JP2000344668A - ミノキシジル製剤 - Google Patents
ミノキシジル製剤Info
- Publication number
- JP2000344668A JP2000344668A JP2000089779A JP2000089779A JP2000344668A JP 2000344668 A JP2000344668 A JP 2000344668A JP 2000089779 A JP2000089779 A JP 2000089779A JP 2000089779 A JP2000089779 A JP 2000089779A JP 2000344668 A JP2000344668 A JP 2000344668A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- preparation
- minoxidil
- metal
- months
- propylene glycol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 135
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 title claims abstract description 93
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 139
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 104
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 60
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 53
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims abstract description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 abstract description 17
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 30
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 19
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 19
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 18
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 8
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 6
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000000673 graphite furnace atomic absorption spectrometry Methods 0.000 description 2
- DALUDRGQOYMVLD-UHFFFAOYSA-N iron manganese Chemical compound [Mn].[Fe] DALUDRGQOYMVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQEHCNOBYLQFTG-UHFFFAOYSA-M lithium;thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)C1=CC=CS1 SQEHCNOBYLQFTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010953 base metal Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000007786 electrostatic charging Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
ジル製剤の変色が、微黄色ないし淡黄色程度に(420
nmの吸光度が0.100以下に)抑えられるミノキシ
ジル製剤を提供すること。 【解決手段】 製造後約6ヶ月,9カ月,12カ月室温
で遮光保存した製剤の420nmの吸光度が、それぞれ
0.045以下,0.055以下,0.075以下であ
ることを特徴とする。また、鉄の濃度が60ppb以下
であることを特徴とする。このような製剤は、金属と非
接触状態で貯蔵されたプロピレングリコールを金属と非
接触状態で調製タンクに移送し、調製タンクで金属と非
接触状態でさらにエタノール,精製水及びミノキシジル
を混合・調製し、その製剤を金属と非接触状態で充填部
へ移送して遮光容器へ充填することにより得られる。
Description
(ローション)に関するものであり、さらに具体的に
は、経時的な変色の進行が極めて緩慢なミノキシジル製
剤に関するものである。
キシジル製剤、すなわち、ミノキシジル原体,プロピレ
ングリコール,エタノール及び精製水を加えて所定wt
%(例えば1wt%又は2wt%)のミノキシジルを含
むローションとしたものは、経時的に発色しかつ変色す
ることが知られている。ミノキシジル製剤の発色,変色
メカニズムの分析やその抑制ないし改善について、従来
明確に意図づけられた研究による提案はなされていな
い。
ジル製剤は、調製(製造)後所定時間経過すると無色透
明な状態から微黄色に発色し、さらに時間の経過に伴っ
て次第に淡黄色→黄色→紫色へと変色する。このような
発色,変色によるミノキシジル製剤自体の効能の低下や
劣化は認められないが、外観が悪くなるとともに、常用
者に製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安感
を与えるおそれがある。
体(白色粉体)には経時的に発色したり変色したりする
要因はなく、輸送,貯蔵などの過程及び製造の過程でミ
ノキシジル原体や溶媒(プロピレングリコール,エタノ
ール及び精製水など)が容器,配管類に接触することに
より、鉄やマンガンなどの金属元素が製剤中に微量に溶
出・混入し、420nmにおける製剤の吸光度が経時的
に増大して発色,変色することが判明した。すなわち、
ミノキシジル製剤の吸光度(420nmの吸光度)は、
製造(調製)から数カ月が経過するに伴い急速に増大
し、例えば36ヶ月経過後には黄色に変色する。
媒の保管,輸送時の原料提供業者による梱包形態、及び
製造設備などから、ミノキシジル原体及び溶媒に溶出・
混入する金属元素とそれらの濃度を調べた。その結果、
各種溶媒やミノキシジル原体を貯蔵し、ミノキシジル製
剤を製造して小口の容器に充填されるまでに使用される
各種設備には、その強度上ステンレスその他の鉄を含む
金属(合金)が使用されるため、ミノキシジル製剤には
鉄が最も多く溶出・混入し易いこと、特に溶媒のプロピ
レングリコールとの接触下で鉄が溶出し易いこと、製剤
時の鉄の含有量が所定値以上であると、ミノキシジル製
剤が経時的に発色し黄色化することなどが判明した。こ
れらの発色,黄色化は、鉄を主体とする金属元素の存在
下でミノキシジルが空気との接触その他により酸化する
ことによるものと考えられる。さらに、ミノキシジル製
剤に混入する金属としては、鉄のほかマンガンやクロム
が考えられるが、実験によれば、マンガンやクロムは製
造,充填までの過程でミノキシジル原体や溶媒への混入
量が極めて小さく、ほとんどの場合製剤中のこれらの金
属濃度は極めて低いため、ミノキシジル製剤の前述のよ
うな発色,変色の原因になることはほとんどない。
されたもので、その目的とするところは、経時的な変色
の進行が極めて緩慢なミノキシジル製剤を提供すること
にある。具体的には、製造後36ヶ月室温で遮光保存し
たミノキシジル製剤の変色が、微黄色ないし淡黄色程度
に(420nmの吸光度が0.100以下に)抑えられ
るミノキシジル製剤を提供することを目的としている。
ジル製剤は、前述の課題を解決するため以下のように構
成したものである。すなわち、請求項1に記載のミノキ
シジル製剤は、製造後約6ヶ月室温で遮光保存した製剤
の420nmの吸光度が0.045以下であることを特
徴としている。
造後約9ヶ月室温で遮光保存した製剤の420nmの吸
光度が0.055以下であることを特徴としている。
造後約12ヶ月室温で遮光保存した製剤の420nmの
吸光度が0.075以下であることを特徴としている。
の濃度が60ppb以下であることを特徴としている。
求項1〜4のいずれかのミノキシジル製剤において、金
属と非接触状態で貯蔵されたプロピレングリコールを、
金属と非接触状態で調製タンクへ移送し、調製タンク内
において金属と非接触状態でプロピレングリコール,エ
タノール,精製水及びミノキシジル原体を混合・調製
し、調製された製剤を金属と非接触状態で充填部へ移送
するとともに遮光容器へ充填したことを特徴としてい
る。
求項1〜4のいずれかのミノキシジル製剤において、金
属と非接触状態で貯蔵されたプロピレングリコールを金
属と非接触状態で調製タンクへ移送し、調製タンク内に
おいて金属と非接触状態でプロピレングリコール,エタ
ノール,精製水及びミノキシジル原体を混合・調製し、
調製された製剤を金属と非接触状態で貯蔵した後、当該
製剤を金属と非接触状態で充填部へ移送するとともに遮
光容器へ充填したことを特徴としている。
説明する。この発明によるミノキシジル製剤は、前述の
ように、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約6ヶ月,9
ヶ月,12ヶ月保存した製剤の420nmの吸光度が、
それぞれ0.045以下,0.055以下,0.075
以下であることを特徴とするものである。また、この発
明による他のミノキシジル製剤は、鉄の濃度が60pp
b以下であることを特徴としている。ミノキシジル製剤
は、ミノキシジル原体,プロピレングリコール,エタノ
ール及び精製水を加えて所定wt%(例えば1wt%又
は2wt%)のミノキシジルを含むローションとするこ
とにより製造される。精製水には超純水又は蒸留水を使
用するのが、金属濃度が低い(鉄,マンガン及びクロム
とも1ppb未満)ので好ましい。このように製造され
たミノキシジル製剤は、例えば黒色ポリエチレンテレフ
タレート容器のような小口の遮光容器に包装される。
下遮光保存で420nmの吸光度が0.045以下、約
9ヶ月室温下遮光保存で420nmの吸光度が0.05
5以下、又は約12ヶ月室温下遮光保存で420nmの
吸光度が0.075以下である場合には、ミノキシジル
製剤の発色が遅くかつその経時的な変色の進行が極めて
緩慢である。このようなミノキシジル製剤は、製造後の
室温下の遮光保存期間が36ヶ月間経過した時点におい
て、420nmの吸光度が0.100以下であり、変色
した場合でも少なくとも淡黄色程度に保たれ、使用者に
不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したのではないかと
の不安感をほとんど与えることがない。
保存で420nmの吸光度が0.045を超え、約9ヶ
月保存で420nmの吸光度が0.055を超え、又は
約12ヶ月保存で420nmの吸光度が0.075を超
える場合には、ミノキシジル製剤の発色が早まり、その
経時的な変色の進行が促進される。このようなミノキシ
ジル製剤は、製造後の室温下の遮光保存期間が36ヶ月
間経過した時点において、420nmの吸光度が0.1
00を超えるとともにやや濃いめの淡黄色ないし黄色に
変色し、使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化し
たかのような不安感を与えるおそれがある。
ジル製剤は、発色が遅くかつその経時的な変色の進行が
極めて緩慢である。このようなミノキシジル製剤は、製
造後の室温下の遮光保存期間が36ヶ月間経過した時点
において、420nmの吸光度が0.100以下であ
り、変色した場合でも少なくとも淡黄色程度に保たれ、
使用者に不潔感や当該製剤が変質ないし劣化したのでは
ないかとの不安感をほとんど与えることがない。他方鉄
の濃度が60ppbを超えるミノキシジル製剤は、発色
が早まりその経時的な変色の進行も促進される。このよ
うなミノキシジル製剤は、製造後の室温下の遮光保存期
間が36ヶ月間経過した時点において、420nmの吸
光度が0.100を超えるとともにやや濃いめの淡黄色
ないし黄色に変色し、使用者に不潔感や当該製剤が変質
ないし劣化したかのような不安感を与えるおそれがあ
る。
ノキシジル製剤は、例えば以下に示す実施形態の条件で
調製,充填することにより製造される。溶媒であるプロ
ピレングリコールは、金属との非接触状態で貯蔵され
る。このように貯蔵されているプロピレングリコール
を、金属と非接触状態で調製タンクへ移送し、調製タン
ク内において金属と非接触状態で当該プロピレングリコ
ール,エタノール,精製水及びミノキシジル原体とを混
合(攪拌)・調製する。例えば、1wt%ミノキシジル
製剤を調製する場合には、 ミノキシジル原体・・・・・・1.0g プロピレングリコール・・・10.0ml(10.4g) エタノール(95%)・・・73.7ml(60.05g) 精製水・・・・・・・・全100ml となるような割合で配合する。また、2wt%ミノキシ
ジル製剤を調製する場合には、 ミノキシジル原体・・・・・・2.0g プロピレングリコール・・・20.0ml(20.8g) エタノール(95%)・・・63.16ml(51.46g) 精製水・・・・・・・・全100ml となるような割合で配合する。次いで、調製された製剤
を金属と非接触状態で充填部へ移送するとともに前述の
ような遮光容器へ定量ずつ充填する。調製のラインと充
填のラインとの処理能力の相違その他の状況によって
は、調製された製剤を充填部へ移送して遮光容器へ充填
する前に、当該製剤を金属と非接触状態で例えば貯蔵タ
ンクへ移送し、当該貯蔵タンク内で金属と非接触状態で
貯蔵し、さらに金属と非接触状態で充填部へ移送して遮
光容器へ定量ずつ充填する。
ノキシジル製剤は、原料の貯蔵や移送及び製剤の調製か
ら充填に至るまで、プロピレングリコール中に金属が溶
出するのを防止でき、製剤中への金属の混入が抑えられ
るので、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約6ヶ月,9
ヶ月,12ヶ月保存した場合の420nmの吸光度が、
それぞれ0.045以下,0.055以下,0.075
以下であり、かつ、鉄の濃度が60ppb以下である。
設備の材質は、強度上例えばステンレスのような鉄を含
む金属であることが好ましい。したがって、プロピレン
グリコールの貯蔵→調製タンクへの移送→製剤の調製→
製剤の移送→製剤の貯蔵→製剤の移送→充填の過程で、
プロピレングリコールを金属と非接触状態に保つには、
プロピレングリコールが接触するタンク類(プロピレン
グリコールの貯蔵タンク、製剤を調製する調製タンク及
び製剤貯蔵タンク)や配管類(プロピレングリコールの
貯蔵タンクから調製タンクへ通じる配管、調製タンクか
ら製剤貯蔵タンクへ通じる配管、製剤貯蔵タンクから充
填部へ通じる配管)を、鉄や鉄を含む合金で構成すると
ともに、それらの内面に、プロピレングリコールの接触
下で経時的に破壊・劣化・変質し難い皮膜層、すなわ
ち、耐プロピレングリコール性を有する皮膜層を定着さ
せる。
材質は、例えばフッ素系合成樹脂の皮膜や、ガラスの皮
膜であるのが好ましい。フッ素系合成樹脂の皮膜や、ガ
ラスの皮膜は、プロピレングリコールの接触下で経時的
に破壊・劣化・変質し難く、当該タンク類及び配管類か
ら鉄が製剤中に溶出・混入するのを防止し、あるいは著
しく抑制することができる。
充填設備において、プロピレングリコールが接触するタ
ンク類や配管類をSUS304又やSUS316その他
のステンレスで構成し、それらの内面を常法により前処
理した後、それらの内面にフッ素系合成樹脂を例えば塗
膜溶融法によるライニングにより厚み200〜1000
μm程度に定着させる。皮膜層の材質は、フッ素系合成
樹脂であればよいが、前述のタンク類及び配管類の壁体
を構成する金属から鉄の溶出をよりよく防止するため、
耐薬品性や耐熱性の点から、パーフロロアルキル・四フ
ッ化樹脂共重合体や、エチレン・四フッ化樹脂共重合体
を使用するのが好ましい。製剤には前述のようにエタノ
ールが使用されるので、内部での静電気の発生を防止す
るために、前記皮膜層には帯電防止処理を施すのが望ま
しい。
類の内面を前処理し、それらの内面に、ガラスをライニ
ング(グラスライニング)により厚み1000〜250
0μm(素地金属側のグランドコート:200〜500
μm、プロピレングリコールとの接触面側のカバーコー
ト800〜2000μm)程度に定着させる。ガラス材
質としては、耐食性,耐薬品性,耐衝撃性や耐磨耗性を
有するガラス(通常の理化学ガラス又はそれ以上の高耐
食性を有するガラス)であるのが好ましい。また、ミノ
キシジル製剤には前述のようにエタノールが使用される
ので、ガラスは帯電防止ガラスであるのが好ましい。帯
電防止ガラスは、絶縁性のガラスの体積抵抗(電気抵
抗)率を静電気の帯電を防止できるレベルまで下げたガ
ラスであって、例えば、ガラスの組織中に化学的反応性
が極めて低い白金繊維を3次元的に分散して焼き付け、
その体積抵抗率を1010Ω・cm以下(好ましくは10
8 Ω・cm以下)にしたものである。
と接触しても鉄の溶出が極めて少ないので、ミノキシジ
ルの製造・充填設備において、エタノールの貯蔵タンク
及び精製水の貯蔵タンクなどのタンク類、ならびに、そ
れらと調製タンクとを結ぶ配管類の内面には、前述のよ
うな材質の皮膜層を定着する必要はない。しかしなが
ら、それらのタンク類や配管類の内面が粗であると接触
面積が拡大し、鉄が溶出し易くなるので、それらの内面
はバフ研磨して酸洗い加工するか、あるいは、バフ研磨
後電解研磨するのが好ましい。
備において、充填部の充填ノズルはフッ素系合成樹脂
(例えば商標名「テフロン」)又はセラミック等で構成
するのが望ましい。ミノキシジルの製造・充填設備にお
ける流体の移送は、窒素圧輸送によって行われる。
(6ロット),プロピレングリコール(ドラム缶入り7
ロット)及びエタノール(5ロット)と、精製水(超純
水)とを用意し、それらについて鉄及びマンガンの濃度
をそれぞれ以下の要領で測定した。 金属濃度の測定法 1.被検物質 ・ミノキシジル原体: アップジョン社で合成されたものを使用 ・プロピレングリコール: 三井東圧化学社製 ・エタノール(95%): 日本アルコール販売社の提供 ・精製水: ミリポア社製の「ラボ・イオンピュアー12型で 製造 2.使用機器及び器具 ・偏光ゼーマン原子吸光光度計: 日立製作所製、Z−8000 ・サンプルカップ: 商標名「テフロン」を材料とする日立製作 所製。30%硝酸に1日以上浸漬した後、超 純水,エタノールの順に洗浄し、風乾。 3.使用試薬 ・硝酸: メルク社製の超高純度試薬硝酸 ・鉄標準液: メルク社製の原子吸光分析用鉄標準液(1000ppm ) ・マンガン標準液: メルク社製の原子吸光分析用マンガン標準液(1000ppm) ・超純水: ミリポア社製のラボ・イオンピュアー12型で製造 4.試験方法 (1). 希釈液の調整 超高純度試薬硝酸1mlに超純水を加えて100mlと
した。 (2). 金属標準溶液の調整 前記各標準液の適当量を正確に量り、それぞれ希釈液を
加えて金属濃度が50ppbになるように希釈し、これ
らを各金属の標準溶液とした。 (3). 試料溶液の調整 原料500μlを4個とり、それぞれに金属標準溶液
0,50,100,200μlを添加し、さらに希釈液
を加えて全量を1mlにして試料溶液とした。なお、希
釈液1000μlをブランクとした。 (4). 金属濃度の測定:標準添加法 各試料溶液につき、黒鉛炉原子吸光光度法により吸光度
を測定する。そして、図1のように横軸に金属標準溶液
添加濃度を,横軸に吸光度をそれぞれとり、グラフのそ
れぞれの値をプロットし、プロットから得た回帰線を延
長し、横軸と原点との距離から金属含有量を求めた。だ
だし、横軸はブランク(希釈液)吸光度で補正した。実
際には、機器に付属したデータ処理装置の表示装置に表
示させた。この場合、原料は希釈液で2倍希釈している
ので、表示値の2倍を金属濃度とした。 (5). 測定条件 (5)-1. INSTRUMENTAL CONDITIONS (鉄) (マンガン) LAMP CURRENT(mA)・・・・・・・ 15.0 7.5 WAVELENGTH(nm)・・・・・・・・ 248.3 279.6 SLIT(nm)・・・・・・・・・・・ 0.2 0.4 CURRIRE GAS ・・・・・・・・・・・・・・ 200ml/min SAMPLE VOLUME ・・・・・・・・・・・・・ 20μl CUVETTE ・・・・・・・・・・・・・・・・ PYRO - COATED TUBE (5)-2. TEMPERATURE PROGRAM 鉄 No. STAGE TEMPERATURE(℃) TIME START END (sec) 1 DRY・・・・ 90 180 50 2 DRY・・・・ 180 230 30 3 ASH・・・・ 1400 1400 30 4 ATOM ・・・ 2900 2900 10(CARRIER GAS :INTERRUPT) 5 CLEAN・・・ 3000 3000 3 マンガン No. STAGE TEMPERATURE(℃) TIME START END (sec) 1 DRY・・・・ 90 180 50 2 DRY・・・・ 180 230 30 3 ASH・・・・ 1400 1400 30 4 ATOM ・・・ 2500 2500 10(CARRIER GAS :INTERRUPT) 5 CLEAN・・・ 2800 2800 3
度が以下のとおりであるミノキシジル,プロピレングリ
コール,エタノール及び精製水を選択した。 (Fe濃度) (Mn濃度) ミノキシジル原体 0.34ppm 0.03ppm プロピレングリコール 0.20ppb 0.10ppb エタノール(95%) 0.00ppb 0.10ppb 精製水 0.00ppb 0.00ppb
鉄(マンガン)標準液を、超高純度試薬硝酸1ml/1
00ml(超純水)の希釈液で一定濃度に希釈した鉄標
準溶液及びマンガン標準溶液とを使用して、以下の要領
で表1のNo.1〜No.10のような金属(Fe,M
n)濃度の1%ミノキシジル製剤のサンプルを調製し
た。 ミノキシジル・・・・・・・・・・・・・1.0g プロピレングリコール・・・・・・・・10.0ml(10.4g) エタノール(95%)・・・・・・・・73.7ml(60.05g) 精製水,鉄・マンガン標準溶液・・全100ml
〜7を、黒色ポリエチレンテレフタレート製の容器に包
装して室温保存し、以後3ヶ月,6ヶ月,9ヶ月,12
ヶ月,24ヶ月及び36ヶ月それぞれ経過する毎に、各
サンプルの420nmの吸光度を測定した。吸光度の測
定は、層長1cmの石英セルを用いて直接サンプルを紫
外可視分光光度計により測定した。なお、この際のゼロ
調整は95%のエタノールを使用した。各経時の測定を
それぞれ3回行って平均した吸光度を表1に示した。ま
た、24ヶ月及び36ヶ月経過後のサンプルの変色状況
も表1に示した。
保存した場合に、約6ヶ月保存で420nmの吸光度が
0.045以下、約9ヶ月保存で420nmの吸光度が
0.055以下、又は約12ヶ月保存で420nmの吸
光度が0.075以下である製剤サンプルNo.1,
2,3,5,6,7,8及び9は、室温下での遮光保存
期間が36ヶ月間経過した時点において、420nmの
吸光度が0.100以下であり、その変色状況も微黄色
ないし淡黄色までであった。また、これらの各製剤サン
プルは、鉄濃度が60ppb以下でかつマンガン濃度が
1ppb以下である。これに対し、6ヶ月,9ヶ月及び
12ヶ月の遮光保存での420nmの吸光度が、それぞ
れ0.045,0.055及び0.075を超えた製剤
サンプルNo.4及び10は、室温下の遮光保存期間が
36ヶ月間経過した時点において、420nmの吸光度
が0.100を超えており、その変色状況も微黄色ない
し淡黄色を超えて黄色化した。また、これらの製剤サン
プルは、鉄濃度が60ppb(No.10)を超えてい
るか、あるいはマンガン濃度が1ppbを超えている
(No.4)。サンプルNo.4のように、鉄濃度が低
く(60ppb以下)てもマンガン濃度が1ppbを超
えると、経時的な変色の度合いが大きくなるが、保存容
器や製造設備からのマンガンの溶出はほとんどないか、
その溶出量は鉄の場合と比較してはるかに微量であるの
で、ミノキシジル製剤のマンガン濃度が1ppbを超え
ることはほとんどないと考えられる。したがって、ミノ
キシジル製剤中の金属濃度は、鉄についてのみ考慮すれ
ばよい。
(Fe,Mn)の標準溶液を使用して、以下の要領で鉄
濃度の異なる2wt%ミノキシジル製剤サンプルを調製
し、それらについても前記実施例と同様な各経時の42
0nm吸光度を測定し、その経時的な色調の変化を調べ
たが、前記実施例とほぼ同様な結果であった。 ミノキシジル・・・・・・・・・・・・・2.0g プロピレングリコール・・・・・・・・20.0ml(20.8g) エタノール(95%)・・・・・・・・63.16ml(51.46g) 精製水,鉄・マンガン標準溶液・・全100ml
5mm)を各4種作成し、これらの試験片を、それぞれ精
製水、エタノール、プロピレングリコール(PG)及び
1wt%ミノキシジル製剤(ミノキシジル1.0g、プ
ロピレングリコール10.0ml、エタノール73.7
ml、精製水全100ml)へそれぞれ10日間浸漬
(試験片表面積/浸漬液量=9cm2 /15ml)後、
ぞれぞれについて鉄の溶出量を測定し、これを表2に示
した。鉄の溶出量は、精製水、エタノール、プロピレン
グリコール(PG)及び製剤について初期鉄濃度を測定
(表2の「試験片」の欄の「Ex0」がこれに当たる)
しておき、10日間浸漬後の鉄濃度の測定値から初期鉄
濃度を差し引いたものである。
(使用バフ:#320。以下同じ。)したもの Ex2:SUS304の表面をバフ研磨後に酸洗浄(使
用酸:30%硝酸、浸漬間:3時間。以下同じ。)した
もの Ex3:SUS316の表面をバフ研磨したもの Ex4:SUS316の表面をバフ研磨後に酸洗浄し、
水洗後電解研磨(使用電解液:リン酸60%、硫酸40
%、電解条件:温度80〜120℃、5〜10分。)し
たもの Ex5:SUS304の表面にエチレン・四フッ化樹脂
共重合体の皮膜層(膜厚400μm)をラインイング
(前処理後塗装を行い、400℃以下の炉内で加熱乾
燥。)したもの Ex6:SUS304の表面にエチレン・四フッ化樹脂
共重合体の皮膜層(膜厚400μm)をラインイング
し、皮膜層に帯電防止処理を施したもの Ex7:SUS304の表面にパーフロロアルキル・四
フッ化樹脂共重合体の皮膜層(膜厚400μm)をライ
ニング(前処理後塗装を行い、400℃以下の炉内で加
熱乾燥。)したもの Ex8:SUS304の表面にパーフロロアルキル・四
フッ化樹脂共重合体の皮膜層(膜厚400μm)をライ
ニングし、皮膜層に帯電防止処理を施したもの Ex9:SUS304の表面にガラスをライニング(前
処理後、グランドコート:300μm、カバーコート:
900μmを、焼成温度800〜900℃で融着)した
もの Ex10:SUS304の表面に帯電防止ガラス(ガラ
スの組織中に白金繊維を分散し、その体積抵抗率を10
8 Ω・cm以下にしたもの)をライニング(前処理後、
グランドコート:300μm、カバーコート:900μ
mを、焼成温度800〜900℃で融着)したもの
ル(PG)及びミノキシジル製剤の鉄濃度の測定法は以
下のとおりであった。 鉄濃度の測定法 1.使用機器及び器具 ・偏光ゼーマン原子吸光光度計: 日立製作所製、Z−8000 ・サンプルカップ: 商標名「テフロン」を材料とする日立製作 所製。30%硝酸に1日以上浸漬した後、超 純水,エタノールの順に洗浄し、風乾。 2.鉄濃度の測定:標準添加法 各試料につき、黒鉛炉原子吸光光度法により吸光度を測
定する。そして、図1のように横軸に金属標準溶液添加
濃度を,横軸に吸光度をそれぞれとり、グラフのそれぞ
れの値をプロットし、プロットから得た回帰線を延長
し、横軸と原点との距離から金属含有量を求めた。だだ
し、横軸はブランク(希釈液)吸光度で補正した。実際
には、機器に付属したデータ処理装置の表示装置に表示
させた。 3. 測定条件 試験例1の「(5). 測定条件」の(鉄)の場合と同じ。
とができたため)を示す。
にパーフロロアルキル・四フッ化樹脂共重合体や、エチ
レン・四フッ化樹脂共重合体からなる皮膜層を定着させ
た試験片Ex5〜8、及び、ステンレス片の表面にガラ
スをライニングした試験片Ex9,10は、プロピレン
グリコール及びそれを含む製剤への鉄の溶出が全くない
か極めて微量である。したがって、プロピレングリコー
ルやこれを含む製剤と接触する鉄製やステンレス製等の
タンク類や配管類の内面に、フッ素系合成樹脂又はガラ
スからなる皮膜層を定着させ、ミノキシジル製剤におけ
る原料の貯蔵,その移送,製剤の調製,その移送及び充
填までの過程において、プロピレングリコールと金属と
を非接触状態に保つことにより、ミノキシジル製剤の鉄
の濃度を60ppb以下に抑えることができ、調製後3
6カ月室温・遮光保存後の製剤の変色を微黄色ないし淡
黄色程度に抑えることができる。このような製剤は同時
に、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約6ヶ月,9ヶ
月,12ヶ月保存した場合の420nmの吸光度が、そ
れぞれ0.045以下,0.055以下,0.075以
下に抑えられる。また、ステンレス片の表面をバフ研磨
後に酸洗浄又は電解研磨した試験片Ex2及び4は、精
製水及びエタノールへの鉄の溶出が全くない。したがっ
て、製剤の製造過程において、精製水やエタノールと接
触するステンレス製のタンク類や配管類の内面をバフ研
磨後に酸洗浄又は電解研磨しておくのが好ましい。
製剤によれば、発色が遅くかつその経時的な変色の進行
が極めて緩慢であるので、製造後の室温下の遮光保存期
間が36ヶ月間経過した時点において、420nmの吸
光度が0.100以下であり、変色した場合でも少なく
とも微黄色ないし淡黄色程度に保たれ、使用者に不潔感
や当該製剤が変質ないし劣化したのではないかとの不安
感をほとんど与えることがない。
製剤は、原料の貯蔵や移送及び製剤の調製から充填に至
るまで、プロピレングリコールと金属とを非接触状態に
保ち、製剤中に金属が溶出又は混入するおそれがほとん
どないので、製造後室温下遮光状態でそれぞれ約6ヶ
月,9ヶ月,12ヶ月保存した場合の420nmの吸光
度が、それぞれ0.045以下,0.055以下,0.
075以下抑えられ、または、鉄の濃度が60ppb以
下に抑えられる。
定に用いた座標を示す。
Claims (6)
- 【請求項1】 製造後約6ヶ月室温で遮光保存した製剤
の420nmの吸光度が0.045以下であることを特
徴とする、ミノキシジル製剤。 - 【請求項2】 製造後約9ヶ月室温で遮光保存した製剤
の420nmの吸光度が0.055以下であることを特
徴とする、ミノキシジル製剤。 - 【請求項3】 製造後約12ヶ月室温で遮光保存した製
剤の420nmの吸光度が0.075以下であることを
特徴とする、ミノキシジル製剤。 - 【請求項4】 鉄の濃度が60ppb以下であることを
特徴とする、ミノキシジル製剤。 - 【請求項5】 金属と非接触状態で貯蔵されたプロピレ
ングリコールを、金属と非接触状態で調製タンクへ移送
し、調製タンク内において金属と非接触状態でプロピレ
ングリコール,エタノール,精製水及びミノキシジル原
体を混合・調製し、調製された製剤を金属と非接触状態
で充填部へ移送するとともに遮光容器へ充填したことを
特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載のミノキシ
ジル製剤。 - 【請求項6】 金属と非接触状態で貯蔵されたプロピレ
ングリコールを、金属と非接触状態で調製タンクへ移送
し、調製タンク内において金属と非接触状態でプロピレ
ングリコール,エタノール,精製水及びミノキシジル原
体を混合・調製し、調製された製剤を金属と非接触状態
で貯蔵した後、当該製剤を金属と非接触状態で充填部へ
移送するとともに遮光容器へ充填したことを特徴とす
る、請求項1〜4のいずれかに記載のミノキシジル製
剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000089779A JP4639423B2 (ja) | 1999-03-30 | 2000-03-28 | ミノキシジル製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11-87704 | 1999-03-30 | ||
JP8770499 | 1999-03-30 | ||
JP2000089779A JP4639423B2 (ja) | 1999-03-30 | 2000-03-28 | ミノキシジル製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000344668A true JP2000344668A (ja) | 2000-12-12 |
JP4639423B2 JP4639423B2 (ja) | 2011-02-23 |
Family
ID=26428950
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000089779A Expired - Lifetime JP4639423B2 (ja) | 1999-03-30 | 2000-03-28 | ミノキシジル製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4639423B2 (ja) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010222283A (ja) * | 2009-03-23 | 2010-10-07 | Fujifilm Corp | 胆汁酸を含むミノキシジル水性組成物 |
JP2014214098A (ja) * | 2013-04-24 | 2014-11-17 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
JP2014214097A (ja) * | 2013-04-24 | 2014-11-17 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
JP2017210480A (ja) * | 2017-08-07 | 2017-11-30 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
JP2017226692A (ja) * | 2017-09-05 | 2017-12-28 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
JP2018199738A (ja) * | 2018-10-02 | 2018-12-20 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
JP2018199739A (ja) * | 2018-10-02 | 2018-12-20 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
CN109431996A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-08 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种含米诺地尔的外用剂组合物及其制备方法 |
JP2020189883A (ja) * | 2020-08-24 | 2020-11-26 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63301811A (ja) * | 1987-01-28 | 1988-12-08 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ミノキシジル配合軟膏剤 |
JPH1146849A (ja) * | 1997-08-06 | 1999-02-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ミノキシジル配合育毛剤用容器 |
JP2000342657A (ja) * | 1999-03-30 | 2000-12-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ミノキシジル製剤製造設備 |
-
2000
- 2000-03-28 JP JP2000089779A patent/JP4639423B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63301811A (ja) * | 1987-01-28 | 1988-12-08 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ミノキシジル配合軟膏剤 |
JPH1146849A (ja) * | 1997-08-06 | 1999-02-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ミノキシジル配合育毛剤用容器 |
JP2000342657A (ja) * | 1999-03-30 | 2000-12-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ミノキシジル製剤製造設備 |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010222283A (ja) * | 2009-03-23 | 2010-10-07 | Fujifilm Corp | 胆汁酸を含むミノキシジル水性組成物 |
JP2014214098A (ja) * | 2013-04-24 | 2014-11-17 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
JP2014214097A (ja) * | 2013-04-24 | 2014-11-17 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
JP2017210480A (ja) * | 2017-08-07 | 2017-11-30 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
JP2017226692A (ja) * | 2017-09-05 | 2017-12-28 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
JP2018199738A (ja) * | 2018-10-02 | 2018-12-20 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
JP2018199739A (ja) * | 2018-10-02 | 2018-12-20 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
CN109431996A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-03-08 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种含米诺地尔的外用剂组合物及其制备方法 |
CN109431996B (zh) * | 2018-12-28 | 2021-09-10 | 浙江万晟药业有限公司 | 一种含米诺地尔的外用剂组合物及其制备方法 |
JP2020189883A (ja) * | 2020-08-24 | 2020-11-26 | ロート製薬株式会社 | ミノキシジル含有外用組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4639423B2 (ja) | 2011-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Dou et al. | Characterization of the passive properties of 254SMO stainless steel in simulated desulfurized flue gas condensates by electrochemical analysis, XPS and ToF-SIMS | |
Wang et al. | Mechanisms of Cr and Mo enrichments in the passive oxide film on 316L austenitic stainless steel | |
Bader et al. | Determination of ozone in water by the indigo method | |
Poetes et al. | Metastable underwater superhydrophobicity | |
Yang et al. | Effects of hydrogen on disorder of passive films and pitting susceptibility of type 310 stainless steel | |
JP2000344668A (ja) | ミノキシジル製剤 | |
WO2009104551A1 (ja) | 6価クロム簡易定量法 | |
Kochsiek | Measurement of water adsorption layers on metal surfaces | |
Rho et al. | Optimization of chemical oxygen demand determination in seawater samples using the alkaline potassium permanganate method | |
Danilewicz | [Fe (III)]:[Fe (II)] ratio and redox status of red wines: Relation to so-called “reduction potential” | |
JP6579315B2 (ja) | 残留塩素測定装置および残留塩素測定方法 | |
Pavlova et al. | Intercalibration of Bruevich’s method to determine the total alkalinity in seawater | |
Hoffmann | Data analysis and background subtraction in neutron spin echo spectroscopy | |
Huang et al. | Potential dependent mechanism of the composition and electrochemical property of oxide films of Ti-6Al-3Nb-2Zr-1Mo | |
Cook et al. | Determination of the wavelength-dependent refractive index of a gold-oxide thin film | |
Dhanya et al. | Fabrication and characterization of rhodamine 6G entrapped sol–gel film test strip for virtually specific and sensitive sensing of nitrite | |
Su et al. | Cathodic reduction of oxides formed on copper at elevated temperatures | |
Law | Surface amplitude ratios near a critical end point | |
Brasher et al. | Radiotracer studies of the passivity of metals in inhibitor solutions. Part 3.—Influence of pH and oxygen content of chromate solutions on film growth on mild steel | |
JP4406992B2 (ja) | ミノキシジル製剤製造設備 | |
Roburn | A simple concentration-cell technique for determining small amounts of halide ions and its use in the determination of residues of organochlorine pesticides | |
Smith et al. | Direct Titration of Potassium with Tetraphenylborate. Amperometric Equivalence-Point Detection | |
Kozono et al. | Determination of ultratrace amounts of boron in high purity alcohols by inductively coupled plasma-mass spectrometry with hydrofluoric acid/potassium fluoride treatment | |
Kwolek et al. | Mechanism of corrosion inhibition of intermetallic Al2Cu in acidic solution | |
Diviš et al. | DETERMINATION OF TIN, CHROMIUM, CADMIUM AND LEAD IN CANNED FRUITS FROM THE CZECH MARKET. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070306 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20081021 |
|
RD12 | Notification of acceptance of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7432 Effective date: 20081202 |
|
RD14 | Notification of resignation of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7434 Effective date: 20081202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20081205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20081203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100803 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100930 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101102 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101115 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4639423 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131210 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131210 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |