JP2001500533A - Matrix metalloproteinase inhibitors - Google Patents

Matrix metalloproteinase inhibitors

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JP2001500533A JP11508146A JP50814699A JP2001500533A JP 2001500533 A JP2001500533 A JP 2001500533A JP 11508146 A JP11508146 A JP 11508146A JP 50814699 A JP50814699 A JP 50814699A JP 2001500533 A JP2001500533 A JP 2001500533A
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アルペジヤーニ，マルコ
ビツソリーノ，ピエルルイジ
アブラーテ，フランチエスカ
ペローネ，エツトーレ
コリツリ，リツカルド
ヤベス，ダニエラ
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フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） （式中、Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ又は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素又は有機残基であり、Ｒ3は有機基であり、そしてＱは第二級又は第三級、非環式又は環式アミノ基である）のアミン誘導体である化合物並びにその薬物的に許容される塩、溶媒和物及び水和物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）及び細胞からの腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ）の放出のインヒビターである。それで、これらは、ＭＭＰ又はＴＮＦが関与する疾患、特に腫瘍性及び炎症性疾患の予防、制御及び治療に於いて有用である。これらの製造方法及びこれらを含有する薬物組成物も記載される。 (57) [Summary] Formula (I) Wherein W is -CONHOH or -COOH, R 1 and R 2 are each hydrogen or an organic residue, R 3 is an organic group, and Q is a secondary or tertiary, Compounds that are amine derivatives of acyclic or cyclic amino groups) and pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates thereof, include matrix metalloproteinases (MMPs) and tumor necrosis factors from cells. It is an inhibitor of the release of α (TNF). Thus, they are useful in the prevention, control and treatment of diseases involving MMPs or TNF, especially neoplastic and inflammatory diseases. Methods for their manufacture and drug compositions containing them are also described.

Description

【発明の詳細な説明】 マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビター 本発明は、新規なマトリックスメタロプロテイナーゼ（以下、ＭＭＰ）のイン ヒビター、その製造方法、それを含有する薬物組成物並びにＭＭＰのタンパク分 解作用が関与する疾患の予防、制御及び治療に於けるこのような化合物の使用に 関する。 ある種の疾患状態は、活性ＭＭＰとその天然インヒビター、即ちメタロプロテ イナーゼの組織インヒビター（以下、ＴＩＭＰ）との不均衡によって特徴付けら れる。ＴＩＭＰレベルが不十分であるとき、細胞外マトリックスの進行性遅速分 解、例えば、慢性関節リウマチ（Ｌ．Ａ．Ｗａｌａｋｏｖｉｔｓら、Ａｒｔｈｒ ｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、第３５巻、第３５〜４２頁、１９９２年）及び変形性 関節症（Ｄ．Ｄ．Ｄｅａｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第８４巻、第６ ７８〜６８５頁、１９８９年）に於ける軟骨マトリックス損失並びに骨粗鬆症（ ｐ．Ａ．Ｈｉｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第３０８巻、第１６７〜１７５頁 、１９９５年）に於ける骨マトリックス分解が生じる。うっ血性心不全のような 他の状態に於いて、心臓 の細胞外マトリックスの迅速な分解が生じる（Ｐ．Ｗ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、 Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、第１０巻、第２１４〜２２０頁、１ ９９４年）。ガン細胞は、細胞外マトリックスの迅速な再構築を行うために、そ れ自身により又は周りの組織により発現されるＭＭＰを使用する。ＭＭＰが、腫 瘍の成長及び展開の少なくとも３個の面に含まれると言うかなりの証拠が存在し ている（例えば、Ａ．Ｈ．Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕ ｓｔｒｙ、第２５８〜２６１貞、１９９７年及びその参考文献を参照）。腫瘍転 移の過程に於いて、細胞外マトリックスを破壊して、一次腫瘍ガン細胞が、それ らが異なった器官に輸送される隣接する血管に浸潤し、そして二次腫瘍を確立す ることができるようにするために、ＭＭＰが使用される。これらの二次部位に於 ける浸潤成長も、組織を破壊することを助けるために、ＭＭＰを必要とする。更 に、ＭＭＰ活性は、腫瘍が一定サイズ以上に成長するために必要である新しい血 管の浸潤内方成長（脈管形成）に寄与する。 １種又は２種以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ、特に、ストロメリシ ン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）−１（ＭＭＰ −３；ＥＣ３．４．２４．１７）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２；ＥＣ３．４． ２４．２４）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９；ＥＣ３．４．２４．３５）、好中 球コラゲナーゼ又はコラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８；ＥＣ３．４．２４．３４） 、間質コラゲナーゼ又はコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１；ＥＣ３．４．２７．７ ）、マトリライシン（ＭＭＰ−７；ＥＣ３．４．２４．２３）、コラゲナーゼ− ３（ＭＭＰ−１３）及び膜型メタロプロテイナーゼ（ＭＴ−ＭＭＰ類；ＭＭＰ− １４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７）を阻害することができる低 分子量化合物は、現在、退化性、腫瘍性及び自己免疫性病変に於ける有望な治療 薬と考えられている（例えば、Ｐ．Ｄ．Ｂｒｏｗｎ：「マトリックスメタロプロ テイナーゼ・インヒビター：抗ガン薬の新規な種類（Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌ ｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅ ｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第２巻、第６１７〜６２６頁、１９９３年；Ａ．Ｋｒａｎｔ ｚ：「炎症に於けるプロテイナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｉｎｆｌ ａｍｍａｔｉｏｎ）」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． 第２８巻、第１８７〜１９５頁、１９９３年）。これまで記載されたこのような 化合物の多くは、これらの酵素の認められたペプチド基質に対する類似性を有す るペプチド誘導体又はシュードペプチドであり、更に該酵素の触媒部位に存在す るＺｎ（ＩＩ）原子を結合することかできる官能基によって特徴付けられる。Ｍ ＭＰインヒビターの公知の種類には、Ｚｎ結合基がヒドロキサム酸であり、一般 式（Ａ）；（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、水素原子又は適当な置換基である） で表わされるような骨格が、コラゲナーゼによって開裂される部位で、コラーゲ ンのアミノ酸配列を模倣するものが含まれる（例えば、Ｎ．Ｒ．Ａ．Ｂｅｅｌｅ ｙら、「マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のインヒビター（Ｉｎｈ ｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ （ＭＭＰ’ｓ））」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、第４巻、第７〜１６頁、１９９４年；Ｊ．Ｒ．Ｐｏｒｔｅｒら 、「マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビターに於ける最近の発展（Ｒ ｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍａｎｔｓ ｉｎ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏ ｐｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏΓｓ）」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ .Ｐａｔｅｎｔｓ、第５巻、第１２８７〜１２９６頁、１９９５年；Ｊ．Ｒ．Ｍ ｏｒｐｈｙら、「マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビター：現状（Ｍ ａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｃ ｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２巻、第７ ４３〜７６２頁、１９９５年；Ｒ．Ｐ．Ｂｅｃｋｅｔｔら、「マトリックスメタ ロプロテイナーゼ研究に於ける最近の進歩（Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ）」、ＤＤＴ、第１巻、第１６〜２６頁、１９９６年）。先行技術の該ＭＭＰイ ンヒビターは、「ペプチドベースヒドロキサマート」又は「基質ベース」インヒ ビターとして記載することかできる（例えば、Ａ．Ｈ．Ｄａｖｉｄｓｏｎら、「 マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害（Ｔｈｅ ｉｎｈｉ ｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｅ ｎｚｙｍｅｓ）」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、第２５８〜２ ６１頁、１９９７年）。 ＭＭＰは、少なくとも２０年間薬物標的として認められており、式（Ａ）によ って記載される強力なＭＭＰインヒビターは１９８６年以前から開示されてきた （例えば、Ｊ．Ｐ．Ｄｉｃｋｅｎｓら、米国特許第４，５９９，３６１号参照） けれども、この種の薬物は未だ市場に出てこなかった。これは、ＭＭＰインヒビ ターの治療的効能についての疑問のためではなくて、水溶性、代謝安定性及び他 の望ましい特性、特に経口バイオアベイラビリティ（生体利用性）のような「ペ プチドベースヒドロキサマート」の問題点のためである（例えば、Ｊ．Ｒ．Ｐｏ ｒｔｅｒ、上記文献；Ｊ．Ｈｏｄｇｓｏｎ、「再造形ＭＭＰＩ（Ｒｅｍｏｄｅｌ ｌｉｎｇ ＭＭＰＩｓ）」、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１３巻、第５５４ 〜５５７頁、１９９５年）。例えば、一般式（Ａ）の殆どの「ペプチドベースヒ ドロキサマート」は、急速にグルクロン化され、カルボン酸に酸化されて、朋汁 中に排泄される（例えば、Ｊ．Ｓｉｎｇｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．Ｌｅｔｔ．第５巻、第３３７〜３４２ 頁、１９９５年及び前記の他の文献参照）。 最後に、一般式（Ａ）によって記載される公知のインヒビターの他の種類の問 題点は、許容可能のものであろう。この問題点は、最も進歩したＭＭＰインヒビ ターについて、ヒトにコケ骨格（ｍｕｓｃｏｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ）問題を与え ると報告された、臨床マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）(式Ａ；Ｒa＝Ｏ Ｈ、Ｒb＝ＣＨ2ＣＨＭｅ2、Ｒc＝ＣＭｅ3、Ｒd＝Ｍｅ)に現れる。本発明者らは 、連続１０日間ラットにＭＭＰインヒビターを腹腔内投薬することを含む、ＭＭ Ｐインヒビターでの許容可能性の動物モデル（Ｓ．Ｃａｓｔｅｌｌｉｎｏら、未 発表）及び処理の最後での後膝関節の組織的評価を展開することによって、これ らの観察を延長した。このモデルに於いて、先行技術のペプチドベースＭＭＰイ ンヒビター、例えば、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）Ｒｏ３１−９７９０（式Ａ；Ｒa＝ Ｈ、Ｒb＝ＣＨ2ＣＨＭｅ2、Ｒc＝ＣＭｅ3、Ｒd＝Ｍｅ）は、１５０ｍｇ／ｋｇ以 下の一日用量で、後膝靭帯の肥大性線維症、骨格筋の間質肥大線維症、骨膜（ｐ ｅｒｉｏｓｔｉｕｍ）及び滑膜の肥大性繊維増殖症並びに骨端板（ｅｐｈｙｓｅ ａｌ ｐｌａｔｅ）の軟骨増殖症（ｃｈｏｎｄｒｏｓｙｓｐｌａｓｉａ）及び 減少した軟骨内（ｅｎｄｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ）骨化を引き出した。これらの副 作用についての正確な理由は現在知られていないが、これらは、特に上記の特性 が関係している限り、より良い且つ多様化した分子についての強い必要性を支持 する。 本発明は、先行技術の基質ベースインヒビターに比較したとき、特に、亜鉛結 合基の次の炭素原子に置換基（ｓｏｓｔｉｔｕｅｎｔ）として窒素原子が存在す ることによって特徴付けられ、ペプチド特性を殆ど又は全く有しない、新規なＭ ＭＰインヒビターに関する。 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ又は−ＣＯＯＨであり、 同一か又は異なっているＲ1及びＲ2は、それぞれ、水素又は−基Ｇ、これは、 メチル、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、 シクロアルキル−Ｃ1〜 Ｃ10−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ10−アルキルアリール−Ｃ2〜Ｃ10 −アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル若し くはヘテロシクリル−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニルであり、該メチル、アルキル、ア ルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、置換されていな いか又は１〜３個の置換基によって置換されている、若しくは −ＳＯ2−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された通りである）、若しくは −ＳＯ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された通りである）、若しくは −ＣＯ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された通りである）、若しくは −ＣＯＯ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された通りである）、若しくは −ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨＧ若しくは−ＳＯ2−ＮＧＧ’（式中、Ｇは上記 定義された通りであり、同一か又は異なっているＧ’は、Ｇについて上定義され た通りであるか又はＧ及びＧ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ て、 炭素環式、複素環式若しくは芳香族環に融合していてよく、全ての炭素原子若し くは追加の窒素原子に於いて置換されていてよい、飽和若しくは不飽和３〜７員 アザ複素環式環を形成する）、若しくは −基−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＧ若しくは−ＣＯ−ＮＧＧ’（式中、Ｇ及びＧ’ は、上記定義された通りであるか又はＧ及びＧ’は、それらが結合している窒素 原子と一緒になって、炭素環式、複素環式若しくは芳香族環に融合していてよく 、全ての炭素原子若しくは追加の窒素原子に於いて置換されていてよい、飽和若 しくは不飽和３〜７員アザ複素環式環を構成する）、であるか、又は Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素環式、複 素環式若しくは芳香族環に融合していてよく、全ての炭素原子若しくは追加の窒 素原子に於いて置換されていてよい、飽和若しくは不飽和３〜７員アザ複素環式 環を形成し、 Ｒ3は、置換されていない又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基によって置換された Ｃ1〜Ｃ15アルキルであり、アルキル基及び／又はシクロアルキル基は、置換さ れていないか又はメチル、エチル、Ｃ3〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル、フル オロ、ク ロロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ及び カルボキシメチルから選択された１〜３個の置換基によって置換されている、又 は Ｒ3は、基−Ｒ−Ｘ−ＲI（式中、Ｒは、化学結合、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）m −（式中、ｍは２〜５の整数である）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ− 、フェニレン（即ち、−Ｃ6Ｈ4−）、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2Ｃ Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＣ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＣ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4−又は−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4 −であり、Ｘは、直接結合、酸素原子、硫黄原子又はスルフィニル−Ｓ（Ｏ）− 、スルホニル−Ｓ（Ｏ）2若しくはカルバモイル基−ＣＯＮＨ−若しくは−ＮＨ ＣＯ−であり、ＲIは、置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4アル キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル 及びアリールスルホニルから選択された基によって置換された、Ｃ1〜Ｃ6アルキ ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、フェニル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェ ニル−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（Ｃ1 〜Ｃ6）−アルキルである）で あり、 第二級又は第三級カルボキサミドであるＱは、 −基−ＣＯＮＨＧ又は−ＣＯＮＧＧ’（式中、Ｇ及びＧ’は、上記定義された通 りである）、又は −基−ＣＯＮＨ−ＣＨＧＧ’（式中、Ｇ及びＧ’は、上記定義された通りである ）又は基−ＣＯＮＧ”−ＣＨＧＧ’（式中、同じか又は異なっているＧ”は、上 記Ｇの通り定義される）、又は −基−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＧＧ’若しくは−ＣＯＮＧ”−ＣＨ2−ＣＨＧＧ’ （式中、Ｇ、Ｇ’及びＧ”は、上記定義された通りである）、又は −基−ＣＯ−アザヘテロシクリル（式中、置換されていないか又は置換されたア ザヘテロシクリルは、下記に定義された通りである、但し、Ｑが−ＣＯＮＨＧで あるとき、Ｇは、メチル、アルキル−メチル、シクロアルキル−メチル、アリー ル−メチル又はヘテロシクリル−メチルであり、このようなメチル又は置換メチ ルは、基−（ＣＨ2）t−ＣＯ2Ｈ（式中、ｔは０である）又はそのエステル及び アミドによって更に置換されることはできない）］ のアミン誘導体である化合物及びその薬物的に許容される塩、溶媒和物又は水和 物を提供する。 本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有す る直鎖又は分枝鎖アルキル単位を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ −ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等々を 含む。 本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を有 し、更に１個の、適用可能であるときＥ又はＺ立体化学の二重結合を有する、直 鎖又は分枝鎖アルケニル単位を指す。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、メ タリル、ブテニル、クロチル等々である。 本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シク ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのような、３〜７ 個の炭素原子の飽和炭素環基を指す。 本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダ ニルのような６〜１０個の炭素原子の単環式 又は二環式芳香族炭化水素基を指し、更に、本明細書で使用するとき、「アリー ル」は、ジフェニル基（−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ5）、４−ピリジル−フェニル基及びメ チレンジオキシフェニル基を指してもよい。 本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択 された少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜７員の飽和又は不飽和ヘテロ シクリル環（但し、全ての環窒素は、Ｎ−オキシドのように酸化されていてよく 、全ての環炭素は、カルボニルのように酸化されていてよく、全ての環硫黄は、 スルホキシド又はスルホンのように酸化されていてよく、該ヘテロシクリル環は 、第二の５若しくは６員環の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル環又はＣ3〜Ｃ7 シクロアルキル環又はヘンゼン若しくはナフタレン環に任意に融合されていてよ い）を指す。ヘテロシクリル基の例は、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、 イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、テトラヒドロチエ ニル、フリル、テトラヒドロフリル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニ ル、スクシンイミド、ピリジル、ピペリジニル、ピ ラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピリミジ ニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、 ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリ ル、インダゾリル、クロメニル、インドリル、オキシインドリル、フタルイミド 、１−オキソ−２−イソインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイ ソキノリル、インドリジニル、イソインドリル、２−オキソイソインドリル、キ ヌクリジニル、ヒダントイニル、サッカリニル、シンノリニル、プリニル、モル ホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼピニル等々であ る。 本明細書で使用するとき、用語「アザヘテロシクリル」には、少なくとも１個 の窒素原子を含有する、上記定義されたようなヘテロシクリル基の全てが含まれ 、該ヘテロシクリル基は、窒素原子によって分子の残りに結合されている。 上記列挙したものの全てに於いて、メチル、アルキル、アルケニル、アリール 、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアザヘテロシクリル基中に存在していて よい置換基には、下記のものが含まれる。 −基−（ＣＨ2）t−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロ（即ち、フルオロ、ブロモ、ク ロロ又はヨード）であり、ｔは０〜３の整数である）、 −基−（ＣＨ2）t−ＣＦ3又は基−（ＣＨ2）t−ＣＨＦ2（式中、ｔは上記定義さ れた通りである）、 −基−（ＣＨ2）t−ＯＨ（式中、ｔは土記定義された通りである）、 −基−（ＣＨ2）t−ＯＲII（式中、ｔは上記定義された通りであり、ＲIIは、ヒ ドロキシ、メトキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロ 及びフルオロによって任意に置換された、直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル、 アリール、アリールメチル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルメチルである） 、 −基−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）ＲII（式中、ｔ及びＲIIは、上定義された通りで ある）、 −基−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）ＯＲII（式中、ｔ及びＲIIは、上記定義された通 りである）、 −基−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2又は−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲII又 は−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）ＮＲIIＲIII （式中、ｔは上記定義された通りであり、ＲIIは上記定義された通りであり、そ して同じか若しくは異なっているＲIIIは、上記ＲIIの通り定義され又はＲII及 びＲIIIは、窒素原子と一緒になって、アザヘテロシクリル環を形成する）、 −オキソ、 −基−（ＣＨ2）t−ＮＯ2（式中、ｔは上記定義した通りである）、 −基−（ＣＨ2）t−Ｎ3（式中、ｔは上記定義した通りである）、 −基−（ＣＨ2）t−ＣＮ（式中、ｔは上記定義した通りである）、 −基−（ＣＨ2）t−ＳＨ（式中、ｔは上記定義した通りである）及びそのアセチ ル又はフェニルアセチルエステル(即ち、−(ＣＨ2)t−ＳＣＯＣＨ3及び−(ＣＨ2 )t−ＳＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5)、 −基−（ＣＨ2）t−ＮＨ2又は−（ＣＨ2）t−ＮＨＲII又は−（ＣＨ2）t−ＮＲI I ＲIII（式中、ｔ、ＲII及びＲIIIは、上記定義された通りであり、又はＲII及 びＲIIIは、窒素原子と一緒になって、アザヘテロシクリル環を形成する）、 −基−（ＣＨ2）t−ＮＨＣ（Ｏ）ＲII又は−（ＣＨ2）t−ＮＲIIＣ（Ｏ）ＲIII 又は−（ＣＨ2）t−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲII（式中、ｔ、ＲII及びＲIIIは、上記定 義された通りである）、 −基−（ＣＨ2）t−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ2又は−（ＣＨ2）t−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲI I 又は−（ＣＨ2）t−ＮＨ（ＣＯ）ＮＲIIＲIII（式中、ｔ、ＲII及びＲIIIは、 上記定義された通りであり、ＲII及びＲIIIが、窒素原子と一緒になって、アザ ヘテロシクリル環を形成する特別の場合を含む）、 −基−（ＣＨ2）t−ＮＨＳＯ2ＲII（式中、ｔ及びＲIIは、上記定義した通りで ある）、 −基−（ＣＨ2）t−ＮＨ（ＳＯ2）ＮＨ2又は−（ＣＨ2）t−ＮＨ（ＳＯ2）ＮＨ ＲII又は−（ＣＨ2）t−ＮＨ（ＳＯ2）ＮＲIIＲIII（式中、ｔ、ＲII及びＲIII は、上記定義された通りであり、ＲII及びＲIIIが、窒素原子と一緒になって、 アザヘテロシクリル環を形成する特別の場合を含む）、 −基−（ＣＨ2）t−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2（式中、ｔは上記定義した通りであ る）、 −基−（ＣＨ2）t−ＣＨＯ（式中、ｔは上記定義した通りである）、 −基−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）ＲII（式中、ｔ及びＲIIは、上記定義した通りであ る）、 −基−（ＣＨ2）t−ＣＯ2Ｈ（式中、ｔは上記定義した通りで ある）又はそのエステル若しくはアミド、即ち、−（ＣＨ2）t−ＣＯ2ＲII、− （ＣＨ2）t−ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）t−ＣＯＮＨＲII)−（ＣＨ2）t−ＣＯＮＲII ＲIII（式中、ＲII及びＲIIIは、上記定義された通りであり、ＲII及びＲIII が、窒素原子と一緒になって、アザヘテロシクリル環を形成する特別の場合を含 む）、 −基−（ＣＨ2）t−ＳＯ3Ｈ（式中、ｔは上記定義した通りである）、 −基−（ＣＨ2）t−Ｓ（Ｏ）ＲII（式中、ｔ及びＲIIは、上記定義した通りであ る）、 −基−（ＣＨ2）t−ＳＯ2ＲII（式中、ｔ及びＲIIは、上記定義した通りである ）、 −基−（ＣＨ2）t−ＳＯ2ＮＨ2又は−（ＣＨ２）t−ＳＯ2ＮＨＲII又は−（ＣＨ2 ）t−ＳＯ2ＮＲIIＲIII（式中、ｔ、ＲII及びＲIIIは、上記定義された通りで ある）、 −Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ2〜Ｃ6アルケニル、 −Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、 −置換されていない又はＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ1〜Ｃ4アルコキシ、アミ ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、 クロロ及びフルオロから選択された１〜３個の置換基によって置換された、フェ ニル、ビフェニル（即ち、−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ5）、メチレンジオキシフェニル、メ チレンジオキシフェニルメチル（以下、ピペロニル）、ベンジル、フェネチル、 フェンプロピル、ナフチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピ ル。 存在するとき、カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト及びアミノ基は、遊離形 又は保護形であってよい。該基の保護形は、例えば、「有機化学に於ける保護基 （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ）」、ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅ ｎｃｅ）刊に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによって記載されているような、当該技術 分野で一般的に知られているものの全てである。好ましくは、カルボキシ基は、 そのエステルとして、特にメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル及び４ −ニトロベンジルエステルとして保護される。好ましくは、ヒドロキシ基は、そ のエーテル又はエステルとして、特に、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロ ピラニルエーテル、ベンジルエーテル、アセタート、ベンゾアート、ピバラート として保護さ れる。好ましくは、メルカプト基は、チオエーテル又はチオエステルとして、特 にｔｅｒｔ−ブチルチオエーテル、チオアセタート、チオベンゾアートとして保 護される。好ましくは、アミノ基は、カルバメート、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル及びベンジルオキシカルボニル誘導体として又はアミド、例えば、 アセトアミド及びベンズアミドとして保護される。 本発明は、塩形成基を有する式（Ｉ）のこれらの化合物の塩、特に、酸基、特 にカルボン酸基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基及びスルホ基を有する化合物の 塩又は塩基性基、特にアミノ若しくはグアニジノ基を有する化合物の塩を提供す る。この塩は、特に生理学的に許容される塩、例えば、アルカリ金属塩及びアル カリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム及びマ グネシウム塩）、アンモニウム塩並びに適当な有機アミン又はアミノ酸との塩（ 例えば、アルギニン、プロカイン塩）及び適当な無機酸とで形成される付加塩（ 例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩）又はカルボン酸及び有機ス ルホン酸とで形成される付加塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン 酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩 、メタンスルホ ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）である。カルボキシラート及びアンモニウ ム基を含有する式（Ｉ）の幾つかの化合物は、双性イオンとして存在していてよ く、このような塩も本発明の一部である。 更に、式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物及び式（Ｉ）の化合物の生理学的 に加水分解性の誘導体（即ち、プロドラッグ）が、本発明の範囲内に含まれる。 式（Ｉ）の化合物の特に好ましいプロドラッグは、エステル誘導体である。これ らには、Ｗが−ＣＯＯＨであるか若しくは置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱの何れか の中にカルボキシ基が存在している式（Ｉ）の化合物の、このようなカルボキシ 基と、薬物的に許容されるアルコール、例えば、エタノールとの縮合によって得 ることができるエステル又は置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱの何れかの中にヒドロ キシ基が存在している式（Ｉ）の化合物の、このようなヒドロキシ基と、薬物的 に許容されるカルボン酸、例えば、酢酸、ピバル酸、安息香酸等々との縮合によ って得られるエステルが含まれる。本発明の範囲内の他の特に好ましいプロドラ ッグは、Ｗが−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物と、ホ ルムアルデヒド又は式Ｔ−ＣＨＯのアルデヒド若しくは式 ＴＴ’ＣＯのケトン（式中、Ｔ及びＴ’は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロ及びフルオ ロから選択された１〜３個の置換基によって任意に置換された、低級アルキル、 フェニル、ベンジルのような炭素基である）との間の環式縮合生成物であ。下記 に表す、このような縮合生成物は、任意に、アルコールとケトンとからのケター ルの生成のために使用されるもののような酸触媒の存在下で、２種の成分を混合 し、蒸発により、共沸的に又はモレキュラーシーブにより水を除去することによ って得られる。 本発明には、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な立体異性体（例えば、ジアステ レオ異性体、エピマー、幾何学的異性体）並びにそのラセミ又は光学的活性混合 物が包含される。 本発明にはまた、その範囲内に、所望により、薬物的に許容 される坦体、賦形剤又は他の添加剤と一緒に、活性成分としての化合物（Ｉ）の １種又は２種以上からなる薬物組成物が含まれる。 本発明の範囲内の好ましい化合物は、構造式（Ｉ’）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ又は−ＣＯＯＨであり、 Ｒ1及びＲ2は、 −共に水素若しくは −共にＣ1〜Ｃ4アルキル、なお好ましくはメチルであるか、又は Ｒ1は水素若しくはメチルであり、Ｒ2は基Ｇであり、Ｇは、 −置換されていないか又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキルにより若しくはクロロ、フル オロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ、メチルア ミノ、ジメチルアミノ、 −ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3若しくは−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3）3、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、フェノキシ、フェニルチ オ及びフェニルスルホニル（但し、フェニル基は更に、クロロ、フルオロ、メト キシ又はメチルによって置換されていてよい）から選択された１〜３個の置換基 によって置換された、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はＣ2〜Ｃ10アルケニル、又は −Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、又は −アリール基、更に好ましくは、フェニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチ ル又はインダニル、これらのそれぞれは、任意に、クロロ、フルオロ、ヒドロキ シ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルス ルホニル、フェノキシ、フェニルチオ及びフェニルスルホニル、フェニル、ベン ジル、フェネチル、フェンプロピル、ナフチル及びピリジル（但し、全てのフェ ニル、ナフチル及びピリジル環は更に、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシ 、メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択された１〜３個 の置換基によって置換されていてよい）から選択された１〜３個の置換基によっ て置換されている、又は −ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサ ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チ エニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベン ゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、クロメニル、インドリル、オ キシインドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、シンノリニル及び プリニル（但し、これらのそれぞれは、任意に、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル キル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスル ホニル、フェノキシ、フェニルチオ及びフェニルスルホニル（但し、フェニル環 は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルによって置換されていてよい）から 選択された１〜３個の置換基によって置換されている）から選択された不飽和ヘ テロシクリル基、又は −ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、アジリジニル、 オキシラニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリ ダジニル、テトラヒドロピラ ニル、１−オキソ−２−イソインドリル、テトラヒドロイソキノリル、ヒダント イニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼピ ニル及びチアゾリジニル（但し、全ての環窒素は、Ｎ−オキシドのように酸化さ れていてよく、全ての環炭素は、カルボニルのように酸化されていてよく、全て の環硫黄は、スルホキシド又はスルホンのように酸化されていてよい）から選択 された飽和又は部分的飽和ヘテロシクリル基並びにクロロ、フルオロ、ヒドロキ シ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルス ルホニル、フェノキシ、フェニルチオ及びフェニルスルホニル（但し、フェニル 環は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルによって置換されていてよい）か ら選択された１〜３個の置換基によって置換されているそれらの誘導体、又は −上記定義された通りの不飽和又は飽和ヘテロシクリル基の全てによって置換さ れたＣ1〜Ｃ10アルキル（但し、全ての環窒素は、Ｎ−オキシドのように酸化さ れていてよく、全ての環炭素は、カルボニルのように酸化されていてよく、全て の環硫黄 は、スルホキシド又はスルホンのように酸化されていてよい）又はクロロ、フル オロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ Ｈ3及び−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3）3、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルス ルホニル、フェノキシ、フェニルチオ及びフェニルスルホニル（但し、フェニル 基は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルによって置換されていてよい）か ら選択された１〜３個の置換基によって置換されたそれらの誘導体、又は −上記定義された通りのアリール基の全てによって置換されたＣ1〜Ｃ10アルキ ル並びにクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチル アミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜 Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、フェノキシ、フェニルチオ及 びフェニルスルホニル（但し、フェニル環は、クロロ、フルオロ、メトキシ又は メチルによって置換されていてよい）から選択された１〜３個の置換基によって 置換されたそれらの誘導体 であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＳＯ2−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された 通りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＣＯ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された通 りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＣＯ−Ｏ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義され た通りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨＧ若しく は−ＳＯ2−ＮＧＧ’（式中、Ｇは上記定義された通りであり、同一か又は異な っているＧ’は、Ｇについて上記定義された通りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＳＯ−ＮＨ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義さ れた通りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＣＯＮＨＧ若しくは−ＣＯＮＧＧ’（式 中、Ｇは上記定義された通りであり、同一か又は異なっているＧ’は、Ｇについ て上記定義された通りである）であり、又は Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、追加の環員と して任意にＮ、Ｏ、Ｓ若しくはＳＯ2を含有する３〜７員アザヘテロシクリル環 を形成し、これは、結合窒 素原子に隣接する１個又は２個の炭素環原子上のオキソによって置換されていて よく、これは任意に、ベンゼン環と融合しており、アザヘテロシクリル基は、置 換されていないか又は１個若しくは２個以上の炭素及び／若しくは窒素原子で、 クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、 ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジ ル、４−フルオロベンジル、α−メチルベンジル、メチレンジオキシフェニル、 ２−フェネチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、ピペロニル、カルバモ イル、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3）3、−ＣＯＮＨ−（４−フルオ ロフェニル）、−ＣＯＮＨ−ピリジル、−ＣＯＮＨ−（メチレンジオキシ）フェ ニル、−ＣＯＮＨ−ピペロニルによって置換されている、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＳＯ2−アザヘテロシクリル（式中、ア ザヘテロシクリルは上記定義された通りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＣＯ−アザヘテロシクリル（式中、アザヘ テロシクリルは上記定義された通りである）であり、 Ｒ3は、−ＣＨ2−アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n− Ｏ−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n −Ｏ−（ＣＨ2）m−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル 、−（ＣＨ2）n−Ｓ−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−（ＣＨ2）m−シクロアルキ ル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−（ＣＨ2）m−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｓ−（ＣＨ2）m −ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＳＯ−アルキル、−（ＣＨ2）n−ＳＯ−（Ｃ Ｈ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−ＳＯ−（ＣＨ2）m−アリール、−（Ｃ Ｈ2）n−ＳＯ−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−アルキル 、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、-（ＣＨ2）n−ＳＯ2− （ＣＨ2）m−アリール、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、 −（ＣＨ2）n−ＣＯ−アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−（ＣＨ2）m−シクロアル キル、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−（ＣＨ2）m−アリール又は−（ＣＨ2）n−ＣＯ−（ ＣＨ2）m−ヘテロシクリル（但し、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘ テロシクリルは、上記定義された通りであり、ｎ及びｍは、同じか又は異なって おり、ゼロ又は１〜５の整数であり、アル キル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、任意に、クロロ、フ ルオロ、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、フェニル、トリ ル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４− フェノキシフェニル、４−（４−ピリジル）オキシフェニル、ピリジルから選択 された１〜３個の置換基によって置換されている）であり、又はＲ3は、イソブ チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びシクロペン チルメチルから選択され、又はＲ3は、２−フェニルエチル、３−フェニルプロ ピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル（但し、フェニル基は、置換 されていないか又はクロロ、フルオロ、シアノ、シアノメチル、メチル、エチル 、プロピル、ブチル、メシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フ ェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、ベンジルオキシ、 フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル 、４−シアノフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−ピリジル、４−ピリジ ルオキシによって置換されている）から選択され、又はＲ3は、フェニ ルスルホニルメチル若しくはフェニルスルホニルエチル(但し、フェニル基は、 置換されていないか又はクロロ、フルオロ、シアノ、シアノメチル、メチル、エ チル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノ キシ、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、ベンジルオキシ、フェ ニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４ −シアノフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−ピリジル、４−ピリジルオ キシによって置換されている)から選択され、 Ｑは、 −基−ＣＯＮＨＧ、−ＣＯＮＧＧ’、−ＣＯＮＨ−ＣＨＧＧ’、−ＣＯＮ（ＣＨ3 ）−ＣＨＧＧ’、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＧＧ’又は−ＣＯＮ（ＣＨ3）−Ｃ Ｈ2−ＣＨＧＧ’（式中、Ｇ及びＧ’は、上記定義された通りであり、好ましく は、置換されていないか又はクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アル キル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣ （ＣＨ3）3、−ＣＯＮＨ（４−フルオロフェニル）、−ＣＯＮＨ−ピリジル、− ＣＯＮＨ−（メチレンジオキシ）フェニル、−ＣＯＮＨ−ピペロニル、カルボメ トキシ、カルボエトキシ又はケト基−ＣＯ−ＲII（式中、ＲIIは、上記定義され た通りであり、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニ ル、メチレンジオキシフェニル、ナフチル、ピペロニルから選択される）又はス ルホン−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＲII（式中、ｎ及びＲIIは、上記定義された通り である）、又はスルホンアミド−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−Ｓ Ｏ2−ＮＨＲII、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲIIＲIII（式中、ｎ、ＲII及びＲIII は、上記定義された通りであり、ＲII及びＲIIIが、それらが結合している窒素 原子と一緒になって、上記定義された通りのアザヘテロシクリル環を構成する特 別の場合を含む）から選択された１〜３個の置換基によって置換された、Ｃ1〜 Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、トリル、メ チレンジオキシフェニル、ピペロニル及びピリジルから選択される）、又は −基−ＣＯ−アザヘテロシクリル（式中、上記定義された通りであるアザヘテロ シクリルは、置換されていないか又はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシ、カルバモイル、 カルボメトキシ、カルボエトキシ、メシル、Ｃ1〜Ｃ6直鎖若しくは分枝鎖アルキ ル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル 及びアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル若しくはヘテロシクリル−（Ｃ1〜Ｃ3）ア ルキルから選択された１〜３個の置換基によって置換されており又は該アザヘテ ロシクリル基は、基−ＣＯＮＨ−ＲII（式中、上記定義された通りであるＲIIは 、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル 、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４ −メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジ ル、４−ピリジル、４−ピペリジル、２−チアゾリル、１−ナフチル、２−ナフ チル、３−キノリル、５−キノリル、３−イソキノリニル、５−イソキノリル、 ３−キヌクリジニル、メチレンジオキシフェニル、ピペロニル、２−ベンゾイミ ダゾリル及び５−テトラゾリルから選択される）により置換されており又は該ア ザヘテロシクリル基は、ケト基−ＣＯ−ＲIIにより又は式−ＣＨ（ＯＨ）−ＲII （式中、上記定義された通りであるＲIIは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、フル オロフェニル、クロロフェニル、メチレンジオキシフェニル、 ナフチル、ピペロニルから選択される）のカルビノール基により又はスルホン− （ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＲII（式中、ｎ及びＲIIは、上記定義された通りである） により又はスルホンアミド−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2 −ＮＨＲII、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲIIＲIII（式中、ｎ、ＲII及びＲIIIは 、上記定義された通りであり、ＲII及びＲIIIが、それらが結合している窒素原 子と一緒になって、上記定義された通りのアザヘテロシクリル環を構成する特別 の場合を含む）により置換されている） である］ を有し、その塩及び溶媒和物である。 上記の態様に於いて、Ｒ1及びＲ2が、アザヘテロシクリル環を形成するとき、 このアザヘテロシクリル環は好ましくは、アジリジン、アゼチジン、モルホリン 、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、チアゾリジン、テト ラヒドロイソキノリン、ヘキサヒドロピリダジン、スタシンイミド、フタルイミ ド、サッカリニル、ヒダントイニル及びオキソイソインドリニルから選択される 。Ｒ2が、−ＣＯ−アザヘテロシクリル又は−ＳＯ2−アザヘテロシクリルである とき、アザヘテ ロシクリル部位は好ましくは、モルホリノ又はピペリジノである。Ｑが基−ＣＯ −アザヘテロシクリルであるとき、このアザヘテロシクリル部位は好ましくは、 アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ ン、ピリダジン、チアゾリジン、テトラヒドロイソキノリン、ヘキサヒドロピリ ダジン及びヘキサメチレンイミンから選択される。Ｑの定義に於けるアリール基 又は部位は好ましくは、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニ ル、４−メチルフェニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチルから選択され、 ヘテロシクリルは好ましくはピリジルである。 化合物の更に好ましい群は、式（ＩＩ’）：（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＱは、上記定義された通りであり、Ｔはメチル又は水素原 子であり、Ｔ’は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミ ノ、メチルアミノ、ジメチ ルアミノ、クロロ及びフルオロから選択された１〜３個の置換基によって任意に 置換された、メチル、Ｃ2〜Ｃ4低級アルキル、フェニル、ベンジルである） の環式アセトニドプロドラッグである。更に好ましくは、Ｔ及びＴ’はメチルで ある。 本発明はまた、薬物的に許容される希釈剤又は坦体及び活性成分として、上記 定義された通りの本発明の化合物からなる薬物組成物を提供する。 一般式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の全ての適当な方法により及び ／又は本発明の他の局面を形成する下記の方法により製造することができる。下 記の記載及び式に於いて、基Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱは、上記定義された通り である。下記の方法に於いて、全ての官能基（例えば、カルボキシル、ヒドロキ シル又はアミノ）は、必要な場合又は望ましい場合、最後に又は便利なとき、従 来の方法によりマスクするか又はマスクしないことができることが理解される。 このような官能基のための適当な保護基は当業者に明らかであり、化学文献（例 えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ウィリー・インターサイエンス刊、参照）に十分記載 されている。基Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱの何れもが、所望により、下記の方法 の最後に又は何れかの段階で、前に規定した意味の何れかを有する異なった基Ｗ 、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱに、従来の方法により転化できることも理解される。こ れらの転化は公知であるか又は当業者に明らかであり、化学文献（例えば、Ｒ． Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著、「総合有機転換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａ ｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」、ＶＣＨパブリッシャーズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）刊、参照）に十分に説明されている。 式（Ｉ）の化合物の好ましい製造方法は、 （ａ）一般式（ＩＩＩ）： （式中、Ｒ2及びＲ3は上記定義された通りであり、Ｗ’はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯ Ｈ又はこれらの保護された誘導体である）のβ−ラクタム化合物を、 −式、Ｇ−ＮＨ2、ＧＧ’ＮＨ、ＧＧ’ＣＨ−ＮＨ2、ＧＧ’ＣＨ−ＮＨＣＨ3、 ＧＧ′ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ2若しくはＧＧ′ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨＣＨ3（式中、Ｇ及 びＧ’は、上記定義された通りである）の第一級若しくは第二級非環式アミン又 は −アザヘテロシクリル−Ｈ（但し、アサヘテロシクリルは上記定義された通りで ある）として表わされる、環式飽和若しくは不飽和第二級アミン と反応させて、式（ＩＶ）： （式中、Ｗ’、Ｒ2、Ｒ3及びＱは、上記定義された通りである）の化合物を得る 段階、及び次いで、 （ｂ）式（ＩＶ）の該化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱは 、上記定義された通りである）の化合物に転化する段階、及び次いで、 （ｃ）所望により、保護基を除去する及び／又は所望により、基Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、 Ｒ3及びＱの何れかを、方法の最後に又は何 れかの段階で、異なった基Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱに転化する段階 からなる。 所望の立体配置を有する化合物を、適当な立体配置を有する化合物（ＩＩＩ） 及び（ＩＶ）から出発して製造できることが明らかである。それで、式（Ｉ’） の好ましい化合物の製造方法は、 （ａ’）一般式（ＩＩＩ’）： （式中、Ｒ2及びＲ3は上記定義された通りであり、Ｗ’はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯ Ｈ又はこれらの保護された誘導体である）のβ−ラクタム化合物を、上記定義さ れた通りのアミンと反応させて、式（ＩＶ’）： （式中、Ｗ’、Ｒ2、Ｒ3及びＱは、上記定義された通りである）の化合物を得る 段階、及び、 （ｂ’）式（ＩＶ’）のこの化合物を、式（Ｉ’）：（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱは、上記定義された通りである） の化合物に転化する段階、 からなる。 上記の段階（ａ）又は（ａ’）に於ける、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）のβ −ラクタムと、そこに詳述したものの中のアミンとの間の反応は、有機溶媒、特 に、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨ Ｆ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）及びトルエン 中で又は水性有機溶媒、特に、水性ＴＨＦ、水性ＤＭＦ及び水性アセトニトリル 中で、０〜１２０℃の範囲内の温度で、外部の塩基の不存在下又は存在下で行う ことができる。こ のアミンが劣った求核性のものであるとき、反応を促進し、式（ＩＶ）又は（Ｉ Ｖ’）の生成物のより高い収率を得るために、この反応を、式（ＩＩＩ）又は（ ＩＩＩ’）のβ−ラクタムを一層容易に開裂する求核剤（ＮｕＨ又はその塩（但 し、Ｎｕは以下に定義する））の存在下で行うことができる。この場合に、式（ ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩ’ａ）の中間体が生成される。 （式中、Ｗ’、Ｒ2及びＲ3は、上記定義された通りであり、Ｎｕは、アジド、イ ミダゾール、シアノ、低級アルキルチオ、ピリジルチオ、フェニルチオ及びベン ジルチオからなる群から選択される） 活性化カルボン酸誘導体である、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩ’ａ）の該中間体 は、同じ環境内で又は別の段階で、同じ反応条件下で、上記詳述したものの中か ら選択されたアミンと反応して、式（ＩＶ）又は（ＩＶ’）の生成物を生じる。 特に好ましい外部求核剤は、アジ化ナトリウム、イミダゾール並びにシア ン化ナトリウム及びカリウムであり、特に好ましい溶媒はＤＭＦ及びアセトニト リルである。 上記の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）の化合物に於いで 、Ｗ’が保護されたカルボキシ誘導体であるとき、これは好ましくは、ベンジル オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ ルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカ ルボニル、トリチルオキシカルボニル、トリメチルシリルオキシカルボニル、ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシカルボニル、フェニル−ジメチル−シリ ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシ カルボニル及びｎ−ブトキシカルボニルである。上記の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）の化合物に於いて、Ｗ’がＣＯＮＨＯＨの保護され た誘導体であるとき、これは好ましくは、式ＣＯＮＨＯＲ10又はＣＯＮ（Ｒ11） ＯＲ10(式中、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ、それ自体公知であり、水素化分解又 は加水分解により除去することができる、ヒドロキシ−及びアミノ−保護基であ る）の基である。同一か又は異なっていてよい、好ましいＲ10及びＲ11基には、 ベンジ ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ −ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル及びトリチル が含まれる。 上記の段階（ｂ）に於ける式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物への、式（ＩＶ）又 は（ＴＶ’）の化合物の転化には、全ての順序で、下記の段階の何れか又は全て が含まれていてよい。 −（ｂi）：保護されたカルボキシ又はヒドロキサマート誘導体である基Ｗ’の 、マスクされていないカルボキシ又はヒドロキサム酸である基Ｗへの転化。この 転化は、上記に一般的に参照したような当該技術分野で公知である保護基の脱マ スキングのための方法論により行われる。この種の好ましい転化は、特にパラジ ウム触媒の存在下で、エタノール又はＤＭＦ等々のような不活性有機溶媒中で、 特に室温で大気圧又は適度の圧力下での水素化分解であり、これは、例えば、ベ ンジル及びｐ−ニトロベンジルエステルの親カルボン酸への又はＯ−ベンジル及 びＯ，Ｎ−ビス−ベンジルヒドロキサマートの親ヒドロキサム酸への転化のため に適している。この種の他の好ましい転化は、特にトリフルオロ酢酸、塩酸によ る又は三塩化アルミニウムによる、アニソールの存在下又は不存在下で、ＴＨＦ 、アセ トニトリル等々のような不活性有機溶媒中で、特に−２０℃と＋３０℃との間で の酸加水分解であり、これは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びｐ−メト キシベンジルエステルの親カルボン酸への又はＯ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキサ マート、Ｏ−（ｐ−メトキシベンジル）−ヒドロキサマート及びＯ，Ｎ−ビス（ ｐ−メトキシベンジル）ヒドロキサマートの親ヒドロキサム酸への転化のために 適している。この種の更に好ましい転化は、特に、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ 、ＫＯＳｉ（ＣＨ3）3による、不活性有機溶媒中又は水中又はこれらの混合物中 のアルカリ加水分解であり、これは、低級アルキルエステル、例えば、メチル、 エチル及びｎ−ブチルエステルの、親カルボン酸への転化のために特に適してい る。； −（ｂii）：カルボキシ又はその活性化誘導体である基Ｗ’の、−ＣＯＮＨＯＨ である基Ｗの転化。この転化は、式（ＩＶ）のこのような化合物と、ヒドロキシ ルアミン若しくはその塩との、又は式Ｒ10Ｏ−ＮＨ2のＯ−保護されたヒドロキ シルアミン若しくは式Ｒ10Ｏ−ＮＨＲ11のＮ，Ｏ−二保護されたヒドロキシルア ミン（式中、Ｒ10及びＲ11は上記定義された通りである）若しくはそれらの塩と の縮合及び続く、上記（ｂi）に 従った、存在する場合の該保護基Ｒ10及びＲ11の除去を伴う。このような縮合は 、当該技術分野で公知である、カルボン酸又はその活性化誘導体の、ヒドロキサ ム酸への転化のための一般的な方法論に従って行われる。特に、カルボキシ基の 活性化誘導体は、酸クロリド、混合無水物及びエステルである。特に、酸クロリ ドは、酸又はその塩を、塩化オキサリル又は塩化チオニルのような試薬と反応さ せることによって得られ、混合無水物は、酸又はその塩を、クロロ炭酸エチルの ようなクロロ炭酸エステル又は塩化ピバロイルのような酸ハライドと反応させる ことによって得られ、好ましくはメチル、エチル、ｎ−ブチル、ペンタフルオロ フェニル、ヒドロキシスクシニル又はヒドロキシベンゾトリアゾリルエステルで あるエステルは、脱水剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、Ｄ ＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルホジイミド（ＥＤ Ｃ）及び２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ ＥＥＤＱ）の存在下での、酸と対応するアルコールとの反応によって得られる。 エステル、特にメチル、エチル及びｎ−ブチルエステルは、上記の式（ＩＩＩ） 及び（ＩＩＩ’）のアゼチジノン中間体中に最初から存在してい てよい。Ｏ−保護されたヒドロキシルアミンは、好ましくは、Ｏ−ベンジルヒド ロキシルアミン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブ チルジフェニルシリルヒドロキシアミン、Ｏ−（４−メトキシベンジル）−ヒド ロキシルアミン、Ｏ−（４−ニトロベンジル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−トリメ チルシリルヒドロキシルアミン及びＯ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒド ロキシルアミンである。Ｎ，Ｏ−二保護されたヒドロキシルアミンは、好ましく は、Ｎ，Ｏ−ビス（ベンジル）ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ビス（４−メトキ シベンジル）ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）ヒドロキシルアミン、Ｎ−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）−Ｏ−（ｔ ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミンである。 好ましくは、ヒドロキシルアミン、Ｏ−保護されたヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｏ −二保護されたヒドロキシルアミン及びそれらの塩との縮合反応は、ＤＭＦ、Ｔ ＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン等々のような不活性有機溶媒 中で、−２０℃から＋６０℃までの範囲内の温度で、任意にトリ エチルアミン及びＮ−メチルモルホリンのような第三級有機塩基の存在下で行わ れる。保護されたヒドロキシルアミンを使用するとき、この保護基は、縮合反応 の後で、上記（ｂi）に記載した条件下で除去される。 −（ｂiii）：Ｒ2が水素とは異なる基ＮＨＲ2の、基ＮＨ2への転化。この反応は 、それ自体公知の方法に従って、例えば、ペプチド化学の技術の一部であるアミ ノ保護基の除去の方法によって、式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物又は式（ＩＶ）、 （ＩＶ’）の中間体（式中、Ｒ2はアミノ保護基である）について行うことがで きる。このような転化のための特に好ましいＲ2基は、電子求引基、特にｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びその４−ニトロ又は４ −メトキシ誘導体のようなアルコキシ−又はベンジルオキシ−カルボニル基であ る。それは、同じ特別のＲ1基が、上記の段階（ａ）で詳述したβ−ラクタム開 裂反応を効果的に助けるからである。本発明の好ましい態様に於いて、Ｒ2は、 任意にアニソールの存在下で、不活性有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ ）で処理することによって除去することができる、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルであり、他の好ましい態様に於いて、Ｒ2は、接触水素 化によって除去することができる、ベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベ ンジルオキシカルボニルである； −（ｂiv）：Ｒ2が水素である特別の場合を含む基ＮＨＲ2の、上記の特定化の範 囲内で選択される基ＮＲ1Ｒ2への転化。好ましいＲ1及びＲ2基は、式（Ｉ）の好 ましい化合物について詳述した同じ基である。このような転化は、アルキル化、 アシル化、スルホニル化等々のような、当該技術分野で公知のアミノ基の官能化 を包含し、それ自体公知の方法に従って実施される。本発明の好ましい態様に於 いて、このような転化は、Ｗ’が保護されたカルボキシである式（ＩＶ）又は（ ＩＶ’）の化合物について実施され、その後、上記の（ｂi）に記載した一般的 方法論によって、この保護基を除去して、Ｗがカルボキシである式（Ｉ）又は（ Ｉ’）の化合物を得、そして任意に、上記の（ｂii）に記載した一般的な方法論 によって、Ｗがカルボキシであるこのようにして得られた式（Ｉ）又は（Ｉ’） の化合物を、Ｗが−ＣＯＮＨＯＨである対応する化合物に転化する； −（ｂv）：それ自体公知の方法論による、全ての基Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱの 、上記の特定化の範囲内で選択される全ての異なった基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱへ の転化。得られた式（Ｉ） 又は（Ｉ’）の化合物は、薬物的に許容される酸との反応による塩製造又は所望 により、薬物的に許容されるアルコール若しくは薬物的に許容されるカルボン酸 との縮合による、全てのヒドロキシ基若しくはカルボキシ基のそれらのエステル への転化を含む、公知の反応の手段によって、その所望の塩、プロドラッグ、水 和物又は溶媒和物に転化することができる。式（ＩＩ）又は（ＩＩ’）により記 載される環式プロドラッグの特別の場合に、該化合物は、一般式Ｔ−ＣＨＯのア ルデヒド又は一般式ＴＴ’ＣＯのケトン（式中、Ｔ及びＴ’は、上記定義された 通りである）との反応及び蒸発による水の除去により、対応する式（Ｉ）又は（ Ｉ’）の化合物（式中、Ｗは−ＮＨＯＨであり、Ｒ1は水素である）から得られ る。 上記の段階（ａ）で使用されるアミンは、公知の化合物であるか又は公知の方 法により公知の化合物から製造される。 上記の式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）のβ−ラクタムは、公知の化合物である か又はそれ自体公知の方法論により若しくは本明細書中の特別の製造実施例から の類推によって製造することができる。特に、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）の 化合物の好ましい製造には、下記のものが含まれる。 −（ｄi）：適当な縮合剤との反応による、Ｒ3が水素である式（ＩＩＩ）又は（ ＩＩＩ’）の化合物を得るための、アスパラギン酸誘導体の環化； −（ｄii）：強塩基による脱プロトン化及び式Ｒ3−Ｘ（式中、Ｘは、ハロ、例 えばクロロ、ブロモ若しくはヨード又はスルホニルオキシ、例えばトリフラート 、メシラート等々である）の試薬による、得られたβ−ラクタムエノラートのア ルキル化による、Ｒ3が水素である式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）の化合物の、 Ｒ3が上記の通りである式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’）の化合物への転化。 上記の段階（ｄi）のための一般的条件は文献に記載されており、好ましいア スパラギン酸誘導体は、普通、アスパラギン酸ジベンジル又はアスパラギン酸ジ （４−ニトロ）ベンジルである。得られるアゼチジノン（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ ’）（式中、Ｒ3は水素であり、Ｗはカルボキシ又はそのエステルであり、Ｒ2は 水素又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）の幾つかも、また市販されて いる。段階（ｄii）に於ける好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩ’） （式中、Ｒ3は水素であり、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、 そしてＷ’は遊離カルボキシである）の化合物である。それは、カルボキシラー トイオンが、アゼチジノン４−Ｃでのラセミ化を避けることを助け、アゼチジノ ン３−ＣでのＲ3−Ｘ試薬によるアルキル化の位置選択率を増加させるためであ る。 段階（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）に記載した条件は、普通、予め存在す るキラル中心でエピマー化又はラセミ化を促進しない。それで、段階（ｄi）に 於ける試薬として使用されるアスパラギン酸誘導体が、Ｌ−アスパラギン酸誘導 体であるとき、この反応は、式（ＩＩＩ’）（式中、Ｒ3は水素であり、Ｒ2、Ｗ ’は上記の通りである）のキラルアゼチジノンを与える。式（ＩＩＩ’）（式中 、Ｒ3は水素である）のこのようなキラルアゼチジノンに於いて、Ｃ−４原子で の立体配置は、Ｗ’置換基とトランソイド（ｔｒａｎｓｏｉｄ）関係で、Ｒ3− Ｘ試薬によって立体選択的アルキル化に向かう。それで、式（ＩＩＩ’）のこの ような中間体から出発して、上記の段階（ｄii）は、２個のキラル中心で示され た立体配置を有する、式（ＩＩＩ’）（式中、Ｒ3は上記の通りであり、水素と は異なる）の対応するアゼチジノンを与える。この２個のキラル中心の該立体配 置は、本発明に於いて特に好ましい式（Ｉ’）の 化合物中に見出されるものと同じである。従って、上記の段階（ｄi）及び（ｄi i ）は、式（Ｉ’）の化合物への最初の完全に立体制御された経路の本質的な部 分であることが認められる。 式（Ｉ）の化合物の他の製造方法は、（ｅ）式（Ｖ）： （式中、Ｗ’は、カルボキシ又はその保護された誘導体であり、Ｑ’は、上記の ようなＱ又はカルボキシ若しくは保護されたカルボキシであり、Ｒ1、Ｒ2は上記 の通りである） のアスパラギン酸誘導体を、式Ｒ3−Ｘ（式中、Ｒ3及びＸは上記の通りである） の試薬でアルキル化して、式（ＶＩ）： （式中、Ｗ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ’は、上記の通りである）の化合物を得る 段階、及び （ｆ）式（ＶＩ）のこのような化合物を、式（Ｉ）（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 及びＱは、上記の通りである）の所望の化合物に転化する段階、 からなる。 本発明者らは、式（Ｖ）の化合物内のキラル炭素原子での立体配置が、反形式 で、排他的に又は支配的に、式（ＶＩ）の生成物内の新しいキラル中心での立体 配置に向かうことを観察した。それで、式（Ｖ’）： （式中、Ｗ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ’は、上記の通りである）のＬ−アスパラ ギン酸誘導体から出発して、段階（ｅ）は、支配的に又は排他的に、式（ＶＩ’ ） （式中、Ｗ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ’は、上記の通りである） の化合物を与え、この化合物から、上記の段階（ｆ）によって、式（Ｉ’）の好 ましい化合物が得られる。 上記の段階（ｅ）の反応は、一般的なカルボアニオン化学に従って、即ち、２ 〜４当量の、ＬＤＡ等々のような強塩基で、ＴＨＦ、ＤＭＥ、Ｎ−メチルピロリ ドン、ＨＭＰＡ等々のような非プロトン性溶媒中で、−７０℃〜室温の範囲内の 温度で行われる。好ましいＷ’基は遊離カルボキシである。好ましいＲ1基は水 素である。好ましいＲ2基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。好ましいＱ ’基は上記のＱ内に記載された非環式若しくは環式第三級カルボキサミド又は段 階（ｆ）に於いて、カルボキサミドの製造のために一般的に知られているような 、上記の基Ｑに転化することができるカルボキシエステルである。 本発明により提供される式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物は、マトリックスメタ ロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、特にコラケナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロメリ シンでの高い阻害活性によって特徴付けられる。例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ− ２及びＭＭＰ−３（それぞれ、ヒト間質コラゲナーゼ、ゼラチナーゼＡ及びスト ロメリシン−１）に対する式（Ｉ’）の化合物の生化学的活性を評価するために 、下記のプロトコルを使用した。生化学アッセイ（プロトコルＡ） ヒトコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）を、切断した組換え酵素包囲残基（ｔｒｕ ｎｃａｔｅｄ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｅｎｚｙｍｅ ｅｎｃｏｍｐａｓｓｉｎ ｇ ｒｅｓｉｄｕｅ）１０１−２６９として得、これは活性化を必要としなかっ た。ヒトゼラチナーゼ−Ａ（ＭＭＰ−２）を、プロ酵素（７２ｋＤａ）として得 、使用する直前に１ｍＭ酢酸４−アミノフェニル水銀で３０分間３７℃で活性化 した。ヒトストロメリシン−１−２５５（ＭＭＰ−３）を、大腸菌から単離した 組換えプロ酵素として得、加熱（１時間、５５℃）によって活性化した。 基質は、市販の消光した蛍光ペプチドＭｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅ ｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2、即ち、（７−メトキシクマリン−４−イ ル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフ ェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノ−プロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2で あった（Ｃ．Ｇ．Ｋｎｉｇｈｔら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．第２９６巻、第２６３ 頁、１９９２年）。この酵素は、Ｇｌｙ−Ｌｅｕ結合で開裂し、内部クエンチン グＤｐａ基を除去する。高度に蛍光のペプチドＭｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕの放出を 、サー モスタット付き４位置撹拌セルチェンジャーを取り付けたパーキンエルマー（Ｐ ｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）ＬＳ−５０蛍光分光光度計を使用して、３７℃で蛍光 定量的に追跡した。励起波長を３２６ｎｍ（バンド幅５ｎｍ）で設定し、発光を ３９２ｎｍ（バンド幅２０ｎｍ）で設定した。３種のＭＭＰのためのこの基質の Ｋｍ値は、７０μＭ以上である（上記のＫｎｉｇｈｔらの文献）。基質濃度は、 この試験に於いて２μＭであり、そうして本発明者等は、計算に於ける項（１＋ ［基質］／ＫM）を１に近似させることができた。基質はこのアッセイ条件で６ ０分間に亘って安定であり、認識できる蛍光の増分を与えなかった。全応答を、 ２００ｎＭ Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ（放出された蛍光ペプチド）に対し て調節し、器械を、２μＭ基質の加水分解の０〜５％範囲に対応させて、０〜１ ００ｎＭ Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ範囲内で較正した。アッセイ緩衝剤水 溶液は、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＣａＣｌ2、０．０１ｍＭ ＺｎＣ ｌ2及び０．０５％ Ｂｒｉｊ３５を含有する、５０ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐ Ｈ＝７．４であった。活性化した酵素の濃度は、文献に記載され、自社内で合成 した代表的インヒビター、即ち、ＭＭＰ−１のためにロシュＲｏ３１ −９７９０ （Ｎ．Ｇ．Ｋｎｅｂｅｌら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ．第６ ７３巻、第２１３頁、１９９５年）並びにＭＭＰ−２及びＭＭＰ−３のためにセ ルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）ＣＴ−１４１８（Ｓ．Ｋ．Ｃｈａｎｄｅｒ、Ｊ． Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第８４巻、第４０４貞、１９９５年に於ける化合物１）に 対して、滴定によって決定した。この試験に於ける酵素濃度は、ＭＭＰ−１のた めに１．０ｎＭ、ＭＭＰ−２のために０．０４ｎＭ及びＭＭＰ−３のために３． ０ｎＭで設定した。本発明者等のアッセイ条件下で、本発明者等は、ＭＭＰ−１ 、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−３についてそれぞれ、２６９００、６６９０００及び ９７４０ １／（ＭＸｓ）のｋcat／ＫM値を測定した。全てのこの３種の酵素は 、このアッセイ条件下で３時間に亘って安定であることが分かった。 本発明の化合物についての阻害定数は、定常状態で(Ｋｉ*；Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒ ｉｓｏｎ及びＣ．Ｔ．Ｗａｌｓｈ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒ ｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．第６１巻、第２０１頁、１９８８年参照）、予備イ ンキュベーション実験で、Ｖ0、インヒビターの不存在下での初期速度及びＶs、 定常状態速度を、その酵素−インヒビター解離定数の 範囲内のインヒビターの異なった濃度で測定することによって測定した。 日常基準で、１．９４ｍＬのアッセイ緩衝液を、バイアル中で３７℃で予熱し 、これに０．０２ｍＬのＤＭＳＯ中のインヒビター(又はＤＭＳＯのみ)、及び０ .０２ｍＬの１００ｎＭ ＭＭＰ−１又は４ｎＭ ＭＭＰ−２又は３００ｎＭ ＭＭＰ−３を添加し、混合し、このバイアルを３７℃で５〜１８０分間維持した 。次いで、０．０２ｍＬの０．２ｍＭ基質を添加し、混合し、予熱したセルの中 に移した。このサンプルを、温度に於ける小さい変化及び基質の添加に関連する 酵素−インヒビター平衡に於ける変化に対して、３７℃で３〜５分間キュベット 内で平衡化させた。この後、蛍光の直線的増加を３〜５分間モニターし、勾配（ Ｖｏ又はＶｓ）を得た。０．０５〜０．９５の範囲のＶｓ／Ｖｏ比に亘ってデー タを集めるために、インヒビター濃度を変化させた。Ｋｉ*の値を、上記のＭｏ ｒｒｉｓｏｎ及びＷａｌｓｈに従ったタイト結合式： Ｖｓ／ｖｏ＝［１／（２ｘＥｔ）］ｘＳＱＲ［（Ｋｉ*＋Ｉｔ−Ｅｔ）＾ ２＋４ｘＫｉ*ｘＥｔ］−（Ｋｉ*＋Ｉｔ−Ｅｔ） （式中、Ｅｔは全酵素濃度であり、Ｉｔは全インヒビター濃度である） に対する非線形荷重回帰によって計算した。 下記の表１に、幾つかの代表的実施例について得られたＫｉ*を示す。表１ ＭＭＰ−1、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−３のインヒビターについての、定常状態で のＫｉ（Ｋｉ*）（全てミクロモル濃度） 式（Ｉ）の化合物の幾つかはまた、異なった刺激条件下で、数個の異なった細 胞系のＴＮＦの放出を阻害する際に高い活性を有することが示された。例えば、 このような活性を評価するために、下記の細胞ベースのアッセイを使用した。細胞アッセイ（プロトコルＢ） １０％ＦＣＳを補充したＲＰＭＴ １６４０中で培養したＴＨＰ−１細胞を、 ２４穴プレートの中に、各ウエル内に１×１０6細胞／ｍＬの懸濁液１ｍＬで分 布させた。ＤＭＳＯに溶解し、培養基で希釈した（１％の最終ＤＭＳＯ濃度）試 験する化合物を添加した。プレートを、３０分間３７℃で５％ＣＯ2中でインキ ュベーションし、刺激薬としてリポポリサッカリド（ＬＰＳ０１１１：Ｂ４、５ μｇ／ｍＬ）を添加した。更に４時間インキュベーションした後、細胞を取得し 、遠心分離し（２，０００ｒｐｍ、７分間）、上澄み液を集め、分析するまで凍 結（−２０℃）した。分析は古典的なエリザ法（モノクローナル抗ＴＮＦ−α抗 体、ウサギ捕獲ポリクローナル抗体及び過酸化抗ウサギ抗体）により行った。ジ クロロイソクマリンを標準物質として使用した。上記予測されるように、低い水 溶解度、代謝不安定性（高いクリアランス）及び劣った経ロバイオ アベイラビリティは、先行技術の「ペプチドベース」ヒドロキサマートにとって 共通する問題点である。これらに関して、本発明の化合物は、優れたプロフィー ルによって普通特徴付けられる。実施例として、表２に、実施例で詳述した、幾 つかの代表的化合物についての水中の溶解度を報告する。表２ 幾つかの代表的化合物の水溶解度（ｍｇ／ｍＬ、２５℃） 別の実施例として、表３に、本発明の幾つかの代表的化合物の１０〜１５ｍｇ 薬物適用量のラットへの静脈内投薬後に測定したクリアランス及びＡＵＣ値を報 告する。表３ 幾つかの代表的化合物のラット内ＰＫパラメーター（静脈内経路、１０〜１５ｍ ｇ／ｋｇ） 追加の実施例として、表４に、本発明の幾つかの代表的化合物の１０〜１５ｍ ｇ１回用量のラット又はシノモルグスサルに経口投薬した後の、最大血漿濃度（ Ｃmax）及び経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ；経口対静脈内平均ＡＵＣ値の 用量正規化比から計算した）を報告する。表４ 幾つかの代表的化合物のＰＫパラメーター（経口経路、１０〜１５ｍｇ／ｋｇ） ラット 式（Ｉ）の化合物は、適合性の薬物坦体物質と一緒にそれを含有する薬物製剤 の形で、人医学又は獣医学で使用することができる。それで、本発明の別の局面 は、活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有する薬物組成物の製造及びＭＭＰ及 び／又はＴＡＣＥにより、ヒト及び温血動物内で仲介される疾患又は状態の管理 （即ち、治療又は予防）の方法（この方法は、上記の式（Ｉ）の化合物又はその 薬物的に許容される塩の有効量を投薬することからなる）である。 特に、式（Ｉ）の化合物は下記のようにして投薬することができる。 Ａ）経口で、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤 、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤又はシロップ 剤若しくはエリキシル剤として。経口使用のために意図される組成物は、薬物組 成物の製造のために当該技術分野で公知の全ての方法に従って製造することがで き、このような組成物には、薬物的に優雅で口に合った製剤を提供するために、 甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種又は２種以上 の剤が含有されていてよい。錠剤には、錠剤の製造のために適した非毒性の薬物 的に許容される賦形剤との混合物で活性成分が含有されている。これらの賦形剤 は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム 又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、ト ウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又は アラビアゴム並びに滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又 はタルクであってよい。錠剤は被覆しなくてよく又はこれは胃脳管内での崩壊及 び吸着を遅延させ、そ れによって長時間に亘って持続した作用を与えるために、公知の方法によって被 覆することができる。例えば、グリセリンモノステアラート又はグリセリンジス テアラートのような時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための配 合はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カル シウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤又は活性成分 が水又は油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と 混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として表わすことができる。水性懸濁剤 には、水性懸濁剤の製造のために適した賦形剤との混合物中に活性物質が含有さ れている。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウム カルボキシメチ ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アル ギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム であり、分散又は湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン又は アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステ アラート若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例 えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール若しくはポリオキシエチ レンソルビトールモノオレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシ トールから誘導される部分エステルとの縮合生成物若しくはエチレンオキシドと 脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例 えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。該水性懸濁 剤にはまた、１種若しくは２種以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸 エチル若しくはｎ−プロピル、１種若しくは２種以上の着色剤、１種若しくは２ 種以上の香味剤又はスクロース若しくはサッカリンのような１種若しくは２種以 上の甘味剤が含有されていてよい。油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば 、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中に又は液体パラフィ ンのような鉱物油中に懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁 剤には、濃化剤、例えば、ミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールが含 有されていてよい。口に合った経口製剤を与えるために、上記のもののような甘 味剤及び香味剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸の ような酸化防止剤を添加することによって保存することができる。水を添加する ことによって水性懸濁剤を製造するために適した分散性散剤及び顆粒 剤は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は２種以上の保存剤と混合して活性成 分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び葱濁剤は、既に上記したものによって 例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよ い。本発明の薬物組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油 、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油又は鉱物油、例えば、液体パラフィ ン又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に生じるゴム、例え ば、アラビアゴム若しくはトラガカントゴム、天然に生じるホスファチド、例え ば、ダイズ、レシチン並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエス テル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート及び該部分エステル とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモ ノオレアートであってよい。乳剤にはまた、甘味剤及び香味剤が含有されていて よい。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、ソルビト ール又はスクロースと共に配合することができる。このような配合物にはまた、 粘滑薬、保存剤、香味剤及び着色剤が含有されていてよい。 Ｂ）非経口で、皮下的に又は静脈内に又は筋肉内に又は胸骨内 に又は注射法により、滅菌注射性水性又は油性懸濁剤の形で。この懸濁剤は、上 記した湿潤剤及び懸濁剤の適当な分散物を使用して、公知の方法に従って配合す ることができる。滅菌注射性製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤 又は溶媒中の滅菌注射性溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の 溶液であってよい。中でも、使用することができる許容されるビヒタル及び溶媒 は、水、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁 媒体として一般的に使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリ セリドを含む全ての穏和な固定油を使用することができる。更に、オレイン酸の ような脂肪酸が、注射剤の製剤で用途を見出す。 Ｃ）吸入による、エアゾル剤又はネブライサー用の溶液の形で。 Ｄ）直腸から、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ で直腸内で溶融して薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合することによ って製造される坐剤の形で。このような物質は、カカオバター及びポリエチレン グリコールである。 Ｅ）局所的に、クリーム剤、軟膏、ジェリー剤、水剤又は懸濁 剤の形で。 毎日の用量は、特定の化合物の活性、治療される被検者の年令、体重及び状態 、疾患の種類及び酷度並びに投薬の頻度及び経路により、体重１ｋｇ当たり約０ ．１〜約５０ｍｇの範囲内であり、好ましくは、ヒトについての毎日の用量レベ ルは、１０ｍｇ〜２ｇの範囲内である。１回剤形を作るために坦体物質と組み合 わせることができる活性成分の量は、治療されるホスト及び特別の投薬の様式に 依存して変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投薬のために意図される配合 物には、全組成物の約５〜約９５パーセントで変化してよい適当で便利な量の坦 体物質と共に配合された５ｍｇ〜２ｇの活性試薬が含有されていてよい。単位剤 形には一般的に、約５ｍｇ〜約１ｇの活性成分が含有されているであろう。 式（Ｉ）の化合物を含有する薬物組成物は、活性ＭＭＰとその天然のインヒビ ターとの全身的又は局部的不均衡によって特徴付けられる疾患状態の治療用の薬 物に使用することができる。医学に於いてＭＭＰインヒビターを使用するための 根本的理由は、前記に示され、最近の文献に十分に記載されている。例えば、ア シュレイ・パブリケーションズ社（Ａｓｈｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．）、１９９７年刊、「改良された薬物につ いての展望（Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｅｄｉ ｃｉｎｅｓ）」、第１０章（第２０５〜２３０頁）、出現した薬物（Ｅｍｅｒｇ ｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ）中の、Ｄ．Ｅ．Ｌｅｖｙ及びＡ．Ｍ．Ｅｚｒｉｎ、「マト リックスメタロプロテイナーゼ・インヒビター薬物（Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌ ｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｄｒｕｇｓ）」を参照。この 根本的理由及び既に他のＭＭＰインヒビターで確立された概念の証明に従って、 本発明の化合物は、特に、下記の治療のために使用することができる。 −炎症性及び自己免疫性疾患、特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆 症、歯周疾患、多発硬化症及び炎症性腸疾患； −ガン、乳ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、グリア芽細胞腫、前立腺ガン 、卵巣ガン、胃及び食道ガン、膵臓ガン、結腸直腸腫瘍及び骨転移に特に関係す る、腫瘍成長及び二次転移による腫瘍浸潤の両方を含む； −脈管形成障害、特に、糖尿病性網膜症及び斑疾患； −心臓血管疾患、特に、うっ血性心不全及び血管再発狭窄症； −軟組織及び骨組織疾患、眼炎症、角膜又は組織潰瘍化、創傷癒合を含む； −ＭＭＰ又はＴＮＦ−αの異常放出が関係する他の障害、特に、ショック症候群 、移植拒絶、悪液質、食欲不振。 本発明にはまた、上記の疾患の全ての治療のために、他の従来の治療に対する アジュバントとして、例えば、慢性関節リウマチ及び多発硬化症の治療のための 抗炎症薬又は免疫抑制剤と共に及び腫瘍疾患の治療のための細胞毒性剤又は細胞 増殖抑制剤と共に、式（Ｉ）の化合物を使用することが含まれる。 下記の実施例は、本発明を限定することなく、本発明を例示することを意味す る。 実施例１ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブ チル）スクシニル−ピペリジンアミドアゼチジノン経路 段階Ａ ピペリジン（１．６ｍＬ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中に４Ｓ−ベンジ ルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルア ゼチジン−２−オン（３．８ ｇ、製品Ａ参照）を含む溶液に添加した。室温で３時間攪拌した後、溶媒を真空 で除去し、そしてＥｔＯＡｃに溶解させた残渣を、順に飽和ＮＨ4Ｃｌおよびブ ラインで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸散させ、シリカゲル（ｎ−ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、（４−ベンジ ルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）ス クシニル−ピペリジンアミドを黄色油状物（３．６ｇ）として供した。ＦＴ−Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌ3）３４３３広範な（ＮＨ）、１７５３（エステルＣＯ）、１７１ ４（カルバメートＣＯ）、１６２６（アミドＣＯ）ｃｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ（２０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）０．８９および０．９１（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ）；１．４２（ｓ、９Ｈ）；１．２−１．８（ｍ、９Ｈ）；３．１−３．５ （ｍ、５Ｈ）；４．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１および１０．０Ｈｚ）；５． ０６および５．１９（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）；６．４５（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；７．３２（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。 段階Ｂ ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に（４−ベンジルオキシ−３Ｓ− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ピペリ ジンアミド（５００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を含む混合物を 、３時間水素雰囲気下にさらした。触媒を、濾過（セライト濾過助材）によって 除去し、追加のエタノールで洗浄し、そして溶媒を、真空で除去して、標記化合 物（３９０ｍｇ）を無色油状物として残した。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ3）０．８９および０．９０（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）；１． ４４（ｓ、９Ｈ）；１．４−１．８（ｍ、９Ｈ）；３．６０（ｍ、５Ｈ）；４． ２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９および４．９Ｈｚ）；５．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ４．９Ｈｚ）ｐｐｍ。ＦＡＢ−ＭＳ３７９（ＭＮａ）+、３５７（ＭＨ）+、３０ １、２５７、２１１、１１２、８６、８４、５７ｍ／ｚ。アスパラギン酸経路 （４−ベンジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ− イソブチル）スクシニル−ピペリジン−アミドであり、上の段階Ａで得た化合物 と同一である、製法Ｈに記載されるとおりに得たＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−３Ｒ−イソブチル−Ｌ−アスパラギン酸１−ベンジニルエステル −４−ピペリジン−アミドから出発して、そして続いて上の段階Ｂに記載された のと同じ手段を行い、標記化合物を得、上に記載したものと同一であった。 実施例２ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ− イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミド 段階Ａ 実施例１に示されるとおり得られた（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミド（３ ９０ｍｇ）を、ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＯ−ベンジルヒドロ キシルアミンヒドロクロリド（２３０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０． ３３ｍｌ）で処理した。１０分後、ＴＢＴＵ（Ｏ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール− １−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー ト；４６５ｍｇ）をその溶液に添加し、そして混合液を室温で一夜攪拌させた。 溶媒を真空で除去し、そしてＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた残渣を、４％ＮａＨＣＯ3 水溶液、２％ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥さ せ、そして蒸散させた。粗 生成物を、シリカゲル（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でのフラッシュクロマト グラフィーによって精製して、油状物（５００ｍｇ）として（４−ベンジルオキ シアミノ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）− スクシニル−ピペリジンアミドを供した。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ3）０．９０および０．９２（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５７ （ｓ、９Ｈ）；１．３−１．７（ｍ、９Ｈ）；４．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３． ４および８．２Ｈｚ）；４．８５（ｓ、２Ｈ）；６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８． ５Ｈｚ）；７．３７（ｍ、５Ｈ）；９．１３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ ５００（ＭＫ）+、４８４（Ｍｎａ）+、４６２（ＭＨ）+、３８４、３６２、２ ８３、２３９、２１１、１１２ｍ／ｚ。 段階Ｂ ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に（４−ベンジルオキシアミノ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミド（ ５００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を含む混合物を、１時間水素 雰囲気下にさらした。触媒を、濾過（セライト濾過助材）によって除去し、そし て溶媒を蒸散させて、白色固体として標記化合物 （３００ｍｇ）を残した。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）０．９０お よび０．９３（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１ ．２−１．８（ｍ、９Ｈ）；３．３−３．７（ｍ、５Ｈ）：４．４３（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝３．４および８．３Ｈｚ）；６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）； ６．９３（広範なシグナル、１Ｈ）；９．３１（広範なシグナル、１Ｈ）ｐｐｍ 。ＦＡＢ−ＭＳ３７２（ＭＨ）+、３１６、２８３、２７２、２１１、１１２、 ８６、８４、５７ｍ／ｚ。 実施例３ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ピペ リジンアミド （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ −イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミド（１７０ｍｇ、実施例２に記載の とおり製造された）を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、 そしてその溶液を室温で２時間攪拌した。トルエンを添加し、そして真空で（数 回）蒸散させ、それによって標記化合物であるトルフルオロ酢酸塩を白色固体（ １１５ｍｇ）として得た。ＤＭＳＯ溶液 には、その化合物が、２種のロタマー（Ｍ主要；ｍ少量）の混合物として存在す る。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）０．８０および０．８１（２ つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．１−１．６（ｍ、９Ｈ）；３．２１（ｍ 、１Ｈ）；３．４０（ｍ、４Ｈ）；３．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；８ ．０２（広範なシグナル、３Ｈ）；９．３２（ｓ、１Ｈ、Ｍ）；９．８０（広範 なシグナル、１Ｈ、ｍ）；１０．６９（ｓ、１Ｈ、ｍ）；１１．１２（広範なシ グナル、１Ｈ、Ｍ）ｐｐｍ。 ＥＳＩ−ＭＳ２９４（ＭＮａ）+、２７２（ＭＨ）+、２３９、１１２ｍ／ｚ。 実施例４ （３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシ ニル−ピペリジンアミド 段階Ａ （４−ベンジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニルアミノ−２Ｒ− イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミド（実施例１、段階Ａに記載のとおり 製造された、１ｇ）を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（５ｍＬ）に溶解させ、 そしてその溶液を室温で２時間攪拌した。トルエンを添加し、そして真空で 蒸散させ、その工程を数回繰返し、それによって（３Ｓ−アミノ−４−ベンジル オキシ−Ｒ−イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミド（トルフルオロ酢酸塩 ）を黄色油状物（１ｇ）として得た。 段階Ｂ ナトリウムシアノボロハイドライド（２３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ） 中の（３Ｓ−アミノ−４−ベンジルオキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ピ ペリジンアミドトルフルオロ酢酸塩（７００ｍｇ）の溶液に添加した。１０分後 、３７％ホルムアルデヒド水溶液を滴下し、そしてその溶液を室温で１時間攪拌 した。溶媒を、真空で除去し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解させた。有機層 を水で洗浄し、そしてＮａＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸散させて、粗（４− ベンジルオキシ−３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニ ル−ピペリジンアミド（５２２ｍｇ）を残した。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ3）０．８０および０．８２（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；０ ．９２および１．７０（２つのｍ、２Ｈ）；１．４０（ｍ、１Ｈ）；１．６（ｍ 、６Ｈ）；２．２５（ｓ、６Ｈ）；３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｍ、 ４Ｈ）；３．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；５．１５および５．２０（ ２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）；７．３６（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。 段階Ｃ 上記段階Ｂから得た粗生成物である（４−ベンジルオキシ−３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミド（５５０ｍｇ ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。生じた溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）で処理し、そして４時間水素雰囲気下にさらした。触媒を、濾過（セライ ト濾過助材）によって除去し、追加のＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去し て、標記化合物（４００ｍｇ）を黄色油状物として残した。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ ）３３８５広範な（ＮＨ）、１６２２広範な（ＣＯ）ｃｍ-1。ＥＳＴ／ＣＩＤ− ＭＳ３０７（ＭＮａ）+、２８５（ＭＨ）+、２３９（Ｍ−ＣＯＯＨ）+、１８４ 、１０２ｍ／ｚ。 実施例５ （３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル） スクシニル−ピペリジンアミド 段階Ａ 実施例４（段階Ｂ）に記載されるとおり製造された、（３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミド （４６０ｍｇ）を、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＯ−ベンジルヒ ドロキシルアミンヒドロクロリド（３１０ｍｇ）とＮ−メチルモルホリン（０． ４４ｍＬ）とで処理した。１０分後、ＴＢＴＵ（６６３ｍｇ）をその溶液に添加 し、そして混合物を室温で一夜攪拌させた。溶媒を、真空で除去し、そしてＥｔ ＯＡｃに溶解させた残渣を、ＮａＨＣＯ3水溶液とブラインとで洗浄した。有機 層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸散させて、粗生成物を供した。シリカゲ ル（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精 製によって、白色固体（２３０ｍｇ）を供し、それは、（４−ベンジルオキシア ミノ−３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ピペリ ジンアミドから構成された。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３１９１広範な（ＮＨ）、１ ６８３広範な（ＣＯ）ｃｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）０ ．７５および０．８０（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；０．９−１．６（ ｍ、９Ｈ）；２．０９（ｓ、６Ｈ）；２．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ １０．７Ｈｚ）；３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．３−３．６（ｍ、４Ｈ）；４．７ ９および４．８２（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；７．３６（ｍ、５Ｈ ）；１１．１３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ４１２（ＭＮａ）+、３９０ （ＭＨ）+、３０５、２３９、２０７ｍ／ｚ。 段階Ｂ ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の土記段階Ａから得た材料（２３０ｍｇ）および１０ ％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を１時間、水素雰囲気下にさらした。触媒を、濾過（セ ライト濾過助材）によって除去し、そして溶媒を蒸散させて、標記化合物を白色 固体（１７０ｍｇ）として残した。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）０．７７および０．８１（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；０．９−１． ６（ｍ、９Ｈ）；２．１３（ｓ、６Ｈ）；３．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈ ｚ）；３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．３−３．７（ｍ、４Ｈ）；８．８３（ｓ、１ Ｈ）；１０．５１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ３２２（ＭＮａ）+、３０ ０（ＭＨ）+、２３９（Ｍ−ＨＯＮＨＣＯ）、１１７ｍ／ｚ。 実施例６ （４−ヒドロキシ−３Ｓ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−２Ｒ− イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミド 段階Ａ （３Ｓ−アミノ−４−ベンジルオキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ピペ リジンアミドトリフルオロ酢酸塩（実施例４、段階Ｂに記載されるとおり製造さ れた、６６０ｍｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、 （４−メトキシベンゼンスルホニル）クロリド（３５０ｍｇ）およびトリエチル アミン（０．５ｍＬ）を添加した。２４時間後、溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、 飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾 燥させ、そして蒸散させて、粗生成物を得、それを、シリカゲル（ｎ−ヘキサン ／ＥｔＯＡｃ）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製して、（４−ベ ンジルオキシ−３Ｓ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−２Ｒ−イソ ブチル）スクシニル−ピペリジンアミド（３４０ｍｇ）を白色固体として得た。 Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）０．８６および０．９０（２ つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．２−１．８（ｍ、９Ｈ）；３．０−３． ５（ｍ、５Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）；４．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９お よび９．８Ｈｚ）；４．９０（ｓ、２Ｈ）；６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈ ｚ）；６．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．３０（ｍ、５Ｈ）；７．７ ５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ５５５（ＭＨ）+、５３ ９（ＭＮａ）+、４５４、１１２、９１ｍ／ｚ。 段階Ｂ 上記段階Ａから得た材料（３４０ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を 、ＥｔＯＨおよびＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）の混合液に懸濁させ、そして２時 間、水素雰囲気下で攪拌した。触媒を、濾過（セライト濾過助材）によって除去 し、そして溶媒を蒸散させて、標記化合物を白色固体（２４５ｍｇ）として残し た。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）０９１および０．９４（２つのｄ 、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）１．２−１．８（ｍ、９Ｈ）；３．５−３．８（ｍ、 ６Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；６．００（広範なシグナル、１Ｈ）；６．９５ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）ｐｐｍ 。ＥＳＩ−ＭＳ４６５（ＭＫ）+、４４９（ＭＮａ）+、 ４２７（ＭＨ）+、３６４、１９６ｍ／ｚ。 実施例７ （４−ヒドロキシアミノ−３Ｓ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ− ２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミド 段階Ａ （４−ヒドロキシ−３Ｓ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−２Ｒ −イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミド（２４５ｍｇ；実施例６）を、Ｃ Ｈ3ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒド ロクロリド（１１０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ）で処理 した。１０分後、ＴＢＴＵ（２２０ｍｇ）を添加し、そしてその混合液を、室温 で一夜攪拌した。溶媒を、真空に除去し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解させ 、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、２％ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した 。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸散させて、粗生成物を得、それを 、シリカゲル（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でのフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製して、白色固体（３００ｍｇ）を得、それは、（４−ベンジルオキ シアミノ− ３Ｓ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシ ニル−ピペリジンアミドから構成される。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ3）０．７１および０．７２（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；０．８− １．７（ｍ、９Ｈ）；３．３−３．６（ｍ、５Ｈ）；３．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝６．６Ｈｚ）；４．８０および４．８３（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ） ；６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ）；７．３９（ｍ、５Ｈ）；７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；９．６ ５（広範なシグナル、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ／ＣＩＤ−ＭＳ５７０（ＭＫ）+、 ５５４（ＭＮａ）+、４６９（ＭＨ）+、４０３、３８１、１７１、１１２、９１ ｍ／ｚ。 段階Ｂ 上記段階Ａから得た材料（３００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ） を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、そして室温で３時間、水素雰囲気下で攪 拌した。触媒を、濾過（セライト濾過助材）によって除去し、そして追加のＥｔ ＯＨで洗浄した。溶媒を真空で除去して、標記化合物（２１０ｍｇ）を白色固体 として得た。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） ０．７０および０．７１（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；０．９−１．７ （ｍ、９Ｈ）；３．３−３．７（ｍ、５Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．８９ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０および６．６Ｈｚ）；６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９． ０Ｈｚ）；７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）；９．７９（広範なシグナル、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ４８０ （ＭＫ）+、４６４（ＭＮａ）+、４４２（ＭＨ）+、４０９、３８１、１７１ｍ ／ｚ。 実施例８ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブ チル）スクシニル−モルホリンアミド 段階Ａ 実施例１（段階Ａ）で記載されるものに類似の方法で、１−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル−３Ｒ−イソブチル−４Ｓ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル アゼチジン−２−オン（２００ｍｇ）およびモルホリン（０．０８ｍＬ）から出 発して、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル− ４−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル））スクシニル−モルホリニルアミ ド（１９０ｍｇ）を、黄色油状 物として得た。ＦＴ−ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３４３２広範な（ＮＨ）、１７５０− １７１３広範な（エステルおよびカルバメートＣＯ）、１６３０（アミドＣＯ） ｃｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）０．９２および０．９８（２ つのｄ、６Ｈ）；１．２−１．７（ｍ、３Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；３．４ −３．７（ｍ、９Ｈ）；４．５８（ｄｄ、１Ｈ）Ｊ＝４．１および１０．０Ｈｚ ）；５．２１および５．２６（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）；６．３６ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）；８ ．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）ｐｐｍ。 段階Ｂ 上記段階Ａの材料（５００ｍｇ）から、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を用い、 水素雰囲気下で、実施例１（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、標記を 白色固体として得た（２９０ｍｇ）。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３４１１広範な（Ｎ Ｈ、ＯＨ）、１７５０−１７１４広範な（酸およびカルバメートＣＯ）、１６３ ０（アミドＣＯ）ｃｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）０．８ ２および０．８３（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）：１．２−１．６（ｍ、 ３Ｈ）；１．３６（ｓ、 ９Ｈ）；３．２−３．６（ｍ、９Ｈ）；４．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ ）；６．４１（ｄ）１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）；１２．８０（広範なシグナル、１ Ｈ）ｐｐｍ。ＦＤ−ＭＳ３５８（ＭＨ）+、３１３（ＭＨ−ＣＯＯＨ）+、２５９ ｍ／ｚ。 実施例９ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ− イソブチル）スクシニル−モルホリンアミド 段階Ａ 実施例２（段階Ａ）で記載されるものに類似の方法で、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−モ ルホリンアミド（２９０ｍｇ）をＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリ ド（１５４ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２２ｍＬ）およびＴＢＴＵ（０ ．９７ｍｇ）と反応させて、（４−ベンジルアミノ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−モルホリンアミド（３００ ｍｇ）を、白色固体として得た。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）０． ９１および１．１１（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１．３−１．６（ｍ 、３Ｈ）；１．４（ｓ、９Ｈ）；３．４− ３．８（ｍ、９Ｈ）；４．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２および８．２Ｈｚ）； ４．８６（ｓ、２Ｈ）；６．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．３７（ｍ 、５Ｈ）；９．１２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。 段階Ｂ 上記段階Ａの材料（３００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）から、水 素雰囲気下で、実施例２（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、標記化合 物を白色固体（２４０ｍｇ）として得た。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ3）０．９０および０．９２（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．２− １．７（ｍ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；３．３−３．８（ｍ、８Ｈ）；３ ．５５（ｍ、１Ｈ）；４．４３（ｍ、１Ｈ）；６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ）；７．２０（広範なシグナル、１Ｈ）；９．３４（広範なシグナル、１Ｈ ）ｐｐｍ。ＦＡＢ−ＭＳ３７４（ＭＨ）+、３１８、２８５、２７４、２１３、 １１４、８８、５７ｍ／ｚ。 実施例１０ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−モル ホリンアミド 実施例３に記載のものに類似の方法で、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−モルホリン アミド（１００ｍｇ）を９５％トリフルオロ酢酸水溶液と反応させて、標記化合 物であるトリフルオロ酢酸塩を、白色固体（１００ｍｇ）として供した。ＤＭＳ Ｏ溶液中で、化合物は、２種のロタマー（Ｍ主要、ｍ少量）の混合物として存在 する。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７８および０．７９（ ２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．１５−１．５（２つのｍ、２Ｈ）；１ ．３５（ｍ、１Ｈ）；３．１−３．７（ｍ、１０Ｈ）；８．１０（広範なシグナ ル、３Ｈ）；９．３５（ｓ、１Ｈ、Ｍ）；９．８０（ｓ、１Ｈ、ｍ）；１０．７ ２（ｓ、１Ｈ、ｍ）；１１．１３（広範なシグナル、１Ｈ、Ｍ）ｐｐｍ。ＦＡＢ −ＭＳ２７４（ＭＨ）+、２１３（Ｍ−ＨＯＮＨＣＯ）+、１１４、８９、８８ｍ ／ｚ。 実施例１１ （４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−トルエンスルホニル ）アミノ）スクシニル−モルホリンアミド 段階Ａ ３Ｒ−イソブチル−４Ｓ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−（４− トルエンスルホニル）−アゼチジン−２−オン（３００ｍｇ、製法Ｂ参照）を、 乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、モルホリン（０．１１ｍＬ ）およびアジ化ナトリウム（３０ｍｇ）を順次添加した。一夜室温で攪拌させた 後、溶媒を、真空で部分的に除去し、そしてＥｔＯＡｃで取出された残渣を、飽 和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびブラインで順次洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、 蒸散させ、そしてシリカゲル（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でフラッシュクロ マトグラフィーにかけて、（２Ｒ−イソブチル−４−ｐ−ニトロベンジルオキシ カルボニル−３Ｓ−（４−トルエンスルホニル）アミノ）スクシニル−モルホリ ンアミド（２９０ｍｇ）を白色固体として供した。ＦＴ−ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３ ４１０広範な（ＮＨ）、１７３６（エステルＣＯ）、１６７４（アミドＣＯ）ｃ ｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）０．８０および０．８８（２つ のｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．２−１．６（ｍ、３Ｈ）；２．３６（ｓ、 ３Ｈ）；３．３−３．７（ｍ、９Ｈ）；４．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１およ び９．７Ｈｚ）；４．９８および５．０８（２つのｄ、２Ｈ、 Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）；７．１９（ｄ、 ２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．７１（ ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）ｐｐｍ。 段階Ｂ 上記段階Ａの材料（２９０ｍｇ）から、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を用いて 、水素雰囲気下で、実施例１（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、標記 化合物を不定形固体（２００ｍｇ）として得た。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ3）０．９０および０．９３（２つのｄ、６Ｈ）；１．５（ｍ、３Ｈ） ；２．４０（ｓ、３Ｈ）；３．５−３．９（ｍ、１０Ｈ）；６．３６（ｄ、１Ｈ 、Ｊ＝３Ｈｚ）；７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．６６（ｄ、２Ｈ 、Ｊ＝８．１Ｈｚ）ｐｐｍ。ＦＡＢ−ＭＳ４１３（ＭＨ）+、３６７（ＭＨ−Ｃ ＯＯＨ）+、２５９、２１３、１５５、１１４、８８ｍ／ｚ。 実施例１２ （４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−トルエンスルホニル ）アミノ）スクシニル−モルホリンアミド 段階Ａ 実施例７（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、（４−ヒドロキシ−２ Ｒ−イソブチル−３Ｓ−（４−トルエンスルホニル）アミノ）スクシニル−モル ホリンアミド（２００ｍｇ）をＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド （９３ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ）およびＴＢＴＵ（１８６ ｍｇ）と反応させて、（４−ベンジルオキシアミノ−２Ｒ−イソブチル−３Ｓ− （４−トルエンスルホニル）アミノ）スクシニル−モルホリンアミド（１７６ｍ ｇ）を白色固体として得た。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）０．６７ および０．６８（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；０．８−１．２（ｍ、３ Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；３．３−３．８（ｍ、１０Ｈ）；４．８０および ４．８６（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６ ．４Ｈｚ）；７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．３９（ｍ、５Ｈ）； ７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）；９．５３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。 段階Ｂ 上記段階Ａの材料（１７０ｍｇ）から、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を用いて 、水素雰囲気下で、実施例７（段階Ｂ）に記載 されるものと類似の方法で、標記化合物を白色固体として得た。 Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）０．６７および０．７０（２つの ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．１−１．５（ｍ、３Ｈ）；２．３０（ｓ、３ Ｈ）；３．０−３．６（ｍ、９Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、２ Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．８９（ｄ 、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）；８．８２（ｓ、１Ｈ）；１０．７４（ｓ、１Ｈ）ｐ ｐｍ。ＦＡＢ−ＭＳ４２８（ＭＨ）+、３７１、３６７（Ｍ−ＨＯＮＨＣＯ）+、 ２４１、１２９、１１４、５７ｍ／ｚ。 実施例１３ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−（４− メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−モルホリンアミド 段階Ａ 実施例１（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、４Ｓ−ベンジルオキシ カルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−（４−メトキシ）フェ ンプロピル）アゼチジン−２−オン（６００ｍｇ：製法Ｃ参照）をモルホリン（ ０．２３ ｍＬ）と反応させて、（４−ベンジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−モルホリン アミドを黄色油状物（７００ｍｇ）として得た。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ6）１．４１（ｓ、９Ｈ）；１．４−１．８（ｍ、４Ｈ）；２．５ ４（ｍ、２Ｈ）；３．１−３．５（ｍ、８Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．７ ６（ｓ、３Ｈ）；４．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８および９．８Ｈｚ）；５． ０２および５．１９（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）；６．２８（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）；６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０３（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．３１（ｓ、５Ｈ）ｐｐｍ。 段階Ｂ 実施例１（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ａの材料（７ ００ｍｇ）から、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と一緒に、水素雰囲気下で、標 記化合物を、白色固体（６００ｍｇ）として得た。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３４０ ０広範な（ＯＨ、ＮＨ）、１７１０（酸ＣＯ）、１７００（カルバメートＣＯ） 、１６５０（アミドＣＯ）ｃｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．４３（ｓ、９Ｈ）；１．６（ｍ、４Ｈ）；２ ．５２（ｍ、２Ｈ）；３．３−３．８（ｍ、９Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４ ．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７および５．０Ｈｚ）；６．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝５．０Ｈｚ）；６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０２（ｄ、２Ｈ 、Ｊ＝８．５Ｈｚ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ４７３（ＭＮａ）+、４５１（ＭＨ）+ 、３９５、３５１（Ｍ−ＢＯＣ）+ｍ／ｚ。 実施例１４ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル）ス クシニル−モルホリンアミド （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−（４ −メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−モルホリンアミド（実施例１３に記 載されるとおり得た、５０ｍｇ）を、９５％トルフルオロ酢酸水溶液（２ｍＬ） に溶解させ、そして溶液を室温で２時間攪拌した。トルエンを添加し、そして真 空で蒸散させて、標記化合物を白色固体（５８ｍｇ）として得た。Ｈ1−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）１．４−１．６（ｍ、４Ｈ）；２．４８（ｍ 、２Ｈ）；３．２−３．６（ｍ、９Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；３．９１（ｄ 、 １Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）；６．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０９（ ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．１（広範なシグナル、２Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ −ＭＳ３７３（ＭＮａ）+、３５１（ＭＨ）+、３０５（Ｍ−ＣＯＯＨ）+、２３ ６、１９１ｍ／ｚ。 実施例１５ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−（４− メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−モルホリンアミド 段階Ａ 実施例２（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロ ピル）スクシニル−モルホリンアミド（３１０ｍｇ；実施例１３に記載のとおり 得た）をＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１３２ｍｇ）、Ｎ− メチルモルホリン（０．２ｍＬ）およびＴＢＴＵ（２６３ｍｇ）と反応させて、 （４−ベンジルオキシアミノ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２ Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−モルホリンアミドを白 色固体（３００ｍｇ）として供した。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）３２０８広範な（Ｎ Ｈ）、１７１０−１６６７広範な（ＣＯ）、１６３２（アミドＣＯ）ｃｍ-1。Ｈ1 −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．３８（ｓ、９Ｈ）；１．５−１．８ （ｍ、４Ｈ）；２．５２（ｍ、２Ｈ）；３．３−３．８（ｍ、９Ｈ）；３．７６ （ｓ、３Ｈ）；４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０および８．０Ｈｚ）；４．８ ３（ｓ、２Ｈ）；６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．７９（ｄ、２Ｈ 、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３５（ｍ、 ５Ｈ）；９．１４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ５７８（ＭＮａ）+、５５ ５（ＭＨ）+、５００、４５６、３７７、３０５ｍ／ｚ。 段階Ｂ 実施例２（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ａの材料（３ ００ｍｇ）から、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下で、標記 化合物を、ピンク色を帯びた固体（２５０ｍｇ）として得た。ＦＴ−ＩＲ（ＣＨ Ｃｌ3）３２５４広範な（ＮＨ、ＯＨ）、１７１２−１６１４広範な（ＣＯ）ｃ ｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４ −１．８（ｍ、４Ｈ）；２．５４ （ｍ、２Ｈ）；３．３−３．８（ｍ、９Ｈ）；３．７８（ｓ、３Ｈ）；４．４６ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０および８．１Ｈｚ）；６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８． １Ｈｚ）；６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）；７．６（広範なシグナル、１Ｈ）；８．４３（広範なシグナル、 １Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ４８８（ＭＮａ）+、４６６（ＭＨ）+、４１０、３ ７７、３６６、３０５ｍ／ｚ。 実施例１６ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−モルホリンアミド 実施例３に記載されるものと類似の方法で、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル ）スクシニル−モルホリンアミド（２００ｍｇ；実施例１５に記載のとおり得た ）を９５％トルフルオロ酢酸水溶液（２ｍＬ）と反応させて、標記化合物である トリフルオロ酢酸塩を白色固体（１５４ｍｇ）として得た。化合物は、２種のロ タマー（Ｍ主要、ｍ少量）の混合物としてＤＭＳＯ溶液に存在する。Ｈ1−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）１．４２（ｍ、４Ｈ）；２．４１（ｍ、２ Ｈ）； ３．１４（ｍ、１Ｈ）；３．２−３．６（ｍ、８Ｈ）；３．６６（ｓ、３Ｈ）； ３．７２（ｍ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、２Ｈ）Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０３（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．０（広範なシグナル、３Ｈ、ｍ）；８．１５（ 広範なシグナル、３Ｈ、Ｍ）；９．３９（広範なシグナル、１Ｈ、Ｍ）；９．７ ９（広範なシグナル、１Ｈ、ｍ）；１０．７２（ｓ、１Ｈ、ｍ）；１１．１５（ ｓ、１Ｈ、Ｍ）ｐｐｍ。ＥＳ／ＣＩＤ−ＭＳ３６６（ＭＨ）+、３０５（Ｍ−Ｈ ＯＮＨＣＯ）、２１８、１２１、１１４、８８ｍ／ｚ。 実施例１７ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ− （４−メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−ピペリジンアミド 段階Ａ 実施例１（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、４Ｓ−ベンジルオキシ カルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−メトキシ）フェン プロピル）アゼチジン−２−オン（３５０ｍｇ；製法Ｄ参照）を、ピペリジン（ ０．１５ｍＬ）と反応させて、（４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３ Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロ ピル）スクシニル−ピペリジンアミドを黄色油状物（４００ｍｇ）として得た。 ＦＴ−ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３４００広範な（ＮＨ）、１７３０（エステルＣＯ） 、および１６４１広範な（カルバメートおよびアミドＣＯ）ｃｍ-1。Ｈ1−ＮＭ Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．２−１．８（ｍ、１０Ｈ）；１．５５（ｓ 、９Ｈ）；２．５５（ｍ、２Ｈ）；３．１−３．４（ｍ、５Ｈ）；３．７８（ｓ 、３Ｈ）；４．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）；５．０６および５．１８ （２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）；６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ ）；６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）；７．３２（ｓ、５Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ５６１（ＭＮａ）+、５３ ９（ＭＨ）+、４８３、４３９ｍ／ｚ。 段階Ｂ 実施例１（段階Ｂ）に記載されるものに類似する方法で、上記段階Ａの材料（ ２５０ｍｇ）から、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下で、（ ３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−（４−メ トキシ） フェンプロピル）スクシニル−ピペリジンアミドを、無色油状物（２００ｍｇ） として得た。 段階Ｃ 実施例２（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロ ピル）スクシニル−ピペリジンアミド（２００ｍｇ）をＯ−ベンジルヒドロキシ ルアミンヒドロクロリド（８５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ） およびＴＢＴＵ（１７２ｍｇ）と反応させて、（４−ベンジルオキシアミノ−３ Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロ ピル）スクシニル−ピペリジンアミド（２４０ｍｇ）を白色固体として供した。 ＦＴ−ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３２３６広範な（ＮＨ）、１７０５（ベンジルヒドロ キサメートＣＯ）、１６７８（カルバメートＣＯ）、１６１４（アミドＣＯ）ｃ ｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．３９（ｓ、９Ｈ）；１．４ −１．８（ｍ、１０Ｈ）；２．５４（ｍ、２Ｈ）；３．３−３．６（ｍ、５Ｈ） ；３．７８（ｓ、３Ｈ）；４．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５および８．５Ｈｚ ）；４．８５（ｓ、２Ｈ）；６．７３（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０５（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３８（ｍ、５Ｈ）；９．１８（ｓ、１Ｈ）ｐｐ ｍ。ＥＳＩ−ＭＳ５７６（ＭＮａ）+、５５４（ＭＨ）+、４９８、４５４、３７ ５、３０３ｍ／ｚ。 段階Ｄ 実施例２（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ｃから得た材 料（２４０ｍｇ）から、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下で 、標記化合物を、ピンク色を帯びた固体（１７５ｍｇ）として得た。ＦＴ−ＩＲ （ＣＨＣｌ3）３２５５広範な（ＯＨ、ＮＨ）、１７１０（ヒドロキシアミド酸 ＣＯ）、１６６５（カルバメートＣＯ）、１６１２（アミドＣＯ）ｃｍ-1。Ｈ1 −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）１．３５（ｓ、９Ｈ）；１．３−１ ．６（ｍ、１０Ｈ）；２．４２（ｍ、２Ｈ）；３．２−３．４（ｍ、５Ｈ）；３ ．６９（ｓ、３Ｈ）；４．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２および９．１Ｈｚ）； ６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）；６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ ）；７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；８．７８（広範なシグナル、１Ｈ ）；１０．６７（広範なシグナル、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ４８６（ＭＮａ ）+、４６４ （ＭＨ）+、４０８、３７５、３６４、３０３ｍ／ｚ。 実施例１８ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−ピペリジンアミド 実施例３に記載されるものと類似の方法で、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル ）スクシニル−ピペリジンアミド（１２５ｍｇ、実施例１７から）を、９５％ト リフルオロ酢酸水溶液（２ｍＬ）と反応させ、そして検査により標記化合物てあ るトリフルオロ酢酸塩を白色固体（９０ｍｇ）として供した。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢ ｒ）３２５０広範な（ＯＨ、ＮＨ）、１６６８（ヒドロキシアミド酸ＣＯ）、１ ６０３（アミドＣＯ）ｃｍ-1。ＤＭＳＯ溶液で、化合物は、２種のロタマー（Ｍ 主要、ｍ少量）の混合物として存在する。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）１．２−１．６（ｍ、１０Ｈ）；２．４４（ｍ、２Ｈ）；３．１７（ ｍ、１Ｈ）；３．２−３．８（ｍ、５Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；６．８２（ ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．９ （広範なシグナル、３Ｈ）；９．３２（広範なシグナル、１Ｈ、Ｍ）；９．７ （広範なシグナル、１Ｈ、ｍ）；１０．７（広範なシグナル、１Ｈ、ｍ）１１． １（広範なシグナル、１Ｈ、Ｍ）ｐｐｍ。ＥＳＩ／ＣＩＤ−ＭＳ３８６（ＭＮａ ）+、３６４（ＭＨ）+、３０３（Ｍ−ＨＯＮＨＣＯ）+、１１２ｍ／ｚ。 実施例１９ （３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキ シ）フェンプロピル）スクシニル−モルホリンアミド 段階Ａ 実施例４（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、実施例１３、段階Ａに 記載の化合物（６００ｍｇ）を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（５ｍＬ）と反 応させて、そして検査によりトリフルオロ酢酸塩である（３Ｓ−アミノ−４−ベ ンジルオキシ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−モルホリ ンアミド（５００ｍｇ）を、黄色油状物として供した。 段階Ｂ 実施例４（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ａから得た材 料（３５０ｍｇ）を、３７％ＨＣＨＯ水溶液（１０ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ3 （１００ｍｇ）と反応させ て、（４−ベンジルオキシ−３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２Ｒ−（４−メト キシ）フェンプロピル）スクシニル−モルホリンアミドを、無色油状物（２５０ ｍｇ）として供した。 段階Ｃ 実施例４（段階Ｃ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で上記段 階Ｂから得た材料（２５０ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と反応させて 、（３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−（４−メトキシ） フェンプロピル）スクシニル−モルホリンアミドを、無色油状物（１９０ｍｇ） として供した。 段階Ｄ 実施例５（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ｃから得た材 料（１９０ｍｇ）を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９５ｍ ｇ）、Ｎ−メチル−モルホリン（０．１５ｍＬ）およびＴＢＴＵ（１９３ｍｇ） と反応させて、（４−ベンジルオキシアミノ−３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ− ２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−モルホリンアミド（１６ ０ｍｇ）を、無色油状物として供した。 段階Ｅ 実施例５（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で上記段 階Ｄから得た材料（１６０ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）と反応させて 、標記化合物（１３０ｍｇ）を白色固体として供した。ＦＴ−ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ）３２２９広範な（ＯＨ、ＮＨ）、１６５９（ヒドロキシアミド酸ＣＯ）、１６ １４（アミドＣＯ）ｃｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）１． ０−１．５（ｍ、４Ｈ）；２．１３（ｍ、４Ｈ）：２．４０（ｍ、２Ｈ）；３． ０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）；３．２−３．７（ｍ、９Ｈ）；３．６９ （ｓ、３Ｈ）；６．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．０４（ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．８５（広範なシグナル、１Ｈ）；１０．５０（広範なシ グナル、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ４１６（ＭＮａ）+、３９４（ＭＨ）+、３ ３３（Ｍ−ＨＯＮＨＣＯ）+ｍ／ｚ。 実施例２０ （４−ヒドロキシアミノ−３Ｓ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ− ２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル）−スクシニル−モルホリンアミド 段階Ａ 実施例６（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、実施例１９、段階Ａか ら得た材料（２７０ｍｇ）を、（４−メトキシベンゼンスルホニル）クロリド（ １８５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）と反応させて、（４−ベ ンジルオキシ−３Ｓ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−２Ｒ−（４ −メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−モルホリンアミドを、白色固体（１ ００ｍｇ）として供した。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．５−１ ．９（ｍ、４Ｈ）；２．５４（ｍ、２Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；３．０−３ ．５（ｍ、８Ｈ）：３．７８および３．８２（２つのｓ、６Ｈ）；４．２５（ｄ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９および９．８Ｈｚ）；４．８９（ｓ、２Ｈ）；６．５２（ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）；６．８０（ｍ、４Ｈ）；７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ ＝８．８Ｈｚ）；７．１−７．３（ｍ、５Ｈ）；７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８． ８Ｈｚ）ｐｐｍ。ＥＳＩ／ＣＩＤ−ＭＳ６３３（ＭＮａ）+、６１１（ＭＨ）+、 ５４６、１７１、８８ｍ／ｚ。 段階Ｂ 実施例６（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素 雰囲気下で上記段階Ａから得た材料（１００ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍ ｇ）と反応させて、９０ｍｇの（４−ヒドロキシ−３Ｓ−（４−メトキシフェニ ルスルホニル）アミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル）−スクシニル −モルホリンアミドを無色油状物として供した。 段階Ｃ 実施例７（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ｂから得た材 料（９０ｍｇ）を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（３３ｍｇ）、Ｎ−メチル モルホリン（０．０５ｍＬ）およびＴＢＴＵ（６５ｍｇ）と反応させて、（４− ベンジルオキシアミノ−３Ｓ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ−２ Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−モルホリンアミド（８８ｍ ｇ）を、白色固体として供した。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１． ０−１．５（ｍ、４Ｈ）；２．３２（ｍ、２Ｈ）；３．２−４．０（ｍ、１０Ｈ ）；３．７８および３．８４（２つのｓ、６Ｈ）；４．７９および４．８３（２ つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）； ６．９２（ｍ、４Ｈ）；７．３９（ｍ、５Ｈ）；７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８． ８Ｈｚ）；９．６４（ｓ、 １Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ６４８（ＭＮａ）+、６２６（ＭＨ）+、５０３、４ ７５、３６１ｍ／ｚ。 段階Ｄ 実施例７（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で上記段 階Ｃから得た材料（８８ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と反応させて、 標記化合物を白色固体（７０ｍｇ）として供した。ＦＴ−ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３ ２６６広範な（ＯＨ、ＮＨ）、１６７８広範な（ヒドロキシアミド酸ＣＯ）、１ ６１２（アミドＣＯ）ｃｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）１ ．０−１．５（ｍ、４Ｈ）；２．３３（ｍ、２Ｈ）；２．９７（ｄｄｄ、１Ｈ、 Ｊ＝３．８、９．８および１０．７Ｈｚ）；３．１−３．６（ｍ、８Ｈ）；３． ６８および３．７８（２つのｓ、６Ｈ）；３．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈ ｚ）；６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．００（ｍ、４Ｈ）；７．６ ０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．８０（広範なシグナル、１Ｈ）；８．８ ４（ｓ、１Ｈ）；１０．７６（広範なシグナル、１Ｈ）ｐｐｍ。ＦＡＢ−ＭＳ５ ３６（ＭＨ）+、４７５（Ｍ−ＨＯＮＨＣＯ）+、３６４、３０５、１７１、１２ １、１１４、８８ｍ／ｚ。 実施例２１ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル− ４−ヒドロキシアミノ）スクシニル−ピペリジンアミド 段階Ａ 実施例１（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、４Ｓ−ベンジルオキシ カルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−シクロペンチルメチル アゼチジン−２−オン（１．２５ｇ、製法Ｄに記載のとおり得た）をピペリジン （０．６５ｍＬ）と反応させて、（４Ｓ−ベンジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル）スクシニル−ピペリジ ンアミド（１．３ｇ）を黄色油状物として供した。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ 、ＤＭＳＯ−ｄ6）０．９−１．７（ｍ、１７Ｈ）；１．３２（ｓ、９Ｈ）；３ ．２−３．４（ｍ、５Ｈ）；４．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３および９．４Ｈ ｚ）；５．０７および５．１３（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；６．６ ８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）；７．３６（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ ４９５（ＭＮａ）+、４７３（ＭＨ）+、４１７、３７３ｍ／ｚ。 段階Ｂ 実施例１（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で上記段 階Ａから得た材料（５００ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と反応させ て、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチ ル−４−ヒドロキシ）スクシニル−ピペリジンアミドを無色油状物（４１０ｍｇ ）として供した。 段階Ｃ 実施例２（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ）スク シニル−ピペリジンアミド（４１０ｍｇ）を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド（２０５ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２９ｍＬ）および ＴＢＴＵ（４１０ｍｇ）と反応させて、（４−ベンジルオキシアミノ−３Ｓ−ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル）スクシニル −ピペリジンアミドを白色固体（５００ｍｇ）として供した。Ｈ1−ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．０および１．８（ｍ、１７Ｈ）；１．３７（ｓ、 ９Ｈ）；３．４−３．６（ｍ、５Ｈ）；４．３２ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４および８．５Ｈｚ）；４．８３（ｓ、２Ｈ）；６．７ ３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．３７（ｍ、５Ｈ）；９．１６（ｓ、１Ｈ ）ｐｐｍ。ＥＩＳ−ＭＳ５１０（ＭＮａ）+、４８８、３８８、３０９、２３７ ｍ／ｚ。 段階Ｄ 実施例２（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で上記段 階Ｃから得た材料（５００ｍｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と反応させ て、標記化合物をピンク色固体（４００ｍｇ）として供した。Ｈ1−ＮＭＲ（２ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．０および１．９（ｍ、１７Ｈ）；１．４５（ｓ、 ９Ｈ）；３．３−３．７（ｍ、５Ｈ）；４．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２およ び８．３Ｈｚ）；６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．８０（広範なシ グナル、１Ｈ）；９．３２（広範なシグナル、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＩＳ−ＭＳ４２ ０（ＭＮａ）+、３９８（ＭＨ）+、３４２、３０９、２９８、２３７ｍ／ｚ。 実施例２２ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシ ニル−ピペリジンアミド 段階Ａ アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−シクロペンチルメチルアゼチジン−２−オ ン（４．６ｇ、製法Ｄに記載のとおり得た）の溶液を、ピペリジン（２ｍＬ）で 処理し、そして室温で６時間攪拌した。混合液を真空で濃縮させ、そして残渣を 、ＥｔＯＡｃ／水に注いだ。有機層を順に４％塩酸水溶液、ブライン、４％重炭 酸水素水溶液およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 そして回転蒸散させた。（４−ベンジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル）スタシニル−ピペリジンアミド（ ５．６ｇ）を黄色油状物として得た。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ− ｄ6）０．９−１．７（ｍ、１７Ｈ）；１．３２（ｓ、９Ｈ）；３．２−３．４ （ｍ、５Ｈ）；４．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３および９．４Ｈｚ）；５．０ ７および５．１３（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；６．６８（ｄ、１Ｈ 、Ｊ＝９．４Ｈｚ）；７．３６（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ４９５（ＭＮ ａ）+、４７３（ＭＨ）+、４１７、３７３ｍ／ｚ。 段階Ｂ ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の上記段階Ａから得た材料（５．６ｇ）と５％Ｐｄ ／Ｃ（１．２ｇ）の混合液を、攪拌しながら２時間、水素雰囲気下にさらした。 窒素で混合液を一掃した後、触媒を、セライトで濾過することによって除去し、 そして濾液を減圧下で乾固するまで濃縮して、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ）スクシニル−ピ ペリジンアミド（４．５ｇ）を無色油状物として得た。 段階Ｃ アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の上記段階Ｂから得た化合物（４．５ｇ）を 、順にＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．０７ｇ）、Ｎ−メ チルモルホリン（２．８６ｍＬ）およびＴＢＴＵ（４．１７ｇ）で処理した。反 応混合液を、室温で３時間撹拌し、その後、その当初の量の３分の１まで真空で 濃縮させ、そしてＥｔＯＡＣと水の間に分配した。上層を分離し、そして順に２ ％塩酸水溶液、水、４％重炭酸水素水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥（硫 酸ナトリウム）させた後、溶媒を除去して、（４−ベンジルオキシアミノ−３Ｓ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル）スクシ ニル−ピペリジンアミドを無色油状物（５．６５ｇ）として供した。Ｈ1−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．０および１．８（ｍ、１７Ｈ）；１．３７ （ｓ、９Ｈ）；３．４−３．６（ｍ、５Ｈ）；４．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３． ４および８．５Ｈｚ）；４．８３（ｓ、２Ｈ）；６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８． ５Ｈｚ）；７．３７（ｍ、５Ｈ）；９．１６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ ５１０（ＭＮａ）+、４８８、３８８、３０９、２３７ｍ／ｚ。 段階Ｄ エタノール（３００ｍＬ）中の上記段階Ｃから得た化合物（５．６５ｇ）およ び５％Ｐｄ／Ｃ（０．５６ｇ）の混合液を、撹拌しながら１時間、水素雰囲気下 にさらした。反応混合液を窒素で一掃し、その後、セライト上で濾過し、そして 最終的に回転蒸散させて、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ −シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシニル−ピペリジンアミ ドを白っぽい固体（４．６ｇ）として供した。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ3）１．０および１．９（ｍ、１７Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；３．３ − ３．７（ｍ、５Ｈ）；４．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２および８．３Ｈｚ）； ６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．８０（広範なシグナル、１Ｈ）； ９．３２（広範なシグナル、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＩＳ−ＭＳ４２０（ＭＮａ）+、 ３９８（ＭＨ）+、３４２、３０９、２９８、２３７ｍ／ｚ。 段階Ｅ 上記段階Ｄから得た化合物（４．６ｇ）を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（ ４０ｍＬ）で処理し、そして室温で、４５分間静置させ、その後に、トルエン（ ５０ｍＬ）を添加し、そして生じた混合液を、減圧下で乾固するまで濃縮させた 。残渣を、１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水混合液（０：１００から５ ０：５０まで）で溶出する逆相クロマトグラフィー（リクロプレプ（ＬｉＣｈｒ ｏｐｒｅｐ）ＲＰ Ｃ−１８）によって精製した。生成物含有画分を収集し、そ して真空で濃縮した。その後、（３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル− ４−ヒドロキシアミノ）−スクシニル−ピペリジンアミドを、白色粉末（トリフ ルオロ酢酸塩、３．７ｇ、約７５％全収量）として得た。ＤＭＳＯ溶液中で、化 合物は、２種のロタマー（Ｍ主要、ｍ少量）の混合物で存在する。Ｈ1−ＮＭＲ （４００Ｍ Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）０．９−１．８（ｍ、１７Ｈ）；３．１６（ｍ、１Ｈ） ；３．４０（ｍ、４Ｈ）；３．６７（ｍ、１Ｈ）；７．９５（広範なシグナル、 ３Ｈ、ｍ）；８．１４（広範なシグナル、３Ｈ、Ｍ）；９．３３（ｓ、１Ｈ、Ｍ ）；９．７７（ｓ、１Ｈ、ｍ）；１０．６９（ｓ、１Ｈ、ｍ）；１１．１２（ｓ 、１Ｈ、Ｍ）ｐｐｍ。ＦＡＢ−ＭＳ２９８（ＭＨ）+、２３７（Ｍ−ＨＯＮＨＣ Ｏ）+、２０８、１１２、８６、８４ｍ／ｚ。 実施例２３ （２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ−３Ｓ−（４−メトキシ フェニルスルホニル）アミノ）スクシニル−ピペリジンアミド 段階Ａ 実施例６（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、（３Ｓ−アミノ−４− ベンジルオキシ−２Ｒ−シクロペンチルメチル）スクシニル−ピペリジンアミド トリフルオロ酢酸塩（６３０ｍｇ）を（４−メトキシフェニルスルホニル）クロ リド（４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍＬ）と反応させて、（ ４−ベンジルオキシ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−３Ｓ− （４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ）スクシニル−ピペリジンアミドを 白色固体（２００ｍｇ）として供した。 段階Ｂ 実施例６（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で、上記 段階Ａから得た材料（２００ｍｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）と反応させて 、（２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ−３Ｓ−（４−メトキシフェ ニルスルホニル）アミノ）スクシニル−ピペリジンアミドを白色固体（２５０ｍ ｇ）として供した。 段階Ｃ 実施例７（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ｂから得た材 料（２５０ｍｇ）を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１１０ ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１５ｍＬ）およびＴＢＴＵ（２１５ｍｇ） と反応させて、（４−ベンジルオキシアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−３ Ｓ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ）スクシニル−ピペリジンアミ ド（２６５ｍｇ）を白色固体として供した。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃｌ3）０．７−１．７（ｍ、１７Ｈ）；３．４−３．６（ｍ、５Ｈ）；３．８ （ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９および６．４Ｈｚ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；４．８ ０および４．８４（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；６．９５（ｄ、２Ｈ 、Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；７．３９（ｍ、 ５Ｈ）；７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）；９．６９（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ 。ＥＩＳ／ＣＩＤ−ＭＳ５８０（ＭＮａ）+、５５８（ＭＨ）+、４３５、４０７ 、３８８、２３７、１４９、１１２ｍ／ｚ。 段階Ｄ 実施例７（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で、上記 段階Ｃから得た材料（２６０ｍｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と反応させて 、標記化合物（１２５ｍｇ）を白色固体として供した。Ｈ1−ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）０．８−１．８（ｍ、１７Ｈ）；３．２−３．８（ｍ、５Ｈ ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．９０（ｍ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）；７．０２（広範なシグナル、１Ｈ）：７．２９（ｓ、１Ｈ）；７ ．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）；９．８１（広範なシグナル、１Ｈ）ｐｐ ｍ。ＦＡＢ−ＭＳ４６８（ＭＨ）+、４３５、４０７、２９８、２３７、２０８ 、１７１、１１２、８６、８４ｍ／ｚ。 実施例２４ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ジシ クロヘキシルメチルアミド 段階Ａ アジ化ナトリウム（６６ｍｇ）およびジシクロヘキシルアミン（３００ｍｇ； 製法Ｇ参照）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−イソブチル−アゼチジン−２−オン（３ ６０ｍｇ；製法Ａ参照）の溶液に室温で添加した。その混合液を一夜撹拌し、そ の後ＥｔＯＡＣで希釈し、そしてＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および２％Ｈ ｃｌで洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸散させ た。粗生成物を、シリカゲル（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣ）上でのフラッシュク ロマトグラフィーによって精製して、（４−ベンジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ジクロロヘキシル メチルアミド（２３０ｍｇ）を白色固体として供した。ＥＳＩ−ＭＳ５６７（Ｍ Ｎａ）+、５４５（ＭＨ）+、４８９、４４５、１６７ｍ／ｚ。 段階Ｂ 実施例１（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で、上記 段階Ａから得た材料（２２０ｍｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と反応させて 、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソ ブチル）スクシニル−ジクロロヘキシルメチルアミドを油状物（１８０ｍｇ）と して供した。 段階Ｃ 実施例２（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ｂから得た材 料（１８０ｍｇ）をＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（７７ｍｇ ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ）およびＴＢＴＵ（１２８ｍｇ）と反応 させて、（４−ベンジルオキシアミノ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ジクロロヘキシルメチルアミド（２００ ｍｇ）を白色固体として供した。Ｈ+−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）０． ８０−１．８（ｍ、２５Ｈ）；０．９２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．３ ９（ｓ、９Ｈ）；３．０２（ｍ、１Ｈ）；３．５６（ｍ、１Ｈ）；４．２５（ｄ 、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；４．８５（ｓ、２Ｈ）； ５．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）；６．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ ）；７．３４（ｍ、５Ｈ）；９．３１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ６１０ （ＭＫ）+、 ５９４（ＭＮａ）+、５７２（ＭＨ）+、５１６、４８８、４７２ 、１１２ｍ／ｚ。 段階Ｄ 実施例２（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で、上記 段階Ｃから得た材料（１８０ｍｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と反応させて 、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ −イソブチル）スクシニル−ジクロロヘキシルメチルアミド（１００ｍｇ）を白 色固体として供した。 段階Ｅ 実施例３に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ｄから得た材料（１００ ｍｇ）を９５％トリフルオロ酢酸水溶液（５ｍＬ）と反応させて、トリフルオロ 酢酸塩である標記化合物を白色固体（８５ｍｇ）として供した。ＤＭＳＯ溶液で は、化合物は、２種のロタマー（Ｍ主要、ｍ少量）の混合物として存在する。Ｈ1 −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）０．８６および０．８８（２種のｄ 、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；０．９ −１．７（ｍ、２５Ｈ）；２．７４（ｍ、１Ｈ、Ｍ）；３．１０（ｍ、１Ｈ、ｍ ）；３．６０（ｍ、２Ｈ）；７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）；８．０１ （広範なシグナル、３Ｈ、Ｍ）；８．１０（広範なシグナル、３Ｈ、Ｍ）；９． ２５（広範なシグナル、１Ｈ、Ｍ）；９．５７（ｓ、１Ｈ、ｍ）；１０．６７（ ｓ、１Ｈ、ｍ）；１１．００（ｓ、１Ｈ、Ｍ）ｐｐｍ。ＦＡＢ−ＭＳ３８２（Ｍ Ｈ）+、３２１（Ｍ−ＨＯＮＨＣＯ）+、１９４、１８７、１１２、１００、８９ 、８３ｍ／ｚ。 実施例２５ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−ジフ ェニルメチルアミド 段階Ａ 実施例２８（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、４Ｓ−ベンジル−オ キシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ−イソブチルアゼチ ジン−２−オン（３６０ｍｇ、製法Ａ参照）を、ジフェニルメチルアミン（０． ３４ｍｌ）およびＮａＮ3（３３ｍｇ）と反応させて、（４Ｓ−ベンジルオキシ −３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル）スタシニル −ジフェニルメチルアミド（１５０ｍ ｇ）を白色固体として供した。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）０．８ ９および０．９１（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．２−１．７（ｍ、 ３Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；４．４６（ｄｄ、１Ｈ 、Ｊ＝３．８および９．７Ｈｚ）；４．９５および５．０２（２つのｄ、２Ｈ、 Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；６．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）；６．０９および ６．１４（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１−７．４（ｍ、１５Ｈ） ｐｐｍ。 段階Ｂ 実施例１（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で、上記 段階Ａから得た材料（１５０ｍｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）と反応させて 、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２Ｒ−イソ ブチル）スクシニル−ジフェニルメチルアミドを白色固体（１００ｍｇ）として 供した。 段階Ｃ 実施例２（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ｂから得た材 料（１００ｍｇ）をＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４２ｍｇ ）、Ｎ−メチルモルホリン （０．０６ｍＬ）およびＴＢＴＵ（８５ｍｇ）と反応させて、（４−ベンジルオ キシアミノ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−イソブチル） スタシニル−ジフェニルメチルアミド（１００ｍｇ）を白色固体として供した。 段階Ｄ 実施例２（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で、上記 段階Ｃから得た材料（１００ｍｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と反応させて 、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ −イソブチル）スクシニル−ジフェニルメチルアミドを白色固体（９０ｍｇ）と して供した。 段階Ｅ 実施例３に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ｄから得た材料（９０ｍ ｇ）を９５％トリフルオロ酢酸水溶液（５ｍＬ）と反応させて、標記化合物を白 色固体（８５ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）として供した。ＤＭＳＯ溶液で、化合 物は、２種のロタマー（Ｍ主要、ｍ少量）の混合物として存在する。Ｈ1−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）０．７４および０．８４（２種のｄ、６Ｈ 、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．１２およ び１．４９（２つのｍ、２Ｈ）；１．３１（ｍ、１Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ） ；３．５８（ｍ、１Ｈ）；６．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．２８（ ｍ、１０Ｈ）；８．２０（広範なシグナル、３Ｈ）；９．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ８．１Ｈｚ、Ｍ）；９．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ｍ）；９．３８（広 範なシグナル、１Ｈ、Ｍ）；９．６０（ｓ、１Ｈ、ｍ）；１０．８０（ｓ、１Ｈ 、ｍ）；１１．１０（ｓ、１Ｈ、Ｍ）ｐｐｍ。ＦＡＢ−ＭＳ３７０（ＭＨ）+、 ３０９（Ｍ−ＨＯＮＨＣＯ）+、２０４、１８２、１６７、１００ｍ／ｚ。 実施例２６ （３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニルアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル− ４−ヒドロキシアミノ）スクシニル−（４−ピペロニル）ピペラジンアミド 段階Ａ 実施例１（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、アセトニトリル中で４ Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニル−３Ｒ−シ クロペンチルメチルアゼチジン−２−オン（５００ｍｇ、製法Ｄ参照）を、１− ピペロニルピペラジン（５４５ｍｇ）と反応させて、（４−ベンジルオ キシカルボニル−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シクロペ ンチルメチル）スタシニル−（４−ピペロニル）−ピペラジンアミド（８００ｍ ｇ）を油状物として供した。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．０− １．９（ｍ、１１Ｈ）；１．４１（ｓ、９Ｈ）；２．３０（ｍ、４Ｈ）； ３．３６（ｓ、２Ｈ）；３．３６（ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｍ、４Ｈ）；４．５ １（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１および９．８Ｈｚ）；５．０６および５．１８（２ つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）；５．９４（ｓ、２Ｈ）；６．４０（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）；６．６−６．９（ｍ、３Ｈ）；７．３３（ｍ、５Ｈ）ｐ ｐｍ。ＥＳＩ／ＣＩＤ−ＭＳ６３０（ＭＮａ）+、６０８（ＭＨ）+、５０８、３ ７２、２２１、１３５ｍ／ｚ。 段階Ｂ 実施例１（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素雰囲気下で、上記 段階Ａから得た材料（８００ｍｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と反応させ て、（３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチ ル−４−ヒドロキシ）スクシニル−（４−ピペロニル）ピペラジンアミド（６０ ０ｍｇ）を白色固体として供した。 段階Ｃ 実施例２（段階Ａ）に記載されるものと類似の方法で、上記段階Ｂから得た材 料（６００ｍｇ）をＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１６０ｍ ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２７ｍＬ）およびＴＢＴＵ（３８５ｍｇ）と 反応させて、（４−ベンジルオキシアミノカルボニル−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル）スクシニル−（４−ピペロ ニル）ピペラジンアミド（２８０ｍｇ）を白色固体として供した。Ｈ1−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）０．９−１．７（ｍ、１１Ｈ）；１．３７（ ｓ、９Ｈ）；２．１−２．４（ｍ、４Ｈ）；３．１８（ｍ、１Ｈ）；３．３０− ３．６０（ｍ、６Ｈ）；４．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４および９．０Ｈｚ） ；４．７４（ｓ、２Ｈ）；５．９７（ｓ、２Ｈ）；６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９ ．０Ｈｚ）；６．７−６．８（ｍ、３Ｈ）；７．３４（ｍ、５Ｈ）；１１．３８ （ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ６４５（ＭＮａ）+、６２３（ＭＨ）+、５６ ７、５２３、３７２、２８３、２２１ｍ／ｚ。 段階Ｄ 実施例２（段階Ｂ）に記載されるものと類似の方法で、水素 雰囲気下で、上記段階Ｃから得た材料（２８０ｍｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍ ｇ）と反応させて、標記化合物（１６０ｍｇ）を白色固体として供した。Ｈ1− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）０．９−１．７（ｍ、１１Ｈ）；１． ３５（ｓ、９Ｈ）；２．１−２．４（ｍ、４Ｈ）；４．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ６．８および９．０Ｈｚ）；５．９７（ｓ、２Ｈ）；６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）；６．６−６．８（ｍ、３Ｈ）；８．８０（広範なシグナル、１Ｈ ）；１０．２（広範なシグナル、１Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ５５５（ＭＮａ）+ 、５３３（ＭＨ）+、４７７、４４４、２２１ｍ／ｚ。 実施例２７ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシ ニル−（４−ピペロニル）ピペラジンアミド 実施例３に記載されるものと類似の方法で、実施例２６に記述された化合物（ １４０ｍｇ）を、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（３ｍＬ）と反応させて、標記 化合物（ビス−トリフルオロ酢酸塩）を白色固体（１００ｍｇ）として供した。 ＤＭＳＯ溶液で、化合物は、２種のロタマー（Ｍ主要、ｍ少量）の混合物として 存在する。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ− ｄ6）１．０−１．８（ｍ、１１Ｈ）；２．８−４．６（広範なｍ、１０Ｈ）； ３．２０（ｍ、１Ｈ）；３．７０（ｍ、１Ｈ）；６．０７（ｓ、２Ｈ）；７．０ ０（ｍ、３Ｈ）；８．０８（広範なシグナル、３Ｈ、ｍ）；８．２２（広範なシ グナル、３Ｈ、Ｍ）；９．４３（広範なシグナル、１Ｈ、Ｍ）；１０．１（広範 なシグナル、１Ｈ、Ｍ）；１０．８（ｓ、１Ｈ、ｍ）；１１．２０（ｓ、１Ｈ、 Ｍ）ｐｐｍ。ＥＳＴ−ＭＳ４５９（ＭＮａ）+、４３３（ＭＨ）+、２９９、２３ ８、２２１、１３５ｍ／ｚ。 上記実施例の手順の多少の変形、および適切な中間体から出発することによっ て、以下の化合物が得られた。 実施例２８ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−アゼチジンアミド トリフルオロ酢酸塩。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）１．４４ （ｍ、４Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ、アゼチジン３− メチレン）、２．４７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2 Ｐｈ）、２．５８（ｍ、 １Ｈ、ＣＨ−フェンプロピル）、３．５７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ− ＮＨ3 +）、３．６９（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．８６、 ４．１０および４．３０（各ｍ；４Ｈ、アゼチジン２−、４−メチレン）、６． ８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してオルトの芳香族プロトン） 、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してメタの芳香族プロト ン）、８．００（広範なＳ、３Ｈ、ＮＨ3 +）９．３２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ） 、および１１．１０ｐｐｍ（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。 実施例２９ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−Ｎ−シクロヘキシルアミド トリフルオロ酊酸塩。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6；５５℃） ：１．０−１．９（ｍ、１３Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ＋シクロヘキシルメチ レンプロトン）、２．５０（ｍ、３Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2 −Ｐｈ）、３ ．４５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ−ＮＨ3 +）、３．５５（ｍ、１Ｈ、シ クロヘキシルメチレンプロトン）、３．７０（ｓ、３Ｈ、０Ｍｅ）、６．８１（ ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してオルトの芳香族プロトン）、７． ０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してメタの芳香族プロトン）、 ７．８１（ｄ、 Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＯＮＨ−シクロヘキシル）、８．００（広範なｓ、３ Ｈ、ＮＨ3 +）、９．１０（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）および１０．０ｐｐｍ （広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。５５℃で、−ＮＨ3 +プロトンは、検出しえな かった（低温で７−８ｐｐｍ）。 実施例３０ （２Ｒ−シクロペンチルメチル−３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ヒドロキ シアミノ）スクシニルーピペリジンアミド Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９−１．９（ｍ、１７Ｈ 、シクロペンチルメチル＋ピペリジン３−、４−、５−メチレンプロトン）、２ ．１２（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ2）、３．００（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ −ＮＭｅ2）、３．２７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−シクロペンチルメチル）、３．３− ３．６（ｍ、４Ｈ、ピペリジン２−、６−メチレン）、８．８３（ｓ、１Ｈ、Ｎ Ｈ−ＯＨ）および１０．５１ｐｐｍ（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。 実施例３１ （４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル−３Ｓ−フェ ニルメチルスルホニルアミノ）スタシニル−ピペリジンアミド Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２−１６（ｍ、１０Ｈ、 ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ＋ピペリジン３−、４−、５−メチレンプロトン ）、２．４１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 −Ｐｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−フェン プロピル）３．４４（ｍ、４Ｈ、ピペリジン２−、６−メチレン）、３．６９（ ｓ、３Ｈ、メトキシ）、３．９３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＮＨＳＯ2）、４．０８お よび４．１９（各ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、ＮＨＳＯ2−ＣＨ2 −Ｐｈ）、６．８０ （ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してオルトの芳香族プロトン）、７ ．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してメタの芳香族プロトン） 、７．３３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．５９（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＳＯ2）、 ９．０２（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）、および１０．９０ｐｐｍ（広範なｓ 、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。 実施例３２ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−（１Ｒ−シクロヘキシルエチル）−アミド トリフルオロ酢酸塩。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）：０．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ3 −ＣＨ）、０．８−１ ．８（ｍ、１５Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ＋シクロヘキシルプロトン） 、２．４３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 Ｐｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−フェンプロ ピル）、３．５７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ3＋ＣＨ−ＮＨ3 +）、３．６９（ｓ、 ３Ｈ、メトキシ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してオ ルトの芳香族プロトン）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対 してオルトの芳香族プロトン）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＯ−ＮＨ −ＣＨ）、８．１２（広範なｓ、３Ｈ、ＮＨ3 +）、９．３３（ｓ、１Ｈ、Ｎ Ｈ−ＯＨ）、および１１．０５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。 実施例３３ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−（１Ｓ−シクロヘキシルエチル）−アミド トリフルオロ酢酸塩。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８ −１．８（ｍ、１５Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ＋シクロヘキシルプロト ン）、０．９７（ｄ、Ｊ ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ3 −ＣＨ）、２．４４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 Ｐｈ）、２． ６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−フェンプロピル）、３．６２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＣＨ3 ＋ＣＨ−ＮＨ３+）、３．６８（ｓ、３Ｈ、メトキシ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８ ．５Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してオルトの芳香族プロトン）、７．０３（ｄ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してオルトの芳香族プロトン）、７．９２ （ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ）、８．１０（広範なｓ、３Ｈ 、ＮＨ3 +）、９．３４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）、および１１．０８ｐｐｍ（ｓ 、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。 実施例３４ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）ピペリジンアミド トリフルオロ酢酸塩。ＤＭＳＯでは、化合物は、そのＨ1−ＮＭＲシグナルが 加熱で合体する、約１：１の２種の配座異性体として存在する。Ｈ1−ＮＭＲ（ ４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２１および１．２２（各ｓ；９Ｈ、２種 の配座異性体のｔ−Ｂｕ）、１．２−１．８（ｍ、８Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ＋ピペリジン３−、５−メチレン）、２．３０（ｍ、１Ｈ、ピ ペリジン４−プロトン）、２．４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 −Ｐｈ）、２．５５およ び２．９２（各ｍ；ピペリジン２−および６−軸性プロトン）、３．２０（ｍ、 １Ｈ、ＣＨ−フェンプロピル）、３．６９（ｓ、３Ｈ、メトキシ）、３．６９お よび３．７０（各ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、２種の配座異性体のＣＨ−ＮＨ3 + ）、３．８７および４．３５（各ｍ；２Ｈ、ピペリジン２−および６−エクアト リアルプロトン）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してオ ルトの芳香族プロトン）、７．０５および７．０７（各ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２ Ｈ、２種の配座異性体のメトキシに対してメタの芳香族プロトン）、７．３５（ ｓ、１Ｈ、ＣＯ−ＮＨ−ｔＢｕ）、８．００（広範なｓ、３Ｈ、ＮＨ3 +）、９． ３４および９．３７（各ｓ；１Ｈ、２種の配座異性体のＮＨ−ＯＨ）、および１ １．１０ｐｐｍ（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。 実施例３５ （２Ｒ−シクロペンチルメチル−３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ヒドロキ シアミノ）スクシニル−（４−ピペロニル）−ピペラジンアミド Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．０−１．８（ｍ、１１Ｈ、シク ロペンチルメチル）、２．２８（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ2）、２．３８および２．４ ６（各ｍ；４Ｈ、ピペラジンアミド３−、５−メチレン）、３．３５（ｍ、２Ｈ 、ＣＨ−ジメチルアミノ＋ＣＨ−シクロペンチルメチル）、３．４２（ｓ、２Ｈ 、Ｎ−ＣＨ2 −Ａｒ）、３．６−３．８（ｍ、４Ｈ、ピペラジンアミド２−、６ −メチレン）、５．９５（ｓ、２Ｈ、Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ）、６．７５および６．８ ５（各ｍ；３Ｈ、Ａｒ）、８．００（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）、および１ ０．００ｐｐｍ（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。 実施例３６ （３Ｓ−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル）アミノ−４−ヒドロキシア ミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）−フェンプロピル）スクシニル−ピペリジンアミ ド Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．６−１．８（ｍ、２１Ｈ 、ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ＋ピペリジン３−、４−、５−メチレン＋シク ロヘキシルプロトン）、２．１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 −Ｐｈ）、２．１２（ｓ、 ３Ｈ、ＮＭｅ）、２．４０（ｍ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ2 −シクロヘキシル）、３．０ ６ （ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＯ−ＣＨ−Ｎ）、３．２−３．５（ｍ、５Ｈ 、ＣＨ−フェンプロピル＋ピペリジン２−、６−メチレン）、３．６９（ｓ、３ Ｈ、メトキシ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してオル トの芳香族プロトン）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対し てメタの芳香族プロトン）、および９．０ｐｐｍ（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ ）；ＮＨ−ＯＨは、検出されず。 実施例３７ （２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ−３Ｓ−（４−メトキシ フェニル）スルホニルアミノ）スクシニル−（４−ピペロニル）−ピペラジンア ミド トリフルオロ酢酸塩。ＤＭＳＯで、その化合物は、２種の配座異性体として存 在する（加熱でのＮＭＲシグナルの合体）。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ ＳＯ−ｄ6）：０．８−１．６（ｍ、１１Ｈ、シクロペンチルメチル）、２．５ −３．５（ｍ、７Ｈ、ＣＨ−シクロペンチルメチル＋ピペラジンアミド３−、５ −メチレン＋ＣＨ2 −Ａｒ）、３．５−４．５（ｍ、５Ｈ、ＣＨ−ＮＨＳＯ2＋ピ ペラジン２−、６−メチレン）、６．０７（ｓ、２Ｈ、Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ）、６． ９−７．１（ｍ、５Ｈ、 ピペロニルＡｒプロトン＋メトキシに対してオルトの芳香族プロトン）、７．６ ３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してメタの芳香族プロトン）、７ ．７３および７．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＮＨ−ＳＯ2）、８．８９（広範 なｓ、１Ｈ、ＮＨ+）、９．７０および９．８０（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ ）、および１０．７７、１０．８２ｐｐｍ（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。 実施例３８ ２Ｒ−（４Ｓ−（２−ジメチル−１−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−イミダゾ リジニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（４−ピペロニル）−ピペラジン アミド ニートな（薄めていない）アセトン中で、（３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペン チルメチル−４−ヒドロキシアミノ）−スクシニル−（４−ピペロニル）ピペラ ジンアミド（実施例２７）を攪拌し、続いて無水エタノールを用いた回転蒸散に よって水および溶媒を除去することによって白色固体として得た。トリフルオロ 酢酸塩。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０−１．８（ｍ、 １１Ｈ、シクロペンチルメチル）、１．１６および１．１７（各ｓ、３Ｈ、Ｍｅ ）、２．９−４．４ （ｍ、１０Ｈ、ＣＨ−シクロペンチルメチル＋ピペラジンアミドメチレンプロト ン＋ＣＨ2 −Ａｒ＋ＣＨ−ＮＨ2 +）、６．０５（ｓ、２Ｈ、Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ）、６ ．９−７．１（ｍ、３Ｈ、ピペロニルＡｒプロトン）、９．６４（ｓ、１Ｈ、Ｎ −ＯＨ）、および９．９ｐｐｍ（広範なｓ、２Ｈ、ＮＨ 2 +−）。 実施例３９ （４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル−３Ｓ−（３ −ピリジル）メチルアミノ）スクシニル−ピペリジンアミド Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．１−１．６（ｍ、１０Ｈ 、ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ＋ピペリジン３−、４−、５−メチレンプロト ン）、２．４０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 −Ｐｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ−ＮＨ ＋ＣＨ−フェンプロピル）、３．２−３．６（ｍ、４Ｈ、ピペリジン２−、６− メチレン）、３．３７および３．７０（各ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ；２Ｈ、ＮＨ−ＣＨ2 −ピリジン）、３．６８（ｓ、３Ｈ、メトキシ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝７ ．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してオルトの芳香族プロトン）、７．１０（ｄ、 Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してメタの芳香族プロトン）、 ７．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．７および７．７Ｈｚ、１Ｈ、５−ピリジンプロトン） 、７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．７、２．１および７．７Ｈｚ、１Ｈ、４−ピリジ ンプロトン）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．７および４．７Ｈｚ、１Ｈ、６−ピリ ジンプロトン）、および８．３９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ、２−ピリ ジンプロトン）；ＮＨ−ＯＨおよびＮＨ−ＯＨは検出されず。 実施例４０ Ｎ−（（３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェン プロピル）スクシニル）−Ｌ−プロリン−ピペロニルアミド トリフルオロ酢酸塩。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．４ −２．１（ｍ、８Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ＋プロリン３−、４−メチ レン）、２．４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 −Ｐｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−フ ェンプロピル）、３．５−３．７（ｍ、３Ｈ、ＣＨ−ＮＨ3 +＋プロリン５−メチ レン）、３．６７（ｓ、３Ｈ、メトキシ）、４．１６および４．２１（各ｄｄ、 Ｊ＝５．６および１３．７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｈ）−Ａｒ）、４．３ ４（ｄｄ、Ｊ＝ ４．３および８．１Ｈｚ、プロリンＮ−ＣＨ−ＣＯ）、６．０７（ｓ、２Ｈ、Ｏ −ＣＨ2 −Ｏ）、６．６−６．９（ｍ、５Ｈ、ピペロニルＡｒプロトン＋メトキ シに対してオルトの芳香族ブロトン）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ） メトキシに対してメタの芳香族プロトン）、８．１５（広範なｓ、３Ｈ、ＮＨ3 + ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ａｒ）、９ ．３９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）、および１１．１６ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ＮＨ− ＯＨ）。 実施例４１ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミド、および （３Ｒ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミド ＤＭＦ（６ｍＬ）中に４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル−３Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル−アゼチジン−２−オ ン（３５０ｍｇ、製法Ｃ参照）を含む溶液を、室温で３０時間、アジ化ナトリウ ム（１０ ｍｇ）およびＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン（０．１６ｍＬ）と反応させ た。検査およびシリカ（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でのフラッシュクロマト グラフィーを行って、この順序で、（４−ベンジルオキシカルボニル−３Ｓ−ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル） スクシニル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミド（１６０ｍｇ）および塩基補 助エピマー化から得たその生成物である（４−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミド（８０ｍｇ）を供した。 ＥＳＩ−ＭＳ（両方の異性体）５２７（ＭＨ）+。 実施例１−３で記述されたものに類似の方法で、上記立体異性体を分離合成す ることで、標記化合物（両方ともトリフルオロ酢酸塩）を供した。ＤＭＳＯに、 両方の化合物が、三級アミドでロタマーの２：１混合物（Ｍ主要；ｍ少量；Ｈ1 −ＮＭＲ）として存在する。 ３Ｓ−異性体：Ｈ1−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９７およ び１．０２（各ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ；６ Ｈ、ＭのＣＨＭｅ2 ）、１．０１および１．１１（各ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ；６Ｈ 、ｍのＣＨＭｅ2 ）、１．４７（ｍ、４Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ）、２ ．４４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 −Ｐｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ、ｍのＮＭｅ）、２． ７７（ｓ、３Ｈ、ＭのＮＭｅ）、３．１１（ｍ、１Ｈ、ＭのＣＨ−フェンプロピ ル）、３．１８（ｍ、１Ｈ、ｍのＣＨ−フェンプロピル）、３．６９（ｓ、３Ｈ 、メトキシ）、３．７１（ｍ、１Ｈ、ＭのＣＨ−ＮＨ3 +）、３．７６（ｍ、１Ｈ 、ｍのＣＨ−ＮＨ3 +）、４．０３（ｍ、１Ｈ、ｍのＣＨ−Ｍｅ2）、４．６９（ ｍ、１Ｈ、ＭのＣＨ−Ｍｅ2）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキ シに対してオルトの芳香族プロトン）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、 メトキシに対してメタの芳香族プロトン）、７．９８（広範なｓ、３Ｈ、ｍのＮ Ｈ3 +）、８．１３（広範なｓ、３Ｈ、ＭのＮＨ3 +）、９．３６（ｓ、１Ｈ、Ｍの ＮＨ−ＯＨ）、９．３７（ｓ、１Ｈ、ｍのＮＨ−ＯＨ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ 、ＭのＮＨ−ＯＨ）、および１１．１５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ｍのＮＨ−ＯＨ）。 ３Ｒ−異性体：Ｈ1−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９８およ び１．００（各ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ；６ Ｈ、ＭのＣＨＭｅ2 ）、１．０４および１．１１（各ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ；６Ｈ 、ｍのＣＨＭｅ2 ）、１．３−１．８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ ）、２．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 −Ｐｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ、ｍのＮＭｅ） 、２．８０（ｓ、３Ｈ、ＭのＮＭｅ）、３．１７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−フェンプロ ピル、３．５９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＮＨ3 +）、３．６９（ｍ、３Ｈ、Ｍのメトキ シ）、３．７０（ｓ、３Ｈ、ｍのメトキシ）、４．１２（ｍ、１Ｈ、ｍのＣＨ− Ｍｅ2）、４．６７（ｍ、１Ｈ、ＭのＣＨ−Ｍｅ2）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２Ｈ、Ｍのメトキシに対してオルトの芳香族プロトン）、６．８３（ｄ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、ｍのメトキシに対してオルトの芳香族プロトン）、７． ０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｍのメトキシに対してメタの芳香族プロトン ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、ｍのメトキシに対してメタの芳香族 プロトン）、８．２１（広範なｓ、３Ｈ、ＮＨ3 +）、９．２０（広範なｓ、１Ｈ 、ｍのＮＨ−ＯＨ）、９．２２（広範なｓ、１Ｈ、ＭのＮＨ−ＯＨ）、および１ ０．９９ｐｐｍ（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。 実施例４２ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−４−（２−ピリジル）−ピペラジンアミド トリフルオロ酢酸塩。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．４ ８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 − Ｐｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−フェンプロピル）、３．３−３．８（ｍ、 ９Ｈ、ＣＨ−ＮＨ3 +およびピペリジンメチレンプロトン）、３．６８（ｓ、３Ｈ 、メトキシ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．１および６．８Ｈｚ、５−ピリジンプ ロトン）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してオルトの芳 香族プロトン）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、３−ピリジンプロトン ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ、メトキシに対してメタの芳香族プロ トン）、７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．７、６．８および８．６Ｈｚ、１Ｈ、４− ピリジンプロトン）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．７および５．１Ｈｚ、１Ｈ、６ −ピリジンプロトン）、８．２０（広範なｓ、３Ｈ、ＮＨ3 +）、９．４０（広範 なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）、および１１．１９ｐｐｍ（ｓ、 １Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。 実施例４３ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−（４−（２，３−メチレン−ジオキシ）フェニルアミノカルボ ニル）ピリジンアミド トリフルオロ酢酸塩。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：ＤＭＳ Ｏでは、化合物は、そのＨ1−ＮＭＲシグナルが加熱で合体する、約１：１の２ 種の配座異性体として存在する。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6） ：１．２−１．９（ｍ、８Ｈ、ＣＨ−ＣＨ2ＣＨ2 −ＣＨ2Ｐｈ＋ピペリジン３− 、５−メチレン）、２．４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2 −Ｐｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ 、ピペリジン４−プロトン）、２．７０および３．００（各ｍ；ピペリジン２− および６−軸性プロトン）、３．２０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−フェンプロピル）、３ ．６６および３．７０（各ｓ：３Ｈ、２つの配座異性体のメトキシ）、３．７０ （ｍ、１Ｈ、ＣＨ−ＮＨ3 +）、３．９０および４．４０（各ｍ；２Ｈ、ピペリジ ン２−および６−エクアトリアルプロトン）、５．９５（ｓ、２Ｈ、Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ）、６．８−７．３（ｍ、７Ｈ、芳香族プロトン）、８．００（広 範なｓ、３Ｈ、ＮＨ3 +）、９．３８および９．３９（各ｓ；１Ｈ、２つの配座異 性体のＮＨ−ＯＨ）、９．８２および９．８３（各ｓ；１Ｈ、ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ ）、および１１．１５ｐｐｍ（広範なｓ、１Ｈ、ＮＨ−ＯＨ）。 先の実施例に記述のものに類似の方法で、以下の化合物が製造された。 実施例４４ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−イソブチル）スクシニル−Ｎ− メチル−Ｎ−（１Ｓ−メチルアミノカルボニル−２−フェニル）エチルアミド、 トリフルオロ酢酸塩。 Ｈ1−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．７３、０．８０（２つの ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０５、３．３０（２つのｍ 、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ ）、７．０−７．３（ｍ、５Ｈ）、７．８１（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８ ．２８（広範なシグナル、３Ｈ）、９．４０（広範なシグナル、１Ｈ）、１１． １３（ｓ、１Ｈ）。 実施例４５ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−（４−ピペロニル）ピペラジンアミド 実施例４６ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−４−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペラジンアミド 実施例４７ （２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ−３Ｓ−（メチルスルホ ニル）アミノ）スクシニル−（４−ピペロニル）ピペラジンアミド 実施例４８ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−４−（４−アセチルフェニル）ピペラジンアミド 実施例４９ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−４−（１−ピペリジル）ピペリジンアミド 実施例５０ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシ ニル−（１Ｒ−シクロヘキシルエチル）アミド、トリフルオロ酢酸塩。 Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９−１．９（ｍ、２２Ｈ ）；０．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５５ （ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０（広範なシグナ ル、３Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（広範なシグナル、１Ｈ）。 実施例５１ （４−ヒドロキシアミノ−３Ｓ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ− ２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−ピペリジンアミド 実施例５２ （３Ｓ−（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ−４−ヒドロキシアミノ− ２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピル）スクシニル−ピペリジンアミド 実施例５３ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−シクロヘキシルアミド 実施例５４ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシ ニル−ピペラジンアミド 実施例５５ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−シクロペンチルアミド 実施例５６ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−（２Ｒ，Ｓ−メチル）ピペリジンアミド 実施例５７ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−２−（１−モルホリノ）エチルアミド 実施例５８ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキ シアミノ）スクシニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペロニル）アミノエチルアミ ド 実施例５９ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−４−（１，１−ジ（４−フルオロ）フェニルメチル）ピペラジ ンアミド 実施例６０ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシ ニル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペロニル）−アミノエチル アミド 実施例６１ （２Ｒ−シクロペンチルメチル−３Ｓ−（４−フルオロフェニルスルホニル）ア ミノ−４−ヒドロキシアミノ）スクシニル−ピペリジンアミド 実施例６２ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−４−（４−ピペリジンカルボニル）ピペラジンアミド 実施例６３ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシ ニル−（３，５−ジメチル）ピペラジンアミド 実施例６４ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ビフェニルプロピル−４−ヒドロキシアミノ）スクシニ ル−（４−ピペロニル）ピペラジンアミド、トリフルオロ酢酸塩。 Ｈ1−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．６０（ｍ、４Ｈ）；２． ６０、２．７０（２つのｍ、２Ｈ）、３．０−４．０（広範なシグナル、１０Ｈ ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３ （ｓ、２Ｈ）、６．６−６．８（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．７０（ｍ、９Ｈ） 。 実施例６５ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシ ニル−（１Ｒ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ）エチルアミド 実施例６６ （３Ｓ−アミノ−４−ヒドロキシアミノ−２Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピ ル）スクシニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンアミド 実施例６７ Ｎ−（（３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ） スクシニル）−Ｌ−プロリン−Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−カ ルボキサミド 実施例６８ Ｎ−（（３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ） スクシニル）−Ｄ−プロリン−Ｎ−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−カ ルボキサミド 実施例６９ （２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ−３Ｓ−（トルエンスル ホニル）アミノ）スクシニル−（１Ｒ−シクロヘキシルエチル）アミド 実施例７０ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシ ニル−（２Ｓ−メチル−４−ピペロニル）ピペラジンアミド 実施例７１ （２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ−３Ｓ−（８−（１，２ ，３，４−テトラヒドロキノリン）スルホニル）アミノ）スクシニル−（１Ｒ− シクロヘキシルエチル）アミド Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ ｚ、３Ｈ）、０．９−１．９（ｍ、２２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．６７ （ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、 １Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３、７． ６（２つの広範なシグナル、２Ｈ）、８．７２（広範なシグナル、１Ｈ）、１０ ．５０（広範なシグナル、１Ｈ）。 実施例７２ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシアミノ）スクシ ニル−（１Ｓ−シクロヘキシル−１−ジメチルアミノカルホニル）−メチルアミ ド Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９− １．９（ｍ、２２Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７９、３．０６（２つの一 重線、６Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．８Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．８０（広範なシグナル、３Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ ｚ、１Ｈ）、９．２１（広範なシグナル、１Ｈ）、１１．００（広範なシグナル 、１Ｈ）。 実施例７３ （３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ビフェニルプロピル−４−ヒドロキシアミノ）スクシニ ル−（１Ｒ−シクロヘキシルエチル）アミド、トリフルオロ酢酸塩。 Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９０−１．９（ｍ、１５ Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．６ ２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２５、７ ．５５（２つの二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７． ４２（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１ Ｈ）、８．１８（広範なシグナル、３Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、１１．２０ （ｓ、１Ｈ）。 製法Ａ ４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ− イソブチルアゼチン−２−オン 段階Ａ 乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４Ｓ− カルボキシアゼチジン−２−オン（６．２ｇ）の溶液を、同じ溶媒中のＬＤＡ（ ２８．４ｍｌ）の２Ｍ溶液で０−５℃で滴下で処理して、ジ−アニオンのオレン ジ色溶液を得た。１５分後、ヨウ化イソブチル（６．８ｍＬ）を、攪拌下、０℃ で添加し、そして生じる黄緑色の溶液を、同じ温度で一夜放置した。１ＭのＫＨ ＳＯ4水溶液（３００ｍＬ）で急冷し、続いてＥｔＯＡｃで抽出して、粗１−ｔ ｅｒｔ ブチルジメチルシリル−４Ｓ−カルホキシ−３Ｒ−イソブチルアゼチジ ン−２−オンをオレンジ色シロップ（７ｇ）として供した。 上記材料を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルアミン（ ５．８５ｍＬ）および臭化ベンジル（４．８ｍＬ）を、この順序で滴下して処理 した。室温で４時間後、混合液を、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を、ブラ インで洗浄し、乾燥させ、そして蒸散させて、粗４Ｓ−ベンジルオキシ カルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリル−３Ｒ−イソブチルアゼチ ン−２−オンをオレンジ色油状物として得た。 この材料を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、そして一夜、フッ化テトラブチル アンモニウム（２．６ｇ）および酢酸（１．７ｍＬ）の存在下で放置した。混合 液を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびＥｔＯＡｃの間に分配し、そして有機層を 乾燥させ、そして蒸散させた。シリカゲル（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でフ ラッシュクロマトグラフィーにかけて、４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ −イソブチルアゼチジン−２−オン（４．７ｇ）を白色針状物として供した。Ｆ Ｔ−ＩＲ（ＫＢｒ）３２２９（Ｎ）、１７４４−１７５０広範な（ＣＯ）ｃｍ-1 。 Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：０．８７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈ ｚ）、０．９４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．５７−１．８２（ｍ、３Ｈ ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．２２ （ＡＢｑ、２Ｈ）、５．９６（広範なｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ 。 段階Ｂ ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の上記段階Ａから得た材料（１ｇ） の溶液を、４０℃で、３０分間、そしてその後一夜室温で、ＤＭＡＰ（４−ジメ チルアミノピリジン；４６ｍｇ）およびＢｏｃ2Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ ルボネート；１．６７ｇ）で処理した。真空で触媒を除去した後、残渣を、Ｅｔ ＯＡｃに溶解させ、そして順次１ＭのＫＨＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液 およびブラインで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸散させて、標記 化合物を黄色油状物として残した。 ＦＴ−ＩＲ（ＣＨＣｌ3）１８２０（アゼチジノンＣＯ）、１７５０（エステル ＣＯ）；１７２８（カルバメートＣＯ）ｃｍ-1。 製法Ｂ ３Ｒ−イソブチル−４Ｓ−（４−ニトロ）ベンジルオキシカルボニル−１−（４ −トルエンスルホニル）アゼチン−２−オン 段階Ａ 製法Ａに記述されるものと類似の方法で、１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ル−４Ｓ−カルボキシアゼチジン−２−オン（４．１ｇ）を、ＴＨＦ（１８．８ ｍＬ）中のＬＤＡの２Ｍ溶液およびヨウ化イソブチル（４．５３ｍＬ）と反応さ せ、続いて臭化ｐ−ニトロベンジル（４．２５ｇ）およびトリエチルア ミン（３．７ｍＬ）と反応させ、そして最終的に酢酸（１ｍＬ）およびフッ化テ トラブチルアンモニウム（１．１ｇ）と反応させて、３Ｒ−イソブチル−４Ｓ− （４−ニトロ）ベンジルオキシカルホニルアゼチジン−２−オン（３．６ｇ）を 黄色固体として供した。 段階Ｂ ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の上記段階Ａから得た材料（６３０ｍｇ）の溶液を 、窒素雰囲気下、一夜室温でトリエチルアミン（０．６５ｍｌ）および塩化ｐ− トルエンスルホニル（７８３ｍｇ）で処理した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で急冷 した後、有機層を収集し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥させた。蒸散させ、シリカゲル（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のフ ラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（３２０ｍｇ）を油 状物として供した。 ＦＴ−ＩＲ（ＣＨＣｌ3）１８０２（アゼチジノンＣＯ）、１７５２（エステル ＣＯ）ｃｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：０．７９（ｄ、３Ｈ 、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５４−１． ７２（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、 ４．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｄ 、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）ｐｐｍ。 製法Ｃ ４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ− （４−メトキシ）フェンプロピルアゼチン−２−オン 段階Ａ 製法Ａに記述されるものと類似の方法で、１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ル−４Ｓ−カルボキシアゼチジン−２−オン（２１ｇ）を、ＴＨＦ（９３．８ｍ Ｌ）中のＬＤＡの２Ｍ溶液およびヨウ化（４−メトキシ）フェンプロピル（４５ ．９ｇ；製法Ｆ参照）と反応させ、続いて臭化ベンジル（３２．６ｇ）およびト リエチルアミン（１５．３ｍＬ）と反応させて、粗４Ｓ−ベンジルオキシカルボ ニル−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３Ｒ−（４−メトキシ）フェンプ ロピルアゼチジン−２−オン（９０．４ｇ）を供した。 ＣＨ3ＣＮおよび２ＮのＨＣｌ水溶液に溶解させたこの材料を、室温で一夜攪 拌した。溶媒を蒸散させ、そして水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を、 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、 そして蒸散させた。残渣を、シリカゲル(ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)上のフラッ シュクロマトグラフィーによって精製して、４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル− ３Ｒ−（４−メトキシ）フェンプロピルアゼチジン−２−オン（８．６ｇ）を白 色固体として供した。 段階Ｂ 製法Ａ（段階Ｂ）に記述されるものに類似の方法で、上記段階Ａから得た材料 （８．６ｇ）を、ＤＭＡＰ（３００ｍｇ）およびＢｏｃ2Ｏ（７．９３ｇ）と反 応させて、標記化合物を黄色油状物（９．１ｇ）として供した。Ｈ1−ＮＭＲ（ ２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．６−１．９（ｍ、４ Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、 ４．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、５．１９および５．２５（２つのｄ、 ２Ｈ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０２ （ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。 製法Ｄ ４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３Ｒ− シクロペンチルメチルアゼチン−２−オン 段階Ａ 製法Ａに記述されるものと類似の方法で、１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ル−４Ｓ−カルボキシアゼチジン−２−オン（１ｇ）を、ＴＨＦ（４．６ｍＬ） 中のＬＤＡの２Ｍ容液およびヨウ化シクロペンチルメチル（２ｇ；製法Ｅ参照） と反応させ、続いて臭化ベンジル（０．９３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ ｍＬ）と反応させて、粗４Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブチ ルジメチルシリル−３Ｒ−シクロペンチルメチルアゼチジン−２−オン（６ｇ） を供した。 段階Ｂ ＣＨ3ＣＮおよび２ＮのＨＣｌ水溶液に溶解させたこの材料を、室温で一夜攪 拌させた。溶媒を蒸散させ、そして水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を 、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸散させた。残渣を、シリカゲル（ｎ−ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４Ｓ −ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ−シクロペンチルメチルアゼチジン−２−オ ン（１．３ｇ）を黄色固体として供した。 段階Ｃ 製法Ａ（段階Ｂ）に記述されるものと類似の方法で、上記段階Ｂから得た材料 （１．３ｇ）を、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ）およびＢｏｃ2Ｏ（５．６６ｍｇ）と反 応させて、標記化合物を無色油状物（５３０ｍｇ）として供した。Ｈ1−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：０．９−２．０（ｍ、１１Ｈ）、１．４５（ｓ 、９Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５ ．１７および５．３０（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、７．３５（ｍ、 ５Ｈ）ｐｐｍ。 ＦＡＢ−ＭＳ３８８（ＭＨ）+、３３２、２８８、２５２、１３５、９１、５７ ｍ／ｚ。 製法Ｅ ヨウ化シクロペンチルメチル 塩化メタンスルホニル（２５．５ｍＬ）を、０℃でジクロロメタン（５００ｍ ｌ）中のシクロペンタン−メタノール（３２．４ｍＬ）およびトリエチルアミン （４６ｍＬ）の溶液に滴下した。 室温で一夜攪拌した後、混合液を、順次水、２％塩酸、４％重炭酸ナトリウム水 溶液および再度水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を真空で 除去して、それにより粗シ クロペンチルメチルメタンスルホネート（約５０ｇ）を無色油状物として供した 。アセトン（６００ｍｌ）中のこの生成物とヨウ化ナトリウムとの混合物を、１ ６時間暗所で還流して加熱した。室温に冷却した後、反応混合液を、攪拌しなが ら石油エーテル／水２：１（１．５Ｌ）に注いだ。有機層を水で２回洗浄し、乾 燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして減圧下（５０ｍｍ、浴の温度＜３０℃）で注意深 く濃縮した。残渣を真空で蒸留させた。１０１−１０２°／７０ｍｍで沸騰する 画分を収集することによって、標記化合物を明るい黄色の油状物（３９ｇ）とし て得た。 製法Ｆ ヨウ化（３−（４−メトキシフェニル）−１−プロピル 塩化メタンスルホニル（３１ｍＬ）を、０°でジクロロメタン（８００ｍＬ） 中の３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール（５０ｇ）およびトリエ チルアミン（５６ｍＬ）の溶液に滴下した。生じる混合物を、一夜室温で攪拌さ せた。水、２％塩酸および４％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機溶液 を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして回転蒸散させて、粗３−（４−メトキシ フェニル）−１−プロピルメタ ンスルホネートを無色固体（約８３ｇ）として得た。アセトン（８００ｍＬ）中 のこの生成物およびヨウ化ナトリウム（７５ｇ）を、暗所で還流で、２０時間加 熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、攪拌下でｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ／水１：１：１（１．５Ｌ）に注いだ。有機層を、水で洗浄し、メタビス亜硫 酸ナトリウム水溶液および４％重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、その後乾燥（ Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ｎ−ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ９５：５で溶出して）の短いパッドを通過させることによって精 製した。標記化合物を、光沢のある黄色固体（７５ｇ）として得た。 製法Ｇ ジクロロヘキシルメチルアミン ジクロロメタン（５０ｍＬ）中にジシクロヘキシル酢酸（４．５ｇ）を含む溶 液を、塩化オキサリル（２．５ｍＬ）で処理した。触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（１滴）を追加して、すぐに気体発生を起させる。反応混合液を２時 間攪拌し、その後乾固するまで濃縮した。粗塩化ジシクロヘキシルアセチルから 構成される残渣を、アセトン（４５ｍＬ）に溶解 させ、そして０℃で、水（４５ｍＬ）中にアジ化ナトリウム（２．６ｇ）を含む 溶液で処理した。１時間、０℃で攪拌した後、トルエン（１００ｍＬ）を添加し た。有機層（２１２８ｃｍ-1でＩＲ吸収バンドによって示されるとおり主にジシ クロヘキシルアセチルアジドを含有する）を分離し、ブラインで２回洗浄し、乾 燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、その後２時間還流で加熱した。溶媒を蒸散させた後、主 にジシクロヘキシルメチルイソシアネート（２２７５ｃｍ-1でのＩＲ吸収バンド ）から構成される含蝋固体を得た。この粗イソシアネートを、２０％塩酸（１０ ０ｍＬ）に懸濁させ、そして８時間還流で加熱した。不溶性材料を、濾取し、そ して濾液を真空で濃縮した。固体残渣をジエチルエーテル／１Ｎ ＮａＯＨ水溶 液に取出し、そして水層を再度エチルエーテルで抽出した。有機相を、合せて、 そしてブラインで洗浄し、その後乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、そして回転蒸散させ た。その後、標記化合物を、無色油状物(１．８ｇ)として得た。Ｈ1−ＮＭＲ(２ ００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)：０．８−１．８（ｍ、２２Ｈ）、２．０１（ｔ、 １Ｈ、Ｊ＝５．４ＨＺ）ｐｐｍ。 製法Ｈ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３Ｒ−イソブチル−Ｌ−アスパラギン 酸４−ピペリジンアミド （「アスパラギン酸経路」） 段階Ａ アセトニトリル（１５ｍＬ）中にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ −アスパラギン酸１−ベンジルエステル（１ｇ）とピペリジン（０．３２ｍＬ） を含む溶液を、室温で、６時間Ｎ−メチルモルホリン（０．４２ｍＬ）およびＴ ＢＴＵ（１．２ｇ）と反応させた。溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃ中に溶解し た残渣を、２％塩酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで順次洗浄 した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および回転蒸散させた後、生じる黄色味をおびた油状 物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸１−ベンジルエステル− ４−ピペリジンアミド（９００ｍｇ）を無色油状物として得た。 段階Ｂ エタノール（３０ｍＬ）中に上記段階Ａから得た化合物（７００ｍｇ）を含む 溶液を、室温で、４時間、１０％Ｐｄ−Ｃ（７０ｍｇ）の存在下で水素雰囲気下 にさらした。濾過（セライト濾過助材）および回転蒸散させた後、Ｎ−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラキン酸４−ピペリジンアミド（５００ ｍｇ）を黄色味を帯びた泡状物として得た。 段階Ｃ 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記段階Ｂから得た材料（２００ｍｇ）を−４０℃ で、窒素雰囲気下で、ヘプタン／ＴＨＦ／ベンゼン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉ ｃｈ）；１．０７ｍＬ）中のＬＤＡの２Ｍ溶液で処理した。その後、ヨウ化イソ ブチル（０．０９ｍＬ）を添加し、そして混合物を、室温に上げさせた。４時間 後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌで急冷し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。飽和 ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして回転蒸散させ て、未反応の出発物質とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３Ｒ−イソブ チル−Ｌ−アスパラギン酸４−ピペリジンアミドの混合物を供した。 段階Ｄ ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記段階Ｃから得た粗材料を、室温で、１日間、臭化 ベンジル（０．１６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ）と反応させ た。検査後、標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（勾配ｎ−ヘキサナ ／ＥｔＯＡｃ混合物）によって単離して、標記化合物を黄色味を帯びた油状物と して得、これは、「アゼチジノン経路」から得られ、そして上記実施例１で記述 された（４−ベンジルオキシ−３Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−２Ｒ −イソブチル）スクシニル−ピペリジンアミドと同じである。ＦＴ−ＴＲ（ＣＨ Ｃｌ3）３４３３広範な（ＮＨ）、１７５３（エステルＣＯ）、１７１４（カル バメートＣＯ）、１６２６（アミドＣＯ）ｃｍ-1。Ｈ1−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ3）０．８９および０．９１（２つのｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、 １．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２−１．８（ｍ、９Ｈ）、３．１−３．５（ｍ、５ Ｈ）、４．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１および１０．０Ｈｚ）、５．０６およ び５．１９（２つのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、６．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ １０．０Ｈｚ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。 実施例７４ 以下の成分を含有する錠剤が、常套の方法で製造しうる。 成分 錠剤当たり アミン誘導体 ２５．０ｍｇ ラクトース １２５．０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ７５．０ｍｇ タルク ４．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 総重量 ２３０．０ｍｇ 実施例７５ 以下の成分を含有するカプセル剤が、常套の方法で製造しうる。 成分 カプセル剤当たり アミン誘導体 ５０．０ｍｇ ラクトース １６５．０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ２０．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ カプセル充填重量 ２４０．０ｍｇDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION              Matrix metalloproteinase inhibitors   The present invention relates to a novel matrix metalloproteinase (hereinafter referred to as MMP) HIBITOR, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, DRUG COMPOSITION CONTAINING THE SAME, AND PROTEIN OF MMP The use of such compounds in the prevention, control and treatment of diseases involving Related.   Certain disease states involve active MMPs and their natural inhibitors, namely metalloproteins. Characterized by an imbalance of inase with tissue inhibitor (hereinafter TIMP) It is. When TIMP levels are inadequate, progressive slowing of extracellular matrix Solution, for example, rheumatoid arthritis (LA Walakovits et al., Arthr itis Rheum. 35, pp. 35-42, 1992) and deformability. Arthrosis (DD Dean et al., J. Clin. Invest., 84, 6). 78-685, 1989), cartilage matrix loss and osteoporosis ( p. A. Hill et al., Biochem. J. 308, 167-175. , 1995) occurs. Like congestive heart failure In other conditions, the heart Rapid degradation of the extracellular matrix of (PW Armstrong et al., Canadian J. et al. Cardiol. , Vol. 10, pp. 214-220, 1 994). Cancer cells are required for rapid remodeling of the extracellular matrix. Use MMPs expressed by themselves or by surrounding tissues. MMP There is considerable evidence that it is involved in at least three aspects of tumor growth and spread. (Eg, AH Davidson et al., Chemistry & Indu) Stry, 258-261, 1997 and references therein). Tumor transformation During the transfer process, the extracellular matrix is destroyed and primary tumor cancer cells Infiltrate adjacent blood vessels transported to different organs and establish secondary tumors MMP is used to allow for At these secondary sites Infiltration growth also requires MMPs to help destroy tissue. Change In addition, MMP activity is responsible for the new blood needed for tumors to grow beyond a certain size. Contributes to vascular invasion ingrowth (angiogenesis).   One or more matrix metalloproteinases, especially stromelysii (Stromelysin) -1 (MMP -3; EC 3.4.24.17), gelatinase A (MMP-2; EC 3.4. 24.24), gelatinase B (MMP-9; EC 3.4.24.35), neutrophil Sphere collagenase or collagenase-2 (MMP-8; EC 3.4.24.34) , Interstitial collagenase or collagenase-1 (MMP-1; EC 3.4.27.7) ), Matrilysin (MMP-7; EC 3.4.24.23), collagenase- 3 (MMP-13) and membrane metalloproteinases (MT-MMPs; MMP- 14, MMP-15, MMP-16, MMP-17) Molecular weight compounds are currently promising treatments in degenerative, neoplastic and autoimmune lesions It is considered a drug (eg, PD Brown: “Matrix Metallopro Tainase inhibitors: a new class of anti-cancer drugs (Matrix metal loproteinase inhibitors: A new class of anticancer agent) ", Curr. Opin. Inve st. Drugs, 2: 617-626, 1993; Krant z: "Proteinases in Infl ammation) ", Annu. Rep. Med. Chem. 28, 187-195, 1993). Such as described so far Many of the compounds have similarities to the observed peptide substrates of these enzymes Peptide derivative or pseudo peptide, and further present at the catalytic site of the enzyme. Zn (II) atoms can be attached to the functional group. M Known types of MP inhibitors include those where the Zn linking group is hydroxamic acid, Formula (A);(Where Ra, Rb, RcAnd RdIs a hydrogen atom or a suitable substituent) Is the site where the skeleton represented by is cleaved by collagenase. That mimic the amino acid sequence of the amino acid sequence (eg, NRA Beeele) y et al., "Inhibitors of matrix metalloproteinases (MMPs) (Inh ibitors of matrix metalloproteinases (MMP's)) ", Curr. Opin. Ther. Patents, Vol. 4, pp. 7-16, 1994; R. Porter et al. , "Recent developments in matrix metalloproteinase inhibitors (R event developermans in matrix metallo potinase inhibitoΓs) ”, Exp. Opin. Ther Patents, Vol. 5, pp. 1287-1296, 1995; R. M Orphy et al., "Matrix metalloproteinase inhibitors: status quo (M atrix metalloproteinase inhibitors: C current status) ", Curr. Med. Chem. Volume 2, 7 43-762, 1995; P. Beckett et al., "Matrix Meta Recent Advances in Loproteinase Research (Recent Advances) in matrix metalloproteinease research ) ", DDT, Vol. 1, pp. 16-26, 1996). Prior art MMP a Inhibitors may be "peptide-based hydroxamates" or "substrate-based" inhibitors. Bitters (eg, AH Davidson et al., " Inhibition of matrix metalloproteinase enzyme (The inhi bition of matrix metalloproteinase e nzymes) ", Chemistry & Industry, 258-2. 61, 1997).   MMP has been recognized as a drug target for at least 20 years, and according to formula (A) Potent MMP inhibitors have been disclosed since 1986 (See, for example, JP Dickens et al., U.S. Patent No. 4,599,361). However, this type of drug has not yet entered the market. This is MMP inhibitor Water solubility, metabolic stability and other Desirable properties of the drug, especially “peel” such as oral bioavailability Due to the problem of “peptide-based hydroxamate” (for example, JR Po rter, supra; Hodgson, "Remodeled MMPI (Remodel ling MPPIs) ", Biotechnology, Vol. 13, No. 554. 557, 1995). For example, most of the “peptide-based amino acids of the general formula (A)” Droxamate is rapidly glucuronized, oxidized to carboxylic acids, (Eg, J. Singh et al., Bioorg. Med. Chem.) . Lett. Volume 5, 337-342 P. 1995, and other references cited above).   Finally, another class of known inhibitors described by the general formula (A) The title will be acceptable. This problem is the most advanced MMP inhibitor Gives humans a musculoskeletal problem Clinical marimatat (formula A; Ra= O H, Rb= CHTwoCHMeTwo, Rc= CMeThree, Rd= Me). The present inventors Comprising intraperitoneal dosing of a rat with an MMP inhibitor for 10 consecutive days. Animal models of acceptability with P inhibitors (S. Castellino et al., Announcement) and by developing a systematic evaluation of the stifle joint at the end of the process Their observation was extended. In this model, the prior art peptide-based MMP Inhibitors such as Roche Ro31-9790 (Formula A; Ra= H, Rb= CHTwoCHMeTwo, Rc= CMeThree, Rd= Me) is 150 mg / kg or less At the lower daily doses, hypertrophic fibrosis of the posterior ligament, stromal hypertrophy of skeletal muscle, periosteum (p erythium and synovial hypertrophic fibrosis and epiphyseal plate (ephyse) al plate) and chondrosyplasia and Reduced endochondral ossification was elicited. These vice The exact reasons for its action are currently unknown, but these are especially Supports strong need for better and diversified molecules as far as is concerned I do.   The present invention, particularly when compared to prior art substrate-based inhibitors, A nitrogen atom is present as a substituent at the carbon atom next to the group. A novel M, characterized by having little or no peptide properties For MP inhibitors.   The present invention provides a compound of formula (I): [Where,   W is -CONOH or -COOH;   The same or different R1And RTwoIs hydrogen or -group G, respectively, Methyl, CTwo~ CTenAlkyl, CTwo~ CTenAlkenyl, CThree~ C7Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1~ CTen-Alkyl, aryl, aryl-C1~ CTen-Alkylaryl-CTwo~ CTen Alkenyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C1~ CTen-Alkyl K is heterocyclyl-CTwo~ CTenAlkenyl, said methyl, alkyl, Lucenyl, cycloalkyl, aryl and heterocyclyl groups are unsubstituted. Substituted by 1 to 3 substituents, or -SOTwo-G, wherein G is as defined above, or -SO-G, wherein G is as defined above, or -CO-G, wherein G is as defined above, or -COO-G, wherein G is as defined above, or -SOTwo-NHTwo, -SOTwo-NHG or -SOTwo-NGG '(where G is the above G 'as defined and being the same or different is defined above for G Or G and G 'together with the nitrogen atom to which they are attached hand, It may be fused to a carbocyclic, heterocyclic or aromatic ring and must contain all carbon atoms or Saturated or unsaturated 3 to 7 members optionally substituted at an additional nitrogen atom Forming an aza heterocyclic ring), or -Group-CONHTwo, -CONHG or -CO-NGG '(wherein G and G' Is as defined above or G and G 'are the nitrogen to which they are attached May be fused together with the atom to a carbocyclic, heterocyclic or aromatic ring. Saturated or unsubstituted at all carbon atoms or at additional nitrogen atoms Or an unsaturated 3- to 7-membered azaheterocyclic ring), or   R1And RTwoTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a carbocyclic, It may be fused to a cyclic or aromatic ring and contain all carbon atoms or additional nitrogen Saturated or unsaturated 3- to 7-membered azaheterocyclic, which may be substituted at an atom Form a ring,   RThreeIs unsubstituted or CThree~ C7Substituted by a cycloalkyl group C1~ CFifteenAlkyl, and the alkyl group and / or cycloalkyl group is Not methyl or ethyl, CThree~ CFourStraight or branched chain alkyl, full Oro, Ku Lolo, C1~ CFourAlkoxy, nitro, amino, dimethylamino, carboxy and Substituted by 1 to 3 substituents selected from carboxymethyl, Is   RThreeIs a group -R-X-RI(Wherein R is a chemical bond, -CHTwo-,-(CHTwo)m -(Where m is an integer of 2 to 5), -CH = CH-, -CHTwoCH = CH- , Phenylene (ie, -C6HFour-), -CHTwoCH = CH-C6HFour-, -CHTwoC HTwoCH = CH-, -CHTwo-CC-, -CHTwoCHTwo-CC-, -CHTwoCHTwoCH = CH-C6HFour-, -CHTwo-CC-C6HFour-Or -CHTwoCHTwo-CC-C6HFour And X represents a direct bond, an oxygen atom, a sulfur atom or sulfinyl-S (O)- , Sulfonyl-S (O)TwoOr a carbamoyl group -CONH- or -NH CO- and RIIs unsubstituted or F, Cl, Br, C1~ CFourAl Kill, C1~ CFourAlkoxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfonyl Substituted by a group selected from and arylsulfonyl,1~ C6Archi Le, CTwo~ C6Alkenyl, phenyl, phenyl- (C1~ C6) -Alkyl, Fe Nil- (CTwo~ C6) -Alkenyl, heterocyclyl or heterocyclyl- (C1 ~ C6) -Alkyl) Yes,   Q, which is a secondary or tertiary carboxamide, A group -CONHG or -CONGG ', wherein G and G' are as defined above. ), Or A group -CONH-CHGG ', wherein G and G' are as defined above ) Or a group -CONG "-CHGG 'wherein the same or different G" is G), or -Group -CONH-CHTwo-CHGG 'or -CONG "-CHTwo-CHGG ' Wherein G, G ′ and G ″ are as defined above, or A group -CO-azaheterocyclyl, wherein unsubstituted or substituted The heterocyclyl is as defined below, with the proviso that Q is -CONHG. In some instances, G is methyl, alkyl-methyl, cycloalkyl-methyl, aryl Methyl- or heterocyclyl-methyl, such methyl or substituted methyl Is a group-(CHTwo)t-COTwoH (where t is 0) or an ester thereof; Cannot be further substituted by an amide)] And a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof Offer things.   As used herein, the term "alkyl" has 1 to 10 carbon atoms Straight or branched chain alkyl units such as methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n -Pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, etc. Including.   As used herein, the term "alkenyl" has 2 to 10 carbon atoms. And further having one double bond, where applicable, of E or Z stereochemistry. Refers to a chain or branched alkenyl unit. Examples of alkenyl groups include vinyl, allyl, Taryl, butenyl, crotyl and the like.   As used herein, the term “cycloalkyl” refers to cyclopropyl, cyclopropyl 3-7, such as robutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl Refers to a saturated carbocyclic group of carbon atoms.   As used herein, the term "aryl" refers to phenyl, naphthyl, indane Monocyclic of 6 to 10 carbon atoms such as nil Or a bicyclic aromatic hydrocarbon group, and as used herein, "aryl "Is a diphenyl group (-C6HFour-C6HFive), A 4-pyridyl-phenyl group and It may refer to a tylenedioxyphenyl group.   As used herein, the term “heterocyclyl” is selected from O, S and N 3-7 membered saturated or unsaturated heteroatom containing at least one heteroatom Cyclyl ring (provided that all ring nitrogens may be oxidized such as N-oxide , All ring carbons may be oxidized, such as carbonyl, and all ring sulfur is It may be oxidized, such as sulfoxide or sulfone, wherein the heterocyclyl ring is A second 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclyl ring or CThree~ C7 Optionally fused to a cycloalkyl ring or a benzene or naphthalene ring. Point). Examples of heterocyclyl groups are pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, Imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl , Thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, tetrahydrothier Nil, furyl, tetrahydrofuryl, aziridinyl, oxiranyl, azetidiny , Succinimide, pyridyl, piperidinyl, Radinyl, piperazinyl, pyridazinyl, hexahydropyridazinyl, pyrimidi Nil, pyranyl, tetrahydropyranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, Benzoxazolyl, isobenzofuranyl, benzofuranyl, benzimidazoli , Indazolyl, chromenil, indolyl, oxyindolyl, phthalimide , 1-oxo-2-isoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroi Soquinolyl, indolizinyl, isoindolyl, 2-oxoisoindolyl, Nuclidinyl, hydantoinyl, saccharinyl, cinnolinyl, purinyl, mol Folinyl, thiomorpholinyl, dioxanyl, dithianyl, azepinyl and the like. You.   As used herein, the term “azaheterocyclyl” includes at least one All heterocyclyl groups as defined above containing a nitrogen atom of The heterocyclyl group is attached to the rest of the molecule by a nitrogen atom.   In all of the above, methyl, alkyl, alkenyl, aryl In cycloalkyl, heterocyclyl and azaheterocyclyl groups Good substituents include: -Group- (CHTwo)t-Hal (where Hal is halo (that is, fluoro, bromo, Lolo or iodine), and t is an integer of 0 to 3), -Group- (CHTwo)t-CFThreeOr a group-(CHTwo)t-CHFTwo(Where t is defined above) ), -Group- (CHTwo)t-OH (wherein t is as defined on the earth's record), -Group- (CHTwo)t-ORIIWherein t is as defined above,IIThe Droxy, methoxy, methyl, amino, methylamino, dimethylamino, chloro And straight or branched C optionally substituted by fluoro and1~ C6Alkyl, Aryl, arylmethyl, heterocyclyl or heterocyclylmethyl) , -Group- (CHTwo)t-OC (O) RII(Where t and RIIIs as defined above is there), -Group- (CHTwo)t-OC (O) ORII(Where t and RIIIs the communication defined above. ), -Group- (CHTwo)t-OC (O) NHTwoOr-(CHTwo)t-OC (O) NHRIIor Is-(CHTwo)t-OC (O) NRIIRIII Wherein t is as defined above,IIIs as defined above, The same or different RIIIIs the above RIIDefined as or RIIPassing And RIIITogether with a nitrogen atom form an azaheterocyclyl ring), -Oxo, -Group- (CHTwo)t-NOTwo(Where t is as defined above), -Group- (CHTwo)t-NThree(Where t is as defined above), -Group- (CHTwo)t-CN (where t is as defined above), -Group- (CHTwo)t-SH (wherein t is as defined above) and its acetyl Or phenylacetyl ester (i.e.,-(CHTwo)t-SCOCHThreeAnd-(CHTwo )t-SCOCHTwoC6HFive), -Group- (CHTwo)t-NHTwoOr-(CHTwo)t-NHRIIOr-(CHTwo)t-NRI I RIII(Where t, RIIAnd RIIIIs as defined above, or RIIPassing And RIIITogether with a nitrogen atom form an azaheterocyclyl ring), -Group- (CHTwo)t-NHC (O) RIIOr-(CHTwo)t-NRIIC (O) RIII Or-(CHTwo)t-NHC (O) ORII(Where t, RIIAnd RIIIIs Is justified), -Group- (CHTwo)t-NH (CO) NHTwoOr-(CHTwo)t-NH (CO) NHRI I Or-(CHTwo)t-NH (CO) NRIIRIII(Where t, RIIAnd RIIIIs R, as defined above,IIAnd RIIIBut, together with the nitrogen atom, Including the special case of forming a heterocyclyl ring), -Group- (CHTwo)t-NHSOTwoRII(Where t and RIIIs as defined above is there), -Group- (CHTwo)t-NH (SOTwo) NHTwoOr-(CHTwo)t-NH (SOTwo) NH RIIOr-(CHTwo)t-NH (SOTwo) NRIIRIII(Where t, RIIAnd RIII Is as defined above, and RIIAnd RIIIBut together with the nitrogen atom, Including the special case of forming an azaheterocyclyl ring), -Group- (CHTwo)t-NHC (= NH) NHTwo(Where t is as defined above) ), -Group- (CHTwo)t-CHO (where t is as defined above), -Group- (CHTwo)t-C (O) RII(Where t and RIIIs as defined above. ), -Group- (CHTwo)t-COTwoH (where t is as defined above) A) or its ester or amide, ie,-(CHTwo)t-COTwoRII, − (CHTwo)t-CONHTwo,-(CHTwo)t-CONHRII)-(CHTwo)t-CONRII RIII(Where RIIAnd RIIIIs as defined above, and RIIAnd RIII Include the special case of forming an azaheterocyclyl ring together with a nitrogen atom. Mu), -Group- (CHTwo)t-SOThreeH (where t is as defined above), -Group- (CHTwo)t-S (O) RII(Where t and RIIIs as defined above. ), -Group- (CHTwo)t-SOTwoRII(Where t and RIIIs as defined above ), -Group- (CHTwo)t-SOTwoNHTwoOr-(CH2)t-SOTwoNHRIIOr-(CHTwo )t-SOTwoNRIIRIII(Where t, RIIAnd RIIIIs as defined above is there), -C1~ C6Alkyl or CTwo~ C6Alkenyl, -CThree~ C7Cycloalkyl, Unsubstituted or C1~ CFourAlkyl, hydroxy1~ CFourAlkoxy, Ami No, methylamino, dimethylamino, Substituted with one to three substituents selected from chloro and fluoro, Nyl, biphenyl (ie, -C6HFour-C6HFive), Methylenedioxyphenyl, Tylenedioxyphenylmethyl (hereinafter, piperonyl), benzyl, phenethyl, Phenpropyl, naphthyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl Le.   When present, carboxy, hydroxy, mercapto and amino groups are free Or it may be in a protected form. Examples of the protected form of the group include "protecting group in organic chemistry". (Protective Groups in Organic Chemis try) ", Wiley Interscience nce), T.T. W. The art as described by Greene All of those generally known in the field. Preferably, the carboxy group is As esters thereof, in particular, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl and 4 -Protected as nitrobenzyl ester. Preferably, the hydroxy group is As ethers or esters of, especially, methoxymethyl ether, tetrahydro Pyranyl ether, benzyl ether, acetate, benzoate, pivalate As protected It is. Preferably, the mercapto group is a thioether or thioester, Tert-butyl thioether, thioacetate and thiobenzoate Protected. Preferably, the amino group is a carbamate, such as tert-butoxy. As carbonyl and benzyloxycarbonyl derivatives or amides, for example, Protected as acetamide and benzamide.   The invention relates to the salts of these compounds of the formula (I) which carry a salt-forming group, in particular acid groups, Of a compound having a carboxylic acid group, an N-hydroxycarbamoyl group and a sulfo group Salt or a salt of a compound having a basic group, especially an amino or guanidino group. You. The salts are especially physiologically acceptable salts, for example alkali metal salts and alkali salts. Potassium earth metal salts (eg, sodium, potassium, lithium, calcium and Gnesium salts), ammonium salts and salts with suitable organic amines or amino acids ( For example, arginine, procaine salts) and addition salts formed with appropriate inorganic acids ( For example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates) or carboxylic acids and organic salts. Addition salts formed with sulfonic acid (eg, acetate, trifluoroacetate, citric acid) Acid, succinate, malonate, lactate, tartrate, fumarate, maleate , Methanesulfo , P-toluenesulfonate). Carboxylates and ammonium Some compounds of formula (I) containing a zirconium group may exist as zwitterions. In addition, such salts are also part of the present invention.   Furthermore, hydrates, solvates of the compounds of the formula (I) and physiologically active compounds of the compounds of the formula (I) Hydrolyzable derivatives (ie, prodrugs) are included within the scope of the present invention. Particularly preferred prodrugs of the compounds of formula (I) are ester derivatives. this Are those wherein W is -COOH or the substituent R1, RTwo, RThreeAnd Q Such a carboxy group of a compound of formula (I) in which a carboxy group is present. Obtained by condensation of the group with a pharmaceutically acceptable alcohol, for example ethanol. Ester or substituent R1, RTwo, RThreeAnd in any of Q Such hydroxy groups of compounds of formula (I) in which an xy group is present By condensation with carboxylic acids, such as acetic acid, pivalic acid, benzoic acid, etc. Is obtained. Other particularly preferred prodoras within the scope of the present invention In the formula, W is -CONHOH and R is1A compound of formula (I) wherein Lumaldehyde or aldehyde of formula T-CHO or formula A ketone of TT'CO wherein T and T 'are C1~ CFourAlkyl, hydroxy, C1 ~ CFourAlkoxy, amino, methylamino, dimethylamino, chloro and fluoro Lower alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from b, A carbon group such as phenyl or benzyl). following Such condensation products, optionally represented by Mixing the two components in the presence of an acid catalyst such as that used for the production of Water by evaporation, azeotropically or by molecular sieves. Is obtained.  The present invention includes all possible stereoisomers of the compounds of formula (I) Leo isomers, epimers, geometric isomers) and their racemic or optically active mixtures Things are included.   The present invention also includes within its scope, if desired, pharmaceutically acceptable. Together with the carrier, excipients or other additives to be used. It includes one or more drug compositions.   Preferred compounds within the scope of the present invention are those of structural formula (I '): [Where,   W is -CONOH or -COOH;   R1And RTwoIs -Both hydrogen or -Both are C1~ CFourAlkyl, more preferably methyl, or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs a group G, G is Unsubstituted or CThree~ C7By cycloalkyl or chloro, full Oro, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl, amino, methyla Mino, dimethylamino, -CONHTwo, -CONHCHThreeOr -CONHC (CHThree)Three, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfonyl, phenoxy, phenylthi E and phenylsulfonyl (provided that the phenyl group further includes chloro, fluoro, 1 to 3 substituents selected from (optionally substituted by xy or methyl) Replaced by C1~ CTenAlkyl or CTwo~ CTenAlkenyl, or -CThree~ C7Cycloalkyl, or -Aryl groups, more preferably phenyl, methylenedioxyphenyl, naphthy Or indanyl, each of which is optionally chloro, fluoro, hydroxy Si, C1~ CFourAlkoxy, amino, methylamino, dimethylamino, C1~ CFourA Luquil, CThree~ C7Cycloalkyl, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyls Ruphonyl, phenoxy, phenylthio and phenylsulfonyl, phenyl, ben Jill, phenethyl, phenpropyl, naphthyl and pyridyl (however, all Nyl, naphthyl and pyridyl rings may also be chloro, fluoro, methyl, hydroxy 1-3 selected from methoxy, amino, methylamino and dimethylamino 1 to 3 substituents selected from Has been replaced, or -Pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxa Zolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, Enyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzo Thienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isobenzofuranyl, ben Zofuranyl, benzimidazolyl, indazolyl, chromenil, indolyl, e Xyindolyl, quinolyl, isoquinolyl, isoindolyl, cinnolinyl and Purinyl (provided that each of these is optionally chloro, fluoro, hydroxy , C1~ CFourAlkoxy, amino, methylamino, dimethylamino, C1~ CFourAl Kill, CThree~ C7Cycloalkyl, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsul Honyl, phenoxy, phenylthio and phenylsulfonyl (provided that the phenyl ring Is optionally substituted by chloro, fluoro, methoxy or methyl) Substituted with one to three selected substituents). A terocyclyl group, or -Pyrrolidinyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, aziridinyl, Oxiranyl, azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyri Dazinil, tetrahydropyra Nyl, 1-oxo-2-isoindolyl, tetrahydroisoquinolyl, hydanto Inyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxanyl, dithianyl, azepi Nil and thiazolidinyl (where all ring nitrogens are oxidized, such as N-oxides). All ring carbons may be oxidized, such as carbonyl, Ring sulfur may be oxidized, such as sulfoxide or sulfone) Saturated or partially saturated heterocyclyl groups and chloro, fluoro, hydroxy Si, C1~ CFourAlkoxy, amino, methylamino, dimethylamino, C1~ CFourA Luquil, CThree~ C7Cycloalkyl, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyls Ruphonyl, phenoxy, phenylthio and phenylsulfonyl (provided that phenyl The ring may be substituted by chloro, fluoro, methoxy or methyl) Derivatives thereof substituted by 1 to 3 substituents selected from, or -Substituted by all of the unsaturated or saturated heterocyclyl groups as defined above. C1~ CTenAlkyl (where all ring nitrogens are oxidized, such as N-oxides) All ring carbons may be oxidized, such as carbonyl, Ring of sulfur May be oxidized, such as sulfoxide or sulfone) or chloro, fur Oro, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, amino, methylamino, dimethylami No, C1~ CFourAlkyl, CThree~ C7Cycloalkyl, -CONHTwo, -CONHC HThreeAnd -CONHC (CHThree)Three, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkyls Ruphonyl, phenoxy, phenylthio and phenylsulfonyl (provided that phenyl Group may be substituted by chloro, fluoro, methoxy or methyl) Derivatives thereof substituted by 1 to 3 substituents selected from C substituted by all of the aryl groups as defined above1~ CTenArchi And chloro, fluoro, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, amino, methyl Amino, dimethylamino, C1~ CFourAlkyl, CThree~ C7Cycloalkyl, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfonyl, phenoxy, phenylthio and And phenylsulfonyl (provided that the phenyl ring is chloro, fluoro, methoxy or 1 to 3 substituents selected from (optionally substituted by methyl) Substituted derivatives Or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -SOTwo-G wherein G is as defined above Street) or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -CO-G (wherein G is as defined above ), Or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -CO-OG (wherein G is defined above) Is true), or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -SOTwo-NHTwo, -SOTwo-NHG young Is -SOTwo-NGG '(wherein G is as defined above and is the same or different G ′ is as defined above for G), or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -SO-NH-G, wherein G is as defined above. Or)   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -CONHG or -CONGG '(formula Wherein G is as defined above, and G's which are the same or different are As defined above), or   R1And RTwoTogether with the nitrogen atom to which they are attached form an additional ring member And optionally N, O, S or SOTwo3 to 7 membered azaheterocyclyl ring containing Which form a bond Substituted by oxo on one or two carbon ring atoms adjacent to an atom Often, this is optionally fused to a benzene ring and the azaheterocyclyl group is Unsubstituted or at one or more carbon and / or nitrogen atoms, Chloro, fluoro, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, amino, methylamino, Dimethylamino, C1~ CFourAlkyl, phenyl, 4-fluorophenyl, benzyl 4-fluorobenzyl, α-methylbenzyl, methylenedioxyphenyl, 2-phenethyl, 2- (4-fluorophenyl) ethyl, piperonyl, carbamo Il, -CONHCHThree, -CONHC (CHThree)Three, -CONH- (4-fluoro Rophenyl), -CONH-pyridyl, -CONH- (methylenedioxy) Nil, substituted by -CONH-piperonyl, or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -SOTwoAzaheterocyclyl (wherein a The heterocyclyl is as defined above), or R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -CO-azaheterocyclyl (wherein azahe Telocyclyl is as defined above)   RThreeIs -CHTwo-Alkyl,-(CHTwo)n-Cycloalkyl,-(CHTwo)n− O-alkyl,-(CHTwo)n-O- (CHTwo)m-Cycloalkyl,-(CHTwo)n -O- (CHTwo)m-Aryl,-(CHTwo)n-O- (CHTwo)m-Heterocyclyl ,-(CHTwo)n-S-alkyl,-(CHTwo)n-S- (CHTwo)m-Cycloalkyl ,-(CHTwo)n-S- (CHTwo)m-Aryl,-(CHTwo)n-S- (CHTwo)m -Heterocyclyl,-(CHTwo)n-SO-alkyl,-(CHTwo)n-SO- (C HTwo)m-Cycloalkyl,-(CHTwo)n-SO- (CHTwo)m-Aryl,-(C HTwo)n-SO- (CHTwo)m-Heterocyclyl,-(CHTwo)n-SOTwo-Alkyl ,-(CHTwo)n-SOTwo− (CHTwo)m-Cycloalkyl,-(CHTwo)n-SOTwo− (CHTwo)m-Aryl,-(CHTwo)n-SOTwo− (CHTwo)m-Heterocyclyl, − (CHTwo)n-CO-alkyl,-(CHTwo)n-CO- (CHTwo)m-Cycloal Kill,-(CHTwo)n-CO- (CHTwo)m-Aryl or-(CHTwo)n-CO- ( CHTwo)m-Heterocyclyl (provided that alkyl, cycloalkyl, aryl and Terocyclyl is as defined above, and n and m are the same or different And is zero or an integer of 1 to 5, Kill, cycloalkyl, aryl and heterocyclyl groups may optionally be chloro, phenyl, Luoro, cyano, cyanomethyl, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourA Luquil, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfonyl, phenyl, tri 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4- Select from phenoxyphenyl, 4- (4-pyridyl) oxyphenyl, pyridyl Substituted by one to three substituents), or RThreeIs isobu Tyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and cyclopen Selected from tylmethyl, or RThreeIs 2-phenylethyl, 3-phenylpro Pill, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl (provided that the phenyl group is Or chloro, fluoro, cyano, cyanomethyl, methyl, ethyl , Propyl, butyl, mesyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, Enoxy, 4-chlorophenoxy, 4-fluorophenoxy, benzyloxy, Phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl , 4-cyanophenyl, 4-cyanomethylphenyl, 4-pyridyl, 4-pyridi Roxy) or RThreeIs a pheny Rusulfonylmethyl or phenylsulfonylethyl (provided that the phenyl group is Unsubstituted or chloro, fluoro, cyano, cyanomethyl, methyl, d Chill, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pheno Xy, 4-chlorophenoxy, 4-fluorophenoxy, benzyloxy, Nil, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4 -Cyanophenyl, 4-cyanomethylphenyl, 4-pyridyl, 4-pyridylo Substituted by x)   Q is -Groups -CONHG, -CONGG ', -CONH-CHGG', -CON (CHThree ) -CHGG ', -CONH-CHTwo-CHGG 'or -CON (CHThree) -C HTwo-CHGG '(wherein G and G' are as defined above, preferably Is unsubstituted or chloro, fluoro, hydroxy, hydroxymethyl , C1~ CFourAlkoxy, amino, methylamino, dimethylamino, C1~ CFourAl Kill, CThree~ C7Cycloalkyl, -CONHTwo, -CONHCHThree, -CONHC (CHThree)Three, -CONH (4-fluorophenyl), -CONH-pyridyl,- CONH- (methylenedioxy) phenyl, -CONH-piperonyl, carbome Toxic, carboethoxy or keto group -CO-RII(Where RIIIs defined above And C1~ CFourAlkyl, phenyl, fluorophenyl, chloropheny , Methylenedioxyphenyl, naphthyl, piperonyl) or Lehon-(CHTwo)n-SOTwo-RII(Wherein n and RIIIs as defined above ) Or sulfonamide- (CHTwo)n-SOTwo-NHTwo,-(CHTwo)n-S OTwo-NHRII,-(CHTwo)n-SOTwo-NRIIRIII(Where n, RIIAnd RIII Is as defined above, and RIIAnd RIIIBut the nitrogen to which they are attached Features that together with the atoms form an azaheterocyclyl ring as defined above. C 1-3 substituted by one to three substituents selected from1~ C6Linear or branched alkyl, CFive~ C6Cycloalkyl, phenyl, tolyl, me Selected from tylenedioxyphenyl, piperonyl and pyridyl), or A group -CO-azaheterocyclyl, wherein azahetero is as defined above Cyclyl is unsubstituted or hydroxy, hydroxymethyl, C1~ CFour Alkoxy, carbamoyl, Carbomethoxy, carboethoxy, mesyl, C1~ C6Linear or branched alkyl Trifluoromethyl, CThree~ C7Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl And aryl- (C1~ CThree) Alkyl or heterocyclyl- (C1~ CThreeA) Or substituted with 1 to 3 substituents selected from A rocyclyl group is a group -CONH-RIIWherein R is as defined aboveIIIs , Methyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclopentyl , Cyclohexyl, phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4 -Methoxyphenyl, 3,4-difluorophenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl , 4-pyridyl, 4-piperidyl, 2-thiazolyl, 1-naphthyl, 2-naph Tyl, 3-quinolyl, 5-quinolyl, 3-isoquinolinyl, 5-isoquinolyl, 3-quinuclidinyl, methylenedioxyphenyl, piperonyl, 2-benziimi Selected from dazolyl and 5-tetrazolyl) or The heterocyclyl group is a keto group -CO-RIIOr a compound of the formula -CH (OH) -RII Wherein R is as defined aboveIIIs C1~ CFourAlkyl, phenyl, full Orophenyl, chlorophenyl, methylenedioxyphenyl, Selected from naphthyl, piperonyl) or sulfone- (CHTwo)n-SOTwo-RII(Wherein n and RIIIs as defined above) Or sulfonamide- (CHTwo)n-SOTwo-NHTwo,-(CHTwo)n-SOTwo -NHRII,-(CHTwo)n-SOTwo-NRIIRIII(Where n, RIIAnd RIIIIs As defined above, RIIAnd RIIIAre the nitrogen sources to which they are attached Together with a child form an azaheterocyclyl ring as defined above. Is replaced by a) Is] And salts and solvates thereof.   In the above embodiment, R1And RTwoForms an azaheterocyclyl ring, The azaheterocyclyl ring is preferably aziridine, azetidine, morpholine , Thiomorpholine, piperidine, pyrrolidine, piperazine, thiazolidine, tet Lahydroisoquinoline, hexahydropyridazine, stacinimide, phthalimime Or saccharinyl, hydantoinyl and oxoisoindolinyl . RTwoIs -CO-azaheterocyclyl or -SOTwo-Is azaheterocyclyl Sometimes Azahete The rocyclyl moiety is preferably morpholino or piperidino. Q is a group -CO When azaheterocyclyl, the azaheterocyclyl moiety is preferably Azetidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazi , Pyridazine, thiazolidine, tetrahydroisoquinoline, hexahydropyri Selected from dazine and hexamethylene imine. Aryl group in the definition of Q Or the site is preferably phenyl, 4-fluorophenyl, 4-methoxyphenyl , 4-methylphenyl, methylenedioxyphenyl, naphthyl, Heterocyclyl is preferably pyridyl.   A further preferred group of compounds is represented by formula (II '):(Where RTwo, RThreeAnd Q are as defined above, and T is methyl or hydrogen atom And T 'is C1~ CFourAlkyl, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, Ami No, methylamino, dimethi Optionally with one to three substituents selected from amino, chloro and fluoro Substituted, methyl, CTwo~ CFourLower alkyl, phenyl and benzyl) Is a cyclic acetonide prodrug. More preferably, T and T 'are methyl is there.   The present invention also provides a pharmaceutically acceptable diluent or carrier and an active ingredient as described above. There is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention as defined.   Compounds of general formula (I) can be prepared by any suitable method known in the art and And / or by the following method which forms another aspect of the invention. under In the description and formula, the groups W, R1, RTwo, RThreeAnd Q are as defined above It is. In the following method, all functional groups (eg, carboxyl, hydroxy) Syl or amino), if necessary or desirable, last or when convenient. It is understood that masking or unmasking can be done by conventional methods. Suitable protecting groups for such functional groups will be apparent to those skilled in the art and may be found in the chemical literature (eg, For example, T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis (Protective ve Groups in Organic Synthesis) ”, published by Willie Interscience) Have been. Group W, R1, RTwo, RThreeAnd Q are optionally as described below. At the end of, or at any stage, a different group W having any of the meanings specified above , R1, RTwo, RThreeAnd Q can also be converted by conventional methods. This These conversions are known or will be apparent to those skilled in the art and can be found in the chemical literature (eg, R.E. C. Larock, “Comprehensive Organic Conversion. nic Transformation ", VCH Publishers (VCH Publishers), ref.).   A preferred method for preparing compounds of formula (I) is (A) General formula (III): (Where RTwoAnd RThreeIs as defined above, and W 'is COOH, CONHO H or a protected derivative thereof) -Formula, G-NHTwo, GG'NH, GG'CH-NHTwo, GG'CH-NHCHThree, GG'CH-CHTwo-NHTwoOr GG'CH-CHTwo-NHCHThree(Where G and And G 'are as defined above) or a primary or secondary acyclic amine or Is Azaheterocyclyl-H (provided that azaheterocyclyl is as defined above) Cyclic saturated or unsaturated secondary amines represented by And reacting with formula (IV): (Where W ′, RTwo, RThreeAnd Q are as defined above) Stages, and then: (B) converting the compound of formula (IV) to a compound of formula (I) wherein W, R1, RTwo, RThreeAnd Q are , As defined above), and then (C) if desired, removing the protecting groups and / or optionally the groups W, R1, RTwo, RThreeAnd Q at the end of the method or what At some stage, different groups W, R1, RTwo, RThreeTo convert to Q and Q Consists of   A compound having a desired configuration is replaced with a compound (III) having an appropriate configuration. It is clear that they can be prepared starting from and (IV). Therefore, the formula (I ') The preferred method for producing the compound is (A ') General formula (III'): (Where RTwoAnd RThreeIs as defined above, and W 'is COOH, CONHO H or a protected derivative thereof) is defined above. With an amine as described, to give a compound of formula (IV '): (Where W ′, RTwo, RThreeAnd Q are as defined above) Stages, and (B ') This compound of formula (IV') is converted to a compound of formula (I '):(Where W, R1, RTwo, RThreeAnd Q are as defined above) Converting to the compound of Consists of   In the above step (a) or (a ′), β of formula (III) or (III ′) -The reaction between the lactam and the amine in those detailed therein is carried out in an organic solvent, Dimethylformamide (hereinafter, DMF), tetrahydrofuran (hereinafter, TH) F), acetonitrile, dimethyl sulfoxide (hereinafter, DMSO) and toluene In or in aqueous organic solvents, especially aqueous THF, aqueous DMF and aqueous acetonitrile In the presence or absence of an external base at a temperature in the range of 0 to 120 ° C. be able to. This When the amine of formula (IV) is of poor nucleophilicity, it promotes the reaction and In order to obtain higher yields of the product of V '), the reaction is carried out according to the formula (III) or ( III '), a nucleophile (NuH or a salt thereof (e.g. And Nu is defined below)). In this case, the expression ( An intermediate of IIIa) or (III'a) is produced. (Where W ′, RTwoAnd RThreeIs as defined above, and Nu is azide, i Midazole, cyano, lower alkylthio, pyridylthio, phenylthio and ben Selected from the group consisting of Dilthio) Said intermediate of formula (IIIa) or (III'a), which is an activated carboxylic acid derivative In the same environment or at another stage, under the same reaction conditions, Reacts with an amine selected from the above to give a product of formula (IV) or (IV '). Particularly preferred external nucleophiles are sodium azide, imidazole and shea Sodium and potassium hydrides, and particularly preferred solvents are DMF and acetonitrile. Lil.   In the compounds of the above formulas (III), (III '), (IV) and (IV') , W 'is a protected carboxy derivative, this is preferably benzyl Oxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyl Ruoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzhydryloxyca Rubonyl, trityloxycarbonyl, trimethylsilyloxycarbonyl, t tert-butyldimethyl-silyloxycarbonyl, phenyl-dimethyl-silyl Ruoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxy Carbonyl and n-butoxycarbonyl. Formulas (III) and (III) ′), (IV) and (IV ′), W ′ is protected with CONOHH This is preferably a compound of the formula CONHORTenOr CON (R11) ORTen(Where RTenAnd R11Are known per se, for hydrocracking or Are hydroxy- and amino-protecting groups that can be removed by hydrolysis. Base). Preferred R, which may be the same or different,TenAnd R11The basis is Benji , P-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, trimethylsilyl, tert -Butyl, tert-butoxycarbonyl, tetrahydropyranyl and trityl Is included.   The compound of formula (IV) or (I ') is added to the compound of formula (I) or (I') in the above step (b). Is the conversion of the compound of (TV ') in any order and in any or all of the following steps: May be included. -(Bi): Of the group W 'which is a protected carboxy or hydroxamate derivative , Conversion to the group W which is an unmasked carboxy or hydroxamic acid. this The conversion is accomplished by deprotection of a protecting group known in the art as generally referred to above. This is done by a methodology for Sking. Preferred conversions of this kind are particularly In an inert organic solvent such as ethanol or DMF in the presence of In particular, hydrogenolysis at room temperature under atmospheric pressure or moderate pressure, for example, Benzyl and p-nitrobenzyl esters to the parent carboxylic acid or O-benzyl and And conversion of O, N-bis-benzylhydroxamate to the parent hydroxamic acid Suitable for. Other preferred conversions of this kind are, in particular, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid. Or with aluminum trichloride in the presence or absence of anisole in THF , Ase In an inert organic solvent such as tonitrile and the like, especially between -20 ° C and + 30 ° C Acid hydrolysis of, for example, tert-butyl ester and p-meth Oxybenzyl ester to parent carboxylic acid or O-tert-butyl hydroxa Mart, O- (p-methoxybenzyl) -hydroxamate and O, N-bis ( For the conversion of (p-methoxybenzyl) hydroxamate to the parent hydroxamic acid Are suitable. More preferred conversions of this kind are, in particular, NaOH, KOH, LiOH , KOSi (CHThree)ThreeIn an inert organic solvent or in water or a mixture thereof Of a lower alkyl ester such as methyl, Particularly suitable for the conversion of ethyl and n-butyl esters to the parent carboxylic acid You. ; -(Bii): -CONOHH of the group W 'which is carboxy or an activated derivative thereof Conversion of the group W This conversion is accomplished by combining such a compound of formula (IV) with a hydroxy Ramine or a salt thereof, or of the formula RTenO-NHTwoO-protected hydroxy of Silamine or formula RTenO-NHR11N, O-diprotected hydroxyl Min (wherein, RTenAnd R11Is as defined above) or a salt thereof And the subsequent (b)i) Accordingly, the protecting group R, if present,TenAnd R11With removal. Such condensation A carboxylic acid or an activated derivative thereof, a hydroxa, as is known in the art. It is carried out according to the general methodology for conversion to humic acid. In particular, the carboxy group Activated derivatives are acid chlorides, mixed anhydrides and esters. In particular, acid chloride Can react an acid or its salt with a reagent such as oxalyl chloride or thionyl chloride. The mixed anhydride is obtained by converting an acid or a salt thereof to ethyl chlorocarbonate. With an acid halide such as chlorocarbonate or pivaloyl chloride Preferably methyl, ethyl, n-butyl, pentafluoro With phenyl, hydroxysuccinyl or hydroxybenzotriazolyl ester Certain esters include dehydrating agents such as dicyclohexylcarbodiimide (hereinafter D). CC), N, N-dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimide (ED C) and 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline ( Obtained by reaction of an acid with the corresponding alcohol in the presence of EEDQ). Esters, especially methyl, ethyl and n-butyl esters, are of the formula (III) And from the beginning in the azetidinone intermediate of (III ') May be. The O-protected hydroxylamine is preferably O-benzylhydrido. Roxylamine, O-tert-butylhydroxylamine, O-tert-butyl Tyldiphenylsilylhydroxyamine, O- (4-methoxybenzyl) -hydr Roxylamine, O- (4-nitrobenzyl) hydroxylamine, O-trime Tylsilyl hydroxylamine and O- (tert-butoxycarbonyl) hydride Roxylamine. N, O-diprotected hydroxylamine is preferably Is N, O-bis (benzyl) hydroxylamine, N, O-bis (4-methoxy) Cibenzyl) hydroxylamine, N, O-bis (tert-butoxycarboni L) hydroxylamine, N- (tert-butoxycarbonyl) -O- (t tert-butyldimethylsilyl) hydroxylamine and N- (tert-but (Xycarbonyl) -O- (tetrahydropyranyl) hydroxylamine. Preferably, hydroxylamine, O-protected hydroxylamine, N, O -The condensation reaction with diprotected hydroxylamines and their salts is carried out with DMF, T Inert organic solvents such as HF, acetonitrile, dichloromethane, toluene, etc. At a temperature in the range of −20 ° C. to + 60 ° C. Performed in the presence of a tertiary organic base such as ethylamine and N-methylmorpholine It is. When using a protected hydroxylamine, this protecting group is After the above (bi). -(Biii): RTwoIs a group different from hydrogen NHRTwoOf the group NHTwoConversion to This reaction According to methods known per se, for example, amino acids which are part of the art of peptide chemistry Depending on the method of removal of the protecting group, the compound of formula (I) or (I ') or the compound of formula (IV), An intermediate of (IV ′), wherein RTwoIs an amino protecting group). Wear. Particularly preferred R for such conversionsTwoThe group is an electron withdrawing group, especially a ter t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and its 4-nitro or 4 -An alkoxy- or benzyloxy-carbonyl group such as a methoxy derivative. You. It is the same special R1The group is a β-lactam opener as detailed in step (a) above. This is because the cleavage reaction is effectively assisted. In a preferred embodiment of the present invention, RTwoIs Trifluoroacetic acid (TFA) in an inert organic solvent, optionally in the presence of anisole ) -Tert-butoxycarbonyl which can be removed by treating In another preferred embodiment, RTwoIs the contact hydrogen Benzyloxycarbonyl or 4-nitrobenzene which can be removed by Benzyloxycarbonyl; -(Biv): RTwoGroup NHR, including the special case where is hydrogenTwoOf the above specification Group NR selected in box1RTwoConversion to Preferred R1And RTwoThe group is a radical of the formula (I) The same groups detailed for the preferred compounds. Such conversions include alkylation, Amino group functionalization known in the art, such as acylation, sulfonylation, etc. And carried out according to a method known per se. In a preferred embodiment of the present invention Thus, such conversions can be carried out according to formula (IV) or (W) wherein W 'is a protected carboxy. IV '), followed by (b)iGeneral) By way of methodology, this protecting group is removed and the formula (I) or (W) wherein W is carboxy. I '), and optionally (b)iiGeneral methodology described in) According to formula (I) or (I ') thus obtained, wherein W is carboxy Is converted to the corresponding compound wherein W is -CONOHH; -(Bv): All radicals W, R according to methodologies known per se1, RTwo, RThreeAnd of Q , All different radicals R selected within the scope of the above specification1, RTwo, RThreeAnd to Q Conversion. Formula (I) obtained Alternatively, the compound of (I ') can be used to prepare a salt by reacting with a pharmaceutically acceptable acid or Pharmaceutically acceptable alcohol or pharmaceutically acceptable carboxylic acid Esters of all hydroxy or carboxy groups by condensation with The desired salt, prodrug, water by known reaction means, including conversion to water. It can be converted to a solvate or solvate. By the formula (II) or (II ') In the special case of the cyclic prodrugs listed, the compounds are of the general formula T-CHO Aldehyde or a ketone of general formula TT'CO, wherein T and T 'are as defined above. And removal of water by evaporation, the corresponding formula (I) or ( I ′) wherein W is —NHOH;1Is hydrogen) You.   The amine used in the above step (a) is a known compound or a known compound. It is produced from a known compound by a method.   The β-lactam of the above formula (III) or (III ′) is a known compound Or from the methodologies known per se or from the specific production examples herein. It can be manufactured by analogy. In particular, of the formula (III) or (III ') Preferred preparations of the compounds include: − (Di): R by reaction with a suitable condensing agentThree(III) or ( Cyclization of the aspartic acid derivative to obtain the compound of III '); − (Dii): Deprotonation with strong base and formula RThree-X (wherein X is halo, for example E.g. chloro, bromo or iodo or sulfonyloxy, for example triflate Of the resulting β-lactam enolate with the reagent RThreeOf the compound of formula (III) or (III ') wherein is hydrogen RThreeTo a compound of formula (III) or (III ') as described above.   The above steps (diThe general conditions for) are described in the literature and the preferred Spartic acid derivatives are usually dibenzyl aspartate or diaspartate. (4-Nitro) benzyl. The resulting azetidinone (III) or (III) ’) (Where RThreeIs hydrogen; W is carboxy or an ester thereof;TwoIs Some of which are hydrogen or tert-butyldimethylsilyl) are also commercially available I have. Step (diiA preferred compound in the formula (III) is (III) or (III ') (Where RThreeIs hydrogen and RTwoIs tert-butyldimethylsilyl, And W 'is free carboxy). It is Carboxylar Toion helps to avoid racemization with azetidinone 4-C, R in 3-CThree-X to increase the regioselectivity of the alkylation with the reagent. You.   The conditions described in steps (a), (b), (c) and (d) are usually pre-existing. Do not promote epimerization or racemization at chiral centers. So, step (di) Aspartic acid derivative used as a reagent in L-aspartic acid derivative When in the form, the reaction is carried out according to formula (III '), wherein RThreeIs hydrogen and RTwo, W 'Is as described above). Formula (III ') (wherein , RThreeIs hydrogen) in such a chiral azetidinone; Has a transoid relationship with the W ′ substituent, and RThree− The X reagent drives stereoselective alkylation. So, this formula (III ') Starting from such an intermediate, the above steps (dii) Is indicated by two chiral centers Of formula (III ′) (wherein RThreeIs as described above, and hydrogen and Are different) to give the corresponding azetidinones. The configuration of the two chiral centers Is particularly preferred in the present invention. Same as found in compounds. Therefore, the above steps (di) And (d)i i ) Is an essential part of the first fully stereocontrolled pathway to the compounds of formula (I ') Minutes.   Another process for preparing compounds of formula (I) comprises (e) formula (V): Wherein W ′ is carboxy or a protected derivative thereof, and Q ′ is as defined above. Q or carboxy or protected carboxy such as1, RTwoIs above Is as follows) An aspartic acid derivative of the formula RThree-X (where RThreeAnd X are as described above) Alkylation with the reagent of formula (VI): (Where W ′, R1, RTwo, RThreeAnd Q ′ are as defined above) Stages, and (F) converting such a compound of formula (VI) to a compound of formula (I) wherein W, R1, RTwo, RThree And Q are as described above), Consists of   We have found that the configuration at the chiral carbon atom in the compound of formula (V) And exclusively or predominantly the stereo at the new chiral center in the product of formula (VI) Observed heading for placement. So, equation (V '): (Where W ′, R1, RTwo, RThreeAnd Q ′ are as defined above) Starting from the formic acid derivative, step (e) is predominantly or exclusively performed according to formula (VI ') ) (Where W ′, R1, RTwo, RThreeAnd Q 'are as described above) From which the compound of formula (I ') is obtained by step (f) above. A good compound is obtained.   The reaction of step (e) above follows the general carbanion chemistry, ie, 2 ４4 equivalents of strong base such as LDA, THF, DME, N-methylpyrroli In an aprotic solvent such as Don, HMPA and the like in the range of -70 ° C to room temperature. Done at temperature. Preferred W 'groups are free carboxy. Preferred R1The base is water Is prime. Preferred RTwoThe group is tert-butoxycarbonyl. Preferred Q The 'group is an acyclic or cyclic tertiary carboxamide as described in Q above or a step. In floor (f), as generally known for the production of carboxamides , A carboxy ester that can be converted to the group Q described above.   The compounds of formulas (I) and (I ') provided by the present invention Loproteinases (MMPs), especially collagenases, gelatinases and stromelyses It is characterized by a high inhibitory activity on syn. For example, MMP-1, MMP- 2 and MMP-3 (human stromal collagenase, gelatinase A and strike, respectively) To evaluate the biochemical activity of the compounds of formula (I ') against romerisin-1) The following protocol was used.Biochemical assay (protocol A)   Human collagenase (MMP-1) was ligated with truncated recombinant enzyme surrounding residues (tru ncated recombinantenzyme encompassin g.residue) 101-269, which does not require activation Was. Human gelatinase-A (MMP-2) was obtained as a proenzyme (72 kDa). Activated with 1 mM 4-aminophenylmercury acetate for 30 minutes at 37 ° C. immediately before use did. Human stromelysin-1-255 (MMP-3) was isolated from E. coli. Obtained as recombinant proenzyme and activated by heating (1 hour, 55 ° C.).   The substrate was commercially available quenched fluorescent peptide Mca-Pro-Leu-Gly-Le u-Dpa-Ala-Arg-NHTwoThat is, (7-methoxycoumarin-4-i Ru) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu- (3- [2,4-dinitrop Enyl] -L-2,3-diamino-propionyl) -Ala-Arg-NHTwoso (CG Knight et al., FEBS Lett. 296, 263). Pp. 1992). This enzyme cleaves at the Gly-Leu bond, and The Dpa group is removed. Release of the highly fluorescent peptide Mca-Pro-Leu , Sir Perkin Elmer equipped with a 4-position stirring cell changer with a mostostat (P erkin Elmer) Fluorescence at 37 ° C. using LS-50 Fluorescence Spectrophotometer Followed quantitatively. The excitation wavelength is set at 326 nm (bandwidth 5 nm) and the emission is It was set at 392 nm (bandwidth 20 nm). This substrate for three MMPs The Km value is 70 μM or more (Knight et al., Supra). The substrate concentration is In this test, it was 2 μM, and we considered the term (1+ [Substrate] / KM) Could be approximated to 1. The substrate is 6 It was stable over 0 minutes and gave no discernable increase in fluorescence. All responses For 200 nM Mca-Pro-Leu-OH (released fluorescent peptide) The instrument is adjusted to 0-1% corresponding to the 0-5% range of hydrolysis of the 2 μM substrate. Calibrated within the 00 nM Mca-Pro-Leu-OH range. Assay buffer water The solution was 0.15 M NaCl, 10 mM CaClTwo, 0.01 mM ZnC lTwo50 mM Tris / HCl p, and 0.05% Brij35 H = 7.4. Activated enzyme concentrations are described in the literature and synthesized in-house A representative inhibitor, Roche Ro31 for MMP-1 -9790 (NG Knebel et al., J. Chromatogr. B. No. 6) 73, p. 213, 1995) and for MMP-2 and MMP-3. Celltech CT-1418 (S.K. Pharm. Sci. Vol. 84, No. 404, Compound 1) in 1995 In contrast, it was determined by titration. The enzyme concentration in this test was only MMP-1 1.0 nM, 0.04 nM for MMP-2 and 3. It was set at 0 nM. Under our assay conditions, we found that MMP-1 , MMP-2 and MMP-3, respectively, 26900, 669000 and 9740 k of 1 / (MXs)cat/ KMThe value was measured. All three enzymes are Was found to be stable for 3 hours under the assay conditions.   Inhibition constants for the compounds of the invention at steady state (Ki*J .; F. Morr ison and C.I. T. Walsh, Adv. Enzymol. Relat. Ar eas Mol. Biol. Vol. 61, p. 201, 1988) In the incubation experiment, V0, Initial velocity in the absence of inhibitor and Vs, The steady state rate is determined by measuring the enzyme-inhibitor dissociation constant. It was determined by measuring at different concentrations of the inhibitors within the range.   On a daily basis, preheat 1.94 mL of assay buffer at 37 ° C. in a vial. With 0.02 mL of the inhibitor (or DMSO only) in DMSO, and 0 .02 mL of 100 nM MMP-1 or 4 nM MMP-2 or 300 nM MMP-3 was added and mixed, and the vial was maintained at 37 ° C. for 5-180 minutes . Then, 0.02 mL of 0.2 mM substrate was added, mixed and placed in the preheated cell. Moved to This sample is subjected to small changes in temperature and Cuvette at 37 ° C for 3-5 minutes for changes in enzyme-inhibitor equilibrium Allowed to equilibrate. After this, the linear increase in fluorescence was monitored for 3-5 minutes and the gradient ( Vo or Vs) was obtained. Data over a Vs / Vo ratio in the range of 0.05 to 0.95. Inhibitor concentrations were varied to collect data. Ki*With the above Mo Tight bond formula according to rrison and Walsh:       Vs / vo = [1 / (2 × Et)] × SQR [(Ki*+ It-Et) ＾ 2 + 4xKi*xEt]-(Ki*+ It-Et) (Where Et is the total enzyme concentration and It is the total inhibitor concentration) Was calculated by non-linear weighted regression.   Table 1 below shows the Ki obtained for some representative examples.*Is shown.Table 1 At steady state for MMP-1, MMP-2 and MMP-3 inhibitors Ki (Ki*) (All micromolar)  Some of the compounds of formula (I) may also exhibit several different details under different stimulation conditions. It has been shown to have high activity in inhibiting vesicular TNF release. For example, To evaluate such activity, the following cell-based assay was used.Cell assay (protocol B)   THP-1 cells cultured in RPMT 1640 supplemented with 10% FCS were 1 × 10 in each well in a 24-well plate61 mL of cell / mL suspension Let it be clothed. The test was dissolved in DMSO and diluted with the culture medium (1% final DMSO concentration). The compound to be tested was added. Plates are incubated for 30 minutes at 37 ° C. with 5% CO 2TwoInside ink Lipopolysaccharide (LPS0111: B4,5, μg / mL) was added. After an additional 4 hours of incubation, cells were harvested. , Centrifuge (2,000 rpm, 7 minutes), collect the supernatant and freeze until analyzed (-20 ° C). Analysis was performed using the classical ELISA method (monoclonal anti-TNF-α Body, rabbit capture polyclonal antibody and anti-rabbit peroxide antibody). The Chloroisocoumarin was used as a standard. As expected above, low water Solubility, metabolic instability (high clearance) and poor transbiome Availability is important for prior art “peptide-based” hydroxamates. This is a common problem. In these respects, the compounds of the present invention have excellent profiling Typically characterized by As an example, Table 2 shows some of the details described in the example. The solubility in water for some representative compounds is reported.Table 2 Water solubility of some representative compounds (mg / mL, 25 ° C)   As another example, Table 3 lists 10-15 mg of some representative compounds of the present invention. Report clearance and AUC values measured after intravenous administration of drug dose to rats Announce.Table 3 PK parameters in rats of some representative compounds (intravenous route, 10-15 m g / kg)   As an additional example, Table 4 lists 10-15 m of some representative compounds of the invention. g maximal plasma concentration after oral administration to a single dose of rat or cynomolgus monkey ( Cmax) And oral bioavailability (% F; of oral versus intravenous mean AUC values) (Calculated from the dose normalization ratio).Table 4 PK parameters of several representative compounds (oral route, 10-15 mg / kg) Rat  The compound of formula (I) is a drug formulation containing it together with a compatible drug carrier substance And can be used in human or veterinary medicine. So another aspect of the invention Describes the preparation of a drug composition containing a compound of formula (I) as an active ingredient, And / or TACE for the management of diseases or conditions mediated in humans and warm-blooded animals (I.e., treatment or prophylaxis), which comprises treating a compound of formula (I) above or a compound thereof Dosing an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt).   In particular, the compounds of formula (I) can be dosed as follows. A) Orally, for example, tablets, troches, drops, aqueous or oily suspensions , Dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups Agent or elixir agent. Compositions intended for oral use include drug combinations. It can be manufactured according to all methods known in the art for the manufacture of products. In order to provide such a composition with a pharmaceutically elegant and palatable formulation, One or more selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives May be contained. Tablets include non-toxic drugs suitable for the manufacture of tablets The active ingredient is contained in a mixture with a pharmaceutically acceptable excipient. These excipients Is, for example, calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate Or inert diluents such as sodium phosphate; granulating and disintegrating agents, for example, Maize starch or alginic acid; binders such as starch, gelatin or Gum arabic and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or May be talc. The tablets may be uncoated or they may disintegrate and Delay adsorption and absorption. To provide a lasting effect over a long period of time by known methods. Can be overturned. For example, glycerin monostearate or glycerin disis Time delay materials such as teleart can be used. Distribution for oral use If the active ingredient is also an inert solid diluent, such as calcium carbonate, calcium phosphate Hard gelatin capsule or active ingredient mixed with calcium or kaolin With water or an oil medium such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil It can be represented as a mixed soft gelatin capsule. Aqueous suspension Contains the active substance in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Have been. Such excipients may include suspending agents, for example, sodium carboxymethyi. Cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Sodium formate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and gum arabic Wherein the dispersing or wetting agent is a naturally occurring phosphatide, such as lecithin or Condensation products of alkylene oxides and fatty acids such as polyoxyethylene Alert or condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, eg For example, heptadecaethyleneoxycetanol or polyoxyethylene Ethylene oxide and fatty acids and hexyl, such as rensorbitol monooleate Condensation product with partial ester derived from toll or ethylene oxide Condensation products with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, eg For example, it may be polyoxyethylene sorbitan monooleate. The aqueous suspension The agent may also include one or more preservatives, for example, p-hydroxybenzoic acid Ethyl or n-propyl, one or more colorants, one or two One or more flavoring agents or one or more such as sucrose or saccharin The above sweeteners may be included. Oily suspensions contain the active ingredient in a vegetable oil, for example, In peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil or in liquid paraffin Can be compounded by suspending in a mineral oil such as oil. Oily suspension Agents include thickening agents such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. May be. Sweeteners such as those described above to give a palatable oral preparation. Flavoring and flavoring agents can be added. These compositions contain ascorbic acid It can be preserved by adding such an antioxidant. Add water Dispersible powders and granules suitable for producing aqueous suspensions The active ingredient is mixed with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. Offer a minute. Suitable dispersing or wetting agents and onions are according to those already mentioned above. Is exemplified. Additional excipients, for example sweetening, flavoring and coloring agents, may be present. No. The drug composition of the present invention may be in the form of an oil-in-water emulsion. Oil phase is vegetable oil For example, olive oil or peanut oil or mineral oil, for example liquid paraffin Or a mixture thereof. Suitable emulsifiers include naturally occurring rubbers, such as For example, gum arabic or gum tragacanth, naturally occurring phosphatides, such as For example, soybeans, lecithin, and fatty acids and hexitol anhydrides Ter or partial esters such as sorbitan monooleate and said partial esters Condensation products of ethylene with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan It can be Noore art. Emulsions also contain sweetening and flavoring agents. Good. Syrups and elixirs are sweetening agents, for example glycerin, sorbitol Or sucrose. Such formulations also include Demulcents, preservatives, flavoring and coloring agents may be included. B) Parenterally, subcutaneously or intravenously or intramuscularly or intrasternally Or in the form of a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension, by injection or by injection. This suspension is Using a suitable dispersion of the wetting agents and suspending agents described above, compound according to a known method. Can be Sterile injectable formulations are also nontoxic, parenterally acceptable diluents Or a sterile injectable solution or suspension in a solvent, for example, as in 1,3-butanediol. It may be a solution. Among them, acceptable vitals and solvents that can be used Is water, Ringer's solution and physiological saline solution. In addition, sterile, fixed oils may contain solvents or suspensions. Commonly used as a medium. For this purpose, synthetic mono- or digly All mild fixed oils can be used, including cerides. In addition, oleic acid Such fatty acids find use in the preparation of injectables. C) By inhalation, in the form of an aerosol or a solution for a nebulizer. D) From the rectum, the drug is solid at room temperature but liquid at rectal temperature, By mixing with a suitable non-irritating excipient, which melts in the rectum to release the drug. In the form of suppositories. Such materials include cocoa butter and polyethylene Glycol. E) Topical creams, ointments, jellies, solutions or suspensions In the form of a drug.   The daily dose will depend on the activity of the particular compound, the age, weight and condition of the subject being treated. , Depending on the type and severity of the disease and the frequency and route of administration, . Within the range of 1 to about 50 mg, preferably the daily dose level for humans. Is in the range of 10 mg to 2 g. Combine with carrier material to make a single dosage form The amount of active ingredient that can be combined depends on the host treated and the particular mode of administration. Will depend on it. For example, formulations intended for oral dosing in humans The product may contain a suitable and convenient amount of carrier, which may vary from about 5 to about 95 percent of the total composition. It may contain from 5 mg to 2 g of active agent formulated with the body substance. Unit agent The form will generally contain from about 5 mg to about 1 g of the active ingredient.   Pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) include active MMPs and their natural inhibitors. For the treatment of disease states characterized by systemic or local imbalance with Can be used for things. For using MMP inhibitors in medicine The underlying reasons are set out above and are well described in recent literature. For example, Shrey Publications (Ashley Publications Ltd. ), 1997, "On improved drugs. The Prospect for Improved Medi cines) ", Chapter 10 (pp. 205-230), Appeared Drugs (Emerg ing Drugs). E. FIG. Levy and A.J. M. Ezrin, "Mato Rix metalloproteinase inhibitor drug (Matrix Metall) loproteinase Inhibitor Drugs). this According to the rationale and the proof of concept already established with other MMP inhibitors, The compounds according to the invention can be used in particular for the following treatments: -Inflammatory and autoimmune diseases, especially rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis Disease, periodontal disease, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease; -Cancer, breast cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, glioblastoma, prostate cancer Particularly relevant to ovarian, gastric and esophageal, pancreatic, colorectal and bone metastases Including both tumor growth and tumor invasion by secondary metastases; -Angiogenesis disorders, especially diabetic retinopathy and plaque disease; Cardiovascular diseases, in particular congestive heart failure and vascular restenosis; -Including soft and bone tissue diseases, ocular inflammation, corneal or tissue ulceration, wound healing; -Other disorders associated with abnormal release of MMP or TNF-α, in particular shock syndrome , Transplant rejection, cachexia, anorexia.   The present invention also provides for the treatment of all of the above disorders, with respect to other conventional treatments. As adjuvants, for example for the treatment of rheumatoid arthritis and multiple sclerosis Cytotoxic agents or cells with anti-inflammatory or immunosuppressive agents and for the treatment of tumor diseases The use of a compound of formula (I) together with a growth inhibitor is included.   The following examples are meant to illustrate the invention without limiting it. You. Example 1 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R-isobu Tyl) succinyl-piperidinamideAzetidinone pathway Stage A   Piperidine (1.6 mL) was added to 4S-benzyl in acetonitrile (15 mL). Roxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R-isobutyla Zetidin-2-one (3.8 g, see product A). After stirring at room temperature for 3 hours, the solvent was removed in vacuo. The residue dissolved in EtOAc and dissolved in EtOAcFourCl and bu Washed in line. NaTwoSOFourDried on top and evaporated, silica gel (n-hex Flash chromatography on (Sun / EtOAc) to give (4-benzyl Roxy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-isobutyl) s Cusinyl-piperidinamide was provided as a yellow oil (3.6 g). FT-I R (CHClThree3433 Extensive (NH), 1753 (ester CO), 171 4 (carbamate CO), 1626 (amide CO) cm-1. H1-NMR (20 0 MHz, CDClThree) 0.89 and 0.91 (two d, 6H, J = 6.6) Hz); 1.42 (s, 9H); 1.2-1.8 (m, 9H); 3.1-3.5. (M, 5H); 4.48 (dd, 1H, J = 4.1 and 10.0 Hz); 06 and 5.19 (2 d, 2H, J = 12.4 Hz); 6.45 (d, 1 H, J = 10.0 Hz); 7.32 (m, 5H) ppm. Stage B   (4-Benzyloxy-3S-) in EtOH (20 mL) tert-butoxycarbonylamino-2R-isobutyl) succinyl-piperi A mixture containing ginamide (500 mg) and 10% Pd / C (100 mg) And exposed to a hydrogen atmosphere for 3 hours. The catalyst is removed by filtration (Celite filter aid). Remove, wash with additional ethanol, and remove solvent in vacuo to give the title compound. (390 mg) was left as a colorless oil. H1-NMR (200 MHz, C DCIThree) 0.89 and 0.90 (2 d, 6H, J = 6.1 Hz); 3. 44 (s, 9H); 1.4-1.8 (m, 9H); 3.60 (m, 5H); 29 (dd, 1H, J = 1.9 and 4.9 Hz); 5.92 (d, 1H, J = 4.9 Hz) ppm. FAB-MS379 (MNa)+, 357 (MH)+, 30 1, 257, 211, 112, 86, 84, 57 m / z.Aspartate pathway   (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R- Isobutyl) succinyl-piperidine-amide, the compound obtained in Step A above N-tert-butoxycarbo obtained as described in Preparation H, which is identical to Nyl-3R-isobutyl-L-aspartic acid 1-benzinyl ester Starting from -4-piperidine-amide and subsequently described in step B above The same procedure was followed to give the title compound, which was identical to that described above. Example 2 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxyamino-2R- Isobutyl) succinyl-piperidineamide Stage A   (3S-tert-butoxycarbonyl) obtained as shown in Example 1. Mino-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl-piperidineamide (3 90 mg) in CHThreeDissolve in CN (20 mL) and add O-benzylhydro Xylamine hydrochloride (230 mg) and N-methylmorpholine (0. 33 ml). After 10 minutes, TBTU (O-1H-benzotriazole- 1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluorovolley 465 mg) was added to the solution and the mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The solvent is removed in vacuo and CHTwoClTwoThe residue dissolved in 4% NaHCOThree Washed with aqueous solution, 2% HCl and brine. Organic layerTwoSOFourDried on And evaporated. Coarse The product was flash chromatographed on silica gel (n-hexane / EtOAc). Purification by chromatography afforded (4-benzyloxy) as an oil (500 mg). Cyamino-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-isobutyl)- Succinyl-piperidine amide was provided. H1-NMR (200 MHz, CDC lThree) 0.90 and 0.92 (2 d, 6H, J = 6.4 Hz); 1.57 (S, 9H); 1.3-1.7 (m, 9H); 4.32 (dd, 1H, J = 3. 4.85 (s, 2H); 6.73 (d, 1H, J = 8. 7.37 (m, 5H); 9.13 (s, 1H) ppm. ESI-MS 500 (MK)+, 484 (Mna)+, 462 (MH)+, 384, 362, 2 83, 239, 211, 112 m / z. Stage B   (4-Benzyloxyamino-3S-tert-butyl) in EtOH (50 mL) Toxicarbonylamino-2R-isobutyl) succinyl-piperidineamide ( 500 mg) and a mixture containing 10% Pd / C (100 mg) was hydrogenated for 1 hour. Exposure to atmosphere. The catalyst is removed by filtration (Celite filter aid) and Evaporate the solvent to give the title compound as a white solid. (300 mg) remained. H1-NMR (200 MHz, CDClThree) 0.90 And 0.93 (two d, 6H, J = 6.1 Hz); 1.45 (s, 9H); 1 . 2-1.8 (m, 9H); 3.3-3.7 (m, 5H): 4.43 (dd, 1 H, J = 3.4 and 8.3 Hz); 6.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 6.93 (broad signal, 1H); 9.31 (broad signal, 1H) ppm . FAB-MS372 (MH)+, 316, 283, 272, 211, 112, 86, 84, 57 m / z. Example 3 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl-pipe Lysine amide   (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxyamino-2R -Isobutyl) succinyl-piperidinamide (170 mg, as described in Example 2) Was prepared in 95% aqueous trifluoroacetic acid (3 mL) The solution was stirred at room temperature for 2 hours. Toluene is added and in vacuo (number Times), thereby evaporating the title compound, trifluoroacetate, to a white solid ( 115 mg). DMSO solution Presents the compound as a mixture of two rotamers (M major; m minor) You. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.80 and 0.81 (2 D, 6H, J = 6.4 Hz); 1.1-1.6 (m, 9H); 3.21 (m 3.40 (m, 4H); 3.64 (d, 1H, J = 7.3 Hz); 8 . 02 (broad signal, 3H); 9.32 (s, 1H, M); 9.80 (broad signal Signal, 1H, m); 10.69 (s, 1H, m); (Gnal, 1H, M) ppm. ESI-MS294 (MNa)+, 272 (MH)+239, 112 m / z. Example 4 (3S-N, N-dimethylamino-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinic Nyl-piperidinamide Stage A   (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R- Isobutyl) succinyl-piperidinamide (as described in Example 1, Step A) The prepared 1 g) was dissolved in a 95% aqueous trifluoroacetic acid solution (5 mL), The solution was stirred at room temperature for 2 hours. Add toluene and in vacuo Evaporate and repeat the process several times, whereby (3S-amino-4-benzyl Oxy-R-isobutyl) succinyl-piperidineamide (trifluoroacetate) ) Was obtained as a yellow oil (1 g). Stage B   Sodium cyanoborohydride (230 mg) was added to MeOH (10 mL). (3S-amino-4-benzyloxy-2R-isobutyl) succinyl-pi Peridine amide trifluoroacetate (700 mg) was added to the solution. 10 minutes later , A 37% aqueous formaldehyde solution is added dropwise and the solution is stirred at room temperature for 1 hour did. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in EtOAc. Organic layer Is washed with water and NaSOFourDry on top. The solvent was evaporated and the crude (4- Benzyloxy-3SN, N-dimethylamino-2R-isobutyl) succini Ru-piperidine amide (522 mg) was left. H1-NMR (200 MHz, CDClThree) 0.80 and 0.82 (two d, 6H, J = 6.6 Hz); 0 . 92 and 1.70 (2 m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.6 (m , 6H); 2.25 (s, 6H); 3.30 (m, 1H); 3.50 (m, 4H); 3.56 (d, 1H, J = 10.8 Hz); 5.15 and 5.20 ( Two d, 2H, J = 12.2 Hz); 7.36 (m, 5H) ppm. Stage C   The crude product obtained from step B above (4-benzyloxy-3SN, N-di- Methylamino-2R-isobutyl) succinyl-piperidineamide (550 mg ) Was dissolved in EtOH (15 mL). The resulting solution was treated with 10% Pd / C (100 mg) and exposed to a hydrogen atmosphere for 4 hours. The catalyst is filtered (Seri Filter aid) and washed with additional EtOH. The solvent is removed in vacuo The title compound (400 mg) was left as a yellow oil. FT-IR (KBr ) 3385 wide (NH), 1622 wide (CO) cm-1. EST / CID- MS307 (MNa)+, 285 (MH)+, 239 (M-COOH)+, 184 , 102 m / z. Example 5 (3S-N, N-dimethylamino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) Succinyl-piperidinamide Stage A   (3S-N, N-dimethyl), prepared as described in Example 4 (Step B) Rumin-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl-piperidinamide (460 mg) in CHThreeDissolve in CN (10 mL) and add O-benzyl Droxylamine hydrochloride (310 mg) and N-methylmorpholine (0. 44 mL). Ten minutes later, TBTU (663 mg) was added to the solution And the mixture was allowed to stir at room temperature overnight. The solvent is removed in vacuo and Et 2 The residue dissolved in OAc is treated with NaHCOThreeWashed with aqueous solution and brine. Organic Na layerTwoSOFourDry above and evaporate to give the crude product. Silage By flash chromatography on toluene (n-hexane / EtOAc) Provided a white solid (230 mg), which consisted of (4-benzyloxya). Mino-3SN, N-dimethylamino-2R-isobutyl) succinyl-piperi Consisting of ginamide. FT-IR (KBr) 3191 extensive (NH), 1 683 wide (CO) cm-1. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 . 75 and 0.80 (two d, 6H, J = 6.4 Hz); 0.9-1.6 ( m, 9H); 2.09 (s, 6H); 2.97 (d, 1H, J = 10.7 Hz); 3.30 (m, 1H); 3.3-3.6 (m, 4H); 4.7 9 and 4.82 (two d, 2H, J = 12.0 Hz); 7.36 (m, 5H ); 11.13 (s, 1H) ppm. ESI-MS412 (MNa)+, 390 (MH)+, 305, 239, 207 m / z. Stage B   Material (230 mg) obtained from earth stage A in EtOH (10 mL) and 10 % Pd / C (50 mg) was exposed to a hydrogen atmosphere for 1 hour. The catalyst is filtered ( Light filtration aid) and evaporate the solvent to give the title compound as a white solid. Left as a solid (170 mg). H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 0.77 and 0.81 (two d, 6H, J = 6.7 Hz); 0.9-1. 6 (m, 9H); 2.13 (s, 6H); 3.00 (d, 1H, J = 10.8H) z); 3.30 (m, 1H); 3.3-3.7 (m, 4H); 8.83 (s, 1 H); 10.51 (s, 1H) ppm. ESI-MS322 (MNa)+, 30 0 (MH)+, 239 (M-HONHCO), 117 m / z. Example 6 (4-hydroxy-3S- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino-2R- Isobutyl) succinyl-piperidineamide Stage A   (3S-amino-4-benzyloxy-2R-isobutyl) succinyl-pipe Lysine amide trifluoroacetate (prepared as described in Example 4, Step B) 660 mg) in CHTwoClTwo(100 mL). In this solution, (4-methoxybenzenesulfonyl) chloride (350 mg) and triethyl Amine (0.5 mL) was added. After 24 hours, the solution was washed with saturated NHFourCl aqueous solution, Saturated NaHCOThreeWashed with aqueous solution and brine. Organic layerTwoSOFourDry on Drying and evaporation gave the crude product, which was purified on silica gel (n-hexane / EtOAc) by flash chromatography. Ndyloxy-3S- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino-2R-iso (Butyl) succinyl-piperidinamide (340 mg) was obtained as a white solid. H1-NMR (200 MHz, CDClThree) 0.86 and 0.90 (2 D, 6H, J = 6.1 Hz), 1.2-1.8 (m, 9H); 3.0-3. 5 (m, 5H); 3.81 (s, 3H); 4.20 (dd, 1H, J = 3.9 and 4.90 (s, 2H); 6.72 (d, 1H, J = 9.8H). z); 6.82 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 7.30 (m, 5H); 7.7 5 (d, 2H, J = 9.0 Hz) ppm. ESI-MS555 (MH)+, 53 9 (MNa)+, 454, 112, 91 m / z. Stage B   The material from Step A above (340 mg) and 10% Pd / C (70 mg) , EtOH and THF (1: 1, 30 mL) and 2 hours While stirring under a hydrogen atmosphere. Catalyst is removed by filtration (Celite filtration aid) And evaporated off to leave the title compound as a white solid (245 mg). Was. H1-NMR (400 MHz, CDClThree) 091 and 0.94 (two d , 6H, J = 6.4 Hz) 1.2-1.8 (m, 9H); 3.5-3.8 (m, 6H); 3.84 (s, 3H); 6.00 (broad signal, 1H); 6.95 (D, 2H, J = 9.0 Hz); 7.71 (d, 2H, J = 9.0 Hz) ppm . ESI-MS465 (MK)+, 449 (MNa)+, 427 (MH)+364, 196 m / z. Example 7 (4-hydroxyamino-3S- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino- 2R-isobutyl) succinyl-piperidinamide Stage A   (4-hydroxy-3S- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino-2R -Isobutyl) succinyl-piperidineamide (245 mg; Example 6) HThreeDissolved in CN (20 mL) and O-benzylhydroxylamine hydride Treated with rochloride (110 mg) and N-methylmorpholine (0.16 mL) did. After 10 minutes, TBTU (220 mg) was added and the mixture was allowed to cool to room temperature. And stirred overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in EtOAc And saturated NaHCOThreeWashed with aqueous, 2% aqueous HCl and brine . Organic layerTwoSOFourDry on and evaporate to obtain the crude product, which is , Flash chromatography on silica gel (n-hexane / EtOAc) Purification to give a white solid (300 mg), which comprises (4-benzyloxy) Cyamino 3S- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino-2R-isobutyl) succi Consists of nyl-piperidinamide. H1-NMR (200 MHz, CDC lThree) 0.71 and 0.72 (two d, 6H, J = 6.3 Hz); 1.7 (m, 9H); 3.3-3.6 (m, 5H); 3.81 (dd, 1H, J = 6.6 Hz); 4.80 and 4.83 (two d, 2H, J = 9.0 Hz). 6.94 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 6.4 H) z); 7.39 (m, 5H); 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 9.6 5 (broad signal, 1H) ppm. ESI / CID-MS570 (MK)+, 554 (MNa)+, 469 (MH)+, 403, 381, 171, 112, 91 m / z. Stage B   Material from Step A above (300 mg) and 10% Pd / C (100 mg) Is suspended in EtOH (20 mL) and stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours. Stirred. The catalyst was removed by filtration (Celite filter aid) and additional Et Washed with OH. The solvent was removed in vacuo to give the title compound (210mg) as a white solid As obtained. H1-NMR (400 MHz, CDClThree) 0.70 and 0.71 (two d, 6H, J = 6.4 Hz); 0.9-1.7 (M, 9H); 3.3-3.7 (m, 5H); 3.86 (s, 3H); 3.89 (Dd, 1H, J = 3.0 and 6.6 Hz); 6.98 (d, 2H, J = 9. 0 Hz); 7.23 (d, 1H, J = 6.6 Hz); 7.82 (d, 2H, J = 9.79); 9.79 (broad signal, 1H) ppm. ESI-MS480 (MK)+, 464 (MNa)+, 442 (MH)+, 409, 381, 171m / Z. Example 8 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R-isobu Tyl) succinyl-morpholinamide Stage A   In a manner similar to that described in Example 1 (Step A), 1-tert-butoki Cicarbonyl-3R-isobutyl-4S-p-nitrobenzyloxycarbonyl From azetidin-2-one (200 mg) and morpholine (0.08 mL) Evolved to give (3S-tert-butoxy-carbonylamino-2R-isobutyl- 4- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)) succinyl-morpholinylamido (190 mg) in yellow oil Obtained as a product. FT-IR (CHClThree3432 Extensive (NH), 1750- 1713 Broad (ester and carbamate CO), 1630 (amide CO) cm-1. H1-NMR (400 MHz, CDClThree) 0.92 and 0.98 (2 D, 6H); 1.2-1.7 (m, 3H); 1.44 (s, 9H); 3.4 -3.7 (m, 9H); 4.58 (dd, 1H) J = 4.1 and 10.0 Hz. ); 5.21 and 5.26 (two d, 2H, J = 13.7 Hz); 6.36 (D, 1H, J = 10.0 Hz); 7.50 (d, 2H, J = 9.5 Hz); 8 . 20 (d, 2H, J = 9.5 Hz) ppm. Stage B   Using 10% Pd / C (50 mg) from the material of Step A (500 mg), Under a hydrogen atmosphere, in a manner similar to that described in Example 1 (Step B), Obtained as a white solid (290 mg). FT-IR (KBr) 3411 Extensive (N H, OH), 1750-1714 broad (acid and carbamate CO), 163 0 (amide CO) cm-1. H1-NMR (200 MHz, DMSO-d6) 0.8 2 and 0.83 (two d, 6H, J = 6.0 Hz): 1.2-1.6 (m, 3H); 1.36 (s, 9-H); 3.2-3.6 (m, 9H); 4.11 (dd, 1H, J = 9.4 Hz). ); 6.41 (d) 1H, J = 9.4 Hz); 12.80 (broad signal, 1 H) ppm. FD-MS358 (MH)+, 313 (MH-COOH)+, 259 m / z. Example 9 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxyamino-2R- Isobutyl) succinyl-morpholinamide Stage A   In a manner similar to that described in Example 2 (Step A), (3S-tert- Toxylcarbonylamino-4-hydroxy-2R-isobutyl) succinyl-mo Ruphorinamide (290 mg) was added to O-benzylhydroxylamine hydrochloride. (154 mg), N-methylmorpholine (0.22 mL) and TBTU (0 . 97 mg) to give (4-benzylamino-3S-tert-butoxy). Carbonylamino-2R-isobutyl) succinyl-morpholinamide (300 mg) as a white solid. H1-NMR (400 MHz, CDClThree) 0. 91 and 1.11 (two d, 6H, J = 6.2 Hz); 1.3-1.6 (m 1.4 (s, 9H); 3.4- 3.8 (m, 9H); 4.32 (dd, 1H, J = 3.2 and 8.2 Hz); 4.86 (s, 2H); 6.64 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 7.37 (m , 5H); 9.12 (s, 1H) ppm. Stage B   From the above Step A material (300 mg) and 10% Pd / C (60 mg), In a similar manner to that described in Example 2 (Stage B) under elemental atmosphere Was obtained as a white solid (240 mg). H1-NMR (400 MHz, CDC lThree) 0.90 and 0.92 (two d, 6H, J = 6.7 Hz); 1.7 (m, 3H); 1.45 (s, 9H); 3.3-3.8 (m, 8H); 3 . 55 (m, 1H); 4.43 (m, 1H); 6.63 (d, 1H, J = 8.2) Hz); 7.20 (broad signal, 1H); 9.34 (broad signal, 1H) ) Ppm. FAB-MS374 (MH)+, 318, 285, 274, 213, 114, 88, 57 m / z. Example 10 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl-mol Folinamide   In a manner analogous to that described in Example 3, (3S-tert-butoxycarboni Rumin-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl-morpholine The amide (100 mg) was reacted with a 95% aqueous trifluoroacetic acid solution to give the title compound. Trifluoroacetate was provided as a white solid (100 mg). DMS In O solution, compound exists as a mixture of two rotamers (M major, m minor) I do. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.78 and 0.79 ( 1.15-1.5 (2 m, 2H); 1 for two d, 6H, J = 6.4 Hz); . 35 (m, 1H); 3.1-3.7 (m, 10H); 8.10 (extensive signal 9.35 (s, 1H, M); 9.80 (s, 1H, m); 10.7 2 (s, 1H, m); 11.13 (broad signal, 1H, M) ppm. FAB -MS274 (MH)+, 213 (M-HONHCO)+, 114, 89, 88m / Z. Example 11 (4-hydroxyamino-2R-isobutyl-3S- (4-toluenesulfonyl ) Amino) succinyl-morpholinamide Stage A   3R-isobutyl-4S-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1- (4- Toluenesulfonyl) -azetidin-2-one (300 mg, see process B) Dissolved in dry DMF (15 mL). Add morpholine (0.11 mL) ) And sodium azide (30 mg) were added sequentially. Allowed to stir at room temperature overnight Afterwards, the solvent was partially removed in vacuo and the residue taken up with EtOAc was saturated. Sum NHFourWashed sequentially with aqueous Cl and brine. NaTwoSOFourDried on Evaporate and flash chromatograph on silica gel (n-hexane / EtOAc). After chromatography, (2R-isobutyl-4-p-nitrobenzyloxy Carbonyl-3S- (4-toluenesulfonyl) amino) succinyl-morpholy Amide (290 mg) was provided as a white solid. FT-IR (CHClThree) 3 410 Broad (NH), 1736 (ester CO), 1674 (amide CO) c m-1. H1-NMR (400 MHz, CDClThree) 0.80 and 0.88 (two D, 6H, J = 6.4 Hz); 1.2-1.6 (m, 3H); 2.36 (s, 3.3-3.7 (m, 9H); 4.27 (dd, 1H, J = 4.1 and 3H); And 9.8 Hz); 4.98 and 5.08 (two d, 2H, 6.67 (d, 1H, J = 9.7 Hz); 7.19 (d, 1H); 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.71 (2H, J = 8.2 Hz); d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.18 (d, 2H, J = 8.8 Hz) ppm. Stage B   From the material of step A above (290 mg) using 10% Pd / C (50 mg) Under an atmosphere of hydrogen in a manner similar to that described in Example 1 (Step B) The compound was obtained as an amorphous solid (200 mg). H1-NMR (400 MHz, CDClThree) 0.90 and 0.93 (two d, 6H); 1.5 (m, 3H) 2.40 (s, 3H); 3.5-3.9 (m, 10H); 6.36 (d, 1H) , J = 3 Hz); 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 7.66 (d, 2H) , J = 8.1 Hz) ppm. FAB-MS413 (MH)+, 367 (MH-C OOH)+, 259, 213, 155, 114, 88 m / z. Example 12 (4-hydroxyamino-2R-isobutyl-3S- (4-toluenesulfonyl ) Amino) succinyl-morpholinamide Stage A   In a manner analogous to that described in Example 7 (Step A), (4-hydroxy-2 R-isobutyl-3S- (4-toluenesulfonyl) amino) succinyl-mol Holinamide (200 mg) was added to O-benzylhydroxylamine hydrochloride (93 mg), N-methylmorpholine (0.13 mL) and TBTU (186) mg) to give (4-benzyloxyamino-2R-isobutyl-3S- (4-toluenesulfonyl) amino) succinyl-morpholinamide (176 m g) was obtained as a white solid. H1-NMR (400 MHz, CDClThree) 0.67 And 0.68 (two d, 6H, J = 6.4 Hz); 0.8-1.2 (m, 3 H); 2.42 (s, 3H); 3.3-3.8 (m, 10H); 4.80 and 4.86 (two d, 2H, J = 10.8 Hz); 7.04 (d, 1H, J = 6 . 7.30 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.39 (m, 5H); 7.72 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 9.53 (s, 1H) ppm. Stage B   From the material of Step A (170 mg) using 10% Pd / C (50 mg) Described in Example 7 (Step B) under a hydrogen atmosphere In a similar manner to that obtained, the title compound was obtained as a white solid. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.67 and 0.70 (two d, 6H, J = 6.8 Hz); 1.1-1.5 (m, 3H); 2.30 (s, 3 H); 3.0-3.6 (m, 9H); 3.72 (m, 1H); 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz); 7.53 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 7.89 (d , 1H, J = 9.4 Hz); 8.82 (s, 1H); 10.74 (s, 1H) p pm. FAB-MS428 (MH)+, 371, 367 (M-HONHCO)+, 241, 129, 114, 57 m / z. Example 13 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R- (4- Methoxy) phenpropyl) succinyl-morpholinamide Stage A   In a manner analogous to that described in Example 1 (Step A), 4S-benzyloxy Carbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R- (4-methoxy) fe Propyl) azetidin-2-one (600 mg: see Production Method C) 0.23 mL) to give (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycarbo). Nylamino-2R- (4-methoxy) phenpropyl) succinyl-morpholine The amide was obtained as a yellow oil (700mg). H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.41 (s, 9H); 1.4-1.8 (m, 4H); 2.5 4 (m, 2H); 3.1-3.5 (m, 8H); 3.25 (m, 1H); 3.7 4. (s, 3H); 4.53 (dd, 1H, J = 3.8 and 9.8 Hz); 02 and 5.19 (2 d, 2H, J = 12.4 Hz); 6.28 (d, 1 H, J = 9.8 Hz); 6.78 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.03 (d , 2H, J = 8.6 Hz); 7.31 (s, 5H) ppm. Stage B   In a manner similar to that described in Example 1 (Step B), the material of Step A above (7 00 mg) with 10% Pd / C (100 mg) under hydrogen atmosphere under standard conditions The title compound was obtained as a white solid (600mg). FT-IR (KBr) 340 0 Extensive (OH, NH), 1710 (acid CO), 1700 (carbamate CO) , 1650 (amide CO) cm-1. H1-NMR (400 MHz, CDClThree) 1.43 (s, 9H); 1.6 (m, 4H); . 52 (m, 2H); 3.3-3.8 (m, 9H); 3.76 (s, 3H); . 32 (dd, 1H, J = 1.7 and 5.0 Hz); 6.04 (d, 1H, J = 5.0 Hz); 6.80 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.02 (d, 2H) , J = 8.5 Hz) ppm. ESI-MS473 (MNa)+, 451 (MH)+ , 395, 351 (M-BOC)+m / z. Example 14 (3S-amino-4-hydroxy-2R- (4-methoxy) phenpropyl) s Succinyl-morpholinamide   (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R- (4 -Methoxy) phenpropyl) succinyl-morpholinamide (described in Example 13) 50 mg) obtained as indicated, 95% aqueous trifluoroacetic acid (2 mL) And the solution was stirred at room temperature for 2 hours. Add toluene and add Evaporation in the air gave the title compound as a white solid (58mg). H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.4-1.6 (m, 4H); 2.48 (m 3.2-3.6 (m, 9H); 3.70 (s, 3H); 3.91 (d , 6.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.09 (1H, J = 4.1 Hz); d, 2H, J = 8.5 Hz); 8.1 (broad signal, 2H) ppm. ESI -MS373 (MNa)+, 351 (MH)+, 305 (M-COOH)+, 23 6, 191 m / z. Example 15 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R- (4- Methoxy) phenpropyl) succinyl-morpholinamide Stage A   In a manner similar to that described in Example 2 (Step A), (3S-tert- Toxylcarbonylamino-4-hydroxy-2R- (4-methoxy) fenpro Pill) succinyl-morpholinamide (310 mg; as described in Example 13) Obtained) was treated with O-benzylhydroxylamine hydrochloride (132 mg), N- Reaction with methyl morpholine (0.2 mL) and TBTU (263 mg) (4-benzyloxyamino-3S-tert-butoxycarbonylamino-2 R- (4-methoxy) phenpropyl) succinyl-morpholinamide is converted to white Served as a color solid (300 mg). FT-IR (KBr) 3208 Extensive (N H), 1710-1667 extensive (CO), 1632 (amide CO) cm-1. H1 -NMR (400 MHz, CDClThree) 1.38 (s, 9H); 1.5-1.8. (M, 4H); 2.52 (m, 2H); 3.3-3.8 (m, 9H); 3.76 (S, 3H); 4.33 (dd, 1H, J = 3.0 and 8.0 Hz); 4.8 6.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 6.79 (d, 2H) , J = 8.5 Hz); 7.03 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.35 (m, 5H); 9.14 (s, 1H) ppm. ESI-MS578 (MNa)+, 55 5 (MH)+, 500, 456, 377, 305 m / z. Stage B   In a manner similar to that described in Example 2 (Step B), the material of Step A above (3 00 mg) using 10% Pd / C (50 mg) under hydrogen atmosphere The compound was obtained as a pinkish solid (250 mg). FT-IR (CH ClThree) 3254 Broad (NH, OH), 1712-1614 Broad (CO) c m-1. H1-NMR (400 MHz, CDClThree) 1.44 (s, 9H); 1.4 -1.8 (m, 4H); 2.54 (M, 2H); 3.3-3.8 (m, 9H); 3.78 (s, 3H); 4.46 (Dd, 1H, J = 3.0 and 8.1 Hz); 6.63 (d, 1H, J = 8. 6.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.6 (broad signal, 1H); 8.43 (broad signal, 1H) ppm. ESI-MS488 (MNa)+, 466 (MH)+, 410, 3 77, 366, 305 m / z. Example 16 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) Succinyl-morpholinamide   In a manner analogous to that described in Example 3, (3S-tert-butoxyl Bonylamino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropyl ) Succinyl-morpholinamide (200 mg; obtained as described in Example 15) ) With 95% aqueous trifluoroacetic acid (2 mL) to give the title compound The trifluoroacetate was obtained as a white solid (154mg). The compound consists of two types Present in DMSO solution as a mixture of tamers (M major, m minor). H1-NM R (400 MHz, DMSO-d6) 1.42 (m, 4H); 2.41 (m, 2 H); 3.14 (m, 1H); 3.2-3.6 (m, 8H); 3.66 (s, 3H); 3.72 (m, 1H); 6.79 (d, 2H) J = 8.5 Hz); 7.03 (d 8.0 (wide signal, 3H, m); 8.15 (2H, J = 8.5 Hz); 9.39 (broad signal, 1H, M); 9.7 9 (broad signal, 1H, m); 10.72 (s, 1H, m); 11.15 ( s, 1H, M) ppm. ES / CID-MS366 (MH)+, 305 (MH) ONHCO), 218, 121, 114, 88 m / z. Example 17 (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropyl) succinyl-piperidinamide Stage A   In a manner analogous to that described in Example 1 (Step A), 4S-benzyloxy Carbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3- (4-methoxy) phen Propyl) azetidin-2-one (350 mg; see Preparation D) was added to piperidine ( (4S-benzyloxycarbonyl-3). S-tert-butoxycarbonylamino-2R- (4-methoxy) fenpro Pill) succinyl-piperidinamide was obtained as a yellow oil (400 mg). FT-IR (CHClThree) 3400 extensive (NH), 1730 (ester CO) , And 1641 wide (carbamate and amide CO) cm-1. H1-NM R (200 MHz, CDClThree) 1.2-1.8 (m, 10H); 1.55 (s , 9H); 2.55 (m, 2H); 3.1-3.4 (m, 5H); 3.78 (s 4.52 (dd, 1H, J = 4.1 Hz); 5.06 and 5.18. (Two d, 2H, J = 12.4 Hz); 6.43 (d, 1H, J = 9.8 Hz) ); 6.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.06 (d, 2H, J = 8.5). Hz); 7.32 (s, 5H) ppm. ESI-MS561 (MNa)+, 53 9 (MH)+, 483, 439 m / z. Stage B   In a manner similar to that described in Example 1 (Step B), the material of Step A above ( (250 mg) to 10% Pd / C (50 mg) under a hydrogen atmosphere using ( 3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R- (4-meth Toxi) Phenpropyl) succinyl-piperidineamide as a colorless oil (200 mg) As obtained. Stage C   In a manner similar to that described in Example 2 (Step A), (3S-tert- Toxylcarbonylamino-4-hydroxy-2R- (4-methoxy) fenpro Pill) succinyl-piperidineamide (200 mg) was added to O-benzylhydroxy Luamine hydrochloride (85 mg), N-methylmorpholine (0.12 mL) And TBTU (172 mg) to give (4-benzyloxyamino-3). S-tert-butoxycarbonylamino-2R- (4-methoxy) fenpro Pill) succinyl-piperidinamide (240 mg) was provided as a white solid. FT-IR (CHClThree3236 Extensive (NH), 1705 (benzylhydro Xamate CO), 1678 (carbamate CO), 1614 (amide CO) c m-1. H1-NMR (400 MHz, CDClThree) 1.39 (s, 9H); 1.4 -1.8 (m, 10H); 2.54 (m, 2H); 3.3-3.6 (m, 5H) 3.78 (s, 3H); 4.35 (dd, 1H, J = 3.5 and 8.5 Hz ); 4.85 (s, 2H); 6.73 (d, 1 H, J = 8.5 Hz); 6.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.05 (d , 2H, J = 8.5 Hz); 7.38 (m, 5H); 9.18 (s, 1H) pp m. ESI-MS576 (MNa)+, 554 (MH)+, 498, 454, 37 5, 303 m / z. Stage D   In a manner similar to that described in Example 2 (Step B), the material obtained from Step C above Material (240 mg) from 10% Pd / C (50 mg) under hydrogen atmosphere The title compound was obtained as a pinkish solid (175 mg). FT-IR (CHClThree) 3255 Extensive (OH, NH), 1710 (Hydroxyamic acid) CO), 1665 (carbamate CO), 1612 (amide CO) cm-1. H1 -NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.35 (s, 9H); 1.3-1 . 6 (m, 10H); 2.42 (m, 2H); 3.2-3.4 (m, 5H); . 69 (s, 3H); 4.02 (dd, 1H, J = 6.2 and 9.1 Hz); 6.58 (d, 1H, J = 9.1 Hz); 6.80 (d, 2H, J = 8.5 Hz) ); 7.04 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 8.78 (broad signal, 1H) ); 10.67 (broad signal, 1H) ppm. ESI-MS486 (MNa )+, 464 (MH)+, 408, 375, 364, 303 m / z. Example 18 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) Succinyl-piperidinamide   In a manner analogous to that described in Example 3, (3S-tert-butoxyl Bonylamino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropyl ) Succinyl-piperidinamide (125 mg, from Example 17) was added to 95% React with aqueous trifluoroacetic acid (2 mL) and test to confirm the title compound. Trifluoroacetate was provided as a white solid (90 mg). FT-IR (KB r) 3250 Extensive (OH, NH), 1668 (hydroxyamic acid CO), 1 603 (amide CO) cm-1. In DMSO solution, the compound is composed of two rotamers (M Major, small amounts). H1-NMR (400 MHz, DMS Od6) 1.2-1.6 (m, 10H); 2.44 (m, 2H); 3.17 ( 3.2-3.8 (m, 5H); 3.70 (s, 3H); 6.82 (m, 1H); d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.06 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.9 (Broad signal, 3H); 9.32 (broad signal, 1H, M); 9.7 (Broad signal, 1H, m); 10.7 (broad signal, 1H, m) 1 (broad signal, 1H, M) ppm. ESI / CID-MS386 (MNa )+, 364 (MH)+, 303 (M-HONHCO)+, 112 m / z. Example 19 (3S-N, N-dimethylamino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy Cis) phenpropyl) succinyl-morpholinamide Stage A   In a manner similar to that described in Example 4 (Step A), The described compound (600 mg) was reacted with a 95% aqueous trifluoroacetic acid solution (5 mL). Trifluoroacetate (3S-amino-4-beta). Benzyloxy-2R- (4-methoxy) phenpropyl) succinyl-morpholine Amide (500 mg) was provided as a yellow oil. Stage B   In a manner similar to that described in Example 4 (Step B), the material obtained from Step A above (350 mg) in 37% aqueous HCHO (10 mL) and NaCNBHThree (100mg) (4-benzyloxy-3SN, N-dimethylamino-2R- (4-meth Xy) phenpropyl) succinyl-morpholinamide was converted to a colorless oil (250 mg). Stage C   In a manner similar to that described in Example 4 (Stage C), the above steps under a hydrogen atmosphere The material from floor B (250 mg) was reacted with 10% Pd / C (50 mg) , (3S-N, N-dimethylamino-4-hydroxy-2R- (4-methoxy) Phenpropyl) succinyl-morpholinamide in colorless oil (190 mg) Served as Stage D   In a manner similar to that described in Example 5 (Step A), the material obtained from Step C above (190 mg) was added to O-benzylhydroxylamine hydrochloride (95 m g), N-methyl-morpholine (0.15 mL) and TBTU (193 mg) And reacted with (4-benzyloxyamino-3S-N, N-dimethylamino- 2R- (4-methoxy) phenpropyl) succinyl-morpholinamide (16 0 mg) as a colorless oil. Stage E   In a manner similar to that described in Example 5 (Stage B), the above steps under a hydrogen atmosphere The material from floor D (160 mg) was reacted with 10% Pd / C (30 mg) The title compound (130 mg) was provided as a white solid. FT-IR (CHClThree 3229 Extensive (OH, NH), 1659 (hydroxyamic acid CO), 1629 14 (amide CO) cm-1. H1-NMR (200 MHz, DMSO-d6) 1. 0-1.5 (m, 4H); 2.13 (m, 4H): 2.40 (m, 2H); 05 (d, 1H, J = 10.7 Hz); 3.2-3.7 (m, 9H); 3.69 (S, 3H); 6.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 8.85 (broad signal, 1H); 10.50 (broad signal) Signal, 1H) ppm. ESI-MS416 (MNa)+, 394 (MH)+, 3 33 (M-HONHCO)+m / z. Example 20 (4-hydroxyamino-3S- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino- 2R- (4-methoxy) phenpropyl) -succinyl-morpholinamide Stage A   In a manner similar to that described in Example 6 (Step A), Example 19, Step A The obtained material (270 mg) was converted to (4-methoxybenzenesulfonyl) chloride ( (185 mg) and triethylamine (0.17 mL). Ndyloxy-3S- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino-2R- (4 -Methoxy) phenpropyl) succinyl-morpholinamide in white solid (1 00 mg). H1-NMR (200 MHz, CDClThree) 1.5-1 . 9 (m, 4H); 2.54 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.0-3 . 5 (m, 8H): 3.78 and 3.82 (two s, 6H); 4.25 (d d, 1H, J = 3.9 and 9.8 Hz); 4.89 (s, 2H); 6.52 ( d, 1H, J = 9.8 Hz); 6.80 (m, 4H); 7.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.1-7.3 (m, 5H); 7.76 (d, 2H, J = 8.8). 8 Hz) ppm. ESI / CID-MS633 (MNa)+, 611 (MH)+, 546, 171, 88 m / z. Stage B   In a manner similar to that described in Example 6 (Step B), hydrogen In an atmosphere, the material from Step A above (100 mg) was added to 10% Pd / C (20 m g) to give 90 mg of (4-hydroxy-3S- (4-methoxyphenyl). Rusulfonyl) amino-2R- (4-methoxy) phenpropyl) -succinyl -Morpholinamide was provided as a colorless oil. Stage C   In a manner similar to that described in Example 7 (Step A), the material obtained from Step B above (90 mg) was added to O-benzylhydroxylamine (33 mg), N-methyl Reaction with morpholine (0.05 mL) and TBTU (65 mg) gave (4- Benzyloxyamino-3S- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino-2 R- (4-methoxy) phenpropyl) succinyl-morpholinamide (88 m g) was provided as a white solid. H1-NMR (200 MHz, CDClThree) 1. 0-1.5 (m, 4H); 2.32 (m, 2H); 3.2-4.0 (m, 10H) ); 3.78 and 3.84 (2 s, 6H); 4.79 and 4.83 (2 6.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 6.92 (m, 4H); 7.39 (m, 5H); 7.75 (d, 2H, J = 8. 8 Hz); 9.64 (s, 1H) ppm. ESI-MS648 (MNa)+, 626 (MH)+, 503, 4 75, 361 m / z. Stage D   In a manner similar to that described in Example 7 (Step B), the above steps were carried out under a hydrogen atmosphere. React material (88 mg) from floor C with 10% Pd / C (20 mg) The title compound was provided as a white solid (70mg). FT-IR (CHClThree) 3 266 broad (OH, NH), 1678 broad (hydroxyamic acid CO), 1 612 (amide CO) cm-1. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1 . 0-1.5 (m, 4H); 2.33 (m, 2H); 2.97 (ddd, 1H, J = 3.8, 9.8 and 10.7 Hz); 3.1-3.6 (m, 8H); 68 and 3.78 (2 s, 6H); 3.78 (d, 1H, J = 10.7H). z); 6.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.00 (m, 4H); 7.6 0 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 7.80 (broad signal, 1H); 8.8 4 (s, 1H); 10.76 (broad signal, 1H) ppm. FAB-MS5 36 (MH)+, 475 (M-HONHCO)+, 364, 305, 171, 12 1, 114, 88 m / z. Example 21 (3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-cyclopentylmethyl- 4-hydroxyamino) succinyl-piperidinamide Stage A   In a manner analogous to that described in Example 1 (Step A), 4S-benzyloxy Carbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R-cyclopentylmethyl Azetidin-2-one (1.25 g, obtained as described in Process D) was piperidined. (0.65 mL) to give (4S-benzyloxy-3S-tert-butyl). Toxylcarbonylamino-2R-cyclopentylmethyl) succinyl-piperidi Amide (1.3 g) was provided as a yellow oil. H1-NMR (400 MHz , DMSO-d6) 0.9-1.7 (m, 17H); 1.32 (s, 9H); . 2-3.4 (m, 5H); 4.30 (dd, 1H, J = 5.3 and 9.4H z); 5.07 and 5.13 (two d, 2H, J = 12.6 Hz); 6.6. 8 (d, 1H, J = 9.4 Hz); 7.36 (m, 5H) ppm. ESI-MS 495 (MNa)+, 473 (MH)+417, 373 m / z. Stage B   In a manner similar to that described in Example 1 (Step B), the above step was carried out under a hydrogen atmosphere. The material from floor A (500 mg) was reacted with 10% Pd / C (100 mg) (3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-cyclopentylmethyl) (4-Hydroxy) succinyl-piperidineamide as a colorless oil (410 mg) ). Stage C   In a manner similar to that described in Example 2 (Step A), (3S-tert- Toxicarbonylamino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxy) succi Cynyl-piperidine amide (410 mg) was added to O-benzylhydroxylamine Hydrochloride (205 mg), N-methylmorpholine (0.29 mL) and Reaction with TBTU (410 mg) gave (4-benzyloxyamino-3S-t). tert-butoxycarbonylamino-2R-cyclopentylmethyl) succinyl -Piperidine amide was provided as a white solid (500 mg). H1-NMR (4 00MHz, CDClThree) 1.0 and 1.8 (m, 17H); 1.37 (s, 9H); 3.4-3.6 (m, 5H); 4.32 (Dd, 1H, J = 3.4 and 8.5 Hz); 4.83 (s, 2H); 6.7. 3 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.37 (m, 5H); 9.16 (s, 1H ) Ppm. EIS-MS510 (MNa)+, 488, 388, 309, 237 m / z. Stage D   In a manner similar to that described in Example 2 (Step B), the above step under a hydrogen atmosphere The material from floor C (500 mg) was reacted with 10% Pd / C (100 mg) The title compound was provided as a pink solid (400 mg). H1-NMR (2 00MHz, CDClThree) 1.0 and 1.9 (m, 17H); 1.45 (s, 9H); 3.3-3.7 (m, 5H); 4.45 (dd, 1H, J = 3.2 and And 8.3 Hz); 6.77 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 9.32 (broad signal, 1H) ppm. EIS-MS42 0 (MNa)+, 398 (MH)+, 342, 309, 298, 237 m / z. Example 22 (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) succi Nyl-piperidinamide Stage A   4S-benzyloxycarbonyl-1-t in acetonitrile (100 mL) tert-butoxycarbonyl-3R-cyclopentylmethylazetidine-2-o (4.6 g, obtained as described in Method D) with piperidine (2 mL). Worked up and stirred at room temperature for 6 hours. The mixture is concentrated in vacuo and the residue is , Poured into EtOAc / water. The organic layer is sequentially 4% hydrochloric acid aqueous solution, brine, 4% heavy carbon Wash with aqueous oxyhydrogen and brine, then dry over sodium sulfate, And it was evaporated by rotation. (4-benzyloxy-3S-tert-butoxycal Bonylamino-2R-cyclopentylmethyl) stasinyl-piperidineamide ( 5.6 g) was obtained as a yellow oil. H1-NMR (400 MHz, DMSO- d6) 0.9-1.7 (m, 17H); 1.32 (s, 9H); 3.2-3.4. (M, 5H); 4.30 (dd, 1H, J = 5.3 and 9.4 Hz); 5.0 7 and 5.13 (two d, 2H, J = 12.6 Hz); 6.68 (d, 1H , J = 9.4 Hz); 7.36 (m, 5H) ppm. ESI-MS495 (MN a)+, 473 (MH)+417, 373 m / z. Stage B   Material from Step A above (5.6 g) in EtOH (200 mL) and 5% Pd / C (1.2 g) was exposed to a hydrogen atmosphere for 2 hours with stirring. After purging the mixture with nitrogen, the catalyst was removed by filtration through Celite, The filtrate is then concentrated under reduced pressure to dryness, (3S-tert-butoxyl). Bonylamino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxy) succinyl-pi Peridine amide (4.5 g) was obtained as a colorless oil. Stage C   Compound (4.5 g) from step B above in acetonitrile (150 mL) O-benzylhydroxylamine hydrochloride (2.07 g) and N-meth Treated with tyl morpholine (2.86 mL) and TBTU (4.17 g). Anti The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature and then vacuumed to one third of its original volume. Concentrated and partitioned between EtOAC and water. Separate the upper layers and in turn 2 Washed with aqueous hydrochloric acid, water, 4% aqueous hydrogen bicarbonate and brine. Dry (sulfur ), The solvent was removed and (4-benzyloxyamino-3S -Tert-butoxycarbonylamino-2R-cyclopentylmethyl) succi Nyl-piperidinamide was provided as a colorless oil (5.65 g). H1-NM R (400 MHz, CDClThree) 1.0 and 1.8 (m, 17H); 1.37 (S, 9H); 3.4-3.6 (m, 5H); 4.32 (dd, 1H, J = 3. 4.83 (s, 2H); 6.73 (d, 1H, J = 8. 7.37 (m, 5H); 9.16 (s, 1H) ppm. ESI-MS 510 (MNa)+, 488, 388, 309, 237 m / z. Stage D   Compound (5.65 g) from step C above in ethanol (300 mL) and And a mixture of 5% Pd / C (0.56 g) under a hydrogen atmosphere for 1 hour with stirring. Exposed. The reaction mixture was purged with nitrogen, then filtered over celite, and Finally, rotary evaporation is performed to give (3S-tert-butoxycarbonylamino-2R -Cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) succinyl-piperidineamido Was provided as a whitish solid (4.6 g). H1-NMR (200 MHz, C DCIThree) 1.0 and 1.9 (m, 17H); 1.45 (s, 9H); 3.3 − 3.7 (m, 5H); 4.45 (dd, 1H, J = 3.2 and 8.3 Hz); 6.77 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.80 (broad signal, 1H); 9.32 (broad signal, 1H) ppm. EIS-MS420 (MNa)+, 398 (MH)+, 342, 309, 298, 237 m / z. Stage E   Compound (4.6 g) obtained from Step D above was added to a 95% aqueous trifluoroacetic acid solution ( 40 mL) and allowed to stand at room temperature for 45 minutes before adding toluene ( 50 mL) and the resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure . The residue was mixed with an acetonitrile-water mixture containing 1% TFA (0: 100 to 5 0:50), reverse phase chromatography (Licloprep (LiChr) Oprep) RP C-18). The product-containing fraction is collected and And concentrated in vacuo. Thereafter, (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl- 4-Hydroxyamino) -succinyl-piperidinamide was converted to a white powder (Trif (Fluoroacetate, 3.7 g, about 75% overall yield). In DMSO solution, The compound exists as a mixture of two rotamers (M major, m minor). H1-NMR (400M Hz, DMSO-d6) 0.9-1.8 (m, 17H); 3.16 (m, 1H) 3.40 (m, 4H); 3.67 (m, 1H); 7.95 (broad signal, 8.14 (broad signal, 3H, M); 9.33 (s, 1H, M) ); 9.77 (s, 1H, m); 10.69 (s, 1H, m); 11.12 (s , 1H, M) ppm. FAB-MS298 (MH)+, 237 (M-HONHC O)+, 208, 112, 86, 84 m / z. Example 23 (2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino-3S- (4-methoxy Phenylsulfonyl) amino) succinyl-piperidinamide Stage A   In a manner analogous to that described in Example 6 (Step A), (3S-amino-4- Benzyloxy-2R-cyclopentylmethyl) succinyl-piperidinamide Trifluoroacetic acid salt (630 mg) was added to (4-methoxyphenylsulfonyl) chloro Reaction with Lido (400 mg) and Triethylamine (0.78 mL) 4-benzyloxy-2R-cyclopentylmethyl-3S- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino) succinyl-piperidineamide Served as a white solid (200 mg). Stage B   In a manner similar to that described in Example 6 (Step B), under a hydrogen atmosphere, Reaction of the material from Step A (200 mg) with 10% Pd / C (60 mg) , (2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxy-3S- (4-methoxy Nylsulfonyl) amino) succinyl-piperidineamide was converted to a white solid (250 m g). Stage C   In a manner similar to that described in Example 7 (Step A), the material obtained from Step B above (250 mg) was added to O-benzylhydroxylamine hydrochloride (110 mg), N-methylmorpholine (0.15 mL) and TBTU (215 mg) And reacting with (4-benzyloxyamino-2R-cyclopentylmethyl-3 S- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino) succinyl-piperidineamido (265 mg) was provided as a white solid. H1-NMR (400 MHz, CD ClThree) 0.7-1.7 (m, 17H); 3.4-3.6 (m, 5H); 3.8 (Dd, 1H, J = 2.9 and 6.4 Hz); 3.85 (s, 3H); 4.8 0 and 4.84 (two d, 2H, J = 11.1 Hz); 6.95 (d, 2H , J = 9.1 Hz); 7.19 (d, 1H, J = 6.4 Hz); 7.39 (m, 5H); 7.76 (d, 2H, J = 9.1 Hz); 9.69 (s, 1H) ppm . EIS / CID-MS580 (MNa)+, 558 (MH)+, 435, 407 388, 237, 149, 112 m / z. Stage D   In a manner similar to that described in Example 7 (Step B), under a hydrogen atmosphere, React the material from Step C (260 mg) with 10% Pd / C (50 mg) The title compound (125 mg) was provided as a white solid. H1-NMR (200M Hz, CDClThree) 0.8-1.8 (m, 17H); 3.2-3.8 (m, 5H) ); 3.86 (s, 3H); 3.90 (m, 1H); 6.98 (d, 2H, J = 9.0Hz); 7.02 (broad signal, 1H): 7.29 (s, 1H); . 83 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 9.81 (broad signal, 1H) pp m. FAB-MS468 (MH)+, 435, 407, 298, 237, 208 , 171, 112, 86, 84 m / z. Example 24 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl-disi Clohexylmethylamide Stage A   Sodium azide (66 mg) and dicyclohexylamine (300 mg; Preparation Method G) was combined with 4S-benzyloxycarbonyl-1- in DMF (8 mL). tert-butoxycarbonyl-3R-isobutyl-azetidin-2-one (3 60 mg; see Preparation A) at room temperature. The mixture is stirred overnight, After dilution with EtOAC and HTwoO, saturated NaHCOThreeAqueous solution, and 2% H Washed with cl. The organic layer isTwoSOFourDried over, filtered and evaporated Was. The crude product was flash-flashed on silica gel (n-hexane / EtOAC). Purified by chromatography, (4-benzyloxy-3S-tert- Butoxycarbonylamino-2R-isobutyl) succinyl-dichlorohexyl Methylamide (230 mg) was provided as a white solid. ESI-MS567 (M Na)+, 545 (MH)+, 489, 445, 167 m / z. Stage B   In a manner similar to that described in Example 1 (Step B), under a hydrogen atmosphere, Reaction of the material from Step A (220 mg) with 10% Pd / C (50 mg) , (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R-iso Butyl) succinyl-dichlorohexylmethylamide as an oil (180 mg) And served. Stage C   In a manner similar to that described in Example 2 (Step A), the material obtained from Step B above (180 mg) was added to O-benzylhydroxylamine hydrochloride (77 mg). ), React with N-methylmorpholine (0.1 mL) and TBTU (128 mg) To give (4-benzyloxyamino-3S-tert-butoxycarbonyla Mino-2R-isobutyl) succinyl-dichlorohexylmethylamide (200 mg) as a white solid. H+-NMR (400 MHz, CDClThree) 0. 80-1.8 (m, 25H); 0.92 (d, 6H, J = 6.4 Hz); 1.3 9 (s, 9H); 3.02 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 4.25 (d , 1H, J = 7.9 Hz); 4.85 (s, 2H); 5.58 (d, 1H, J = 9.4 Hz); 6.41 (d, 1H, J = 7.9 Hz) ); 7.34 (m, 5H); 9.31 (s, 1H) ppm. ESI-MS610 (MK)+, 594 (MNa)+, 572 (MH)+, 516, 488, 472 , 112 m / z. Stage D   In a manner similar to that described in Example 2 (Step B), under a hydrogen atmosphere, React the material from Step C (180 mg) with 10% Pd / C (50 mg) , (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxyamino-2R -Isobutyl) succinyl-dichlorohexylmethylamide (100 mg) Served as a colored solid. Stage E   In a manner similar to that described in Example 3, the material from Step D above (100 mg) with 95% aqueous trifluoroacetic acid (5 mL) to give trifluoroacetic acid. The title compound, an acetate, was provided as a white solid (85 mg). With DMSO solution The compound exists as a mixture of two rotamers (M major, m minor). H1 -NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.86 and 0.88 (two d , 6H, J = 6.8 Hz); 0.9 -1.7 (m, 25H); 2.74 (m, 1H, M); 3.10 (m, 1H, m ); 3.60 (m, 2H); 7.76 (d, 1H, J = 9.8 Hz); 8.01 (Broad signal, 3H, M); 8.10 (broad signal, 3H, M); 25 (broad signal, 1H, M); 9.57 (s, 1H, m); 10.67 ( (s, 1H, m); 11.00 (s, 1H, M) ppm. FAB-MS382 (M H)+, 321 (M-HONHCO)+, 194, 187, 112, 100, 89 , 83 m / z. Example 25 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl-dif Phenylmethylamide Stage A   In a manner analogous to that described in Example 28 (Step A), 4S-benzyl- Xycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R-isobutylazeti Gin-2-one (360 mg, see Preparation A) was added to diphenylmethylamine (0. 34 ml) and NaNThree(4S-benzyloxy) -3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-isobutyl) stacinyl -Diphenylmethylamide (150 m g) was provided as a white solid. H1-NMR (400 MHz, CDClThree) 0.8 9 and 0.91 (two d, 6H, J = 6.7 Hz); 1.2-1.7 (m, 3H); 1.39 (s, 9H); 2.97 (m, 1H); 4.46 (dd, 1H) , J = 3.8 and 9.7 Hz); 4.95 and 5.02 (two d, 2H, 6.07 (d, 1H, J = 9.7 Hz); 6.09 and 6.14 (2 d, 2H, J = 7.6 Hz); 7.1-7.4 (m, 15H) ppm. Stage B   In a manner similar to that described in Example 1 (Step B), under a hydrogen atmosphere, Reaction of the material from Step A (150 mg) with 10% Pd / C (30 mg) , (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxy-2R-iso Butyl) succinyl-diphenylmethylamide as a white solid (100 mg) Provided. Stage C   In a manner similar to that described in Example 2 (Step A), the material obtained from Step B above (100 mg) was added to O-benzylhydroxylamine hydrochloride (42 mg). ), N-methylmorpholine (0.06 mL) and TBTU (85 mg). Xyamino-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-isobutyl) Stacinyl-diphenylmethylamide (100 mg) was provided as a white solid. Stage D   In a manner similar to that described in Example 2 (Step B), under a hydrogen atmosphere, Reaction of the material from Step C (100 mg) with 10% Pd / C (20 mg) , (3S-tert-butoxycarbonylamino-4-hydroxyamino-2R -Isobutyl) succinyl-diphenylmethylamide as a white solid (90 mg). And served. Stage E   In a manner similar to that described in Example 3, the material obtained from Step D above (90 m g) with 95% aqueous trifluoroacetic acid (5 mL) to give the title compound Provided as a color solid (85 mg, trifluoroacetate). Compound in DMSO solution It exists as a mixture of two rotamers (M major, m minor). H1-NM R (400 MHz, DMSO-d6) 0.74 and 0.84 (two d, 6H , J = 6.8 Hz); 1.12 and 1.49 (2 m, 2H); 1.31 (m, 1H); 2.85 (m, 1H) 3.58 (m, 1H); 6.09 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 7.28 ( m, 10H); 8.20 (broad signal, 3H); 9.13 (d, 1H, J = 9.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz, m); 9.38 (wide 9.60 (s, 1H, m); 10.80 (s, 1H) , M); 11.10 (s, 1H, M) ppm. FAB-MS370 (MH)+, 309 (M-HONHCO)+, 204, 182, 167, 100 m / z. Example 26 (3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-cyclopentylmethyl- 4-hydroxyamino) succinyl- (4-piperonyl) piperazinamide Stage A   In a manner similar to that described in Example 1 (Step A), 4 S-benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R-cy Clopentyl methyl azetidin-2-one (500 mg, see Production Method D) Reaction with piperonyl piperazine (545 mg) gave (4-benzylo). Xycarbonyl-3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-cyclope (Methylmethyl) stasinyl- (4-piperonyl) -piperazinamide (800 m g) was provided as an oil. H1-NMR (200 MHz, CDClThree) 1.0- 1.9 (m, 11H); 1.41 (s, 9H); 2.30 (m, 4H); 3.36 (s, 2H); 3.36 (m, 1H); 3.50 (m, 4H); 4.5 1 (dd, 1H, J = 4.1 and 9.8 Hz); 5.06 and 5.18 (2 D, 2H, J = 12.4 Hz); 5.94 (s, 2H); 6.40 (d, 1 H, J = 9.8 Hz); 6.6-6.9 (m, 3H); 7.33 (m, 5H) p pm. ESI / CID-MS630 (MNa)+, 608 (MH)+, 508, 3 72, 221, 135 m / z. Stage B   In a manner similar to that described in Example 1 (Step B), under a hydrogen atmosphere, The material from Step A (800 mg) was reacted with 10% Pd / C (100 mg) (3S-tert-butoxycarbonylamino-2R-cyclopentylmethyl) (4-Hydroxy) succinyl- (4-piperonyl) piperazinamide (60 0 mg) as a white solid. Stage C   In a manner similar to that described in Example 2 (Step A), the material obtained from Step B above (600 mg) was added to O-benzylhydroxylamine hydrochloride (160 m g), N-methylmorpholine (0.27 mL) and TBTU (385 mg) And reacted to give (4-benzyloxyaminocarbonyl-3S-tert-butoxy). Cicarbonylamino-2R-cyclopentylmethyl) succinyl- (4-pipero) Nyl) piperazinamide (280 mg) was provided as a white solid. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.9-1.7 (m, 11H); 1.37 ( s, 9H); 2.1-2.4 (m, 4H); 3.18 (m, 1H); 3.30- 3.60 (m, 6H); 4.01 (dd, 1H, J = 6.4 and 9.0 Hz). 4.74 (s, 2H); 5.97 (s, 2H); 6.66 (d, 1H, J = 9) . 6.7-6.8 (m, 3H); 7.34 (m, 5H); 11.38 (S, 1H) ppm. ESI-MS645 (MNa)+, 623 (MH)+, 56 7, 523, 372, 283, 221 m / z. Stage D   In a manner similar to that described in Example 2 (Step B), hydrogen Under an atmosphere, the material from Step C above (280 mg) was added to 10% Pd / C (50 m g) to give the title compound (160 mg) as a white solid. H1− NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.9-1.7 (m, 11H); 35 (s, 9H); 2.1-2.4 (m, 4H); 4.00 (dd, 1H, J = 6.8 and 9.0 Hz); 5.97 (s, 2H); 6.57 (d, 1H, J = 6.6-6.8 (m, 3H); 8.80 (broad signal, 1H) ); 10.2 (broad signal, 1H) ppm. ESI-MS555 (MNa)+ , 533 (MH)+, 477, 444, 221 m / z. Example 27 (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) succi Nyl- (4-piperonyl) piperazinamide   In a manner analogous to that described in Example 3, the compound described in Example 26 ( 140 mg) with 95% aqueous trifluoroacetic acid (3 mL) to give the title The compound (bis-trifluoroacetate) was provided as a white solid (100 mg). In a DMSO solution, the compound is a mixture of two rotamers (M major, m minor) Exists. H1-NMR (400 MHz, DMSO- d6) 1.0-1.8 (m, 11H); 2.8-4.6 (broad m, 10H); 3.20 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 6.07 (s, 2H); 7.0 0 (m, 3H); 8.08 (broad signal, 3H, m); 8.22 (broad signal 9.43 (broad signal, 1H, M); 10.1 (broad Signal, 1H, M); 10.8 (s, 1H, m); 11.20 (s, 1H, M) ppm. EST-MS459 (MNa)+, 433 (MH)+, 299, 23 8, 221 and 135 m / z.   By slightly modifying the procedure of the above example and starting from the appropriate intermediates Thus, the following compound was obtained. Example 28 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-azetidinamide   Trifluoroacetate. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.44 (M, 4H,CH 2 CH 2 -CHTwoPh), 2.14 (m, 2H, azetidine 3- Methylene), 2.47 (m, 2H, CHTwoCHTwo−CH 2 Ph), 2.58 (m, 1H,CH-Phenpropyl), 3.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H,CH− NHThree +), 3.69 (s, 3H, OMe), 3.86, 5.10 and 4.30 (each m; 4H, azetidine 2-, 4-methylene); 82 (d, J = 8.2 Hz, 2H, aromatic protons ortho to methoxy) , 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H, methoxy aromatic prototyping) 8.00 (extensive S, 3H, NHThree +) 9.32 (s, 1H, NH-OH) , And 11.10 ppm (broad s, 1H,NH-OH). Example 29 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-N-cyclohexylamide   Trifluoro acid salt. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6; 55 ° C) : 1.0-1.9 (m, 13H,CH 2 CH 2 -CHTwoPh + cyclohexylmethyl Len proton), 2.50 (m, 3H, CH-CHTwoCHTwo−CH 2 -Ph), 3 . 45 (d, J = 7.3 Hz, 1H,CH-NHThree +), 3.55 (m, 1H, Chlohexyl methylene proton), 3.70 (s, 3H, 0Me), 6.81 ( d, J = 8.6 Hz, 2H, aromatic protons ortho to methoxy), 7. 04 (d, J = 8.6 Hz, 2H, aromatic proton meta to methoxy), 7.81 (d, J = 7.7Hz, 1H, CONH-Cyclohexyl), 8.00 (broad s, 3 H, NHThree +), 9.10 (extensive s, 1H, NH-OH) And 10.0 ppm (Extensive s, 1H,NH-OH). At 55 ° C, -NHThree +Protons cannot be detected (7-8 ppm at low temperature). Example 30 (2R-cyclopentylmethyl-3SN, N-dimethylamino-4-hydroxy Cyamino) succinyl-piperidineamide   H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.9-1.9 (m, 17H , Cyclopentylmethyl + piperidine 3-, 4-, 5-methylene protons), 2 . 12 (s, 6H, NMeTwo), 3.00 (d, J = 10.7 Hz, 1H,CH -NMeTwo), 3.27 (m, 1H,CH-Cyclopentylmethyl), 3.3- 3.6 (m, 4H, piperidine 2-, 6-methylene), 8.83 (s, 1H, N H-OH) And 10.51 ppm (broad s, 1H,NH-OH). Example 31 (4-Hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropyl-3S-fe Nylmethylsulfonylamino) stasinyl-piperidinamide   H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.2-16 (m, 10H, CH-CH 2 CH 2 -CHTwoPh + piperidine 3-, 4-, 5-methylene proton ), 2.41 (m, 2H,CH 2 -Ph), 3.16 (m, 1H,CH-Fen Propyl) 3.44 (m, 4H, piperidine 2-, 6-methylene), 3.69 ( s, 3H, methoxy), 3.93 (m, 1H,CH-NHSOTwo) 4.08 And 4.19 (each d, J = 13.7 Hz, NHSOTwo−CH 2 -Ph), 6.80. (D, J = 8.6 Hz, 2H, aromatic protons ortho to methoxy), 7 . 05 (d, J = 8.6 Hz, 2H, aromatic proton meta to methoxy) , 7.33 (m, 5H, Ph), 7.59 (broad s, 1H,NH-SOTwo), 9.02 (extensive s, 1H, NH-OH), And 10.90 ppm (extensive s , 1H,NH-OH). Example 32 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl- (1R-cyclohexylethyl) -amide   Trifluoroacetate. H1-NMR (400 MHz, DMS Od6): 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H,CH 3 -CH), 0.8-1 . 8 (m, 15H, CH-CH 2 CH 2 -CHTwoPh + cyclohexyl proton) , 2.43 (m, 2H,CH 2 Ph), 2.62 (m, 1H,CH-Fenpro Pill), 3.57 (m, 2H,CH-CHThree+CH-NHThree +), 3.69 (s, 3H, methoxy), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H, methoxy 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H, methoxy) And ortho aromatic protons), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H, CO-NH -CH), 8.12 (broad s, 3H,NH 3 +), 9.33 (s, 1H, N H-OH), And 11.05 ppm (s, 1H,NH-OH). Example 33 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl- (1S-cyclohexylethyl) -amide   Trifluoroacetate. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.8 -1.8 (m, 15H, CH-CH 2 CH 2 -CHTwoPh + cyclohexylproto ), 0.97 (d, J = 6.8Hz, 3H,CH 3 -CH), 2.44 (m, 2H,CH 2 Ph), 2. 61 (m, 1H,CH-Phenpropyl), 3.62 (m, 2H,CH-CHThree +CH-NH3+), 3.68 (s, 3H, methoxy), 6.80 (d, J = 8 . 5 Hz, 2H, aromatic protons ortho to methoxy), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H, aromatic protons ortho to methoxy), 7.92 (D, J = 8.5 Hz, 1H, CO−NH-CH), 8.10 (broad s, 3H ,NH 3 +), 9.34 (s, 1H, NH-OH), And 11.08 ppm (s , 1H,NH-OH). Example 34 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl- (4-tert-butylaminocarbonyl) piperidineamide   Trifluoroacetate. In DMSO, the compound has its H1-NMR signal There are about 1: 1 two conformers that coalesce upon heating. H1-NMR ( 400 MHz, DMSO-d6): 1.21 and 1.22 (each s; 9H, 2 types) T-Bu), 1.2-1.8 (m, 8H, CH-CH 2 CH 2 -CHTwoPh + piperidine 3-, 5-methylene), 2.30 (m, 1H, Peridine 4-proton), 2.45 (m, 2H,CH 2 -Ph), 2.55 and And 2.92 (each m; piperidine 2- and 6-axial protons), 3.20 (m, 1H,CH-Phenpropyl), 3.69 (s, 3H, methoxy), 3.69 And 3.70 (each d, J = 7.0 Hz, 1H, two conformersCH-NHThree + ), 3.87 and 4.35 (m each; 2H, piperidine 2- and 6-equat) 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H, methoxy) Aromatic protons), 7.05 and 7.07 (each d, J = 8.4 Hz, 2 H, aromatic protons meta to methoxy of the two conformers), 7.35 ( s, 1H, CO-NH-TBu), 8.00 (broad s, 3H,NH 3 +), 9. 34 and 9.37 (each s; 1H, two conformers NH-OH), And 1 1.10 ppm (broad s, 1H,NH-OH). Example 35 (2R-cyclopentylmethyl-3SN, N-dimethylamino-4-hydroxy (Cyamino) succinyl- (4-piperonyl) -piperazinamide H1-NMR (400 MHz, CDClThree): 1.0-1.8 (m, 11H, peak) Lopentyl methyl), 2.28 (s, 6H, NMeTwo), 2.38 and 2.4 6 (each m; 4H, piperazinamide 3-, 5-methylene), 3.35 (m, 2H ,CH-Dimethylamino +CH-Cyclopentylmethyl), 3.42 (s, 2H , N-CH 2 -Ar), 3.6-3.8 (m, 4H, piperazinamide 2-, 6 -Methylene), 5.95 (s, 2H, O-CH 2 -O), 6.75 and 6.8 5 (each m; 3H, Ar), 8.00 (broad s, 1H, NH-OH), And 1 0.00 ppm (extensive s, 1H,NH-OH). Example 36 (3S- (N-cyclohexylmethyl-N-methyl) amino-4-hydroxya Mino-2R- (4-methoxy) -phenpropyl) succinyl-piperidineamido Do   H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.6-1.8 (m, 21H , CH-CH 2 CH 2 -CHTwoPh + piperidine 3-, 4-, 5-methylene + cycle Rohexyl proton), 2.10 (m, 2H,CH 2 -Ph), 2.12 (s, 3H, NMe), 2.40 (m, 2H, N-CH 2 -Cyclohexyl), 3.0 6 (D, J = 10.7Hz, 1H, CO-CH-N), 3.2-3.5 (m, 5H ,CH-Phenpropyl + piperidine 2-, 6-methylene), 3.69 (s, 3 H, methoxy), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Aromatic proton), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H, methoxy And meta-aromatic protons), and 9.0 ppm (broad s, 1H,NH-OH );NH-OH is not detected. Example 37 (2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino-3S- (4-methoxy Phenyl) sulfonylamino) succinyl- (4-piperonyl) -piperazine Mid   Trifluoroacetate. In DMSO, the compound exists as two conformers. (Combination of NMR signals on heating). H1-NMR (400 MHz, DM SO-d6): 0.8-1.6 (m, 11H, cyclopentylmethyl), 2.5 -3.5 (m, 7H,CH-Cyclopentylmethyl + piperazinamide 3, 5 -Methylene +CH 2 -Ar), 3.5-4.5 (m, 5H,CH-NHSOTwo+ Pi Perazine 2-, 6-methylene), 6.07 (s, 2H, O-CH 2 -O), 6. 9-7.1 (m, 5H, Piperonyl Ar proton + aromatic proton ortho to methoxy), 7.6 3 (d, J = 8.6 Hz, 2H, aromatic proton meta to methoxy), 7 . 73 and 7.86 (d, J = 9.0 Hz,NH-SOTwo), 8.89 (broad S, 1H, NH+), 9.70 and 9.80 (broad s, 1H, NH-OH ), And 10.77, 10.82 ppm (broad s, 1H,NH-OH). Example 38 2R- (4S- (2-dimethyl-1-hydroxy-2-oxo-3H-imidazo (Ridinyl) -3-cyclopentylpropionic acid (4-piperonyl) -piperazine Amide   (3S-Amino-2R-cyclopen) in neat (not diluted) acetone Tylmethyl-4-hydroxyamino) -succinyl- (4-piperonyl) pipera The ginamide (Example 27) was stirred and subsequently subjected to rotary evaporation using absolute ethanol. Thus, a white solid was obtained by removing water and the solvent. Trifluoro Acetate. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.0-1.8 (m, 11H, cyclopentylmethyl), 1.16 and 1.17 (each s, 3H, Me ), 2.9-4.4 (M, 10H,CH-Cyclopentylmethyl + piperazinamide methyleneproto +CH 2 -Ar + CH-NHTwo +), 6.05 (s, 2H, O-CH 2 -O), 6 . 9-7.1 (m, 3H, piperonyl Ar proton), 9.64 (s, 1H, N −OH), And 9.9 ppm (broad s, 2H,NH Two +-). Example 39 (4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropyl-3S- (3 -Pyridyl) methylamino) succinyl-piperidinamide   H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.1-1.6 (m, 10H) , CH-CH 2 CH 2 -CHTwoPh + piperidine 3-, 4-, 5-methyleneproto ), 2.40 (m, 2H,CH 2 -Ph) 3.06 (m, 2H,CH-NH +CH-Phenpropyl), 3.2-3.6 (m, 4H, piperidine 2-, 6- Methylene), 3.37 and 3.70 (each d, J = 16.2 Hz; 2H, NH—CH 2 -Pyridine), 3.68 (s, 3H, methoxy), 6.79 (d, J = 7 . 6 Hz, 2H, aromatic protons ortho to methoxy), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H, aromatic proton meta to methoxy), 7.26 (dd, J = 4.7 and 7.7 Hz, 1H, 5-pyridine proton) , 7.60 (ddd, J = 1.7, 2.1 and 7.7 Hz, 1H, 4-pyridyl) 8.38 (dd, J = 1.7 and 4.7 Hz, 1H, 6-pyridone) 8.39 ppm (d, J = 2.1 Hz, 1H, 2-pyridin) Zin proton); NH-OHandNH-OH was not detected. Example 40 N-((3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phen Propyl) succinyl) -L-proline-piperonylamide   Trifluoroacetate. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.4 -2.1 (m, 8H, CH-CH 2 CH 2 -CHTwoPh + proline 3-, 4-methyl Ren), 2.45 (m, 2H,CH 2 -Ph), 2.95 (m, 1H,CH− 3.5-3.7 (m, 3H,CH-NHThree ++ Proline 5-methyl Len), 3.67 (s, 3H, methoxy), 4.16 and 4.21 (each dd, J = 5.6 and 13.7 Hz, 1H, CONH-CH(H) -Ar) 4.3 4 (dd, J = 4.3 and 8.1 Hz, proline N-CH-CO), 6.07 (s, 2H, O −CH 2 -O), 6.6-6.9 (m, 5H, piperonyl Ar proton + methoxy) Orthoaromatic broton to si), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H) Aromatic proton meta to methoxy), 8.15 (broad s, 3H, NHThree + ), 8.31 (dd, J = 5.6 Hz, 1H, CO−NH-CHTwo-Ar), 9 . 39 (s, 1H, NH-OH), And 11.16 ppm (s, 1H,NH− OH). Example 41 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-N-isopropyl-N-methylamide, and (3R-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-N-isopropyl-N-methylamide   4S-benzyloxycarbonyl-1-tert-butene in DMF (6 mL) Xycarbonyl-3R- (4-methoxy) phenpropyl-azetidine-2-o Solution (350 mg, see Method C) was added to sodium azide at room temperature for 30 hours. (10 mg) and N-isopropyl-N-methylamine (0.16 mL). Was. Inspection and flash chromatography on silica (n-hexane / EtOAc) Chromatography was performed in this order (4-benzyloxycarbonyl-3S-t). tert-butoxycarbonylamino-2R- (4-methoxy) phenpropyl) Succinyl-N-isopropyl-N-methylamide (160 mg) and base complement The product obtained from the co-epimerization (4-benzyloxycarbonyl-3R -Tert-butoxycarbonylamino-2R- (4-methoxy) phenpropi L) Succinyl-N-isopropyl-N-methylamide (80 mg) was provided. ESI-MS (both isomers) 527 (MH)+.   The above stereoisomers are separated and synthesized in a manner similar to that described in Examples 1-3. This provided the title compound (both trifluoroacetates). DMSO, Both compounds are tertiary amides in a 2: 1 mixture of rotamers (M major; m minor; H1 -NMR).   3S-isomer: H1-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 0.97 and And 1.02 (each d, J = 7.0 Hz; 6 H, M CHMe 2 ), 1.01 and 1.11 (each d, J = 7.0 Hz; 6H , M CHMe 2 ), 1.47 (m, 4H, CH-CH 2 CH 2 -CHTwoPh), 2 . 44 (m, 2H,CH 2 -Ph) 2.65 (s, 3H, mNMe), 2. 77 (s, 3H, N of MMe), 3.11 (m, 1H, MCH-Fenpropi 3.18 (m, 1H, mCH-Phenpropyl), 3.69 (s, 3H , Methoxy), 3.71 (m, 1H, MCH-NHThree +), 3.76 (m, 1H , MCH-NHThree +), 4.03 (m, 1H, mCH-MeTwo), 4.69 ( m, 1H, MCH-MeTwo), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Metoki) 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Aromatic protons meta to methoxy), 7.98 (extensive s, 3H, m N HThree +), 8.13 (extensive s, 3H, M NHThree +), 9.36 (s, 1H, M NH-OH), 9.37 (s, 1H, m-NH-OH), 11.12 (s, 1H , M'sNH-OH), and 11.15 ppm (s, 1H, mNH-OH).   3R-isomer: H1-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 0.98 and And 1.00 (each d, J = 6.5 Hz; 6 H, M CHMe 2 ), 1.04 and 1.11 (each d, J = 6.5 Hz; 6H , M CHMe 2 ), 1.3-1.8 (m, 4H, CH-CH 2 CH 2 -CHTwoPh ), 2.46 (m, 2H,CH 2 -Ph), 2.64 (s, 3H, m NMe) , 2.80 (s, 3H, N of MMe), 3.17 (m, 1H,CH-Fenpro Pill, 3.59 (m, 1H,CH-NHThree +), 3.69 (m, 3H, M C) 3.70 (s, 3H, m methoxy), 4.12 (m, 1H, mCH− MeTwo), 4.67 (m, 1H, MCH-MeTwo), 6.81 (d, J = 8.5) Hz, 2H, ortho aromatic protons to M methoxy), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H, m, methoxy to ortho aromatic protons), 7. 05 (d, J = 8.5 Hz, 2H, M aromatic methoxy meta to proton) ), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H, m, aromatic to methoxy meta) Protons), 8.21 (broad s, 3H, NHThree +), 9.20 (extensive s, 1H , M NH-OH), 9.22 (extensive s, 1H, M NH-OH), And 1 0.99 ppm (extensive s, 1H,NH-OH). Example 42 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-4- (2-pyridyl) -piperazinamide   Trifluoroacetate. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.4 8 (m, 4H, CH-CH 2 CH 2 -CHTwoPh), 2.44 (m, 2H,CH 2 − Ph), 3.22 (m, 1H,CH-Phenpropyl), 3.3-3.8 (m, 9H, CH-NHThree +And piperidine methylene protons), 3.68 (s, 3H Methoxy), 6.70 (dd, J = 5.1 and 6.8 Hz, 5-pyridine) Roton), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ortho-favorable to methoxy) 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H, 3-pyridine proton) ), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H, methoxy-aromatic Ton), 7.60 (ddd, J = 1.7, 6.8 and 8.6 Hz, 1H, 4- Pyridine proton), 8.10 (dd, J = 1.7 and 5.1 Hz, 1H, 6 -Pyridine proton), 8.20 (broad s, 3H, NHThree +), 9.40 (broad S, 1H, NH-OH), And 11.19 ppm (s, 1H,NH-OH). Example 43 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl- (4- (2,3-methylene-dioxy) phenylaminocarbo Nyl) pyridine amide   Trifluoroacetate. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): DMS At O, the compound has its H1The NMR signals coalesce upon heating, about 1: 1 2 It exists as a species of conformer. H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1.2-1.9 (m, 8H, CH-CH 2 CH 2 -CHTwoPh + piperidine3- , 5-methylene), 2.45 (m, 2H,CH 2 -Ph), 2.50 (m, 1H , Piperidine 4-proton), 2.70 and 3.00 (each m; piperidine 2-proton) And 6-axial protons), 3.20 (m, 1H,CH-Phenpropyl), 3 . 66 and 3.70 (each s: 3H, methoxy of the two conformers), 3.70 (M, 1H,CH-NHThree +), 3.90 and 4.40 (each m; 2H, piperidi) 2- and 6-equatorial protons), 5.95 (s, 2H, O-CH 2 -O), 6.8-7.3 (m, 7H, aromatic proton), 8.00 (broad Typical s, 3H, NHThree +), 9.38 and 9.39 (each s; 1H, two conformations) NH-OH), 9.82 and 9.83 (each s; 1H, CO-NH-Ar ), And 11.15 ppm (broad s, 1H,NH-OH).   In a manner similar to that described in the previous examples, the following compounds were prepared. Example 44 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R-isobutyl) succinyl-N- Methyl-N- (1S-methylaminocarbonyl-2-phenyl) ethylamide, Trifluoroacetate.   H1-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 0.73, 0.80 (two d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.1-1.5 (m, 3H), 2.55 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.05, 3.30 (2 m , 2H), 3.10 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.70 (m, 1H) ), 7.0-7.3 (m, 5H), 7.81 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8 . 28 (broad signal, 3H), 9.40 (broad signal, 1H), 11. 13 (s, 1H). Example 45 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl- (4-piperonyl) piperazinamide Example 46 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-4- (4-fluorophenylsulfonyl) piperazinamide Example 47 (2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino-3S- (methylsulfo Nyl) amino) succinyl- (4-piperonyl) piperazinamide Example 48 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-4- (4-acetylphenyl) piperazinamide Example 49 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-4- (1-piperidyl) piperidinamide Example 50 (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) succi Nyl- (1R-cyclohexylethyl) amide, trifluoroacetate.   H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.9-1.9 (m, 22H ); 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.55 (M, 2H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.0 (extensive signal , 3H), 9.27 (s, 1H), 11.01 (broad signal, 1H). Example 51 (4-hydroxyamino-3S- (4-methoxyphenylsulfonyl) amino- 2R- (4-methoxy) phenpropyl) succinyl-piperidinamide Example 52 (3S- (4-fluorophenylsulfonyl) amino-4-hydroxyamino- 2R- (4-methoxy) phenpropyl) succinyl-piperidinamide Example 53 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-cyclohexylamide Example 54 (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) succi Nyl-piperazinamide Example 55 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-cyclopentylamide Example 56 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl- (2R, S-methyl) piperidinamide Example 57 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-2- (1-morpholino) ethylamide Example 58 (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxy (Cyamino) succinyl-2- (N-methyl-N-piperonyl) aminoethylamido Do Example 59 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-4- (1,1-di (4-fluoro) phenylmethyl) piperazi Namide Example 60 (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) succi Nyl-N-methyl-N- (2- (N-methyl-N-piperonyl) -aminoethyl Amide Example 61 (2R-cyclopentylmethyl-3S- (4-fluorophenylsulfonyl) a Mino-4-hydroxyamino) succinyl-piperidinamide Example 62 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-4- (4-piperidinecarbonyl) piperazinamide Example 63 (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) succi Nyl- (3,5-dimethyl) piperazinamide Example 64 (3S-amino-2R-biphenylpropyl-4-hydroxyamino) succini Ru- (4-piperonyl) piperazinamide, trifluoroacetate.   H1-NMR (500 MHz, DMSO-d61.): 1.60 (m, 4H); 60, 2.70 (2 m, 2H), 3.0-4.0 (broad signal, 10H ), 3.30 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.93 (S, 2H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.30-7.70 (m, 9H) . Example 65 (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) succi Nyl- (1R-cyclohexyl-2-hydroxy) ethylamide Example 66 (3S-amino-4-hydroxyamino-2R- (4-methoxy) phenpropi B) succinyl-4- (2-hydroxyethyl) piperazinamide Example 67 N-((3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) Succinyl) -L-proline-N- (2,3-methylenedioxyphenyl) -ca Luboxamide Example 68 N-((3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) Succinyl) -D-proline-N- (2,3-methylenedioxyphenyl) -ca Luboxamide Example 69 (2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino-3S- (toluenesulfur (Honyl) amino) succinyl- (1R-cyclohexylethyl) amide Example 70 (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) succi Nyl- (2S-methyl-4-piperonyl) piperazinamide Example 71 (2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino-3S- (8- (1,2 , 3,4-Tetrahydroquinoline) sulfonyl) amino) succinyl- (1R- Cyclohexylethyl) amide   H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.89 (d, J = 6.8H) z, 3H), 0.9-1.9 (m, 22H), 2.43 (m, 1H), 2.67 (M, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 7.3, 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.3, 7. 6 (two broad signals, 2H), 8.72 (broad signals, 1H), 10 . 50 (broad signal, 1H). Example 72 (3S-amino-2R-cyclopentylmethyl-4-hydroxyamino) succi Nyl- (1S-cyclohexyl-1-dimethylaminocarbonyl) -methylamido Do   H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.9- 1.9 (m, 22H), 2.68 (m, 1H), 2.79, 3.06 (two Doublet, 6H), 3.47 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 7.3, 8.8H) z, 1H), 7.80 (broad signal, 3H), 8.16 (d, J = 7.3H) z, 1H), 9.21 (broad signal, 1H), 11.00 (broad signal) , 1H). Example 73 (3S-amino-2R-biphenylpropyl-4-hydroxyamino) succini Ru- (1R-cyclohexylethyl) amide, trifluoroacetate.   H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.90-1.9 (m, 15 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.6 2 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 7.25, 7 . 55 (2 double lines, J = 8.3 Hz, 4H), 7.30 (m, 1H), 7. 42 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.18 (broad signal, 3H), 9.32 (s, 1H), 11.20 (S, 1H). Manufacturing method A 4S-benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R- Isobutyl azetin-2-one Stage A   1-tert-butyldimethylsilyl-4S- in dry THF (100 mL) A solution of carboxazetidin-2-one (6.2 g) was added to LDA ( 28.4 ml) of 2M solution at 0-5 ° C. dropwise to give the di-anion A dicolor solution was obtained. After 15 minutes, isobutyl iodide (6.8 mL) was added at 0 ° C. with stirring. And the resulting yellow-green solution was left overnight at the same temperature. 1M KH SOFourQuench with aqueous solution (300 mL) followed by extraction with EtOAc to give crude 1-t tert butyldimethylsilyl-4S-carboxy-3R-isobutylazetidi 2-N-one was provided as an orange syrup (7 g).   The above material is dissolved in dry DMF (20 mL) and triethylamine ( 5.85 mL) and benzyl bromide (4.8 mL) are treated dropwise in this order. did. After 4 hours at room temperature, the mixture was partitioned between water and EtOAc. Organic layer, bra Wash, dry and evaporate to give crude 4S-benzyloxy Carbonyl-1-tert-butoxydimethylsilyl-3R-isobutylazeti 2-N-one was obtained as an orange oil. This material is dissolved in THF (10 ml) and overnight in tetrabutyl fluoride Left in the presence of ammonium (2.6 g) and acetic acid (1.7 mL). mixture The solution was washed with saturated NaHCOThreePartition between aqueous solution and EtOAc, and separate organic layer Dry and evaporate. On silica gel (n-hexane / EtOAc) After rush chromatography, 4S-benzyloxycarbonyl-3R -Isobutylazetidin-2-one (4.7 g) was provided as white needles. F T-IR (KBr) 3229 (N), 1744-1750 wide (CO) cm-1 . H1-NMR (200 MHz, CDClThree): 0.87 (d, 3H, J = 6.5H) z), 0.94 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.57-1.82 (m, 3H ), 3.32 (m, 1H), 3.90 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.22 (ABq, 2H), 5.96 (broad s, 1H), 7.36 (m, 5H) ppm . Stage B   CHThreeMaterial from step A above (1 g) in CN (15 mL) At room temperature for 30 minutes and then overnight at room temperature. Tylaminopyridine; 46 mg) and BocTwoO (di-tert-butyldica) (L.ubonate; 1.67g). After removal of the catalyst in vacuo, the residue is taken up in Et. Dissolved in OAc and sequentially 1M KHSOFourAqueous solution, saturated NaHCOThreeAqueous solution And washed with brine. NaTwoSOFourDried on top and evaporated, marked The compound was left as a yellow oil. FT-IR (CHClThree) 1820 (azetidinone CO), 1750 (ester CO); 1728 (carbamate CO) cm-1. Manufacturing method B 3R-isobutyl-4S- (4-nitro) benzyloxycarbonyl-1- (4 -Toluenesulfonyl) azetin-2-one Stage A   In a manner similar to that described in Preparation A, 1-tert-butyldimethylsilyl 4-S-carboxyazetidin-2-one (4.1 g) was added to THF (18.8). reacted with a 2M solution of LDA and isobutyl iodide (4.53 mL). Followed by p-nitrobenzyl bromide (4.25 g) and triethyl alcohol. (3.7 mL) and finally acetic acid (1 mL) and Reacted with tributylammonium (1.1 g) to give 3R-isobutyl-4S- (4-Nitro) benzyloxycarbonylacetidin-2-one (3.6 g) Served as a yellow solid. Stage B   CHTwoClTwoA solution of the material from Step A above (630 mg) in (10 mL) Triethylamine (0.65 ml) and p-chloride Treated with toluenesulfonyl (783 mg). Saturated NaHCOThreeQuench with aqueous solution After that, the organic layer was collected and saturated NH 4FourWash with aqueous Cl, brine and NaTwoSOFour Dry on top. Evaporate and filter on silica gel (n-hexane / EtOAc). Purify by lash chromatography to give the title compound (320 mg) in oil Served as a solid. FT-IR (CHClThree1802 (azetidinone CO), 1752 (ester CO) cm-1. H1-NMR (400 MHz, CDClThree): 0.79 (d, 3H , J = 6.4 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.54-1. 72 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.19 (s, 2H), 7.31 (d , 2H, J = 8.5 Hz), 7.33 (m, 5H), 7.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz) ppm. Manufacturing method C 4S-benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R- (4-methoxy) phenpropylazetin-2-one Stage A   In a manner similar to that described in Preparation A, 1-tert-butyldimethylsilyl 4S-Carboxyazetidin-2-one (21 g) was added to THF (93.8 m L) 2M solution of LDA in (L) and (4-methoxy) phenpropyl iodide (45 . 9 g; see Preparation F), followed by benzyl bromide (32.6 g) and Reaction with triethylamine (15.3 mL) gave crude 4S-benzyloxycarbo. Nyl-1-tert-butyldimethylsilyl-3R- (4-methoxy) femp Lopyrazetidin-2-one (90.4 g) was provided.   CHThreeThis material, dissolved in aqueous CN and 2N HCl, was stirred overnight at room temperature. Stirred. The solvent was evaporated and the aqueous layer was extracted several times with EtOAc. The organic layer NaTwoSOFourDried on And evaporated. The residue is flashed on silica gel (n-hexane / EtOAc). Purified by chromatography, 4S-benzyloxycarbonyl- 3R- (4-methoxy) phenpropylazetidin-2-one (8.6 g) was added to white Served as a colored solid. Stage B   In a manner similar to that described in Process A (Step B), the material obtained from Step A above (8.6 g) in DMAP (300 mg) and BocTwoO (7.93g) and anti In response, the title compound was provided as a yellow oil (9.1 g). H1-NMR ( 200MHz, CDClThree): 1.44 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 4 H), 2.55 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.09 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.19 and 5.25 (two d, 2H, J = 12.2 Hz), 6.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.02 (D, 2H, J = 8.7 Hz), 7.34 (m, 5H) ppm. Manufacturing method D 4S-benzyloxycarbonyl-1-tert-butoxycarbonyl-3R- Cyclopentylmethylazetin-2-one Stage A   In a manner similar to that described in Preparation A, 1-tert-butyldimethylsilyl 4S-Carboxyazetidin-2-one (1 g) was added to THF (4.6 mL). 2M solution of LDA in solution and cyclopentylmethyl iodide (2 g; see Process E) With benzyl bromide (0.93 mL) and triethylamine (1 mL) to give crude 4S-benzyloxycarbonyl-1-tert-butyl. Dimethylsilyl-3R-cyclopentylmethylazetidin-2-one (6 g) Was provided. Stage B   CHThreeThis material, dissolved in aqueous CN and 2N HCl, was stirred overnight at room temperature. And allowed to stir. The solvent was evaporated and the aqueous phase was extracted several times with EtOAc. Organic layer , NaTwoSOFourDried on top and evaporated. The residue was purified on silica gel (n-hex Purified by flash chromatography on Sun / EtOAc) to give 4S -Benzyloxycarbonyl-3R-cyclopentylmethylazetidine-2-o (1.3 g) was provided as a yellow solid. Stage C   In a manner similar to that described in Process A (Step B), the material obtained from Step B above (1.3 g) in DMAP (21 mg) and BocTwoO (5.66 mg) and anti In response, the title compound was provided as a colorless oil (530mg). H1-NMR (200 MHz, CDClThree): 0.9-2.0 (m, 11H), 1.45 (s) , 9H), 3.15 (m, 1H), 4.12 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5 . 17 and 5.30 (two d, 2H, J = 12.0 Hz), 7.35 (m, 5H) ppm. FAB-MS388 (MH)+, 332, 288, 252, 135, 91, 57 m / z. Manufacturing method E Cyclopentylmethyl iodide   Methanesulfonyl chloride (25.5 mL) was added at 0 ° C. to dichloromethane (500 mL). 1) cyclopentane-methanol (32.4 mL) and triethylamine (46 mL) was added dropwise. After stirring overnight at room temperature, the mixture was successively added with water, 2% hydrochloric acid, 4% aqueous sodium bicarbonate. Washed with the solution and again with water. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. To remove Clopentyl methyl methanesulfonate (about 50 g) was provided as a colorless oil. . A mixture of this product and sodium iodide in acetone (600 ml) was added to 1 Heat to reflux in the dark for 6 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is stirred Was poured into petroleum ether / water 2: 1 (1.5 L). Wash the organic layer twice with water and dry Dry (NaTwoSOFour) And carefully under reduced pressure (50 mm, bath temperature <30 ° C.) Concentrated. The residue was distilled in vacuum. Boiling at 101-102 ° / 70mm Collection of fractions gave the title compound as a light yellow oil (39 g). I got it. Manufacturing method F (3- (4-methoxyphenyl) -1-propyl iodide   Methanesulfonyl chloride (31 mL) was added at 0 ° to dichloromethane (800 mL) 3- (4-methoxyphenyl) -1-propanol (50 g) and trie It was added dropwise to a solution of tylamine (56 mL). The resulting mixture is stirred overnight at room temperature. I let you. After washing with water, 2% hydrochloric acid and 4% aqueous sodium bicarbonate, the organic solution Is dried over sodium sulfate and rotoevaporated to give crude 3- (4-methoxy). Phenyl) -1-propyl meta The sulfonate was obtained as a colorless solid (about 83 g). In acetone (800 mL) Of this product and sodium iodide (75 g) were added at reflux in the dark for 20 hours. Heated. After cooling to room temperature, the reaction mixture is stirred under n-hexane / EtOA c / water 1: 1: 1 (1.5 L). The organic layer is washed with water and metabisulphite Diluted with aqueous sodium citrate and 4% aqueous sodium bicarbonate, then dried ( NaTwoSOFour) And concentrated under reduced pressure. The residue is purified on silica gel (n-hexa By eluting with a short pad (eluting with 95: 5 EtOAc / EtOAc). Made. The title compound was obtained as a shiny yellow solid (75g). Manufacturing method G Dichlorohexylmethylamine   A solution containing dicyclohexylacetic acid (4.5 g) in dichloromethane (50 mL). The liquor was treated with oxalyl chloride (2.5 mL). Catalytic amount of N, N-dimethylpho Add lumamide (1 drop) and generate gas immediately. Reaction mixture at 2 o'clock And then concentrated to dryness. From crude dicyclohexylacetyl chloride Dissolve the resulting residue in acetone (45 mL) And contain sodium azide (2.6 g) in water (45 mL) at 0 ° C. Treated with solution. After stirring at 0 ° C. for 1 hour, toluene (100 mL) was added. Was. Organic layer (2128cm-1And mainly as shown by the IR absorption band (Containing clohexyl acetyl azide), washed twice with brine and dried. Dry (NaTwoSOFour) And then heated at reflux for 2 hours. After evaporation of the solvent, the main Dicyclohexylmethyl isocyanate (2275cm-1Absorption band at ) Was obtained. This crude isocyanate was treated with 20% hydrochloric acid (10%). 0 mL) and heated at reflux for 8 hours. Filter the insoluble material, and The filtrate was concentrated in vacuo. The solid residue was dissolved in diethyl ether / 1N NaOH aqueous solution The liquid was taken out and the aqueous layer was extracted again with ethyl ether. Combine the organic phases, And washed with brine, then dried (NaTwoSOFour), Then spin-evaporate Was. Thereafter, the title compound was obtained as a colorless oil (1.8 g). H1-NMR (2 00 MHz, DMSO-d6): 0.8-1.8 (m, 22H), 2.01 (t, 1H, J = 5.4HZ) ppm. Manufacturing method H N- (tert-butoxycarbonyl) -3R-isobutyl-L-asparagine Acid 4-piperidinamide ("Aspartic acid pathway") Stage A   N- (tert-butoxycarbonyl) -L in acetonitrile (15 mL) -1-benzyl aspartate (1 g) and piperidine (0.32 mL) The solution containing N-methylmorpholine (0.42 mL) and T Reacted with BTU (1.2 g). Remove the solvent and dissolve in EtOAc The residue was washed with 2% aqueous hydrochloric acid, saturated NaHCOThreeWash sequentially with aqueous solution and brine did. Dry (NaTwoSOFour) And a yellowish oil that forms after rotary evaporation The product was purified by flash chromatography on silica gel to give N- ( tert-butoxycarbonyl) -L-aspartic acid 1-benzyl ester- 4-Piperidinamide (900 mg) was obtained as a colorless oil. Stage B   Contain compound (700 mg) from step A above in ethanol (30 mL) The solution was allowed to stand at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere in the presence of 10% Pd-C (70 mg). Exposed. After filtration (celite filtration aid) and rotary evaporation, N- (ter t-butoxycarbonyl) -L-aspartic acid 4-piperidinamide (500 mg) as a yellowish foam. Stage C   The material obtained from step B above (200 mg) in dry THF (5 mL) at -40 <0> C And under a nitrogen atmosphere, heptane / THF / benzene (Aldrich ch); 1.07 mL). After that, Butyl (0.09 mL) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. 4 hours Afterwards, the reaction mixture is brought to saturated NHFourQuenched with Cl and extracted with EtOAc. Saturation NaHCOThreeWash with aqueous solution, dry over sodium sulphate and spin-evaporate And unreacted starting material and N- (tert-butoxycarbonyl) -3R-isobut A mixture of tyl-L-aspartic acid 4-piperidinamide was provided. Stage D   The crude material from Step C above in DMF (10 mL) was brominated at room temperature for 1 day. React with benzyl (0.16 mL) and triethylamine (0.24 mL) Was. After testing, the title compound was purified by flash chromatography (gradient n-hexana / EtOAc mixture) to give the title compound as a yellowish oil. Obtained from the "azetidinone pathway" and described in Example 1 above. (4-benzyloxy-3S-tert-butylcarbonylamino-2R -Isobutyl) succinyl-piperidinamide. FT-TR (CH ClThree3433 Extensive (NH), 1753 (ester CO), 1714 (cal (Bamate CO), 1626 (amide CO) cm-1. H1-NMR (200 MHz , CDClThree) 0.89 and 0.91 (two d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.42 (s, 9H), 1.2-1.8 (m, 9H), 3.1-3.5 (m, 5 H), 4.48 (dd, 1H, J = 4.1 and 10.0 Hz), 5.06 and And 5.19 (two d, 2H, J = 12.4 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.32 (m, 5H) ppm. Example 74   Tablets containing the following ingredients can be manufactured in conventional manner. Ingredients per tablet Amine derivative 25.0mg Lactose 125.0mg Corn starch 75.0mg 4.0 mg of talc 1.0 mg of magnesium stearate Total weight 230.0mg Example 75   Capsules containing the following ingredients can be prepared in conventional manner. Ingredients per capsule Amine derivative 50.0mg Lactose 165.0mg Corn starch 20.0mg 5.0 mg of talc Capsule filling weight 240.0mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/444 Ａ６１Ｋ 31/444 31/445 31/445 31/495 31/495 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/58 211/58 213/40 213/40 213/81 213/81 295/18 295/18 Ａ Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＵＡ，Ｕ Ｓ (72)発明者 アブラーテ，フランチエスカ イタリー国、イ―20124・ミラン、ビア・ ロドビコ・セツターラ、45 (72)発明者 ペローネ，エツトーレ イタリー国、イ―20010・ボツフアロー ラ・テイチノ、ビア・アルド・モーロ、44 (72)発明者 コリツリ，リツカルド イタリー国、イ―20148・ミラン、ビア・ モルガンテイーニ、31 (72)発明者 ヤベス，ダニエラ イタリー国、イ―20146・ミラン、ビア・ コスタンツア、３──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 31/444 A61K 31/444 31/445 31/445 31/495 31/495 31/5375 31/5375 A61P 29/00 A61P 29/00 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 207/16 C07D 207/16 211/58 211/58 213/40 213/40 213/81 213/81 295/18 295/18 AZ (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AU, BR, CA, CN, CZ, HU, ID, IL, JP, KR, MX, NO, NZ, PL , RO, UA, US (72) Inventor Abrate, F Lunch Esca Italy, E-20124 Milan, Bia Rodobico Settara, 45 (72) Inventor Perone, Ettore Italy, E-20010 Botswalola Teicino, Bia Aldo Moro, 44 (72) Inventor Koritsuri, Ritsucardo Italy, 2014-Milan, Via Morgantainini, 31 (72) Inventor Javes, Daniela Italy, Italy 20146, Milan, Via Costanzia, 3

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ又は−ＣＯＯＨであり、 同一か又は異なっているＲ1及びＲ2は、それぞれ、水素又は−基Ｇ｛これは、 メチル、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、 シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ10−アル キル、アリール−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル− Ｃ1〜Ｃ10−アルキル若しくはヘテロシクリル−Ｃ2〜Ｃ10−アルケニルであり、 該メチル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリ ル基は、置換されていないか又は１〜３個の置換基によって置換されている｝、 若しくは −ＳＯ2−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された通りである）、若しくは −ＳＯ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された通りである）、若しくは −ＣＯ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された通りである）、若しくは −ＣＯＯ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された通りである）、若しくは −ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨＧ若しくは−ＳＯ2−ＮＧＧ’（式中、Ｇは上記 定義された通りであり、同一か又は異なっているＧ’は、Ｇについて上記定義さ れた通りであるか又はＧ及びＧ’は、それらが結合している窒素原子と一緒にな って、炭素環式、複素環式若しくは芳香族環に融合していてよく、任意の炭素原 子若しくは追加の窒素原子に於いて置換されていてよい、飽和若しくは不飽和３ 〜７員アザ複素環式環を形成する）、若しくは −基−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＧ若しくは−ＣＯ−ＮＧＧ’（式中、Ｇ及びＧ’ は、上記定義された通りであるか又はＧ及びＧ’は、それらが結合している窒素 原子と一緒になって、炭素環式、 複素環式若しくは芳香族環に融合していてよく、任意の炭素原子若しくは追加の 窒素原子に於いて置換されていてよい、飽和若しくは不飽和４〜７員アザ複素環 式環を構成する）、 であるか、又は Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素環式、複 素環式若しくは芳香族環に縮合していてよく、任意の炭素原子若しくは追加の窒 素原子に於いて置換されていてよい、飽和若しくは不飽和３〜７員アザ複素環式 環を形成し、 Ｒ3は、置換されていない又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基によって置換された Ｃ1〜Ｃ15アルキルであり、アルキル基及び／又はシクロアルキル基は、置換さ れていないか又はメチル、エチル、Ｃ3〜Ｃ4直鎖若しくは分枝鎖アルキル、フル オロ、クロロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボ キシ及びカルボキシメチルから選択された１〜３個の置換基によって置換されて いる、又は Ｒ3は、基−Ｒ−Ｘ−ＲI（式中、Ｒは、化学結合、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）m −（式中、ｍは２〜５の整数である）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ− 、フェニレン（即ち、−Ｃ6Ｈ4−）、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2Ｃ Ｈ2ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＣ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＣ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ −Ｃ6Ｈ4−、−ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4−又は−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＣ−Ｃ6Ｈ4−であ り、Ｘは、直接結合、酸素原子、硫黄原子又はスルフィニル−Ｓ（Ｏ）−、スル ホニル−Ｓ（Ｏ）2若しくはカルバモイル基−ＣＯＮＨ−若しくは−ＮＨＣＯ− であり、ＲIは、置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、 Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル及びア リールスルホニルから選択された基によって置換された、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2 〜Ｃ6アルケニル、フェニル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニル− （Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（Ｃ1〜Ｃ6） −アルキルである）であり、 第二級又は第三級カルボキサミドであるＱは、 −基−ＣＯＮＨＧ又は−ＣＯＮＧＧ’（式中、Ｇ及びＧ’は、上記定義された通 りである）、又は −基−ＣＯＮＨ−ＣＨＧＧ’（式中、Ｇ及びＧ’は、上記定義された通りである ）又は基−ＣＯＮＧ”−ＣＨＧＧ’（式中、同じか又は異なっているＧ”は、上 記Ｇの通り定義される）、 又は −基−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＧＧ’若しくは−ＣＯＮＧ”−ＣＨ2−ＣＨＧＧ’ （式中、Ｇ、Ｇ’及びＧ”は、上記定義された通りである）、又は −基−ＣＯ−アザヘテロシクリル（これは、置換されていないか又は任意の炭素 原子又は追加の窒素原子で置換されている）であり、但し、Ｑが−ＣＯＮＨＧで あるとき、Ｇは、メチル、アルキル−メチル、シクロアルキル−メチル、アリー ル−メチル又はヘテロシクリル−メチルであり、このようなメチル又は置換メチ ルは、基−（ＣＨ2）t−ＣＯ2Ｈ（式中、ｔは０である）又はそのエステル及び アミドによって更に置換されることはできない］ のアミン誘導体である化合物又はその薬物的に許容される塩、溶媒和物若しくは 水和物。 ２． アミン誘導体が、構造式（Ｉ’）： ［式中、 Ｗは、−ＣＯＮＨＯＨ又は−ＣＯＯＨであり、 Ｒ1及びＲ2は、 −共に水素若しくは −共にＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、又は Ｒ1は水素若しくはメチルであり、Ｒ2は基Ｇであり、Ｇは、 −置換されていないか又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキルにより若しくはクロロ、フル オロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ、メチルア ミノ、ジメチルアミノ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3若しくは−ＣＯＮＨＣ（ ＣＨ3）3、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、フェノキシ、 フェニルチオ及びフェニルスルホニル（但し、フェニル基は更に、クロロ、フル オロ、メトキシ又はメチルによって置換されていてよい）から選択された１〜３ 個の置換基によって置換された、Ｃ1〜Ｃ10アルキル又はＣ2〜Ｃ10アルケニル、 又は −Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、又は −アリール基（これは、任意に、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル コキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1 〜Ｃ4アルキルスルホニル、フェノキシ、フェニルチオ及びフェニルスルホニル 、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、ナフチル及びピリジル（ 但し、全てのフェニル、ナフチル及びピリジル環は更に、クロロ、フルオロ、メ チル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選 択された１〜３個の置換基によって置換されていてよい）から選択された１〜３ 個の置換基によって置換されている）、又は −ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサ ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チ エニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベン ゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、クロメニル、インドリル、オ キシインドリル、キノリル、イソキノリル、イソインドリル、シンノリニル及び プリニル（但し、これらのそれぞれは、任意に、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ 、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、 Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルスルホニル、フェノキシ、フェニルチオ及びフェニルスルホニル（但し 、フェニル環は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルによって置換されてい てよい）から選択された１〜３個の置換基によって置換されている）から選択さ れた不飽和ヘテロシクリル基、又は −ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、アジリジニル、 オキシラニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリ ダジニル、テトラヒドロピラニル、１−オキソ−２−イソインドリル、テトラヒ ドロイソキノリル、ヒダントイニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキ サニル、ジチアニル、アゼピニル及びチアゾリジニル（但し、全ての環窒素は、 Ｎ−オキシドのように酸化されていてよく、全ての環炭素は、カルボニルのよう に酸化されていてよく、全ての環硫黄は、スルホキシド又はスルホンのように酸 化されていてよい）から選択された飽和又は部分的飽和ヘテロシクリル基並びに クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、 ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキ ルチオ、 Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、フェノキシ、フェニルチオ及びフェニルスルホニ ル（但し、フェニル環は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルによって置換 されていてよい）から選択された１〜３個の置換基によって置換されているそれ らの誘導体、又は −上記定義された通りの不飽和又は飽和ヘテロシクリル基のいずれかによって置 換されたＣ1〜Ｃ10アルキル（但し、全ての環窒素は、Ｎ−オキシドのように酸 化されていてよく、全ての環炭素は、カルボニルのように酸化されていてよく、 全ての環硫黄は、スルホキシド又はスルホンのように酸化されていてよい）又は クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、 ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、−ＣＯＮＨ2、 −ＣＯＮＨＣＨ3及び−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3）3、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルスルホニル、フェノキシ、フェニルチオ及びフェニルスルホニル（但 し、フェニル基は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルによって置換されて いてよい）から選択された１〜３個の置換基によって置換されたそれらの誘導体 、又は −上記定義された通りのアリール基のいずれかによって置換さ れたＣ1〜Ｃ10アルキル並びにクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコ キシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シ クロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、フェノキ シ、フェニルチオ及びフェニルスルホニル（但し、フェニル環は、クロロ、フル オロ、メトキシ又はメチルによって置換されていてよい）から選択された１〜３ 個の置換基によって置換されたそれらの誘導体 であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＳＯ2−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された 通りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＣＯ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義された通 りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＣＯ−Ｏ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義され た通りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨＧ若しく は−ＳＯ2−ＮＧＧ’（式中、Ｇは上記定義された通りであり、同一か又は異な っているＧ’は、Ｇについて上記定義された通りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＳＯ−ＮＨ−Ｇ（式中、Ｇは上記定義さ れた通りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＣＯＮＨＧ若しくは−ＣＯＮＧＧ’（式 中、Ｇは上記定義された通りであり、同一か又は異なっているＧ’は、Ｇについ て上記定義された通りである）であり、又は Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、追加の環員と して任意にＮ、Ｏ、Ｓ若しくはＳＯ2を含有する３〜７員アザヘテロシクリル環 を形成し、これは、結合窒素原子に隣接する１個又は２個の炭素環原子上のオキ ソによって置換されていてよく、これは任意に、ベンゼン環と縮合しており、ア ザヘテロシクリル基は、置換されていないか又は１個若しくは２個以上の炭素及 び／若しくは窒素原子で、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ 、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、４− フルオロフェニル、ベンジル、４−フルオロベンジル、α−メチルベンジル、メ チレンジオキシフェニル、２−フェネチル、２−（４−フルオロフェニル）エチ ル、ピペロニル、カルバモイル、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3）3、 −ＣＯＮＨ −（４−フルオロフェニル）、−ＣＯＮＨ−ピリジル、−ＣＯＮＨ−（メチレン ジオキシ）フェニル、−ＣＯＮＨ−ピペロニルによって置換されている、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＳＯ2−アザヘテロシクリル（式中、ア ザヘテロシクリルは上記定義された通りである）であり、又は Ｒ1は水素又はメチルであり、Ｒ2は−ＣＯ−アザヘテロシクリル（式中、アザ ヘテロシクリルは上記定義された通りである）であり、 Ｒ3は、−ＣＨ2−アルキル、−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n− Ｏ−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n −Ｏ−（ＣＨ2）m−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル 、−（ＣＨ2）n−Ｓ−アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−（ＣＨ2）m−シクロアルキ ル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−（ＣＨ2）m−アリ−ル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−（ＣＨ2）m −ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＳＯ−アルキル、−（ＣＨ2）n−ＳＯ−（Ｃ Ｈ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−ＳＯ−（ＣＨ2）m−アリール、−（Ｃ Ｈ2）n−ＳＯ−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、 −（ＣＨ2）n−ＳＯ2−アルキル、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−（ＣＨ2）m−シクロア ルキル、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−（ＣＨ2）m−アリール、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2− （ＣＨ2）m−ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−アルキル、−（ＣＨ2）n− ＣＯ−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−（ＣＨ2）m−アリー ル又は−（ＣＨ2）n−ＣＯ−（ＣＨ2）m−ヘテロシクリル（但し、アルキル、シ クロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、上記定義された通りであり、ｎ 及びｍは、同じか又は異なっており、ゼロ又は１〜５の整数であり、アルキル、 シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、任意に、クロロ、フルオロ 、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、フェニル、トリル、４ −クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フェノ キシフェニル、４−（４−ピリジル）オキシフェニル、ピリジルから選択された １〜３個の置換基によって置換されている）であり、又はＲ3は、イソブチル、 ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びシクロペンチルメ チルから選択され、又はＲ3は、２−フェニルエチル、 ３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル（但し、フ ェニル基は、置換されていないか又はクロロ、フルオロ、シアノ、シアノメチル 、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メシル、メトキシ、エトキシ、プロポキ シ、ブトキシ、フェノキシ、４−クロロフエノキシ、４−フルオロフェノキシ、 ベンジルオキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４− メトキシフェニル、４−シアノフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−ピリ ジル、４−ピリジルオキシによって置換されている）から選択され、又はＲ3は 、フェニルスルホニルメチル若しくはフェニルスルホニルエチル(但し、フェニ ル基は、置換されていないか又はクロロ、フルオロ、シアノ、シアノメチル、メ チル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ 、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、ベンジルオキ シ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェ ニル、４−シアノフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−ピリジル、４−ピ リジルオキシによって置換されている)から選択され、 Ｑは、 −基−ＣＯＮＨＧ、−ＣＯＮＧＧ’、−ＣＯＮＨ−ＣＨＧＧ’、−ＣＯＮ（ＣＨ3 ）−ＣＨＧＧ’、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＧＧ’又は−ＣＯＮ（ＣＨ3）−Ｃ Ｈ2−ＣＨＧＧ’（式中、Ｇ及びＧ’は、土記定義された通りであり、置換され ていないか又はクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4ア ルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜 Ｃ7シクロアルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3）3 、−ＣＯＮＨ（４−フルオロフェニル）、−ＣＯＮＨ−ピリジル、−ＣＯＮＨ− （メチレンジオキシ）フェニル、−ＣＯＮＨ−ピペロニル、カルボメトキシ、カ ルボエトキシ又はケト基−ＣＯ−ＲII（式中、ＲIIは、上記定義された通りであ り、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチレ ンジオキシフェニル、ナフチル、ピペロニルから選択される）又はスルホン−（ ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＲII（式中、ｎ及びＲIIは、上記定義された通りである）、 又はスルホンアミド−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＨ ＲII、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲIIＲIII（式中、ｎ、ＲII及びＲIIIは、上記 定義された通りであり、ＲII及びＲIIIが、それらが 結合している窒素原子と一緒になって、上記定義された通りのアザヘテロシクリ ル環を構成する特別の場合を含む）から選択された１〜３個の置換基によって置 換された、Ｃ1〜Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキル、フェニ ル、トリル、メチレンジオキシフェニル、ピペロニル及びピリジルから選択され る）、又は −基−ＣＯ−アザヘテロシクリル（式中、上記定義された通りであるアザヘテロ シクリルは、置換されていないか又はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシ、カルバモイル、カルホメトキシ、カルボエトキシ、メシル、Ｃ1〜 Ｃ6直鎖若しくは分枝鎖アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキ ル、アリール、ヘテロシクリル及びアリール−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル若しくはヘ テロシクリル−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから選択された１〜３個の置換基によって 置換されており又は該アザヘテロシクリル基は、基−ＣＯＮＨ−ＲII（式中、上 記定義された通りであるＲIIは、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シ クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェ ニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニ ル、２−ピリジ ル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピペリジル、２−チアゾリル、１−ナフ チル、２−ナフチル、３−キノリル、５−キノリル、３−イソキノリニル、５− イソキノリル、３−キヌクリジニル、メチレンジオキシフェニル、ピペロニル、 ２−ベンゾイミダゾリル及び５−テトラゾリルから選択される）により置換され ており又は該アザヘテロシクリル基は、ケト基−ＣＯ−ＲIIにより又は式−ＣＨ （ＯＨ）−ＲII（式中、上記定義された通りであるＲIIは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、 フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチレンジオキシフェニル、ナ フチル、ピペロニルから選択される）のカルビノール基により又はスルホン−（ ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＲII（式中、ｎ及びＲIIは、上記定義された通りである）に より又はスルホンアミド−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2− ＮＨＲII、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−ＮＲIIＲIII（式中、ｎ、ＲII及びＲIIIは、 上記定義された通りであり、ＲII及びＲIIIが、それらが結合している窒素原子 と一緒になって、上記定義された通りのアザヘテロシクリル環を構成する特別の 場合を含む）により置換されている） である］ を有する請求項１記載の化合物、その塩及び溶媒和物。 ３． 請求項２記載の式（Ｉ’）の化合物の環式プロドラッグである、式（ＩＩ ’）の化合物。（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＱは、請求項２に定義された通りであり、Ｔはメチル又は 水素原子であり、Ｔ’は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ 、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロ及びフルオロから選択された １〜３個の置換基によって任意に置換された、メチル、Ｃ2〜Ｃ4低級アルキル、 フェニル、ベンジルである） ４． Ｒ3が、イソブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ− ノニル、シクロペンチルメチルから選択されるか又は、３−フェニルプロピル、 ４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、３−（ｐ−ジフェニル）プロピル 、３−（４−ピリジル−４−フェニル）プロピル、フェノキシメチル、２−フェ ノキシエチル、２−（フェニルメトキシ）エチル、３− フェノキシプロピル、４−（フェニルメトキシ）ブチル、フェニルスルホニルメ チル、２−（フェニルスルホニル）エチル、３−（４−ベンゾイルフェニル）プ ロピルから選択され、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ1 〜Ｃ4アルコキシから選択された１〜３個の置換基によって、任意のフェニル炭 素原子で置換された、それらの誘導体を含む、請求項２記載の化合物。 ５． （ａ）一般式（ＩＩＩ）： （式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１に定義された通りであり、Ｗ’はＣＯＯＨ、ＣＯ ＮＨＯＨ又はこれらの保護された誘導体である） のβ−ラクタム化合物を、式、Ｇ−ＮＨ2、ＧＧ’ＮＨ、ＧＧ’ＣＨ−ＮＨ2、Ｇ Ｇ’ＣＨ−ＮＨＣＨ3、ＧＧ’ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ2若しくはＧＧ’ＣＨ−ＣＨ2− ＮＨＣＨ3（式中、Ｇ及びＧ’は、請求項１に定義された通りである）の第一級 若しくは 第二級非環式アミン又は、Ｇ及びＧ’が、それらが結合している窒素原子と一緒 になって、アザヘテロシクリル環（但し、アザヘテロシクリルは、請求項１に定 義された通りである）を構成する特別の場合を含む、Ｇ−ＮＨ2、ＧＧ’ＮＨ、 ＧＧ’ＣＨ−ＮＨ2若しくはＧＧ’ＣＨ−ＣＨ2−ＮＨ2（式中、Ｇ及びＧ’は、 上記定義された通りである）のアミンと反応させて、式（ＩＶ）： （式中、Ｗ’、Ｒ2、Ｒ3は上記定義された通りであり、Ｑは請求項１に定義され た通りである） の化合物を得る段階、及び （ｂ）式（ＩＶ）の該化合物を、式（Ｉ）； （式中、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱは、請求項１に定義された通りである） の化合物に変換する段階、及び （ｃ）所望により、保護基を除去する及び／又は所望により、基Ｗ、Ｒ、Ｒ1、 Ｒ2、Ｒ3及びＱの何れかを、方法の最後に又は何れかの段階で、異なった基Ｗ、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱに変換する段階 からなる、請求項１記載の化合物の製造方法。 ６． （ａ）一般式（ＩＩＩ’）： （式中、Ｒ2及びＲ3は請求項２に定義された通りであり、Ｗ’はＣＯＯＨ、ＣＯ ＮＨＯＨである） のβ−ラクタム化合物又はこれらの保護された誘導体を、請求項５に定義された 通りのアミンと反応させて、式（ＩＶ’）： （式中、Ｗ’、Ｒ2、Ｒ3及びＱは、請求項２に定義された通りである） の化合物を得る段階、及び、 （ｂ）この式（ＩＶ’）の化合物を、式（Ｉ’）： （式中、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱは、請求項２に定義された通りである） の化合物に変換する段階、及び （ｃ）所望により、保護基を除去する及び／又は所望により、基Ｗ、Ｒ、Ｒ1、 Ｒ2、Ｒ3及びＱの何れかを、方法の最後に又は何れかの段階で、異なった基Ｗ、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱに変換する段階 からなる、請求項２記載の化合物の製造方法。 ７． （ａ）式（Ｖ）： （式中、Ｗ’は、カルボキシ又はその保護された誘導体であり、Ｑ’は、上記の ようなＱ又はカルボキシ若しくは保護されたカルボキシであり、Ｒ1、Ｒ2は請求 項１に定義された通りである） のアスパラギン酸誘導体を、式Ｒ3−Ｘ（式中、Ｒ3は請求項１に定義された通り であり、Ｘは、クロロ、ブロモ若しくはヨード又はスルホニルオキシ、例えば、 トリフラート若しくはメシラートである）の試薬と反応させて、式（ＶＩ）： （式中、Ｗ’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱ’は、上記の通りである） の化合物を得る段階、及び （ｂ）このような式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｉ） （式中、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱは、上記の通りである） の化合物に変換する段階、及び （ｃ）所望により、保護基を除去する及び／又は所望により、基Ｗ、Ｒ、Ｒ1、 Ｒ2、Ｒ3及びＱの何れかを、方法の最後に又は何れかの段階で、異なった基Ｗ、 Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＱに変換する段階 からなる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 ８． 薬物的に許容される希釈剤又は坦体及び活性成分として、請求項１〜４の 何れか１項記載の化合物からなる薬物組成物。 ９． 治療又は予防によるヒト又は動物身体の処置方法で使用するための、請求 項１〜４の何れか１項記載の化合物。 １０． マトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビターと して使用するための請求項９記載の化合物。 １１． 細胞からのＴＮＦ−αの放出のインヒビターとして使用するための請求 項９記載の化合物。 １２． 腫瘍性又は炎症性疾患の治療又は予防処置で使用するための請求項９、 １０及び１１の何れか１項記載の化合物。[Claims] 1. Formula (I): [Where,   W is -CONOH or -COOH;   The same or different R1And RTwoIs hydrogen or -group G, respectively, Methyl, CTwo~ CTenAlkyl, CTwo~ CTenAlkenyl, CThree~ C7Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1~ CTen-Alkyl, aryl, aryl-C1~ CTen-Al Kill, aryl-CTwo~ CTen-Alkenyl, heterocyclyl, heterocyclyl- C1~ CTen-Alkyl or heterocyclyl-CTwo~ CTen-Alkenyl, The methyl, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl and heterocyclyl A group is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents, Or -SOTwo-G, wherein G is as defined above, or -SO-G, wherein G is as defined above, or -CO-G, wherein G is as defined above, or -COO-G, wherein G is as defined above, or -SOTwo-NHTwo, -SOTwo-NHG or -SOTwo-NGG '(where G is the above G's as defined and identical or different are defined above for G. Or G and G 'together with the nitrogen atom to which they are attached. May be fused to a carbocyclic, heterocyclic or aromatic ring, and Saturated or unsaturated, which may be substituted at the substituent or at an additional nitrogen atom ~ 7-membered azaheterocyclic ring), or -Group-CONHTwo, -CONHG or -CO-NGG '(wherein G and G' Is as defined above or G and G 'are the nitrogen to which they are attached Together with the atom, carbocyclic, It may be fused to a heterocyclic or aromatic ring and may have any carbon atom or additional Saturated or unsaturated 4- to 7-membered aza heterocycle optionally substituted at the nitrogen atom Constituting a formula ring), Or   R1And RTwoTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a carbocyclic, It may be fused to an aromatic or aromatic ring, and may contain any carbon atom or additional nitrogen. Saturated or unsaturated 3- to 7-membered azaheterocyclic, which may be substituted at an atom Form a ring,   RThreeIs unsubstituted or CThree~ C7Substituted by a cycloalkyl group C1~ CFifteenAlkyl, and the alkyl group and / or cycloalkyl group is Not methyl or ethyl, CThree~ CFourStraight or branched chain alkyl, full Oro, chloro, C1~ CFourAlkoxy, nitro, amino, dimethylamino, carbo Substituted by 1 to 3 substituents selected from xy and carboxymethyl Or   RThreeIs a group -R-X-RI(Wherein R is a chemical bond, -CHTwo-,-(CHTwo)m -(Where m is an integer of 2 to 5), -CH = CH-, -CHTwoCH = CH- , Phenylene (ie, -C6HFour-), -CHTwoCH = CH-C6HFour-, -CHTwoC HTwoCH = CH-, -CHTwo-CC-, -CHTwoCHTwo-CC-, -CHTwoCHTwoCH = CH -C6HFour-, -CHTwo-CC-C6HFour-Or -CHTwoCHTwo-CC-C6HFour- X represents a direct bond, an oxygen atom, a sulfur atom or sulfinyl-S (O)-, Honyl-S (O)TwoOr a carbamoyl group -CONH- or -NHCO- And RIIs unsubstituted or F, Cl, Br, C1~ CFourAlkyl, C1~ CFourAlkoxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfonyl and C substituted by a group selected from reelsulfonyl1~ C6Alkyl, CTwo ~ C6Alkenyl, phenyl, phenyl- (C1~ C6) -Alkyl, phenyl- (CTwo~ C6) -Alkenyl, heterocyclyl or heterocyclyl- (C1~ C6) -Alkyl);   Q, which is a secondary or tertiary carboxamide, A group -CONHG or -CONGG ', wherein G and G' are as defined above. ), Or A group -CONH-CHGG ', wherein G and G' are as defined above ) Or a group -CONG "-CHGG 'wherein the same or different G" is G)), Or -Group -CONH-CHTwo-CHGG 'or -CONG "-CHTwo-CHGG ' Wherein G, G ′ and G ″ are as defined above, or The group -CO-azaheterocyclyl, which may be unsubstituted or any carbon Atom or additional nitrogen atom), provided that Q is -CONHG In some instances, G is methyl, alkyl-methyl, cycloalkyl-methyl, aryl Methyl- or heterocyclyl-methyl, such methyl or substituted methyl Is a group-(CHTwo)t-COTwoH (where t is 0) or an ester thereof; Cannot be further substituted by amides] Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or Hydrate. 2. The amine derivative has the structural formula (I ′): [Where,   W is -CONOH or -COOH;   R1And RTwoIs -Both hydrogen or -Both are C1~ CFourIs alkyl, or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs a group G, G is Unsubstituted or CThree~ C7By cycloalkyl or chloro, full Oro, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl, amino, methyla Mino, dimethylamino, -CONHTwo, -CONHCHThreeOr -CONHC ( CHThree)Three, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfonyl, phenoxy, Phenylthio and phenylsulfonyl (provided that the phenyl group further includes chloro, Selected from Oro, methoxy or methyl) Substituted by three substituents1~ CTenAlkyl or CTwo~ CTenAlkenyl, Or -CThree~ C7Cycloalkyl, or An aryl group (optionally a chloro, fluoro, hydroxy, C1~ CFourAl Coxy, amino, methylamino, dimethyla Mino, C1~ CFourAlkyl, CThree~ C7Cycloalkyl, C1~ CFourAlkylthio, C1 ~ CFourAlkylsulfonyl, phenoxy, phenylthio and phenylsulfonyl , Phenyl, benzyl, phenethyl, phenpropyl, naphthyl and pyridyl ( However, all phenyl, naphthyl and pyridyl rings are further chloro, fluoro, Select from tyl, hydroxy, methoxy, amino, methylamino and dimethylamino Selected from 1 to 3 selected from substituents) Substituted with) substituents), or -Pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxa Zolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, Enyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzo Thienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isobenzofuranyl, ben Zofuranyl, benzimidazolyl, indazolyl, chromenil, indolyl, e Xyindolyl, quinolyl, isoquinolyl, isoindolyl, cinnolinyl and Purinyl (provided that each of these is optionally chloro, fluoro, hydroxy , C1~ CFourAlkoxy, amino, methylamino, dimethylamino, C1~ CFourAlkyl, CThree~ C7Cycloalkyl, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFour Alkylsulfonyl, phenoxy, phenylthio and phenylsulfonyl (provided that The phenyl ring is substituted by chloro, fluoro, methoxy or methyl May be substituted by one to three substituents selected from Unsaturated heterocyclyl group, or -Pyrrolidinyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, aziridinyl, Oxiranyl, azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl, hexahydropyri Dazinyl, tetrahydropyranyl, 1-oxo-2-isoindolyl, tetrahi Droisoquinolyl, hydantoinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxo Sanyl, dithianyl, azepinyl and thiazolidinyl (provided that all ring nitrogens are It may be oxidized like an N-oxide and all ring carbons are like carbonyl. All ring sulfur can be acidified, such as sulfoxide or sulfone. Or a saturated or partially saturated heterocyclyl group selected from Chloro, fluoro, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, amino, methylamino, Dimethylamino, C1~ CFourAlkyl, CThree~ C7Cycloalkyl, C1~ CFourArchi Lucio, C1~ CFourAlkylsulfonyl, phenoxy, phenylthio and phenylsulfoni (Provided that the phenyl ring is substituted by chloro, fluoro, methoxy or methyl Which is substituted by 1 to 3 substituents selected from Derivatives of these, or -Substitution by any of the unsaturated or saturated heterocyclyl groups as defined above. Transformed C1~ CTenAlkyl (provided that all ring nitrogens are an acid such as N-oxide And all ring carbons may be oxidized, such as carbonyl, All ring sulfur may be oxidized, such as sulfoxide or sulfone) or Chloro, fluoro, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, amino, methylamino, Dimethylamino, C1~ CFourAlkyl, CThree~ C7Cycloalkyl, -CONHTwo, -CONHCHThreeAnd -CONHC (CHThree)Three, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFour Alkylsulfonyl, phenoxy, phenylthio and phenylsulfonyl (provided that And the phenyl group is substituted by chloro, fluoro, methoxy or methyl And their derivatives substituted by one to three substituents selected from Or -Substituted by any of the aryl groups as defined above C1~ CTenAlkyl and chloro, fluoro, hydroxy, C1~ CFourArco Xy, amino, methylamino, dimethylamino, C1~ CFourAlkyl, CThree~ C7Shi Chloroalkyl, C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfonyl, phenoxy Phenylthio and phenylsulfonyl (provided that the phenyl ring is chloro, full Selected from Oro, methoxy or methyl) Derivatives substituted by two substituents Or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -SOTwo-G wherein G is as defined above Street) or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -CO-G (wherein G is as defined above ), Or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -CO-OG (wherein G is defined above) Is true), or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -SOTwo-NHTwo, -SOTwo-NHG young Is -SOTwo-NGG '(wherein G is as defined above and is the same or different G ′ is as defined above for G), or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -SO-NH-G, wherein G is as defined above. Or)   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -CONHG or -CONGG '(formula Wherein G is as defined above, and G's which are the same or different are As defined above), or   R1And RTwoTogether with the nitrogen atom to which they are attached form an additional ring member And optionally N, O, S or SOTwo3 to 7 membered azaheterocyclyl ring containing Which form an oxy group on one or two carbon ring atoms adjacent to the bonding nitrogen atom. Optionally substituted with a benzene ring, The heterocyclyl group may be unsubstituted or contain one or more carbon atoms. And / or nitrogen, chloro, fluoro, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy , Amino, methylamino, dimethylamino, C1~ CFourAlkyl, phenyl, 4- Fluorophenyl, benzyl, 4-fluorobenzyl, α-methylbenzyl, Tylenedioxyphenyl, 2-phenethyl, 2- (4-fluorophenyl) ethyl , Piperonyl, carbamoyl, -CONHCHThree, -CONHC (CHThree)Three, -CONH -(4-fluorophenyl), -CONH-pyridyl, -CONH- (methylene Dioxy) phenyl, substituted by —CONH-piperonyl, or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -SOTwoAzaheterocyclyl (wherein a The heterocyclyl is as defined above), or   R1Is hydrogen or methyl; RTwoIs -CO-azaheterocyclyl (wherein, aza Heterocyclyl is as defined above);   RThreeIs -CHTwo-Alkyl,-(CHTwo)n-Cycloalkyl,-(CHTwo)n− O-alkyl,-(CHTwo)n-O- (CHTwo)m-Cycloalkyl,-(CHTwo)n -O- (CHTwo)m-Aryl,-(CHTwo)n-O- (CHTwo)m-Heterocyclyl ,-(CHTwo)n-S-alkyl,-(CHTwo)n-S- (CHTwo)m-Cycloalkyl ,-(CHTwo)n-S- (CHTwo)m-Aryl,-(CHTwo)n-S- (CHTwo)m -Heterocyclyl,-(CHTwo)n-SO-alkyl,-(CHTwo)n-SO- (C HTwo)m-Cycloalkyl,-(CHTwo)n-SO- (CHTwo)m-Aryl,-(C HTwo)n-SO- (CHTwo)m-Heterocyclyl, − (CHTwo)n-SOTwo-Alkyl,-(CHTwo)n-SOTwo− (CHTwo)m-Cycloa Ruquil,-(CHTwo)n-SOTwo− (CHTwo)m-Aryl,-(CHTwo)n-SOTwo− (CHTwo)m-Heterocyclyl,-(CHTwo)n-CO-alkyl,-(CHTwo)n− CO- (CHTwo)m-Cycloalkyl,-(CHTwo)n-CO- (CHTwo)m-Ally Or-(CHTwo)n-CO- (CHTwo)m-Heterocyclyl (provided that alkyl, Chloroalkyl, aryl and heterocyclyl are as defined above; And m are the same or different and are zero or an integer of 1 to 5, alkyl, Cycloalkyl, aryl and heterocyclyl groups are optionally chloro, fluoro , Cyano, cyanomethyl, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy, C1~ CFourAlkyl , C1~ CFourAlkylthio, C1~ CFourAlkylsulfonyl, phenyl, tolyl, 4 -Chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-pheno Selected from xylphenyl, 4- (4-pyridyl) oxyphenyl, pyridyl Substituted by 1 to 3 substituents), or RThreeIs isobutyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and cyclopentylmethyl Selected from chill or RThreeIs 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl (but Phenyl is unsubstituted or chloro, fluoro, cyano, cyanomethyl , Methyl, ethyl, propyl, butyl, mesyl, methoxy, ethoxy, propoxy Si, butoxy, phenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-fluorophenoxy, Benzyloxy, phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4- Methoxyphenyl, 4-cyanophenyl, 4-cyanomethylphenyl, 4-pyri Jyl, substituted by 4-pyridyloxy) or RThreeIs , Phenylsulfonylmethyl or phenylsulfonylethyl (provided that phenyl A chloro, fluoro, cyano, cyanomethyl, methyl Chill, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy , Phenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-fluorophenoxy, benzyloxy Phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphen Nyl, 4-cyanophenyl, 4-cyanomethylphenyl, 4-pyridyl, 4-pi (Substituted by lysyloxy)   Q is -Groups -CONHG, -CONGG ', -CONH-CHGG', -CON (CHThree ) -CHGG ', -CONH-CHTwo-CHGG 'or -CON (CHThree) -C HTwo-CHGG '(wherein G and G' are as defined in Earth, substituted Not or chloro, fluoro, hydroxy, hydroxymethyl, C1~ CFourA Lucoxy, amino, methylamino, dimethylamino, C1~ CFourAlkyl, CThree~ C7Cycloalkyl, -CONHTwo, -CONHCHThree, -CONHC (CHThree)Three , -CONH (4-fluorophenyl), -CONH-pyridyl, -CONH- (Methylenedioxy) phenyl, -CONH-piperonyl, carbomethoxy, Ruboethoxy or keto group -CO-RII(Where RIIIs as defined above C1~ CFourAlkyl, phenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, methyle Dioxyphenyl, naphthyl, piperonyl) or sulfone- ( CHTwo)n-SOTwo-RII(Wherein n and RIIIs as defined above), Or sulfonamide- (CHTwo)n-SOTwo-NHTwo,-(CHTwo)n-SOTwo-NH RII,-(CHTwo)n-SOTwo-NRIIRIII(Where n, RIIAnd RIIIAbove As defined, RIIAnd RIIIBut they Azaheterocyclyl, as defined above, together with the nitrogen atom to which it is attached (Including the special case of forming a ring). Replaced, C1~ C6Linear or branched alkyl, CFive~ C6Cycloalkyl, phenyl , Tolyl, methylenedioxyphenyl, piperonyl and pyridyl ) Or A group -CO-azaheterocyclyl, wherein azahetero is as defined above Cyclyl is unsubstituted or hydroxy, hydroxymethyl, C1~ CFour Alkoxy, carbamoyl, carbomethoxy, carboethoxy, mesyl, C1~ C6Linear or branched alkyl, trifluoromethyl, CThree~ C7Cycloalkyl , Aryl, heterocyclyl and aryl- (C1~ CThree) Alkyl or f Terocyclyl- (C1~ CThree) By 1-3 substituents selected from alkyl A substituted or azaheterocyclyl group has the group -CONH-RII(In the formula, above R as defined aboveIIRepresents methyl, isopropyl, tert-butyl, Clopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 4-fluorophen Nil, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-difluorophenyl Le, 2-pyridi , 3-pyridyl, 4-pyridyl, 4-piperidyl, 2-thiazolyl, 1-naph Tyl, 2-naphthyl, 3-quinolyl, 5-quinolyl, 3-isoquinolinyl, 5- Isoquinolyl, 3-quinuclidinyl, methylenedioxyphenyl, piperonyl, Selected from 2-benzimidazolyl and 5-tetrazolyl) Or the azaheterocyclyl group is a keto group -CO-RIIOr a formula -CH (OH) -RIIWherein R is as defined aboveIIIs C1~ CFourAlkyl, Phenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, methylenedioxyphenyl, na By a carbinol group of phthyl, piperonyl or by sulfone- ( CHTwo)n-SOTwo-RII(Wherein n and RIIIs as defined above) Or sulfonamide- (CHTwo)n-SOTwo-NHTwo,-(CHTwo)n-SOTwo− NHRII,-(CHTwo)n-SOTwo-NRIIRIII(Where n, RIIAnd RIIIIs R, as defined above,IIAnd RIIIIs the nitrogen atom to which they are attached Together with a particular azaheterocyclyl ring as defined above ) Is] 2. The compound according to claim 1, which has a salt thereof, and a solvate thereof. 3. A compound of formula (II) which is a cyclic prodrug of the compound of formula (I ') according to claim 2. ′).(Where RTwo, RThreeAnd Q are as defined in claim 2, wherein T is methyl or Is a hydrogen atom, and T 'is C1~ CFourAlkyl, hydroxy, C1~ CFourAlkoxy Selected from, amino, methylamino, dimethylamino, chloro and fluoro Methyl, C, optionally substituted with 1-3 substituentsTwo~ CFourLower alkyl, Phenyl and benzyl) 4. RThreeIs isobutyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n- Nonyl, cyclopentylmethyl, or 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 3- (p-diphenyl) propyl , 3- (4-pyridyl-4-phenyl) propyl, phenoxymethyl, 2-fe Nonoxyethyl, 2- (phenylmethoxy) ethyl, 3- Phenoxypropyl, 4- (phenylmethoxy) butyl, phenylsulfonylmethyl Tyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl, 3- (4-benzoylphenyl) p Selected from ropyl, chloro, fluoro, hydroxy, C1~ CFourAlkyl and C1 ~ CFourAny one of the phenyl carbons may be selected according to one to three substituents selected from alkoxy. 3. The compound according to claim 2, comprising a derivative thereof substituted with an elemental atom. 5. (A) General formula (III): (Where RTwoAnd RThreeIs as defined in claim 1, W 'is COOH, CO NHOH or protected derivatives thereof) Of the formula G-NHTwo, GG'NH, GG'CH-NHTwo, G G'CH-NHCHThree, GG'CH-CHTwo-NHTwoOr GG'CH-CHTwo− NHCHThreeWherein G and G 'are as defined in claim 1 Or Secondary acyclic amines or G and G 'together with the nitrogen atom to which they are attached And an azaheterocyclyl ring (provided that azaheterocyclyl is defined in claim 1) G-NH, including the special case ofTwo, GG'NH, GG'CH-NHTwoOr GG'CH-CHTwo-NHTwo(Where G and G ′ are (As defined above), reacting with an amine of formula (IV): (Where W ′, RTwo, RThreeIs as defined above, and Q is defined in claim 1 It is as expected) Obtaining a compound of (B) converting the compound of formula (IV) to a compound of formula (I); (Where W, R1, RTwo, RThreeAnd Q are as defined in claim 1) Converting to a compound of (C) if desired, removing the protecting groups and / or optionally the groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd Q at the end of the process or at any stage, different groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd converting to Q The method for producing a compound according to claim 1, comprising: 6. (A) General formula (III '): (Where RTwoAnd RThreeIs as defined in claim 2, W 'is COOH, CO NHOH) Or a protected derivative thereof, as defined in claim 5 Reacting with the amines of formula (IV '): (Where W ′, RTwo, RThreeAnd Q are as defined in claim 2) Obtaining a compound of (B) converting the compound of formula (IV ') into a compound of formula (I'): (Where W, R1, RTwo, RThreeAnd Q are as defined in claim 2) Converting to a compound of (C) if desired, removing the protecting groups and / or optionally the groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd Q at the end of the process or at any stage, different groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd converting to Q The method for producing a compound according to claim 2, comprising: 7. (A) Formula (V): Wherein W ′ is carboxy or a protected derivative thereof, and Q ′ is as defined above. Q or carboxy or protected carboxy such as1, RTwoIs billed (As defined in item 1) An aspartic acid derivative of the formula RThree-X (where RThreeIs as defined in claim 1 And X is chloro, bromo or iodo or sulfonyloxy, for example, Reacting with a reagent of formula (VI): (Where W ′, R1, RTwo, RThreeAnd Q 'are as described above) Obtaining a compound of (B) converting such a compound of formula (VI) to a compound of formula (I) (Where W, R1, RTwo, RThreeAnd Q are as described above) Converting to a compound of (C) if desired, removing the protecting groups and / or optionally the groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd Q at the end of the process or at any stage, different groups W, R, R1, RTwo, RThreeAnd converting to Q The method for producing a compound of the formula (I) according to claim 1, comprising: 8. Claims 1 to 4 as pharmaceutically acceptable diluents or carriers and active ingredients. A drug composition comprising the compound according to any one of the preceding claims. 9. Claims for use in a method of treatment of the human or animal body by therapy or prophylaxis Item 5. The compound according to any one of Items 1 to 4. 10. Matrix metalloproteinase inhibitors and 10. The compound according to claim 9 for use as a compound. 11. Claims for use as an inhibitor of the release of TNF-α from cells Item 10. The compound according to item 9, 12. Claim 9 for use in the treatment or prophylaxis of a neoplastic or inflammatory disease. 12. The compound according to any one of 10 and 11.
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