JP2000500453A - 不安の処置法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はアザ環状およびアザ双環状のオキサジアゾール化合物を使用する不安の処置法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 不安の処置法 本発明はヒトの不安症（不安）を処置するためにアザ環状およびアザ双環状の 化合物を使用する方法に関する。 ヒトの不安症を処置することができる、使用者にとって安全で副作用が少ない 化合物の開発を目指して幅広い研究が何年も行われてきた。例えば数種の臨床的 に確立された、たとえばバルビツール酸、メプロバメート、およびベンゾジアゼ ピンのような抗不安剤は、たとえば乱用の可能性およびエタノールの作用強化の ような多数の副作用を示す。これらの化合物の作用機構はヒトにおいてはＧＡＢ Ａ／ベンゾジアゼピン受容体複合体が関与しているものと信じられている。 不安症の処置のために研究されてきた別の化合物の一つはブスピロンである。 文献にはブスピロンが５−ＨＴ_1A受容体およびドパミン受容体のみと合理的な力 価で相互作用すると記載されている。Ａｌｆｒｅｄ・Ｇｏｏｄｍａｎほか、Ｇｏ ｏｄｍａｎ・ａｎｄ・Ｇｉｌｍａｎ’ｓ・Ｔｈｅ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｌ・Ｂａｓｉｓ・ｏｆ・Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８巻：４８２頁（１９９ ０年）；Ｔｏｍｐｋｉｎｓほか、Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏ ｎｓ・ｉｎ・Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ・ａｎｄ・Ｂｅｈａ ｖｉｏｒ、５巻：４号、３３８頁（１９８０年）。 この文献はムスカリン様アセチルコリン受容体のアゴニストとして作用する化 合物が実際に不安を醸成できることを報告している。Ｒｉｓｃｈほか、Ｐｓｙｃ ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．、１９巻：６９６〜６９８頁（１９８３年 ）；Ｎｕｒｎｂｅｒｇｅｒほか、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．Ｒｅｓ．、９巻：１９ １〜２００頁（１９８３年）；およびＮｕｒｎｂｅｒｇｅｒほか、Ｐｓｙｃｈｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．、１７巻：８０−８２頁（１９８２年）参照。 驚くべきことにわれわれはムスカリン様コリン作動性活性を示す化合物の一群 に不安症を処置するために有用なものがあることを発見した。本発明は不安症を 処置する方法に関する。殊に、本発明は特定のテトラヒドロピリジンまたはアザ 双環のオキサジアゾールまたはチアジアゾール化合物を使用してヒトの不安症を 処置する方法を提供する。これらの化合物の活性はｍ−１・ムスカリン様アセチ ルコリン受容体におけるアゴニスト作用に基づくものと信じられる。 本発明は必要とするヒトに抗不安症用量の式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄である。 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、 −ＳＯＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロア ルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂− （シクロアルキルアルキル）である；ここに Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルキニル であって、それらはいずれも所望ならば１個またはそれ以上のハロゲン、−ＣＦ₃ 、−ＣＮ、Ｙ、フェニルまたはフェノキシで置換されていてもよく、ここにこ のフェニルまたはフェノキシは所望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ ル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮ Ｈ₂で置換されていてもよい；または Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであって、いずれも所望ならば ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、 −ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂で置換されていてもよい；または Ｒは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ− Ｒ⁴、または−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴である。ここに、 Ｚは酸素または硫黄である。 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルキニル である。 Ｙは５員環または６員環のヘテロ環基である。および Ｇは次式： で示されるアザ環状またはアザ双環状の環系の１個から選択されるか；または Ｇは所望ならば置換Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルであってもよく、または所望な らば置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであって、ここにこの置換は−Ｎ Ｒ⁶Ｒ⁷である。 Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであるか；または Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子とともに所望ならば４員環から６員環を形成してもよ い。 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシであるか、または−ＯＨ、−Ｃ ＯＲ^6'、−ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、またはフェニルで置 換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキルである。 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、またはＣ₂〜Ｃ₅− アルキニルである。 Ｒ^6'は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルである。 ｎは０、１または２である。 ｍは０、１または２である。 ｐは０、１または２である。 ｑは１または２である。 ｒは０、１または２である。 破線（-------）は一重結合または二重結合である。］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を投与するこ とを含むヒトにおける不安症を処置する方法を提供する。 また、本発明は式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄である。 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、 −ＳＯＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロア ルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂− （シクロアルキルアルキル）から構成される群から選択される； Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₁₅−アル キニルから構成される群から選択されるが、それらはいずれも所望ならば独立に ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシから構成される群 から選択された１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここにこのフェニ ルまたはフェノキシは所望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から 構成される群から選択された１個またはそれ以上で置換されていてもよい；また は Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであって、いずれも所望ならば ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、 −ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成される群から独立に選択され た置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい；または Ｒは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ− Ｒ⁴、および−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴から構成される群から選択される。 Ｚは酸素または硫黄である。 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₁₅−アル キニルから構成される群から選択される。 Ｙは５員環または６員環のヘテロ環基である。および Ｇは次式： で示されるアザ環状またはアザ双環状の環系の１個から選択されるか；または Ｇは所望ならば置換Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル であってもよく、ここにこの置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。 Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選 択されるか；または Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子とともに所望ならば４員環から６員環を形成してもよ い。 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、および、独立に−ＯＨ、−Ｃ ＯＲ^6'、−ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、またはフェニルから 構成される群から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキル、から構成 される群から選択される。 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₅− アルキニルから構成される群から選択される。 Ｒ^6'は水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される。 ｎ は０、１または２である。 ｍは０、１または２である。 ｐは０、１または２である。 ｑは１または２である。 ｒは０、１または２である。 破線は一重結合または二重結合である。］ で示される化合物またはその４級化型またはその医薬的に許容される塩または溶 媒和物の使用法であって、不安症処置用の薬剤を製造するために用いる使用法を 提供する。 また、本発明は式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄である。 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、 −ＳＯＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロア ルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂− （シクロアルキルアルキル）から構成される群から選択される； Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₁₅−アル キニルから構成される群から選択されるが、それらはいずれも所望ならば独立に ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシから構成される群 から選択された１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここにこのフェニ ルまたはフェノキシは所望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から 構成される群から選択された１個またはそれ以上で置換されていてもよい；また は Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであって、いずれも所望ならば ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、 −ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成される群から独立に選択され た置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい；または Ｒは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ− Ｒ⁴および−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴から構成される群から選択される。 Ｚは酸素または硫黄である。 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₁₅−アル キニルから構成される群から選択される。 Ｙは５員環または６員環のヘテロ環基である。および Ｇは次式： で示されるアザ環状またはアザ双環状の環系の１個から選択されるか；または Ｇは所望ならば置換Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル であってもよく、ここにこの置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。 Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選 択されるか；または Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子とともに所望ならば４員環から６員環を形成してもよ い。 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、および、独立に−ＯＨ、−Ｃ ＯＲ^6'、−ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、またはフェニルから 構成される群から選択された置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキル、から構成 される群から選択される。 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₅− アルキニルから構成される群から選択される。 Ｒ^6'は水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される。 ｎは０、１または２である。 ｍは０、１または２である。 ｐは０、１または２である。 ｑは１または２である。 ｒは０、１または２である。 破線は一重結合または二重結合である。］ で示される化合物またはその４級化型、またはその医薬的に許容される塩または 溶媒和物を含有する不安症処置用に適応する医薬的製剤を提供する。 本明細書で請求する本発明はさらに不安症を処置する方法を提供するが、その 不安症は恐慌発作、広場恐怖症、急性ストレス障害、特異的恐怖症、恐慌障害、 精神活性物質不安障害、器質性不安障害、強迫性不安障害、外傷後ストレス障害 、汎発性不安障害、および不安障害ＮＯＳから構成される群から選択される。 本発明が本発明化合物の各立体異性体ならびに式Ｉで示される化合物の純粋な ジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、およびラセミ体にも及ぶことは理解 されるべきである。 本明細書に使用する用語「処置」は身体的および／または精神的病状の予防ま たは既に確立している進行した身体的および／または精神的病状の緩和または除 去またはこのような病状の特徴的症候の緩和を包含する。 本明細書で使用する用語「抗不安症用量」はヒトへの投与によって不安症に罹 患のおそれがあるかまたは罹患しているヒトを予防または処置するために必要な 化合物の量を表す。本活性化合物は広い用量範囲にわたって有効である。例えば 日用量は正常には約０．００５から約５００ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲内にある 。成人の処置では約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇまでの範囲を単回または複 数回に分けて投与するのが好適である。しかしながら、実際に投与する化合物の 量は、処置すべき病状、投与する化合物の選択、個々の患者の年齢、体重、およ び応答、その患者の症候の重症度、および選択された投与経路を包含する関連す る情況に照らして医師が決定するものであるから、それ故に前記の用量範囲には いかなる意味でも本発明の範囲を限定する意図がないことが理解さるべきである 。本化合物は好ましくは不安症に罹患のおそれがあるか、または既に罹患してい るヒトに経口投与するのが好ましいが、本化合物はたとえば経皮、非経口、皮下 、鼻内、筋肉内、および血管内経路のように種々な異なる経路で投与してもよい 。このような製剤は当技術分野で知られている製剤化技術を使用して、遅延また は制御された放出を提供するように設計してもよい。 本明細書に使用する用語「不安症」は不安障害を示す。指定した化合物または その医薬的に許容できる塩の有効量を使用して処置するのが好適であろう不安障 害の例は、これらに限定するものではないが、恐慌発作、広場恐怖症、急性スト レス障害、特異的恐怖症、恐慌障害、精神活性物質不安障害、器質性不安障害、 強迫性不安障害、外傷後ストレス障害、汎発性不安障害、および不安障害ＮＯＳ を包含する。 指定した化合物またはその医薬的に許容できる塩の有効量を使用して処置する のがさらに好適であろう不安障害の例は、恐慌発作、恐慌障害、精神活性物質不 安障害、器質性不安障害、強迫性不安障害、外傷後ストレス障害、汎発性不安障 害、および不安障害ＮＯＳを包含する。 指定した化合物を使用して処置するのが最も好適である不安障害の例は、器質 性不安障害、強迫性不安障害、外傷後ストレス障害、汎発性不安障害、および不 安障害ＮＯＳを包含する。 前記不安症障害はＤＳＭ−ＩＶ−Ｒに記載がある。「改訂版精神障害の診断お よび統計便覧（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ・ａｎｄ・Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ・Ｍａ ｎｕａｌ・ｏｆ・Ｍｅｎｔａｌ・Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｒｅｖｉｓｅｄ）」、第 ４版（１９９４年）。このＤＳＭ−ＩＶ−Ｒは米国精神医学協会の命名および統 計特別専門委員会が作製したもので、診断的カテゴリーの明瞭な記載を提供して いる。熟練した専門家は病理心理学的病状には他の命名、疾病分類学および分類 システムがあり、これらのシステムも医科学の進歩を導いていることを認識して いることであろう。 本発明で採用する化合物はヒトではＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン、５ＨＴ_1A、 またはＤ１受容体システムを経て作用しているとは信じられない。そうではなく て、本化合物の抗不安剤としての作用はムスカリン様アセチルコリン受容体の変 調に基づくものと信じられる。しかしながら本化合物が機能する機序が前記機序 である必要はなく、本発明は作用機構によって限定を受けるものではない。 本明細書でＧ置換基に関連して使用する−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−ピラジン基はアザ 環状またはアザ双環状基のどの炭素原子ででも結合できる。さらに、Ｇ置換基の Ｒ¹およびＲ²は−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−オキサジアゾールまたは−（ＣＨ₂）_r−Ｗ− ピラジン基の結合位置を含むどの位置にあってもよい。 医薬的に許容される塩の例にはたとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸 塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュ ウ酸塩または同様な医薬的に許容される無機または有機の酸付加塩のような無機 酸および有機酸の付加塩を包含し、また、熟練した専門家に知られているＪｏｕ ｒｎａｌ・ｏｆ・Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ・Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６巻：２ 頁（１９７７年）に列挙されている医薬的に許容される塩も包含する。この発明 の化合物は熟練した専門家に知られている方法を使用して標準的な低分子量溶媒 とともに溶媒和物を形成してもよい。 本明細書でＧ基に関連して使用する−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−オキサジアゾールまた は−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−ピラジン基はアザ環状またはアザ双環状基のどの炭素原子 ででも結合できる。さらに、Ｇ置換基のＲ¹およびＲ²は−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−オキ サジアゾールまたは−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−ピラジン基の結合位置を含むどの位置に あってもよい。 医薬的に許容される塩の例にはたとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸 塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュ ウ酸塩または同様な医薬的に許容される無機または有機の酸付加塩のような無機 酸および有機酸の付加塩を包含し、また、熟練した専門家に知られているＪｏｕ ｒｎａｌ・ｏｆ・Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ・Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６巻：２ 頁（１９７７年）に列挙されている医薬的に許容される塩も包含する。この発明 の化合物は熟練した専門家に知られている方法を使用して標準的な低分子量溶媒 とともに溶媒和物を形成してもよい。 本明細書でＧ置換基に関して使用する番号付けは以下の通りである： 本明細書で使用する用語αはＧ置換基のＮ原子から位置が１個離れたＧ置換基 の位置を示すものとする。例えば次の図（１Ｅ）では位置２および位置６をα位 と考える。用語γはＧ置換基のＮ原子の向かい側にある位置を示すものとする。 例えば次の図（１Ｅ）では位置４をγ位と考える。同様にして、用語βは図中の 位置３および位置５を示すものとする。 本明細書でＧ置換基に関連して使用する句「所望ならばＲ⁶およびＲ⁷は窒素原 子とともに４員環から６員環を形成してもよい」はＲ⁶およびＲ⁷はおのおの独立 して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであるが；所望ならばＲ⁶基およびＲ⁷基は結合し て窒素原子を含む４員環から６員環を形成してもよいことを意味する。例えば、 これに限定するものではないが、所望によって結合した基には基： を包含する。 本明細書で使用する句「ムスカリン様アセチルコリン受容体と相互作用するこ と」はムスカリン様アセチルコリン受容体を遮断するかまたはこの受容体を変調 する化合物を包含するものとする。同様にして、用語「ニコチン様アセチルコリ ン受容体と相互作用すること」はこの受容体を遮断または変調する化合物を包含 するものとする。この句は化合物がそのコリン作動性受容体でアゴニスト、部分 アゴニストおよび／または拮抗剤として作用する時に観察される効果を包含する ものとする。 本明細書で使用するｈ+はアルコキシド金属であるが、この用語［アルコキシ ド金属」はアルコキシドの形成に適する金属を意味する。これに限定するもので はないが、このようなアルコキシド金属にはＬｉ⁺、Ｋ⁺、Ｎａ⁺、Ｃｓ⁺、および Ｃａ⁺⁺を包含する。特に好適なアルコキシド金属にはＬｉ⁺、Ｋ⁺およびＮａ⁺を 包含する。 本明細書で用いる用語「ハロゲン」はＣ１、Ｂｒ、Ｆ、およびＩを意味する。 特に好適なハロゲンにはＣ１、Ｂｒ、およびＩを包含する。 本明細書で使用する用語「Ｃ₁〜Ｃｎ'−アルキル」［ここに、ｎ’は２から１ ５まででありうる］は１個から指定数までの炭素原子を有する分枝状または直線 状のアルキル基を表す。典型的なＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基にはメチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、その他を包含する。 本明細書で使用する用語「Ｃ₂〜Ｃ_n'−アルケニル」［ここに、ｎ’は３から １０まででありうる］はオレフィン不飽和の、分枝状または直線状の、二重結合 を少なくとも１個有する、炭素原子２個から指定数までを有する基を表す。これ に限定するものではないがこのような基の例は１−プロペニル、２−プロペニル （−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）、３−ブタジエニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ₂）、 １−ブテニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃）、ヘキセニル、ペンテニル、その他を 包含する。 用語「Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキニル」は不飽和で、分枝状または直線状で、三重結合 を少なくとも１個有する、炭素原子２個から５個までを有する基を示す。これに 限定するものではないが、このような基の例には１−プロピニル、２−プロピニ ル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、その他を包含する。 用語「ハロゲン（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル」および「ハロゲン（Ｃ₂〜Ｃ₆）−ア ルケニル」は可能な炭素原子１個またはそれ以上に結合する、独立に選択された ハロゲン原子１個またはそれ以上を有するアルキルまたはアルケニル置換基を示 す。これに限定するものではないが、この用語はクロロメチル、１−ブロモエチ ル、２−ブロモエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフ ルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエ チル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチレニル、３−ブロモプロピル、３ −ブロモ−１−プロペニル、２−ブロモプロピル、２−ブロモ−１−プロペニル 、３−クロロブチル、３−クロロ−２−ブテニル、２，３−ジクロロブチル、１ −クロロエチレニル、２−クロロエチレニル、５−フルオロ−３−ペンテニル、 ３−クロロ−２−ブロモ−５−ヘキセニル、３−クロロ−２−ブロモブチル、ト リクロロメチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２，２− ジクロロエチル、１，４−ジクロロブチル、３−ブロモペンチル、１，３−ジク ロロブチル、１，１−ジクロロプロピル、その他を包含する。 用語「Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルカノイル」は式：Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₉）−アルキルで示 される基を表す。典型的なＣ₂〜Ｃ₁₀−アルカノイル基はアセチル、プロパノイ ル、ブタノイル、その他を包含する。 用語「（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）アミノ」はモノアルキルアミノ基を示す。この ような基の例はメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−プロピ ルアミノ、（ｎ−プロピル）アミノ、（イソプロピル）アミノ、ｎ−プロピルア ミノ、ｔ−ブチルアミノ、その他である。 用語「Ｃ₃〜Ｃ_n−シクロアルキル」［ここにｎ＝４〜８］はシクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシク ロオクチルを表す。 用語「置換（Ｃ₅〜Ｃ_n'）−シクロアルキル」は前記シクロアルキル基であっ て、そのシクロアルキル基が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＮＯ₂、ハロゲン、ハ ロゲン（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、ハロゲン（Ｃ₂〜Ｃ₆）−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ −アルケニル、ＣＯ₂Ｒ²⁰、（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）アミノ、−ＳＲ²⁰およびＯ Ｒ²⁰［ここに、Ｒ²⁰はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニルおよびＣ₂ 〜Ｃ₁₅−アルキニルから構成される群から選択される］から構成される群から独 立に選択された置換基１個から４個までで置換されていてもよいものを表す。 用語「Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル」は末端炭素がＣ₃ 〜Ｃ₈−シクロアルキル基で置換されているアルキル基を表す。典型的なシクロ アルキルアルキル基にはシクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、３−シ クロペンチルプロピル、その他を包含する。 用語「Ｃ₅〜Ｃ₈−シクロアルケニル」は炭素原子５個から８個を有するオレフ ィン的に不飽和な環を表す。これに限定するものではないがこのような基にはシ クロヘキシル−１，３−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シク ロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキシル−１，４−ジエニル、シクロ ヘプチル−１，４−ジエニル、シクロオクチル−１，３，５−トリエニル、その 他を包含する。 用語「置換（Ｃ₅〜Ｃ₈）シクロアルケニル」は前記シクロアルケニル基を表す が、そのシクロアルケニル基は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ＮＯ₂、ハロゲン、 ハロゲン（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロゲン（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆− アルケニル、ＣＯＲ²⁰、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルカノイル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆−アリールアルキ ル、ＣＯ₂Ｒ²⁰、（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）アミノ、−ＳＲ²⁰、およびＯＲ²⁰［こ こにＲ²⁰はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルキ ニルから構成される群から選択される］から構成される群から独立に選択される 置換基１個から４個で置換されていてもよいものである。 用語「Ｃ₅〜Ｃ₈−シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル」は末端炭素が Ｃ₅〜Ｃ₈−シクロアルケニル基で置換されているＣ₁〜Ｃ₃−アルキル基を表す。 本明細書に使用する句「５員環または６員環のヘテロ環基」はＮ、ＯまたはＳ 原子１個から４個またはその組合せを含む基を意味し、そのヘテロ環基は所望な らばその炭素または窒素原子がＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、−ＣＦ₃、フェニル、ベン ジル、またはチエニルで置換されているか、またはヘテロ環基中の炭素原子が酸 素原子とともにカルボニル基を形成するか、またはそのヘテロ環基が所望ならば フェニル基と縮合していてもよい。これに限定するものではないがこの句「５員 環または６員環のヘテロ環基」にはヘテロ原子１個を有する５員環ヘテロ環（た とえばチオフェン、ピロール、フラン）；ヘテロ原子２個を１，２−または１， ３−位に有する５員環ヘテロ環（たとえばオキサゾール、ピラゾール、イミダゾ ール、チアゾール、プリン）；ヘテロ原子３個を有する５員環ヘテロ環（たとえ ばトリアゾール、チアジアゾール）；３−ヘテロ原子を有する５員環ヘテロ環； ヘテロ原子１個を有する６員環ヘテロ環（たとえばピリジン、キノリン、イソキ ノリン、フェナントレン、５，６−シクロヘプテノピリジン）；ヘテロ原子２個 を有する６員環ヘテロ環（たとえばピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラ ジン、ピリミジン、キナゾリン）；ヘテロ原子３個を有する６員環ヘテロ環（た とえば１，３，５−トリアジン）；およびヘテロ原子４個を有する６員環ヘテロ 環を包含する。チオフェン、ピリジンおよびフランは殊に好適である。 用語「ヘテロアリール」はＮ、Ｏ、またはＳ原子１個から４個またはその組合 せを含有する５員環または６員環であるヘテロ環基を示す。 本明細書に使用する用語「カルボキシ」は熟練した専門家が理解する通常の意 味を持つ置換基を示すが、その結合位置はその基の炭素原子または酸素原子を介 するものであってもよい。 本明細書に使用する用語「アリール」は芳香族炭化水素から原子１個を除去す ることによって誘導される、たとえばフェニルまたはナフチルのような有機残基 を意味する。最も好ましくは、このアリールはＣ₆〜Ｃ₁₀−アリールを示し、こ こにこのアリール環系はたとえばフェニル、３，３−ジメチルフェニル、ナフチ ル、その他など、いずれのアルキル置換分を含めて炭素原子６個から１０個を含 む。このアリール残基はＣ₁〜Ｃ₆−直線状または分枝状のアルキル１個または２ 個で置換されていてもよい。用語「アリール（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル」はそのアル キル基を経て親基に結合するアリール基を示す。 本明細書に使用する用語「ムスカリン様コリン作動系の機能不全」は熟練した 専門家によって受け入れられている意味を有するものとする。同様にして、用語 「ニコチン様アセチルコリン作動系の機能不全」はこの分野で認められている意 味を有するものとする。例えば決してこれらに限定するものではないが、この用 語は、たとえば緑内障、心因性精神病、分裂病または分裂病様障害の病状、うつ 病、睡眠病、てんかん、および胃腸運動性障害のような病状を示すものとする。 その他の病状にはアルツハイマー病および失禁が含まれる。 この発明の化合物は反応式ＩＩに示す製法によって製造してもよい。 反応式ＩＩ 専門家は反応式ＩＩの工程に用いる出発物質は商業的に入手できるか、または 熟練した専門家には慣れている方法を使用して製造できることを認識することと なる。 ＲがＲ⁴基である式Ｉで示される化合物は当技術分野でよく知られている方法 を使用して製造できる。例えば米国特許第５０４３３４５号参照。 さらに、式Ｉで示される化合物は次の反応式ＩＩＩに図示する工程を使用して 製造してもよい。 反応式ＩＩＩ 反応式ＩＩＩで使用するＱはＮ、Ｏ、またはＳであってもよい；Ｒ²⁴は水素、 Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷から構成される群から選択される；Ｒ²⁵はＳＯＲ⁴およ びＳＯ₂Ｒ⁴から構成される群から選択される；その他の意味は全て前記定義の通 りである。 式Ｉで示される別の化合物は反応式ＩＶで図示される工程を使用して製造して もよい。 反応式ＩＶ 反応式ＩＶに使用するＨａ１、Ｗ、ｒ、およびＧは前記定義の通りである。反 応式ＩＶに使用するＲ²²およびＲ²³は水素、Ｒ⁶およびＲ⁷から構成される群から 独立に選択される。 Ｇ置換基が保護基で保護された２級窒素を含むときは、その保護基は熟練した 専門家に知られている標準的な方法を使用して除去してもよい。特に好適な保護 基はカルバメートである。保護基に関して特に有用な参考文献にはＧｒｅｅｎｅ 著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・ Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、（Ｊｏｈｎ・Ｗｉｌｅｙ・＆・Ｓｏ ｎｓ、ニューヨーク、１９８１年）がある。 本発明化合物の薬理学的性質は³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（³Ｈ−オキソ）の 特異的結合を阻害する性能を測定することによって証明できる。Ｂｉｒｄｓｄａ ｌｌ，Ｎ．Ｊ．Ｍ．、Ｈｕｌｍｅ，Ｅ．Ｃ．、およびＢｕｒｇｅｎ，Ａ．Ｓ．Ｖ ．（１９８０年）、「ラット脳の種々の領域におけるムスカリン様受容体の特性 （Ｔ ｈｅ・Ｃｈａｒａｃｔｅｒ・ｏｆ・Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ・Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ・ｉｎ・Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ・Ｒｅｇｉｏｎｓ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｒａｔ・Ｂｒａ ｉｎ）、Ｐｒｏｃ．Ｒｏｙ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄｏｎ、（シリーズＢ）、２０７， １。 ³Ｈ−オキソはＣＮＳ中のムスカリン様受容体を標識する（この受容体のアゴ ニストドメインを優先して）。３個所の異なる部位が³Ｈ−オキソによって標識 される。これらの部位は各々１．８、２０、および３０００ｎＭの親和性を有す る。本実験条件を用いて親和性が高度な部位および親和性が中程度な部位のみを 測定する。 ³Ｈ−オキソの結合に対する本化合物の阻害作用はムスカリン様アセチルコリ ン受容体への親和性を反映する。 別段の指摘がない限り、調製は全て０〜４℃で行う。雄性のウイスターラット （１５０〜２５０ｇ）からの新鮮な皮質（０．１〜１ｇ）をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒ ｒａｘホモゲナイザーを用いてｐＨ７．４の２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ１０ｍＬ中で ５〜１０秒間ホモゲナイズする。このホモゲナイザーを緩衝液１０ｍＬで洗い、 懸濁液を集めて４００００×ｇで１５分間遠心分離する。このペレットを緩衝液 で３回洗浄する。各段階でペレットを前記の通りに緩衝液２×１０ｍＬ中でホモ ゲナイズし、４００００×ｇで１０分間遠心分離する。 最終ペレットをｐＨ７．４の２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（原組織１ｇ当り１００ｍ Ｌ）中でホモゲナイズし、結合検定に使用する。０．５ｍＬ量を被験溶液２５μ Ｌおよび³Ｈ−オキソトレモリン２５μＬ（最終濃度１．０ｎＭ）に加え、混合 し、２５℃で３０分間インキュベーションする。非特異的結合は被験物質として アレコリン（最終濃度１μｇ／ｍＬ）を使用して三重に測定する。インキュベー ション後、検体に氷冷緩衝液５ｍＬを加え、吸引しつつＷｈａｔｍａｎ・ＧＦ／ Ｃガラス繊維フィルター上に直接に注入し、直ちに氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄 する。フィルター上にある放射能の量を通常の液体シンチレーションカウンター で測定する。特異的結合は全結合マイナス非特異的結合である。 被験物質は水１０ｍＬに濃度２．２ｍｇ／ｍＬで溶解（必要ならば蒸気浴上で ５分以下加熱して）する。特異的結合の２５−７５％が阻害されたもののみにつ いてＩＣ₅₀を算出する。測定値をＩＣ₅₀（³Ｈ−オキソの特異的結合を５０％阻 害する被験物質の濃度（ｎＭ））として提供する。 ＩＣ₅₀＝（被験物質濃度）×（Ｃ_x／Ｃ_o−Ｃ_x）ｎＭ ここに、Ｃ_oは対照試験での特異的結合であり、Ｃ_xは検体の検定での特異的結 合である（この計算は正常な質量−作用機構を仮定している）。 さらにその上、本発明化合物の薬理学的性質は、³ＨＰＲＺ（ピレンゼピン、 ［Ｎ−メチル−³Ｈ］）のラット大脳皮質膜への結合を阻害する性能を測定する ことによっても証明できる。 ピレンゼピンはムスカリン様受容体のサブタイプに選択的に結合する。歴史的 にこのタイプはＭ₁−部位と呼ばれるが一方ではピレンゼピン感受性部位の方が 適切であろう。Ｍ₁−部位に対して選択的であるけれども、ピレンゼピンはＭ₂− 部位とも相互作用する。 別段の指摘がない限り、調製は全て０〜４℃で行う。雄性のウイスターラット （１５０〜２５０ｇ）からの新鮮な皮質（０．１〜１ｇ）をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒ ｒａｘホモゲナイザーを用いてｐＨ７．４の２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ１０ｍＬ中で ５〜１０秒間ホモゲナイズする。このホモゲナイザーを緩衝液２×１０ｍＬで洗 浄し、懸濁液を集めて４００００×ｇで１５分間遠心分離する。このペレットを 緩衝液で３回洗浄する。各段階でペレットを前記の通りに緩衝液３×１０ｍＬ中 でホモゲナイズし、４００００×ｇで１０分間遠心分離する。 最終ペレットをｐＨ７．４の２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（原組織１ｇ当り１００ｍ Ｌ）中でホモゲナイズし、結合検定に使用する。０．５ｍＬ量を被験溶液２０μ Ｌおよび³ＨＰＲＺ２５μＬ（最終濃度１．０ｎＭ）に加え、混合し、２０℃で ６０分間インキュベーションする。非特異的な結合は被験物質としてアトロピン （最終濃度１．０μｇ／ｍＬ）を使用して三重に測定する。インキュベーション 後、検体に氷冷緩衝液５ｍＬを加え、吸引しつつＷｈａｔｍａｎ・ＧＦ／Ｃガラ ス繊維フィルター上に直接に注入し、直ちに氷冷緩衝液５ｍＬで２回洗浄する。 フィルター上にある放射能の量を通常の液体シンチレーションカウンターで測定 する。特異的結合は全結合から非特異的結合を除算した差である。 被験物質は水１０ｍＬに濃度０．２２ｍｇ／ｍＬで溶解する。特異的結合の２ ５〜７５％が阻害されたものについてＩＣ₅₀を算出する。 測定値はＩＣ₅₀（³ＨＰＲＺの特異的結合を５０％阻害する被験物質の濃度（ ｎＭ））として与えられる。 ＩＣ₅₀＝（被験物質濃度）×（Ｃ_x／Ｃ_o−Ｃ_x）ｎＭ ここに、Ｃ_oは対照試験での特異的結合であり、Ｃ_xは検体の検定での特異的結 合である（この計算は正常な質量−作用機構を仮定している）。 本発明化合物の数化合物を試験して得られた検定結果を次の表１に示す。 次の実験例は指定した化合物の不安症処置への有用性を確認するための研究で ある。実験例１ 懲罰反応 本発明方法に用いた化合物の抗不安症活性は各化合物が懲罰反応を増加するこ とを証明することによって確定した。この操作法は臨床的に確認された化合物に おける抗不安症活性を確認するために使用されている。 この操作法に従えば、ラットまたはハトの反応を複式食餌報酬スケジュールに よって維持する。このスケジュールの第一の構成要素では、反応は食餌ペレット 報酬のみを起こす。第二の構成要素では、反応は食餌ペレット報酬を起こすとと もに、短時間の電気ショックという罰を受ける。複式スケジュールの各構成要素 は長さ約４分間であり、ショックの時間は約０．３秒間である。ショックの強さ は各動物ごとに複式スケジュールで示される罰期の反応の割合が非罰期の反応の 約１５％から３０％になるように調整する。各セッションは週日に行い、長さは 約６０分間である。化合物の基剤または各用量を各実験開始の３０分から６時間 前に皮下経路または経口経路によって投与する。化合物の各用量の効果は各動物 での基剤対照のデータに対する百分率として算出する。データは平均値±平均値 の標準誤差で表す。実験例２ サルの順化モデル さらに本化合物がサルの順化モデルで有効であることを証明することによって 本化合物の抗不安活性を確認した。Ｐｌｏｔｎｉｋｏｆｆ、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ． Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈ．＆・Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５巻：１２８〜１３４頁（１ ９７３年）は被験化合物の抗攻撃的活性を評価する方法としてアカゲザルのポー ルプロッド試験での反応を記載している。この方法では、ある化合物の抗攻撃的 作用をその抗不安作用の指標であると考える。活動低下および運動失調を化合物 の鎮静作用の指標であると考える。本研究はこの発明の化合物が誘導するポール プロッド反応の阻害を抗攻撃的な潜在能力の目盛としてのたとえばジアゼパムの ような標準的な抗不安性化合物のものと比較して測定し、またその化合物の作用 継続時間の指標を取得するように設計してある。 雄性および雌性のアカゲザルまたはカニクイザルをポールに対する攻撃性につ いて選択し、各々霊長類コロニー室で飼育する。化合物または適当な基剤を経口 投与または皮下注射によって投与し、動物を熟練した観察者が薬剤投与後のさま ざまな時間に観察する。各処置の間は最低３日間（通常１週間またはそれ以上） を経過させる。各処置はどのサルにも同じ化合物を２回連続して施さないように すること以外には無作為に割り付ける。 攻撃性および運動失調は表１に記載するようにケージに差し込むポールに対す る反応によって等級付けをする。等級付けをする担当者にはそのサルに投与する 用量レベルを知らせない。 ポールプロッドに対するサルの反応についての等級付け 実験例３ ヒトでの臨床試験 最後に、指定した化合物の抗不安症活性はヒトでの臨床試験によって証明でき る。この研究は二重盲検、並行的、プラセボ対照、多中心試験の研究として設計 された。患者をおのおのプラセボおよび被検化合物１日３回２５ｍｇ、５０ｍｇ および７５ｍｇの４群に無作為化する。薬剤用量は食事と一緒に経口投与する。 各患者ごとに４回の外来時にベースラインの測定を行う。外来５−３３はこの研 究の処置相になる。 外来時に患者および看護人に興奮の徴候、気分変動、音声激発、疑惑および恐 怖について質問し、観察する。これらの行動は各々の不安障害についての被検化 合物の効果の指標となる。 例えばある研究は次の結果を与えた。 研究の二重盲検期間（外来５から３３まで）内にベースライン外来期間（外来 １から４まで）よりも悪化した重症度で症候を示した患者の数および百分率に関 して各処置群を比較する。 これに限定するものではないが、不安症を治療するために使用することを意図 している化合物の例には（±）−３−ブチルチオ−４−（アザビシクロ［２．２ ．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール、（±）−３− （２−ブチルオキシ）−４−［（±）−３−アザビシクロ［２．２．２］オクチ ルオキシ］−１，２，５−オキサジアゾール、（±）−３−ブチルオキシ−４− ［エンド−（±）−６−［１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）］ −１，２，５−オキサジアゾール、３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタ フルオロブチルオキシ）−４−［（±）−３−（１−アザビシクロ［２．２．２ ］オク チルオキシ）］−１，２，５−オキサジアゾール、３−メトキシ−４−（１−ア ザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾ ール、３−ペンチルチオ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３ −オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール、トランス−３−ブチルオキシ−４ −（２−ジメチルアミノシクロペンチルオキシ）−１，２，５−オキサジアゾー ル、３−ブチルチオ−４−（３−アゼチジニルオキシ）−１，２，５−オキサジ アゾール、３−（３−Ｎ−（２−チアゾリドニル）プロピルチオ）−４−（１− アザビシクロ［２．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジア ゾール、３−クロロ−４−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル−６−オ キシ）−１，２，５−オキサジアゾール、３−（２−２−チオ−５−トリフルオ ロメチルチエニル）エチルチオ）−４−アザビシクロ［２．２．２］オクチル− ３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール、３−ブチルチオ−４−［３−（ ±）−エンド−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ）］−１，２ ，５−オキサジアゾール、３−ヘキシルオキシ−４−［６−（±）−エンド−（ ２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ）］−１，２，５−オキサジア ゾール、３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−４−［２−（±）−エ ンド−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ）］−１，２，５−オ キサジアゾール、３−（２−フェノキシエチルチオ）−４−［３−（±）−エン ド−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ）］−１，２，５−オキ サジアゾール、３−（５−ヘキセニルオキシ）−４−［７−（±）−エンド−（ ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ）］−１，２，５−オキサジア ゾール、３−ブチル−４−［５−（１−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオ キシ）］−１，２，５−オキサジアゾール、および３−シクロブチルメチル−４ −［２−（±）−エンド−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ） ］−１，２，５−オキサジアゾールを包含する。 投与経路は活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送するたと えば経口投与または、たとえば直腸、経皮、デポ、皮下、血管内、筋肉内、鼻内 またはその他のような、非経口投与のようないかなる経路でもよく、中でも経口 投与が好適である。 典型的組成物は式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩 を医薬的に許容される担体であってもよい添加剤または希釈剤とともに、または 担体で希釈し、またはカプセル、分包包装、紙、またはその他の容器の型であっ てもよい担体内に封入して包含する。組成物を製造するに当って、医薬的組成物 を製造するための通常の技術を使用しうる。例えば、本活性化合物を通常担体と 混合するか、または担体で希釈するか、またはアンプル、カプセル、分包包装、 紙、またはその他の容器の形であってもよい担体内に封入する。担体が希釈剤の 役をする時には、その担体は本活性化合物のための基剤、添加剤、または媒体と して作用する固体、半固体、または液体物質でありうる。本活性化合物は例えば 分包包装中にある顆粒状の固体コンテナに吸収されているものでありうる。適当 な担体の数例は水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロ キシエトキシ化ヒマシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシ ウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエ リスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピ ロリドンである。この製剤は湿潤剤、乳化および懸濁剤、保存剤、甘味剤または 矯味剤を含むこともある。本発明の製剤は患者に投与の後に活性成分の急速な、 持続的な、または遅延した放出を提供するように当技術分野でよく知られている 操作法を援用して製剤化してもよい。 この医薬的製剤は所望ならば無菌化したり、活性化合物と有害的に反応しない 補助的薬剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩類、緩衝液および／または着色物 質、その他と混合したりすることがあってもよい。 非経口投与には注射用の液剤または懸濁剤、好ましくはポリヒドロキシヒマシ 油に溶解された活性化合物を含む水溶液剤が殊に適切である。 錠剤、糖衣錠、またはカプセルであってタルクおよび／または炭水化物担体ま たは結合剤、その他を有するものは経口投与のために殊に適当である。錠剤、糖 衣錠、またはカプセルのために好ましい担体には乳糖、トウモロコシ澱粉、およ び／または馬鈴薯澱粉を包含する。甘味を付けた基剤が採用できる場合にはシラ ッ プ剤またはエリキシール剤を使用できる。 一般に医薬的に許容される担体に入れた本化合物は単位用量当り約０．１ｍｇ から約１００ｍｇを含有する単位剤型中に調合する。 不安症を処置するために好適な本化合物またはその医薬的に許容される塩また は溶媒和物の特徴のいくつかは次の通りである： Ａ）ＷがＳである。 Ｂ）ｒが１または２である。 Ｃ）Ｇがｈｅｔ−１およびｈｅｔ−５から選択される。 Ｄ）Ｇが不飽和である。 Ｅ）Ｇがｈｅｔ−４である。 Ｆ）Ｇが７個の環炭素原子および１個の窒素原子を有するアザ双環である。 Ｇ）Ｇがｈｅｔ−６である。 Ｈ）ｒが０である。 Ｉ）Ｒがハロゲン、−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、−ＯＲ⁵ＺＹ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ Ｒ⁵ＺＲ⁴、−ＳＲ⁵ＺＲ⁴、−ＯＲ⁴、および−ＳＲ⁴から選択される。 Ｊ）ＷがＯである。 Ｋ）ｍが１である。 Ｌ）ｎが１である。 Ｍ）ｐが２である。 Ｎ）Ｇがｈｅｔ−３である。 Ｏ）Ｇがｈｅｔ−２である。 Ｐ）式Ｉで示される化合物。 Ｑ）式Ｉ’で示される化合物。 Ｒ）式Ｉで示される化合物であって、 Ｗが酸素または硫黄である。 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、 −ＳＯＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロア ルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂− （シクロアルキルアルキル）から構成される群から選択される。 Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₁₅−アル キニルから構成される群から選択され、これらはいずれも所望ならばハロゲン、 −ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシから構成される群から独立に 選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここにこのフェニ ルまたはフェノキシは所望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から 構成される群から選択される１個またはそれ以上で置換されていてもよい；また は Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであって、これらはいずれも所 望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−Ｏ ＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成される群から独立に選 択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいか；または Ｒは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、−ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ −Ｒ⁴および−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴から構成される群から選択される。 Ｚは酸素または硫黄である。 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₁₅−アル キニルから構成される群から選択される。 Ｙは５員環または６員環のヘテロ環基である。および Ｇは次式： で示されるアザ環状またはアザ双環状の環系の１個から選択されるか；または Ｇは所望ならば置換されたＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルであってもよく、ここに その置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。 Ｒ⁶およびＲ⁷は水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から独立に選 択されるか；または Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子とともに所望ならば４員環から６員環を形成してもよ い。 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、および独立に−ＯＨ、−ＣＯ Ｒ^6'、−ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、およびフェニルから構 成される群から選択される置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキルから構成され る群から選択される。 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₅− アルキニルから構成される群から選択される。 Ｒ^6'は水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される。 ｎ は０、１または２である。 ｍは０、１または２である。 ｐは０、１または２である。 ｑは１または２である。 ｒは０、１または２である。 破線は一重結合または二重結合である。 ［但し、ＷがＯであって、Ｇが環炭素原子７個から１１個および窒素原子を有す る飽和のアザ双環状基である時には、窒素原子はＷ原子から環炭素原子２個から ３個離れているものとする］ Ｓ）Ｇ置換基が式： から構成される群から選択される基である。 Ｔ）Ｇ置換基が式： で示される基である。 Ｕ）Ｒは−ＳＲ^4'、−ＳＯＲ^4'、−ＳＯ₂Ｒ^4'、置換ベンジルオキシカルボニ ル［ここにこの置換基は−ＣＮ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−Ｃ ＳＮＨ₂から構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上である］、 またはＣ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロアルキルアルキル）、 −Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、および−Ｘ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロアルキル アルキル）から構成される群から選択される。 Ｖ）ＲはＲ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロアルキルア ルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、および−Ｘ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シク ロアルキルアルキル）から構成される群から選択される。 Ｒ⁴は置換Ｃ₅−Ｃ₁₅−アルキル、所望ならば置換されたＣ₂〜Ｃ₁₅−アルケニ ル、および所望ならば置換されたＣ₂〜Ｃ₁₅−アルキニルから構成される群から 選択され、ここにその置換基は独立にハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニ ルおよびフェノキシから構成される群から選択される１個またはそれ以上であっ て、ここにこのフェニルまたはフェノキシは所望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂お よび−ＣＳＮＨ₂から構成される群から選択される１個またはそれ以上の基で置 換されていてもよい。 Ｗ）Ｇはｈｅｔ−４、ｈｅｔ−７、ｈｅｔ−６［ここに、ｎは２である］、ｈ ｅｔ−３［ここに、ｎの１個およびｍは０または２である］、およびｈｅｔ−３ ［ここに、ＩまたはＩ’基はｈｅｔ−３の橋頭で結合している］から構成される 群から選択される。 特に好適なこの発明の化合物はＡ−Ｆ，Ｐ、Ａ−Ｆ，Ｑの特徴；Ａ、Ｇ、Ｈ、 Ｍ、Ｆの特徴；Ｇ−Ｏ，Ｑの特徴；またはＧ−Ｊ，Ｍ，ＰまたはＧ−Ｊ，Ｍ，Ｑ の特徴を有する。ＲおよびＳの特徴は殊に好適であろう。 さらに、特に好適なＲ基にはフェニル、ベンジルオキシカルボニル、−ＯＲ⁵ Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、−ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁴−Ｚ−Ｒ⁵または− Ｓ−Ｒ⁴−Ｚ−Ｒ⁵、−ＳＯＲ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シ クロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜 Ｃ₁₂−（シクロアルキルアルキル）を包含する。ここに Ｚは酸素または硫黄である。 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₁₅−アル キニルである。 ＹはＮ、ＯまたはＳ原子１個から４個を含有する５員環または６員環のヘテロ 環基またはその組合せである。 Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルキニル である。 さらに、特に好適なＧ基は次式：［式中、−（ＣＨ₂）_r−Ｗ−基への結合点は式示の通りである］ で示されるヘテロ環を包含する。 殊に好適なＧ基は次式： で示されるヘテロ環を包含する。 Ｇがアザ双環ではないものは、殊にＷが酸素である時には、この発明の好適な 別の態様である。 これに加えて、好適なこともあるこの発明のその他の態様はＷがＯであって、 Ｇがアルキルであって、Ｒがハロゲンではないものである。 本発明をここに下記実施例を参照しつつさらに詳細に記載する。各実施例は例 示目的で提供するものであって、如何なる点においても本発明の範囲を限定する ものと理解すべきものではない。実施例１ （±）−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］ オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾール ３，４−ジフェニルスルホニル−１，２，５−オキサジアゾールのオキシド（ ４．６ｇ、０．１２６モル、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６４年、９０４頁参 照）を１−ブタノール（４００ｍＬ）に懸濁し、５５℃から６０℃に加熱しなが らナトリウム・１−ブトキシド（０．３ｇナトリウム、１−ブタノール４０ｍＬ ）を滴下した。１時間後、溶媒を蒸発し、残留物をＨ₂Ｏで処理し、混合物をエ ーテルで抽出（３回）した。抽出物をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発して 白色固体（３．１５ｇ）を得た。この固体をＰ（ＯＣＨ₃）₃（３０ｍＬ）中で一 夜加熱還流し、次にＨＣｌ含有氷水（６ｍＬ、５Ｎ）中に注入した。混合物をエ ーテルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発して黄色液体を 得た。放射クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で透明な液体（ １．８５ｇ）を得た。この液体をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、１−アザビシク ロ［２．２．２］オクタン−３−オール（１．８５ｇ、０．０１４モル）、ＴＨ Ｆ（２０ｍＬ）および１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（８．４ｍ Ｌ、０．０１３モル）から調製した混合物に滴下した。次に反応物を５２℃に５ 時間加温した。冷却した反応物を希塩酸で酸性とし、エーテルで希釈した。水層 をエーテルで洗浄し、塩基性とし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発 して透明な液体を得た。ＨＣｌ塩（１．４ｇ）はＣＨＣｌ₃−ＥｔＯＡｃ−エー テルから結晶化した。ｍｐ．１８６−１８８℃。（化合物１）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 413/12 ２０５ Ｃ０７Ｄ 413/12 ２０５ 453/02 453/02 453/06 453/06 471/08 471/08 487/08 487/08 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 オッフェン，ウォルター・ダブリュー アメリカ合衆国46236インディアナ州 イ ンディアナポリス、ウィンドジャマー・サ ークル10649番 (72)発明者 シャノン，ハーラン・イー アメリカ合衆国46234インディアナ州 カ ーメル、ローリング・スプリングズ・ドラ イブ4229番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗不安症用量の式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄である。 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、 −ＳＯＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロア ルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂− （シクロアルキルアルキル）から構成される群から選択される； Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₁₅−アル キニルから構成される群から選択され、それらはいずれも所望ならば独立にハロ ゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシから構成される群から 選択される１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここにこのフェニルま たはフェノキシは所望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成さ れる群から選択される１個またはそれ以上で置換されていてもよい；または Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであって、それらはいずれも所 望ならば独立にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成される群から選 択された置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい；または Ｒは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ− Ｒ⁴および−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴から構成される群から選択される。 Ｚは酸素または硫黄である。 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₅−アルキ ニルから構成される群から選択される。 Ｙは５員環または６員環のヘテロ環基である。および Ｇは次式： で示されるアザ環状またはアザ双環状の環系の１個から選択されるか；または Ｇは所望ならば置換Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル であってもよく、ここにこの置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。 Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選 択されるか；または Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子とともに所望ならば４員環から６員環を形成してもよ い。 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、および独立に−ＯＨ、−ＣＯ Ｒ^6'、−ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシおよびフェニルから構成 される群から選択される置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキルから構成される 群から選択される。 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₅− アルキニルから構成される群から選択される。 Ｒ^6'は水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される。 ｎは０、１または２である。 ｍは０、１または２である。 ｐは０、１または２である。 ｑは１または２である。 ｒは０、１または２である。 破線（-------）は一重結合または二重結合である。］ で示される化合物またはその４級化型またはその医薬的に許容される塩または溶 媒和物を投与することを含むヒトの不安症を処置する方法。 ２．ＷがＳである請求項１の方法。 ３．ＷがＯであって、Ｇがアザ環状基である請求項１の方法。 ４．その化合物が式Ｉで示される化合物である請求項３の方法。 ５．ｒが１または２である請求項２の方法。 ６．Ｇが次式： で示される基から構成される群から選択される請求項１の方法。 ７．Ｇが次式：で示される基から構成される群から選択される請求項６の方法。 ８．その化合物が（±）−３−ブチルオキシ−４−（１−アザビシクロ［２ ．２．２］オクチル−３−オキシ）−１，２，５−オキサジアゾールまたは医薬 的に許容される塩または溶媒和物である請求項１の方法。 ９．請求項１の化合物を１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体また は希釈剤とともに含む不安症を処置するための医薬的製剤であって、請求項１の 化合物が不安症の処置に有用であることを示すラベルまたは包装添付文書を有す るもの。 １０．化合物が式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物 である請求項１の方法であって、 式中、 Ｗは酸素または硫黄である。 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、 −ＳＯＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロア ルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂− （シクロアルキルアルキル）から構成される群から選択される； Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₁₅−アル キニルから構成される群から選択され、それらはいずれも所望ならば独立にハロ ゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシから構成される群から 選択される１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここにこのフェニルま たはフェノキシは所望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成さ れる群から選択された１個またはそれ以上で置換されていてもよい；または Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであって、それらはいずれも所 望ならば独立にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成される群から選 択された置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい；または Ｒは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ− Ｒ⁴および−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴から構成される群から選択される。 Ｚは酸素または硫黄である。 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₅−アルキ ニルから構成される群から選択される。 Ｙは５員環または６員環のヘテロ環基である。および Ｇは次式： で示されるアザ環状またはアザ双環状の環系の１個から選択されるか；または Ｇは所望ならば置換Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルまたは所望ならば置換Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキルであってもよく、ここにこの置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。 Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選 択されるか；または Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子とともに所望ならば４員環から６員環を形成してもよ い。 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、および独立に−ＯＨ、−ＣＯ Ｒ^6'、−ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシ、およびフェニルから構 成される群から選択される置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキルから構成され る群から選択される。 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₅− アルキニルから構成される群から選択される。 Ｒ^6'は水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される。 ｎは０、１または２である。 ｍは０、１または２である。 ｐは０、１または２である。 ｑは１または２である。 ｒは０、１または２である； 破線（-------）は一重結合または二重結合である。 ［但し、ＷがＯであって、Ｇが環炭素原子７個から１１個および窒素原子を有す る飽和アザ双環状基であって、ここにこの窒素原子はＷ原子から環炭素原子２個 から３個離れている場合には、 ＲはＲ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロアルキルアルキ ル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロアル キルアルキル）から構成される群から選択される；ここに Ｒ⁴は所望ならば置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、所望ならば置換 されていてもよいＣ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、および所望ならば置換されていても よいＣ₂〜Ｃ₁₅−アルキニルから構成される群から選択される。ここにこの置換 基は独立にハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシから構 成される群から選択される１個またはそれ以上であり、ここにこのフェニルまた はフェノキシは所望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成され る群から選択された置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい；または Ｒ⁴は置換Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであって、その置換基は−ＣＮ、−ＯＣＦ₃、− ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂、および−ＣＳＮＨ₂から構成される群から選択される。 Ｒは−ＣＮ、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂で置換されたフェニル である；または Ｒは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ− Ｒ⁴または−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴である；または Ｒはベンジルオキシカルボニルであって、いずれも所望ならばハロゲン、−Ｃ Ｎ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯ ＮＨ₂または−ＣＳＮＨ₂で置換されていてもよいものとする。］ １１．Ｇがｈｅｔ−４、ｈｅｔ−７、ｈｅｔ−６［ここに、ｎ＝２である］、 ｈｅｔ−３［ここに、ｎおよびｍの一つは０または２である］から構成される群 から選択される請求項１０の方法。 １２．ＲがＣ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロアルキルアルキ ル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、および−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロア ルキルアルキル）から構成される群から選択される請求項１１の方法。 １３．ＲがＲ⁴、−ＯＲ⁴、ＳＯＲ^4'、−ＳＯ₂Ｒ^4'、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキ ル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキ ルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロアルキルアルキル）から構成される群から 選択される請求項１０の方法。 １４．ＲがＲ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロアルキル アルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、および−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シ クロアルキルアルキル）から構成される群から選択され、および Ｒ⁴が置換Ｃ₅〜Ｃ₁₅−アルキル、所望ならば置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₁₅ −アルケニル、および所望ならば置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₁₅−アルキニル から構成される群から選択される請求項１０の方法。 ［但し、ここにこの置換基はハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよび フェノキシから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上であり、 ここにこのフェニルまたはフェノキシは所望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂、およ び−ＣＳＮＨ₂から構成される群から選択された置換基１個またはそれ以上で置 換されていてもよいものとする］。 １５．Ｒが−ＳＲ^4'、−ＳＯＲ^4'、−ＳＯ₂Ｒ^4'、置換ベンジルオキシカルボ ニルから構成される群から選択される請求項１０の方法であって、ここに、その 置換基は−ＣＮ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂、または Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ− Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロアルキルアルキル ）から構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の基である。 １６．Ｇが次式： で示される基から構成される群から選択される請求項１の方法。 １７．不安症が不安障害である請求項１の方法。 １８．不安障害が恐慌発作、広場恐怖症、急性ストレス障害、特異的恐怖症、 恐慌障害、精神活性物質不安障害、器質性不安障害、強迫性不安障害、外傷後ス トレス障害、汎発性不安障害、および不安障害ＮＯＳから構成される群から選択 される請求項１７の方法。 １９．不安障害が恐慌発作、恐怖障害、精神活性物質不安障害、器質性不安障 害、強迫性不安障害、外傷後ストレス障害、汎発性不安障害、および不安障害Ｎ ＯＳから構成される群から選択される請求項１８の方法。 ２０．不安障害が器質性不安障害、強迫性不安障害、外傷後ストレス障害、汎 発性不安障害、および不安障害ＮＯＳから選択される請求項１９の方法。 ２１．不安症処置用の医薬品を製造するための式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄である。 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、 −ＳＯＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロア ルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂− （シクロアルキルアルキル）から構成される群から選択される； Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₁₅−アル キニルから構成される群から選択され、それらはいずれも所望ならば独立にハロ ゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシから構成される群から 選択される１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここにこのフェニルま たはフェノキシは所望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成さ れる群から選択された１個またはそれ以上で置換されていてもよい；または Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであって、それらはいずれも所 望ならば独立にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成される群から選 択された置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい；または Ｒは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ− Ｒ⁴および−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴から構成される群から選択される。 Ｚは酸素または硫黄である。 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₅−アルキ ニルから構成される群から選択される。 Ｙは５員環または６員環のヘテロ環基である。および Ｇは次式： で示されるアザ環状またはアザ双環状の環系の１個から選択されるか；または Ｇは所望ならば置換Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル であってもよく、ここにこの置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。 Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選 択されるか；または Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子とともに所望ならば４員環から６員環を形成してもよ い。 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、および独立に−ＯＨ、−ＣＯ Ｒ^6'、−ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシおよびフェニルから構成 される群から選択される置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキルから構成される 群から選択される。 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₅− アルキニルから構成される群から選択される。 Ｒ^6'は水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される。 ｎは０、１または２である。 ｍは０、１または２である。 ｐは０、１または２である。 ｑは１または２である。 ｒは０、１または２である。 破線（-------）は一重結合または二重結合である。］ で示される化合物またはその４級化型またはその医薬的に許容される塩または溶 媒和物の使用。 ２２．不安症の処置を適応とする式Ｉ： ［式中、 Ｗは酸素または硫黄である。 Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、ＮＨＲ⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、−ＳＲ⁴、 −ＳＯＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁴、Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₂−（シクロア ルキルアルキル）、−Ｚ−Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキルおよび−Ｚ−Ｃ₄〜Ｃ₁₂− （シクロアルキルアルキル）から構成される群から選択される； Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₁₅−アル キニルから構成される群から選択され、それらはいずれも所望ならば独立にハロ ゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、Ｙ、フェニルおよびフェノキシから構成される群から 選択される１個またはそれ以上で置換されていてもよく、ここにこのフェニルま たはフェノキシは所望ならばハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成さ れる群から選択された１個またはそれ以上で置換されていてもよい；または Ｒはフェニルまたはベンジルオキシカルボニルであって、それらはいずれも所 望ならば独立にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ 、−ＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＯＮＨ₂および−ＣＳＮＨ₂から構成される群から選 択された置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい；または Ｒは−ＯＲ⁵Ｙ、−ＳＲ⁵Ｙ、ＯＲ⁵−Ｚ−Ｙ、−ＳＲ⁵ＺＹ、−Ｏ−Ｒ⁵−Ｚ− Ｒ⁴および−Ｓ−Ｒ⁵−Ｚ−Ｒ⁴から構成される群から選択される。 Ｚは酸素または硫黄である。 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₅−アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₁₅−アルキ ニルから構成される群から選択される。 Ｙは５員環または６員環のヘテロ環基である。および Ｇは次式： で示されるアザ環状またはアザ双環状の環系の１個から選択されるか；または Ｇは所望ならば置換Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル であってもよく、ここにこの置換は−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。 Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選 択されるか；または Ｒ⁶およびＲ⁷は窒素原子とともに所望ならば４員環から６員環を形成していて もよい。 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルコキシ、および独立に−ＯＨ、−ＣＯ Ｒ^6'、−ＣＨ₂−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ₂、カルボキシおよびフェニルから構成 される群から選択される置換基で置換されたＣ₁〜Ｃ₅−アルキルから構成される 群から選択される。 Ｒ³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、およびＣ₂〜Ｃ₅− アルキニルから構成される群から選択される。 Ｒ^6'は水素およびＣ₁〜Ｃ₆−アルキルから構成される群から選択される。 ｎは０、１または２である。 ｍは０、１または２である。 ｐは０、１または２である。 ｑは１または２である。 ｒは０、１または２である。］ 破線（-------）は一重結合または二重結合である。 で示される化合物またはその４級化型またはその医薬的に許容される塩または溶 媒和物を含有する医薬的製剤。