the number of carbon atoms.   “Oxo” as used herein refers to the substituent ＝ O.   As used herein, “halogen” or “halo” refers to iodine, bromine , Chlorine and fluorine.   “Mercapto” as used herein refers to the substituent —SH.   "Carboxy," as used herein, refers to the substituent -COOH.   “Cyano” as used herein refers to the substituent —CH.   As used herein, "aminosulfonyl" refers to a substituent -SOTwoNHTwo Say.   As used herein, “carbamoyl” refers to a substituent —C (O) NHTwo Say.   "Sulfanyl" as used herein refers to the substituent -S-.   As used herein, "sulfenyl" refers to a substituent -S- (O)-. Say.   As used herein, "sulfonyl" refers to a substituent -S (O)Two- U.   Compounds of formula (I) or (II) are prepared according to the following reaction scheme, where all variables are As defined below) and readily available starting materials according to the examples or their variants It can be easily prepared using quality, reagents and conventional synthetic methods. Also, these reactions It is then possible to use variants which are themselves known to the person skilled in the art, Not described in detail.   The most preferred compounds of the present invention are those shown in the examples in these examples. Either or all. However, these compounds are considered as the present invention. Should not be construed as forming only certain species, but any combination of these compounds. Let or parts of them seed themselves. The following examples illustrate the preparation of the compounds of the invention. The structure will be further described. Those skilled in the art will understand the conditions and These compounds could be prepared using known variations of the steps and processes. Unless otherwise stated, all temperatures are in ° C.   Abbreviations used in the examples are as follows: g = grams mg = milligram L = liter mL = milliliter psi = pounds per square inch M = molarity N = specified number mM = mmol i. v. = Intravenous p. o. = Oral s. c. = Subcutaneous Hz = Hertz mol = mol mmol = mmol mbar = millibar rt = room temperature min = minute h = time d = day mp = melting point TLC = thin layer chromatography Rf = Relative TLC transfer rate MS = mass spectrometry NMR = nuclear magnetic resonance method APCI = Atmospheric pressure ionization method ESI = electrospray ionization method m / z = mass ratio to charge tT = retention time ethe = diethyl ether MeOH = methanol EtOAc = ethyl acetate TEA = triethylamine DIEA = diisopropylethylamine BOP = (1-benzotriazolyloxy) tri (dimethylamino)                 Phosphonium hexafluorophosphate THF = tetrahydrofuran DMF = N, N-dimethylformamide DMSO = dimethyl sulfoxide LAH = lithium aluminum hydride TFA = trifluoroacetic acid EDC = 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbo                 Diimide hydrochloride HOBt = 1-hydroxybenzotriazole LDA = lithium diisopropylamide THP = tetrahydropyranyl NMM = N-methylmorpholine, 4-methylmorpholine HMPA = hexamethylphosphoric triamide DMPU = 1,3-dimethylpropylene urea ppm = parts per million kD = kilodalton LPS = lipopolysaccharide PMA = phorbol myristate acetate SPA = scintillation proximity assay EDTA = ethylenediaminetetraacetic acid FBS = fetal bovine serum PBS = phosphate buffered saline ELISA = Enzyme-linked immunosorbent assay   Some of the following examples were separated as diastereomers, Represents an unidentified stereoisomer pair. Identification of R and S isomers and And / or the preparation is carried out by stereoselective chemistry ("Advanced Organic Chemistry"), Carey and Sundberg, 3rd edition, Plenum Press, 1990, 596) By analytical methods such as chemistry or by measuring biological activity and then known It is advantageous to try by comparing the stereochemistry of biologically active compounds .General reaction scheme   The compounds of the present invention may be prepared by methods known in the art, and As shown in Scheme 1.                              Reaction Scheme 1   R1, RTwo, RThree, RFour, RFiveAnd R6Is as defined for formula (II).   RPG1Is a hydroxyl group such as benzyl or 2-tetrahydropyranyl. A suitable protecting group for the min oxygen.   R30Is a hydroxyl, OC6FFiveOr selected from the group consisting of halogen You.   R30When is a hydroxyl, the conversion of (V) to (VII) is accomplished by peptide chemistry For example, the reaction may be carried out in a suitable solvent such as DMF. It may be performed using HOBt in combination with a dehydrating agent such as rohexyl carbodiimide. . R30Is OC6FFiveWhen (IV) is converted to (V), the presence of pyridine , Below, pentafluorophenylate in a suitable solvent such as dichloromethane EDC and trifluoroacetate or in a suitable solvent such as dichloromethane And treatment with pentafluorophenyl. (VII) For the substitution reaction, the presence of dioxane, THF, dichloromethane or DMF And at a temperature of 0 ° C to 140 ° C. This reaction is performed using NMM or triethylamine Achieved in the presence of an organic base such as RPG1Is benzyl, R PG1Removal of the group can be accomplished by barium sulfate in a suitable solvent such as ethanol or THF. Achieved by hydrogenation of (VII) with palladium on RPG1Is 2-tetrahi In the case of dropranil, it is added with an aqueous acetic acid solution at a temperature of 20 ° C to 100 ° C. It can be achieved by water splitting.   Reaction Scheme 2 illustrates the synthesis of the compound of formula (IV).                              Reaction Scheme 2   R1And RTwoIs as defined for formula (II).   R31O is a nucleus such as methanesulfonate or p-toluenesulfonate (n ucleofugal group).   RPG1Is as defined for Reaction Scheme 1.   The acid of formula (VIII) can be prepared from HOBt, O-hydroxybenzene in a suitable solvent such as DMF. Hydroxyamine or O- (2-tetrahydropyranyl) hydroxylamine Treatment with carbodiimide reagents such as N, NMM, and EDC IX). The alcohol of formula (IX) is Methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride in any suitable solvent And treatment with pyridine to (X). Change from (X) to (XI) The exchange is carried out at a temperature of from 20 ° C. to 90 ° C. with a suitable solvent such as acetone or 2-butanone. It may be performed by treating with potassium carbonate therein. Alternatively (IX) is -7 At a temperature between 8 ° C and 50 ° C, triphenylphosphine and triphenylphosphine in a suitable solvent such as THF. And diethyl azodicarboxylate or another azodicarbonyl diester Or by treatment with a diamine, it can be converted directly to (XI). Formula (XI) The compound was combined with water or a water-soluble co-solvent such as MeOH or THF Treatment with an inorganic base, such as sodium hydroxide, in water, then aqueous citric acid or Is acidified with an acidic solution such as aqueous sodium bisulfite solution (XII) May be converted to Compounds of formula (XII) are prepared in a suitable solvent such as dichloromethane. By treatment with acetic anhydride and formic acid in pyridine in the presence or absence of Alternatively, it can be converted to (IV) by treatment with acetic anhydride.   Another route for the preparation of compounds of formula (IX) is shown in Reaction Scheme 3.                              Reaction Scheme 3   RPG1Is as defined for Reaction Scheme 1.   R1And RTwoIs as defined for formula (II).   R32Is lower alkoxy or 1-oxazolidinyl.   The carbonyl compound of the formula (XIII) is represented by R32Is methoxy or t-butoxy If it is an alkoxy group, LDA in a solvent such as THF at a temperature of -78 ° C to 0 ° C. And then with an aldehyde (XIV) to form (XV) Just do it. R32Is an oxazolidinone-1-yl substituent, In the presence of N, N-diisopropylethylamine in a suitable solvent such as dichloromethane , Di (n-butyl) boron trifluoromethanesulfonate and other Lewis acids Treatment of (XIII) followed by addition of aldehyde (XIV) gives (XV) Can be Treatment of (XV) with an aqueous base in the presence or absence of hydrogen peroxide gives acid (VIII) is obtained during the transformation. Acid (VIII) is converted to (IX) as in Reaction Scheme 2. Or p-toluenesulfonyl chloride in pyridine or the like Triphenylphosphine and a dehydrating agent in a suitable solvent such as THF Lactone (XVI) may be obtained by treatment with diethyl azodicarboxylate. La Kuton (XVI), such as triethylaluminum in a suitable solvent such as toluene H in the presence of Lewis acidTwoNORPG1To give alcohol (IX) It is.   Reaction Scheme 4 illustrates the preparation of a compound of general formula (VIII).                              Reaction Scheme 4  R1And RTwoIs as defined for formula (II).   RPG1Is as defined for Reaction Scheme 1.   R32Is lower alkyl.   L is bromide, iodide or trifluoromethanesulfonyloxy.   R34, R35, R36, R37And R38Is independently alkyl, alkenyl, al Quinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, or hydrogen Where alkyl, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl The substituent is one or more of O, S, SO or SOTwoMay contain a substituent).   The ketoester of the general formula (XIX) can be obtained by preparing the ester (XVI Reacting I) with a strong base such as LDA and then treating with aldehyde (XIV) May be manufactured. The obtained hydroxyester (XVIII) can be used directly Or with pyridinium dichromate in a solvent such as dichloromethane It may be converted to a ketoester (XIX) by oxidation. Of the general formula (XIX) The ketoester is R32Is a small alkyl group such as ethyl, methyl or t-butyl Is reduced with a reducing agent such as sodium borohydride to form a hydroxy ester (XVIII) may be obtained. Alternatively, a reducing agent such as hydrogen or borane or Using a chiral catalyst or chiral ligand in the presence of a metal hydride such as LAH Alternatively, one may obtain (XVIII) chirally induced at the newly formed asymmetric center. A The alcohol (XVIII) is treated with a strong base such as LDA in a suitable solvent such as THF And then in the presence or absence of a co-solvent such as DMPUTwoAdd -L May be converted to (XX). Hydrolysis with aqueous hydroxide ions Or R33When is t-butyl, treatment with a strong acid such as TFA Removal of the stele group gives (VIII). Hydroxy acids (XXI) , Obtained by hydrolyzing the ester group of (XVIII) with an aqueous alkali solution . (XXI) when R33 is t-butyl, treating (XVII) with TFA It may be obtained from things. Dehydrating agents such as EDC and 4-dimethylaminopyridine In the presence of any catalyst, hydroxy acid (XXI) is replaced with allyl alcohol (XXII). Pulling This gives the ester (XXIII). Otherwise, to (XVIII) acid Prior to the treatment, the alcohol function of the ester (XVIII) is, for example, It may need to be protected with a tylsilyl group. Base the ester as described above Hydrolysis with aqueous solution, then activates the acid function as chloric acid with oxalyl chloride And add alcohol (XXII) in the presence of an organic base such as triethylamine To give an ester (XXIII) having a protected hydroxyl group. It is. If such protection is provided, the hydroxyl group is deprotected and the resulting Ester (XXIII) in a solvent such as 1,2-dimethoxyethane at -78 ° C. Treat with a strong base such as LDA, then bring the mixture to a temperature between 0 ° C and 90 ° C. Warm and then acidify the mixture to give the acid (XXIV). In (XXIV) Reduction of the olefin group with a catalyst such as hydrogen and palladium on carbon produces an acid (VIII ) Is obtained. Alternatively, the olefin in the compound of general formula (XXIV) And then hydrogen gas in the presence of palladium on carbon, for example. And may be saturated with sulfur.   The preparation of the compound of general formula (VI) is shown in Reaction Scheme 5.                              Reaction Scheme 5   RThree, RFour, RFiveAnd R6Is as defined for general formula (II).   RPGTwoIs a group such as t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl Is a protecting group.   R39Is hydroxyl or halogen.   The acid of formula (XXV) is39When is bromide, N, N-diisopropylethyl Bromo-tris in a suitable solvent such as DMF in the presence of an organic base such as an amine By treating with (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate , Can be converted to (XXVI) in situ. Suitable solvents such as DMF and N, N -In the presence of an organic base such as diisopropylethylamine, the amine (XX Addition of VII) gives the amide (XXVIII). Alternatively, R39Is hydroxy If it is sil, the intermediate of formula (XXVI) is carboxylated in a solvent such as dichloromethane. Treatment with nildiimidazole followed by amine (XXVII) to give (XXVIII) You may get it. Otherwise, the intermediate of formula (XXV) is prepared at a temperature of 0 ° C. to 80 ° C. Organic salts such as HOBt, amine (XXVII), NMM, in a suitable solvent such as DMF Treatment with a group and a carbodiimide reagent such as EDC may provide (XXVIII). The compound of formula (XXVIII) may be converted to (VI) by deprotection, with the condition that RPGTwo Specific to the nature of For example, if RPG2 is t-butoxycarboni When (XXVIII) is converted to (VI) at a temperature of 0 ° C to 50 ° C, (XXVIII) in the presence or absence of a suitable solvent such as This may be achieved by treating with an acid.   The preparation of the compound of general formula (XXV) is shown in Reaction Scheme 6.                              Reaction Scheme 6   RThreeAnd RFourIs as defined for general formula (II).   RPGTwoIs a group such as t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl Is a protecting group.   R40Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Roalkenylene, heterocyclylene, arylene, or heteroarylene. (Where alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, And the cycloalkenylene substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoSubstituent May be included).   R41Is lower alkyl or hydrogen.   R42Is lower alkyl or hydrogen.   R43Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Loalkenylene, heterocyclylene, arylene, O, NH, N-alkyl, Or heteroarylene (where alkylene, alkenylene, alkynylene) , Cycloalkylene, and cycloalkenylene substituents may have one or more O, S, S O or SOTwoMay be included).   R44Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or hydrogen (where , Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   Compound (XXIX) is added to dichloromethane in the presence of a tertiary base such as triethylamine. Reagent R in a solvent such as44-R43It may be treated with -COCl to obtain (XXX). Another As a method, in a solvent such as DMF, R44-R43-COOH (where R43Is O, N Or not N-alkyl) and (XXIX) with a dehydrating agent such as EDC (XXX) may be obtained. R43Is NH, the compound (XXX) is (XXIX) in a solvent such as44-May be manufactured by treating with NCO . (XXXI) represents the presence of a tertiary amine base such as NMM in a solvent such as dichloromethane. In the presence, (XXIX) R44-SOTwoIt may be produced by treating with Cl. salt The alkyl group R42Is removed (or, if appropriate, R42 By treating with trifluoroacetic acid when is tert-butyl), (XXV ) Is obtained.   Reaction Scheme 7 illustrates an alternative preparation of the intermediate of general formula (XXV).                              Reaction Scheme 7   RThreeAnd RFourIs as defined for general formula (II).   RPGTwoIs a group such as t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl Is a protecting group.   R40Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Roalkenylene, heterocyclylene, arylene, or heteroarylene. (Where alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, And the cycloalkenylene substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoSubstituent May be included).   R41Is lower alkyl or hydrogen.   R42Is lower alkyl or hydrogen.   R44Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or hydrogen (where , Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   R45Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or hydrogen (where , Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   R46Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or hydrogen (where , Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   R45And R46May together form a 3- to 10-membered ring.   The amine compound (XXIX) is a compound having a tertiary base such as triethylamine or NMM. In the presence, treatment with (XXXII) may yield (XXXIII). (XXXIII) with silver nitrate and And amine HNR45R46To give (XXXIV). Saponification with aqueous base The alkyl group R42Is removed (or, if appropriate, R42Is t-butyl (XXV) is obtained by treating with trifluoroacetic acid in some cases).   Reaction Scheme 8 illustrates an alternative preparation of the intermediate of general formula (XXV).                              Reaction Scheme 8   RThreeAnd RFourIs as defined for general formula (II).   RPGTwoIs a group such as t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl Is a protecting group.   R40Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Roalkenylene, heterocyclylene, arylene, or heteroarylene. (Where alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, And the cycloalkenylene substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoSubstituent May be included).   R42Is lower alkyl or hydrogen.   R43Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Loalkenylene, heterocyclylene, arylene, O, NH, N-alkyl, Or heteroarylene (where alkylene, alkenylene, alkynylene) , Cycloalkylene, and cycloalkenylene substituents may have one or more O, S, S O or SOTwoMay be included).   R44Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or hydrogen (where , Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   R47Is alkylene or heteroarylene.   R48Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or hydrogen (where , Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   Dihydroxy compound (XXXV) in the presence of a tertiary base such as triethylamine Reagent R in a solvent such as dichloromethane44-R43-COCl treatment to obtain (XXXVI) You may. Alternatively, R 2 in a solvent such as DMF or dichloromethane44-R43 -COOH (where R43Is not O, N or N-alkyl) and EDC (XXXI) is obtained by treating (XXXI) with a dehydrating agent such as DMAP and a catalyst such as DMAP. Is also good. R43When is NH, compound (XXXVI) is dissolved in dichloromethane or the like. In the medium, (XXXV) is R44It may be produced by treating with -NCO. ether   (XXXVII) is a compound such as potassium carbonate or sodium hydride in a solvent such as DMF. In the presence of any base, (XXXV)48R47Br or R48R47To process with I It may be manufactured more. Alkyl group R by saponification in aqueous base42When you remove ( Or R if appropriate42Is tert-butyl, it is treated with trifluoroacetic acid. And (XXV) are obtained.   Reaction Scheme 9 illustrates an alternative preparation of the intermediate of general formula (XXV).                              Reaction Scheme 9   RThreeAnd RFourIs as defined for general formula (II).   RPGTwoIs a group such as t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl Is a protecting group.   R40Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Roalkenylene, heterocyclylene, arylene, or heteroarylene. (Where alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, And the cycloalkenylene substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoSubstituent May be included).   R42Is lower alkyl or hydrogen.   R47Is alkylene or heteroarylene.   R48Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or hydrogen (where , Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   n is 1 or 2.   Thioether (XXXIX) can be prepared by reacting R in a solvent such as DMF.48R47Br or R48RFour 7 Treatment of (XXXVIII) with I and a base such as potassium carbonate or sodium hydride It may be manufactured by doing. With reagents such as m-chloroperoxybenzoic acid The sulfur atom may be oxidized. When n is 1, if one molar equivalent of the oxidizing agent is used, (XL) is obtained. When n is 2, the use of 2 molar equivalents of oxidizing agent gives (XL). Can be Due to saponification in aqueous base, either (XL) or (XXXIX) Alkyl group R42Is removed (or, if appropriate, R42Is t-butyl Treatment with trifluoroacetic acid in that case) to give (XXV).   Reaction Scheme 10 illustrates an alternative preparation of the intermediate of general formula (XXV).                             Reaction Scheme 10  RThreeAnd RFourIs as defined for general formula (II).   RPGTwoIs a group such as t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl Is a protecting group.   R40Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Roalkenylene, heterocyclylene, arylene, or heteroarylene. (Where alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, And the cycloalkenylene substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoSubstituent May be included).   R42Is lower alkyl or hydrogen.   R49Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or hydrogen (where , Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   R50Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or hydrogen (where , Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   R45And R46May together form a 3- to 10-membered ring.   By treatment with a weak base such as TEA and oxygen or air, the thiol ( XXXVIII) may be oxidized to disulfide (XLI). In tetrachloromethane Thiol (XXXVIII) or disulfide (X LI) may be converted to sulfonyl chloride (XLII). TEA or NM M in the presence of a tertiary amine base such as M49R50N Treatment with H gives (XLIII). By saponification with aqueous base, (XLIII) Alkyl group R42Is removed (or, if appropriate, R42Is t-butyl (XXV) is obtained by treating with trifluoroacetic acid.   Reaction Scheme 11 illustrates an alternative preparation of the intermediate of general formula (XXV).                             Reaction Scheme 11   RThreeAnd RFourIs as defined for general formula (II).   RPGTwoIs a group such as t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl Is a protecting group.   R40Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Roalkenylene, heterocyclylene, arylene, or heteroarylene. (Where alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, And the cycloalkenylene substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoSubstituent May be included).   R42Is lower alkyl or hydrogen.   R49Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or hydrogen (where , Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   R50Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or hydrogen (where , Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   R49And R50May together form a 3- to 10-membered ring.   The acid (XLIV) is reacted with (XLIV) and the amine R in the presence of HOBt.49R50NH to EDC Alternatively, it can be converted to an amide (XLV) by treating with a dehydrating agent such as BOP. . By saponification with an aqueous base, the alkyl group R of (XLV)42Is removed (or R if appropriate42If is tert-butyl, treat with trifluoroacetic acid ) And (XXV).   Reaction Scheme 12 illustrates an alternative preparation of the intermediate of general formula (VI).                             Reaction Scheme 12  RThree, RFour, RFiveAnd R6Is as defined in general formula (II).   R51Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cyclo Roalkenylene, heterocyclylene, arylene, or heteroarylene. (Where alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, And the cycloalkenylene substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoSubstituent May be included).   R52Is CO or SOTwoIt is.   R53Is NH, N-alkyl, alkylene, alkenylene, alkynylene, Chloroalkylene, cycloalkenylene, heterocyclylene, arylene or Teroarylene (where alkylene, alkenylene, alkynylene, The chloroalkylene and cycloalkenylene substituents may contain one or more O, S, SO, or Or SOTwoMay contain a substituent).   R54Is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalk Nil, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or hydrogen, wherein Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl The substituent is one or more of O, S, SO, or SOTwoMay be included).   Phthalic anhydride in a solvent such as toluene at a temperature of 25 ° C to 120 ° C, or N-ethoxycarbonylphthalimide and carbonated water at a temperature of -20 ° C to 45 ° C. Treatment of amino alcohol (XLVI) with sodium hydrogen chloride followed by pyridinium chloro By oxidizing the obtained phthalimide alcohol using an oxidizing agent such as chromate The aldehyde (XLVII) is obtained. (XLVII) dissolved in chloroform-MeOH etc. In a solvent system, treat with (R) -phenylglycinol and then trimethyl cyanide Addition of the silyl gives (XLVIII) with the stereochemistry shown. (XLVIII) is treated with 12N HCl at a temperature of 25 ° C to 70 ° C, Treat with azine and acidify with 1N HCl. The product is heated at a temperature between 25 ° C and 80 ° C. C., hydrogen pressure 60 psi, palladium hydroxide on carbon in a solvent such as MeOH Treatment, followed by treatment with di-t-butyl dicarbonate and aqueous sodium hydroxide After acidification, (XLIX) is obtained. DMF, etc. at a temperature between 0 ° C and 25 ° C (XVII) and a dehydrating agent such as EDC in the presence of HOBt in a solvent of (XLI) X) and then HCl in a solvent such as dichloromethane or dioxane (L) is obtained by processing with At a temperature of 20 ° C, a solution such as DMF with TEF Treatment of (L) with N-ethoxycarbonylphthalimide in a medium Di-t-butyl dicarbonate and DMAP in a solvent such as dichloromethane To obtain (LI). (LI) is a solvent such as MeOH or ethanol. May be treated with hydrazine in a medium;53Is not NH, the resulting Min to R54R53R52Treatment with Cl may give (LII). R52Is CO, and R53Is NH, R54If you use NCO (LII) Is obtained. Treat (LII) with HCl in dioxane or trifluoroacetic acid (VI) is obtained.Pharmaceutical formulations and dosages   The compounds of the present invention can be used in tablets and capsules (timed release and sus pills, powders, granules, elixirs, tinctures Oral (including buccal and sublingual) dosage forms, such as suspensions, syrups and emulsions It can be administered in a state. Similarly, they also include nose, eyes, ears, rectum, topical, Intravenous (both bolus and infusion), intraperitoneal, intraarticular, subcutaneous or intramuscular, inhalation Or in any form well known to those skilled in the art, such as an infusion.   Dosage regimens utilizing the compounds of the invention will depend on the type, species, age, weight, And medical conditions; severity of the condition to be treated; route of administration; Functions; as well as various compounds, including the particular compounds used or their salts Selected according to factors. Prevent and counter medical conditions if you are a skilled physician or veterinarian Can easily determine and prescribe the effective amount of the drug needed to prevent progression You.   The oral dose of the present invention, when used for the indicated effects, is about 0.1-30. The range is 0 mg / kg body weight / day, especially 1-100 mg / kg body weight / day. General In addition, the oral dosage unit is 1 to about 250 mg, more preferably about 25 to 250 m g. The daily dose for a 70 kg mammal will generally include the formula I Or about 10 mg to 5 g of the compound of II.   The dose to be administered depends on the patient's physical condition, age, weight, past medical history, route of administration. , It is based on normal conditions, such as the severity of the condition, but is generally Is preferably administered orally. In some cases lower doses are sufficient, and In some cases, higher or higher doses may be required. Likewise The topical application may also be once / day or more, according to the usual medical considerations. Advantageously, the compounds of the present invention may be administered in a single daily dose or in a total daily dose of 2 It may be administered as divided doses of 3 or 4 times / day. Further, for the present invention The preferred compound is applied topically to a suitable nasal vehicle, well known to those skilled in the art. To be administered by a transdermal route using a nasal form or a transdermal patch Can be. For administration in the form of a transdermal delivery system, the dosage administration as well as the administration It will be more sustained rather than intermittent throughout the painting.   In the method of the present invention, the compounds described in detail herein are effective. The components can be formed and are typically administered in the intended dosage form, i. Appropriate selection for oral tablets, capsules, elixirs, syrups, etc. A good pharmaceutical diluent, excipient or carrier (collectively referred to herein as Administered in a manner that is consistent with conventional medical practice. .   For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, oral non-toxic Pharmaceutically acceptable inert carriers such as ethanol, glycerol, water and active agents The components can be combined. Powders bring compounds to the right fine size Edible, for example starch or mannitol, finely ground It can be prepared by mixing with a pharmaceutical carrier such as a carbohydrate. Flavoring agent Preservatives, dispersants and coloring agents can also be added.   Capsules are prepared by preparing a powder mixture as described above and filling formed gelatin sheaths. This is produced by Before filling, colloidal silica, talc, Such as gnesium, calcium stearate or solid polyethylene glycol Glidants and lubricants can be added to the powder mixture. Also, Agar-agar, disintegrating or solubilizing agents such as calcium carbonate or sodium carbonate; In addition, the usefulness of the drug when a capsule is taken can be improved .   In addition, if desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrants and And colorants can also be included in the mixture. Suitable binders include starch , Natural such as gelatin, glucose or β-lactose, corn sweetener Sugars, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth, or alginic acid Sodium, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, wax, etc. No. Lubricants used in these dosage forms include sodium oleate , Sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate , Sodium acetate, sodium chloride and the like. Limited as a disintegrant But not starch, methylcellulose, agar, bentonite, Tan gum and the like. Tablets are prepared, for example, by preparing a powder mixture, granules or Made into a slug, adding lubricant and disintegrant, pressurizing to make a tablet Is done. The powder mixture may be prepared by comminuting the suitably comminuted compound with a diluent or diluent as described above. Mix with base and optionally carboxymethylcellulose, alginate, gelatin Or a binder such as polyvinylpyrrolidone, a solution inhibitor such as paraffin, Absorption enhancers such as quaternary salts and / or bentonite, kaolin or phosphoric acid It is prepared by mixing with an absorbent such as dicalcium. The powder mixture is white Binders, such as starch, starch paste, acadia mucus, or cellulose Or granulate by wetting with a solution of a polymer substance and extruding through a sieve be able to. As an alternative to granulation, the powder mixture is placed on a tablet machine and the resulting The completely formed slug can be broken into granules. Steer the granules Add phosphoric acid, stearate, talc or mineral oil to adhere to the tablet forming mold. Smooth to prevent. The smoothed mixture is then compressed into tablets. I do. The compounds of the present invention may also be combined with a free flowing inert carrier and granulated. Or sura Tablets can be directly compressed without going through a bag forming step. Shellac dense Sealing coating, transparent or opaque protective coating made of sugar coating or polymer substance, and A gloss coating on the surface. This is used to identify the various unit doses. Dyes can be added to these coatings.   For oral liquids such as solutions, syrups and elixirs, the given amount may be Can be prepared in dosage unit form to contain the compound of formula (I). Syrup is suitable It can be prepared by dissolving the compound in an aqueous solution that has been sharply flavored. The sill is prepared using a non-toxic alcoholic carrier. Suspension, non-toxic compounds It can be formulated by dispersing in a suitable carrier. Ethoxylated isostear Solubilizers such as Ryl alcohol and polyoxyethylene sorbitol ether And emulsifiers, preservatives, flavor additives such as peppermint oil or saccharin, etc. Can also be added.   If necessary, dosage unit formulations for oral administration can be encapsulated in microcapsules. Wear. For example, coating or embedding particulate matter in polymers, wax, etc. Allows the formulation to be extended or prolonged.   The compounds of the present invention also include small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles, etc. Can be administered in the form of a liposome delivery system. Liposomes are cholesterol Various phospholipids such as cellulose, stearylamine, or phosphatidylcholine Can be formed.   The compounds of the present invention can also be used as individual carriers to which the compound molecules bind. Delivery may be by using a null antibody. The compounds of the invention may also be targeted It may be combined with a soluble polymer as a possible drug carrier. Such a polymer Examples include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl Methacrylamide-phenol, polyhydroxyethylaspartamide pheno Or poly (ethylene oxide) polylysine substituted with palmitoyl residues No. Furthermore, the compounds of the present invention can be used, for example, polylactic acid, Lactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoester, polyacetal, Lidihydropyran, polycyanoacrylate, and crosslinked or amphiphilic Biodegradable polymers such as block copolymers of hydrogels useful for achieving sustained release of drugs You may couple | bond with limers.   The invention relates to a compound of formula (II) of 0.1 to 99.5%, more particularly 0.5 to 90%. And a pharmaceutical composition containing the compound in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.   Liquids, such as sterile solutions and suspensions, intended for subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection Parenteral administration can also be accomplished by utilizing dosage unit forms. These are aqueous Suspending or suspending the metered compound in a non-toxic liquid carrier suitable for injection, such as an oily vehicle. It is prepared by dissolving and sterilizing the suspension or solution.   Alternatively, weigh the compound into a vial to destroy the vial and its contents. Bacteria, seal. The accompanying vials or solvents can be supplied to mix prior to administration. Non-toxic salts and salt solutions can be added to make the injection isotonic. Stabilization Agents, preservatives and emulsifiers can also be added.   For rectal administration, use low-melting, water-soluble solutions such as polyethylene glycol and cocoa butter. Or an insoluble solid, such as a higher ester such as a flavored aqueous solution and a compound. A mixture of suppositories can be achieved, while elixirs can be mixed with palmitic acid. Prepared using ristyl or a mixture thereof.   The topical preparations of the present invention include, for example, ointments, creams, or lotions, eye ointments. And may be provided as eye drops or ear drops, impregnated bandages and aerosols Preservatives, solvents to help the penetration of drugs, and emollients in ointments and creams Any suitable conventional additives may be included. This formulation can also be used as a cream or ointment Base and compatible with lotion ethanol or oleyl alcohol Conventional carriers may be included. Such carriers may provide from about 1% to about 98% of the formulation. La May be. More usually they will make up to about 80% of the formulation.   For administration by inhalation, the compounds of the invention may conveniently be administered, for example, in dichlorodifu Fluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, Trafluoroethane, heptafluoropropane, carbon dioxide or other suitable gas Aerosols from pressurized packs or nebulizers using a suitable propellant, such as a body It is delivered in the form of a play offer. For pressurized aerosols, the dosage unit is the metered amount By delivering a valve to deliver the Inhaler or infusion Capsules and capsules of eg gelatin for use in a container may contain the compound of the invention and Formulated to contain a powder mix with a suitable powder base such as sugar or starch May be.   Preferred pharmaceutical compositions are forms suitable for oral administration, such as tablets and liquids, and It is a topical preparation.   According to the present invention, there is provided a pharmaceutically acceptable carrier and the above-mentioned pharmacologically effective amount of the formula (II) Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolyzable ester thereof, Pharmaceutical composition comprising a biohydrolyzable amide, an affinity reagent, or a prodrug Things are provided.   In a preferred composition, said pharmacologically effective amount of a compound of formula (II), Are pharmaceutically acceptable salts, solvates, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable Mid, affinity reagents, or prodrugs inhibit the cellular release of mature tumor necrosis factor α Harm, inhibit matrix metalloprotease, cell surface protein Inhibiting ectodomain shedding, inhibiting the progression of tumor metastasis, and controlling diabetes Enough to treat or treat arthritis.Example   The following examples are intended to illustrate specific examples of the present invention, and Does not limit the scope of the present invention. Reagents are commercially available Or it is manufactured according to the method of the literature. All compounds shown in the above table were Synthesized according to one or more of the indicated general synthetic schemes. The following description of the synthesis selected The implementation of the general synthesis scheme is described in detail above, and the synthesis of the compound of the present invention is performed. In the art, those skilled in the art will readily use the detailed description of the synthesis chosen as a guide and One or more general synthetic schemes could be applied to similar syntheses.Example 1 : (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyl Amino) -1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1- Pentyl] amide Example 1a; ethyl (3R) -3-hydroxyhexanoate and methyl (3 R) -3-Hydroxyhexanoate   [RuClTwo(BINAP)]Two・ NEtThree(0.139g, 0.158mmo l) with 2N hydrochloric acid (0.158 mL, 0.316 mmol) Ethylbutyryl acetate (50.0 g, 316 mmol) was added to anhydrous ethanol 7 Stir in 5 mL. Place the mixture in a pressurized hydrogenator, exhaust and fill with nitrogen. Degas by repeating the procedure. Then pressurize the vessel to 65 psi with hydrogen I do. The reaction is heated to 70 ° C for 36 hours and further cooled to 25 ° C. Profit The reddish-brown solution obtained was concentrated under reduced pressure, and the product was distilled (40-50 ° C, 200 ml). Liters) to give a clear oil (measured by HPLC for chiral analysis, 50 . 0 g, 99% yield,> 99% enantiomeric excess).   The above MeOH using methylbutyryl acetate as the starting ketoester In the same manner as described above, methyl (3R) -3-hydroxyhexanoate is produced. Ki The enantiomeric excess determined by the HPLC method for Lal analysis is 99%. Example 1b; Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-i L) -3-Hydroxypentanoate   A solution of diisopropylamine (6.7 mL) in THF (60 mL) cooled to 0 ° C. 4 g, 66.7 mmol) in n-butyllithium (66.7 mmol, hexane). 2.5M) and the resulting solution is stirred at 0 ° C for 0.5 hours. Reaction mixture Cool to -50 ° C and then methyl (3R) -3-hydroxypentanoate ( Prepared from methyl propionyl acetate according to the procedure of Example 1a) (4.0 g, 3 g) 0.3 mmol) is added slowly, after which it is stirred for 0.5 h. Bromide Chill (6.14 g, 45.5 mmol) and HMPA (5 mL) were added, and the reaction was performed. The mixture is warmed to -20 ° C and stirred for 16 hours. The reaction mixture is saturated A saturated solution of monium (5 mL) was added and quenched, and poured into 1N hydrochloric acid (50 mL). Extract twice with 100 mL each of tOAc. The organic phase is dried over magnesium sulfate, Concentrate then silica gel chromatography (3: 1 hexane-EtOAc) To give methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl) as a yellow oil. Tyl-2-propen-1-yl) -3-hydroxypentanoate (3.85 g) , (68% yield). Example 1c; Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3- Hydroxypentanoate   Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-) in EtOAc (30 mL) Propen-1-yl) -3-hydroxypentanoate solution (3.85 g, 20 . 7 mmol) is treated with 10% palladium on carbon (300 mg). Profit The suspension was repeatedly evacuated and purged with hydrogen, and then under 1 atmosphere of hydrogen gas for 3 hours. Stir for 6 hours. The catalyst was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to afford methyl as an oil. (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxypentano Eate (3.61 g, 93% yield) is obtained. Example 1d; (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydro Xypentanoic acid   Methyl (2R, 3R) -2- (2 in THF-MeOH (3: 1, 80 mL) -Methyl-1-propyl) -3-hydroxypentanoate solution (3.6 g, 1 9.15 mmol) with 1N aqueous sodium hydroxide solution (21.06 mmol). I can. The solution is stirred for 20 hours at 23 ° C. and then acidified to pH 3 with 1N hydrochloric acid Then, extract twice with 100 mL each of EtOAC. The combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate. , And concentrated in vacuo to give (2R, 3R) -2- (2- (2- Methyl-1-propyl) -3-hydroxypentanoic acid (3.33 g, yield 100) %) Is obtained. Example 1e; (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydro 2-pentahydropyranyloxyamide xypentanoic acid   (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-prop) in dichloromethane (20 mL) (Ropyr) -3-hydroxypentanoic acid solution (3.33 g, 19.15 mmol) O- (2-tetrahydropyranyl) hydroxylamine (4.48 g, 38. 3 mmol) and EDC (4.41 g. 23.0 mmol). Obtained The solution was stirred at 23 ° C. for 3 hours, then concentrated and diluted with EtOAc (150 mL). Excuse me. The organic phase was washed with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and saturated sodium chloride. Wash sequentially with the aqueous solution and further dry over anhydrous magnesium sulfate. The crude product Concentrate by silica gel chromatography (3: 1 EtOAC-hexane) Purification gives (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) as a foaming material. ) -3-Hydroxypentanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (4.1 0 g, 78% yield). Example 1f; (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-ethyl -1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-pro-) in dichloromethane (15 mL) Pyr) -3-hydroxypentanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide solution The solution (4.1 g, 15.02 mmol) was added at 0 ° C. with pyridine (5 mL) and methyl chloride. Tansulfonyl (1.89 g, 16.5 mmol) is added. The resulting solution is Warm to 3 ° C., stir for 18 h, then concentrate, and with EtOAc (100 mL) Dilute. The organic phase was washed with 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of cupric sulfate, and further added with sulfuric anhydride. Dry over magnesium and concentrate to give the desired methanesulfonate intermediate. It is.   Reflux a suspension of potassium carbonate (6.22 g) in acetone (120 mL) for 1 hour Heat. The methanesulfonate solution in acetone (30 mL) was added to give The suspension obtained is heated at reflux for 16 hours. The reaction mixture was filtered, concentrated and the crude The product is purified by silica gel chromatography (2: 1 hexane-EtOAc). Purification gave (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) as an oil. ) -4-Ethyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidine-2-o (3.34 g, 87% yield). Example 1g; (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid   (3R, 4S) -3- (2-methyl) in THF-MeOH (2: 1, 45 mL) 1-propyl) -4-ethyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) a 1N sodium hydroxide was added to the zetidin-2-one solution (3.34 g, 13.1 mmol). Aqueous solution (15 mL). The solution was stirred at 23 ° C. for 36 hours, then Acidify to pH 3 with saturated sodium bisulfate and add EtOAc (2 × 100 mL) Extract. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to an oil. (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) pentanoic acid (3.0 g, 84% yield) is obtained.Example 1h; Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-te Trahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) penta Noate   (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyl) in pyridine (10 mL) Oxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid solution (3.0 g) , 10.99 mmol) at 0 ° C. with formic acetic anhydride (2.5 mL). Obtained The solution was stirred at 0 ° C. for 5 hours, concentrated, and then diluted with EtOAc (11 mL) You. Pentafluorophenol (2.12 g, 11.54 mL) was added to the unpurified acid solution. ), N-methylmorpholine (1.17 g, 11.54 mL) and dicyclohexene Add silcarbodiimide (2.38 g, 11.54 mmol). The resulting solution Stir the solution at 23 ° C. for 20 hours and filter. The filtrate is 1N hydrochloric acid, sodium hydrogen carbonate Wash with saturated aqueous solution and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is anhydrous sulfur Dried over magnesium citrate, concentrated and chromatographed on silica gel (8: 1 Purification by xan-EtOAC) gave pentafluorophenylene as an oil. (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoate (3.61 g, 70% yield) ) Is obtained. Example 1i; (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-t-butoxy Cycarbonylaminohexanoic acid 1,3,4-thiadiazol-2-ylamide   (2S) -6-benzyloxycarbonylamido in dichloromethane (5 mL) No-2-t-butoxycarbonylaminohexanoic acid solution (1.09 g, 2.87) mmol) in 1,1′-carbonyldiimidazole (0.47 g, 2.87 mm). ol). The resulting solution is stirred for 1 hour and then 2-amino-1,3,4 -Thiadiazole (0.29 g, 2.87 mmol) was added and the reaction was Stir for 8 hours. Dilute the mixture with dichloromethane (60 mL) and add 1M sodium carbonate Wash with aqueous lithium solution. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, Purify by silica gel chromatography (1: 1 EtOAc-hexane) And (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-t- as a foaming substance 1,3,4-thiadiazol-2-ylbutoxycarbonylaminohexanoate The amide (0.81 g, 61% yield) is obtained. Example 1j; (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohex 1,3,4-thiadiazol-2-ylamide sanate   (2S) -6-benzyloxycarbonylamido in dichloromethane (8 mL) No-2-tert-butoxycarbonylaminohexanoic acid 1,3,4-thiadiazole -2-ylamide solution (0.81 g, 1.75 mmol) was added to trifluoroacetic acid ( 2 mL). The resulting solution was stirred for 4 hours, concentrated, and EtOAc (50 and wash with 1N aqueous sodium hydroxide. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate. Dry over thorium and concentrate to give (2S) -6-benzyloxyca as a solid. 1,3,4-thiadiazol-2-yl rubonylamino-2-aminohexanoate The amide (0.62 g, 98% yield) is obtained.Example 1k; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy) (Cyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5- Ndyloxycarbonylamino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-yl Carbamoyl) -1-pentyl] amide   Pentafluorophenyl (2S, 3S) -3- (formi) in DMF (1 mL) 2-Tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propy Lu) pentanoate solution (70 mg, 0.15 mmol) in (2S) -6-ben Diloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3,4-thiadiazo Ru-2-ylamide (65 mg, 0.18 mmol), N-methylmorpholine ( 15 mg, 0.15 mmol) and HOBt (2 mg, 0.015 mmol) Add. Heat the resulting solution to 50 ° C., stir for 24 hours, and then add 1M Pour into aqueous sodium solution and extract with 20 mL of 1: 1 EtOAc-hexane. Yes The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and silica gel chromatography -Purification by (1: 1 EtOAc-hexane) gave (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyl Ruamino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1- [Pentyl] amide (60 mg, 62% yield) is obtained. Example 1: (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyl Amino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pen Tyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2) in acetic acid-water (4: 1 v / v, 1 mL) -Tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pe Pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3,4- Thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide solution (60 m g, 0.093 mmol) is heated to 50 ° C. for 18 hours. Concentrate the reaction mixture And then redissolved in toluene and concentrated. The crude product was treated with dichloromethane-MeO Recrystallization from H-ether gave (2R, 3S)-as an off-white solid 3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pen Tanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino-1- (1,3,4-thio) Adiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide (41 mg, yield 79%). Example 2(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyl Amino-1- (1,3-pyrimidin-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] AmideExample 2a; Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-i Ru) -3-hydroxyhexanoate   Diisopropylamine solution (19.4 mL, 13 mL) in 70 mL of stirred THF 9 mmol) at −78 ° C. at 86.6 m in 1.6 Mn-butyllithium in hexane. L (139 mmol) is added dropwise over 15 minutes. After 1 hour, THF10mL (3R) -3-hydroxyhexanoate solution (9.2 g, 63 mm ol) is added dropwise over several minutes. The reaction mixture is stirred for 1 hour and then HMPA 3-Bromo-2-methyl-1-propene solution in 10 mL (7.6 mL, 75. 6 mmol) and leave overnight at -20 ° C. The reaction mixture was cooled with ice-cold 1N hydrochloric acid ( 300 mL) and extract twice with 200 mL each of EtOAc. Combined organic phase Wash twice with 100 mL each of saturated aqueous sodium chloride solution and dry over sodium sulfate. And filter. The solvent is removed under reduced pressure. Elution with 10% EtOAc-hexane Purification by flash chromatography on silica gel gives a colorless oil 7 g (55%) of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propyl) as material Lopen-1-yl) -3-hydroxypentanoate is obtained. TLC Rf(Hexane-EtOAc, 1: 1) 0.75. Example 2b; Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3- Hydroxyhexanoate   Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3- Hydroxypentanoate (7 g, 34.6 mmol) and methanol 50 m A mixture of 1.7 g of 10% palladium on carbon (50% by weight water content) in L Stir at 1 atmosphere under hydrogen gas overnight. By filtration and concentration of the filtrate under reduced pressure, 6.5 g (93%) of methyl (2R, 3R) -2- (2- Methyl-1-propyl) -3-hydroxyhexanoate is obtained. TLC Rf(Hexane-EtOAc, 1: 1) 0.75. Example 2c; (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydro Xyhexanoic acid   Methyl (2R, 3R)-in 100 mL of water-MeOH-THF (1: 1: 4) 2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxyhexanoate solution (6. 5 g, 31.9 mmol) with lithium hydroxide dihydrate (1.6 g, 38 mmol) ) And stir overnight. The reaction mixture was adjusted to pH 2 with a 1 M aqueous sodium bisulfate solution. Acidify and extract twice with 100 mL each of EtOAc. The combined organic phases are Wash twice with 25 mL each of thorium saturated aqueous solution, dry with sodium sulfate, and filter And the solvent is removed under reduced pressure. Silica gel eluting with 10% EtOAc-hexane Purification by flash chromatography on a resin yielded 6.0 g of resin. (100%) of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydrid Roxyhexanoic acid is obtained. Example 2d; (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydro Xyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide   (2R, 3R) -2- (2-methyl-1) in 33 mL of stirred dichloromethane -Propyl) -3-hydroxyhexanoic acid solution (6.0 g, 32.3 mmol) At 0 ° C. with 2-tetrahydropyranyloxyamine (7.70 g, 65.8 mmol) 1), then add EDC (7.50 g, 39.4 mmol). Reaction mixture Warm to 25 ° C. and stir for 12 h, then dilute with 100 mL of EtOAc, add water 1M aqueous sodium bisulfate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and sodium chloride Wash successively with 50 mL each of a saturated aqueous solution of lithium. The combined organic phases are Dry over ium, filter and remove the solvent under reduced pressure. 10% EtOAc-hex Purification by flash chromatography on silica gel eluted with sun And 9.0 g (97%) of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) as a resin. Ropyl) -3-hydroxyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide can get. TLC Rf(Hexane-EtOAc, 1: 1) 0.60. Example 2e; (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-propyl 1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one   (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-) in 50 mL of stirred anhydrous pyridine. Propyl) -3-hydroxyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide The solution (9.0 g, 31.3 mmol) was added to methanesulfonyl chloride (2.9 m L, 37.6 mmol). The reaction mixture was left at 5 ° C. Remove underneath. The resulting resin was dissolved in EtOAc (200 mL) and ice cold 0.1 50 m each of N hydrochloric acid, dilute aqueous sodium carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution Wash continuously with L. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered and , The solvent was removed under reduced pressure to afford methanesulfonate as an off-white solid ( 11.6 g, 98%), which is used without further purification. TLC Rf(Hexane-EtOAc, 1: 1) 0.75.  Powdered potassium carbonate (15.0 g, 109 mmol) in 200 mL of acetone The mixture was refluxed for 0.5 hour and then the methanesulfone in 100 mL of acetone was added. The solution is then treated for 48 hours at reflux. The resulting slurry is filtered and the salts Is removed and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The crude oil was added to 200 mL Et 2 Dissolve in OAc and continuously with 50 mL water and 50 mL saturated aqueous sodium chloride And the combined organic extracts are dried over sodium sulfate. Filtration and reduced pressure Removal of the solvent at 8.2 g as a 1: 1 mixture of diastereomers (96 %) Of (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-propyl-1 -(2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one is obtained, which is Use without further purification. TLC Rf(Hexane-EtOAc, 9: 1) 0.30. Example 2f; (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid   Lactam (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-prop) in 90 mL of dioxane Ropyl) -4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidine -2-one solution (8.2 g, 30.5 mmol) in 3N aqueous sodium hydroxide Treat with 53 mL and stir at 25 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was diluted with 1M sodium bisulfate. The pH is adjusted to 2 with an aqueous solution of water and extracted twice with 100 mL each of EtOAc. Combined The organic extract was dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. Unpurified (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyra 7.9 g of (nyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid ( 90%), which is used without further purification.Example 2g; pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-te Trahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexa Noate   (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyrani in 100 mL of anhydrous pyridine Ruoxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid solution (7.9 0 g, 27.5 mmol) was cooled to 0 ° C. and acetic anhydride (4.0 mL, 46 mL) was added. mmol). Warm the reaction mixture to 25 ° C. and stir for 6 hours, then Concentrate and dry under reduced pressure. Dissolve the resulting resin in 150 mL of EtOAc and add 1M Twice with 50 mL each of sodium bisulfate aqueous solution and saturated sodium chloride aqueous solution each Wash twice consecutively with 50 mL. Dry the combined organic extracts over sodium sulfate. And filtered and the solvent removed under reduced pressure to give 8.67 g of a viscous oil. (99%) of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy) Cyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid is obtained, which is Used without further purification. (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropi) in 50 mL of anhydrous DMF Ranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid solution (8 . Pyridine (2.8 mL) and pentaf Fluorophenyl trifluoroacetate (5.9 mL, 33.7 mmol) was added. I can. Warm the reaction mixture to 25 ° C. and stir for 3 hours, then water (100 mL) And extract with EtOAc (250 mL). Extract the organic extract with 1M sodium bisulfate 2 times with 50 mL each of aqueous sodium hydroxide solution and 2 times with 50 mL each of 1 M aqueous sodium carbonate solution. Wash twice and dry over sodium sulfate. Filtration and removal of the solvent under reduced pressure and And purification by flash chromatography on silica gel (10% EtOAc) eluting with c-hexane) to give 10.1 g (78%) of a viscous oil. Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropi Ranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoate is obtained. Can be Example 2h; (2S) -2-t-butoxycarbonylamino-6-benzyloxy Cycarbonylaminohexanoic acid 1,3-pyrimidin-2-ylamide   (2S) -2-amino-6-benzyloxycarbonylamino in 5 mL of DMF HOBt (1.07 g, 2.00 g, 5.26 mmol) was added to the nohexanoic acid solution (2.00 g, 5.26 mmol). 7.89 mmol), EDC (1.50 g, 7.89 mmol), 4-methyl Ruphorin (1.50 g, 10.5 mmol) and 2-aminopyrimidine (0. 80 g, 7.89 mmol). Heating the reaction mixture to 50 ° C. for 2 hours, Pour into water (50 mL) and extract with EtOAc (100 mL). Combined organic phase Wash twice with 25 mL each of saturated aqueous sodium chloride solution and concentrate under reduced pressure. 50% Flash chromatography on silica gel eluting with EtOAC-hexane Purification yielded 2.00 g (83%) of (2S) -2- as a white solid. t-butoxycarbonylamino-6-benzyloxycarbonylaminohexane The acid 1,3-pyrimidin-2-ylamide is obtained.Example 2; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyl Amino-1- (1,3-pyrimidin-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] Amide   (2S) -2-t-butoxyca in 8 mL of dioxane and 4 mL of ethanol 1,3-pyrurubonylamino-6-benzyloxycarbonylaminohexanoic acid Add dioxa to the midin-2-ylamide solution (0.260 g, 0.460 mmol). Add 4 mL of 4M hydrogen chloride in water. The reaction mixture is stirred overnight and concentrated in vacuo. A white solid is obtained. DMF (4 mL) was added, followed by triethylamine (0 . 30 mL), catalytic amounts of 1-hydroxybenzotriazole and pentafluoro Rophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy A Mino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoate (0.221 g, 0 . 460 mmol). The reaction mixture was warmed at 40 ° C. for 12 hours, mL) and extract with EtOAc twice with 25 mL each. 0.1N organic extract Hydrochloric acid twice with 10 mL each, 1 M aqueous sodium carbonate solution twice with 10 mL each, sodium chloride Wash once with 10 mL of a saturated aqueous solution of lithium. The organic phase is dried over sodium sulfate , Concentrated under reduced pressure and then by flash chromatography on silica gel Purification gave 0.150 g of crude product, which was dissolved in 10 mL of acetic acid, Leave overnight. Concentrate under reduced pressure to give 0.100 g (38%) as a white solid Of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl- 1-propyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino- 1- (1,3-pyrimidin-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide is can get. Example 3(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (2-benzyl) Ruoxycarbonylamino-1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazo 2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide Example 3a; (2R) -3-mercapto-3-methyl-2-t-butoxycarbo Nylaminobutanoic acid   150 mL of stirred t-butanol and 1 M aqueous sodium hydroxide solution 150 (2R) -2-amino-3-mercapto-3-methylbutanoic acid solution (2 mL 5.0 g (168 mmol) of di-t-butyl hydrogencarbonate (36.6 g, 1 08 mmol). After 10 minutes, a 1M aqueous sodium hydroxide solution 190 was added. Add mL and warm the reaction mixture to 25 ° C. and stir overnight. Reaction mixture Acidify to pH 2 with solid sodium bisulfate and extract with EtOAc (200 mL) I do. Dry the organic extract over sodium bisulfate, filter and remove the solvent under reduced pressure. Leave. The resulting crude solid was recrystallized from hexane-EtOAc to give a white solid. 36 g (88%) of (2R) -3-mercapto-3-methyl-2-t-but Toxicarbonylaminobutanoic acid is obtained. Example 3b; (2R) -3- (2-benzyloxycarbonylamino-1-ethyl Rusulfanyl) -3-methyl-2-t-butoxycarbonylaminobutanoic acid Ice-cooled (2R) -3-mercapto-3-in 12 mL of 1 M aqueous sodium hydroxide solution Methyl-2-t-butoxycarbonylaminobutanoic acid solution (3.00 g, 12. 0 mmol) in 2 mL of a 1 M aqueous sodium hydroxide solution Amine hydrobromide solution (2.50 g, 12.0 mmol) is added. Reaction mixture The combined solution is warmed to 25 ° C. and stirred for 24 hours. The solution was cooled to 0 ° C and 1M 24 mL of an aqueous sodium hydroxide solution and benzyl chloroformate (2.00 g, 1 2 mmol) and stir for 12 hours. The reaction mixture was diluted with 1M sodium bisulfate. Acidify to pH 2 with thorium and extract twice with 100 mL each of EtOAc. Combination The extracted organic extract was washed twice with 40 mL each of a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dry with um. When concentrated under reduced pressure, 2.80 g (80%) of ( 2R) -3- (2-benzyloxycarbonylamino-1-ethylsulfanyl ) -3-Methyl-2-t-butoxycarbonylaminobutanoic acid is obtained. Example 3c; (2R) -3- (2-benzyloxycarbonylamino-1-ethyl Rusulfanyl) -3-methyl-2-t-butoxycarbonylaminobutanoic acid 1 , 3-thiazol-2-ylamide   (2R) -3- (2-benzyloxycarbonyl) in 10 mL of acetonitrile Amino-1-ethylsulfanyl) -3-methyl-2-t-butoxycarbonyl To an aminobutanoic acid solution (2.80 g, 6.60 mmol) at 0 ° C. Bonyl diimidazole (1.20 g, 6.6 mmol) is added. 10 minutes later, 2 -Amino-1,3-thiazole (0.65 g, 6.6 mmol) is added. That The reaction mixture was heated at 50 ° C., stirred for 12 hours, then poured into water (50 mL), Extract twice with 50 mL each of tOAc. The combined organic extracts are saturated with sodium chloride Wash twice with 25 mL of each solution, dry over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure. Chromatography on silica gel (20% EtOAc-hexane then 50% E Purification by elution with tOAc-hexane gave 0.65 g (1 9%) of (2R) -3- (2-benzyloxycarbonylamino-1-ethyls) Ruphanyl) -3-methyl-2-t-butoxycarbonylaminobutanoic acid 1,3 -Thiazol-2-ylamide is obtained. Example 3; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (2-benzyl) Ruoxycarbonylamino-1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazo 2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide   (2R) -3- (2-benzyl) in 4 mL of dioxane and 4 mL of ethanol Oxycarbonylamino-1-ethylsulfanyl) -3-methyl-2-t-butyl Toxicarbonylaminobutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide solution (0 . (300 g, 0.600 mmol) and 4 mL of 4M hydrogen chloride in dioxane. You. The reaction mixture is stirred overnight and concentrated to a white solid. DMF (4 mL), followed by triethylamine (0.30 mL, 2.0 mmol) and a catalytic amount of HOBt and pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2 -Tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) Add xanoate (0.290 g, 0.290 mmol). Reaction mixture 5 Warm at 0 ° C. for 12 hours, pour into water (10 mL) and extract twice with 15 mL each of EtOAc. Put out. The organic extract was washed twice with 10 mL each of 0.1 N hydrochloric acid and 1 M aqueous sodium carbonate. Wash twice with saturated aqueous sodium chloride solution, 10 mL each. With sodium sulfate Dry, remove the solvent under reduced pressure and then chromatograph on silica gel. Purification gave 0.100 g of crude product, which was dissolved in 10 mL of acetic acid Leave at night. Concentration under reduced pressure gave 0.062 g (17%) of a white solid. (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1 -Propyl) hexanoic acid [(1R) -2-methyl-2- (2-benzyloxyca) Rubonylamino-1-ethylsulfanyl) -1- (1,3-thiazole-2- Ilcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained. Example 4(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -4- (1,3-pyrimidine-2 -Ylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-bu Tyl] amide Example 4a; (2S) -2-t-butoxycarbonylamino-5-aminopenta Acid   (2S) -2-t-butoxycarbonylamino-5-benzyloxycarboni Laminopentanoic acid (25 g, 68.3 mmol) and 200 mL of ethanol A mixture of 3 g of 5% palladium on carbon (50% by weight water content) in hydrogen gas under hydrogen gas Stir at 1 atm overnight. Filtration and concentration of the filtrate under reduced pressure gave a white solid. 15 g (95%) of (2S) -2-t-butoxycarbonylamino-5-amido Nopentanoic acid is obtained. Example 4b; (2S) -2-t-butoxycarbonylamino-5- (1,3-pi Limidin-2-yl) aminopentanoic acid   (2S) -2-t-butoxycarbonylamino-5-aminopentanoic acid (0. 50 g, 2.16 mmol), potassium carbonate (0.60 g, 4.31 mmol) And 2-chloropyrimidine (0.25 g, 2.16 mmol) in 5 mL of DMF ) Is stirred and heated to 80 ° C. for 3 days. The reaction mixture is then diluted with diluted vinegar. Pour into aqueous acid (50 mL) and extract three times with 25 mL each of dichloromethane. Combination The organic extract was washed twice with 25 mL each of a saturated aqueous solution of sodium chloride, and extracted with sodium sulfate. Dry with um. Concentration under reduced pressure gave 0.40 g (67%) of resin as resin. (2S) -2-t butoxycarbonylamino-5- (1,3-pyrimidine-2- This gives yl) aminopentanoic acid, which is used without further purification. Example 4c; (2S) -2-t-butoxycarbonylamino-5- (1,3-pi Limidin-2-yl) aminopentanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide   (2S) -2-t-butoxycarbonylamino-5 in 2 mL of dichloromethane -(1,3-pyrimidin-2-yl) aminopentanoic acid solution (0.40 g, 1. 3 mmol) at 0 ° C in 1,1'-carbonyldiimidazole (0.23 g, 1. 2 mmol). After 10 minutes, 2-amino-1,3-thiazole (0.13 g, 1.0 mmol). The reaction mixture is stirred for 12 hours and then water (50 mL) and extract twice with 50 mL each of EtOAc. Combined organic extracts Was washed twice with 25 mL each of saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Let The mixture is concentrated under reduced pressure and the crude product is flash chromatographed on silica gel. Purify by Raffy (eluted with 50% EtOAc-hexane then EtOAc) This gives 0.274 g (55%) of the title compound (2S)-as a yellow foam. 2-t-butoxycarbonylamino-5- (1,3-pyrimidin-2-yl) a 1,3-Thiazol-2-ylamide minopentate is obtained. Example 4; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -4- (1,3-pyrimidine-2 -Ylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-bu Tyl] amide   (2S) -2-t-butoxyca in 4 mL of dioxane and 4 mL of ethanol Rubonylamino-5- (1,3-pyrimidin-2-yl) aminopentanoic acid 1, The solution was added to a 3-thiazol-2-ylamide solution (0.274 g, 0.68 mmol). Add 4 mL of 4M hydrogen chloride in oxane. The reaction mixture was stirred overnight, white Concentrate to a solid. DMF (4 mL) followed by triethylamine (0. 30 mL, 2.0 mmol), a catalytic amount of HOBt, and pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoate (0.33 g, 0.69 m mol). The reaction mixture was heated at 50 ° C. for 12 hours and poured into water (10 mL). And extract twice with 20 mL each of EtOAc. 25 mL of 0.1N hydrochloric acid for each organic extract L twice, 1 M sodium carbonate aqueous solution twice with 25 mL each, sodium chloride saturated water Wash with solution. Dry over sodium sulfate, remove the solvent under reduced pressure, and then dry Ricagel chromatography (50% EtOAc-hexane then EtOAc) Purification by elution) gave 0.100 g of crude product, which was Dissolve in L and leave overnight. Concentration under reduced pressure gave 0.082 as a white solid. g (20%) of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- ( 2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -4- (1,3-pyrimidine -2-ylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1 [Butyl] amide is obtained. Example 5; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyla Mino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] a Mid Example 5a; Ethyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-h Droxyhexanoate   Diisopropylamine (3.92 mL, 30.0 mmol) was added to anhydrous THF 30 Dissolve in mL and cool in an ice-water bath. n-butyllithium (16.5 mL, cyclo 2.0 M in hexane, 27.5 mmol) was added dropwise over 10 minutes to give Cool the pale yellow solution to -78 ° C. Ethyl (3R) -3-hydroxyhexa 15 mL of THF solution of noate (2.00 g, 12.5 mmol) in 10 minutes Add and stir the mixture at -78 ° C for 30 minutes. 2-methyl-1-butylyo Azide (3.70 g, 18.7 mmol) in 1: 1 THF-HMPA solution 10 m To the reaction mixture. Slowly cool the resulting solution to 0 ° C for 3 hours Warm over time. After stirring at 4 ° C overnight, 250 mL of 5% citric acid aqueous solution was added. The organic phase was extracted twice with 250 mL each of ether and then saturated with sodium chloride. Wash with aqueous solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. silica Chromatography of the gel (eluted with 25% EtOAc-hexane) gave a pale Ethyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) as yellow oil -3-Hydroxyhexanoate (0.85 g, 30% yield) is obtained. Example 5b; (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxy Cihexanoic acid   Ethyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxy Xanoate (0.85 g, 3.65 mmol) in 3: 1: 1 THF-MeOH -Dissolve in water (10 mL). Lithium hydroxide monohydrate (0.46 g, 1 0.9 mmol). The reaction was stirred at 25 ° C. for 18 hours and then ether Extract with The aqueous phase was acidified with solid sodium bisulfate and further 10 ethers each Extract twice with 0 mL. The combined organic phases are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and Dry with sodium acid. Concentrate under reduced pressure to give an off-white solid ( 2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexanoic acid ( 0.66 g, 89% yield).Example 5c; (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxy Cyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide   (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexane The acid (0.66 g, 3.25 mmol) is dissolved in 6 mL of anhydrous dichloromethane. EDC (0.69 g, 3.57 mmol) followed by 2-tetrahydropyranylio Add xyamine (0.76 g, 6.50 mmol). 8 hours at 25 ° C Stir for a while, then pour into 50 mL of 1M hydrochloric acid. Mixture is 100 mL each of dichloromethane Extract twice with. The combined organic phases are then washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, Dry with sodium acid. When concentrated under reduced pressure, (2R, 3R ) -2- (2-Methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexanoic acid Dropranyloxyamide (0.65 g, 66% yield) is obtained. Example 5d; (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-butyl) -4-propyl -1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one   (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-butyl) -3-hydroxyhexane Acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (0.65 g, 2.14 mmol) Dissolve in 5 mL of pyridine and cool to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (0.19 mL, 2.46 mmol) is added dropwise and the reaction is stirred at 0 ° C. for 6 hours. reaction The solution was poured into 10 mL of ice-cold 2M hydrochloric acid, and the mixture was extracted twice with 25 mL each of EtOAc. Put out. The combined organic phases are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and Dry and concentrate to give crude methanesulfonate (0.80 g, 99% yield). It is used without further purification.  Potassium carbonate (0.87 g, 6.32 mmol) was added to 10 mL of acetone, The suspension is refluxed for 1 hour. The methanesulfonate (0.80 g, 2.11 mmol) in 5 mL of acetone and then add the reflux mixture. The obtained viscosity The viscous slurry is refluxed for 16 hours, cooled to 25 ° C. and filtered. The filter mass Washed several times with EtOAc and concentrated the filtrate under reduced pressure to give (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-butyl) -4-propyl-1- (2-tetrahi (Dopyranyloxy) azetidin-2-one (0.42 g, 70% yield) was obtained. It is. Example 5e; (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid   (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-butyl) -4-propyl-1- (2 -Tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one (0.42 g, 1.48) mmol) in 2.5 mL of 1,4-dioxane. 2.5N sodium hydroxide Aqueous solution (1.78 mL, 4.45 mmol) was added and the reaction solution was cooled at 25 ° C. for 18 hours. Stir for hours. Dilute the solution with 50 mL of ether. Separate and discard the organic phase You. The aqueous phase was acidified with solid sodium bisulfate and then with 25 mL each of ether. Extract twice. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to an oil (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino)- 2- (2-Methyl-1-butyl) hexanoic acid (0.44 g, 98% yield) was obtained. Which is used without further purification.Example 5f; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy) (Cyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid   (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2 -Methyl-1-butyl) hexanoic acid (0.44 g, 1.46 mmol) Dissolve in 5 mL. Acetic anhydride (0.26 mL, 2.92 mmol) was added to 25 Add at ° C. The reaction was stirred for an additional 6 hours at 25 ° C. and then ice cold 1M hydrochloric acid 25m Pour into L. The organic phase is extracted three times with 50 mL each of dichloromethane. Combined organic phase Wash with saturated aqueous sodium chloride solution, dry over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure Then, as a colorless oily substance, (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahid) (Dropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid (0 . 40 g, 83% yield), which is used without further purification. Example 5g; Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-te Trahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexano Eat   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid (0.40 g, 1.21 mmol ) Was dissolved in 3 mL of dichloromethane, and pyridine (0.11 mL, 1.34 mmol) was dissolved. Add l). Pentafluorophenyl trifluoroacetate (0.23 mL , 1.34 mmol) and the reaction is kept stirring at 25 ° C. for 18 hours. Anti The reaction mixture was poured into 25 mL of 1M hydrochloric acid, and the organic phase was diluted with 50 mL of dichloromethane. Extract twice. The combined organic phases are washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution, Dry over ium and concentrate in vacuo to give an amber oil. The crude product Chromatography on silica gel (eluted with EtOAc-hexane) gives Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- ( Formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1- (Butyl) hexanoate (0.41 g, 68% yield) is obtained. Example 5h; (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-t-butoxy Carbonylaminohexanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide   (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2- in 100 mL of DMF t-butoxycarbonylaminohexanoic acid solution (15.0 g, 37.1 mmol) 1) HOBt (6.0 g, 44.4 mmol) at 0 ° C., N-methylmorpholine (12.0 mL, 109 mmol), and EDC (8.5 g, 44.3 mmol). l) is added sequentially. After 30 minutes at 0 ° C., 2-amino-1,3-thiazole (3.7 g, 37 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, And heat for 1 hour. Cool the mixture to 25 ° C. and concentrate in vacuo. Residue is EtOA c Dilute with 250 mL. The organic phase is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, Dry over magnesium acid and concentrate under reduced pressure. The crude product is chromatographed on silica gel. Matography (30% EtOAc-hexane then 70% EtOAc-hex) (Eluted with water)) to give 16.5 g (92%) of (2S) -6-beta as a foaming substance. Ndyloxycarbonylamino-2-t-butoxycarbonylaminohexanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide is obtained. Example 5i; (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohex 1,3-thiazol-2-ylamide sanate   (2S) -6-benzyloxycarbonylamino in 150 mL of dichloromethane 1,2-thiazole-2-i-no-2-t-butoxycarbonylaminohexanoic acid Luamide solution (16.5 g, 34.0 mmol) with 60 mL of trifluoroacetic acid Perform dropping treatment. The mixture is stirred at 25 ° C. for 4 hours. Concentrate the mixture in vacuo. Residue Is diluted with 50 mL of dichloromethane and stirred at 0 ° C. Potassium carbonate The pH is adjusted to basic (pH 8) with a saturated aqueous solution. Then the mixture is diluted with dichloromethane Extract three times with 70 mL. Combine the organic phases, dry over magnesium sulfate and concentrate in vacuo. Upon compaction, 10.8 g (86%) of (2S) -6-benzyloxycar as a solid Bonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide is obtained. Can be Example 5j; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy) (Cyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5-ben Diloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoy Ru) -1-pentyl] amide   Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydro Pyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoate (0 . 10 g, 0.20 mmol) are dissolved in 2.5 mL of anhydrous DMF. In this solution HOBt (0.003 g, 0.02 mmol) followed by (2S) -6-benzylo 1,3-thiazol-2-ylurea xycarbonylamino-2-aminohexanoate Add the mid (0.09 g, 0.24 mmol). The reaction solution is heated at 50 ° C for 16 hours. Heat for a while. The mixture was diluted with 1: 1 hexane-EtOAc solution and the organic phase was With 1% aqueous sodium carbonate, 1M hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride . The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and then on silica gel Chromatography (eluted with 50% EtOAc-hexane) gave (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2 -Methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyl Amino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] The amide (0.06 g, 46% yield) is obtained. Example 5: (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyla Mino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] a Mid   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) 2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxy Carbonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1- Pentyl] amide (0.06 g, 0.09 mmol) in 2 mL of 80% acetic acid aqueous solution And stir at 45 ° C. overnight. After cooling to 25 ° C, 2 mL of water was added, Is filtered as a white solid, (2R, 3S) -3- (formyl-H (Droxyamino) -2- (2-methyl-1-butyl) hexanoic acid [(1S) -5 -Benzyloxycarbonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcal Bamoyl) -1-pentyl] amide (0.03 g, 74% yield) is obtained. Example 6: (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[(2 R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino -1- (2-Pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amideExample 6a; (2E) -2-buten-1-yl (3R) -3-hydroxybutyle To   Ethyl (3R) -3-hydroxybutyrate (15 g, 0.127 mol), (E) -crotyl alcohol (100 g, 1.39 mol) and titanium tetra A mixed solution of isopropoxide (3.5 g, 0.012 mol) was placed under an argon stream, Heat at 70 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to 25 ° C and saturated with sodium bicarbonate. Treat with 5 mL of the aqueous solution, and vigorously stir for 1 hour to crush the catalyst. The resulting slurry Was dried over sodium sulfate, filtered, and crotyl alcohol was removed under reduced pressure ( (40 ° C, 5mmHg, then 20 ° C, 0.10mmHg) 12 g (60%) of (2E) -2-buten-1-yl (3R)-as an oil 3-hydroxybutyrate is obtained. Example 6b; (2R, 3R) -2- (3-buten-2-yl) -3-hydroxy Butanoic acid   Diisopropylamine solution in 60 mL of stirred anhydrous 1,2-dimethoxyethane The solution (4.4 mL, 31.5 mmol) was added at −78 ° C. to 1.6 M n- 19.7 mL (31.5 mmol) of butyl lithium are added dropwise over 10 minutes. . After 1 hour, (2E) -2-buten-1-yl (3R) -3-hydroxybutano Ethate (2.0 g, 12.6 mmol) was added dropwise over several minutes and the cooling bath was removed. Remove and warm the mixture to 25 ° C, then heat at 60 ° C for 12 hours. Got Cool the slurry to 25 ° C and treat with 75 mL of a 0.25 M aqueous sodium hydroxide solution. And extract twice with 50 mL each of ether. The aqueous phase is then concentrated with concentrated hydrochloric acid (ice cooled). Acidify to H2 and extract 5 times with 100 mL each of chloroform. Yes The organic extract was dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed under reduced pressure. 1.50 as a 80:20 mixture of diastereomers at the -butyl stereocenter g (75%) of (2R, 3R) -2- (2-butyl) -3-hydroxybutanoic acid Is obtained. Example 6c; (2R, 3R) -2- (3-buten-2-yl) -3-hydroxy Butanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (2R, 3R) -2- (3-butene-2-) in 15 mL of stirred dichloromethane Yl) -3-hydroxybutanoic acid solution (2.30 g, 14.6 mmol) at 0 ° C. With 2-tetrahydropyranyloxyamine (3.40 g, 21.1 mmol), Subsequently, EDC (3.30 g, 17.4 mmol) is added. Reaction mixture at 25 ° C And stirred for 12 h, then diluted with 100 mL of EtOAc, water, 1M Aqueous sodium bisulfate solution, 1M aqueous sodium hydrogen carbonate solution and sodium chloride Wash continuously with saturated aqueous solution. Dry the combined organic phases over sodium sulfate and reduce Concentrate under pressure. Chromatography on silica gel eluting with 50% EtOAc-hexane Purification by chromatography gave 2.90 g (78%) of (2R , 3R) -2- (3-Buten-2-yl) -3-hydroxybutanoic acid 2-tetra Hydropyranyloxyamide is obtained.Example 6d; (3R, 4S) -3-[(2R) -3-buten-2-yl] -4- Methyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one   (2R, 3R) -2-[(2R) -3-Bu in 10 mL of stirred anhydrous pyridine. Ten-2-yl] -3-hydroxybutanoic acid 2-tetrahydropyranyloxya Methanesulfonyl chloride (1.80 g, 10.9 mmol) . (0 mL, 13 mmol). Warm the reaction mixture to 25 ° C and stir overnight And the pyridine is removed under reduced pressure. Transfer the resulting resin to EtOAc (100 mL) Dissolve, ice-cold 0.1N hydrochloric acid, dilute aqueous sodium bicarbonate, and sodium chloride Wash successively with 25 mL each of a saturated aqueous solution of aluminum. Extract the combined organic extracts with sodium sulfate Dry with lium. Concentration under reduced pressure gives methanesulfonate as a solid. Which is used without further purification.   Mixing powdered potassium carbonate (5.0 g, 33 mmol) in 100 mL of acetone The solution was refluxed for 0.5 hour and then the methanesulfonate solution in 10 mL of acetone Treat with liquid and reflux for another 48 hours. Cooling the resulting slurry to 25 ° C. It is then filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The crude oil was taken up in EtOAc 100m Dissolve in L and wash sequentially with water and saturated aqueous sodium chloride. Yes The phases are dried over sodium sulfate. Concentrate under reduced pressure, then silica gel Purification by chromatography (eluted with 20% EtOAc-hexane) gave 1.4 0 g (54%) (3R, 4S) -3- (3-buten-2-yl) -4-methyl- 1- (2-Tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one is obtained.Example 6e; (3R, 4S) -3-[(2R) -2-butyl] -4-methyl-1 -(2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one   (3R, 4S) -3- (3-buten-2-yl) -4-methyl-1- (2-te Trahydropyranyloxy) azetidin-2-one (1.40 g, 5.86 mm) ol) and 5% palladium 0.15 on barium sulfate in 10 mL of EtOAc g of the mixture is stirred under hydrogen gas at 1 atmosphere overnight. The reaction mixture is filtered and the filtrate is Upon concentration under reduced pressure, 1.3 g (93%) of (3R, 4S) -3- (2-butyl) ) -4-Methyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidine-2-o Is obtained. Example 6f; (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) butanoic acid   (3R, 4S) -3- (2-butyl) -4-methyl- in 15 mL of dioxane 1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one solution (1.30 g, 5.44 mmol) with 10 mL of a 3N aqueous sodium hydroxide solution, Stir at 24 ° C. for 24 hours. Adjust the reaction mixture to pH 2 with 1M aqueous sodium bisulfate solution. And extract twice with 25 mL each of EtOAc. Extract the combined organic extracts with sodium sulfate And concentrated under reduced pressure to give 1.1 g (85%) (2%) as an oil. R, 3S) -3- (2-Tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyi) G) butanoic acid is obtained. Example 6g; pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-te Trahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) butanoate   (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyl) in 10 mL of anhydrous pyridine Oxyamino) -2- (2-butyl) butanoic acid solution (1.10 g, 4.28 mm ol) was cooled to 0 ° C. and treated with acetic anhydride (1.0 mL, 11.5 mmol). Manage. The reaction mixture was warmed to 25 ° C., stirred for 6 hours, and then concentrated and dried under reduced pressure. Dry. Dissolve the resulting resin in 100 mL of EtOAc and add 1 M sodium bisulfate Twice with 25 mL of each aqueous solution and twice with 25 mL of each saturated aqueous sodium chloride solution Wash continuously. Dry the combined organic extracts over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure Then, 1.00 g (97%) of (2R, 3S) -3- as a viscous oily substance was obtained. (Formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) butyl Tannic acid is obtained, which is used without further purification.   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetra) in 8 mL of stirred anhydrous DMF Hydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) butanoic acid solution (1.00 g , 3.90 mmol) at 0 ° C. with pyridine (0.50 mL, 5.9 mmol) and Pentafluorophenyl trifluoroacetate (0.92 mL, 5.40 mm ol). The reaction mixture was warmed to 25 ° C., stirred for 3 hours and then water (5 00 mL) and extract with EtOAc (100 mL). More organic extract Twice with 25 mL each of 1 M sodium bisulfate and 2 each with 1 M aqueous sodium carbonate solution Wash twice with 5 mL and dry over sodium sulfate. Concentrate under reduced pressure and remove silica gel Chromatography on silica gel (eluted with 10% EtOAc-hexane) The product was purified to give 1.10 g (58%) of pentaflu as a viscous oil. Orophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy) Cyamino) -2- (2-butyl) butanoate is obtained. Example 6h; (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-t-butoxy Carbonylaminohexanoic acid 2-pyridylamide   (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-t in 15 mL of DMF -Butoxycarbonylaminohexanoic acid solution (3.00 g, 7.89 mmol) HOBt (1.07 g, 7.89 mmol), EDC (1.97 g, 10.3 g) mmol), 4-methylmorpholine (1.60 g, 15.8 mmol) and 2 -Aminopyridine (0.97 g, 10.25 mmol) is added continuously. reaction Heat the mixture to 50 ° C. for 2 days, pour into water (100 mL) and add EtOAc (20 mL). 0 mL). Combine the organic phases with 100 mL each of saturated aqueous sodium chloride solution. Wash twice, dry over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure. On silica gel Chromatography (20% EtOAC-hexane then 50% EtOAC- 1.50 g (42%) as a white foam. The title compound is obtained.Example 6i; (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohex Sannic acid 2-pyridylamide hydrochloride   (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2 in 25 mL of dioxane -T-butoxycarbonylaminohexanoic acid 2-pyridylamide solution (1.48 g, 3.25 mmol) is added 5 mL of 4M hydrogen chloride in dioxane. Reaction mixture The mixture was stirred overnight and concentrated to 1.54 g (> 100% crude) as a white solid. (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 2-pyridylamide hydrochloride is obtained. Example 6: (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[(2 R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino -1- (2-Pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide   (2S) -6-benzyloxycarbonylamino-2- in DMF (2 mL) Aminohexanoic acid 2-pyridylamide hydrochloride solution (0.280 g, 0.660 m mol), triethylamine (0.30 mL, 2.0 mmol) and a catalytic amount of HO Bt and pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tet Lahydropyranyloxyamino) -2- (2-butyl) butanoate (0.25 0 g, 0.55 mmol). Warm the reaction mixture to 50 ° C. overnight and add water ( 100 mL) and extract twice with 15 mL each of EtOAc. The organic extract 2 times with 10 mL each of 0.1 N hydrochloric acid, 2 times with 10 mL each of 1 M aqueous sodium carbonate solution, And saturated aqueous sodium chloride. Dry over sodium sulfate and vacuum And chromatographed on silica gel (50% EtOAc-hexane) (Eluted with EtOAc) to give 0.210 g of crude product. This is dissolved in 10 mL of acetic acid and left overnight. When concentrated with ethanol under reduced pressure, 0.140 g (77%) of (2R, 3S) -3- (holmi) as a white foam -Hydroxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S)- 5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1 [Pentyl] amide is obtained. Example 7: (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclyl) Rohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamido No-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] ami Do Example 7a; Ethyl (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxy Cihexanoate   Diisopropylamine (5.89 mL, 44.9 mmol) was added to anhydrous THF 30 Dissolve in mL and cool to 0 ° C. n-butyllithium (2.5M in hexane Solution (16.5 mL, 41.2 mmol) was added dropwise over 10 minutes and the resulting pale Cool the yellow solution to -78 ° C. Ethyl (3R) -3-hydroxyhexano 15 mL of a THF solution of acetate (3.00 g, 18.7 mmol) was added for 10 minutes. Add and stir for 30 minutes. Cyclohexylmethyl iodide (6.29 g, 2 8.05 mmol) in 20 mL of a 1: 1 THF-HMPA solution, To add to the dianion. The resulting solution is slowly added to 0 ° C over 3 hours. Warm up. After stirring at 4 ° C. overnight, 250 mL of 5% citric acid aqueous solution was added, Are extracted twice with 250 mL each of ether. The combined organic phases are saturated with sodium chloride Wash with solution, dry over sodium sulfate and concentrate in vacuo. The crude product is Chromatography on silica gel (eluted with 25% EtOAc-hexanes) to give an oil. (1.44 g, 30% yield) ethyl (2R, 3R) -2-cyclohexane Xylmethyl-3-hydroxyhexanoate is obtained. Example 7b; Methyl (2R3R) -2-benzyl-3-hydroxyhexanoe G   Diisopropylamine (8.61 mL, 65.7 mmol) was added to anhydrous THF40. Dissolve in mL and cool to 0 ° C. n-butyllithium (2.0M in hexane Solution (30.1 mL, 60.2 mmol) was added dropwise over 10 minutes. Cool the yellow solution to -78 ° C. Methyl (3R) -3-hydroxyhexano 15 mL of a THF solution of acetate (4.00 g, 27.4 mmol) was added for 10 minutes. Add and stir for 30 minutes. Benzyl bromide (3.60 mL, 30.1 mmol ) Is dissolved in 12 mL of a 1: 1 THF-HMPA solution and added dropwise at -78 ° C. Get The solution is slowly warmed to 0 ° C. for 3 hours. 5% citric acid aqueous solution ( 250 mL) and the organic phase is extracted twice with 250 mL each of ether. Yes The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dry over sodium sulfate and concentrate After compaction, chromatography on silica gel (25% EtOAc-hexane With methyl (2R, 3R) -2-benzyl-3-h as an oil. Droxyhexanoate (3.03 g, yield 64%) is obtained. Example 7c; Methyl (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxy Cihexanoate   Methyl (2R, 3R) -2-benzyl-3-hydroxyhexanoate (3. (35 g, 14.2 mmol) is dissolved in 35 mL of MeOH. Under argon atmosphere Add 1.00 g of 5% rhodium on carbon with. Evacuate and refill the reaction vessel several times, Then pressurize to 65 psi with hydrogen. After 8 hours, the reaction vessel is evacuated and the nitrogen is reapplied. Fill. The solution was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give a colorless oil. Tyl (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoe (3.44 g, 99% yield). Example 7d; (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhex Sannic acid   Methyl (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexano Ethate (3.44 g, 14.2 mmol) was added to 3: 1: 1 THF-MeOH-H2. Dissolve in O (35 mL). To this, lithium hydroxide monohydrate (1.79 g, 42 . 6 mmol) are added. The reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 18 hours, then the mixture Is extracted with ether. Acidify the aqueous phase with solid sodium bisulfate and add Extract twice with 250 mL each of tellurium. Combined organic phases with saturated aqueous sodium chloride Wash, dry over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure to give an off-white solid As (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoic acid (3.05 g, 96% yield) is obtained. Example 7e; (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhex Sannic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide   (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoic acid (3 . 00g, 13.1 mmol) in 30 mL of anhydrous dichloromethane. ED C (2.77 g, 14.5 mmol) followed by 2-tetrahydropyranyloxy Add amine (3.08 g, 26.3 mmol). The reaction solution was stirred at 25 ° C for 8 hours. Stir and then pour into 200 mL of 1M hydrochloric acid. Mix the mixture with 250 mL of dichloromethane 2 Extract twice. The combined organic phases are then washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, After drying with thorium and concentrating under reduced pressure, (2R, 3R) -2 as a foaming substance -Cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoate 2-tetrahydropyranyl Oxyamide (3.60 g, 84% yield) is obtained. Example 7f; (3R, 4S) -3-cyclohexylmethyl-4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one   (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxyhexanoic acid 2- Tetrahydropyranyloxyamide (3.60 g, 11.0 mmol) Dissolve in 15 mL and cool to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (0.98 mL , 12.6 mmol) is added dropwise and the reaction is stirred at 0 ° C. for 6 hours. Reaction solution Pour into 20 mL of ice-cold 2 M hydrochloric acid and extract the mixture twice with 25 mL each of EtOAc. The combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and dried. And concentrated under reduced pressure to give methanesulfonate (4.00 g, 90% yield). Which is used without further purification.   Potassium carbonate (4.09 g, 29.6 mmol) was added to 30 mL of acetone, The suspension is refluxed for 1 hour. The above crude methanesulfonate (4.00 g , 9.86 mmol) dissolved in 10 mL of acetone. Obtained viscous The slurry is kept at reflux for 16 hours and then cooled to 25 ° C. Filter the mixture The filtrate was concentrated under reduced pressure to give (3R, 4S) -3-cycle as an oil. Rohexylmethyl-4-propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) a Zec Gin-2-one (2.28 g, 75% yield) is obtained. Example 7g; (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid   (3R, 4S) -3-cyclohexylmethyl-4-propyl-1- (2-tetra Lahydropyranyloxy) azetidin-2-one (2.25 g, 7.27 mmol) l) is dissolved in 10 mL of 1,4-dioxane. 2.5N sodium hydroxide aqueous solution Solution (8.73 mL, 21.8 mmol) was added, and the reaction solution was stirred at 25 ° C. for 18 hours. I do. Dilute the solution with 50 mL of ether and shake. Discard the organic phase and remove the aqueous phase Acidify with solid sodium bisulfate and then extract twice with 25 mL each of ether. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give an oil ( 2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclo Hexylmethyl) hexanoic acid (2.02 g, 85% yield) is obtained. Example 7h; Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-te Trahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoe To   (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cy Clohexylmethyl) hexanoic acid (2.00 g, 6.11 mmol) in pyridine Dissolve in 15 mL. Acetic anhydride (1.08 mL, 12.2 mmol) was added to 25 Add at ° C. The reaction was stirred for an additional 6 hours, then poured into 50 mL of cold 1M hydrochloric acid. Go. The organic phase is extracted twice with 250 mL each of dichloromethane. Then combined The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Upon contraction, (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy Amino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid (2.17 g, yield 100) %) Is obtained.   Stir the formamide (2.17, 6.10 mmol) in dichloromethane And add pyridine (0.54 mL, 6.71 mmol). Pentafluorop Phenyl trifluoroacetate (1.15 mL, 6.71 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 25 ° C. for 18 hours, and the reaction mixture was poured into 50 mL of 1M hydrochloric acid. Are extracted twice with 250 mL each of dichloromethane. The combined organic phases are 10% sodium carbonate Wash with aqueous lithium solution, dry over sodium sulfate and concentrate in vacuo to give the crude product. Is obtained. Chromatography on silica gel (10% EtOAc-hexane Elution with) as a viscous colorless oil (2R, 3S) -3- (form) Mill-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl ) Hexanoate (2.48 g, 78% yield) is obtained. Example 7i; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy) (Cyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyl Ruoxycarbonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl ) -1-Pentyl] amide   Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydro Pyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoate (0. 20 g, 0.38 mmol) are dissolved in 5 mL of anhydrous DMF. Add HOB to this solution t (0.005 g, 0.04 mmol) followed by (2S) -6-benzyloxyca Rubonylamino-2-aminohexanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide ( 0.17 g, 0.46 mmol) are added. Heat the reaction at 50 ° C. for 16 hours . The mixture was cooled to 25 ° C., diluted with 1: 1 hexane-EtOAc, With 1% aqueous sodium carbonate, 1M hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride . The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel. Chromatography (eluted with 50% EtOAc-hexane) gave a white solid. (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxyca Rubonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pe [Nthyl] amide (0.19 g, 72% yield) is obtained. Example 7: (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclyl) Rohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamido No-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] ami Do   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxyca Rubonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pe [Nethyl] amide (0.19 g, 0.27 mmol) was dissolved in 2 mL of 80% acetic acid. Stir at 45 ° C. overnight. After cooling to 25 ° C, 2 mL of water was added and the product Was filtered to give (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxy) as a white solid. Amino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyl Oxycarbonylamino-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl] amide (0.15 g, 89% yield) is obtained. Example 8(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclyl) Rohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamido No-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl Amide Example 8a; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy) (Cyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyl Ruoxycarbonylamino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarba) Moyl) -1-pentyl] amide   Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydro Pyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoate (0. 20 g, 0.38 mmol) in 5 mL of DMF. HOBt is added to this solution. (0.005 g, 0.04 mmol) followed by (2S) -6-benzyloxyca 1,3,4-thiadiazol-2-i-rubonylamino-2-aminohexanoate Luamide (0.17 g, 0.46 mmol) is added. The reaction solution was heated at 50 ° C for 16 hours. Heat for hours. Cool the mixture to 25 ° C. and dilute with 1: 1 hexane-EtOAc. , It is 10% aqueous sodium carbonate, 1M hydrochloric acid, then saturated sodium chloride Wash with solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, Chromatography on the above (eluted with 50% EtOAc-hexane) gave a white (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy) as a solid Amino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyl Oxycarbonylamino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamo) Yl) -1-pentyl] amide (0.19 g, 72% yield) is obtained. Example 8: (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cyclyl Rohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamido No-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl) -1-pentyl Amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5-benzyloxyca Rubonylamino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-ylcarbamoyl)- 1-Pentyl] amide (0.19 g, 0.27 mmol) in 2 mL of 80% acetic acid Dissolve in aqueous solution and stir at 45 ° C. overnight. After cooling to 25 ° C, add 2 mL of water. And the product is filtered to give (2R, 3S) -3- (formyl-) as a white solid. Hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) hexanoic acid [(1S) -5 -Benzyloxycarbonylamino-1- (1,3,4-thiadiazol-2-i Rucarbamoyl) -1-pentyl] amide (0.15 g, 89% yield) was obtained. You. Example 9(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3 -Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide Example 9a: Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-i Ru) -3-hydroxybutanoate   37.7 g (372 mmol) of diisopropylamine in 300 mL of anhydrous THF ) Is cooled to −40 ° C. and 2.0 M n-butyllithium in hexane 18 Treat with 6.2 mL (372 mmol). The mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes. The solution was then cooled to -78 ° C and 20 g (170 mmol) of methyl (3R)- Treat dropwise with 3-hydroxybutyrate. The solution was stirred at 0 ° C. for 45 minutes, Subsequently, the mixture is stirred at -78 ° C for 15 minutes. Flask with 15 mL HMPA 2 Packed with 5.5 g (342 mmol) of 3-bromo-2-methyl-1-propene And stirred at -78 ° C for 4 hours. The reaction mixture is then left at −20 ° C. for 19 hours . The reaction was slowly treated with excess saturated aqueous ammonium chloride for 15 minutes. The resulting solution is partitioned between ether and 1N aqueous hydrochloric acid. Sulfur organic phase Dry over magnesium acid and concentrate in vacuo to give 23.1 g of crude oil . A sample of the crude product (10 g) was chromatographed on silica gel (4: 1). Eluting with hexane-EtOAc) to give 8.1 g (28%) of an oil as an oil. Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-h Droxybutanoate is obtained. Example 9b; Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3- Hydroxybutanoate   Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propyl) in 85 mL of EtOAc Lopen-1-yl) -3-hydroxybutanoate (8.1 g, 47.1 mmol) l) was treated with 800 mg of 10% palladium on carbon, the mixture was discarded and nitrogen Purged. The heterogeneous solution is stirred under 52 psi of hydrogen for 1.5 hours. Filter The filtrate was concentrated in vacuo to give 7.99 g (96%) of methyl (2R , 3R) -2- (2-Methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoate can get. Example 9c; (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydro Xybutanoic acid   Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) in 50 mL of THF. 3.9 g of (3) -3-hydroxybutanoate (7.99 g, 46 mmol). Treat with 50 mL of water containing 92 mmol) of lithium hydroxide monohydrate. Treat the reaction flask with 5.0 mL of MeOH and stir at 25 ° C. for 17 hours. Mixed The combined liquid is partitioned between water and ether, followed by separation of the aqueous phase. 6N aqueous solution The pH is adjusted to 3 with aqueous hydrochloric acid, and the mixture is extracted with ether. Magnesium sulfate organic phase 6.6 g (90%) of (2R, 3R) -2. -(2-Methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoic acid is obtained. Example 9d; (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydro Xyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydroxybutanoic acid (6.6 g, 41.2 mmol) and 5.3 g (45.3 mmol) of 2-te Trahydropyranyloxyamine was added to 8.7 g (45.3 mmol) of EDC. Stir in 60 mL of dichloromethane while adding. After 4 hours at 25 ° C, mix the reaction The combined solution was partitioned between a 1N aqueous hydrochloric acid solution and dichloromethane, and the organic phase was separated into sodium hydrogen carbonate and sodium bicarbonate. Wash with a saturated aqueous solution of lithium. Dry the organic phase over magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure. Upon contraction, 5.9 g (55%) of (2R, 3R) -2- (2-me 2- (tetrahydropyranyl) thio-3-propyl) -3-hydroxyhexanoate Xyamide is obtained. Example 9e; (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-methyl -1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one   (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) in 42 mL of anhydrous pyridine ) -3-Hydroxyhexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide (5. 8g, 22.3 mmol) was cooled to 0 ° C and 2.81 g (24.6 mmol) of Treat with methanesulfonyl chloride followed by stirring at 0 ° C. for 4 hours. Add 1 reaction mixture Pour into aqueous N hydrochloric acid and extract with EtOAc. The organic phase was washed with a saturated aqueous solution of copper sulfate 3 Wash in several parts. Dry the organic phase over magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure To give 6.1 g of crude methanesulfonate, which is used directly in the next step.   The crude methanesulfonate was stirred in 150 mL of anhydrous acetone to give 7.5 g. (54.3 mmol) of potassium carbonate. The reaction was stirred at reflux for 17 hours. Then the mixture is cooled to 25 ° C. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to an oil Material (4.5 g) is obtained, which is chromatographed on silica gel (4: 1). Hexane-EtOAc) gave 3.5 g (65%) of (3R , 4S) -3- (2-Methyl-1-propyl) -4-methyl-1- (2-tetra Hydropyranyloxy) azetidin-2-one is obtained. Example 9f; (2R, 3S) -3- (tetrahydropyranyloxyamino) -2 -(2-methyl-1-propyl) butanoic acid   (3R, 4S) -3- (30 mL of ethylene glycol dimethyl ether in 30 mL 2-methyl-1-propyl) -4-methyl-1- (2-tetrahydropyranyl Oxy) azetidin-2-one (3.5 g, 14.5 mmol) was added to 20 mL of 2 . Treat with 5M aqueous sodium hydroxide. The mixture was stirred at 25 ° C. for 16 hours, Then a saturated aqueous sodium disulfate solution is added to reach pH3. Ether mixture The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an oil. 3.2 g (84%) of (2R, 3S) -3- (tetrahydropyranyl (Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid is obtained. Example 9g; pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-te Trahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butano Eat   In 25 mL of anhydrous pyridine, 3.2 g (12.3 mmol) of (2R, 3S ) -3- (Tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-pro Pill) butanoic acid was added and mixed while adding 3.3 g (37 mmol) of formic anhydride. Cool the mixture to 0 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours. The solution is then concentrated in vacuo And dried and the residue was treated with 50 mL of EtOAc, 2.5 g (12.5 mmol). 2.2 g (12 mmol) of pentafluorodichlorohexylcarbodiimide Treat with phenol and 1.7 mL (12 mmol) of triethylamine . The resulting reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 16 hours, then concentrated in vacuo. This coarse The oil was chromatographed on silica gel (4: 1 hexane-EtOAc). Elution) yielded 3.5 g (63%) of pentafluorophenyl as an oil. (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino)- 2- (2-Methyl-1-propyl) butanoate is obtained. Example 9h; (2S) -2-t-butoxycarbonylamino-3,3-dimethyl 1,3-thiazol-2-ylamide butanoate   10.0 g (76.2 mmol) in 100 mL of THF and 50 mL of water ) Of (2S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid at 25 ° C in 20 mL ( 100 mmol) of 5N aqueous sodium hydroxide, followed by 20 g (91 . 6 mmol) of di-t-butyl hydrogen carbonate. 24 hours at 25 ° C Stir vigorously. The mixture is cooled to 0 ° C. and treated dropwise with a saturated aqueous sodium disulfate solution. And adjust the reaction mixture to pH2. The mixture was washed with 200 mL of EtOAc for 2 hours each. Extract twice. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 1 8.5 g of crude (2S) -2-t-butoxycarbonylamino-3,3-dimethyl C. Butyric acid is obtained. 12.3 g (91.1 g) in crude acid in 200 mL DMF mmol) HOBt, 30 mL (273 mmol) NMM, and then 17.5 g (91.2 mmol) EDC is sequentially added and the mixture is stirred at 0 ° C. After 30 minutes at 0 ° C, 9 . 1 g (90.1 mmol) of 2-amino-1,3-thiazole is added. Mixed The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at 50 ° C. for 2 hours. Then the mixture is depressurized And dilute the residue with 250 mL of EtOAc. The organic phase is washed with water, saturated sodium chloride Wash with aqueous thorium, dry over magnesium sulfate and concentrate in vacuo. silica Chromatography on the gel (30% EtOAc-hexane, then 70% Et (Eluted with OAc-hexane) to give 20.1 g (84%) of an oil as an oil. 2s) -2-t-butoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3 -Thiazol-2-ylamide is obtained. Example 9i; 1,3-Thiazo (2S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoate Ru-2-ylamide   18.3 g (58.4 mmol) of (2S)-in 50 mL of dichloromethane 1,3-Thiazo 2-t-butoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutanoate The solution of ru-2-ylamide is treated dropwise at 25 ° C. with 50 mL of TFA. After 4 hours at 25 ° C., the mixture was concentrated in vacuo and the residue was diluted with 20 mL of dichloromethane. Excuse me. At 0 ° C., a saturated aqueous solution of sodium carbonate was added dropwise to the mixture to adjust the pH of the mixture to 8 And The mixture was diluted with water to a volume of 200 mL and the solid product was recovered and reduced. Drying under pressure yields 11.6 g (93%) of (2S) -2-amino-3,3-di. This gives methylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide. Example 9; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3 -Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide   Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formi in 15 mL DMF 2-Tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propy B) Butanoate (1.0 g, 2.2 mmol) and 0.517 g (2.4 m mol) of (2S) -2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazole -2-ylamide was treated with 0.338 mL (2.4 mmol) of triethylamine. Manage. The reaction is stirred at 50 ° C. for 16 hours, then concentrated in vacuo. Crude product Chromatography on Licagel (99: 1: 0.1 dichloromethane-Me OH-30% ammonium hydroxide aqueous solution) to give (2 R, 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-prop) Ropyl) butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2) -Ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained.   Dissolve 2-tetrahydropyranyloxyamine in 80% acetic acid, For 17 hours. The solution is then cooled to 25 ° C. and concentrated to dryness to give a solid. This is treated with toluene and the mixture is concentrated in vacuo. This toluene treatment and Repeat the concentration several times. Triturate the resulting solid with ether and collect the solid And dried to give 92 mg (10%) of (2R, 3S) -3- (formyl- hydride). Roxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S) -2, 2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyi [Amide] is obtained. Example 10(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cy Clohexylmethyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyl] Mino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide Example 10a; Methyl (2R, 3R) -2-benzyl-3-hydroxypentano Eat   Diisopropylamine (10.6 mL, 81.1 m) in 35 mL of anhydrous THF mol) is cooled to -45 ° C. n-butyllithium (32.4 mL, (2.5M solution in xane) is added dropwise over 10 minutes. 5 mL of anhydrous THF Methyl (3R) -3-hydroxypentanoate (5.1 g, 38.6 mm ol), and the mixture is stirred at -45 ° C for 45 minutes. Benzyl bromide ( 7.90 g, 46.3 mmol) dissolved in 5 mL of THF-DMPU (1: 1) And add to the reaction mixture. Stir at -45 ° C for 1 hour, then at -20 ° C for 18 hours Continue. After warming to 25 ° C., the reaction mixture is extracted with ether. Ether extraction The product was washed with 1N hydrochloric acid, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over sodium sulfate. Let dry. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting yellow oil was purified on silica gel. Purification by chromatography (eluting with hexane-EtOAc) gave a pale yellow oil. 4.67 g (54%) of methyl (2R, 3R) -2-benzyl-3 as a solid -Hydroxypentanoate is obtained. Example 10b; Methyl (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydro Xypentanoate   Methyl (2R, 3R) -2-benzyl-3-hydroxypentanoate (4. (60 g, 20.7 mmol) are dissolved in 8 mL of MeOH in a pressure vessel. Al 5% Rhodium on mina (0.25 g) was added and the system was evacuated and flushed with nitrogen. And evacuated again and charged with 50 psi of hydrogen. 5 days later11 H NMR analysis Completes the hydrogenation by 90%. The reaction mixture is filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. And the residue is chromatographed on silica gel (hexane-EtOAc). Purification in 2.) gave 2.49 g (53%) of methyl (2R) as a colorless oil. , 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoate is obtained. You. Example 10c; (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxype Tantanic acid   A solution of lithium hydroxide (0.29 g, 12.0 mmol) was added to 30 mL of THF. And methyl (2R, 3R) -2-benzyl-3-hydride in 10 mL of MeOH Add to a solution of roxypentanoate (2.49 g, 10.9 mmol). Mixed The mixture was stirred at 25 ° C for 18 hours, acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid, and extracted with EtOAc. Put out. The EtOAc phase is washed with water, saturated aqueous sodium chloride solution and sodium sulfate. After drying under reduced pressure and evaporating the solvent under reduced pressure, 2.2 g (95%) of a white solid was obtained. %) Of (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoic acid Is obtained. Example 10d; (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxype 2-tetrahydropyranyloxyamide   2-tetrahydropyranyloxyamide (2.5 g, 21.8 mmol) and And EDC (2.70 g, 14.2 mmol) in 30 mL of dichloromethane ( 2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoic acid solution Added. Stir the resulting solution at 25 ° C. for 2 hours and dilute with dichloromethane You. Wash the organic phase with aqueous sodium disulfate and saturated aqueous sodium bicarbonate. And dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is Purification by chromatography on silica gel using hexane-EtOAc gave white 2.84 g (83%) of (2R, 3R) -2-cyclohexylme as a color solid 2-tetrahydropyranyloxyamide tyl-3-hydroxypentanoate was obtained. It is. Example 10e; (3R, 4S) -3-cyclohexylmethyl-4-ethyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one   (2R, 3R) -2-cyclohexylmethyl-3-hydroxypentanoic acid 2- 20 mL of tetrahydropyranyloxyamide (2.84 g, 9.1 mmol) In anhydrous pyridine and cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (0.8 mL , 9.9 mmol). After 2 hours at 0 ° C., the reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid. And extracted with EtOAc. The organic phase was saturated with a saturated aqueous solution of copper sulfate, water, and sodium chloride. Wash with aqueous solution and dry over sodium sulfate. Evaporating the solvent under reduced pressure The crude methanesulfonate was obtained as a brown oil, which was Dissolved in 50 mL of refluxing acetone (3.8 g, 27.3 g). mmol). The mixture was refluxed for 18 hours, cooled to 25 ° C and filtered. Spend. The filtrate was evaporated under reduced pressure and hexane-EtOAc on silica gel Purification by chromatography on 1.85 g (69) as a yellow oil %) Of (3R, 4S) -3-cyclohexylmethyl-4-ethyl-1- (2-te Trahydropyranyloxy) azetidin-2-one is obtained. Example 10f; (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino ) -2- (Cyclohexylmethyl) pentanoic acid   (3R, 4S) -3-cyclohexylmethyl-4-ethyl-1- (2-tetra Hydropyranyloxy) azetidin-2-one (1.85 g, 6.3 mmol) , 10 mL of 5 M sodium hydroxide, 25 mL of THF and 20 mL of MeO The H mixture is stirred at 25 ° C. for 20 hours. Mixture is saturated aqueous sodium disulfate And the mixture is extracted with EtOAc. Organic phase is saturated with water and sodium chloride Wash with aqueous solution and dry over sodium sulfate. When the solvent is evaporated under reduced pressure, 1.92 g (98%) of (2R, 3S) -3- (2-teto) as a yellow oil Lahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid can get.Example 10g; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranylo (Xyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid   (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyrani in 20 mL of anhydrous pyridine Ruoxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid (1.90 g, 6 . (1 mmol) is cooled to 0 ° C. Formic anhydride (1.6 g, 18.2 mmol) l) is added. Remove the cooling bath and stir the mixture at 25 ° C. for 1 hour. Pirizi The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in EtOAc, saturated aqueous copper sulfate, water, and salt. Wash with saturated aqueous sodium chloride solution and dry over sodium sulfate. Solvent under reduced pressure Evaporation yields an oil which is washed with hexane-EtOAc. Purification by chromatography on Kagel gave 1.34 g as a colorless oil. (64%) of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy) Cyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid is obtained. Example 10h; pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2- Tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentano Eat   4-methylmorpholine (0.85 mL, 7.8 mmol), EDC (0.97 g, 5.1 mmol) and pentafluorophenol (1.43 g, 7.8 m). mol) was converted to (2R, 3S) -3- (formyl- 2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pen Add to the solution of tanoic acid. After stirring at 25 ° C for 1 hour, the reaction mixture was diluted with dichloromethane. Diluted with tan, aqueous sodium disulfate, saturated aqueous sodium bicarbonate and Wash with water and dry over sodium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is concentrated Purification by chromatography on silica gel using xan-EtOAc 1.2 g (61%) of pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cy Clohexylmethyl) pentanoate is obtained. Example 10i; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranylo Xyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid [(1S) -5-pen Diloxycarbonylamino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-pentene Le] amide   4-methylmorpholine (0.53 mL, 4.8 mmol), 1-hydroxybe Nzotriazole (0.16 g, 1.2 mmol) and (2S) -6-penti Leoxycarbonylamino-2-aminohexanoic acid 2-pyridylamide hydrochloride Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formyl) in 20 mL DMF -2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pe Add to the solution of tantanoate (0.6 g, 1.2 mmol). Mixture at 60 ° C And heat for 18 hours. DMF was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in EtOAc, Aqueous sodium disulfate, saturated aqueous sodium bicarbonate, water, and sodium chloride Wash with a saturated aqueous solution of lithium. After drying over sodium sulfate, the solvent is evaporated The residue was chromatographed on silica gel (1: 1 hexane-EtOAc). Purification by elution) gave 0.41 g (50%) of (2R, 3S) as a white solid. -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (cyclo Xylmethyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonylamino- 1- (2-Pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide is obtained. Example 10; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (cy Rohexylmethyl) pentanoic acid [(1S) -5-benzyloxycarbonyla Mino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydride in 15 mL of 80% acetic acid Lopyranyloxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid [(1S ) -5-Benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1-pentyl] amide (0.41 g, 0.6 mmol) at 50 ° C. for 1 hour Heat for a while. The solvent is evaporated under reduced pressure. Dissolve the residue in toluene and evaporate to dryness. Let The solid obtained is kept under reduced pressure at 25 ° C. for 24 hours and then triturated with ether. And recrystallized from dichloromethane-MeOH-ether. When dried at <RTIgt; 0 C, </ RTI> 0.197 g of (2R, 3S) -3- (formyl) as a solid. -Hydroxyamino) -2- (cyclohexylmethyl) pentanoic acid [(1S)- 5-benzyloxycarbonylamino-1- (2-pyridylcarbamoyl) -1 [Pentyl] amide is obtained. Example 35(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1 , 3-Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide Example 35a; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranylo Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -2, 2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyi Le] amide   Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (formi) in DMF (5 mL) 2-Tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propy (2) Add (2S) -2 to a solution of hexanoate (450 mg, 0.936 mmol). -Amino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide hydrochloride (347 mg, 1.40 mmol), NMM (236 mg, 2.34 mmol) And HOBt (10 mg, 0.074 mmol) is added. The resulting solution Heat to 50 ° C. and stir for 20 h, then add 50 mL of 1: 1 EtOAc- Pour into hexane, add 1M aqueous HCl, 1M aqueous sodium carbonate and brine. Next, wash. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and dried over silica gel. Purification by chromatography (1: 1 EtOAc-hexane) gave a foamy material. 241 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropi Ranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S ) -2,2-Dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1 [Propyl] amide is obtained.Example 35; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1 , 3-Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2) in acetic acid-water (4: 1 v / v, 1 mL) -Tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) Xanic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-dolphin) Dissolution of (rubamoyl) -1-propyl] amide (240 mg, 0.473 mmol) Heat the liquid at 50 ° C. for 16 hours. Concentrate the reaction mixture, then dissolve in toluene And concentrate twice. Recrystallize the crude product from dichloromethane-MeOH-ether Allowed 141 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hi (Droxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) hexanoic acid [(1S)- 2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-p [Ropyl] amide is obtained. Example 76(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl 1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide Example 76a; Methyl (3S) -3-hydroxy-4-methylpentanoate   Methyl isobutyryl acetate (135 g, 0.1 g) in 135 mL of degassed MeOH. 935 mol) in 564 mg of [(RuClTwo) (PhH) (R-(+)-BIN AP)]. The solution was purged with nitrogen and 10 seconds under 62 psi of hydrogen. Stir while heating at 0 ° C. for 72 hours. Cool the reaction mixture to 25 ° C. and degas Followed by purging with nitrogen. The reaction mixture was concentrated to dryness, and the residue was distilled (39 ° C, 0 ° C). . 52 mmHg) gave 106 g of methyl (3S) -3-hydride as an oil. Roxy-4-methylpentanoate is obtained. Example 76b; Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propene-1- Yl) -3-hydroxy-4-methylpentanoate   Diisopropylamine (22.9 g, 227 mmol) in 350 mL of THF ) Was added with 90.6 mL (227 mmol) of 2.5 Mn-butyllithium. Cool to -20 ° C. Stir the mixture at 0 ° C. for 15 minutes, then cool to −45 ° C. I do. Methyl- (3S) -3-hydroxy-4-methyl-pentanoate (15 g, 103 mmol) is added and the reaction is stirred at -78 ° C for 1 hour. Reaction mixing The liquid was washed with 20.8 g (154 mmol) of 3-bromo-2-methyl-1-propene and And treat with 15 mL HMPA. After 18 hours at 4 ° C., the mixture was concentrated to dryness, The residue is slurried in water and acidified to pH 5 with 12N HCl. The mixture Extract with ether and wash the organic phase with saturated aqueous sodium chloride. Sulfur organic phase Dry over magnesium acid, concentrate and chromatograph the residue on silica gel. (20% EtOAc-hexane) gave 11.1 g of methyl as an oil. (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3-hydro Xy-4-methylpentanoate is obtained. Example 76c; Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propyl) -3 -Hydroxy-4-methylpentanoate   Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2- in 100 mL of EtOAc Propen-1-yl) -3-hydroxy-4-methylpentanoate (11.1 g, 55 mmol) with 200 mg of 10% palladium black. Reaction mixture Is evacuated and purged with nitrogen gas, followed by stirring under 65 psi of hydrogen. 24 After an hour, the mixture was filtered and concentrated to dryness to give 11.0 g of methyl (2R, 3R)-. 2- (2-methyl-2-propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoe Is obtained. Example 76d; (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propyl) -3-hydrido Roxy-4-methylpentanoic acid   Methyl (2R, 3R) -2 in 110 mL of THF and 21 mL of MeOH -(2-methyl-2-propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoate (11.0 g, 54 mmol) in 110 mL of 2.5 N sodium hydroxide aqueous solution To process. The reaction is stirred at 25 ° C. for 4 hours and concentrated to half its volume You. The mixture is extracted with ether. The aqueous phase is acidified (pH 3) and extracted with ether. Put out. The ether phase was dried over magnesium sulfate and concentrated to give 7. 6 g of (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propyl) -3-hydroxy- 4-Methylpentanoic acid is obtained. Example 76d; (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propyl) -3-hydrido Roxy-4-methylpentanoic acid 2-tetrahydropyranyloxyamide   (2R, 3R) -2- (2-Methyl-2-pro-) in 75 mL acetonitrile Pyr) -3-hydroxy-4-methylpentanoic acid (7.5 g, 40 mmol) 5.9 g (44 mmol) of HOBt, 5.2 g (44 mmol) of 2-tetra Treatment with nidropyranyloxyamine and 8.4 g (44 mmol) of EDC Manage. After stirring at 25 ° C. for 17 hours, the mixture is concentrated and dried. Reaction mixture Partition between sodium bicarbonate and methylene chloride. Magnesium sulfate organic phase And dried and concentrated to give 8.2 g of (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-). Propyl) -3-hydroxy-4-methylpentanoic acid 2-tetrahydropyranyl An oxyamide is obtained. The product is used without further purification. Example 76e; (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4-iso Propyl-1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidin-2-one   (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propyl) in 115 ml of pyridine ) -3-Hydroxy-4-methylpentanoic acid 2-tetrahydropyranyloxya The mid (8.2 g, 28.5 mol) was cooled to 0-5 ° C and 3.6 g (31.4 m mol) of methanesulfonyl chloride. After 4 hours at 25 ° C, concentrate the mixture dry. The residue was dissolved in 150 mL of acetone, and 43.0 g (314 mmol) was dissolved. ) Potassium carbonate is added. The mixture was stirred at reflux for 18 hours and then filtered. Then the filtrate is concentrated under reduced pressure. The crude product is chromatographed on silica gel ( 10% EtOAc-hexane) gave 5.2 g of (3R, 4S) -3- (2-Methyl-1-propyl) -4-isopropyl-1- (2-te Trahydropyranyloxy) azetidin-2-one is obtained. Example 76f; (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino ) -2- (2-Methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid   (3R, 4S) -3- (2-) in 52 mL of THF and 10 mL of MeOH. Methyl-1-propyl) -4-isopropyl-1- (2-tetrahydropyranyl Oxy) azetidin-2-one (5.2 g, 19.3 mmol) was added to 52 mL of 2 . Treat with 5N aqueous sodium hydroxide. After 18 hours at 25 ° C., the mixture was Concentrate to half volume. The aqueous phase is washed with ether and then brought to 0-5 ° C. Cool, acidify with 12N HCl (pH 4) and extract with ether. D The ether phase was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 5. 1 g of (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-Methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid is obtained. Example 76g; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranylo) Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid   (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) in 50 mL of pyridine (Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid (5 . 1 g, 17.7 mmol) was cooled to 0 ° C. and 1.1 g (19.5 mmol) With formic anhydride. The reaction mixture is concentrated and dried for 2 hours to give an oil 5.4 g of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy Amino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid is obtained. This is used directly in the next step. Example 76h; (1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarba) Moyl) -1-butylamine dihydrochloride   300 g (1.3 mol) of (2S, 3S) -2- in 1 L of dichloromethane (T-butoxycarbonylamino) -3-methylpentanoic acid (N-BOC-L- 270 g (163 mol) of carbonyldiimidazole in isoleucine) Add over minutes and stir at 0 ° C. After 1 hour at 0 ° C., 125 g (1.32 m ol) 2-aminopyridine is added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 48 hours. water (200 mL) is added and the dichloromethane is removed in vacuo. The residue is sodium disulfate PH 4 by treatment with a saturated aqueous solution of Filter and suction dry the solid slurry . 500 mL of 12N hydrochloric acid was added to the collected solid, and the slurry was added in 1 L of MeOH. To After 2 hours, the mixture was concentrated to dryness and the solid was warmed to 3: 1 MeOH-isopropanol. Recrystallization from lopanol gave 122 g of (1S, 2S)-as a white solid. 2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butylamine disalt An acid salt is obtained.  (1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1 -Butylamine dihydrochloride (1.1 g, 3.92 mmol) was added to 20 mL of dichloromethane. Shake with 7 mL of 10% aqueous sodium carbonate in methane. Organic phase Separation and concentration gave 701 mg of (1S, 2S) -2-methyi as an oil. 1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butylamine was obtained. It is used without further purification. Example 76i; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranylo Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [( 1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-bu Tyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropi) in 20 mL DMF Ranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpenta Acid (200 mg, 0.634 mmol) in 188 mg (1.4 mmol) of H OBt, 0.64 mL of triethylamine, and 617 mg (1.4 mmol ) BOP. The mixture was stirred at 0-5 ° C for 15 minutes and 145 mg (0. 697 mmol) of (1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-dolphin) Rubamoyl) -1-butylamine is added. The mixture was stirred at 25 ° C. for 17 hours. And then concentrated to dryness. The separated oil was washed with EtOAc and saturated sodium bicarbonate. And liquid separation. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated, and the residue is Chromatography on Kagel (50% EtOAc-hexane) gave an oil 165 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydro Pyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpen Tanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) ) -1-Butyl] amide is obtained. Example 76; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl 1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydride in 10 mL of 80% acetic acid Lopyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpe [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoy] L) -l-Butyl] amide (165 mg, 0.327 mmol) at 40 ° C for 17 Stir for an hour and concentrate to dryness. The solid obtained is treated with toluene and concentrated in vacuo. The residue was treated with ether and the resulting white solid was collected to give 110 mg of (2R , 3S) -3- (Formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-pro Pyr) -4-methylpentanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridine -2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide is obtained. Example 77(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2 R) -2-Methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1- Propyl] amide Example 77a; 4,4,4-trifluorobutanoic acid   Ethyl 4,4,4-trifluorobutanoate (120 g, 706 mmol) , THF (120 mL), 3N NaOH aqueous solution (500 mL, 1.5 mol) And 43 mL of MeOH and stir at 25 ° C. for a total of 17 hours. Reaction liquid Is concentrated to dryness and extracted with ether. Aqueous phase is acidified with 12N HCl (pH 3) And extract with ether. The organic phase was concentrated to give 58 g of 4,4 as a solid. 4-trifluorobutanoic acid is obtained. Example 77b; 4,4,4-trifluorobutanoyl chloride   4,4,4-trifluorobutanoic acid (61 g, (429 mmol) is cooled to 0-5 <0> C. 136 g (1.07 mol) 1) Oxalyl chloride and 3.0 mL of DMF are added dropwise. Bring the reaction to 25 ° C Warm and stir for 18 hours. Concentrate the reaction to half its volume. And magnesium sulfate. Filter the mixture and remove volatile components at 50 ° C Allow to evaporate. The resulting volatile acid chloride (40 g) was isolated as an oil and directly use. Example 77c; Methyl 6,6,6-trifluoro-3-oxohexanoate   4,4,4-trifluorobutanoyl chloride (40 g, 249 mmol), 40 0 mL of dichloromethane and 35.9 g (249 mmol) of 2,2-dimethyl And 1,3-dioxane-4,6-dione and cool to 0-5 ° C. Pi Lysine (100 mL) is added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 18 hours. Reaction mixing The liquid is concentrated to dryness and the resulting red oil is dissolved in 200 mL of MeOH. The mixture is heated under reflux for a total of 2 hours and concentrated to dryness. Distill the reaction product (30 ° C, 4 9 mmHg) yielded 23 g of methyl 6,6,6-trifluoro as an oil. -3-oxohexanoate is obtained. Example 77d; Methyl (3R) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohe Kisanoate   Methyl 6,6,6-trifluoro-3-oxohexanoate (23 g, 11 6 mmol), 46 mL of degassed MeOH and 231 mg of [(RuCl2 (PhH) (R-(+)-BINAP)] in a pressure vessel. Stir under hydrogen gas at 72 psi at 00 ° C. for 20 hours. Reaction mixture up to 25 ° C Cool and purge with nitrogen gas. The reaction mixture was concentrated and dried, and the residue was distilled (39 ° C , 0.52 mmHg) yielded 21.1 g of methyl (3R) -3 as an oil. -Hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate is obtained. Example 77e; Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propene-1- Yl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate   11.1 g (110 mmol) of diisopropylamido in 200 mL of THF 44 mL of n-butyllithium (110 mmol, 2.5 M hexane) The solution is cooled to −20 ° C. dropwise. The solution was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, Cool to 45 ° C. Methyl (3R) -3-hydroxy-6,6,6-trifur Orohexanoate (10 g, 50 mmol) was added and the reaction was cooled to -78 ° C for 1 hour. Stir for hours. The reaction mixture was treated with 7.5 g (55 mmol) of 3-bromo-2- Treat with methyl-1-propene and 1.0 mL HMPA. Reaction solution total 1 Stir at 4 ° C. for 8 hours, then concentrate and dry. Treat the residue with water and add 12N HCl To make it acidic (pH 5). The mixture is extracted with ether and the organic phase is saturated with sodium chloride. Wash with a water solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and the remaining The residue is chromatographed on silica gel (20% EtOAc-hexane). Then, 10 g of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-) was obtained as an oily substance. Propen-1-yl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoe Is obtained. Example 77f; Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3 -Hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate   Methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-2-propen-1-yl) -3- Hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate (10 g, 39 mmol ) Is dissolved in 100 ml of EtOAc and 500 mg of Pd (OH) 2 is added . The reaction mixture is evacuated and purged with nitrogen gas, then 62 ps at 25 ° C. for 16 hours Stir under hydrogen in i. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo to give an oil 9.7 g of methyl (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl)- 3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoate is obtained.Example 77g; (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydrid Roxy-6,6,6-trifluorohexanoic acid   Methyl (2R, 3R) -2 in 100 mL of THF and 21 mL of MeOH -(2-methyl-1-propyl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluoro Hexanoate (9.7 g, 40 mmol) was added to 100 mL (250 mmol) of Treat with 2.5N aqueous sodium hydroxide solution. The reaction was stirred at 25 ° C. for 17 hours. And concentrate to half its volume. The mixture is extracted with ether. Aqueous phase Extract with ether as acidic (pH 3). Dry the ether phase with magnesium sulfate After drying and concentration to dryness, 4.1 g of (2R, 3R) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexa Acid is obtained. Example 77h; (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydrid Roxy-6,6,6-trifluorohexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxy Amide   (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-pro-yl) in 50 mL of acetonitrile Pill) -3-hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoic acid (4.1 g, 1 7 mmol) and 2.2 g (19 mmol) of 2-tetrahydropyranyloxy 4.2 g (19 mmol) HOBt and 3.6 g (19 mmol) ) EDC. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for a total of 17 hours and concentrated. dry. Partition the reaction mixture between saturated sodium bicarbonate and dichloromethane. I do. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness to give an oil. 4.9 g of (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) -3-hydro Xy-6,6,6-trifluorohexanoic acid 2-tetrahydropyranyloxya A mid is obtained, which is used without further purification. Example 77i; (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4- (3 , 3,3-trifluoropropyl) -1- (2-tetrahydropyranyloxy) Azetidin-2-one   (2R, 3R) -2- (2-methyl-1-propyl) in 50 mL of pyridine 2-Hydroxy-6,6,6-trifluorohexanoic acid 2-tetrahydropyra Nyloxyamide (4.9 g, 14 mmol) is cooled to 0-5 ° C. and (22 mmol) methanesulfonyl chloride. After 4 hours at 25 ° C, mix The liquid is concentrated and dried. Dissolve the resulting oil in 100 mL of acetone; Treat with 9 g (144 mmol) of potassium carbonate. The reaction solution was stirred under reflux for 18 hours. And filtrate and concentrate the filtrate in vacuo. Chromatography of crude product on silica gel (Eluted with 10% EtOAc-hexane) to give 1.1 g of oil as an oil. (3R, 4S) -3- (2-methyl-1-propyl) -4- (3,3,3-tri Fluoropropyl) -1- (2-tetrahydropyranyloxy) azetidine-2 -ON is obtained. Example 77j; (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxyamino ) -2- (2-Methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid   (3R, 4S) -3- (2-Methyl-1-propyl)-in 25 mL of THF 4- (3,3,3-trifluoropropyl) -1- (2-tetrahydropyranyl Oxy) azetidin-2-one (1.1 g, 3.4 mmol) in 25 mL (62 . 5 mmol) 2.5 N NaOH aqueous solution and 6.0 mL MeOH I do. The reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 18 hours and concentrated to half its volume. You. The aqueous phase was extracted with ether, then the aqueous phase was cooled to 0-5 ° C and acidified. (PH 4) and extract with ether. Dry the organic phase over magnesium sulfate and concentrate Then, 981 mg of (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyra Nyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trif Fluorohexanoic acid is obtained. Use this product without further purification You. Example 77k; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranylo Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluoro Hexanoic acid   (2R, 3S) -3- (2-tetrahydropyranyloxy) in 10 mL of pyridine Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluoro Hexanoic acid (981 mg, 2.9 mmol) was cooled to 0-5 ° C. and 1.28 g (14.5 mmol) formic anhydride. After 2 hours at 0 ° C., concentrate the mixture in vacuo. Upon contraction, 1.0 g of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyra Nyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trif Fluorohexanoic acid is obtained. The reaction product is used without further purification. To use. Example 771; (2S, 3R) -2-t-butoxycarbonylamino-3-metho 1,3-thiazol-2-ylamide xybutanoate   (2S, 3R) -2-t-butoxyca in anhydrous DMF (2.0 mL) at 25 ° C Rubonylamino-3-methoxybutanoic acid (0.20 g, 0.86 mmol) and And 2-aminothiazole (0.095 g, 0.95 mmol) solution in anhydrous DI EA (0.30 mL, 1.7 mmol) 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazole-3-oxo [4,5-b] pyridinium hex Addition of safluorophosphate (HATU) (0.33 g, 0.86 mmol) I do. The mixture was stirred for 18 hours, then 30 mL of dichloromethane and 50 ml Dilute with L of water. Extract the aqueous phase with dichloromethane and extract the dichloromethane extract Wash with 10% aqueous hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium bicarbonate, and add magnesium sulfate. Dry with um. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is chromatographed on silica gel. Purification by Raffy (eluting with 2: 1 EtOAc-hexane) gave a white solid. 0.23 g of (2S, 3R) -2-t-butoxycarbonylamino-3 -Methoxybutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide is obtained. Example 77m; (1S, 2R) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoy) Ru) -2-Methoxy-1-propylamine hydrochloride   (2S, 3R) -2-t-butoxyca in 2.5 mL dichloromethane at 25 ° C Rubonylamino-3-methoxybutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide (0 . 22 g, 0.70 mmol) in a solution of 1.5 mL (6 mmol) of dioxa. Add 4N hydrogen chloride in gas. The reaction mixture was stirred for 2 hours and the resulting white precipitate Was isolated by filtration to give 0.20 g of (1S, 2R) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -2-methoxy-1-propyla Mine hydrochloride is obtained. Example 77n; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranylo Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluoro Hexanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thiazol-2-i Rucarbamoyl) -propyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropi) in 10 mL DMF Ranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-tri 264 mg (0.5 mg) of fluorohexanoic acid (200 mg, 0.541 mmol) 96 mmol) BOP, 80 mg (0.596 mmol) HOBt, and Treat with 0.6 g (5.96 mmol) of TEA. After 15 minutes at 0-5 ° C, The mixed solution was mixed with 150 mg (0.596 mmol) of (1S, 2R) -1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -2-methoxy-1-propylamine hydrochloride To process. After 17 hours at 25 ° C., the mixture was concentrated to dryness and the residue was saturated with EtOAc. Separate with sodium bicarbonate. Dry the organic phase over magnesium sulfate Concentrated in vacuo and the residue chromatographed on silica gel (50% EtOAc -Elution with hexane) gave 237 mg of (2R, 3S) -3 as an oil. -(Formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl- 1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2R) -2- Methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -propyl] amido Is obtained. Example 77; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2 R) -2-methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -pro Pill] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydride in 20 mL of 80% acetic acid Lopyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6- Trifluorohexanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thia Sol-2-ylcarbamoyl) -propyl] amide (237 mg, 0.418 mm ol) at 40 ° C. for 17 hours. Concentrate the mixture in vacuo. Mixture of toluene And repeat the concentration. Add ether and collect the resulting white solid. 108 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- ( 2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2R) -2-Methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -p [Ropyl] amide is obtained. Example 78(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1 , 3-Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide Example 78a; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranylo Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2, 2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyi Le] amide   Pentafluorophenyl (2R, 3S) -3- (e) in DMF (3.6 mL) Lumyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) (2S) was added to a solution of (ropyl) pentanoate (340 mg, 0.728 mmol). ) -2-Amino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide Hydrochloride (270 mg, 1.09 mmol), NMM (184 mg, 1.82 mm) ol) and HOBt (10 mg, 0.074 mmol). Got The solution was heated to 50 ° C. and stirred for 20 hours, then 50 mL of 1: 1 EtOA poured into c-hexane, 1M aqueous HCl, saturated sodium bicarbonate solution and Wash sequentially with brine. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, Purification by Kagel chromatography (1: 1 EtOAc-hexane) gave (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy) as a foam material (Cyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2, 2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyi [Amide] is obtained (161 mg, yield 45%). Example 78; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1 , 3-Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2) in acetic acid-water (4: 1 v / v, 1 mL) -Tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) pe Pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-dolphin) Lubamoyl) -1-propyl] amide (160 mg, 0.325 mmol) in 5 Heat at 0 ° C. for 16 hours. Concentrate the reaction mixture, then dissolve in toluene and Concentrate twice. The crude product was recrystallized from dichloromethane-MeOH-ether. To give (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) as a white solid ) -2- (2-Methyl-1-propyl) pentanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl 1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide Is obtained (115 mg, yield 86%). Example 79(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (2-pyr (Zylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl)- 1-propyl] amide Example 79a; (2S) -4- (2-pyridylcarbonylamino) -2-t-bu Toxylcarbonylaminobutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide   0.592 mg (4.81 mmol) in 30 mL dichloromethane at 0 ° C. 0.780 g (4.81 mmol) of carbonyldiimidazo was added to the solution of picolinic acid. Add the ingredients. After 20 minutes at 25 ° C., 1.0 g (4.58 mmol) of (2S ) -4-Amino-2-t-butoxycarbonylaminobutanoic acid was added and the mixture Is stirred for 18 hours. Concentrate the mixture in vacuo and concentrate the residue in 30 mL dichloromethane. After dissolving, 0.780 g (4.81 mmol) of carbarbonyl diimidazole was added. Added. After 15 minutes, 0.505 g (5.04 mmol) of 2-aminothiazole And the mixture is stirred at 25 ° C. for 6 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure The residue is chromatographed on silica gel (50% EtOAc-hexane) To give 1.26 g of (2S) -4- (2-pyridylcarb) as an oil. 1,3-thiazole (bonylamino) -2-t-butoxycarbonylaminobutanoic acid -2-ylamide is obtained. Example 79b; (1S) -3- (2-pyridylcarbonylamino) -1- (1, 3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propylamine hydrochloride   (2S) -4- (2-pyridylcarbonylamino) -2-t-butoxycarbo Nylaminobutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide (1.26 g, 3.1 1 mmol) is added to 5 mL of 4N hydrogen chloride in dioxane. After 3 hours, mix The solution was concentrated in vacuo to give 1.07 g of (1S) -3- (2-pyridyl carb) as a solid. Rubonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-p Ropyramine hydrochloride is obtained, which is used without further purification. Example 79c; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranylo Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [( 1S) -3- (2-Pyridylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2 -Ylcarbamoyl) -1-propyl] amide   0.110 g (0.349 mmol) of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid in 0.077 mL ( 0.697 mmol) NMM, 57 mg (0.418 mmol) HOBt, And 80 mg (0.418 mmol) of EDC. 30 minutes later, 158 mg (0.418 mmol) of (1S) -3- (2-pyridylcarbonylamino) ) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propylamine salt The acid salt is added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 18 hours. Dilute the mixture with ether And washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dry the organic phase over magnesium sulfate And concentrate in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel (EtOA eluted with c) to give 70 mg of (2R, 3S) -3- (e) as an oil. Lumyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) Ropyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (2-pyridylcarbonyla) Mino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] a A mid is obtained. Example 79; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (2-pyr (Zylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl)- 1-propyl] amide   70 mg (0.116 mmol) of (2R, 3 S) -3- (Formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2- Methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (2-pyridi Carbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1 The solution of [-propyl] amide is stirred for 18 hours. When the mixture is concentrated in vacuo, it becomes rubbery become. The product was crystallized from dichloromethane-ether to give a white solid. 31 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -4-methylpentanoic acid [(1S) -3- (2-pyr (Zylcarbonylamino) -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl)- 1-Propyl] amide is obtained. Example 80(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2 S) -2-Methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] a MidExample 80a; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranylo Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluoro Hexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamo) Yl) -1-butyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropi) in 20 mL DMF Ranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-tri Fluorhexanoic acid (200 mg, 0.541 mmol) was added to 81 mg of HOBt Treated with 0.6 g (0.596 mmol) of TEA and 264 mg of BOP I do. The mixture was stirred at 0-5 ° C. for 15 minutes, then 123 mg (0.60 mmol) 1) (1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) Treat with -1-butylamine. After 17 hours at 25 ° C., the mixture is concentrated to dryness. Partition the resulting oil between EtOAc and saturated sodium bicarbonate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated, and the residue is chromatographed on silica gel. Chromatography (eluted with 50% EtOAc-hexane) gave 1 13 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxy Amino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohex [(1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) sanate ) -1-Butyl] amide is obtained. Example 80; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2 S) -2-Methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] a Mid   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [ (1S, 2S) -2-methyl-1- (pyridin-2-ylcarbamoyl) -1- [Butyl] amide (113 mg, 0.202 mmol) at 40 ° C. for 17 hours 20 m Stir in L 80% acetic acid. The mixture is concentrated to dryness and the residue is treated with toluene Concentrate. Treatment with ether and collection of the resulting solid gave 43 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2-methyl-1-propy ) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1 -(Pyridin-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide is obtained. Example 81(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- (1 , 3-Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide Example 81a; (2R, 3S) -3-formyl-2-tetrahydropyranyloxy Cyamino-2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2R) -2- Methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] Amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropi) in DMF (8 mL) Ranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid (0.15 g, 0.52 mmol), BOP (0.29 g, 0.65 mmol), HOBt (88 mg, 0.65 mmol) and NMM (0.33 g, 3.25 mmol) ) Is stirred at 25 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere. (1S, 2R) -2-methoxy -1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-aminopropane hydrochloride Add salt (0.16 g, 0.65 mmol) and stir the mixture at 25 ° C. for 18 hours I do. Mix the reaction mixture with hexane (100 mL) and EtOAc (100 mL). The mixture was poured into a mixture, and the resulting mixture was mixed with a 1M aqueous solution of sodium hydrogen sulfate, brine, Wash with aqueous sodium and brine. Dry the organic phase over magnesium sulfate Concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (3: 1 EtOAc). (eluted with c-hexane) to give 0.12 g of a white foam. (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranyloxyamino)- 2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy- 1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained. Can be Example 81; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -butanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy-1- ( 1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahide) in 80% acetic acid (10 mL) Dropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) butanoic acid [( 1S, 2R) -2-methoxy-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl ) -1-Propyl] amide (0.12 g, 0.24 mmol) at room temperature Stir for 2 days. Concentrate the mixture in vacuo, add ethanol and water to the residue and mix. The combined solution is concentrated in vacuo. The residue was treated with a mixture of hexane-ether (4: 1), Leave for 3 hours. The resulting solid is filtered, washed with hexane and dried to give a white 77 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) as a solid -2- (2-Methyl-1-propyl) -butanoic acid [(1S, 2R) -2-methoxy] C-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide Is obtained. Example 82(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[( 2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thio) Azol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide Example 82a; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- [ (2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3- Thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-tetrahydropyra) in DMF (15 mL) Nyloxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid (0.2 g, 0.7 mmol), DIEA (0.27 g, 2.1 mmol) and (2S) -2-A Mino-3,3-dimethylbutanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide hydrochloride (0 . (22 g, 0.9 mmol) are stirred at 25 ° C. 1- [bis (dimethylamino ) Methylene] -1H-1,2,3-triazolo-3-oxo [4,5-b] pyridi Hexafluorophosphate (HATU) (0.27 g, 0.7 mmol) ) Is added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 3 days. The reaction mixture is EtOAc Diluted with 1M aqueous sodium hydrogen sulfate, brine, 1M aqueous sodium carbonate, And wash with brine. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and the residue Is chromatographed on silica gel (eluted with 50% EtOAc-hexane) ), 0.12 g of (2R, 3S) -3- (e) as a white foam Lumyl-tetrahydropyranyloxyamino) -2-[(2R) -2-butyl] butyl Tanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarb) Bamoyl) -1-propyl] amide is obtained. Example 82; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[( 2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thio) Azol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide   (2R, 3S) -3-formyl-tetrahydropi in 80% acetic acid (10 mL) Ranyloxyamino-2-[(2R) -2-butyl] butanoic acid [(1S) -2,2 -Dimethyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl ] Amide (0.11 g, 0.23 mmol) was stirred at 25 ° C. for 24 hours. And then stirred at 40 ° C. for 24 hours. Concentrate the mixture in vacuo and leave EtOAc as residue Add and concentrate the mixture in vacuo. Repeat the EtOAc treatment several times, After addition, vacuum concentration is performed. The residue was dissolved in MeOH (4 mL) and water (20 mL) ) Is added. The resulting mixture was lyophilized to give 5 as an off-white solid. 8 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2-[(2R ) -2-Butyl] butanoic acid [(1S) -2,2-dimethyl-1- (1,3-thio) Azol-2-ylcarbamoyl) -1-propyl] amide is obtained. Example 83(2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2 S) -2-Methyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-p Tyl] amide Example 83a; (2S, 3S) -2-t-butoxycarbonylamino-3-methyl 1,3-thiazol-2-ylamide rupentanoate   (2S, 3S) -2-t-butoxycarbonylamine in 60 mL methylene chloride Carbonic acid to a solution of mino-3-methylpentanoic acid (7.0 g, 30.3 mmol) Ludiimidazole (4.9 g, 30.3 mmol) is added. After 30 minutes at 0 ° C , 2-amino-1,3-thiazole (6.06 g, 60.6 mmol) is added. You. The mixture is stirred at 23 ° C. for 16 hours. The organic phase was washed with 1M HCl aqueous solution, sodium chloride Wash with a saturated aqueous solution of lithium, dry over magnesium sulfate and concentrate in vacuo. chloride Trituration with methylene-ether gave 7.2 g of (2S, 3 S) 1,3-Thia-2-tert-butoxycarbonylamino-3-methylpentanoic acid Sol-2-ylamide is obtained. Example 83b; 1,3-thio (2S, 3S) -2-amino-3-methylpentanoic acid Azol-2-ylamide hydrochloride   7.2 g (23.0 mmol) of (2S, 3S) in 30 mL of methylene chloride 1,3-thiazol 2-t-butoxycarbonylamino-3-methylpentanoate A solution of 2-ylamide is added at 25 ° C. to 10 mL of 4M hydrogen chloride in dioxane. To process. After 8 hours at 25 ° C., the mixture is concentrated in vacuo, the residue is filtered and dried in vacuo This gave 5.7 g (100%) of (2S, 3S) -2-amino as a white solid. This gives 1,3-thiazol-2-ylamide hydrochloride-3-methylpentanoate.   (2S, 3S) -2-Amino-3-methylpentanoic acid 1,3-thiazol-2- Ilamide hydrochloride (500 mg, 2.0 mmol) in 3 mL of 10% sodium carbonate Shake with 10 ml aqueous solution in 10 mL dichloromethane. Separate the organic phase and concentrate Upon contraction, 382 mg of (2S, 3S) -2-amino-3-methyl as an oil 1,3-thiazol-2-ylamide of rupentanoic acid is obtained, which is further purified Use without doing. Example 83c; (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropyranylo Xyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluoro Hexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (1,3-thiazol-2-yl) Carbamoyl) -1-butyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydropi) in 25 mL DMF Ranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-tri 78 mg (0.5 mg) of fluorohexanoic acid (200 mg, 0.541 mmol) 96 mmol) HOBt, 0.6 g (5.96 mmol) triethylamine , And 264 mg (0.596 mmol) of BOP. 1 at 0-5 ° C After 5 minutes, 127 mg (0.596 mmol) of (2S, 3S) -2-amino-3 -Methylpentanoic acid 1,3-thiazol-2-ylamide is added. Reaction solution 2 Stir at 5 ° C for 17 hours and concentrate and dry. The resulting oil was washed with EtOAc and saturated charcoal Separate with sodium oxyhydrogen. Dry the organic phase over magnesium sulfate and concentrate Chromatography on silica gel (50% EtOAc-hexane) ), 131 mg of (2R, 3S) -3- (formyl- 2-tetrahydropyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- ( 1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide is obtained. Example 83; (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2 S) -2-Methyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-p Tyl] amide   (2R, 3S) -3- (formyl-2-tetrahydride in 20 mL of 80% acetic acid Lopyranyloxyamino) -2- (2-methyl-1-propyl) -6,6,6- Trifluorohexanoic acid [(1S, 2S) -2-methyl-1- (1,3-thiazo Ru-2-ylcarbamoyl) -1-butyl] amide (131 mg, 0.23 mm ol) at 40 ° C. for 17 hours and concentrated to dryness. The obtained solid is treated with toluene. And concentrated under reduced pressure. The residue is treated with ether and the resulting solid is collected. 75 mg of (2R, 3S) -3- (formyl-hydroxyamino) -2- (2 -Methyl-1-propyl) -6,6,6-trifluorohexanoic acid [(1S, 2 S) -2-Methyl-1- (1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl) -1-p [Tyl] amide is obtained. Pharmacology   Matrix metalloproteases, TNFα converting enzymes of the compounds of the invention and Efficacy as an inhibitor of TNFα cell release may be determined by pharmacological methods known in the art. Or as described in detail below based on established methodologies. Value and can be measured. Pharmacological Example 1 A. Matrix metalloprotease inhibition protocol   19 kD truncated collagenase-1 (MMP-1), 20 kD kD-terminal truncated collagenase-3 (MMP-13), stromelysin-1 (M MP-3) and a 50 kD truncated gelatinase B (MMP-9) inhibitor As the fluorescent substrate, DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me ) -His-Ala-Lys (NMA) -NHTwo(DNP = 2,4-dinitroph Benzyl, NMA = N-methyl lanthranilic acid) using Bickett et al. (Anal. Bioch. em. 1993, 212, 58-64). Black 96-well micro A total volume of 0.180 mL of assay buffer (200 mM NaCl, 50 mM Tris, 5 mM CaClTwo, 10 μM ZnSO4 , 0.005% Brij 35, pH 7.6). 19kD Photoshop Genase-1, 20 kD collagenase-3, stromelysin-1, and 50 The concentrations of kD gelatinase B were 500 pM, 30 pM, 5 nM, and Adjust to 100 pM. Initial starting test compound concentration of 100, 10, or 1μ A dose response is generated using M, 11 points, 3-fold serial dilutions. Inhibitors and yeast The elementary reaction is incubated for 30 minutes at ambient temperature, then 10 μM fluorescent substrate ( Above). After 45 to 180 minutes, excite using Fluostar SLT Fluorescence Analyzer343 / Light emission450The product formation is measured in nm. Inhibition rate (%) at each inhibitor concentration Calculate and plot data using standard curve fitting program. These curves To IC50Find the value. IC calculated50Value is within experimental error KiTo be equal to Low substrate concentration ([S] << KmPerform the assay in). B. TNFα converting enzyme inhibition protocol   The efficacy of the compound of the present invention as an inhibitor of cell-free tumor necrosis factor α-converting enzyme, Measure as follows. A membrane preparation from MonoMac 6 cells (60 μl 6x10 per essay6Subfraction extract from the cell equivalent) at 10 mM 200 nM radiolabel in Hepes buffer, 250 mM sucrose, pH 7.5 Quality (biotin-SPLAQAVRSSSSRT- (ThreeH) PS-NHTwo, 4.1C i / mmol, ref # 0935 from Zeneca) for 1 hour To Excess substrate relative to substrate suspended in 250 mM EDTA, pH 8.0. Streptavidin SPA beads with binding ability (Amersham RPN Q0006) is added to quench the reaction. Binding is completed within 15 minutes and Wa llac 1450 Microbeta liquid scintillation counter Count the counts. Calculate the inhibition rate (%) at each inhibitor concentration, and Plot the data using grams. From these curves the IC50Find the value. Arithmetic IC issued50Value is within experimental error KiLow substrate concentration ([S] << K Perform the assay in m). C. Cell-based TNFα release inhibition protocol   In vitro stimulated monocyte-derived soluble tumor necrosis factors of compounds of the invention in vitro The efficacy as an inhibitor of the release of child α is measured as follows. a) 4 μL of 5 m g / mL LPS stock and b) 6 μL of 10 mg / mL PMA stock. 500 μL of medium (BPMI + 10% FBS) + Penicillin / streptomycin + 1-glutamine). Then this The solution was 1: 1000 (40 ng / mL and 12 ng) for use in later assays. 0 ng / mL). Compounds (10 mM) were successively 1: 3 in DBSO. Dilute. Compound diluent (20 μL) was added to a sterile round-bottom 96-well plate. (20 μL: 200 μL total volume = 50 μM final concentration of test compound) 1:10). Then MonoMac 6 cell suspension (130 μL, 1.5 × 106 Cells / mL) was added to each well for 2 x 10FiveCells / well. Then LP Add S / PMA (50 μL) solution to each well (final concentration 10 ng each) / ML and 30 ng / mL). Incubate the plate at 37 ° C for 2 hours And then spin at 1,500 rpm for 3 minutes to pellet the cells. Supernatant( 120 μL / well) into a new round bottom 96-well plate and add 1 μl with PBS. : 10 dilution. Then, 20 μL of the supernatant was used for the Cistron TNFα ELISA. Transfer to plate, process according to manufacturer's instructions, and determine TNFα level I do. The inhibition rate (%) of TNFα release at each inhibitor concentration was calculated, and the standard curve fit Plot the data using the program. From these curves the IC50Find the value.   The results are listed in Table 3.  Symbol: + <100 nM         ++ 100 nM-500 nM         +++ 500 nM-1 μM         ++++> 1 μMPharmacological Example 2 Murine LPS-stimulated serum TNF inhibition protocol   Serum TNFα in mice treated with lipopolysaccharide (LPS) of a compound of the invention Efficacy as an inhibitor of elevation is measured as follows. a) Subcutaneous (sc) injection For administration, the test compound was dissolved in DMSO and added to a final DMSO concentration of 1%. 0.9% sodium chloride solution and 30% Trapsol HPB-20 (Cyc mixture of lodextrin Technology Development Inc., Gainesville, Florida USA) To be added. For convenience, the dosing solution is sonicated and 0.2 mL is injected into the LPS injection for 10 minutes. Inject subcutaneously one minute before. b) For oral (po) administration, test compound is administered at 0. Formulated in 2 mL of PBS and 0.1% Tween 80, 10 mL of LPS administration Give orally by gavage one minute before.   Female C3 / hen mice were treated with 200 μg / kg LPS (Escherichiac oli, serotype 0111: B4, Sigma Chemical Co, St. Louis, MO) into the peritoneum. After 90 minutes COTwoSacrificed by suffocation. Immediately draw blood from the tail aorta, Prepare and freeze at -80 ° C. The plasma concentration of TNF was determined by ELISA (Genzyme Co., Cam bridge MA).   The results are listed in Table 4.  Symbol: + 25% -50%         ++ 50% -75%         +++> 75%   Although the present invention has been described and described with reference to certain preferred embodiments, the spirit and scope of the present invention will be apparent from the following description. Various modifications, changes and substitutions may be made without departing from the scope and scope of the invention. It will be clear to the traders. For example, a preferred use as indicated herein Compounds of the invention for inflammatory conditions or as indicated above, even at effective doses other than the amount Applied as a common variable in the responsiveness of mammals treated for other indications obtain. Similarly, the specific pharmacological response observed is dependent on the particular active compound selected. Or the presence of a pharmaceutical carrier, as well as the formulation and dosage employed. It may be varied according to and dependent on the mode of administration, thus achieving the expected results Variations or differences in the invention are contemplated according to the objects and practices of the present invention. Therefore, The invention is limited only by the following claims, which are of a reasonable nature. It is intended to be construed in breadth.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/4535 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 3/10 3/10 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 239/42 239/42 Ｚ 285/135 417/12 417/12 285/12 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マーク、ワーナー、アンダーセン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ジェニファー、バディアング、スタンフォ ード アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ダルシー、ガリド、ババッチ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ジョセフ、ホーウィング、チャン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 デイビッド、ジョン、コーワン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、ダー ラム、コパー、リッジ、ドライブ、ナンバ ー207、5121 (72)発明者 マイケル、デイビッド、ゴール アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ダーリル、リン、マクドゴールド アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 デイビッド、リー、ムッソ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 マイケル、ハワード、ラビノビッツ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ロバート、ウイリアム、ウィート アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/4535 A61K 31/4535 31/505 31/505 A61P 1/00 A61P 1/00 1/02 1 / 02 3/10 3/10 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 101 29/00 101 35/04 35/04 43/00 111 43/00 111 C07D 213/75 C07D 213/75 239 / 42 239/42 Z 285/135 417/12 417/12 285/12 F (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE) , LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, K) G, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, E S, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ , VN, YU, ZW (72) Inventor Mark, Warner, Andersen, North Carolina, USA, Research, Triangle, Park, Five, Moore, Drive Glaxo, Welcome, Inc. (72) Inventor Jennifer (72) Inventor Darcy, Galid, Babatto, USA, Research, Triangle, Park, Five, Moore, Drive Glaxo, Welcome, Inc. Triangle, Park, Five, Moore, Drive Glaxo, Welcome, Inc. (72) Inventor Joseph, Ho Wing, Chang North Carolina, USA, Research, Triangle, Park, Five, Moore, Drive Glaxo, Well Cam, Inc. (72) Inventor David, John, Cowan, North Carolina, U.S.A., Durham, Copper, Ridge, Drive, Numbers 207, 5121 (72) Inventor Ma Kell, David, Galle North Carolina, U.S.A., Research, Triangle, Park, Five, Moore, Drive Glaxo, Welcome, Inc. Triangle, Park, Five, Moore, Drive Glaxo, Welcome, Inc. (72) Inventor David, Lee, Musso, North Carolina, USA, Research, Triangle, Park, Five, Moore, Drive Glaxo, Welcome Michael, Howard, Rabino Bits, North Carolina, USA, Research, Triangle, Park, Five, Moore, Drive Grack, Incorporated (72) , The welcome, in Inc. (72) inventor Robert, William, Wheat United States North Carolina, Lisa over Ji, Triangle, Park, phi blanking, Moore, drive Glaxo, the welcome, in Inc.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式（II）： ｛式中、Ｒ1は [ここで、Ａ1は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ま たは直接結合であり； Ａ2は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）、ＳＯ2ＮＲ7、ＮＲ7ＳＯ2、ＮＲ7、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここでＲ7は下記定義に同じ）； Ａ3は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、または直 接結合であり； Ａ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ＮＲ8Ｒ9、ＯＲ8、または 水素であり（ここでＲ8およびＲ9は下記定義に同じ）]； Ｒ2は [ここで、Ｄ1は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、ヘテロシクリレン、ＮＲ10（Ｏ）Ｃ、ＮＲ10、Ｓ、ＳＯ 、ＳＯ2、Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、または直接結合であり（ここで、Ｒ10は下記定義に 同じ））； Ｄ2は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ） ＮＲ11、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）、ＮＲ11、または直接結合であり（ここで、Ｒ11は下記 定義に同じ）； Ｄ3は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、ヘテロシクリレン、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ12、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）、ＳＯ2ＮＲ12、ＮＲ12Ｓ Ｏ2、ＮＲ12、または直接結合であり（ここで、Ｒ12は下記定義に同じ）； Ｄ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ＯＲ13、または水素であり（ここで、Ｒ13は下記定義に 同じ）]； Ｒ3は、水素または低級アルキルであり； Ｒ4は、 [ここで、Ｅ1は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン 、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、Ｃ （Ｏ）ＮＲ14、ＮＲ14Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直 接結合であり（ここで、Ｒ14は下記定義に同じ）； Ｅ2は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ15、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合で あり（ここで、Ｒ15は下記定義に同じ）； Ｅ3は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ16、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ16およびＲ17は下記定義に同じ）； Ｅ4は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ18、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ18およびＲ19は下記定義に同じ）； Ｅ5は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ20、 Ｓ、ＳＯ，ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、 または直接結合であり（ここで、Ｒ20およびＲ21は下記定義に同じ）； Ｅ6は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シク ロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、ＮＲ22、 Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合で あり（ここで、Ｒ22は下記定義に同じ）； Ｅ7は、水素、ＮＲ23Ｒ24、ＯＲ23、ＳＲ23、ＳＯＲ23、ＳＯ2Ｒ23、アルキル 、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリ ル、アリール、またはヘテロアリールであり（ここで、Ｒ23およびＲ24下記定義 に同じ）]； Ｒ6は、水素または低級アルキルであり； Ｒ6は、 [ここで、Ｚ1はヘテロアリーレンであり； Ｚ2は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ25、ＮＲ25Ｃ（Ｏ）、ＳＯ2ＮＲ25、ＮＲ25ＳＯ2、ＮＲ25、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ25は下記定義に同じ）； Ｚ3は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ26、ＮＲ26Ｃ（Ｏ）、ＳＯ2ＮＲ26、ＮＲ26ＳＯ2、ＮＲ26、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ26は下記定義に同じ）； Ｚ4は、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、シクロアル キレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレ ン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ27、ＮＲ27Ｃ（Ｏ）、ＳＯ2ＮＲ27、ＮＲ27ＳＯ2、ＮＲ27、Ｓ 、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、または直接結合であ り（ここで、Ｒ27は下記定義に同じ）； Ｚ5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケ ニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ＮＲ28Ｒ29、ＯＲ28、また は水素（ここで、Ｒ28およびＲ29は下記定義に同じ）]； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、 Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、およびＲ29は独立して水素、アルキル、 アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテ ロシクリル、またはヘテロアリールであり； Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は独立して水素、アルキル、アルキニル、アル ケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エ ステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグ。 ２．Ｒ1がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルまたは３，３，３− トリフルオロ−ｎ−プロピルであり； Ｒ2がイソブチルまたはｓ−ブチルであり； Ｒ3が水素であり； Ｒ4がｔ−ブチル、ｓ−ブチル、１−メトキシ−１−エチルまたは２−（２− ピリジルカルボニルアミノ）−１−エチルであり； Ｒ5が水素であり；かつ Ｒ6が２−チアゾリルまたは２−ピリジルである、 請求項１記載の化合物。 ３．実施例３５の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水 分解性エステル、生加水分解性アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグから 選択される、請求項１または請求項２記載の化合物。 ４．実施例７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２または８３の化合物、 またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、生加水分解性エステル、生加水分解 アミド、親和性試薬、もしくはプロドラッグから選択される、請求項１または請 求項２記載の化合物。 ５．治療に用いられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（II）の化合 物。 ６．医薬上許容される担体と薬理学上有効量の請求項１〜４のいずれか１項に 記載の化合物を含んでなる医薬組成物。 ７．腫瘍壊死因子αの細胞放出を阻害する医薬の製造における、請求項１〜４ のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ８．マトリックスメタロプロテアーゼを阻害する医薬の製造における、請求項 １〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ９．細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離（shedding）を阻害する医薬の 製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 １０．腫瘍転移の進行を阻害する、または糖尿病を治療する、または関節炎を 治療する医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使 用。 １１．哺乳類被験体で腫瘍壊死因子αの細胞内放出を阻害する方法であって、 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を被験体に投与することを 含んでなる方法。 １２．哺乳類被験体でマトリックスメタロプロテアーゼを阻害する方法であっ て、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を被験体に投与するこ とを含んでなる方法。 １３．哺乳類被験体で細胞表面タンパク質エクトドメインの脱離を阻害する方 法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を被験体に投 与することを含んでなる方法。 １４．哺乳類被験体で腫瘍転移の進行を阻害する方法、または糖尿病を治療す る方法、または関節炎を治療する方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に 記載の化合物の有効量を被験体に投与することを含んでなる方法。[Claims] 1. Formula (II): Ｒwhere R 1 is [Where A 1 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, or a direct bond; A 2 is C (O) NR 7 , NR 7 C ( O), SO 2 NR 7 , NR 7 SO 2 , NR 7 , S, SO, SO 2 , O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond (where R 7 following definitions for the same); a 3 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, be a heteroarylene, or a direct bond,; a 4 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl alkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heteroaryl, aryl, NR 8 R 9, oR 8 or hydrogen, (where 8 and R 9 are as defined below)]; R 2 is [Where D 1 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, heterocyclylene, NR 10 (O) C, NR 10 , S, SO 2 , SO 2 , O, O (O) C, or D 2 is a direct bond (where R 10 is the same as defined below); D 2 is S, SO, SO 2 , O, C (O), C (O) O, OC (O), C (O ) NR 11 , NR 11 C (O), NR 11 , or a direct bond (where R 11 is the same as defined below); D 3 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, heterocyclylene Ren, S, SO, SO 2, O, C (O), C (O) O, OC (O), C (O) NR 12, NR 12 C (O), SO 2 NR 12, NR 12 S O 2, NR 12 or a direct bond (wherein,, R 12 is defined below The same); D 4 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, OR 13 or a hydrogen, (wherein, R 13 is defined below the same)]; R 3 is hydrogen or lower alkyl R 4 is [Where E 1 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C (O) NR 14 , NR 14 C (O), C (O), C ( O) O, OC (O), or a direct bond wherein R 14 is as defined below; E 2 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, hetero E 3 is arylene, NR 15 , S, SO, SO 2 , O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond (where R 15 is as defined below); Is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR 16 , S, S O, SO 2 , O, C (O), C (O) O, OC (O), Or a direct bond (where R 16 and R 17 are as defined below); E 4 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR 18 , S , SO, SO 2 , O, C (O), C (O) O, OC (O), Or a direct bond (where R 18 and R 19 are as defined below); E 5 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR 20 , S , SO, SO 2 , O, C (O), C (O) O, OC (O), Or a direct bond (where R 20 and R 21 are as defined below); E 6 is alkylene, alkenylene, alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, NR 22 , S , SO, SO 2 , O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond (where R 22 is as defined below); E 7 is hydrogen, NR 23 R 24 , OR 23 , SR 23 , SOR 23 , SO 2 R 23 , alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl (where R 23 and R 24 have the following definitions) The same)]; R 6 is hydrogen or lower alkyl; R 6 is [Where Z 1 is heteroarylene; Z 2 is lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C (O) NR 25 , NR 25 C (O), SO 2 NR 25 , NR 25 SO 2 , NR 25 , S, SO, SO 2 , O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond (where , R 25 are the same as defined below); Z 3 is lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C (O) NR 26 , NR 26 C (O ), SO 2 NR 26, NR 26 SO 2, NR 26, S, SO, SO 2, O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond (wherein , R 26 is defined below the same); Z 4 is lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene, cycloalkylene, cycloalkenylene, arylene, heterocyclylene, heteroarylene, C (O) NR 27, NR 27 C (O ), SO 2 NR 27 , NR 27 SO 2 , NR 27 , S, SO, SO 2 , O, C (O), C (O) O, OC (O), or a direct bond (where R 27 the same) defined below; Z 5 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heteroaryl, aryl, NR 28 R 29, oR 28 or hydrogen (where,, R 28 and R 29 the same)] below defined; R 7, R 8, R 9, R 14, R 15, R 16, R 17, R 18, R 19, R 20, R 21, R 22, R 23, R 24, R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , And R 29 are independently hydrogen, alkyl, alkynyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl; R 10 , R 11 , R 12 , and R 13 are independently hydrogen, A compound represented by｝ which is alkyl, alkynyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, or heterocyclyl, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolyzable ester, biohydrolyzable amide, affinity reagent Or a prodrug. 2. R 1 is methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl or 3,3,3-trifluoro-n-propyl; R 2 is isobutyl or s-butyl; R 3 is hydrogen; R 4 is t -Butyl, s-butyl, 1-methoxy-1-ethyl or 2- (2-pyridylcarbonylamino) -1-ethyl; R 5 is hydrogen; and R 6 is 2-thiazolyl or 2-pyridyl. The compound according to claim 1. 3. 3. The compound of Example 35, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolyzable ester, biohydrolyzable amide, affinity reagent, or prodrug thereof, selected from the group consisting of: A compound as described. 4. A compound of Examples 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 or 83, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, biohydrolysable ester, biohydrolysable amide, affinity reagent, or pro- The compound according to claim 1 or 2, which is selected from a drug. 5. 5. A compound of formula (II) according to any one of claims 1 to 4 for use in therapy. 6. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a pharmacologically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 4. 7. Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for inhibiting the cellular release of tumor necrosis factor α. 8. Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for inhibiting matrix metalloproteases. 9. Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for inhibiting shedding of a cell surface protein ectodomain. 10. Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for inhibiting the progression of tumor metastasis or treating diabetes or treating arthritis. 11. A method of inhibiting intracellular release of tumor necrosis factor α in a mammalian subject, comprising administering to the subject an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 4. 12. A method of inhibiting a matrix metalloprotease in a mammalian subject, comprising administering to the subject an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 4. 13. A method of inhibiting detachment of a cell surface protein ectodomain in a mammalian subject, comprising administering to the subject an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 4. 14． A method of inhibiting the progression of tumor metastasis, treating diabetes, or treating arthritis in a mammalian subject, comprising administering to the subject an effective amount of the compound of any one of claims 1-4. Administering to the subject.
JP53728498A 1997-02-26 1998-02-24 Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors Pending JP2001513767A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3911297P 1997-02-26 1997-02-26
US60/039,112 1997-02-26
PCT/EP1998/001015 WO1998038179A1 (en) 1997-02-26 1998-02-24 Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001513767A true JP2001513767A (en) 2001-09-04

Family

ID=21903750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP53728498A Pending JP2001513767A (en) 1997-02-26 1998-02-24 Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1019386A1 (en)
JP (1) JP2001513767A (en)
KR (1) KR20000075681A (en)
AP (1) AP9901631A0 (en)
AR (1) AR013070A1 (en)
AU (1) AU6822398A (en)
BR (1) BR9807763A (en)
CA (1) CA2281664A1 (en)
HR (1) HRP980096A2 (en)
IS (1) IS5159A (en)
NO (1) NO994103L (en)
PE (1) PE59199A1 (en)
PL (1) PL335378A1 (en)
TR (1) TR199902063T2 (en)
WO (1) WO1998038179A1 (en)
ZA (1) ZA981532B (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003081838A (en) * 2001-09-11 2003-03-19 Rohto Pharmaceut Co Ltd Glucosamine preparation
JP2006517216A (en) * 2003-02-11 2006-07-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Novel pharmaceutical composition based on an anticholinergic agent and a TACE inhibitor

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
NZ505675A (en) * 1998-02-07 2002-11-26 British Biotech Pharm N-alkylamide substituted hydroxamic acid derivatives are used as antibacterial agents
GB9818621D0 (en) * 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therapeutic agents
JP2002523454A (en) * 1998-08-26 2002-07-30 グラクソ グループ リミテッド Formamides as therapeutic agents
WO2000012466A1 (en) * 1998-08-26 2000-03-09 Glaxo Group Limited Formamide compounds as therapeutic agents
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6329550B1 (en) 1998-12-31 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Amidomalonamides useful as inhibitors of MMP of matrix metalloproteinase
GB9918869D0 (en) * 1999-08-10 1999-10-13 British Biotech Pharm Antibacterial agents
EP2319518A1 (en) 2002-02-04 2011-05-11 ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. Use of CO-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
CA2638816A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Burnham Institute For Medical Research Inhibitors of membrane type-1 matrix metalloproteinase for the treatment of insulin-dependent diabetes mellitus
JP2011517313A (en) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． Metalloenzyme inhibitors that use a metal binding moiety in combination with a targeting moiety
CA2719745C (en) 2008-03-25 2016-07-05 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
BRPI1014902A2 (en) 2009-04-14 2016-04-19 Affectis Pharmaceuticals Ag p2x7r antagonist compound, its composition and its uses
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012145520A2 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Alfama, Inc. Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
ES2628634T3 (en) 2011-07-21 2017-08-03 Alfama, Inc. Carbon monoxide-ruthenium releasing molecules and uses thereof
CN113194954A (en) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 EGFR inhibitors for the treatment of keratoderma

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
PL179997B1 (en) * 1994-01-20 2000-11-30 British Biotech Pharm Inhibitors of metalloproteinases
GB9514867D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6127427A (en) * 1995-11-23 2000-10-03 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003081838A (en) * 2001-09-11 2003-03-19 Rohto Pharmaceut Co Ltd Glucosamine preparation
JP2006517216A (en) * 2003-02-11 2006-07-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Novel pharmaceutical composition based on an anticholinergic agent and a TACE inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
HRP980096A2 (en) 1998-12-31
WO1998038179A1 (en) 1998-09-03
TR199902063T2 (en) 1999-12-21
PE59199A1 (en) 1999-06-24
PL335378A1 (en) 2000-04-25
KR20000075681A (en) 2000-12-26
NO994103L (en) 1999-10-25
AP9901631A0 (en) 1999-09-30
BR9807763A (en) 2000-02-22
CA2281664A1 (en) 1998-09-03
NO994103D0 (en) 1999-08-25
ZA981532B (en) 1999-08-24
IS5159A (en) 1999-08-20
AU6822398A (en) 1998-09-18
EP1019386A1 (en) 2000-07-19
AR013070A1 (en) 2000-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001513767A (en) Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors
EP2091910B1 (en) Crystalline forms of (3 s) -3- [n- (n&#39; - (2-tert-butylphenyl) oxamyl) alaninyl] amino-5- (2 &#39;, 3 &#39;, 5 &#39;, 6 &#39; -tetrafluoro phenoxy) -4-oxopenta noic acid
JPH05246968A (en) Ketone derivative
JP2002504916A (en) Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity
AU2005286844A1 (en) Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
KR20010005627A (en) Aryl- or Heteroarylsulfonamide Substituted Hydroxamic Acid Derivatives, Process for Their Preparation and Their Use as Pharmaceuticals
JP2001501955A (en) Novel piperidine-ketocarboxylic acid derivatives, their production and use
JPH10500965A (en) Hydroxylamine derivatives and their use as metalloproteinase inhibitors
JP3621884B2 (en) Matrix metalloproteinase inhibitor
US20040024000A1 (en) Dihydropyrimidine derivatives as cysteine protease inhibitors
KR840001554B1 (en) Process for the preparation of cyclohexene derivatives
TW200528471A (en) Dipeptide phenyl ethers
JPH06192199A (en) Ketone derivative
EP0520427B1 (en) Cyclopropenone derivatives
US6172064B1 (en) Formamides as therapeutic agents
JP2010504316A (en) Azetidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP3690831B2 (en) Indole-containing sulfonamide derivatives
US6191150B1 (en) Formamide compounds as therapeutic agents
US6329400B1 (en) Formamide compounds as therapeutic agents
JP2765001B2 (en) Protease inhibitor
EP0718307A2 (en) Derivatives of 1-oxo-2-(phenylsulfonyl-amino)-pentylpiperidine, their preparation and therapeutic use
KR102437095B1 (en) Prodrug of caspase inhibitor
GB2348198A (en) Formamide derivatives as metalloprotease inhibitors
MXPA99007809A (en) Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors
WO2000012466A1 (en) Formamide compounds as therapeutic agents